PT2180882E - Preparação farmacêutica sólida de matriz - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA DE MATRIZ DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção tem por objecto uma preparação farmacêutica sólida.

TÉCNICA ANTERIOR

Tem havido muitas tentativas, no dominio da medicina para controlar a libertação de fármacos e manter a concentração do fármaco no sangue num nivel apropriado, durante um longo periodo de tempo. Para manter a concentração do fármaco no sangue num nivel apropriado, durante um longo periodo de tempo, é necessário manter a absorção dos fármacos, durante um longo periodo de tempo, para utilizar as capacidades farmacêuticas (técnicas de libertação sustentada). As preparações sólidas administradas oralmente movem-se desde a parte superior do tracto gastrointestinal (estômago e intestino delgado superior) para a parte inferior (intestino delgado inferior e intestino grosso) , à medida que o tempo vai passando; a capacidade de absorção do fármaco é muitas vezes menor na parte inferior do tracto gastrointestinal do que na parte superior. Por isso, considera-se da máxima importância desenvolver uma estratégia pela qual o fármaco possa ser absorvido continuamente no tracto gastrointestinal inferior, em que a preparação sólida permanece por um período de tempo mais longo.

As técnicas de libertação sustentada conhecidas incluem, por exemplo, uma técnica de libertação sustentada 1 que se baseia no controlo da difusão, isto é, preparações revestidas com uma membrana, em que as composições nucleares ou os comprimidos nucleares contêm fármacos revestidos com peliculas de polimero insolúvel em água; preparações de matriz produzidas em conjunto com polímeros insolúveis em água, ceras, etc.; e similares. Contudo, com estas técnicas, dado que a taxa de libertação do fármaco decresce à medida que a libertação progride, a taxa de libertação do fármaco é deficiente no tracto gastrointestinal inferior, onde a preparação atinge várias horas depois da sua administração. Como resultado, a concentração de fármaco no sangue é difícil de manter.

Outra técnica conhecida de libertação sustentada adopta a abordagem farmacêutica concebida para libertar o fármaco no tracto gastrointestinal inferior (por exemplo, preparações com um revestimento entérico nas quais as composições nucleares de libertação imediata e que contêm fármacos estão revestidas com películas entéricas). Contudo, esta técnica controla a libertação do fármaco com películas e por isso requer um procedimento de revestimento com uma película. Como resultado, o processo de produção da preparação farmacêutica torna-se complicado.

Por outro lado, as preparações de matriz de libertação sustentada são conhecidas e são produzidas utilizando polímeros entéricos à base de ácido metacrílico. 0 polímero entérico torna-se uma substância insolúvel num intervalo de pH inferior ao pH ao qual o polímero entérico pode ser dissolvido e torna-se uma substância solúvel num intervalo de pH superior ao pH ao qual o polímero entérico pode ser dissolvido. Por isso, a preparação de matriz contendo um polímero entérico pode suprimir a libertação do fármaco no tracto gastrointestinal superior e liberta rapidamente o 2 fármaco no tracto gastrointestinal inferior. Por outras palavras, a resposta, sensível ao pH, do polímero entérico, permite a provisão de preparações de libertação sustentada com a libertação do fármaco controlada com precisão.

Por exemplo, os documentos de patentes 1, 2, 3 e 4 descrevem preparações de matriz contendo um polímero entérico obtidas por mistura de um polímero entérico e de um fármaco, seguida de compactação (compressão de comprimidos). Contudo, embora a libertação do fármaco das preparações de matriz seja considerada geralmente como estando dependente da área da superfície da preparação farmacêutica, essas preparações de matriz obtidas por compressão dos comprimidos têm uma pequena área superficial em contacto com um dissolvente. Para fármacos pouco solúveis, com uma taxa de dissolução lenta, a pequena área superficial da preparação farmacêutica induz deficiências na libertação do fármaco.

Pelo contrário, o documento de patentes 5 descreve preparações obtidas por trituração húmida de uma mistura de pó contendo um copolímero S de ácido metacrílico com etanol, seguida de extrusão. Esta preparação é formada por peletes de libertação sustentada através de trituração húmida e extrusão. Essa preparação (peletes, grânulos e pós são referidos como preparações do tipo de múltiplas unidades) pode ter uma área superficial maior e também se aplica a fármacos pouco solúveis. Além disso, quando comparado com preparações do tipo de unidades isoladas tais como comprimidos obtidos por prensagem de comprimidos, preparações do tipo de unidades múltiplas como peletes são moderadamente dispersas no tracto gastro intestinal. Por isso, esses peletes podem reduzir a variância inter- 3 entidades, na absorção do fármaco em relação aos comprimidos. 0 documento de patentes 6 diz respeito a partículas múltiplas com propriedades de libertação controlada que são praticamente isentas de lubrificante. As partículas múltiplas são obtidas através da extrusão de uma mistura contendo um agente activo sob o ponto de vista farmacêutico em que se utiliza um excipiente plastificante, numa quantidade suficiente para actuar como plastificante e também como lubrificante. 0 documento de patentes 7 diz respeito a partículas múltiplas de oxicodona que podem ser preparadas por extrusão de uma mistura que contem, apropriadamente (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amónio insolúvel em água, (c) plastificante, (d) lubrificante e (e) modificador da permeabilidade da água. 0 documento de patentes 8 diz respeito a um copolímero neutro de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) que se utiliza como veículo no fabrico de formulações farmacêuticas contendo um princípio activo. 0 documento de patentes 9 diz respeito a composições revestidas com um gel de libertação sustentada em que o revestimento de gel compreende uma mistura, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de gelatina e polímero hidrofóbico.

Além disso, o documento 1 fora das patentes descreve preparações do tipo de várias unidades que compreende o copolímero S de ácido metacrílico, o copolímero LD de ácido metacrílico, um fármaco, polivinilpirrolidona e citrato de 4 trietilo, como plastificante. As preparações são obtidas por trituração húmida com água, seguida de extrusão e de esferonização.

Documento de patentes 1: publicação da patente japonesa examinada n°. 1992-43049

Documento de patentes 2: publicação da patente japonesa não examinada n° 1994-199657

Documento de patentes 3: patente norte-americana 4 968 508 Documento de patentes 4: publicação da patente norte-americana n° . 2006-0259753

Documento de patentes 5: publicação da patente japonesa não examinada n° 1994-24991

Documento de patentes 6: WO 2006/024881 A

Documento de patentes 7: WO 2005/000310 A

Documento de patentes 8: WO 2005/079760 A

Documento de patentes 9: WO 03/082204 A

Documento 1 fora das patentes: International Journal of Pharmaceutics, 2001, vol. 213, p. 7-12

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Contudo, tal como descrito a seguir, existem problemas no processo que produz peletes ou grânulos por meio do tratamento de uma mistura que contém o polímero entérico mencionado antes, por extrusão e esferonização.

Em primeiro lugar, o polímero entérico à base de ácido metacrílico é um polímero entérico resistente, como é de esperar considerando a sua elevada temperatura de transição vítrea não inferior a 160 °C. Por esta razão, quando as preparações de matriz contendo polímeros entéricos à base de ácido metacrílico são produzidas por extrusão e esferonização, o produto triturado em meio húmido deve ser 5 complementados com plasticidade de modo a que a extrusão se possa realizar suavemente.

Embora a proporção do copolimero S de ácido metacrilico na composição farmacêutica preparada pela técnica do documento de patentes 5 seja de 5 % em peso, a quantidade de copolimero S de ácido metacrilico na composição deve ser aumentada de modo a aumentar a resposta ao pH da preparação farmacêutica obtida. Contudo, a quantidade acrescida de copolimero S de ácido metacrilico na composição resulta numa plasticidade insuficiente, tornando dificil produzir as preparações de matriz contendo polimeros entéricos à base de ácido metacrilico pelo processo de extrusão e esferonização. Mais especificamente, essa plasticidade insuficiente aumenta a resistência quando se faz a extrusão do produto triturado em meio húmido. Como resultado, não se pode realizar a extrusão.

Por outro lado, adiciona-se, como plastificante, a composição farmacêutica preparada pela técnica do documento 1 não pertencente às patentes que contém 77 % em peso do copolimero de ácido metacrilico e cerca de 11 % em peso de citrato de trietilo para complementar a plasticidade necessária para a extrusão de um produto triturado em meio húmido. No entanto, com esta técnica, a temperatura de transição vitrea do polímero entérico, à base de ácido metacrilico, é reduzida devido à adição de um plastificante, resultando na metamorfose e deformação dos polímeros entéricos, à base de ácido metacrilico. De acordo com isto, pode formar-se uma película no interior da fieira da tela da máquina de extrusão que eventualmente causa obstrução ou falhas. Além disso, a metamorfose e a deformação, ao longo do tempo, dos polímeros entéricos à base de ácido metacrilico e a mudança de dissolução das 6 preparações obtidas ao longo do tempo podem possivelmente resultar por causa do plastificante remanescente nas preparações obtidas. Além disso, a técnica do documento 1 fora das patentes tem uma preocupação de uma incompatibilidade com fármacos.

Assim, é necessário um agente plastificante para aumentar a proporção do polímero entérico à base de ácido metacrílico na preparação obtida por extrusão, enquanto a adição de um plastificante provoca problemas inevitáveis, tal como descrito antes. Por outras palavras, é bastante difícil aumentar a proporção do polímero entérico na preparação obtida por extrusão, ao mesmo tempo que se resolvem os problemas resultantes da adição de um plastificante. A presente invenção tem por objecto uma preparação farmacêutica sólida que não tem os problemas das técnicas convencionais descritas antes, embora a proporção de composição do polímero entérico à base de ácido metacrílico com boa resposta ao pH seja aumentada para conferir à preparação propriedades de libertação sustentada.

Mais especificamente, um objecto da presente invenção consiste em proporcionar preparações sólidas do tipo de matriz que ultrapassem todos os problemas anteriores provocados pela adição de um plastificante, exibindo, ao mesmo tempo, uma controlabilidade de libertação avançada, capaz de suprimir a libertação do fármaco no tracto gastrointestinal superior e libertar imediatamente o fármaco no tracto gastrointestinal inferior. 0 requerente realizou uma extensa pesquisa para resolver os problemas anteriores e verificou que as 7 desejadas preparações sólidas do tipo de matriz podem ser obtidas através de uma combinação de um polímero entérico à base de ácido metacrílico e um açúcar e/ou um álcool de açúcar com uma propriedade específica. A presente invenção foi realizada com base nestas constatações. A presente invenção tem por objecto uma preparação farmacêutica sólida do tipo de matriz, tal como se define a seguir nos itens 1 a 13.

Item 1: A preparação farmacêutica sólida do tipo de matriz compreende: (a) um polímero entérico à base de ácido metacrílico; e (b) um açúcar e/ou um álcool de açúcar, em que 1 g de açúcar e/ou do álcool de açúcar (b) pode ser dissolvido em não mais do que 4 g de água, a uma temperatura da água entre 20 e 25 °C.

Item 2: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 1, em que a quantidade de açúcar e/ou de álcool de açúcar é de 0,1 a 10 partes em peso com base em 1 parte em peso do polímero entérico à base de ácido metacrílico.

Item 3: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 1 ou 2, em que o açúcar e/ou o álcool de açúcar tem um ponto de fusão de 140 °C ou inferior.

Item 4: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 1 ou 2, isenta de plastificante.

Item 5 A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 3, isenta de plastificante.

Item 6: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 1 ou 2, preparada por um processo de produção, incluindo um processo de extrusão.

Item 7 A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 3, preparada por um processo de produção, incluindo um processo de extrusão.

Item 8: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com um qualquer dos itens 1 a 7, em que o açúcar e/ou o álcool de açúcar tem pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em eritritol, xilitol, lactitol, sorbitol, trealose e maltose, dextrose, frutose e maltitol.

Item 9: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 1, em que o teor do polímero entérico à base de ácido metacrílico é de 6 a 50 % em peso.

Item 10: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 1, em que os polímeros entéricos à base de ácido metacrílico dissolvem-se sendo a propriedade de dissolução a pH 5,5 ou superior.

Item 11: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 1, em que os polímeros entéricos à base de ácido metacrílico têm uma temperatura de transição vítrea não inferior a 100 °C.

Item 12: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com um qualquer dos itens 1 a 11, em que o polímero entérico à base de ácido metacrílico é pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste no copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico e copolímero S de ácido metacrílico. 9

Item 13: A preparação farmacêutica sólida, de acordo com o item 1, compreendendo um fármaco seleccionado no grupo que consiste em cilostazol, tolvaptano, fenitoina, aspirina e naproxeno.

Preparação farmacêutica sólida A preparação farmacêutica sólida do tipo de matriz da presente invenção compreende (a) um polimero entérico à base de ácido metacrilico e (b) um açúcar e/ou um álcool de açúcar. 0 açúcar e/ou o álcool de açúcar (b) têm a propriedade de que 1 g desse produto pode ser dissolvido em não mais do que 4 g de água num determinado momento em que a temperatura da água está entre 20 e 25 °C. A preparação farmacêutica sólida da presente invenção pode conter outros componentes, de preferência (c) um fármaco e (d) um material para manter a forma, para além dos componentes referidos antes em (a) e (b) . A preparação farmacêutica sólida não contém um plastificante. A preparação farmacêutica sólida é, preferencialmente, uma preparação farmacêutica sólida do tipo matriz de libertação oral sustentada. (a) Polimero entérico à base de ácido metacrilico

Na presente invenção, como polimero entérico à base de ácido metacrilico (a) pode utilizar-se uma vasta gama de polimeros entéricos conhecidos, à base de ácido metacrilico, desde que sejam solúveis a um pH ambiente do intestino delgado inferior e do intestino grosso. Polimeros 10 entéricos à base de ácido metacrilico adequados dissolvem-se a um pH de 5,5 ou superior, mais preferivelmente 6,0 e a um pH de 7,5 ou inferior. Quando o pH de dissolução está neste intervalo, o polímero entérico dissolve-se no intestino delgado e/ou no intestino grosso, o que permite a libertação rápida do fármaco, a partir da preparação, no tracto gastrointestinal inferior.

Além disso, na presente invenção, a temperatura de transição vitrea do polimero entérico à base de ácido metacrilico é geralmente de 100 °C ou superior, de preferência 105 °C ou superior, r mais preferivelmente 130 °C ou superior. A temperatura de transição vitrea é, de preferência, de 200 °C ou inferior. À temperatura de transição vitrea, neste intervalo, não ocorre deformação nem metamorfose à temperatura ambiente, levando a uma menor preocupação com uma alteração da dissolução da preparação, ao longo do tempo. Outra vantagem é que a extrusão pode ser realizada sem a imposição de uma carga excessiva ao extrusor.

Exemplos específicos adequados do polímero entérico à base de ácido metacrilico incluem copolimero LD de ácido metacrilico, copolimero L de ácido metacrilico, copolimero S de ácido metacrilico e similares. 0 copolimero LD de ácido metacrilico, de preferência, toma a forma de pós. 0 pó de copolimero LD de ácido metacrilico indica um polimero que não está na forma liquida nem na forma de uma suspensão com um teor de sólidos de 30 %. Além disso, o copolimero LD de ácido metacrilico a ser utilizado na presente invenção pode estar num estado anidro ou, mesmo quando tem alguma humidade, está sob a forma de pó. Daqui em diante, esse copolimero LD de ácido metacrilico em pó é ocasionalmente referido como um copolimero LD de ácido metacrilico anidro. 11

Como polímeros entéricos à base de ácido metacrílico, podem utilizar-se facilmente quaisquer produtos comerciais disponíveis. Por exemplo, o "Eudragit L100D55" (Degussa AG) pode ser utilizado como copolímero LD de ácido metacrílico anidro, "Eudragit L100" (Degussa AG) , como copolímero L de ácido metacrílico e "Eudragit S100" (Degussa AG) , como copolímero S de ácido metacrílico, respectivamente. Estes polímeros entéricos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação de dois ou mais.

Misturando dois ou mais destes polímeros entéricos pode-se determinar arbitrariamente um valor de pH na gama de 5,5 a 7 na qual a preparação se dissolve na parte inferior do intestino delgado e no intestino grosso (pH de dissolução do polímero entérico). Por exemplo, quando o pH de dissolução do polímero entérico é determinado arbitrariamente na gama de 5,5 a 6, a proporção de mistura entre copolímero LD de ácido metacrílico e copolímero L de ácido metacrílico pode estar na gama de 1:99 a 99:1. Além disso, quando o pH de dissolução do polímero entérico é determinado arbitrariamente na gama de 5,5 a 7, a proporção de mistura de copolímero LD de ácido metacrílico e copolímero S de ácido metacrílico pode estar na gama de 1:99 a 99:1. Ainda mais, quando o pH de dissolução do polímero entérico é determinado arbitrariamente na gama de 6 a 7, a proporção de mistura de copolímero L de ácido metacrílico para copolímero L de ácido metacrílico pode estar na gama de 1:99 a 99:1.

Na presente invenção, a quantidade de polímero entérico que deve estar contida na preparação é geralmente de 1 a 50 % em peso, de preferência 3 a 45 % em peso, mais preferivelmente 6 a 40 % em peso e ainda mais preferencialmente 10 a 35 % em peso. O conteúdo do polímero 12 entérico nesta gama é o preferível, em termos da diversidade de padrões de libertação do fármaco e a adequação da produção (extrusão excelente). Aqui, a variedade de padrões de libertação de fármaco significa que alguém que concebe a preparação pode facilmente obter um padrão pretendido de libertação de fármaco. 0 polímero entérico à base de ácido metacrílico utilizado para a preparação farmacêutica sólida da presente invenção dissolve-se, de preferência, a um pH de 5,5 ou superior. A resposta ao pH a ser dada à preparação farmacêutica sólida da presente invenção é adequadamente ajustada pela variedade dos fármacos listados a seguir, os efeitos farmacológicos desejados, etc. A resposta ao pH pode também ser ajustada pela variedade de polímeros entéricos à base de ácido metacrílico utilizados, a quantidade do polímero entérico contido na preparação, etc.

Por exemplo, algumas preparações são preferivelmente concebidas para libertar lentamente os fármacos no tracto gastrointestinal superior (no estômago e no intestino delgado superior), para além da função das preparações de serem continuamente absorvidas no tracto gastrointestinal inferior (parte inferior do intestino delgado e intestino grosso). Nesses casos, é desejável abrandar a resposta ao pH da preparação farmacêutica sólida. Especificamente, a quantidade de polímero entérico à base de ácido metacrílico contida na preparação farmacêutica sólida é fixada num valor menor. Além disso, quando se reforça a função da preparação a ser continuamente absorvida no tracto gastrointestinal inferior, é desejável alargar a resposta ao pH da preparação farmacêutica sólida. Especificamente, a quantidade de polímero entérico à base de ácido metacrílico 13 contida na preparação farmacêutica sólida é fixada num valor maior. (b) Açúcar e/ou álcool de açúcar 0 açúcar e/ou o álcool de açúcar usado na presente invenção tem uma solubilidade especifica na água. A quantidade de água, a uma temperatura da água entre 2 0 e 25 °C, necessária para dissolver 1 g de açúcar e/ou de álcool de açúcar é geralmente de 4 g ou menos, de preferência 3,5 g ou menos. Além disso, a quantidade de água, a uma temperatura da água entre 20 e 25 °C, necessária para dissolver 1 g de açúcar e/ou de álcool de açúcar é desejavelmente de 1 g ou mais. Quando a quantidade de água necessária para a dissolução está neste intervalo, pode-se providenciar uma plasticidade à mistura triturada antes da produção da preparação.

Mais preferencialmente, o açúcar e/ou o álcool de açúcar têm um ponto de fusão de 140 °C ou inferior, de preferência 130 °C ou inferior, mais preferencialmente 125 °C ou inferior e 90 °C ou superior. Com um ponto de fusão neste intervalo, o açúcar e/ou o álcool de açúcar podem assumir uma forma sólida, à temperatura ambiente, proporcionando uma fácil manipulação. Outra vantagem consiste no facto de a dureza do açúcar e/ou do álcool de açúcar não ter efeito na extrusão. 0 açúcar e/ou o álcool de açúcar utilizáveis na presente invenção podem ser os que têm essas propriedades e podem estar sob a forma de hidrato(s). Exemplos dos mesmos incluem pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em eritritol, xilitol, lactitol, sorbitol, trealose, maltose, dextrose, frutose ou maltitol. 14

Preferencialmente, os exemplos dos mesmos incluem pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em eritritol, xilitol, lactitol, sorbitol, trealose, maltose, dextrose, frutose ou maltitol. Os açúcares e/ou os álcoois de açúcar mais preferidos podem ser pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em eritritol, xilitol, lactitol, sorbitol, trealose, maltose. Os açúcares e/ou os álcoois de açúcar ainda mais preferidos podem ser pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em eritritol, lactitol, mono-hidrato e di-hidrato de trealose e mono-hidrato de maltose. Estes açúcares e/ou álcoois de açúcares ainda mais preferidos têm uma solubilidade razoável e um ponto de fusão adequado, bem como uma menor preocupação no que respeita à higroscopicidade. Também têm excelente estabilidade na armazenagem a longo prazo. 0 açúcar e/ou o álcool de açúcar pode ser seleccionado numa variedade de produtos comerciais. Listam-se a seguir exemplos mais específicos. (B-i) Eritritol e os seus hidratos 0 eritritol, isto é, um álcool de açúcar, é produzido a partir de glicose através da reacção de uma enzima. 0 ponto de fusão do eritritol é de 119 a 122 °C e a quantidade de água (25 °C) necessária para dissolver 1 g de eritritol é de 3,3 g (Nikken Chemicals Co., Ltd., dados técnicos do eritritol) . Como eritritol, podem utilizar-se produtos comerciais, tal como "Eritritol 100M" (Nikken Chemicals Co., Ltd.). 15 (B-ii) Xilitol e os seus hidratos 0 xilitol, isto é, um álcool de açúcar, é produzido através da conversão de várias matérias-primas celulósicas em xilose, por hidrólise, seguida de hidrogenação. 0 xilitol tem alguma higroscopicidade. A quantidade de água (20 °C) necessária para dissolver 1 g de xilitol é de 1,6 g (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). Além disso, o ponto de fusão do xilitol é de 93 a 95 °C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). Como xilitol, podem utilizar-se produtos comerciais, tais como "xilitol P" (Nikken Fine Chemical Co., Ltd.), "XYLISORB" (Roquette) e "Xilit P" (Towa Chemical Industry Co., Ltd.). (B-iii) Lactitol e os seus hidratos O lactitol, isto é, um álcool de açúcar, é produzido por hidrogenação catalítica de lactose. Exemplos de lactitol incluem anidrido, mono-hidrato di-hidrato e tri-hidrato. Entre eles, é preferível o mono-hidrato não higroscópico. O ponto de fusão do mono-hidrato de lactitol é de 97 °C (Merck índex, 12a edição) e a quantidade de água (20 °C) necessária para dissolver 1 g de lactitol é de 1,8 g (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). Como mono-hidrato de lactitol, podem utilizar-se produtos comerciais, tal como "Lactitol LC-1" (Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.). (B-iv) Sorbitol e os seus hidratos O sorbitol, ou seja, um álcool de açúcar, é produzido submetendo glicose ou xarope de milho a hidrogenação, a 16 alta pressão ou por redução electrolítica. 0 sorbitol tem elevada higroscopicidade. A quantidade de água (25 °C) necessária para dissolver 1 g de sorbitol é de 0,5 ml (g) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council) . Além disso, o ponto de fusão do sorbitol é de 97 a 112 °C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council; Journal of Thermal Analysis and

Calorimetry, vol. 73, p. 615-621). Como sorbitol, podem utilizar-se produtos comerciais, tais como "Sorbitol SP" (Nikken Fine Chemical Co., Ltd.), "Pó de NEOSORB" (Roquette) e "Sorbitol DP-10M" (Towa Chemical Industry Co., Ltd.). (B-v)Trealose e os seus hidratos O di-hidrato de trealose, isto é, um componente de açúcar, é um dissacárido em que duas glicoses estão ligadas, semelhante a maltose. A trealose, como aditivo farmacêutico, é produzida a partir de um produto de degradação parcial de amido, por um processo enzimático usando bactérias produtoras de trealose. Embora o di-hidrato de trealose não seja higroscópico, tem uma baixa higroscopicidade. O ponto de fusão do di-hidrato de trealose é de 97 °C e a quantidade de água (20 °C) necessária para dissolver 1 g de di-hidrato de trealose é de 1,2 g (dados técnicos da trealose, Hayashibara

Biochemical Labs., Inc.). Como di-hidrato de trealose, podem utilizar-se produtos comerciais, tais como "Trehalose P" (Asahi Kasei Chemicals Corp.) e "Treha" (Hayashibara Co.,Ltd). 17 (B-vi) Maltose e os seus hidratos 0 mono-hidrato de maltose, ou seja, um componente de açúcar, é um hidrato de carbono de dissacárido, que é produzido por enzimólise de amido. Quando o teor de maltose é de 90 % ou superior, pode também ser utilizado para preparações farmacêuticas como pó de xarope de maltose, num aditivo farmacêutico. A maltose divide-se em anidrido e mono-hidrato e o mono-hidrato tem baixa higroscopicidade. A quantidade de água (20 °C) necessária para dissolver 1 g de mono-hidrato de maltose é de 1,2 g (New Food Industry, Vol. 31, No. 4, p. 17-22). Além disso, o ponto de fusão (decomposição) do mono-hidrato de maltose é de 102 a 103 °C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). Como mono-hidrato de maltose, podem utilizar-se produtos comerciais, tais como "Sunmalt-S" (Sanwa Cornstarch Co., Ltd.) e "maltose cristalina de Nisshoku" (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.).

Na presente invenção, a mistura de açúcar e/ou de álcool de açúcar (b) pode melhorar a plasticidade da mistura amassada contendo polímeros entéricos à base de ácido metacrílico, sem a utilização de um plastificante. Uma vez que a presente invenção está isenta de plastificante, podem evitar-se várias influências prejudiciais provocados pela utilização de um plastificante. Por conseguinte, a estabilidade da preparação pode ser melhorada e as propriedades de dissolução do fármaco podem ser facilmente controladas.

Na presente invenção, no que respeita à proporção entre o teor do polímero entérico à base de ácido metacrílico e o açúcar e/ou o álcool de açúcar, o teor de açúcar e/ou álcool de açúcar é normalmente de 0,01 a 20 18 partes em peso, preferivelmente de 0,1 a 10 partes em peso, mais preferivelmente 0,2 a 5 partes em peso, com base em 1 parte em peso do polimero entérico à base de ácido metacrilico. A quantidade de açúcar e/ou de álcool de açúcar neste intervalo é preferível, porque a preparação é mais fácil de manusear, a plasticidade da mistura amassada melhora e conseque-se uma produção adequada (facilidade de produção).

No que diz respeito ao outro açúcar e/ou álcool de açúcar especificamente descrito antes, o seu ponto de fusão e a quantidade de água necessária para dissolver 1 g de açúcar e/ou de álcool de açúcar são 160 a 186 °C e 0,5 g para a sacarose, 83 °C e 1 g para a dextrose, 102 a 105 °C e 0,3 g para a frutose e 148 a 151 °C e é facilmente solúvel para o maltitol (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). (c) Fármacos

Podem utilizar-se quaisquer fármacos desde que sirvam como princípio activo medicinal para tratar ou prevenir doenças. Esses fármacos podem ser usados sob a forma de um corpo livre, um seu sal, um solvato (hidrato, solvato de etanol, etc.) ou de um polimorfismo cristalino. Os fármacos adequados para serem utilizados na presente invenção são aqueles em que a ocorrência de efeitos colaterais é reduzida por meio da técnica de libertação sustentada da presente invenção para aumentar a eficácia terapêutica. Além disso, os fármacos adequados são aqueles cuja libertação imediata do fármaco conduz a uma eficácia terapêutica acrescida para a doença de Crohn, colite ulcerosa, colite irritável, cancro do cólon e doenças similares que danificam o tracto gastrointestinal inferior. 19

Os fármacos podem ser cristalinos ou não cristalinos. Os fármacos podem ser solúveis em água ou solúveis em lipidos e podem também ser pouco solúveis em água. Os fármacos são preferivelmente fracamente básicos, neutros ou ácidos.

Quando se utilizam fármacos pouco solúveis, podem utilizar-se técnicas farmacêuticas tais como nanomização, micronização, amorfização e similares para melhorar a solubilidade dos fármacos pouco solúveis. No entanto, com a técnica da trituração húmida com etanol, tal como descrito na técnica anterior do documento de patente 5, o etanol poderia potencialmente causar problemas, como a cristalização ou o crescimento de cristais de fármacos.

Exemplos de fármacos utilizados na presente invenção incluem ácido 5-amino-salicílico, aciclovir, aspirina, ácido acetilsalicilico acetaminofeno, aripiprazol, ampicilina, isoniazida, ibuprofeno, indometacina, etenzamida, enalaprilo, eritromicina, omeprazol, ceto-conazol, salbutamol, salazo-sulfapiridina, salazopirina, diazepam, diclofenac, diclofenac sódico, dipiridamol, cimetidina, cilostazol, sinvastatina, sucralfato, sulpirida, sulfasalazina, celecoxib, tacrolimo, teofilina, tegafur, dexametasona, dextrometorfano, tetomilaste, ter-fenadina, doxorrubicina, triancinolona, tolvaptano, nadi-floxacina, naproxeno, nifedipina, ureia, valproato de sódio, haloperidol, valaciclovir, paliperidona, hidro-cortisona, famotidina, fenacetina, fenitoina, fenil-propanolamina, budesonida, pravastatina, pravastatina sódica, fluorouracilo, prednisolona, prednisona, furosemida, probucol, vesnarinona, penicilina, perfenazina, maleato de clorfeniramina, midazolam, mesilato de doxazosina, metotrexato, morfina, ranitidina, lansoprazol, 20 lisinoprilo, risperidona, lidocaína, rebamipida, levodopa, rotigotina, lovastatina, de ambroxol, cloridrato difenidramina, cloridrato nicardipina, cloridrato buprenorfina, cloridrato mozavaptano, cloridrato levocarnitina, acetato de e similares. lorazepam, varfar. de carteolol, de tamsulosina, de hidralazina, de procaterol, de ranitidina, cortisona, sulfat i_na, cloridrato cloridrato de cloridrato de cloridrato de cloridrato de cloridrato de o de salbutamol

Os fármacos preferidos são ácido 5-amino-salicílico, aciclovir, aspirina, ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, aripiprazol, ibuprofeno, indometacina, etenzamida, omeprazol, salazo-sulfapiridina, salazopirina, diazepam, diclofenac, diclofenac sódico, dipiridamol, cilostazol, sinvastatina, tacrolimo, teofilina, tegafur, tetomilaste, doxorrubicina, tolvaptano, haloperidol, paliperidona, hidrocortisona, fenitoina, budesonida, pravastatina, fluorouracilo, prednisolona, prednisona, furosemida, probucol, vesnarinona, lansoprazol, risperidona, rebamipida, levodopa, rotigotina, lovastatina, cloridrato de carteolol, cloridrato de nicardipina, cloridrato de procaterol, cloridrato de mozavaptano, acetato de cortisona, sulfato de salbutamol e similares. Os mais preferidos são cilostazol, tolvaptano, fenitoina, aspirina e naproxeno. A quantidade destes fármacos contida na preparação farmacêutica é geralmente de 1-90 % em peso, de preferência 5-80 % em peso, mais preferivelmente 10 a 70 % em peso. Estes fármacos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação de dois ou mais na preparação farmacêutica da presente invenção. 21

Na presente invenção, as preparações farmacêuticos sólidas de libertação sustentada produzidas pelo uso destes fármacos permitem cerca de uma ou duas administrações por dia. Por exemplo, o tolvaptano tem os seguintes efeitos, como uma actividade antagonista de vasopressina: actividade vasodilatadora, actividade hipotensiva, actividade para inibir a libertação de sacáridos no figado, actividade para inibir o crescimento de células de mesângio, actividade diurética de água, actividade inibidora da aglutinação de plaquetas, actividade inibidora de vómitos, actividade de promoção da excreção de ureia, actividade inibidoura da secreção de factor VIII, actividade para promover a função do coração, actividade para inibir a constrição de células do mesângio, actividade inibidora da produção de sacáridos no figado, actividade inibidora da secreção de aldosterona, actividade inibidora da produção de endotelina, actividade de regulação sobre a secreção de renina, actividade de regulação da memória, actividade de termo-regulação, actividade para regular a produção de prostaglandinas, etc. 0 tolvaptano serve, vantajosamente, como um vasodilatador, agente hipotensivos, diurético de água, inibidor de aglutinação de plaquetas, promotor da excreção de ureia, agente para a insuficiência cardíaca, agente para a insuficiência renal, etc.; e é eficaz na prevenção e/ou no tratamento de hipertensão, edema, ascites, insuficiência cardíaca, perturbações da função renal, síndroma de para-secreção de vasopressina (SIADH), hepatocirrose, hipo-natremia, hipocalemia, diabetes, perturbações de circulação, enjoo do movimento, distúrbio do metabolismo da água, insuficiência renal, diversas doenças associadas com isquémia, etc. Além disso, o tolvaptano tem os seguintes efeitos como actividades antagonistas de oxitocina: efeito inibidor da constrição do músculo liso uterino, efeito inibidor da secreção de leite, efeito inibidor da síntese e 22 secreção de prostaglandina e actividade vasodilatadora; além disso, é eficaz na prevenção e/ou no tratamento de doenças associadas com oxitocina, particularmente nascimento de prematuros, dismenorreia ou na paragem do trabalho de parto preparatório de cesariana, etc. 0 tolvaptano é também eficaz na prevenção e/ou no tratamento de doenças do rim poliquistico. Usando estes fármacos, a técnica de libertação sustentada da presente invenção pode produzir preparações que são administradas uma vez por dia. (d) Materiais para a manutenção da forma

Na presente invenção, o material de manutenção da forma (d) pode ser aquele que mantém as formas desejadas da preparação, durante a produção, em vários processos de produção. Os materiais preferidos são aqueles que mantêm a forma das preparações farmacêuticas produzidas pelo processo de extrusão e esferonização.

Na presente invenção, os materiais desejáveis para manter a forma (d) são os que retêm a água, os que aumentam o volume e plástico. Exemplos de materiais que mantêm a forma que são usados incluem hidroxipropilcelulose, hipromelose, metilcelulose, hidroxietilcelulose e materiais de celulose solúvel em água; celulose cristalina, hidroxipropil-celulose pouco substituída, carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, croscarmelose sódica, carboximetiletilcelulose, etilcelulose, ftalato de hipromelose, ftalato de acetato de hidroxipropilmetil-celulose, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose e celulose similar insolúvel em água; polivinil-pirrolidona, óxido de polietileno, polímeros de carboxivinilo, álcool polivinílico (parcialmente ou completamente saponifiçado), e polímeros sintéticos similares solúveis em água; 23 cálcico, crospovidona, policarbofilo, policarbofilo copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero S de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico anidro, dietilaminoacetato de polivinilacetal e polímeros sintéticos similares insolúveis em áqua; amido de trigo, amido de arroz, amido de milho, amido de batata, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado, dextrina, a-ciclodextrina, β-ciclo-dextrina, maltodextrina, isomalte, amido de hidroxipropilo, amido de carboximetilo sódico, pululano, e amidos semelhantes, goma-arábica, goma-arábica em pó, agar, pó de agar, gelatina, gelatina purificada, quitosano, goma de xantano, pectina, alginato de sódio, goma de alfarroba, goma de guar e compostos de polímeros naturais semelhantes; ácido esteárico, estearato de monoglicerol, cera de carnaúba, álcool estearílico, cetanol, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000 e substâncias semelhantes com baixo ponto de fusão; e afins. Estes materiais de manutenção da forma são utilizados isoladamente ou em combinação de dois ou mais.

Os materiais de manutenção da forma preferidos são insolúveis em água e têm uma menor acção de desintegração. Exemplos desses materiais de manutenção da forma incluem celulose cristalina, quitosano, alginato de sódio, policarbofilo, policarbofilo cálcico, etc. A celulose cristalina é o material mais preferido.

Como celulose cristalina, podem utilizar-se produtos comerciais, tais como "Ceolus PH-101", "Ceolus PH-102", "Ceolus PH-301", "Ceolus PH-302" e "Ceolus KG-802" (Asahi Kasei Chemicals Corp.), "Avicel PH-200" (FMC Corporation), "VIVAPUR 12" (JRS), etc. 24 A quantidade destes materiais de manutenção da forma, contida na preparação farmacêutica, é geralmente de 1 a 90 % em peso, de preferência 3 a 80 % em peso, mais preferivelmente 5 a 50 % em peso.

Outros componentes A preparação farmacêutica da presente invenção pode conter, por exemplo, excipientes, aglutinantes, ajustadores de pH, intensificadores de absorção, lubrificantes, corantes, correctores, aromas, cápsulas e vários aditivos similares que podem ser misturados com a preparação farmacêutica sólida. Estes componentes podem ser misturados na preparação farmacêutica da presente invenção numa quantidade que não prejudique o efeito da presente invenção. A preparação farmacêutica sólida da presente invenção é preferencialmente produzido através do processo de extrusão e o processo de esferonização. A sua forma de dosagem é, de preferência, pós, pastilhas e cápsulas. Além disso, a preparação farmacêutica sólida da presente invenção pode ser formado de tal maneira que os pós ou grânulos anteriores estão contidos em comprimidos, comprimidos semelhante aos do tipo comprimidos com espaço separador (comprimidos contendo peletes) tal como descrito em Advancing Medication, Forefront of DDS, 2002, Yoshiharu Kaneo, p. 22, Hirokawa Publishing Co. As formas de dosagem mais preferidas das preparações farmacêuticas sólidas são peletes, cápsulas e comprimidos contendo peletes. As formas de dosagem de cápsulas ou de comprimidos contendo peletes são vantajosas porque a preparação farmacêutica sólida é mais fácil de manusear e de tomar Além disso, do ponto de vista da melhoria da medição da resistência e da humidade 25 dos comprimidos, o comprimido contendo peletes pode ser revestido com uma película sem prejudicar os efeitos da presente invenção.

Quando a preparação farmacêutica sólida da presente invenção toma a forma de pós ou granulados, o tamanho de grão dos pós e granulados é, de preferência, 0,3 a 3 mm, do ponto de vista da produção apropriada para a extrusão.

Quando a preparação farmacêutica sólida da presente invenção toma a forma de cápsulas, a dimensão das cápsulas é, preferencialmente, No. 5 a 00, do ponto de vista da facilidade de manuseamento e de toma da preparação.

Quando a preparação farmacêutica sólida da presente invenção toma a forma de um comprimido contendo peletes, o comprimido, de preferência, toma a forma de um círculo ou de couplet e o diâmetro ou o eixo maior do comprimido está, de preferência, na gama de 6 a 30 mm, do ponto de vista da produtividade e da facilidade de manuseamento e da toma da preparação.

Processo de produção da preparação farmacêutica sólida da presente invenção O processo de produção das preparações farmacêuticas sólidas da presente invenção, particularmente o processo de produção de pós, grânulos e cápsulas, está descrito a seguir, mas não se limita a estes. A preparação farmacêutica sólida da presente invenção pode ser produzida por vários processos de produção. Quando se produzem pós, peletes e cápsulas, que são as formas de dosagem preferidas da presente invenção, o processo de 26 produção, de preferência, inclui pelo menos um processo de extrusão. Para além do processo de extrusão, o processo de produção inclui, de preferência, um processo de trituração em meio húmido e um processo de esferonização. A preparação farmacêutica sólida da presente invenção é preferencialmente produzida através de um processo de trituração em meio húmido, um processo de extrusão, um processo de esferonização, um processo de secagem e, opcionalmente, um processo de peneiração. Na presente invenção, estes processos são realizados, de preferência, na ordem de trituração em meio húmido, extrusão, esferonização e secagem.

Quando a preparação farmacêutica sólida da presente invenção toma a forma de uma cápsula, o processo de peneiração é ainda seguido de um processo de mistura de um agente de deslizamento e um processo de enchimento de cápsulas.

Quando a preparação farmacêutica sólida da presente invenção toma a forma de um comprimido contendo peletes, o processo de peneiração é seguido de processos de mistura dos peletes com aditivos, lubrificantes e agentes de formação de comprimidos adequados. Além disso, a aplicação da película de revestimento pode ser realizada depois da formação de comprimidos, se necessário.

Processo de trituração em meio húmido 0 processo de trituração em meio húmido é o processo de trituração em meio húmido dos componentes anteriores com outros componentes tais como um agente de ligação para permitir que a água molhe cada um dos componentes. Neste 27 momento, o açúcar e/ou álcool de açúcar do componente (b) pode ser utilizado sob a forma de pó ou sob a forma de uma solução em que se dissolvem antes em água. A trituração em meio húmido é feita principalmente com base num processo de granulação com um cisalhamento elevado. Exemplos das máquinas utilizadas no processo de trituração em meio húmido incluem "New Speed Kneader" (Okada Seiko Co., Ltd.), "Vertical Granulator" (Powrex Corp.), "High Speed Mixer" (Fukae Powtec Co., Ltd.), "High Speed Mixing-Type Mixer/Granulator NMG" (Nara Machinery Co., Ltd.), "Diosna Mixer Granulator" (Mutual Corporation), "Aeromatic-Fielder" (Spectrium), etc.

Processo de extrusão 0 processo de extrusão é o processo de extrusão da mistura triturada e molhada obtida no processo de trituração em meio húmido numa tela para a produção de fibras cilíndricas. As máquinas de extrusão não estão limitadas e podem ser de qualquer tipo, tais como, por exemplo, do tipo de alimentação por uma rosca ou do tipo de alimentação por pistão. Exemplos da extrusora de tipo parafuso incluem "Dome Gran DG-L1", "Twin-Dome Gran TDG-80" e "Twin Dome Gran TDG-110", (Fuji Paudal Co., Ltd.), etc. Exemplos de extrusoras do tipo de alimentação por gravidade incluem o tipo de rolo de engrenagem "Gear Pelletizer GCS" (Hosokawa Micron Corp.), do tipo de radiação "FG type Cylindrical Extruder" (Fukae Powtec Co., Ltd.), etc.

Quando se produzem pós, o tamanho do poro da tela pode ser ajustado para 0,3 a 0,5 mm. Quando se produzem peletes e cápsulas, o tamanho do poro da tela pode ser ajustado para 0,3 a 3 mm. 28

Processo de esferonizaçao 0 processo de esferonizaçao é o processo de corte de fibras cilíndricos obtidos no processo de extrusão em pedaços de tamanho apropriado e a respectiva esferonizaçao para providenciar a forma. Exemplos de máquinas utilizadas no processo de esferonizaçao incluem a "New Speed Kneader" (nova trituradora rápida) (Okada Seiko Co., Ltd.), a "Marumerizer QJ" (Fuji Paudal. Co., Ltd.), a "CF Granulator" (granulador CF) e a "Granurex GX" (Freund Co., Ltd.), etc.

Processo de secagem 0 processo de secagem é o processo de secagem das partículas tratadas no processo de esferonizaçao para remover a humidade. A secagem pode ser realizada por aquecimento directo ou aquecimento indirecto. Como aquecimento directo, pode-se utilizar, por exemplo, um forno de bandeja, um secador de leito fluidizado, etc. Como aquecimento indirecto, pode-se utilizar, por exemplo, um secador de vácuo, um secador de micro-ondas, um secador de infravermelho distante, etc. Exemplos específicos de máquinas utilizadas no processo de secagem incluem o "Glatt Fluid Bed Granulator WST" (granulador de leito fluidizado Glatt WST) e o "Multiplex" (Powrex Corporation), o "Box Aeration Parallel Flow Dryer" (secador de fluxo paralelo e arejamento da caixa) e o "Midget Dryer" (mini-secador) (Fuji Paudal Co., Ltd.), o "Slit Flow FBS" (Okawara Mfg. Co., Ltd.), o "Flow Dryer NFOD" (secador de fluxo) (Freund Corporation), o "Vibration Dryer" (secador de vibração) (Chuo Kakohki Co., Ltd.), o "SPHH-200" (Tabai Espec Corp.), etc. 29

Processo de crivagem 0 processo de crivagem é o processo que consiste em retirar partículas de um tamanho de grão fixo das partículas anidras. Por exemplo, um processo de crivagem é aplicável a este processo.

Processo de mistura por deslizamento 0 processo de mistura com um agente de deslizamento é o processo de adição de um agente de deslizamento às partículas depois do processo de peneiração e mistura das partículas e do agente de deslizamento de forma homogénea. Por exemplo, um processo de mistura e difusão (um processo de rotação do recipiente) é apropriado para o processo de mistura com um agente de deslizamento.

Processo de enchimento de cápsulas 0 processo de enchimento de cápsulas é o processo de enchimento de cápsulas com as partículas que contêm um agente de deslizamento. Exemplos de máquinas utilizadas no processo de enchimento de cápsulas incluem as séries "LIQFIL super" (Qualicaps Co., Ltd.), as séries "GKF" (Bosch Packaging Technology), as séries "ZANASI" e "MATIC" (IMA), etc.

EFEITO DA INVENÇÃO

Na presente invenção, o uso de açúcar e/ou de álcool de açúcar, que têm uma propriedade especifica, pode proporcionar uma plasticidade adequada a uma mistura triturada com um elevado teor de polímero entérico à base de ácido metacrllico. Portanto, não é necessário adicionar 30 um plastificante à preparação farmacêutica sólida da presente invenção e assim desaparecem os inconvenientes que se seguem causadas pela adição de um plastificante: a combinação de um agente plastificante promove a metamorfose e a deformação do polimero entérico à base de ácido metacrilico, tornando mais fácil para formar películas compostas por polímero entérico no interior de uma tela. Essas películas podem causar obstrução da tela e a falhas do dispositivo de extrusão. Além disso, o agente plastificante remanescente na preparação sólida promove a metamorfose e a deformação do polímero entérico à base de ácido metacrilico com o tempo. Como resultado, a variação de dissolução do fármaco com o tempo é inevitável.

Uma vez que a preparação farmacêutica sólida da presente invenção pode conter uma grande quantidade de polímero entérico à base de ácido metacrilico sem a utilização de um plastificante, a preparação tem alto nível de controlabilidade da libertação que suprime a libertação de fármaco no tracto gastrointestinal superior e liberta rapidamente o fármaco no tracto gastrointestinal inferior. A preparação farmacêutica sólida da presente invenção contém polímeros entéricos à base de ácido metacrilico com uma boa resposta ao pH e, assim, tem um elevado nível de controlabilidade da libertação. Consequentemente, não há necessidade de um processo de revestimento que é conduzido na produção de preparações entéricas, preparações do tipo dependentes do tempo, preparações do tipo das que se libertam no cólon ou similares. Por esta razão, de acordo com a presente invenção, as preparações farmacêuticas sólidas com as desejadas propriedades de libertação sustentada podem ser produzidas de forma barata e muito produtiva. 31

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A fig. 1 representa o ensaio de dissolução de exemplos adicionais, que mostra os resultados dos ensaios de dissolução dos exemplos 24, 25 e 26. A fig. 2 representa alterações no nível sérico após a administração em jejum que mostra a concentração de tolvaptano no plasma, após a administração em jejum. A fig. 3 representa alterações no nivel sérico após a administração de refeições que mostra a concentração de tolvaptano no plasma, após a administração das refeições. A fig. 4 representa a correlação (nível B) in vitro-in vivo de exemplos adicionais que mostra esquematicamente a relação entre o tempo médio de residência (TMR) e o tempo de dissolução de 50 % (T5o) dos exemplos 24-26 (correlação in vitro-in vivo).

MELHOR PRÁTICA PARA A REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO

EXEMPLOS A presente invenção será explicada em mais pormenor a seguir com referência aos exemplos e exemplos comparativos.

Exemplo 1

Carregou-se cilostazol (100 g) , 15 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 30 g of Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrilico S; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 32 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 10 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 180 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-Ll (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalhadas pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 20 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, a produção peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.) a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Os produtos extrudidos finos, em forma de macarrão, obtidos no processo de extrusão anterior afectam significativamente a qualidade e a produtividade da preparação farmacêutica sólida da presente invenção. A uma escala de quantidades pequenas e uma vez que a quantidade do produto triturado que passou através de um peneiro é pequena, a pressão aplicada ao produto triturado é baixa durante uma passagem e a produtividade é difícil de estimar. Por conseguinte, quando se estima a produtividade com base numa pequena quantidade de produto triturado, faz-se passar um produto triturado, repetidamente, através de uma tela e estabiliza-se a condição das composições sólidas acumuladas no espaço entre a tela e o parafuso. Nessas condições, reconhece-se preferencialmente a produtividade. Nos exemplos que se seguem, submeteu-se um produto 33 triturado a extrusão, três vezes e mediu-se a temperatura do produto triturado após cada extrusão. A plasticidade do produto triturado foi verificada a partir destas temperaturas.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (TECHNOLINE Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado, após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 1]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 24,2 °C Após a Ia extrusão 31,3 °C Após a 2a extrusão 33,0 °C Após a 3a extrusão 33,0 °C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 7,1 °C

Estes resultados mostram que, ao misturar o mono-hidrato de maltose pode conferir uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrílico .

Exemplo 2

Carregou-se cilostazol (100 g), 15 g de Erythritol 100 M (eritritol; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 8,5 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração 34 húmida, durante 160 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm, para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão, com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalham pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 15 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, para a produção de peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.) a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 2]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 24,3 °C Após a Ia extrusão 31,2 °C Após a 2a extrusão 33,6 °C Após a 3a extrusão 34,6 °C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 6,9°C

Estes resultados mostram que, ao misturar eritritol pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico. 35

Exemplo 3

Carregou-se cilostazol (100 g) , 15 g de Sorbitol SP (sorbitol; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrilico S; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 8 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 90 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos, a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 20 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (TECHNOLINE Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado húmido, após cada 36 extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 3]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 24,4°C Após a Ia extrusão 30,3°C Após a 2a extrusão 34,6°C Após a 3a extrusão O o O CO CO Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 5, 9°C

Estes resultados mostram que, ao misturar sorbitol pode conferir-se plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 4

Carregou-se cilostazol (100 g) , 15 g de Lactitol LC-1 (mono-hidrato de lactitol; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico S; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.), numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 8,5 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 170 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3%. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer 37 QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalhadas pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 25 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, a produção peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.) a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (TECHNOLINE Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 4]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 23,6 °C Após a Ia extrusão 31,6 °C Após a 2a extrusão 34,6°C Após a 3a extrusão 38,2 °C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 8,0 °C

Estes resultados mostram que, ao misturar o mono-hidrato de lactitol pode conferir uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico .

Exemplo 5

Carregou-se cilostazol (100 g) , 15 g de Trehalose P (di-hidrato de trealose; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK- 38 150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % ρ/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 8,5 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 140 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm, para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.), equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 30 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (TECHNOLINE Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 5]

Produto triturado em meio húmido

Temperatura medida 39

Após a trituração em meio húmido 23,1°C Após a Ia extrusão 32,8°C Após a 2a extrusão 37,8 °C Após a 3a extrusão 43,2 °C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 9,7 °C

Estes resultados mostram que, ao misturar o di-hidrato de trealose pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 6

Carregou-se cilostazol (100 g) , 15 g de Xilitol P (xilitol; Nikken Chemical Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.)· Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 8,5 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 115 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm, para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.), equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 25 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos 40 com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (TECHNOLINE Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado húmido, após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 6]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 23,1 °C Após a Ia extrusão 31,3 °C Após a 2a extrusão 33,3°C Após a 3a extrusão 37,6°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão CJ o CM 00 <1

Estes resultados mostram que, ao misturar xilitol pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo comparativo 1

Carregou-se cilostazol (100 g), 15 g de Wyndale Lactose 200M (mono-hidrato de lactose; The Lactose Company of New Zealand Limited) , 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 10 g de água purificada como 41 soluções de ligante e de trituração húmida durante 240 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) eguipada com um molde em forma de cúpula gue tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida duas vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm; contudo, parou-se a terceira por causa de se ter aplicado uma grande carga à DG-L1 e o valor da corrente do motor mudou significativamente.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no guadro a seguir.

[Quadro 7]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 23,5°C Após a Ia extrusão 51,7°C Após a 2a extrusão 56,0°C Após a 3a extrusão Não extrudido Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 28,2 °C

Estes resultados mostram gue, ao misturar o mono-hidrato de lactose não se consegue conferir uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolímero S de ácido metacrílico.

Exemplo comparativo 2

Carregou-se cilostazol (100 g) , 15 g de Pearlitol 50C (D-manitol; Roquette), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 42 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.)· Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 10 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 300 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida duas vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm; contudo, parou-se a terceira extrusão por causa de se ter aplicado uma grande carga à DG-L1 e o valor da corrente do motor mudou significativamente.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 8]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 24,3 °C Após a Ia extrusão 42,7°C Após a 2a extrusão 53,2 °C Após a 3a extrusão Não extrudido Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão > l·-* CO o O

Estes resultados mostram que, ao misturar o D-manitol não se consegue conferir plasticidade moderada a um produto triturado húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico .

Exemplo 7 43

Carregou-se cilostazol (100 g) , 25 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 60 g de Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 30 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 18 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 320 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6%. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalhadas pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 20 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, a produção peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.) a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir. 44 [Quadro 9]

Produto triturado em meio húmido 1 emperatura medida Após a trituração em meio húmido 25,6°C Após a Ia extrusão OJ o OJ 0 O Após a 2a extrusão 32,5°C Após a 3a extrusão 34,7 °C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusã O 0 «sT <1

Estes resultados mostram que, ao misturar mono-hidrato de maltose pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 8

Carregou-se cilostazol (100 g) , 25 g de Erythritol 100M (eritritol; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 60 g of Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 30 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 15 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 100 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos, a 45 intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados, durante 30 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo-se peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 10]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 22,9 °C Após a Ia extrusão 32,6°C Após a 2a extrusão 34,3 °C Após a 3a extrusão 38,7°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão O ÚD 0 O

Estes resultados mostram que, ao misturar eritritol pode-se conferir plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 9

Carregou-se cilostazol (100 g) , 25 g de Lactitol LC-1 (mono-hidrato de lactitol; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 60 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 30 g de uma solução aquosa de HPC-L a 46 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 16,5 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 140 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-Ll (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 30 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 11]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 25,0°C Após a Ia extrusão 31,0°C Após a 2a extrusão 36,5°C Após a 3a extrusão 39,5°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão O o O <1

Estes resultados mostram que, ao misturar o mono-hidrato de lactitol pode conferir plasticidade moderada a 47 um produto triturado húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 10

Carregou-se cilostazol (100 g), 25 g de Sorbitol SP (sorbitol; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 60 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.)· Em seguida, adicionou-se 30 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 15 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 50 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalhadas pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 25 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, a produção peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a 48 temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 12]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 22,5 °C Após a Ia extrusão 33,0°C Após a 2a extrusão 33,5°C Após a 3a extrusão 35,0°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão O o LO O <—1 <]

Estes resultados mostram que, ao misturar sorbitol pode-se conferir uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 11

Carregou-se cilostazol (100 g), 25 g de Trehalose P (di-hidrato de trealose; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 60 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 30 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 16,5 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 110 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3%. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer 49 QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 30 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 13]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 23,8°C Após a Ia extrusão 32,5°C Após a 2a extrusão 34,8°C Após a 3a extrusão 36,8°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 8, 7 ° C

Estes resultados mostram que, ao misturar o di-hidrato de trealose pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 12

Carregou-se cilostazol (100 g), 25 g de Xilitol P (xilitol; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 60 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um 50 granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.)· Em seguida, adicionou-se 30 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 15 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 50 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão, com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 20 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado, após a trituração, em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 14]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 22,2 °C Após a Ia extrusão 29,3 °C Após a 2a extrusão 30,5 °C Após a 3a extrusão 31,6°C 51

Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 7,3 °C

Estes resultados mostram que, ao misturar xilitol pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo comparativo 3

Carregou-se cilostazol (100 g) , 25 g de sacarose micronizada por um moinho de martelo (açúcar granulado CH; Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd.), 60 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 30 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 17 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 90 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida duas vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm; contudo, parou-se a terceira extrusão por causa de se ter aplicado uma grande carga à DG-L1 e o valor da corrente do motor mudou significativamente.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada 52 extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 15]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 23,6°C Após a Ia extrusão 42,7°C Após a 2a extrusão 50,3°C Após a 3a extrusão 55,2 °C (suspenso) Diferença de temperatura antes e depois da l4 extrusão Δ 19,1 °C

Estes resultados mostram que, ao misturar a sacarose não se consegue conferir uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico .

Exemplo de referência 1

Preparou-se tolvapatano amorfo da seguinte forma: dissolveu-se 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metil- benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzoazepina (100 g) e 50 g de hidroxipropilcelulose (HPC-SL, teor do grupo hidroxipropoxilo: 53 a 78 % em peso; Nippon Soda Co., Ltd.) numa solução mista de diclorometano (1390 g) e etanol (350 g). Tratou-se a solução com um secador de pulverização (Tipo ODT-8; Ohkawara Kakohki Co., Ltd.) e depois secou-se imediatamente com um secador do tipo de vácuo (LCV-232; Tabai Espec Corp) para preparar um pó amorfo (tolvaptano amorfo).

Exemplo 13 O tolvaptano amorfo (90 g; quantidade de tolvaptano: 60 g) , preparado no exemplo de referência 1, 15 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., 53

Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.)· Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 15 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 110 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 25 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 16]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 23,2 °C 54

Após a Ia extrusão O 0 O CO CM Após a 2a extrusão 27,7°C Após a 3a extrusão 29,5°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão > CO Ol O

Estes resultados mostram que, ao misturar o mono-hidrato de maltose, pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 14 0 tolvaptano amorfo (90 g; quantidade de tolvaptano: 60 g) , preparado no exemplo de referência 1, 15 g de Erythritol 100 M (eritritol; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 13 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 90 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 20 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se 55 os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 17]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 23,1°C Após a Ia extrusão 29,5°C Após a 2a extrusão 30,4°C Após a 3a extrusão 31,8°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 6,4°C

Estes resultados mostram que, ao misturar eritritol pode conferir uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 15

Carregou-se o tolvaptano amorfo (90 g; quantidade de tolvaptano: 60 g) preparado no exemplo de referência 1, 15 g de Lactitol LC-1 (mono-hidrato de lactitol; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (co-polímero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxi- 56 propilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 13 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 120 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos, a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 30 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 18]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 29,2 °C Após a Ia extrusão OJ o OJ 0 O Após a 2a extrusão 31,2°C Após a 3a extrusão 36,5°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 6,1°C 57

Estes resultados mostram que, ao misturar o mono-hidrato de lactitol pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico .

Exemplo 16

Carregou-se o tolvaptano amorfo (90 g; quantidade de tolvaptano: 60 g) preparado no exemplo de referência 1, 15 g de Trehalose P (di-hidrato de trealose; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 14,5 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 130 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm, para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 20 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 a 3 horas, para se obter os peletes anidros. 58

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 19]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 22,9 °C Após a Ia extrusão 28,1°C Após a 2a extrusão 29,1°C Após a 3a extrusão 31,5°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 5,2°C

Estes resultados mostram que, ao misturar o di-hidrato de trealose pode conferir-se uma plasticidade moderada a um produto triturado em meio húmido contendo uma grande quantidade de copolímero S de ácido metacrilico .

Exemplo comparativo 4

Carregou-se o tolvaptano amorfo (90 g; quantidade de tolvaptano: 60 g) preparado no exemplo de referência 1, 15 g de Wyndale Lactose 200M (mono-hidrato de lactose; The Lactose Company of New Zealand Limited), 30 g de Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 17,5 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 140 segundos. O produto triturado foi 59 gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida duas vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm; contudo, parou-se a terceira extrusão por causa de se ter aplicado uma grande carga à DG-L1 e o valor da corrente do motor mudou significativamente.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.)/ mediu-se a temperatura do produto triturado após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 20]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 23,6°C Após a Ia extrusão 42,6°C Após a 2a extrusão 4 9,2 °C Após a 3a extrusão 56,5°C (suspenso) Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 19,0°C

Estes resultados mostram que, ao misturar o mono-hidrato de lactose não se consegue conferir plasticidade moderada a um produto triturado húmido contendo uma grande quantidade de copolimero S de ácido metacrilico.

Exemplo 17

Carregou-se o tolvaptano amorfo (180 g; quantidade de tolvaptano: 120 g) , preparado no exemplo de referência 1, 25,8 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa 60

Cornstarch Co., Ltd.), 54 g de Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 18 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 60 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 11 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 180 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,8 mm e uma proporção de abertura de 22,5 %. A extrusão foi repetida seis vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 4 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos, a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 30 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes da matriz. Crivaram-se os peletes da matriz até a uma dimensão de 600 a 1000 ym. 1. Medição da distribuição do tamanho de partícula

Mediu-se o tamanho das partículas dos peletes da matriz (cerca de 5 g) com um Robot Shifter RPS-95 (Seishin Enterprise Co., Ltd.), com base no processo de medição do tamanho das partículas (processo de peneiramento anidro) definido nos ensaios gerais da Farmacopeia japonesa. O 61 tamanho médio das partículas dos peletes da matriz foi de 770 ym. 2. Medição da decomposição

Misturaram-se bem os peletes da matriz (140,4 g) , obtidos no exemplo 17, com 0,6 g de ácido silícico ligeiramente anidro (Adsolider-101; YK F Inc .) . Com esta mistura encheram-se, em seguida, cápsulas de hipromelose com a dimensão No. 3 (cápsula QUALI-V; Qualicaps Co., Ltd.), numa quantidade equivalente a 60 mg de tolvaptano. As cápsulas contendo os peletes da matriz foram colocadas num recipiente de plástico e armazenadas a 60 °C, durante duas semanas.

Pulverizaram-se os peletes da matriz, como mencionado antes, num almofariz e retirou-se uma quantidade equivalente a 30 mg de tolvaptano. Em seguida, adicionou-se metanol e aplicaram-se ondas de ultra-sons para destruir completamente os peletes. Adicionou-se mais metanol e filtrou-se a mistura através de um filtro de membrana com um tamanho de poro de cerca de 0,5 ym. Aplicou-se o filtrado resultante a um sistema LC-2010 CT (cromatografia líquida de alta velocidade; Shimadzu Corp.), com um comprimento de onda de medição de 254 nm e a um fluxo da fase móvel (acetonitrilo, água e ácido fosfórico numa proporção em volume de 500/500/1) de cerca de 1 ml, para verificar a presença de um determinado produto de decomposição, o qual é referido aqui a seguir como 0 produto de decomposição A. A concentração do produto de decomposição A foi calculada pelo processo da percentagem da área (razão entre a área i do pico do produto de decomposição A e a área do pico de tolvaptano). 62

Examinando a concentração do produto de decomposição A antes e depois da armazenagem, a concentração do produto de decomposição A foi de 0,01 % imediatamente após a produção e de 0,02 % depois de ter sido armazenada a 60 °C, durante duas semanas. Isto revelou que a produção de produtos de decomposição foi suprimida. 2. Ensaio de Dissolução

Utilizando um sistema de ensaio de dissolução DT-610 (Jasco Corporation), fez-se a avaliação da dissolução de tolvaptano da cápsula contendo os peletes da matriz, de acordo com o segundo processo de ensaio de dissolução (processo das pás) da Japanese Pharmacopoeia. Adicionou-se polissorbato 80 a um tampão de Mcllvaine diluído de pH 7,4 para uma concentração de 1 % v/v. Utilizou-se esta solução (900 ml) como uma solução do ensaio de dissolução. A velocidade de rotação da pá foi de 50 rpm e utilizaram-se dois comprimentos de onda de 268 nm e 350 nm como comprimentos de onda medidos. A tabela seguinte indica a taxa de dissolução e a diferença na taxa de dissolução, antes e depois da armazenagem, a 60 °C, durante duas semanas (a "taxa de dissolução Δ" é calculada subtraindo o valor após uma armazenagem a 60 °C/duas semanas ao valor imediatamente após a produção.

[Quadro 21]

Tempo de Imediatamente após a Após uma armazenagem a 60 Taxa de amostragem produção °C/duas semanas dissolução Δ 0,5 hora 20,9 % 20,4 % 0,5% 1 hora 58,4% 58,6% -0,2% 2 horas 88,3 % 92,6% -4,3 % 63 0 quadro 21 mostra que houve uma pequena alteração na taxa de dissolução do tolvaptano da cápsula contendo peletes da matriz obtida no exemplo 17, imediatamente após a produção e após uma armazenagem de duas semanas/60 °C. Mostra que a estabilidade da preparação sólida da presente invenção é claramente excelente.

Exemplo comparativo 5

Carregou-se tolvaptano amorfo (45 g; quantidade de tolvaptano: 30 g) , preparado no exemplo de referência 1, 45 g de Pearlitol 50C (D-manitol; Roquette), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 10 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa NMG-1L (granulador de mistura de corte elevado do modelo Nara; Okada Seiko Co., Ltd.). Depois, adicionou-se, como soluções ligantes, 40 g de uma mistura (proporção em peso de 1:1) de uma solução aquosa de HPC-L a 4 % p/v (hidroxipropil-celulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e uma solução aquosa de polisorbato 80 a 4 % p/v (polisorbato 80 (HM); NOF Corporation) e triturou-se em meio húmido durante 30 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 4 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalham pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 60 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo-se peletes húmidos. Secaram-se os peletes 64 húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes da matriz. Crivaram-se os peletes da matriz até a uma dimensão de 355 a 850 ym.

Mediu-se a distribuição da dimensão das partículas da mesma maneira que no exemplo 17 e a dimensão média das partículas dos peletes da matriz foi de 690 ym.

Depois da medição e do ensaio de dissolução do produto de decomposição A nos peletes da matriz, imediatamente após a produção, colocaram-se os peletes da matriz num recipiente de vidro fechado ao ar e armazenaram-se durante um ano, à temperatura ambiente. Realizou-se a medição e o ensaio de dissolução do produto de decomposição A nestes peletes depois de terem sido armazenados durante um ano, à temperatura ambiente. Os peletes da matriz, após um ano de armazenagem, à temperatura ambiente, colocaram-se novamente num recipiente de vidro hermético e voltaram a ser armazenados, a 60 °C, durante duas semanas. Em seguida, fez-se a medição e o ensaio de dissolução do produto de decomposição A nos peletes da matriz, após duas semanas de armazenagem, a 60 °C. A medição do produto de decomposição A foi realizada da mesma maneira que no exemplo 17. O ensaio de dissolução foi feito da forma que se segue.

Ensaio de dissolução

Utilizando o sistema de ensaio de dissolução DT-610 (Jasco Corporation) , fez-se a avaliação da dissolução de tolvaptano a partir dos peletes da matriz, de acordo com o segundo processo do ensaio de dissolução (processo das pás) da farmacopeia japonesa. Adicionou-se polissorbato 80 a um tampão de Mcllvaine diluído de pH 7,0 para uma concentração 65 de 1 % v/v. Utilizou-se esta solução (900 ml) como uma solução do ensaio de dissolução. A velocidade de rotação da pá foi de 100 rpm e utilizaram-se dois comprimentos de onda de 268 nm e 350 nm como comprimentos de onda medidos. O quadro 22 mostra o resultado da medição da decomposição do produto A.

[Quadro 22]

Amostra Quantidade de produto de decomposição A produzida Imediatamente após a produção 0,01 % Após 1 ano de armazenagem à temperatura ambiente 0,13% Após 2 semanas de armazenagem a 60 °C. 0,48 % O quadro 23 mostra o resultado do ensaio de dissolução. No quadro, a "taxa de dissolução Δ" é calculada subtraindo a taxa de dissolução após duas semanas de armazenamento, a 60 °C, a partir da taxa de dissolução após um ano de armazenagem à temperatura ambiente.

[Quadro 23]

Tempo de Imediatamente após Armazenagem após 1 Após 2 semanas/60 Taxa de amostragem a produção ano/temperatura ambiente °C de armazenagem dissolução Δ 0,5 hora 53,4% 56,2% 34,2% 22,0% 1 hora 98,0% 81,4% 52,9% 28,5% 2 horas 99,7% 92,7 % 67,7 % 25,0%

Quando os peletes da matriz continham um plastificante (polissorbato 80), a quantidade de produto de decomposição A produzida aumentou significativamente, enquanto a taxa de dissolução reduz-se de forma significativa Além disso, durante um ano de armazenagem, à temperatura ambiente, a quantidade de produto de decomposição A produzida aumenta e a dissolução apresentou um atraso. Estes resultados 66 demonstram que os peletes da matriz, obtidos no exemplo comparativo 5, foram notavelmente inferiores, em termos de estabilidade da dissolução ao longo do tempo.

Exemplo 18

Carregou-se tolvaptano amorfo (180 g; quantidade de tolvaptano: 120 g) , preparado no exemplo de referência 1, 25,8 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 18 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 18 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 60 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 15 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 250 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,8 mm e uma proporção de abertura de 22,5 %. A extrusão foi repetida cinco vezes, a uma velocidade de parafuso de 60 rpm, para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão, com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.), equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalham pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 50 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes anidros. Crivaram-se os peletes anidros, até a uma 67 dimensão de 600 a 1000 ym. Os peletes anidros contêm 76,4 % em peso de copolímeros S de ácido metacrilico.

Exemplo 19

Carregou-se o tolvaptano amorfo (180 g; quantidade de tolvaptano: 120 g) , preparado no exemplo de referência 1, 25,8 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrilico; Degussa AG) e 18 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 60 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 8 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida durante 160 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-Ll (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,8 mm e uma proporção de abertura de 22,5 %. A extrusão foi repetida seis vezes, a uma velocidade de parafuso de 60 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 10 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalham pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 25 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes anidros. Crivaram-se os pelete sanidros, até a uma dimensão de 600 a 1000 ym. Os peletes anidros contêm 11,7 % em peso de copolimeros S de ácido metacrilico. 68

Exemplo 20

Carregou-se o tolvaptano amorfo (180 g; quantidade de tolvaptano: 120 g) , preparado no exemplo de referência 1, 25,8 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 54 g de Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 18 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 60 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 11 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 180 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,8 mm e uma proporção de abertura de 22,5 %. A extrusão foi repetida seis vezes, a uma velocidade de parafuso de 60 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 3 a 5 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 30 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes anidros. Crivaram-se os peletes anidros, até a uma dimensão de 600 a 1000 ym. Os peletes anidros contêm 19,2 % em peso de copolimeros S de ácido metacrílico.

Exemplo comparativo 6 69

Carregou-se o tolvaptano amorfo (90 g; quantidade de tolvaptano: 60 g) , preparado no exemplo de referência 1, 12,9 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.) e 18 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 30 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 6 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 210 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,8 mm e uma proporção de abertura de 22,5 %. A extrusão foi repetida cinco vezes, a uma velocidade de parafuso de 60 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 1 a 2 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.), equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 60 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo-se peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes anidros. Crivaram-se os peletes anidros, até a uma dimensão de 600 a 1000 ym. Os peletes anidros não contêm copolímero S de ácido metacrilico.

Ensaio de dissolução

Utilizando o sistema de ensaio de dissolução DT-610 (Jasco Corporation), fez-se a avaliação da dissolução de 70 tolvaptano da partir dos peletes da matriz, de acordo com o segundo processo do ensaio de dissolução (processo das pás) da farmacopeia japonesa. Utilizaram-se as soluções de ensaio 1 e 2 que se seguem.

Solução de ensaio 1: 900 ml de uma solução na qual o polissorbato 80 tinha sido adicionado a uma primeira solução (pH 1,2) como solução de ensaio de dissolução da 15a edição da farmacopeia japonesa, para uma concentração de 1 % p/v

Solução de ensaio 2: 900 ml de uma solução na qual se adicionou polissorbato 80 a um tampão de Mcllvaine diluido (pH 7,4) para uma concentração de 1 % p/v. A velocidade de rotação da pá, para ambas as soluções, foi de 50 rpm e utilizaram-se dois comprimentos de onda de 268 nm e 350 nm, como comprimentos de onda medidos. O quadro 24 mostra os resultados do ensaio de dissolução para a solução de ensaio 1. O valor numérico no quadro indica o valor médio dos três ensaios.

[Quadro 24]

Tempo de amostragem Exemplo comparativo 6 Exemplo 18 Exemplo 19 Exemplo 20 0,5 hora 6, 5% 6,1% 6, 8% 6,9% 1 hora 11,8% 10, 8% 11,9% 11,6% 2 horas 19,3% 17,3% 19,8% 18,7%

Em condições ácidas de pH 1,2, não houve diferença na dissolução do fármaco dos peletes e qualquer diferença na proporção do conteúdo de polímero de ácido metacrílico, não foi reconhecida. 71 0 quadro 25 mostra os resultados do ensaio de dissolução para a solução de ensaio 2. 0 valor numérico no quadro indica o valor médio dos três ensaios.

[Quadro 25]

Tempo de amostragem Exemplo comparativo 6 Exemplo 18 Exemplo 19 Exemplo 20 0,5 hora 6,3 % 9,8 % 12,7 % 31,9 % 1 hora 11,5 % 18,5 % 30,1 % 72,1 % 2 horas 18,8 % 30,2 % 54,3 % 97,6 %

Nas regiões de pH em que se dissolveram os polímeros de ácido metacrílico, a dissolução acelerou de acordo com a sua quantidade; contudo, o exemplo comparativo 8 mostrou uma tendência de dissolução exactamente igual à das condições ácidas.

Exemplo 21

Carregou-se fenitoína (100 g, Sigma-Aldrich), 60 g de Erythritol 100M (eritritol; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 15 g de Eudragit L100 (copolímero L de ácido metacrílico, Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (cellulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) num triturador rápido NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 40 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 9,5 g de água purificada, como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 150 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm, para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a 72 macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.), equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 10 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.) mediu-se a temperatura do produto triturado, após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 26]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 24,9 °C Após a Ia extrusão O 0 00 C\] Após a 2a extrusão 27,1°C Após a 3a extrusão 27,0 °C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 1,9 °C

Exemplo 22

Carregou-se aspirina (ácido acetilsalicilico, 100 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 10 g de Lactitol LC-1 (lactitol; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 40 g de Eudragit L100D55 (copolimero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 20 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 40 g de uma solução aquosa de HPC-L a 73 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 9 g de água purificada, como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 130 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-Ll (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula com um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 19,3 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm, para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.), equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 30 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado, após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir.

[Quadro 27]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 25,0 °C Após a Ia extrusão 32,6 °C Após a 2a extrusão 34,6°C Após a 3a extrusão 34,6 °C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão 4 7,6 °C

Exemplo 23 74

Carregou-se naproxeno (15 g, Sigma-Aldrich), 30 g de Trehalose P (di-hidrato de trealose; Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.), 40 g de Eudragit L100D55 (copolímero LD de ácido metacrilico anidro; Degussa AG) e 30 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.)· Em seguida, adicionou-se 20 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 4,5 g de água purificada, como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 140 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,6 mm e uma proporção de abertura de 22,6 %. A extrusão foi repetida três vezes, a uma velocidade de parafuso de 40 rpm para produzir produtos extruidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 4 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 30 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 2 horas, para se obter os peletes anidros.

Usando um termómetro de infra-vermelho, sem contacto, IR-101 (Technoline Ltd.), mediu-se a temperatura do produto triturado, após a trituração em meio húmido e mediu-se a temperatura do produto triturado em meio húmido após cada extrusão. Os resultados estão ilustrados no quadro a seguir. 75 [Quadro 28]

Produto triturado em meio húmido Temperatura medida Após a trituração em meio húmido 25,0°C Após a Ia extrusão 34,5°C Após a 2a extrusão 35,9°C Após a 3a extrusão 36,4°C Diferença de temperatura antes e depois da Ia extrusão Δ 9,5°C

Exemplo 24

Misturaram-se os peletes anidros (196 g) , obtidos no exemplo 20, com 0,8 g de Adsolider-101 (dióxido de silicio; Y.K.F. Inc.) e com 141 mg dos grânulos resultantes encheram-se cápsulas de hipromelose com o tamanho de cápsula No. 3. A cápsula contém 60 mg de tolvaptano.

Exemplo 25

Carregou-se tolvaptano amorfo (180 g; quantidade de tolvaptano: 120 g) , preparado no exemplo de referência 1, 25,8 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 30 g de Eudragit S100 (copolimero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 18 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.) . Em seguida, adicionou-se 60 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 3 g de água purificada, como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 180 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-Ll (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho 76 de poro de 0,8 mm e uma proporção de abertura de 22,5 %. A extrusão foi repetida quatro vezes, a uma velocidade de parafuso de 60 rpm, para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 60 segundos a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo-se peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 4 horas. Crivaram-se os peletes anidros, para produzir peletes com uma dimensão de 780 ym. Misturaram-se os peletes anidros (179 g) com 0,8 g de Adsolider-101 (dióxido de silicio; Y.K.F. Inc.) e com 129 mg dos peletes resultantes encheram-se cápsulas de hipromelose com um tamanho de cápsula No. 3. A cápsula contém 60 mg de tolvaptano.

Exemplo 26

Carregou-se o tolvaptano amorfo (180 g; quantidade de tolvaptano: 120 g) , preparado no exemplo de referência 1, 25,8 g de Sunmalt-S (mono-hidrato de maltose; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 54 g de Eudragit S100 (copolímero S de ácido metacrílico; Degussa AG) e 30 g de Ceolus PH-301 (celulose cristalina; Asahi Kasei Chemicals Corp.) numa trituradora rápida NSK-150 (um granulador de mistura; Okada Seiko Co., Ltd.). Em seguida, adicionou-se 60 g de uma solução aquosa de HPC-L a 5 % p/v (hidroxipropilcelulose; Nippon Soda Co., Ltd.) e 16 g de água purificada como soluções de ligante e de trituração húmida, durante 180 segundos. O produto triturado foi gradualmente introduzido numa Dome Gran DG-L1 (um extrusor; Fuji Paudal Co., Ltd.) 77 equipada com um molde em forma de cúpula que tem um tamanho de poro de 0,8 mm e uma proporção de abertura de 22,5 %. A extrusao foi repetida quatro vezes, a uma velocidade de parafuso de 60 rpm para produzir produtos extrudidos finos semelhantes a macarrão com cerca de 2 cm de comprimento. Usando um Marumerizer QJ-400 (um esferonizador; Fuji Paudal Co., Ltd.) equipado com uma placa de escotilha cruzada em que se entalharam pinos a intervalos de 3 mm, os extrudidos foram tratados durante 60 segundos, a uma velocidade de rotação de cerca de 1000 rpm, produzindo peletes húmidos. Secaram-se os peletes húmidos com um conjunto de SPHH-200 (um forno de tabuleiro; Tabai Espec Corp.), a 70 °C, durante 4 horas. Crivaram-se os peletes anidros, para produzir peletes com uma dimensão de 780 ym. Misturaram-se os peletes anidros (217 g) com 0,9 g de Adsolider-101 (dióxido de silício; Y.K.F. Inc.) e com 147 mg dos peletes resultantes encheram-se cápsulas de hipromelose com um tamanho de cápsula No. 3. A cápsula contém 60 mg de tolvaptano.

Processo do ensaio de dissolução

Utilizando um sistema de ensaio de dissolução NTR-6200A (Toyama Sangyo Co., Ltd.), fez-se a avaliação da dissolução de tolvaptano da cápsula obtida nos exemplos 24, 25 e 26 de acordo com o segundo do ensaio de dissolução (processo das pás) da farmacopeia japonesa. Utilizou-se a solução seguinte.

Solução de ensaio: 900 ml de uma solução na qual o polisorbato 80 foi adicionado a uma segunda solução (pH 6,8) como solução de ensaio de dissolução da 15a edição da farmacopeia japonesa, para uma concentração de 1 % p/v Comprimento de onda medido: λΐ, 268 mm; X2, 350 nm 78

Velocidade de rotação das pás: 100 rpm Número de amostras: n=6

Tempo de amostragem: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas Cálculo do tempo para a dissolução de 50 % (T50) O tempo necessário para dissolver 50 % de tolvaptano foi estimado a partir da fig. 1.

[Quadro 29] Tempo de dissolução de 50 %, dos exemplos 24, 2 5 e 2 6 (T50)

Exemplo 24 Exemplo 25 Exemplo 26 T50 3,72 h. 4,28 h. 7,03 h.

Ensaio oral de administração

Para confirmar o efeito de libertação sustentada da preparação farmacêutica sólida da presente invenção, fez-se um ensaio de administração por via oral em seres humanos saudáveis. Dezoito homens e mulheres saudáveis (18-45 anos de idade) foram distribuídos aleatoriamente num grupo A, um grupo B e um grupo C de seis indivíduos cada. Um ensaio cruzado incompleto de três grupos e quatro fases foi realizado de acordo com o esquema que se segue.

[Quadro 30] Esquema de dosagem do ensaio de administração oral

Grupo 1a etapa 2a etapa 3a etapa 4a etapa A Comprimidos de libertação imediata, administrados em jejum, duas vezes por dia Exemplo 24, administrados em jejum, uma vez por dia Exemplo 25, administrados em jejum, uma vez por dia Exemplo 25, administrados após uma refeição, uma vez por dia B Comprimidos de libertação imediata. Exemplo 26, administrados em Exemplo 24, administrados em Exemplo 24, administrados após 79 administrados em jejum, duas vezes por dia jejum, uma vez por dia jejum, uma vez por dia uma refeição, uma vez por dia c Comprimidos de libertação imediata, administrados em jejum, duas vezes por dia Exemplo 25, administrados em jejum, uma vez por dia Exemplo 26, administrados em jejum, uma vez por dia Exemplo 26, administrados após uma refeição, uma vez por dia

Na primeira fase, administraram-se comprimidos de libertação imediata, a cada grupo, em jejum, duas vezes por dia. Administraram-se, por via oral, em jejum, dois comprimidos contendo, em conjunto, um total de 45 mg de tolvaptano (um comprimido de 30 mg e um comprimido de 15 mg), no inicio da manhã; administrou-se depois um comprimido de 15 mg, por via oral, passadas 8 horas. A dosagem diária de tolvaptano foi de 60 mg. Na segunda fase, administraram-se, por via oral, em jejum, a cada grupo, as cápsulas obtidas nos exemplos 24, 25, e 26. Na terceira fase, administraram-se oralmente, a cada grupo, em jejum, as cápsulas dos exemplos 24, 25 e 26, diferentes das administradas na segunda fase. Na quarta etapa, administraram-se, por via oral, após as refeições, as mesmas cápsulas dos exemplos 24, 25 e 26, tal como as administradas na terceira fase. As refeições eram alimentos ricos em gordura de acordo com a orientação do FDA dos EUA (documento 2 não pertencente a patentes). As cápsulas dos exemplos 24, 25 e 26 foram administrados oralmente, no prazo de 30 minutos, após cada refeição. O número de casos em que os comprimidos de libertação imediata e as cápsulas dos exemplos 24, 25 e 26 foram administradas em jejum foi de 18 e 12, respectivamente e o número de casos em que as cápsulas dos exemplos 24, 25 e 26 foram administradas após as refeições foi de seis. As composições das formulações de libertação imediata são como as seguintes.

Documento 2 não pertencente a patentes: Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed 80

Bioequivalence Studies., U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, and Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Dezembro 2002.

Exemplo comparativo 7: Comprimidos de 30 mg (comprimido de libertação imediata)

Carregou-se o tolvaptano amorfo (112,5 g; quantidade de tolvaptano: 75 g) preparado no exemplo de referência 1, misturou-se 185 g de lactose mono-hidratada, 50 g de amido de milho e 50 g de celulose cristalina e introduziu-se num secador de granulação de leito fluidizado (Multiplex MP-01; Powrex Corporation). Fez-se a granulação em leito fluidizado e a secagem com 200 g de uma solução aquosa a 5 % p/v de hidroxipropilcelulose com um teor de grupos hidroxipropoxilo de 53 a 78 % em peso e obtiveram-se materiais granulados. Misturaram-se os materiais granulados com 22,5 g de LH-11 (baixo grau de substituição de hidroxipropil-celulose) e 5 g de estearato de magnésio, para se obter grânulos para os comprimidos. Os grânulos foram comprimidos com uma máquina de comprimidos rotativa (12HUK-AWC; Kikusui Seisakusho Ltd.), a uma pressão de prensagem de 900 kg e a uma velocidade de rotação de 4 0 rpm, para se obterem comprimidos planos de cerca de 174 mg de peso e 8 mm de diâmetro, contendo 30 mg de tolvaptano.

Exemplo comparativo 8: Comprimidos de 15 mg (comprimido de libertação imediata)

Carregou-se tolvaptano amorfo (56,3 g; quantidade de tolvaptano: 37,6 g) , preparado no exemplo de referência 1, misturou-se 256,3 g de lactose mono-hidratada, 50 g de amido de milho e 50 g de celulose cristalina e introduziu- 81 se num secador de granulação de leito fluidizado (Multiplex MP-01; Powrex Corporation). Fez-se a granulação em leito fluidizado e a secagem com 200 g de uma solução aquosa a 5 % p/v de hidroxipropilcelulose com um teor de grupos hidroxipropoxilo de 53 a 78 % em peso e obtiveram-se materiais granulados. Misturaram-se os materiais granulados com 22,5 g de LH-11 (baixo grau de substituição de hidroxipropil-celulose) e 5 g de estearato de magnésio, para se obter grânulos para os comprimidos. Os grânulos foram comprimidos com uma máquina de comprimidos rotativa (12HUK-AWC; Kikusui Seisakusho Ltd.), a uma pressão de prensagem de 1000 kg e a uma velocidade de rotação de 50 rpm, para se obterem comprimidos planos de cerca de 180 mg de peso e 8 mm de diâmetro, contendo 15 mg de tolvaptano.

Avaliação

Recolheram-se periodicamente amostras de sangue e mediu-se a concentração de tolvaptano no plasma. O parâmetro farmacocinético foi calculado utilizando o programa informático WinNonlin (ver. 4.0; Pharsight

Corporation) e o programa informático PSAG-CP (Asmedica Co.) . A fig. 2 mostra a concentração plasmática de tolvaptano após a administração em jejum. A fig. 3 mostra a concentração plasmática de tolvaptano após a administração a seguir às refeições.

[Quadro 31] Parâmetro PK de cada prrparação administrada no ensaio de administração oral

Parâmetro PK Comprimido de Exemplo 24, 60 Exemplo 25, 60 Exemplo 26, 60 82 libertação imediata 45 mg + 15 mg mg mg mg Administrado em jejum (comprimido de libertação imediata, n = 18; exemplos 24-26, n = 12) Cmax (ng/mL) 414 ± 96,3 375 + 168 385 ± 175 441 + 168 ASC (ng/mL) 4 840 ± 1 520 5 660 + 1 730 6 300 ± 2 510 5 959 + 1 990 Tl/2 (h) 7,6 ± 1,9 9,2 + 1,9 10,1 ± 3,0 10,2 + 3,1 C24h (ng/mL) 49,5 ± 26,5 88,1 + 41,0 102,8 ± 38,6 113,3 + 90,4 TMRt (h) 15,91 ± 3,64 15,84 ± 1,75 15,22 + 2,60 Administrado depois da refeição (n = 6) Cmax (ng/mL) 505 + 80,8 507 ± 185 588 + 102 ASC (ng/mL) 5 300 + 1 580 6 349 ± 2 870 7 710 + 2 430 Ti/2 (h) 7,7 + 1,4 7,5 ± 3,1 8,0 + 1,8 C24h (ng/mL) 63,9 + 34,9 90,3 ± 40,7 164,6 + 83,9 TMRt (h) 12,61 ± 1,90 13,91 ± 1,23 15,65 + 2,82 A fig. 4 mostra, esquematicamente, a relação entre o tempo médio de residência (TMR) e o tempo de dissolução de 50 % (T50) dos exemplos 24-26 (correlação in vitro-in vivo) . O nivel B indica bem a relação entre o TMR e T50, de acordo com a orientação da FDA dos EUA (documento 3 não pertencente às patentes).

Documento 3 não pertencente a patentes: Guidance for Industry Extended Release Oral Dosage Forms: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies., U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Setembro 1997.

Mudanças do tom da cor em procedimentos de ensaio de amostras armazenadas há muito tempo 15 e 16 em durante um condições, cor foram

Selaram-se os peletes dos exemplos 13, 14, sacos de polietileno e armazenaram-se numa sala, ano ou mais. A temperatura e a humidade, nestas não foram controladas. As mudanças do tom da 83 verificadas visualmente antes e após a armazenagem. Além disso, verificou-se, à mão, a dureza dos peletes.

Amostra Açúcar/álcool de açúcar Tom da cor Dureza dos peletes Exemplo 13 Mono-hidrato de maltose Sem alteração Sem alteração Exemplo 14 Eritritol Sem alteração Sem alteração Exemplo 15 Mono-hidrato de lactitol Sem alteração Sem alteração Exemplo 16 Di-hidrato de trealose Sem alteração Sem alteração Não se observaram alterações no tom da cor nem na dureza dos grânulos nos exemplos 13 a 16.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL A preparação farmacêutica sólida da presente invenção serve para muitas utilizações no campo da medicina. Em particular, a preparação sólida pode, sem a utilização de um plastificante, providenciar uma excelente plasticidade aos produtos triturados durante a produção. Além disso, a preparação pode superar os problemas resultantes da combinação de um agente plastificante; a preparação é, portanto, muito útil. Além disso, a preparação tem um valor utilitário elevado como preparação farmacêutica sólida, de libertação sustentada, para administração por via oral.

Lisboa, 29 de Abril de 2013. 84

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação farmacêutica sólida, do tipo de matriz, caracterizada pelo facto de compreender: (a) um polímero entérico à base de ácido metacrílico; e (b) um açúcar e/ou álcool de açúcar, em que 1 g do açúcar e/ou do álcool de açúcar (b) pode ser dissolvido em não mais do que 4 g de água, a uma temperatura da água entre 20 a 25 °C.
2. 2. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a quantidade de açúcar e/ou de álcool de açúcar ser de 0,1 a 10 partes em peso com base em 1 parte em peso do polímero entérico à base de ácido metacrílico.
3. 3. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o açúcar e/ou o álcool de açúcar ter um ponto de fusão de 140 °C ou inferior.
4. 4. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de estar isenta de plastificante.
5. 5. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de estar isenta de plastificante.
6. 6. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de ser 1 preparada por um processo de produção que inclui um processo de extrusão.
7. 7. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de ser preparada por um processo de produção que inclui um processo de extrusão. Lisboa, 29 de Abril de 2013. 2