CZ2018690A3 - Způsob přípravy amorfního apixabanu sprejovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující - Google Patents
Způsob přípravy amorfního apixabanu sprejovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2018690A3 CZ2018690A3 CZ2018-690A CZ2018690A CZ2018690A3 CZ 2018690 A3 CZ2018690 A3 CZ 2018690A3 CZ 2018690 A CZ2018690 A CZ 2018690A CZ 2018690 A3 CZ2018690 A3 CZ 2018690A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- apixaban
- prepared
- spray
- amorphous
- magnesium stearate
- Prior art date
Links
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 120
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims abstract description 118
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 100
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 82
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 50
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 50
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 50
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 50
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 50
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 50
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 50
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 50
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 50
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 50
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 50
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 50
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 claims description 2
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 65
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 33
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 33
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 33
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 33
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 32
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 6
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000616 occupational exposure limit Toxicity 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení popisuje způsob přípravy apixabanu v amorfní formě pomocí metody sprejového sušení. Takto připravený apixaban lze použít pro léčení nebo prevenci tromboembolických příhod. Součástí řešení je také farmaceutická kompozice obsahující apixaban připravený metodou sprejového sušení.
Description
CZ 2018 - 690 A3
Způsob přípravy amorfního apixabanu sprej ovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby amorfního apixabanu metodou sprejového sušení.
Dosavadní stav techniky
Apixaban neboli l-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)fenyl-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazol-[3,4-c]pyridin-3-karboxamid je silný a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa, a je proto využíván k léčení a profylaxi chorob spojených se srážlivostí krve. V současnosti je schváleno jeho použití pro prevenci tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci cévních mozkových příhod a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a pro léčbu trombózy hlubokých žil a plicní embolie.
Molekula apixabanu, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 03/026652, má následující strukturní vzorec:
V závislosti na podmínkách přípravy může apixaban tvořit různé druhy krystalických forem nebo formu amorfní. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. První zmínku o krystalických formách apixabanu lze nalézt v patentové přihlášce WO 2006/078331, ve které byla popsána příprava dihydrátu H2-2 a nesolvatované formy N-l. Tyto formy byly následně charakterizovány ve WO 2007/001385. Později bylo popsáno velké množství dalších polymorfů apixabanu, viz např. WO 2013/119328 nebo WO 2014/173377.
Originální přípravek, prodávaný pod obchodním jménem Eliquis, obsahuje krystalický apixaban ve formě N-l. Eliquis je dostupný na trhu v lékové formě o celkové síle 2,5 a 5,0 mg účinné látky s doporučenou denní dávkou dvakrát denně. Lékovou formou jsou potahované tablety s okamžitým uvolňováním aktivní látky, jejíž částice vykazují D(0,9) < 30 pm, měřeno metodou rozptylu světla. Právě velikost částic je kritický faktor pro rychlost rozpouštění apixabanu, a to navzdory tomu, že podle biofarmaceutického klasifikačního systému je apixaban zařazen do skupiny látek BCS III, tj. látek dobře rozpustných, ale špatně vstřebatelných. U takových látek by odborník očekával, že velikost částic nebude mít zásadní vliv na jejich biodostupnost. Překvapivě je však rozpustnost a tím i biodostupnost krystalického apixabanu silně závislá na velikosti částic, jak bylo dokázáno ve WO 2011/106478. Při přípravě lékových forem s obsahem krystalického apixabanu je proto třeba úzkostlivě sledovat velikost částic, neboť každá odchylka může silně ovlivnit disoluční vlastnosti finálního přípravku.
- 1 CZ 2018 - 690 A3
Rozpustnost apixabanu je možné zlepšit tak, že se namísto krystalické formy použije forma amorfní. Ve WO 2010/147978 byla popsána léková forma pro řízené vylučování apixabanu obsahující účinnou látku ve formě pevné amorfní disperze. Amorfní apixaban byl připraven procesem sprejového sušení za užití polymeru jako je například hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) a tetrahydrofuranu (THF) jako rozpouštědla. Řízené vylučování apixabanu je v tomto dokumentu chápáno v tom smyslu, že během hodiny se uvolní méně jak 70 % hmotn. účinné látky.
Patentové přihlášky WO 2013/164839, WO 2014/203275 a WO 2015/103230 popisují amorfní apixaban připravený pomocí metody odpaření rozpouštědla za použití různých polymerů jako je například hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát, HPMC, kopolymery kyseliny methakrylové, polyvinylpyrrolidon nebo PVP-K30. Nevýhodou této metody je, že připravený amorfní apixaban může časem přecházet zpět do energeticky výhodnějšího krystalického stavu, zvláště pak v případě, že je vystaven prostředí se zvýšenou teplotou či vlhkostí.
V oboru proto přetrvává potřeba snadného, ekonomicky výhodného způsobu přípravy amorfního apixabanu pro okamžité uvolňování s dobrou rozpustností a stabilitou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy apixabanu v amorfní formě, který zahrnuje kroky:
a) rozpuštění apixabanu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelného polymeru v organickém rozpouštědle,
b) sprej ové sušení připraveného roztoku.
Po odstranění rozpouštědla zůstává apixaban smísen s polymerem na molekulární úrovni a v amorfní podobě.
V jednom provedení vynálezu se roztok apixabanu a polymer smíchají v jedné nádobě, polymer se ponechá rozpustit a poté se roztok sprej ově usuší.
Sprejové sušení výhodně probíhá při teplotě od 20 do 200 °C po dobu alespoň jedné sekundy, výhodněji při teplotě od 40 do 120 °C po dobu 1 až 60 minut. S výhodou je pro dosušení připravených částic a odpaření zbytkového rozpouštědla použita vakuová odparka, nebo lísková sušárna.
Jako vhodný polymer lze použít hydroxypropylmethyl celulózu (HPMC), polyvinylkaprolaktampolyvinylacetát-polyethylenglykol graft kopolymer (Soluplus), vinylpyrrolidon-vinylacetát kopolymer (Kollidon VA64), nebo polyvinylpyrrolidon (PVP K30).
Jako zdroj apixabanu lze použít v podstatě libovolnou polymorfm formu apixabanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. S výhodou se použije krystalická forma N-l. Tato forma byla poprvé připravena a charakterizována ve WO 2006/078331 a je odborníkům v oboru dobře známá.
Pro rozpuštění apixabanu lze použít v zásadě libovolné organické rozpouštědlo, v němž je apixaban rozpustný. Vhodná rozpouštědla jsou odborníkům dobře známá. Jedná se zejména o alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropanol, 1-butanol, t-butylalkohol, ethylenglykol nebo propylenglykol, ketony, jako je aceton, butanon, methylisobutylketon nebo N-methyl-2pyrrolidon, estery, jako je methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, t-butylacetát nebo isobutylacetát, étery, jako je diethylether, diisopropylether, t-butylmethylether, dibutylether,
-2CZ 2018 - 690 A3 tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 2-methoxyethanol nebo cyklopentylmethylether, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, nitrily, jako je acetonitril, propionitril nebo butyronitril, organické kyseliny, jako je kyselina octová, alifatické a aromatické uhlovodíky, jako jsou hexany, heptany, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dichlorethan, chloroform, tetrachlormethan nebo chlorbenzen, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a jejich směsi a směsi s vodou. S výhodou je rozpouštědlo pro apixaban vybráno ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, isopropylalkohol, ethylenglykol, propylenglykol, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, chloroform nebo dimethylsulfoxid a jejich směsi a směsi s vodou. Zvláště výhodně je rozpouštědlem ethanol nebo dichlormethan.
Předmětem vynálezu je dále amorfní apixaban v podobě tuhého roztoku s polymerem nebo v podobě amorfní disperze s polymerem. Takto připravený amorfní apixaban je vhodný pro léčení nebo profylaxi tromboembolických příhod. Mezi ty patří zejména cévní mozková příhoda, systémová embolie, trombóza hlubokých žil a plicní embolie.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice obsahující amorfní apixaban v podobě tuhého roztoku s polymerem nebo v podobě amorfní disperze s polymerem a připravený pomocí sprej ového sušení. Obsah samotného apixabanu ve farmaceutické kompozici činí 1 až 10 mg, což s výhodou představuje od 1 do 10% celkové hmotnosti kompozice. Zvláště výhodně je obsah apixabanu 2,5 nebo 5 mg.
Součástí kompozice může být také jedna nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná a stearan hořečnatý.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Tu lze s výhodou připravit tak, že se amorfní apixaban připravený shora uvedeným způsobem smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.
Podrobný popis vynálezu
Při vývoji pevné lékové formy amorfního apixabanu bylo zapotřebí vyřešit relativně velkou chemickou nestabilitu amorfního apixabanu. Pokusy s hot-melt extruzi ukázaly, že v dlouhodobějších stabilitách (více jak půl roku) dochází k nárůstu chemických nečistot způsobených jak hydrolýzou, tak oxidací apixabanu. Ty jsou nastartovány díky vysokým teplotám používaným během hot-melt extruze, kdy se apixaban musí roztavit. Podrobně je příprava amorfního apixabanu pomocí hot-melt extruze diskutována autory předkládaného vynálezu v patentové přihlášce PV 2015-833. Jedním z možností jak předejít těmto nečistotám je příprava amorfního apixabanu enkapsulací do porézního nosiče. Tato metoda byla autory předkládaného vynálezu publikována v patentové přihlášce PV 2015-914. Autoři patentu však narazili na problém týkající se průmyslové výroby v měřítku velikosti šarže v tunách.
Postupy známé ze stavu techniky tak tedy nejsou vhodné pro průmyslovou produkci amorfního apixabanu. Při hledání nového způsobu přípravy amorfní formy apixabanu bylo původci vynálezu překvapivě zjištěno, že je možné využít technologii sprejového sušení a připravit touto technologií amorfní apixaban i pro potřeby okamžitého uvolňování. Sprejové sušení je možné využít pro průmyslové měřítko a objemy tunových šarží. Při této metodě se nejprve apixaban rozpustí ve vhodném rozpouštědle společně s vhodným polymerem a poté následuje odstranění
-3 CZ 2018 - 690 A3 rozpouštědla pomocí sprejového sušení, po kterém může ještě následovat dosušení připravených částic klasickými metodami za účelem dosažení vhodné koncentrace zbytkového rozpouštědla.
Apixaban je smíchán na molekulární úrovni s polymerem a je v amorfní podobě, čímž jsou sníženy jeho nežádoucí adhezivní vlastnosti. Zároveň je omezena také prašnost a případná expozice apixabanem při tabletovaní, kapslování nebo balení prášku do sáčku. To je velice důležité, jelikož se jedná o látku klasifikovanou jako OEB 4 (z anglického Occupational Exposure Band). Tato klasifikace vyjadřuje pásmo expozice při práci a pro apixaban je předběžná hodnota stanovena konkrétně na 5 pg/m3 (tzv. OEL, z anglického Occupational Exposure Limit).
Amorfní apixaban připravený sprejovým sušením a v podobě tuhého roztoku s polymerem nebo v podobě amorfní disperze s polymerem může být snadno formulován s pomocnými látkami do farmaceutické kompozice. Takto připravená formulace je vysoce stabilní, nedochází k následné rekrystalizaci nebo degradaci apixabanu a díky tomu nejsou nutné žádné zvláštní skladovací podmínky léčiva.
Objasnění výkresesů
Obrázek 1 představuje XRPD charakterizace všech připravených vzorků z příkladů 1, 2, 3 a 4.
Obrázek 2 představuje částice připravené dle příkladu 1; A: Vzorek ΙΑ, B: Vzorek 1B, C: Vzorek 1C a D: Vzorek ID.
Obrázek 3 představuje částice připravené dle příkladu 2; A: Vzorek 2A, B: Vzorek 2B, C: Vzorek 2C a D: Vzorek 2D.
Obrázek 4 představuje částice připravené dle příkladu 3; A: Vzorek 3A, B: Vzorek 3B, C: Vzorek 3C a D: Vzorek 3D.
Obrázek 5 představuje částice připravené dle příkladu 4; A: Vzorek 4A, B: Vzorek 4B, C: Vzorek 4C a D: Vzorek 4D.
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Příklad 1
0,3 g apixabanu vpolymorfní formě N-l a 2,7 g polymeru bylo rozpuštěno ve 100 ml roztoku dichlormethanu a ethanolu v hmotnostním poměru 4:1. Typ polymeru je uveden v Tabulce 1. Vzniklý roztok byl míchán v uzavřené nádobě do plného rozpuštění přidaných látek, minimálně však po dobu 10 minut. Následně byl vzniklý roztok sprej ově sušen pomocí sprej ové sušárny. Teplota vstupního vzduchu při sprej ovém sušení byla 90 °C a průtok sprej ováného roztoku byl 5 ml/min. Ke sprejovému sušení byla použita dvoufázová tryska. Hodnota aspirátoru sprejové sušárny byla nastavena na 90 %, což odpovídá průtoku 35 m3/h. Průtok atomizačního plynu byl 357 1/h.
Pomocí této metody se podařilo enkapsulovat množství amorfního apixabanu odpovídající 10% hmotnosti samotné sprej ováné částice.
-4CZ 2018 - 690 A3
Částice připravené sprej ovým sušením byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a skenovací elektronové mikroskopie (SEM). Výsledky shrnuté na Obr. 1 a 2 ukazují, že enkapsulovaný apixaban je v amorfní formě a velikost částic se pohybuje v rozpětí 1 až 30 pm a jedná se o jednotlivé částice.
Připravené částice byly dále podrobeny testům na nečistoty a obsah apixabanu. Jak ukazuje Tabulka 2, nedošlo k produkci žádných nečistot během procesu přípravy částic a obsah apixabanu v připravených vzorcích byl vyhovující.
Tabulka 1: Typy polymerů použité v příkladu
| Vzorek | Polymer |
| 1A | Hydroxypropylmethyl celulóza (Methocel e5) |
| 1B | Vinylpyrrolidon-vinylacetát kopolymer (Kollidon VA64) |
| 1C | Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) |
| ID | Polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetát-polyethylenglykol graft kopolymer (Soluplus) |
Tabulka 2: Obsah a nečistoty vzorků připravených podle příkladu 1
| Vzorek | Obsah Apixabanu | Známé Nečistoty | Neznámé nečistoty |
| 1A | 96% | <0,05 % | <0,05 % |
| 1B | 99% | <0,05 % | <0,05 % |
| 1C | 97% | <0,05 % | <0,05 % |
| ID | 101% | <0,05 % | <0,05 % |
Příklad 2
0,6 g apixabanu v polymorfní formě N-l a 2,4 g polymeru bylo rozpuštěno ve 100 ml roztoku dichlormethanu a ethanolu v hmotnostním poměru 4:1. Typ polymeru je uveden v Tabulce 3. Vzniklý roztok byl míchán v uzavřené nádobě do plného rozpuštění přidaných látek, minimálně však po dobu 10 minut. Následně byl vzniklý roztok sprejově sušen pomocí sprejové sušárny. Teplota vstupního vzduchu při sprej ovém sušení byla 90 °C a průtok sprej ováného roztoku byl 5 ml/min. Ke sprejovému sušení byla použita dvoufázová tryska. Hodnota aspirátoru sprejové sušárny byla nastavena na 90 %, což odpovídá průtoku 35 m3/h. Průtok atomizačního plynu byl 357 1/h.
Pomocí této metody se podařilo enkapsulovat množství amorfního apixabanu odpovídající 20 % hmotnosti samotné sprej ováné částice.
Částice připravené sprej ovým sušením byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a skenovací elektronové mikroskopie (SEM). Výsledky shrnuté na Obr. 1 a 3 ukazují, že enkapsulovaný apixaban je v amorfní formě a velikost částic se pohybuje v rozmezí od 1-30 pm.
Připravené částice byly dále podrobeny testům na nečistoty a obsah apixabanu. Jak ukazuje Tabulka 4, nedošlo k produkci žádných nečistot během procesu přípravy částic a obsah apixabanu v připravených vzorcích byl vyhovující.
CZ 2018 - 690 A3
Tabulka 3: Typy polymerů použité v příkladu 2
| Vzorek | Polymer |
| 2A | Hydroxypropylmethyl celulóza (Methocel e5) |
| 2B | Vinylpyrrolidon-vinylacetát kopolymer (Kollidon VA64) |
| 2C | Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) |
| 2D | Polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetát-polyethylenglykol graft kopolymer (Soluplus) |
Tabulka 4: Obsah a nečistoty vzorků připravených podle příkladu 2
| Vzorek | Obsah Apixabanu | Známé Nečistoty | Neznámé nečistoty |
| 2A | 98% | <0,05 % | <0,05 % |
| 2B | 102% | <0,05 % | <0,05 % |
| 2C | 96% | <0,05 % | <0,05 % |
| 2D | 100% | <0,05 % | <0,05 % |
Příklad 3
0,9 g apixabanu v polymorfhí formě N-l a 2,1 g polymeru bylo rozpuštěno ve 100 ml roztoku dichlormethanu a ethanolu v hmotnostním poměru 4:1. Typ polymeru je uveden v Tabulce 5. Vzniklý roztok byl míchán v uzavřené nádobě do plného rozpuštění přidaných látek, minimálně však po dobu 10 minut. Následně byl vzniklý roztok sprejově sušen pomocí sprejové sušárny. Teplota vstupního vzduchu při sprej ovém sušení byla 90 °C a průtok sprej ováného roztoku byl 5 ml/min. Ke sprejovému sušení byla použita dvoufázová tryska. Hodnota aspirátoru sprejové sušárny byla nastavena na 90 %, což odpovídá průtoku 35 m3/h. Průtok atomizačního plynu byl 357 1/h.
Pomocí této metody se podařilo enkapsulovat množství amorfního apixabanu odpovídající 30 % hmotnosti samotné sprej ováné částice.
Částice připravené sprej ovým sušením byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difirakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a skenovací elektronové mikroskopie (SEM). Výsledky shrnuté na Obr. 1 a 4 ukazují, že enkapsulovaný apixaban je v amorfní formě a velikost částic se pohybuje okolo 0,1 až 30 μηι a částice mohou tvořit větší aglomeráty.
Připravené částice byly dále podrobeny testům na nečistoty a obsah apixabanu. Jak ukazuje Tabulka 6, nedošlo k produkci žádných nečistot během procesu přípravy částic a obsah apixabanu v připravených vzorcích byl vyhovující.
Tabulka 5: Typy polymerů použité v příkladu 3
| Vzorek | Polymer |
| 3A | Hydroxypropylmethyl celulóza (Methocel e5) |
| 3B | Vinylpyrrolidon-vinylacetát kopolymer (Kollidon VA64) |
| 3C | Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) |
| 3D | Polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetát-polyethylenglykol graft kopolymer (Soluplus) |
-6CZ 2018 - 690 A3
Tabulka 6: Obsah a nečistoty vzorků připravených podle příkladu 3
| Vzorek | Obsah Apixabanu | Známé Nečistoty | Neznámé nečistoty |
| 3A | 95% | <0,05 % | <0,05 % |
| 3B | 101% | <0,05 % | <0,05 % |
| 3C | 98% | <0,05 % | <0,05 % |
| 3D | 98% | <0,05 % | <0,05 % |
Příklad 4
1,2 g apixabanu v polymorfní formě N-l a 1,8 g polymeru bylo rozpuštěno ve 100 ml roztoku dichlormethanu a ethanolu v hmotnostním poměru 4:1. Typ polymeru je uveden v Tabulce 7. Vzniklý roztok byl míchán v uzavřené nádobě do plného rozpuštění přidaných látek, minimálně však po dobu 10 minut. Následně byl vzniklý roztok sprejově sušen pomocí sprejové sušárny. Teplota vstupního vzduchu při sprej ovém sušení byla 90 °C a průtok sprej ováného roztoku byl 5 ml/min. Ke sprejovému sušení byla použita dvoufázová tryska. Hodnota aspirátoru sprejové sušárny byla nastavena na 90 %, což odpovídá průtoku 35 m3/h. Průtok atomizačního plynu byl 357 1/h.
Pomocí této metody se podařilo enkapsulovat množství amorfního apixabanu odpovídající 40 % hmotnosti samotné sprej ováné částice.
Připravené částice sprej ovým sušením byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a skenovací elektronové mikroskopie (SEM). Výsledky shrnuté na Obr. 1 a 5 ukazují, že enkapsulovaný apixaban je v amorfní formě a velikost částic se pohybuje v rozmezí 0,1 až 30 μηι.
Připravené částice byly dále podrobeny testům na nečistoty a obsah apixabanu. Jak ukazuje Tabulka 8, nedošlo k produkci žádných nečistot během procesu přípravy částic a apixabanu v připravených vzorcích byl vyhovující.
Tabulka 7: Typy polymerů použité v příkladu 4
| Vzorek | Polymer |
| 4A | Hydroxypropylmethyl celulóza (Methocel e5) |
| 4B | Vinylpyrrolidon-vinylacetát kopolymer (Kollidon VA64) |
| 4C | Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) |
| 4D | Polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetát-polyethylenglykol graft kopolymer (Soluplus) |
Tabulka 8: Obsah a nečistoty vzorků připravených podle příkladu 4
| Vzorek | Obsah Apixabanu | Známé Nečistoty | Neznámé nečistoty |
| 4A | 97% | <0,05 % | <0,05 % |
| 4B | 99% | <0,05 % | <0,05 % |
| 4C | 99% | <0,05 % | <0,05 % |
| 4D | 95% | <0,05 % | <0,05 % |
Příklad 5
CZ 2018 - 690 A3
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 1A se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 9 a 10.
Tabulka 9: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 1A | Porézní matrice s účinnou látkou | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 29,75 mg |
| Laktóza | Plnivo | 39,0 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 10: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 1A | Porézní matrice s účinnou látkou | 50,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 59,5 mg |
| Laktóza | Plnivo | 78,0 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 6
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 1B se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 11 a 12.
Tabulka 11: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 1B | Porézní matrice s účinnou látkou | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 29,75 mg |
| Laktóza | Plnivo | 39,0 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 12: Síla 5,0 mg
Složka
Funkce
Obsah
CZ 2018 - 690 A3
| Sprej ově usušené částice 1B | Porézní matrice s účinnou látkou | 50,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 59,5 mg |
| Laktóza | Plnivo | 78,0 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 7
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 1C se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 13 a 14.
Tabulka 13: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 1C | Porézní matrice s účinnou látkou | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 29,75 mg |
| Laktóza | Plnivo | 39,0 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 14: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 1C | Porézní matrice s účinnou látkou | 50,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 59,5 mg |
| Laktóza | Plnivo | 78,0 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 8
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu ID se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 15 a 16.
Tabulka 15: Síla 2,5 mg
Složka
Funkce
Obsah
-9CZ 2018 - 690 A3
| Sprejově usušené částice ID | Porézní matrice s účinnou látkou | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 29,75 mg |
| Laktóza | Plnivo | 39,0 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 16: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejově usušené částice ID | Porézní matrice s účinnou látkou | 50,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 59,5 mg |
| Laktóza | Plnivo | 78,0 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 9
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 2A se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 17 a 18.
Tabulka 17: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 2A | Porézní matrice s účinnou látkou | 12,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 36,0 mg |
| Laktóza | Plnivo | 45,25 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 18: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 2A | Porézní matrice s účinnou látkou | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 72,0 mg |
| Laktóza | Plnivo | 90,5 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
- 10CZ 2018 - 690 A3
Příklad 10
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 2B se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 19 a 20.
Tabulka 19: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 2B | Porézní matrice s účinnou látkou | 12,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 36,0 mg |
| Laktóza | Plnivo | 45,25 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 20: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 2B | Porézní matrice s účinnou látkou | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 72,0 mg |
| Laktóza | Plnivo | 90,5 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 11
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 2C se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 21 a 22.
Tabulka 21: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 2C | Porézní matrice s účinnou látkou | 12,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 36,0 mg |
| Laktóza | Plnivo | 45,25 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 22: Síla 2,5 mg
Složka
Funkce
Obsah
- 11 CZ 2018 - 690 A3
| Sprej ově usušené částice 2C | Porézní matrice s účinnou látkou | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 72,0 mg |
| Laktóza | Plnivo | 90,5 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 12
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 2D se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 23 a 24.
Tabulka 23: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 2D | Porézní matrice s účinnou látkou | 12,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 36,0 mg |
| Laktóza | Plnivo | 45,25 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 24: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 2D | Porézní matrice s účinnou látkou | 25,0 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 72,0 mg |
| Laktóza | Plnivo | 90,5 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 13
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 3 A se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 25 a 26.
Tabulka 25: Síla 2,5 mg
- 12CZ 2018 - 690 A3
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejově usušené částice 3A | Porézní matrice s účinnou látkou | 8,34 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 38,09 mg |
| Laktóza | Plnivo | 47,33 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 26: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejově usušené částice 3A | Porézní matrice s účinnou látkou | 16,67 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 76,17 mg |
| Laktóza | Plnivo | 94,66 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 14
Sprejově usušené částice připravené postupem podle příkladu 3B se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 27 a 28.
Tabulka 27: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejově usušené částice 3B | Porézní matrice s účinnou látkou | 8,34 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 38,09 mg |
| Laktóza | Plnivo | 47,33 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
- 13CZ 2018 - 690 A3
Tabulka 28: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejově usušené částice 3B | Porézní matrice s účinnou látkou | 16,67 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 76,17 mg |
| Laktóza | Plnivo | 94,66 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 15
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 3C se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 29 a 30.
Tabulka 29: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejově usušené částice 3C | Porézní matrice s účinnou látkou | 8,34 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 38,09 mg |
| Laktóza | Plnivo | 47,33 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 30: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejově usušené částice 3C | Porézní matrice s účinnou látkou | 16,67 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 76,17 mg |
| Laktóza | Plnivo | 94,66 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 15
Sprejově usušené částice připravené postupem podle příkladu 3D se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 31 a 32.
- 14CZ 2018 - 690 A3
Tabulka 31: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 3D | Porézní matrice s účinnou látkou | 8,34 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 38,09 mg |
| Laktóza | Plnivo | 47,33 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 32: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 3D | Porézní matrice s účinnou látkou | 16,67 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 76,17 mg |
| Laktóza | Plnivo | 94,66 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 16
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 4A se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 33 a 34.
Tabulka 33: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 4A | Porézní matrice s účinnou látkou | 6,25 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 39,12 mg |
| Laktóza | Plnivo | 48,38 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 34: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 4A | Porézní matrice s účinnou látkou | 12,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 78,25 mg |
| Laktóza | Plnivo | 96,75 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený
- 15CZ 2018 - 690 A3 pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 17
Sprejové usušené částice připravené postupem podle příkladu 4B se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 35 a 36.
Tabulka 35: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejové usušené částice 4B | Porézní matrice s účinnou látkou | 6,25 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 39,12 mg |
| Laktóza | Plnivo | 48,38 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 36: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejové usušené částice 4B | Porézní matrice s účinnou látkou | 12,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 78,25 mg |
| Laktóza | Plnivo | 96,75 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 18
Sprejové usušené částice připravené postupem podle příkladu 4C se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 37 a 38.
Tabulka 37: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprejové usušené částice 4C | Porézní matrice s účinnou látkou | 6,25 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 39,12 mg |
| Laktóza | Plnivo | 48,38 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
- 16CZ 2018 - 690 A3
Tabulka 38: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 4C | Porézní matrice s účinnou látkou | 12,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 78,25 mg |
| Laktóza | Plnivo | 96,75 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
Příklad 19
Sprej ově usušené částice připravené postupem podle příkladu 4D se smíchaly s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 39 a 40.
Tabulka 39: Síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 4D | Porézní matrice s účinnou látkou | 6,25 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 39,12 mg |
| Laktóza | Plnivo | 48,38 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,25 mg |
Tabulka 40: Síla 5,0 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Sprej ově usušené částice 4D | Porézní matrice s účinnou látkou | 12,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 78,25 mg |
| Laktóza | Plnivo | 96,75 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 2,0 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,0 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 2,5 mg |
Disoluční profily z připravených tablet o síle 5 mg obsahujících amorfní apixaban připravený pomocí sprejového sušení byly vyhovující pro všechny připravené vzorky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Způsob přípravy apixabanu v amorfní formě, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
- 17CZ 2018 - 690 A3
a) rozpuštění apixabanu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelného polymeru v organickém rozpouštědle,
b) sprejové sušení připraveného roztoku.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se roztok apixabanu a polymer smíchají v jedné nádobě, polymer se ponechá rozpustit a poté se roztok sprejové usuší.
3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sprejové sušení probíhá při teplotě od 20 do 200 °C po dobu alespoň jedné sekundy, výhodněji při teplotě od 40 do 120 °C po dobu 1 až 60 minut.
4. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že pro dosušení připravených částic a odpaření zbytkového rozpouštědla se použije vakuová odparka, nebo lísková sušárna.
5. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer je vybrán ze skupiny hydroxypropylmethyl celulóza, polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetát-polyethylenglykol graft kopolymer, vinylpyrrolidonvinylacetát kopolymer a polyvinylpyrrolidon.
6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkoholy, ketony, estery, étery, amidy, nitrily, organické kyseliny, alifatické a aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, a jejich směsi a směsi s vodou.
7. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, isopropylalkohol, ethylenglykol, propylenglykol, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, chloroform, dimethylsulfoxid a jejich směsi a směsi s vodou.
8. Amorfní apixaban enkapsulovaný ve farmaceuticky přijatelném polymeru připravitelný způsobem podle kteréhokoli z předchozích nároků.
9. Amorfní apixaban podle nároku 8 pro použití pro léčení nebo prevenci tromboembolických příhod.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní apixaban podle nároku 8.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsah apixabanu je 1 až 10 mg, s výhodou 2,5 nebo 5 mg.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle, tablety nebo potahované tablety.
13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná a stearan hořečnatý.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-690A CZ2018690A3 (cs) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | Způsob přípravy amorfního apixabanu sprejovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-690A CZ2018690A3 (cs) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | Způsob přípravy amorfního apixabanu sprejovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018690A3 true CZ2018690A3 (cs) | 2019-02-06 |
Family
ID=65232068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-690A CZ2018690A3 (cs) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | Způsob přípravy amorfního apixabanu sprejovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2018690A3 (cs) |
-
2018
- 2018-12-10 CZ CZ2018-690A patent/CZ2018690A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3914252B1 (en) | Pharmaceutical compositions of nilotinib | |
| EP3556355B1 (en) | Particles containing amorphous empagliflozin, process for their preparation and pharmaceutical preparation | |
| CA2317106C (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole | |
| HRP20020111A2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method | |
| JP2012512840A (ja) | ラサギリン成分を含有する固体組成物 | |
| EP3380083A1 (en) | Preparation of a drug form containing amorphous apixaban | |
| EP3437646A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
| AU2020239679A1 (en) | Crystal forms | |
| EP1728513A2 (en) | Stable desloratadine compositions | |
| CA2878689A1 (en) | Crystalline forms of an hcv inhibitor | |
| CZ2018690A3 (cs) | Způsob přípravy amorfního apixabanu sprejovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující | |
| JPS62228017A (ja) | ジヒドロピリジンを含有する固体の迅速放出性薬剤調製物の製造方法 | |
| CZ2017152A3 (cs) | Příprava lékové formy obsahující amorfní empagliflozin pomocí hot-melt extruze | |
| AU2020203494A1 (en) | Crystal forms | |
| SI9300504A (en) | Process for preparation solid dispersions and deposits of calcium antagonist dihidropyrimidine derivates and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP4257136A2 (en) | Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof | |
| CZ2018234A3 (cs) | Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu | |
| RU2354387C2 (ru) | Стабилизация профиля высвобождения активного вещества из лекарственной формы | |
| CZ2015833A3 (cs) | Příprava lékové formy obsahující amorfní apixaban pomocí hot-melt extruze | |
| RU2673228C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию тадалафила | |
| WO2015084953A1 (en) | Crystal forms | |
| JPH03169814A (ja) | ニフェジピン持続性製剤の製造法 | |
| US20190202812A1 (en) | Crystal Forms | |
| EP4251155A1 (en) | Improved wet granulation processes for apixaban comprising formulations | |
| KR20210102717A (ko) | 아픽사반 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물, 이를 이용한 아픽사반 제제 및 이의 제조 방법 |