MX2011004307A - Tableta estable conteniendo derivado de 4,5-epoximorfinano. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una tableta estable comprendiendo un derivado de 4,5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente efectivo. Esto es, la tableta de acuerdo con la presente invención comprende: (1) como el ingrediente efectivo, un derivado de 4,5-epoximorfinano específico o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable; (2) tiosulfato de sodio; (3) por lo menos uno seleccionado a partir del grupo consistiendo en sacáridos y alcoholesde azúcar; y (4) crospovidona, carboximetil almidón sódico o una mezcla de los mismos, el cual tableta el contenido del anteriormente mencionado (4) es 1 a 20% por peso por peso unitario conteniendo al anteriormente mencionado ingrediente efectivo.

Description

TABLETA ESTABLE CONTENIENDO DERIVADO DE 4 , 5-EPOXIMORFINANO Campo Técnico La presente invención se refiere a una tableta estable de un derivado de 4 , 5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo.

Materia Antecedente Un derivado de , 5-epoximorfinano representado por la Fórmula (I) (descrita mas adelante) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo, el cual es un ingrediente efectivo de la presente invención, tiene efecto anti-prurítico prominente y ha sido divulgado como un compuesto efectivo como un fármaco terapéutico para prurito en una variedad de enfermedades acompañando al prurito (por ejemplo, ver documento de patentes 1) . Sin embargo, el derivado de 4 , 5-epoximorfinano anteriormente mencionado ha sido conocido por ser químicamente inestable a la luz, calor y oxígeno, y con respecto al método para estabilizar tal derivado de 4 , 5-epoximorfinano, se describe que una composición farmacéutica estable puede obtenerse mediante permitir que la composición contenga sacáridos o alcoholes de azúcar y un antioxidante tal como tiosulfato de sodio (ver documento de patentes 2). Sin embargo, cuando los presentes inventores examinaron el entabletado del derivado de 4 , 5-epoximorfinano representado por la Fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo, se reveló que, aunque un método de estabilización convencionalmente conocido en el cual un antioxidante tal como tiosulfato de sodio se añade es efectivo para ' estabilización del ingrediente efectivo en una forma líquida, en casos donde el método se emplea para una tableta, es difícil obtener una tableta cuya descomposición se minimice durante un periodo de tiempo largo en estado desempacado o en una forma de empaque normal y que mantenga estabilidad suficiente como una tableta.

Convencionalmente, como un método para estabilizar varios compuestos de morfinano incluyendo morfina, una técnica para añadir un componente básico a morfina (por ejemplo, ver documento de patentes 3) y un método en el cual un antioxidante tal como tiosulfato de sodio o tocoferol se combina con naloxona (por ejemplo, ver documento de patentes 4), así como un método en el cual un agente quelante y un regulador de citrato se añaden a metilnaltrexona (por ejemplo, ver el documento de patentes 5) y un método en el cual un ácido orgánico y un agente formador de quelado se mezclan físicamente con hidrocloruro de naltrexona (por ejemplo, ver documento de patentes 6), han sido divulgados. Sin embargo, ninguno de estos reportes incluye cualquier descripción con respecto al tipo y el contenido de agente desintegrador efectivo en estabilización, y el efecto de estabilización impartido a una tableta por un agente desintegra- dor específico, crospovidona o carboximetil almidón sódico, no ha sido revelado.

Mientras tanto, como una tableta que comprende un sacárido tal como lactosa o un alcohol de azúcar tal como manitol o eritritol y, como agente desintegrante, crospovidona o carboximetil almidón sódico, una tableta de tipo desintegrante intra-oralmente la cual tiene la intención de mejorar el cumplimiento de dosis y puede tomarse sin agua ha sido divulgada (por ejemplo, ver documento de patentes 7) . Sin embargo, todos de tales reportes meramente divulgan una tableta la cual tiene propiedad de desintegración rápida intra-oral junto con resistencia de formulación en un nivel que no posa un problema en el manejo, y el efecto de estabilización impartido por crospovidona o carboximetil almidón sódico no se ha reportado.

Además, como un método para estabilizar un fármaco mediante mezclar físicamente crospovidona o carboximetil almidón sódico, hay reportes de que propiedad de liberación rápida se logra e hidrólisis de fármaco se suprime mediante mezclar físicamente crospovidona con hidrocloruro de sarpogrelato (ver documento de patentes 8); que una preparación que tiene tanto propiedad de desintegración y dureza de tableta, así como excelente estabilidad al almacenamiento sobre un largo periodo de tiempo, se logra mediante mezclar físicamente crospovidona o carboximetil almidón sódico con iguratimod (ver documento de patentes 9) ; y que la estabilidad se mejora mediante mezclar físicamente crospovidona con vitamina o similar (por ejemplo, ver documento de patentes 10 y documento no de patentes 1) . Sin embargo, no hace falta decir, dado que el mecanismo de desestabilización de fármaco es mayormente dependiente de la estructura química y propiedades fisicoquímicas del fármaco, estos reportes no ofrecen sugerencia con respecto a la estabilidad del ingrediente efectivo de la presente invención, el cual es un derivado de , 5-epoximorfinano representado por la Fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo. Documentos del Estado de la Técnica Documentos de Patentes Documento de patentes 1 JP 3531170 B Documento de patentes 2 O 99/02158 Documento de patentes 3 JP 2-160719 A Documento de patentes 4 WO 98/35679 Documento de patentes 5 WO 2004/091623 Documento de patentes 6: solicitud de patente PCT traducida japonés 2005-51515 Documento de patentes 7 WO 97/47287 Documento de patentes 8 JP 2007-56011 A Documento de patentes 9 JP 2007-224021 A Documento de patentes 10: JP 2002-302446 A Documentos no de Patentes Documento de no patentes 1: Volker Buehler, "Kolldon Polyvynylpyrrolidon for the pharmaceutical industry", propaganda de BASF, pp. 186-187, Agosto 1993 (2da. edición, publicado en agosto de 1993) .

Compendio de la Invención Problemas a ser Resueltos por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar una tableta estable comprendiendo un derivado de 4 , 5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente efectivo.

Medios para Resolver los Problemas Para desarrollar una tableta estable capaz de resistir en estado desempacado y almacenamiento de largo plazo, los presentes inventores estudiaron de manera intensa para descubrir que, entre aquellos agentes desintegrantes comúnmente usados para formulación, solamente crospovidona y carboximetil almidón sódio pueden, cuando se hacen para co-existir con tiosulfato de sodio y un ' sacárido o alcohol de azúcar, permitir que un derivado de 4 , 5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable existan de manera mas estable en una tableta, con ello completando la presente invención.

Esto es, la presente invención se refiere a las siguientes invenciones. [1] Una tableta que comprende los siguientes (1) a (4) : (1) como un ingrediente efectivo, un derivado de 4 , 5-epoximorfi-nano representado por la Fórmula (I) (descrita mas adelante) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo; (2) tiosulfato de sodio; (3) por lo menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en sacáridos y alcoholes de azúcar; y (4) crospovidona , carboximetil almidón sódico o una mezcla de los mismos , en la cual tableta el contenido del anteriormente mencionado (4) es 1 a 20% por peso por peso unitario conteniendo al ingrediente efectivo anteriormente mencionado. [2] La tableta de acuerdo con [1], en donde el anteriormente mencionado (3) es por lo menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en almidón de papa, sacarosa, lactosa, manitol, eritritol y manitol. [3] La tableta de acuerdo con [1 o [2], en donde una parte o la totalidad del anteriormente mencionado (3) es gránulos granulados . [4] La tableta de acuerdo con {3], en donde los gránulos granulados anteriormente mencionados son producidos por granulación por extrusión, granulación por agitación, secado por rocío o granulación en lecho fluidizado. [5] La tableta de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], la tableta siendo producida por un método de producción comprendiendo los pasos de disolver o suspender al ingrediente efectivo anteriormente mencionado en agua o un solvente farmacológicamente aceptable y añadir el líquido resultante al sacárido o alcohol de azúcar anteriormente mencionado.

Efectos de la Invención Mediante permitir a una tableta comprender, como el ingrediente efectivo, un derivado de 4 , 5-epoximorfinano represen-tado por la Fórmula (I) (descrita mas adelante) de la presente invención o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo y mezclar físicamente al mismo crospovidona o carboximetil almidón sódico en una cantidad prescrita, una tableta de desintegración rápida o una tableta de desintegración intrá-oral que tiene estabilidad en almacenamiento superior y permanece altamente estable después de un largo tiempo dado que su producción puede también producirse.

Modo para Llevar a Cabo la Invención La tableta de acuerdo con la presente invención será descrita ahora. Los componentes indispensables de la tableta de acuerdo con la presente invención son: (1) un derivado de , 5-epoximorfinano representado por la Fórmula (I) (descrita mas adelante) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo (ingrediente efectivo) ; (2) tiosulfato de sodio; (3) por lo menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en sacáridos y alcoholes de azúcar; y (4) crospovidona, carboximetil almidón sódico o una mezcla de los mismos.

El componente (4) está contenido en una cantidad de 1 a 20% por peso por peso unitario conteniendo al ingrediente efectivo. La frase "unidad conteniendo al ingrediente efectivo" usada en al presente se refiere a una unidad de componente sólido directamente en contacto con el ingrediente efectivo en la preparación, y en el caso de una tableta revestida con película, se refiere al núcleo de la tableta, el cual es una parte esencial afectando la estabilidad de fármaco. La frase w% por peso por peso unitario conteniendo al ingrediente efectivo" usada en la presente significa un porcentaje por peso con respecto al peso de la unidad de componente sólido directamente en contacto con el ingrediente efectivo en la preparación. Una tableta comprendiendo a los componentes (2) a (4) tiene una descomposición reducida del ingrediente efectivo (1) y establemente comprende al ingrediente efectivo aun después de un largo periodo de tiempo. La estabilidad del ingrediente efectivo en una tableta puede evaluarse mediante, por ejemplo, dejar la tableta descansar en un estado abierto bajo la condición de 40°C/75% de RH (humedad relativa) , el cual es la condición de aceleración descrita en los Procedimientos de Aprobación y Licénciamiento de Fármacos en Japón (2006) , y subsecuentemente medir la relación residual del ingrediente efectivo en la tableta por método HPLC o similar.

El componente indispensable (1) de la tableta de acuerdo con la presente invención es un derivado de 4 , 5-epoximor-finano representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo.

[Fórmula 1] Aquí, en la Fórmula (I), la linea doble compuesta de una linea punteada y una linea sólida representa un doble enlace o un enlace simple; R1 representa alquilo C1-C5, cicloalquilalqui-lo Ca-C,, cicloalquenilalquilo C5-C , arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C4-Clr alilo, furan-2-ilalquilo C1-C5 o tiofen-2-ilalquilo C±-C5; R2 representa hidrógeno, hidroxi, nitro, alcanoi-loxi 0?-05, alcoxi C1-C5, alquilo C1-C5 o -NR7R8; R7 representa hidrógeno o alquilo C!-C5; R8 representa hidrógeno, alquilo C^-C^ o -C(=0)R9; R9 representa hidrógeno, fenilo o alquilo C^-Cs; R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5 o alcoxi C^C^; A representa -N (R4) C (=X) -, -N (R4) C (=X) Y-, -N (R4) - o -N(R )S02- (en donde X y Y representan de manera independiente NR4, S u 0; R4 representa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C^-Cs o arilo C6-C12; y R" en la fórmula pueden ser los mismos o diferentes) ; B representa un enlace de valencia o alquileno lineal o ramificado Ci-C14 (con las provisiones de que el alquileno es opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoxi Ci-Cs, alcanoiloxi ^C^, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometil, trifluorometoxi y fenoxi, y que 1 a 3 grupos metileno pueden ser sustituidos con grupos carbonilo) , hidrocarburo insaturado aciclico lineal o ramificado C2-C14 conteniendo 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (con las provisiones de que el hidrocarburo insaturado aciclico es opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoxi C1-C5, alcanoiloxi C1-C5r hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometil , trifluorometoxi y fenoxi, y que 1 a 3 grupos metileno pueden sustituirse por grupos carbonilo) o hidrocarburo saturado o insaturado lineal o ramificado C^-C^ conteniendo 1 a 5 enlaces de tioéter, enlaces de éter y/o enlaces amino (con las provisiones de que un heteroátomo no se enlaza directamente a A, y que 1 a 3 grupos metileno pueden sustituirse por grupos carbonilo) ; y R5 representa hidrógeno o un grupo orgánico teniendo un esqueleto básico mostrado a continuación (con la provisión de que el grupo orgánico sea opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo C1-C5r alcoxi Ci~ 5, alcanoiloxi 0?-C5, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometil, trifluorometoxi y metilenodioxi ) .

[Fórmula 2] T: CH, N, S, O Grupos orgánicos representados por R5 R6 representa hidrógeno, alquilo Cj-Cs o alcanoilo C1-C5. La linea doble compuesta de una linea punteada y una linea sólida en la Fórmula (I) representa, como se describe en lo anterior, un doble enlace o un enlace simple; sin embargo, es de preferencia un enlace simple.

Además, en la Fórmula (I), R1 es de preferencia metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, bencilo o fenetilo, mas preferentemente ciclopropilmetilo o alilo.

Se prefiere que R2 y R3 de manera independiente serán hidrógeno, hidroxi, acetoxi o metoxi.

Se prefiere que A sea -N (R4) C (=0) -, -N (R4) C (=0) 0-, -N(R4)- o -N(R4)S02- (en donde R4 representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C!-C5) , y de preferido entre ellos es -N(R4)C(=0)- o -N (R ) C (=0) 0- (en donde R4 representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C!-C5) .

Se prefiere que B sea alquileno lineal C^-C^, -CH=CH-, -C=C-, -CH20- o -CH2S-, y preferido entre ellos es alquileno lineal -CH=CH- o -C=C-.

Se prefiere que R5 sea hidrógeno o un grupo orgánico teniendo un esqueleto básico mostrado a continuación (con la provisión de que el grupo orgánico sea opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo C1-C5, alcoxi C1-C f alcanoiloxi Cj-Cs, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilenodioxi) .

[Fórmula 3] Grupos orgánicos representados por R5 Se prefiere que R6 sea hidrógeno.

Ejemplos de sal de adición de ácido farmacológicamente preferida incluyen sales de ácido inorgánico tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido yodhídrico y sal de ácido fosfórico; sales de ácido carboxilico orgánico tales como sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutárico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico y sal de ácido itálico; y sales de ácido sulfónico orgánico tales como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido etanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido p-toluenosulfónico y sal de ácido canforsulfónico, y preferidas entre ellas son sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido tartárico, sal de ácido maleico, sal de ácido metanosulfónico y similares; sin embargo, por supuesto, la sal de adición de ácido farmacológicamente preferida no se restringe a las mismas.

En la presente invención, particularmente preferidos como el derivado de 4 , 5-epoximorfinano representado por la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo son sal de ácido clorhídrico de 17- (ciclopropilmetil) -3, 14ß-dihidroxi- , 5a-e????-6ß- [N-metil-trans-3- ( 3-furil) acri lamido] morfinano (posteriormente en la presente, referida como Compuesto 1) y sal de ácido clorhídrico de 17- (ciclopropilmetil) -3, 14ß-dihidroxi-4, 5a-?????-6ß- [N-metí 1-3- ( 4 -t rifluorometilfenil ) propiolamido] morfinano (posteriormente en la presente, referida como Compuesto 2) .

[ Fórmula 4] (Compuesto 1) [Fórmula 5] (Compuesto 2) El derivado de 4 , 5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo, el cual es el componente medicinal en la tableta de la presente invención, puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en la patente japonesa 2525552 o WO 93/15081.

El contenido del derivado de 4 , 5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo, el cual es el componente medicinal en la tableta de la presente invención, no se restringe particularmente siempre y cuando sea una cantidad terapéuticamente efectiva. Por ejemplo, puede estar en el rango de 0.01 a 10, 000 µg/preparación, y usualmente está en el rango de 0.1 a 1,000 yg/preparación.

El componente indispensable (2) de la tableta de acuerdo con la presente invención es tiosulfato de sodio. Como tiosulfato de sodio usado en la presente invención, cualquiera de los generalmente comercialmente disponibles puede emplearse. Tiosulfato de sodio puede ser anhídrido o un hidrato (pentahidra-to) ; sin embargo, se prefiere un hidrato. El contenido del mismo puede ser cualquier cantidad siempre y cuando no sea mayor que 5% por peso por peso unitario conteniendo al ingrediente efectivo; sin embargo, de preferencia no es mayor que 0.5% por peso. El límite inferior del contenido no es particularmente restringido; sin embargo, usualmente no es menor que 0.00001% por peso por peso unitario conteniendo al ingrediente efectivo.

El componente indispensable (3) de la tableta de acuerdo con la presente invención es por lo menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en sacáridos y alcoholes de azúcar. Como el sacárido y/o alcohol de azúcar usado en la presente invención, cualquiera de los generalmente disponibles comercialmente puede emplearse. Ejemplos del sacárido y/o alcohol de azúcar incluyen almidón de papa, sacarosa, lactosa, manitol, eritritol y maltitol, y preferido entre ellos es manitol. En la presente invención, como el componente indispensable (3), el sacárido y alcohol de azúcar puede usarse individualmente o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinación. El contenido del mismo no está particularmente restringido; sin embargo, con respecto al peso unitario de la preparación conteniendo al ingrediente efectivo, usualmente no es menor que 75% por peso y puede tener cualquier cantidad no menor que 80% por peso, y de preferencia no es menor que 85% por peso, mas preferentemente no menor que 90% por peso. Además, la forma de partículas del sacárido y/o alcohol de azúcar usada no es particularmente restringida y puede ser gránulos granulados, polvo, polvo fino; sin embargo, desde el punto de vista de la ventaja en el manejo, se prefiere que el sacárido y/o alcohol de azúcar esté en la forma de gránulos granulados en su cantidad parcial o entera. En la presente invención, el término, el sacárido y/o alcohol de azúcar que es el componente indispensable (3) "está parcialmente o enteramente en la forma de gránulos granulados", significa cualquiera de los siguientes: para preparar la tableta de la presente invención mediante mezclar una parte de o la totalidad del sacárido y/o alcohol de azúcar en la forma de gránulos granulados con otras materias primas; y para, después de mezclar una parte de o la totalidad del sacárido y/o alcohol de azúcar en la forma de polvo con (una cantidad parcial o entera de) otras materias primas, granular la mezcla resultante en gránulos para subsecuentemente preparar a partir de los mismos la tableta de la presente invención. En el último caso, gránulos granulados comercialmente disponibles pueden usarse o gránulos granulados preparados a partir de sacáridos y/o alcoholes de azúcar en forma de polvo también se pueden usar. Ejemplos de manitol en polvo incluyen PEARLITOL 50C fabricado por Roquette Japan K. K.

Mientras tanto, como el gránulo granulado, aquellos producidos por cualquiera de las técnicas conocidas tales como secado por roció, granulación por extrusión, granulación por agitación y granulación de lecho fluidizado también pueden usarse. Gránulos secados por rocío o gránulos granulados por extrusión son de preferencia usados dado que ningún problema de entabletado ocurre y alta dureza de tableta puede lograrse. Ejemplos de gránulos granulados de manitol conocidos incluyen gránulos secado por rocío PEARLITOL 200SC y gránulos granulado por extrusión PEARLITOL 300DC, ambos de los cuales son fabricados por Roquette Japan K .K. Además, cuando el diámetro de partículas del sacárido o alcohol de azúcar es pequeño, problemas de entabletado fácilmente ocurren y cuando el diámetro de partículas es grande, alta dureza de tableta es probable a no ser lograda; por lo tanto, por ejemplo, un diámetro de partículas promedio puede ser, cuando se mide de acuerdo con el método de medición de tamaño de partículas descrito en la Farmacopea Japonesa 15a. edición, no menor que 10 µ??, y es de preferencia no menor que 30 µp?, mas preferentemente no menor que 50 µp\. Además, el límite superior del diámetro de partículas usualmente no es mayor que 3,000 m, particularmente 1, 000 µp?; sin embargo, no se restringe a los mismos .

El componente indispensable (4) de la tableta de acuerdo con la presente invención es crospovidona, carboximetil almidón sódico o una mezcla de los mismos. Como la crospovidona o el carboximetil almidón sódico usado en la presente invención, cualquiera de los generalmente disponibles comercialmente puede emplearse. Ejemplos de productos comerciales específicos de crospovidona incluyen Kollidon CL, CL- , CL-F y CL-SF que son fabricados por BASF, así como Polyplasdone XL, XL-10 e INF-10 que son fabricados por IPS Ltd. Ejemplos de productos comerciales específicos de carboximetil almidón sódico incluyen Explotab y VIVASTAR fabricados por JRS, Primojel fabricado por D V, y Glycolys fabricado por Roquette Japan K. K. El contenido de crospovidona o carboximetil almidón sódico (la cantidad total cuando una mezcla de los mismos se usa) puede ser 1 a 20% por peso por peso unitario conteniendo al anteriormente descrito ingrediente efectivo. Para asegurar mejor calidad y desempeño de la tableta, el contenido puede estar de preferencia en el rango de 2 a 15% por peso, mas preferentemente 5 a 10% por peso.

En la tableta de acuerdo con la presente invención, además de los componentes indispensables (1) a (4) descritos anteriormente, un aditivo farmacológicamente aceptable tal como lubricante, agente de sabor o agente de color también puede añadirse según se desee. Ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, ácido esteárico, éster de ácidos grasos de sacarosa y ácido silícico anhidro ligero.

En la tableta de acuerdo con la presente invención, además de los componentes indispensables (1) a (4) descritos en lo anterior, un vehículo farmacológicamente aceptable, agente de desintegración o agente aglutinante también se pueden añadir según se requiere. Por ejemplo, xilitol, sorbitol, hidroxipropil celulosa sustituida baja, celulosa cristalina, hidroxipropil celulosa, almidón parcialmente pre-gelatinizado, croscarmelosa sódica, carboximetil celulosa o similares también se pueden añadir según sea apropiado.

La tableta de acuerdo con la presente invención puede producirse de acuerdo con un método conocido mediante usar los componentes indispensables anteriormente descritos y componentes arbitrarios (los cuales incluyen aquellos teniendo un rol como un vehículo) . El término "tableta" usado en la presente también abarca, además de aquellas tabletas convencionales tomadas con agua, tabletas de rápida desintegración tales como una descrita en WO 2006/038661 que tienen propiedad de desintegración extremadamente veloz y pueden desintegrarse normalmente de manera intra-oral dentro de un minuto solamente con una cantidad extremadamente pequeña de contenido de agua tal como saliva, así como tabletas de desintegración intra-oral tales como una descrita en Patricia Van Arnum "Advancing ODT Technology", Pharmaceutical Technology, vol. 3, No. 10, pp. 66-76, 2007 (publicada el 2 de octubre de 2007) , que son desintegradas normalmente y disueltas de manera intra-oral sin agua dentro de 60 segundos.

La tableta de acuerdo con la presente invención puede producirse por un método de granulación en húmedo comprendiendo los pasos de disolver o suspender al ingrediente efectivo anteriormente descrito (1) en agua o un solvente farmacológicamente aceptable y añadir el liquido resultante (solución o suspensión) al sacárido o alcohol de azúcar. La adición de tiosulfato de sodio o aquella de crospovidona o carboximetil almidón sódico puede llevarse a cabo por un paso arbitrario. Por ejemplo, tiosulfato de sodio puede disolverse o suspenderse junto con el ingrediente efectivo en agua o un solvente farmacológicamente aceptable y luego añadirse al sacárido o alcohol de azúcar. Crospovidona y/o carboximetil almidón sódico también pueden disolverse o suspenderse junto con el ingrediente efectivo en agua o solvente farmacológicamente aceptable y luego añadirse al sacárido o alcohol de azúcar. Alternativamente, crospovidona y/o carboximetil almidón sódico pueden añadirse después de añadir tiosulfato de sodio y el ingrediente efectivo al sacárido o alcohol de azúcar y someter de manera apropiada al resultante a granulación o selección de tamaño. Además, la cantidad entera del sacárido o alcohol de azúcar puede añadirse en el paso anteriormente mencionado de añadir el ingrediente efectivo, o solamente una cantidad parcial del sacárido o alcohol de azúcar puede usarse en el paso, añadiendo la cantidad restante en un paso posterior .

En la granulación en húmedo, un aparato comúnmente usado se emplea, y ejemplos de los mismos incluyen granuladores de lecho fluidizado, granuladores de lecho fluidizado de volcado, granuladores de agitación, granuladores de extrusión cilindricos y granuladores de extrusión en húmedo. En casos donde agua se usa como el solvente para disolver o suspender al ingrediente efectivo, un granulador de lecho fluidizado y un granulador de lecho fluidizado de volcado capaces de secado por rocío son adecuados. Además, en casos donde un solvente volátil tal como etanol se usa como el solvente para disolver o suspender al ingrediente efectivo, un granulador de lecho fluidizado, un granulador de lecho fluidizado de volcado y un granulador de agitación son adecuados.

Como el aparato para mezclar la preparación, un aparato comúnmente usado se emplea, y ejemplos del mismo incluyen mezcladores en forma de V, mezcladores de listón y mezcladores físicos de aire.

Para moldeado por compresión, un aparato comúnmente usado se emplea, y ejemplos del mismo incluyen máquinas de entabletado de un solo golpe y máquinas de entabletado giratorias. La presión de moldeado en entabletado no se restringe de manera particular y puede ser cualquier presión siempre y cuando la tableta resultante tenga tal una dureza de tableta que no sería un problema al manejar. Por ejemplo, la presión de entabletado puede fijarse en 200 a 10,000 kgf/cm2, de preferencia 500 a 5, 000 kgf/cm2.

La cantidad de lubricante a añadirse no se restringe de manera particular; sin embargo, por ejemplo, en el caso de estearato de magnesio, la cantidad es de preferencia alrededor de 0.1 a 5.0% por peso, mas preferentemente 0.5 a 3.0% por peso por peso unitario conteniendo al ingrediente efectivo.

La tableta así obtenida de acuerdo con la presente invención comprendiendo un derivado de morfinano representado por la Fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo como el ingrediente efectivo puede hacerse hacia una preparación revestida mediante añadir un agente de revestimiento según se requiera. Como el agente de revestimiento, una base funcional puede seleccionarse de acuerdo con el propósito y, por ejemplo, cualquiera de los generalmente disponibles comercialmente, tales como hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, carboximetiletil celulosa y productos pre-mezclados de los mismos, puede usarse.

Para operación de revestimiento de película, un aparato comúnmente usado se emplea, y una máquina de revestimiento de plancha es adecuada para producir tabletas revestidas con película .

Ejemplos Para clarificar los efectos superiores de la presente invención, la presente invención ahora será explicada a manera de ejemplos de la misma; sin embargo, la presente invención no se restringe a los mismos. Se debe notar aquí que, en los siguientes ejemplos, PEARLITOL 200SD el cual es un gránulo secado por rocío de manitol, PEARLITOL 300DC el cual es un gránulo granulado por extrusión de manitol y PEARLITOL 50C el cual es una forma de polvo de manitol se abrevian como "manitol SC", "manitol DC" y "manitol C", respectivamente (todos estos productos son fabricados por Roquette Japan K .K.). Además, el "Compuesto 1" es, como se menciona en lo anterior, sal de ácido clorhídrico de 17-(ciclopropilmetil) -3, 14p-dihidroxi-4 , 5a-?????-6ß- [N-metil-trans-3- ( 3-furil) acrilamido] morfinano .

Ejemplo 1 Manitol SD se pesó en una cantidad de 126.645 partes por peso (posteriormente en la presente, abreviadas como "partes" y lo mismo aplica en lo siguiente a menos de que se especifique de otra manera) . Posteriormente fue tamizado a través de una malla teniendo aberturas de 1 mm y colocado en un mortero. Los gránulos así obtenidos se mezclaron por 5 minutos en el mortero mientras se rocía a los mismos una solución de rocío en la cual 0.005 partes del Compuesto 1 y 0.1 partes de tiosulfato de sodio hidratado (Kokusan Chemical Co., Ltd.) se disolvieron en agua destilada. El resultante se secó a 45°C por 2 horas usando un secador de aire caliente (PS-212, Espec Corporation) para producir gránulos granulados. Los gránulos granulados se sometieron a selección de tamaño usando un cornil (197S, Powrex Corporation) y se añadieron con 2.6 partes de crospovidona (Kollidon CL, BASF) , y el resultante se mezcló por 15 minutos usando un mezclador en forma de V (Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.). A la mezcla asi obtenida, 0.65 partes de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se añadieron adicionalmente, y el resultante se mezcló por 5 minutos. Los gránulos asi obtenidos se hicieron en una tableta de 130 mg usando una máquina de entabletado (Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd. ) .

Ejemplo 2 Manitol SD se pesó en una cantidad de 38.475 partes, se tamizó a través de una malla teniendo aberturas de 1 mm y se cargó hacia un granulador de lecho fluidizado (FLO-5, Freund Corporation). Una solución de roció en la cual 0.005 partes del Compuesto 1 y 0.1 partes de tiosulfato de sodio hidratado se disolvieron en agua destilada se roció a los gránulos asi obtenidos para producir gránulos granulados. Los gránulos granulados se procesaron usando el cornil para obtener gránulos de tamaño seleccionado. A 38.58 partes de los gránulos de tamaño seleccionado asi obtenidos, 84.27 partes de manitol SD y 6.5 partes de crospovidona se añadieron, y el resultante se mezcló por 15 minutos usando el mezclador en forma de V. A la mezcla asi obtenida, 0.65 partes de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se añadió adicionalmente, y el resultante se mezcló por 5 minutos. Los gránulos asi obtenidos se hicieron en una tableta de 130 mg usando una máquina de entabletado (Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd. ) .

Ejemplo 3 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 2, excepto que manitol SD y crospovidona se añadieron en una cantidad de 77.77 partes y 13 partes, respectivamente, a 38.58 partes de los gránulos de tamaño seleccionado del ejemplo 2.

Ejemplo 4 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 2, excepto que manitol SD y crospovidona se añadieron en una cantidad de 71.27 partes y 19.5 partes, respectivamente, a 38.58 partes de los gránulos de tamaño seleccionado del ejemplo 2.

Ejemplo 5 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que el contenido de manitol SD del ejemplo 1 fue 103.245 partes y aquella de crospovidona fue 26 partes. Ejemplo 6 Manitol SD se pesó en una cantidad de 96.745 partes, se tamizó a través de una malla teniendo aberturas de 1 mm y se cargó hacia un granulador de lecho fluidizado (FLO-5, Freund Corporation). Una solución de rocío en la cual 0.005 partes de Compuesto 1 y 0.1 partes de tiosulfato de sodio hidratado se disolvieron en agua destilada se roció a los gránulos asi obtenidos para producir gránulos granulados. Siguiente, manitol C se pesó en una cantidad de 26 partes, se tamizó a través de una malla teniendo aberturas de 1 mm y, junto con 6.5 partes de crospovidona, se cargó hacia un granulador de agitación (NMG-3L, Nara Machinery Co., Ltd.). Subsecuentemente, la mezcla asi cargada fue granulada mientras se añade a la misma agua destilada para producir gránulos. Los gránulos granulados producidos por el granulador de lecho fluidizado y aquellos producidos por el granulador de agitación se procesaron respectivamente usando al cornil para obtener gránulos de tamaño seleccionado. A 129.35 partes de los gránulos de tamaño asi seleccionado, 0.65 partes de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se añadieron, y el resultante se mezcló por 5 minutos. Los gránulos asi obtenidos se hicieron en una tableta de 130 mg usando una máquina de entabletado (Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd. ) . Ejemplo 7 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que manitol SD del ejemplo 1 se reemplazó con manitoles de diferente grado, manitol DC y manitol C, en una cantidad de 96.745 partes y 26 partes, respectivamente, y que el contenido de crospovidona fue 6.5 partes.

Ejemplo 8 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que manitol SD del ejemplo 1 se reemplazó con lactosa (Pharmatose 200M, DMV) en una cantidad de 122.095 partes y que los contenidos de crospovidona y estearato de magnesio fueron 6.5 partes y 1.3 partes, respectivamente.

Ejemplo 9 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que manitol SD del ejemplo 1 se reemplazó parcialmente con eritritol (Nikken Chemical Laboratory Co., Ltd.) en tal una manera que los contenidos de manitol SD y eritritol fueron 83.095 partes y 39 partes, respectivamente, y que los contenidos de crospovidona y estearato de magnesio fueron 6.5 partes y 1.3 partes, respectivamente.

Ejemplo 10 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que manitol SD del ejemplo 1 se reemplazó parcialmente con almidón de papa (ST-P, Nippon Starch Chemical Co., Ltd.) en tal una manera que los contenidos de manitol SD y almidón de papa fueron 83.095 y 39 partes, respectivamente, y que los contenidos de crospovidona y estearato de magnesio fueron 6.5 partes y 1.3 partes, respectivamente.

Ejemplo 11 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que manitol SD del ejemplo 1 se reemplazó con maltitol (maltitol en polvo G-3, Towa-Kasei Co., Ltd.) en una cantidad de 122.095 partes y que los contenidos de crospovidona y estearato de magnesio fueron 6.5 partes y 1.3 partes, respectivamente .

Ejemplo 12 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que manitol SD del ejemplo 1 se reemplazó con sacarosa (Suzu Funmatsu Yakuhin K .K.) en una cantidad de 122.095 partes y que los contenidos de crospovidona y estearato de magnesio fueron 6.5 partes y 1.3 partes, respectivamente.

Ejemplo 13 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 2, excepto que manitol SD y carboximetil almidón sódico (EXPLOTAB, JRS Pharma) se añadieron en una cantidad de 88.17 partes y 2.6 partes, respectivamente, a 38.58 partes de los gránulos de tamaño seleccionado del ejemplo 2.

Ejemplo 14 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que el contenido de manitol SD del ejemplo 1 fue 116.245 partes y que crospovidona se reemplazó con carboximetil almidón sódico en una cantidad de 13 partes.

Ejemplo 15 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que el contenido de manitol SD del ejemplo 1 fue 116.245 partes y que crospovidona se reemplazó parcialmente con carboximetil almidón sódico en tal una manera que los contenidos de crospovidona y carboximetil almidón sódico fueron ambos 6.5 partes cada uno.

Ejemplo Comparativo 1 Pesadas en una botella estándar fueron 10 partes por peso del Compuesto 1 y 100 partes de celulosa cristalina (Avicel PH-101, Asahi Kasei Corporation) . Agua destilada en una cantidad de 30 partes se añadió a la misma y el resultante se mezcló con una varilla de vidrio. Después de secar los gránulos asi obtenidos, los gránulos secos se hicieron en una tableta de 100 mg usando una máquina de entabletado de un solo golpe (RIKEN POWER, Riken Seiki Co.# Ltd.).

Ejemplo Comparativo 2 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo comparativo 1, excepto que la celulosa cristalina del ejemplo comparativo 1 se reemplazó con poli (alcohol vinilico) (PVA EG-5, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.).

Ejemplo Comparativo 3 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo comparativo 1, excepto que celulosa cristalina del ejemplo comparativo 1 se reemplazó con hidroxipropil celulosa (HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.).

Ejemplo Comparativo 4 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo comparativo 1, excepto que la celulosa cristalina del ejemplo comparativo 1 se reemplazó con croscarmelosa sódica (Ac-di-sol, FMC Bio Polymer) (posteriormente en la presente, abreviada como Ac-di-sol) .

Ejemplo Comparativo 5 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo comparativo 1, excepto que la celulosa cristalina del ejemplo comparativo 1 se reemplazó con carmelosa de calcio (CMC-Ca ECG-505, Gotoku Chemical Co., Ltd.) (posteriormente en la presente, abreviada como CMC-Ca) .

Ejemplo Comparativo 6 Una preparación sólida se produjo de acuerdo con una técnica descrita en WO 99/02158 (documento de patentes 2) . Lactosa y celulosa cristalina se pesaron en una cantidad de 49.91 partes y 26.4 partes, respectivamente, y se cargó en el granula-dor de lecho fluidizado. Una solución de roció en la cual 0.01 partes del Compuesto 1, 0.08 partes de tiosulfato de sodio hidratado y 3.2 partes de hidroxipropil celulosa (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) disueltos en agua destilada se rociaron y el polvo de formulación asi obtenido para producir gránulos granulados. Los gránulos granulados se procesaron usando al cornil para obtener gránulos de tamaño seleccionado. A 79.6 partes de los gránulos de tamaño seleccionado asi obtenidos, 0.4 partes de estearato de magnesio se añadieron, y el resultante se mezcló por 5 minutos. Los gránulos asi obtenidos se hicieron en una tableta de 80 mg usando la máquina de entabletado.

Ejemplo Comparativo 7 Manitol SD se pesó en una cantidad de 78.895 partes, se tamizó a través de una malla teniendo aberturas de 1 ron y se cargó en un granulador de lecho fluidizado (FLO-5, Freund Corporation). Una solución de roció en la cual 0.005 partes del Compuesto 1 y 0.1 partes de tiosulfato de sodio hidratado se disolvieron en agua destilada se rociaron a los gránulos asi obtenidos para producir gránulos portando fármaco. A 79 partes de los gránulos portando fármaco asi obtenidos, 15 partes de manitol SD y 5 partes de Ac-di-sol se añadieron, y el resultante se mezcló por 15 minutos usando un mezclador en forma de V (S-5 en modo de permeación, Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.). A la mezcla asi obtenida, 1 parte de estearato de magnesio se añadió adicionalmente, y el resultante se mezcló por 5 minutos. Los gránulos asi obtenidos se hicieron en una tableta de 100 mg usando la máguina de entabletado.

Ejemplo Comparativo 8 Gránulos portadores de fármaco se prepararon en la misma manera como en el ejemplo comparativo 7, y el mezclado y entabletado subsecuentes se llevaron a cabo en la misma manera como en el ejemplo comparativo 7, excepto que 10 partes de manitol SD y 10 partes de CMC-Ca en lugar de Ac-di-sol se añadieron a 79 partes de los gránulos portadores de fármaco. Ejemplo Comparativo 9 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que el contenido de manitol SD fue 90.245 partes y aquel de crospovidona fue 39 partes.

Ejemplo Comparativo 10 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que el contenido de manitol SD fue 77.245 partes y aquel de crospovidona fue 52 partes.

Ejemplo Comparativo 11 Una tableta se produjo en la misma manera como en el ejemplo 2, excepto que el contenido de manitol SD fue 122.845 partes y aquel de tiosulfato de sodio hidratado no se añadió. Ejemplo 16 Las tabletas obtenidas en cada uno de los ejemplos 1 a 15 y los ejemplos comparativos 1 a 11 se dejaron descansar en un estado abierto bajo las condiciones de 40°C/75% RH las cuales son condiciones de aceleración descritas en los Procedimientos de Aprobación y Licénciamiento de Fármacos en Japón (2006) , y la tasa residual (%) del fármaco se midió subsecuentemente por HPLC para evaluar la estabilidad del mismo (Tablas 1 y 2) .

Como se muestra en las Tablas 1 y 2, para el ejemplo comparativo 6 en el cual sacárido y tiosulfato de sodio se mezclaron físicamente sin crospovidona y para el ejemplo comparativo 11 en el cual alcohol de azúcar y crospovidona se mezclaron físicamente sin tiosulfato de sodio, la tasa residual de fármaco se midió siendo baja en 94.4% y 83.3%, respectivamente. Además, los ejemplos comparativos 1 a 5, 7 y 8 en los cuales crospovidona o carboximetil almidón sódico no se mezclaron físicamente y los ejemplos comparativos 9 y 10 en los cuales el contenido de crospovidona fue no menor que 30% también exhibieron tasas residuales bajas. En contraste, aquellas tabletas descritas en los ejemplos 1 a 15, las cuales comprenden tiosulfato de sodio, sacárido o alcohol de azúcar, y 1 a 20% por peso de crospovidona, carboximetil almidón sódico o una mezcla de los mismos por peso unitario conteniendo al ingrediente efectivo, todas exhibieron una tasa residual de no menos de 96% aun cuando se almacenaron desempacadas por un mes bajo las condiciones de 40°C y 75% RH, y mostraron un efecto de estabilización prominente según se compara con las formulaciones de los ejemplos comparativos; por lo tanto, se demostró que aquellas tabletas de los ejemplos 1 a 15 pueden asegurar estabilidad suficiente también cuando se manejan como un farmacéutico.

[Tabla 1] Unidad de mezcla física de los componentes formulados: indicada en % por peso con base en el peso unitario de la preparación o [Tabla 2] Unidad de mezcla fisica de los componentes formulados: indicada en % por peso con base en el peso unitario de la preparación Ejemplo 17 Manitol SD se pesó en una cantidad de 38.475 partes, se tamizó a través de una malla teniendo aberturas de 1 mm y se cargó en el granulador de lecho fluidizado. Entonces, una solución de rocío en la cual 0.005 partes del Compuesto 1 y 0.1 partes de tiosulfato de sodio hidratado se disolvieron en agua destilada se roció a los gránulos así obtenidos para producir gránulos granulados. Los gránulos granulados se procesaron usando el cornil para obtener gránulos de tamaño seleccionado. A 38.58 partes de los gránulos de tamaño seleccionado así obtenidos, 84.27 partes de manitol SD y 6.5 partes de crospovidona se añadieron, y el resultante se mezcló por 15 minutos usando el mezclador en forma de V. A la mezcla así obtenida, 0.65 partes de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) se añadió adicionalmente, y el resultante se mezcló por 5 minutos. Los gránulos así obtenidos se hicieron en una tableta de 130 mg usando una máquina de entabletado (Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.). Siguiente, esta tableta se cargó en una máquina de revestimiento de película (Hicoater ini, Freund Corporation) y una solución en la cual OPADRY-OY7300 (Japan Colorcon) se disolvió o dispersó se roció a la tableta para producir una tableta revestida de 137 mg en la cual 7 mg de agente de revestimiento se añadió a 130 mg de la tableta.

Ejemplo 18 Manitol DC se pesó en una cantidad de 96.745 partes, se tamizó a través de una malla teniendo aberturas de 1 mm y se cargó en el granulador de lecho fluidizado. Entonces, una solución de roció en la cual 0.005 partes del Compuesto 1 y 0.1 partes de tiosulfato de sodio hidratado se disolvieron en agua destilada se roció a los gránulos asi obtenidos para producir gránulos granulados. Entonces, manitol C se pesó en una cantidad de 25.9675 partes, se tamizó a través de una malla teniendo aberturas de 1 mm y, junto con 6.5 partes de crospovidona, se cargó hacia el granulador de agitación. Subsecuentemente, la mezcla asi cargada se granuló mientras se añade a la misma agua destilada a la cual 0.0325 de sesquióxido de hierro se dispersaron, con ello produciendo gránulos granulados. Los gránulos granulados producidos por el granulador de lecho fluidizado y aquellos producidos por el granulador de agitación fueron respectivamente procesados usando el cornil para obtener gránulos de tamaño seleccionado. ? 129.35 partes de los gránulos asi seleccionados, 0.65 partes de estearato de magnesio se añadieron, y el resultante se mezcló por 5 minutos. Los gránulos asi obtenidos se hicieron en una tableta WR de 130 mg usando la máquina de entabletado.

Ejemplo 19 Para la tableta obtenida en el ejemplo 18, el tiempo de desintegración intra-oral en tres sujetos consistiendo de hombres y mujeres adultos saludables se midió. El tiempo requerido para que la tableta se desintegrara por completo por saliva sin tomar agua en la boca y masticar la tableta (el tiempo requerido para que el sujeto no tenga mas el sentimiento de materia extraña en la boca) se midió, y el promedio de las mediciones para los tres sujetos se usó como el tiempo de desintegración intra-oral. Como resultado, el tiempo de desintegración intra-oral fue de aproximadamente 9 segundos; por lo tanto, se confirmó que la tableta tiene excelente propiedad de desintegración.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Una tableta comprendiendo los siguientes (1) a (4) : (1) como un ingrediente efectivo, un derivado de 4,5-epoximorfinano representado por la Fórmula (I) : [Fórmula 1] en donde, la linea doble compuesta de una linea punteada y una linea sólida representa un doble enlace o un enlace simple; R1 representa alquilo C^-Cs, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C7, arilo C6- C12 , aralquilo C7-C13, alqueni-lo C4 - C7 , alilo, furan-2-ilalquilo CJ -CJ o tiofen-2-ilalquilo Cj-c5 R2 representa hidrógeno, hidroxi, nitro, alcanoiloxi 0?-C5, alcoxi C1-C5, alquilo C^-Cs o -NR7R8; R7 representa hidrógeno o alquilo C^C^; R8 representa hidrógeno, alquilo Cx-C5 o -C(=0)R9; R9 representa hidrógeno, fenilo o alquilo R3 representa hidrógeno, hidroxi, alcanoiloxi C^-Cs o alcoxi 0?-05; A representa -N (R ) C (=X) - , -N (R4) C (=X) Y-, -N (R4 ) - o -N(R4)S02- (en donde X y Y representan de manera independiente NR , S u 0; R4 representa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C1-C5 o arilo C6-C12; y R4 en la fórmula pueden ser los mismos o diferentes) ; B representa un enlace de valencia o alquilend lineal o ramificado ^C^ (con las provisiones de que el alquileno es opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoxi ^ ^, alcanoiloxi i~ 5l hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometil, trifluorometoxi y fenoxi, y que 1 a 3 grupos metileno pueden ser sustituidos con grupos carbonilo) , hidrocarburo insaturado aciclico lineal o ramificado C2-C14 conteniendo 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces (con las provisiones de que el hidrocarburo insaturado aciclico es opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alcoxi C^-Cs, alcanoiloxi C^-Cs, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometil, trifluorometoxi y fenoxi, y que 1 a 3 grupos metileno pueden sustituirse por grupos carbonilo) o hidrocarburo saturado o insaturado lineal o ramificado C1-C14 conteniendo 1 a 5 enlaces de tioéter, enlaces de éter y/o enlaces amino (con las provisiones de que un heteroátomo no se enlaza directamente a A, y que 1 a 3 grupos metileno pueden sustituirse por grupos carbonilo) ; R5 representa hidrógeno o un grupo orgánico teniendo un esqueleto básico mostrado a continuación (con la provisión de que el grupo orgánico sea opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo Cx-C5, alcoxi C^-Cs, alcanoiloxi 0:-(5, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluo-rometil, trifluorometoxi y metilenodioxi) ; [Fórmula 2] Grupos orgánicos representados por R5 R6 representa hidrógeno, alquilo Cj-Cs o alcanoilo C1-C5; o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo; (2) tiosulfato de sodio; (3) por lo menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en sacáridos y alcoholes de azúcar; y (4) crospovidona, carboximetil almidón sódico o una mezcla de los mismos, en donde el contenido de dicho (4) es 1 a 20% por peso por peso unitario conteniendo dicho ingrediente efectivo .

2. La tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho (3) es por lo menos uno seleccionado a partir del grupo que consiste en almidón de papa, sacarosa, lactosa, manitol, eritritol y maltitol.

3. La tableta de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde una parte o la totalidad de dicho (3) es gránulos granulados.

4. La tableta de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dichos gránulos granulados se producen por granulación por extrusión, granulación por agitación, secado por roció o granulación de lecho fluidizado.

5. La tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, dicha tableta siendo producida por un método de producción comprendiendo los pasos de disolver o suspender dicho ingrediente efectivo en agua o un solvente farmacológicamente aceptable y añadir el liquido resultante a dicho sacárido o alcohol de azúcar.

6. La tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha tableta está en forma revestida .