CZ2017503A3 - Pevné formy Roxadustatu - Google Patents
Pevné formy Roxadustatu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017503A3 CZ2017503A3 CZ2017-503A CZ2017503A CZ2017503A3 CZ 2017503 A3 CZ2017503 A3 CZ 2017503A3 CZ 2017503 A CZ2017503 A CZ 2017503A CZ 2017503 A3 CZ2017503 A3 CZ 2017503A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- roxadustate
- salt
- coformer
- crystalline
- ray powder
- Prior art date
Links
- YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N roxadustat Chemical compound C1=C2C(C)=NC(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)C2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YOZBGTLTNGAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229950008113 roxadustat Drugs 0.000 title claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 37
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 63
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 62
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 53
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 78
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 18
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 18
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 bistriethylamine Chemical compound 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004718 3H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000810443 Caenorhabditis elegans Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 101100435268 Caenorhabditis elegans arf-1.2 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- DCVXWERGVUVVLH-UHFFFAOYSA-N azane;isoquinoline Chemical compound N.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 DCVXWERGVUVVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RADDRNIVPDLETL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 RADDRNIVPDLETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká pevných forem roxadustatu, chemickým názvem (4-hydroxy-1-metyl-7-fenoxyisochinolin-3-karbonyl)glycinu vzorce I, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě. Pevnou formou roxadustatu je sůl roxadustatu s koformerem, kde koformer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří meglumin, N,N´-dibenzylethylendiamin, terc-butylamin, diethylamin, dicyklohexylamin, amoniak, hydroxid draselný, vápenatá sůl, hořečnatá sůl, železitá sůl, železnatá sůl, 2-naftalensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina.
Description
Vynález se týká pevných forem roxadustatu, chemickým názvem (4-hydroxy-l-metyl-7fenoxyisochinolin-3-karbonyl)glycinu vzorce I, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.
(I)
Dosavadní stav techniky
Roxadustat (CAS no. 808118-40-3) je inhibitorem hypoxií indukovatelného faktoru prolyl hydroxylázy (HIF-PH), který stimuluje tvorbu červených krvinek (erythropoiéza). Léčivý přípravek obsahující roxadustat se nachází ve třetí fázi klinických testů na léčbu anémie.
Příprava roxadustatu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2004/108681 (sloučenina 81). V patentové přihlášce WO 2014/014835 jsou popsány způsoby přípravy a charakterizace krystalických forem volné kyseliny roxadustatu (forma A-D) a její amorfní formy. Dále jsou zde popsány krystalická sodná sůl roxadustatu, amorfní draselná sůl, krystalická hemivápenatá a hemi-horečnatá sůl a také soli roxadustatu s L-argininem, L-lysinem, ethanolaminem, diethanolaminem, tromethaminem, bistriethylaminem, kyselinou sírovou a methansulfonovou. Všechny připravené krystalické soli jsou charakterizovány RTG práškovou difrakcí, diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a termogravimetrií (TGA). Stechiometrie solí (iont roxadustatu:proti iont) byla určena pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR), v případě anorganických solí pomocí iontové chromatografie.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné soli roxadustatu (I) a způsob jejich přípravy. Tyto pevné formy roxadustatu vzorce I jsou připravovány reakcí volné kyseliny roxadustatu s vhodnými koformery (anorganickými nebo organickými kyselinami či bázemi) ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel, případně jsou soli roxadustatu připravovány výměnou kationtu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel, zejména pak výměnou kationtu sodné soli roxadustatu.
Připravené pevné formy mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.
Předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s koformerem v pevné formě, kde koformer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří meglumin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, terc-butylamin, diethylamin, dicyklohexylamin, amoniak, hydroxid draselný, vápenatá sůl, hořečnatá sůl, železitá sůl, železnatá sůl, 2-naftalensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s megluminem, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,3; 11,8; 16,8; 22,8; 25,1 a 27,7 ±
- 1 CZ 2017 - 503 A3
0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s megluminem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 181 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,0; 10,9; 13,3; 18,1; 19,8; 23,8 a 26,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 126 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 9,9; 17,1; 19,9; 24,1 a 26,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 115 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s terc-butylaminem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 10,5; 12,9; 16,3; 20,1 a 22,7 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s terc-butylaminem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 159 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu terc-butylaminem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 11,1; 18,1; 19,6; 21,7 a 26,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu terc-butylaminem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 169 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s diethylaminem, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,0; 13,3; 15,7; 20,2; 24,0 a 29,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s diethylaminem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 183 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s dicyklohexylaminem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,9; 16,8; 19,8; 22,5; 24,4 a 29,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s dicyklohexylaminem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 190 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s dicyklohexylaminem ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je dicyklohexylamin, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 9,9; 12,4; 18,7; 20,6; 23,8 a 27,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s dicyklohexylaminem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 189 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s amoniakem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,2; 9,7; 15,9; 18,8; 23,3 a 27,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s amoniakem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 159 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s amoniakem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 11,6; 14,9; 16,7; 18,9 a 22,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s
-2CZ 2017 - 503 A3 amoniakem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 164 °C.
Dalším předmětem vynálezu je draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,6; 5,2; 10,8; 18,1; 20,8 a 24,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 63 °C.
Dalším předmětem vynálezu je draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,0; 11,0; 13,8; 18,2; 22,4 a 27,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 288 °C.
Dalším předmětem vynálezu je hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,0; 11,5; 12,9; 16,6; 20,1; 23,7 a 26,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 96 °C.
Dalším předmětem vynálezu je hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace
II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,9; 12,1; 16,6; 20,6 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.
Dalším předmětem vynálezu je hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace
III, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,5; 9,5; 21,5; 27,0 a 28,8 ± 0,2° 2-theta.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní hemi vápenatá sůl roxadustatu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,6; 10,2 a 25,8 ± 0,5° 2-theta. V některých provedeních je amorfní hemi vápenatá sůl roxadustatu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 205 °C.
Dalším předmětem vynálezu je hemi hořečnatá sůl roxadustatu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,1; 12,0; 14,0; 18,6; 25,5 a 28,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je hemi hořečnatá sůl roxadustatu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 85 °C.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní hemi hořečnatá sůl roxadustatu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,5; 5,2; 7,5; 12,0 a 25,4 ± 0,5° 2-theta. V některých provedeních je amorfní hemi hořečnatá sůl roxadustatu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 62 °C.
Dalším předmětem vynálezu je semikrystalická trito železitá sůl roxadustatu, charakterizovaná difrakčním pikem v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa 6,5 ± 0,2° 2-theta a amorfním haló s maximem pásu 22,0° ± 1,0° 2-theta. V některých provedeních je semikrystalická trito železitá sůl roxadustatu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 183 °C.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní hemi železnatá sůl roxadustatu, vykazující charakteristické amorfní haló v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa v oblasti 4,5 až 21,0 ± 0,5° 2-theta. V některých provedeních je amorfní hemi železnatá sůl roxadustatu dále
-3 CZ 2017 - 503 A3 charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 60 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 10,1; 18,2; 21,7; 25,2 a 27,8 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 147 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,4; 9,9; 13,5; 19,8; 22,0 a 26,5± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 142 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s benzensulfonovou kyselinou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 10,5; 13,4; 20,2; 23,2; 26,1 a 28,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s benzensulfonovou kyselinou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 155 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 11,7; 15,8; 18,4; 21,9 a 26,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 150 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 9,9; 14,1; 19,8; 22,0 a 26,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 149 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace III, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 10,9; 12,9; 17,3; 19,3 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace III dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 183 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy solí roxadustatu s koformerem podle předloženého vynálezu, přičemž je volná kyselina roxadustatu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidán koformer, který je vybrán ze skupiny sestávající z megluminu, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminu, terc-butylaminu, diethylaminu, dicyklohexylaminu, vodného amoniaku, hydroxidu draselného, 2-naftalensulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny a ptoluensulfonové kyseliny.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy solí roxadustatu s koformerem podle předloženého vynálezu, přičemž je sodná sůl roxadustatu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidán koformer, který je vybrán ze skupiny sestávající z vápenaté soli, hořečnaté soli, železnaté soli a železité soli, výhodně z chloridu vápenatého, chloridu hořečnatého, chloridu železnatého a chloridu železitého.
Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, etherů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z tetrahydrofůranu, methanolu, acetonu, acetonitrilu, vody nebo z jejich směsi.
-4CZ 2017 - 503 A3
Dalším předmětem vynálezu je použití solí roxadustatu s koformerem podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující sůl roxadustatu s koformerem podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické megluminové soli roxadustatu
Obrázek 2: DSC záznam krystalické megluminové soli roxadustatu
Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické hemi Ν,Ν'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu - forma I
Obrázek 4: DSC záznam krystalické hemi Ν,Ν'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu forma I
Obrázek 5: RTG práškový záznam krystalické hemi Ν,Ν'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu - forma II
Obrázek 6: DSC záznam krystalické hemi Ν,Ν'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu forma II
Obrázek 7: RTG práškový záznam krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu - forma I Obrázek 8: DSC záznam krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu - forma I
Obrázek 9: RTG práškový záznam krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu - forma II Obrázek 10: DSC záznam krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu - forma II
Obrázek 11: RTG práškový záznam krystalické diethylamonné soli roxadustatu
Obrázek 12: DSC záznam krystalické diethylamonné soli roxadustatu
Obrázek 13: RTG práškový záznam krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu - forma I
Obrázek 14: DSC záznam krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu - forma I
Obrázek 15: RTG práškový záznam krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu - forma II Obrázek 16: DSC záznam krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu - forma II
Obrázek 17: RTG práškový záznam krystalické amonné soli roxadustatu - forma I
Obrázek 18: DSC záznam krystalické amonné soli roxadustatu - forma I
Obrázek 19: RTG práškový záznam krystalické amonné soli roxadustatu - forma II
Obrázek 20: DSC záznam krystalické amonné soli roxadustatu - forma II
Obrázek 21: RTG práškový záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma I
Obrázek 22: DSC záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma I
Obrázek 23: RTG práškový záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma II
Obrázek 24: DSC záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma II
Obrázek 25: RTG práškový záznam krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu - forma I
Obrázek 26: DSC záznam krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu - forma I
Obrázek 27: RTG práškový záznam krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu - forma II Obrázek 28: RTG práškový záznam krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu - forma III Obrázek 29: RTG práškový záznam amorfní hemi vápenaté soli roxadustatu
Obrázek 30: DSC záznam amorfní hemi vápenaté soli roxadustatu
Obrázek 31: RTG práškový záznam krystalické hemi horečnaté soli roxadustatu
Obrázek 32: DSC záznam krystalické hemi hořečnaté soli roxadustatu
Obrázek 33: RTG práškový záznam amorfní hemi hořečnaté soli roxadustatu
Obrázek 34: DSC záznam amorfní hemi hořečnaté soli roxadustatu
Obrázek 35: RTG práškový záznam krystalické trito železité soli roxadustatu
Obrázek 36: DSC záznam krystalické trito železité soli roxadustatu
Obrázek 37: RTG práškový záznam amorfní hemi železnaté sole roxadustatu
Obrázek 38: DSC záznam amorfní hemi železnaté sole roxadustatu
Obrázek 39: RTG práškový záznam krystalického napsylátu roxadustatu - forma I
Obrázek 40: DSC záznam krystalického napsylátu roxadustatu - forma I
-5 CZ 2017 - 503 A3
Obrázek 41: RTG práškový záznam krystalického napsylátu roxadustatu - forma II Obrázek 42: DSC záznam krystalického napsylátu roxadustatu - forma II
Obrázek 43: RTG práškový záznam krystalického besylátu roxadustatu
Obrázek 44: DSC záznam krystalického besylátu roxadustatu
Obrázek 45: RTG práškový záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma I
Obrázek 46: DSC záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma I
Obrázek 47: RTG práškový záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma II
Obrázek 48: DSC záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma II
Obrázek 49: RTG práškový záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma III Obrázek 50: DSC záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma III
Podrobný popis vynálezu
Roxadustat je z pohledu možných interakcí strukturně velice zajímavou molekulou. Co se týče pKa, jedná se o poměrně silnou kyselinu, ochotnou tvořit sole s anorganickými i organickými bázemi (II), jsou zde ale přítomné i bazické regiony, zejména pak isochinolinový dusík, které mohou být zdrojem interakcí mezi roxadustatem a vhodnou kyselinou (III). Molekula obsahuje několik elektronově donorních a akceptorních skupin se sklonem k tvorbě vodíkových můstků a také isochinolinový heterocyklus a fenoxy skupinu vhodné pro aromatické interakce tvou π- π stackinu s vhodným koformerem.
(Π)
(III)
Předložený vynález poskytuje několik krystalických solí roxadustatu v tuhé fázi a tři amorfní sole v tuhé fázi. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy solí roxadustatu.
Předmětem vynálezu jsou pevné krystalické formy roxadustatu s megluminem, N,N'dibenzylethylendiaminem, terc-butylaminem, diethylaminem, dicyklohexylaminem a amoniakem, dále krystalická draselná sůl, krystalické a amorfní formy vápenaté a hořečnaté soli roxadustatu, železité a železnaté soli roxadustatu a soli roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou a p-toluensulfonovou kyselinou v různém molárním poměru. V řešení jsou upřednostňovány molární poměry 1:1, 2:1 a 3:1 (iont roxadustatu:proti iont).
Pevné formy roxadustatu s těmito koformery mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě.
-6CZ 2017 - 503 A3
Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.
Připravené pevné formy roxadustatu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.
Tyto pevné formy jsou vhodné k přípravě roxadustatu o vysoké chemické čistotě.
Příprava pevných forem roxadustatu vzorce I podle předloženého vynálezu je provedena reakcí volné kyseliny roxadustatu s megluminem, /V,,V'-dibcnzylclhylcndiarnincrn, terc-butylaminem, diethylaminem, dicyklohexylaminem, vodným amoniakem, hydroxidem draselným, 2naftalensulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou a p-toluensulfonovou kyselinou.
Formy vápenaté, hořečnaté, železité a železnaté soli roxadustatu byly připraveny výměnou kationtu reakcí sodné soli roxadustatu s chloridem vápenatým, chloridem hořečnatým, chloridem železitým nebo chloridem železnatým. Místo chloridu je k přípravě uvedených solí možné alternativně použít též octan vápenatý, octan hořečnatý nebo octan železnatý.
Reakce jsou provedeny ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, ethery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, ethery, nitrily, voda nebo jejich směsi. Nej používanějšími rozpouštědly jsou THF, MeOH, aceton, ACN, voda nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován, případně je roztok naočkován, typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Volná kyselina roxadustatu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/014835.
Soli roxadustatu podle předloženého vynálezu, zejména pak soli s megluminem, N,N'dibenzylethylendiaminem, p-toluensulfonovou kyselinou, draselná a herní vápenatá sůl, se vyznačují lepší rozpustností v porovnání s termodynamicky nej stabilnější formou volné kyseliny roxadustatu (forma A), jako i ve srovnání se známými solemi popsanými v patentové přihlášce WO 2014/014835. Další výhodou je zvýšená fotostabilita připravených solí roxadustatu ve srovnání s dosud známými formami roxadustatu.
Krystalická forma megluminové soli roxadustatu (připravená podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy roxadustatu megluminové soli podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,3; 11,8; 16,8; 22,8; 25,1 a 27,7 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 1
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,31 | 26,703 | 100,0 |
| 10,77 | 8,206 | 37,3 |
| 11,75 | 7,525 | 49,1 |
-7 CZ 2017 - 503 A3
| 13,48 | 6,566 | 12,4 |
| 15,46 | 5,726 | 18,9 |
| 16,28 | 5,439 | 13,9 |
| 16,82 | 5,268 | 20,7 |
| 17,70 | 5,006 | 7,2 |
| 18,29 | 4,846 | 11,5 |
| 18,98 | 4,671 | 11,6 |
| 19,55 | 4,538 | 6,5 |
| 21,55 | 4,120 | 26,9 |
| 22,80 | 3,897 | 35,2 |
| 23,35 | 3,806 | 27,0 |
| 24,07 | 3,695 | 19,2 |
| 25,14 | 3,540 | 37,4 |
| 26,13 | 3,407 | 18,1 |
| 26,54 | 3,356 | 20,6 |
| 27,68 | 3,220 | 31,1 |
| 29,21 | 3,055 | 9,3 |
| 29,55 | 3,021 | 10,9 |
| 30,39 | 2,939 | 12,1 |
| 31,26 | 2,859 | 5,6 |
| 33,15 | 2,700 | 8,6 |
| 36,19 | 2,480 | 4,0 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy roxadustatu megluminové soli 181 °C.
Hemi /V,/V'-dibcnzylctliylcndiamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi /V,/V'-dibcnzylctliylcndiamonné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,0; 10,9; 13,3; 18,1; 19,8; 23,8 a 26,1 ± ío 0,2° 2-theta.
Tabulka 2
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,97 | 17,757 | 100,0 |
| 5,97 | 14,788 | 27,0 |
| 6,42 | 13,759 | 10,8 |
| 10,12 | 8,730 | 12,7 |
| 10,94 | 8,084 | 50,7 |
| 11,78 | 7,507 | 26,4 |
| 13,30 | 6,652 | 50,4 |
| 13,91 | 6,363 | 10,0 |
CZ 2017 - 503 A3
| 14,27 | 6,203 | 15,4 |
| 15,25 | 5,807 | 33,0 |
| 18,10 | 4,896 | 63,1 |
| 18,73 | 4,734 | 44,6 |
| 19,81 | 4,477 | 64,5 |
| 20,64 | 4,299 | 26,0 |
| 21,64 | 4,103 | 16,3 |
| 22,31 | 3,981 | 55,3 |
| 23,10 | 3,847 | 20,6 |
| 23,78 | 3,739 | 67,3 |
| 24,39 | 3,647 | 35,8 |
| 26,07 | 3,416 | 63,3 |
| 27,86 | 3,200 | 25,4 |
| 28,42 | 3,138 | 11,8 |
| 29,90 | 2,986 | 10,1 |
| 30,57 | 2,922 | 11,5 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické herní ΛζΑ'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu 126 °C.
Herní ,V,,V'-dibcnzylctliylcndiamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické herní AýV-dibcnzylctliylcndiamonné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,1; 9,9; 17,1; 19,9; 24,1 a 26,5 ± 0,2° 2ío theta
Tabulka 3
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,88 | 15,022 | 19,3 |
| 6,27 | 14,083 | 17,9 |
| 7,15 | 12,361 | 77,8 |
| 9,88 | 8,942 | 13,8 |
| 11,88 | 7,444 | 5,7 |
| 12,62 | 7,010 | 4,7 |
| 15,10 | 5,863 | 10,4 |
| 16,18 | 5,474 | 8,4 |
| 17,06 | 5,193 | 49,6 |
| 17,94 | 4,941 | 43,4 |
| 18,50 | 4,792 | 8,3 |
| 19,11 | 4,641 | 16,5 |
| 19,95 | 4,448 | 100,0 |
| 20,44 | 4,341 | 25,0 |
-9CZ 2017 - 503 A3
| 21,48 | 4,133 | 11,5 |
| 22,03 | 4,032 | 10,3 |
| 22,78 | 3,901 | 6,8 |
| 23,44 | 3,793 | 6,3 |
| 24,11 | 3,688 | 98,0 |
| 24,94 | 3,567 | 7,5 |
| 26,46 | 3,366 | 19,1 |
| 27,72 | 3,216 | 5,1 |
| 28,80 | 3,098 | 4,2 |
| 30,20 | 2,957 | 5,9 |
| 31,22 | 2,863 | 5,7 |
| 33,00 | 2,712 | 2,4 |
| 34,30 | 2,612 | 7,4 |
| 36,43 | 2,464 | 3,0 |
| 37,06 | 2,424 | 5,1 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy II krystalické hemi ,V,,V'-dibcnzylctliylcndiamonné soli roxadustatu 115 °C.
Terc-butylamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 4) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické tercbutylamonné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 10,5; 12,9; 16,3; 20,1 a 22,7 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 4
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,00 | 22,049 | 17,2 |
| 6,28 | 14,068 | 79,8 |
| 6,55 | 13,481 | 95,6 |
| 7,07 | 12,487 | 48,3 |
| 8,08 | 10,937 | 25,7 |
| 10,08 | 8,764 | 25,0 |
| 10,48 | 8,437 | 30,6 |
| 10,76 | 8,217 | 24,9 |
| 12,90 | 6,856 | 100,0 |
| 13,85 | 6,390 | 18,1 |
| 14,29 | 6,194 | 17,4 |
| 16,26 | 5,448 | 19,6 |
| 17,19 | 5,154 | 11,6 |
| 17,87 | 4,959 | 15,2 |
| 18,46 | 4,801 | 14,3 |
- 10CZ 2017 - 503 A3
| 19,00 | 4,666 | 19,0 |
| 19,34 | 4,586 | 19,5 |
| 20,06 | 4,422 | 29,8 |
| 20,50 | 4,328 | 15,8 |
| 20,99 | 4,230 | 23,0 |
| 22,66 | 3,921 | 24,2 |
| 23,85 | 3,728 | 16,1 |
| 24,58 | 3,618 | 8,9 |
| 25,07 | 3,549 | 14,2 |
| 25,86 | 3,442 | 13,4 |
| 26,47 | 3,365 | 9,5 |
| 27,63 | 3,226 | 5,9 |
| 29,02 | 3,075 | 5,7 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické tercbutylamonné soli roxadustatu formy I 159 °C.
Terc-butylamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 5) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické tercbutylamonné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa ío jsou: 5,7; 11,1; 18,1; 19,6; 21,7 a 26,1 ±0,2° 2-theta.
Tabulka 5
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,73 | 15,423 | 36,7 |
| 8,25 | 10,709 | 11,8 |
| 11,05 | 7,998 | 100,0 |
| 11,80 | 7,495 | 6,1 |
| 15,07 | 5,876 | 2,7 |
| 15,85 | 5,586 | 8,2 |
| 16,60 | 5,335 | 5,1 |
| 17,43 | 5,083 | 9,5 |
| 18,07 | 4,904 | 14,3 |
| 19,59 | 4,527 | 12,1 |
| 21,06 | 4,216 | 10,2 |
| 21,75 | 4,083 | 10,7 |
| 22,86 | 3,887 | 2,2 |
| 23,88 | 3,723 | 3,9 |
| 24,76 | 3,593 | 5,0 |
| 26,14 | 3,406 | 6,2 |
- 11 CZ 2017 - 503 A3
| 26,77 | 3,327 | 2,8 |
| 27,59 | 3,230 | 2,3 |
| 28,77 | 3,101 | 2,7 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické tercbutylamonné soli roxadustatu formy II 169 °C.
Krystalická diethylamonná sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 6) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické diethylamonné soli roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 10,0; 13,3; 15,7; 20,2; 24,0 a 29,1 ±0,2° 2-theta.
Tabulka 6
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 8,37 | 10,557 | 52,0 |
| 10,03 | 8,815 | 100,0 |
| 10,89 | 8,116 | 22,2 |
| 12,44 | 7,109 | 5,7 |
| 13,34 | 6,634 | 50,4 |
| 15,02 | 5,896 | 42,0 |
| 15,69 | 5,645 | 51,5 |
| 16,68 | 5,309 | 15,6 |
| 18,34 | 4,833 | 8,7 |
| 18,78 | 4,722 | 16,9 |
| 19,40 | 4,572 | 4,9 |
| 20,16 | 4,402 | 29,6 |
| 20,50 | 4,329 | 10,7 |
| 20,84 | 4,260 | 22,2 |
| 21,14 | 4,199 | 7,2 |
| 21,97 | 4,042 | 4,5 |
| 23,98 | 3,708 | 59,6 |
| 24,73 | 3,597 | 18,6 |
| 25,17 | 3,536 | 15,3 |
| 25,84 | 3,445 | 22,4 |
| 27,00 | 3,300 | 8,9 |
| 27,91 | 3,194 | 6,4 |
| 29,05 | 3,072 | 16,6 |
| 30,83 | 2,898 | 15,4 |
| 34,43 | 2,603 | 3,1 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické 15 diethylamonné soli roxadustatu 183 °C.
- 12CZ 2017 - 503 A3
Dicyklohexylamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 7) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difirakční píky krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 9,9; 16,8; 19,8; 22,5; 24,4 an 29,9 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 7
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 7,74 | 11,413 | 7,0 |
| 9,02 | 9,795 | 12,1 |
| 9,87 | 8,956 | 100,0 |
| 11,63 | 7,603 | 6,9 |
| 12,35 | 7,164 | 13,0 |
| 14,67 | 6,033 | 6,2 |
| 15,60 | 5,676 | 12,4 |
| 16,78 | 5,280 | 31,8 |
| 17,84 | 4,967 | 10,0 |
| 18,24 | 4,859 | 14,0 |
| 18,46 | 4,803 | 11,6 |
| 19,30 | 4,596 | 14,8 |
| 19,82 | 4,476 | 32,5 |
| 22,46 | 3,955 | 44,3 |
| 23,58 | 3,770 | 6,0 |
| 24,38 | 3,648 | 17,8 |
| 24,95 | 3,565 | 3,7 |
| 25,96 | 3,430 | 7,6 |
| 26,46 | 3,366 | 7,5 |
| 28,54 | 3,125 | 3,0 |
| 29,92 | 2,984 | 7,7 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy I 190 °C.
Dicyklohexylamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 8) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difirakční píky krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,5; 9,9; 12,4; 18,7; 20,6; 23,8 a 27,5 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 8
- 13 CZ 2017 - 503 A3
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 6,18 | 14,301 | 18,8 |
| 7,70 | 11,469 | 14,9 |
| 8,50 | 10,388 | 50,3 |
| 9,12 | 9,686 | 63,4 |
| 9,91 | 8,914 | 87,0 |
| 11,00 | 8,038 | 37,0 |
| 12,38 | 7,145 | 100,0 |
| 14,29 | 6,192 | 8,1 |
| 15,17 | 5,837 | 7,6 |
| 15,59 | 5,678 | 4,0 |
| 17,55 | 5,048 | 23,6 |
| 18,09 | 4,900 | 9,4 |
| 18,65 | 4,753 | 30,3 |
| 19,52 | 4,544 | 15,2 |
| 20,20 | 4,392 | 51,7 |
| 20,64 | 4,300 | 69,4 |
| 22,39 | 3,967 | 9,4 |
| 23,07 | 3,852 | 9,4 |
| 23,82 | 3,732 | 15,5 |
| 25,69 | 3,465 | 7,4 |
| 26,41 | 3,372 | 3,5 |
| 27,47 | 3,244 | 16,8 |
| 28,19 | 3,163 | 4,4 |
| 29,47 | 3,028 | 4,8 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy II 189 °C.
Amonná sůl roxadustatu ve formé krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 9) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 9. Tabulka 9 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difirakční píky krystalické amonné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,2; 9,7; 15,9; 18,8; 23,3 a 27,9 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 9
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,07 | 28,766 | 53,0 |
| 6,20 | 14,248 | 100,0 |
| 7,87 | 11,223 | 6,3 |
| 9,37 | 9,434 | 10,6 |
- 14CZ 2017 - 503 A3
| 9,70 | 9,111 | 62,3 |
| 10,20 | 8,665 | 15,0 |
| 10,54 | 8,387 | 5,9 |
| 11,54 | 7,663 | 14,6 |
| 12,51 | 7,068 | 4,8 |
| 13,47 | 6,570 | 3,9 |
| 14,95 | 5,923 | 3,0 |
| 15,90 | 5,569 | 14,1 |
| 16,72 | 5,299 | 1,8 |
| 17,10 | 5,180 | 1,3 |
| 17,81 | 4,977 | 1,7 |
| 18,48 | 4,797 | 8,0 |
| 18,78 | 4,722 | 14,3 |
| 19,76 | 4,488 | 4,4 |
| 20,58 | 4,311 | 1,7 |
| 21,49 | 4,132 | 4,0 |
| 22,02 | 4,034 | 4,5 |
| 22,56 | 3,938 | 3,7 |
| 23,32 | 3,811 | 6,6 |
| 24,11 | 3,688 | 4,1 |
| 24,72 | 3,598 | 2,4 |
| 25,32 | 3,514 | 3,1 |
| 26,61 | 3,347 | 7,3 |
| 27,88 | 3,197 | 10,5 |
| 35,31 | 2,540 | 1,7 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické amonné soli roxadustatu 159 °C.
Amonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 10) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 10. Tabulka 10 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické amonné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4,9; 11,6; 14,9; 16,7; 18,9 a 22,4 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 10
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,03 | 21,921 | 31,9 |
| 4,95 | 17,841 | 58,5 |
| 7,88 | 11,210 | 3,5 |
| 9,90 | 8,929 | 3,5 |
| 10,75 | 8,220 | 16,3 |
| 11,24 | 7,869 | 12,6 |
- 15 CZ 2017 - 503 A3
| 11,57 | 7,641 | 45,1 |
| 12,84 | 6,892 | 12,4 |
| 14,86 | 5,957 | 14,5 |
| 16,24 | 5,452 | 4,8 |
| 16,71 | 5,300 | 13,4 |
| 18,23 | 4,862 | 14,7 |
| 18,91 | 4,690 | 29,9 |
| 19,87 | 4,465 | 9,0 |
| 20,33 | 4,365 | 3,2 |
| 22,43 | 3,961 | 22,3 |
| 24,41 | 3,644 | 9,5 |
| 24,81 | 3,585 | 9,3 |
| 26,40 | 3,373 | 100,0 |
| 27,73 | 3,214 | 6,2 |
| 28,48 | 3,131 | 3,3 |
| 30,73 | 2,907 | 2,9 |
| 32,55 | 2,748 | 4,2 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy II krystalické amonné soli roxadustatu 164 °C.
Draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 11) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 11. Tabulka 11 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické draselné soli roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 2,6; 5,2; 10,8; 18,1; 20,8 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 11
| Poloha [°2Th] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 2,60 | 34,009 | 100,0 |
| 5,16 | 17,114 | 27,4 |
| 7,77 | 11,370 | 2,0 |
| 10,80 | 8,184 | 12,7 |
| 11,44 | 7,729 | 2,1 |
| 12,57 | 7,039 | 4,8 |
| 15,88 | 5,576 | 2,2 |
| 16,29 | 5,436 | 2,5 |
| 16,98 | 5,219 | 1,9 |
| 18,09 | 4,899 | 2,9 |
| 20,17 | 4,399 | 1,3 |
| 20,84 | 4,260 | 3,3 |
| 21,68 | 4,096 | 1,3 |
| 22,36 | 3,972 | 1,4 |
- 16CZ 2017 - 503 A3
| 23,03 | 3,859 | 1,6 |
| 24,42 | 3,642 | 7,0 |
| 25,12 | 3,542 | 4,5 |
| 26,37 | 3,377 | 2,5 |
| 27,04 | 3,295 | 2,5 |
| 28,89 | 3,088 | 1,8 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické draselné soli roxadustatu 63 °C.
Draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 12) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 12. Tabulka 12 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické draselné soli roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,0; 11,0; 13,8; 18,2; 22,4 a 27,8 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 12
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 2,99 | 29,536 | 100,0 |
| 6,02 | 14,663 | 1,9 |
| 10,61 | 8,333 | 7,0 |
| 10,96 | 8,065 | 13,3 |
| 13,78 | 6,421 | 16,1 |
| 15,21 | 5,821 | 3,9 |
| 15,85 | 5,586 | 3,6 |
| 18,22 | 4,865 | 5,8 |
| 18,92 | 4,686 | 2,9 |
| 20,87 | 4,253 | 4,0 |
| 22,37 | 3,972 | 5,7 |
| 23,56 | 3,773 | 5,5 |
| 24,00 | 3,705 | 2,1 |
| 25,99 | 3,426 | 5,3 |
| 26,53 | 3,357 | 2,8 |
| 27,36 | 3,257 | 8,7 |
| 27,76 | 3,211 | 9,1 |
| 28,54 | 3,125 | 2,4 |
| 29,23 | 3,052 | 2,8 |
| 30,75 | 2,906 | 1,5 |
| 32,20 | 2,778 | 1,2 |
| 37,13 | 2,420 | 1,2 |
| 37,77 | 2,380 | 1,3 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy II krystalické 15 draselné soli roxadustatu 288 °C.
- 17 CZ 2017 - 503 A3
Hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 13) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 13. Tabulka 13 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,0; 11,5; 12,9; 16,6; 20,1; 23,7 a 26,3 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 13
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 2,99 | 29,534 | 100,0 |
| 5,86 | 15,071 | 12,3 |
| 8,71 | 10,142 | 6,6 |
| 11,52 | 7,674 | 41,3 |
| 12,93 | 6,842 | 57,7 |
| 14,54 | 6,087 | 26,0 |
| 16,60 | 5,335 | 45,7 |
| 17,43 | 5,083 | 8,7 |
| 18,40 | 4,818 | 13,9 |
| 20,13 | 4,408 | 34,4 |
| 20,89 | 4,249 | 5,8 |
| 21,71 | 4,091 | 8,4 |
| 23,68 | 3,755 | 25,1 |
| 24,74 | 3,595 | 12,9 |
| 26,32 | 3,384 | 43,5 |
| 26,79 | 3,325 | 18,4 |
| 27,62 | 3,227 | 22,2 |
| 28,51 | 3,129 | 8,8 |
| 31,40 | 2,846 | 6,9 |
| 31,80 | 2,812 | 7,8 |
| 37,31 | 2,408 | 3,6 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu 96 °C.
Hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 14) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 14. Tabulka 14 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 2,9; 12,1; 16,6; 20,6 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 14
- 18 CZ 2017 - 503 A3
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 2,90 | 30,414 | 100,0 |
| 8,74 | 10,109 | 3,3 |
| 10,13 | 8,728 | 6,7 |
| 10,77 | 8,211 | 6,4 |
| 12,07 | 7,326 | 17,2 |
| 12,89 | 6,861 | 2,0 |
| 14,59 | 6,066 | 3,0 |
| 15,97 | 5,544 | 2,9 |
| 16,61 | 5,332 | 7,0 |
| 17,92 | 4,946 | 1,5 |
| 20,59 | 4,311 | 3,1 |
| 21,08 | 4,212 | 2,0 |
| 21,60 | 4,111 | 1,4 |
| 22,77 | 3,902 | 2,3 |
| 24,47 | 3,635 | 3,8 |
| 25,35 | 3,511 | 4,2 |
| 25,92 | 3,434 | 8,1 |
| 26,57 | 3,353 | 2,8 |
| 27,08 | 3,290 | 1,4 |
Hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace III (připravená podle příkladu
15) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 15. Tabulka 15 zahrnuje reflexe, jejichž 5 hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,5; 9,5; 21,5; 27,0 a 28,8 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 15
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,48 | 25,371 | 100,0 |
| 7,10 | 12,437 | 4,2 |
| 9,52 | 9,282 | 20,9 |
| 9,79 | 9,025 | 24,2 |
| 10,52 | 8,404 | 17,5 |
| 11,21 | 7,888 | 4,1 |
| 12,58 | 7,029 | 8,3 |
| 13,43 | 6,587 | 7,4 |
| 15,27 | 5,799 | 2,9 |
| 15,98 | 5,542 | 2,7 |
- 19CZ 2017 - 503 A3
| 19,18 | 4,623 | 1,5 |
| 19,74 | 4,493 | 1,7 |
| 21,49 | 4,132 | 7,7 |
| 22,55 | 3,939 | 1,6 |
| 23,06 | 3,854 | 3,6 |
| 25,75 | 3,457 | 6,3 |
| 26,96 | 3,304 | 15,7 |
| 28,84 | 3,093 | 8,9 |
| 30,93 | 2,889 | 2,1 |
| 32,27 | 2,772 | 1,4 |
| 33,49 | 2,674 | 1,1 |
| 38,69 | 2,326 | 4,0 |
Amorfní hemi vápenatá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 16) je charakterizována difrakčními píky s použitím záření CuKa: 3,6; 10,2 a 25,8 ± 0,5° 2-theta.
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní hemi vápenaté soli roxadustatu soli 205 °C.
Krystalická hemi hořečnatá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 17) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 16. Tabulka 16 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní ío intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi hořečnaté soli roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,1; 12,0; 14,0; 18,6; 25,5 a 28,0 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 16
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,98 | 22,157 | 4,7 |
| 8,05 | 10,981 | 100,0 |
| 10,63 | 8,315 | 1,6 |
| 12,01 | 7,363 | 4,2 |
| 13,96 | 6,337 | 3,5 |
| 15,17 | 5,838 | 1,5 |
| 16,02 | 5,527 | 2,1 |
| 17,17 | 5,160 | 3,2 |
| 18,58 | 4,771 | 10,2 |
| 19,80 | 4,480 | 2,0 |
| 21,07 | 4,212 | 2,1 |
| 24,28 | 3,662 | 2,0 |
| 25,50 | 3,490 | 4,0 |
| 26,23 | 3,395 | 1,8 |
| 27,14 | 3,283 | 1,8 |
| 27,98 | 3,186 | 4,9 |
-20CZ 2017 - 503 A3
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické herní hořečnaté soli roxadustatu 85 °C.
Amorfní herní horečnatá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 18) je charakterizována difrakčními píky s použitím záření CuKa: 2,5; 5,2; 7,5; 12,0 a 25,4 ± 0,5° 2-theta.
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní herní hořečnaté soli roxadustatu 62 °C.
Semikrystalická trito železitá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 19) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 17. Tabulka 17 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Semikrystalická forma trito železité soli roxadustatu je charakterizována difrakčním pikem s použitím záření CuKa 6,5 ± 0,2 °2-theta a amorfním haló s maximem pásu 22,0° ± 1,0° 2-theta.
Tabulka 17
| Poloha [°2Th] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 3,68 | 24,017 | 14,6 |
| 6,49 | 13,605 | 100,0 |
| 10,82 | 8,169 | 19,6 |
| 12,55 | 7,049 | 16,2 |
| 14,40 | 6,144 | 25,5 |
| 16,48 | 5,376 | 6,6 |
| 31,80 | 2,811 | 13,0 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické trito železité soli roxadustatu 183 °C.
Amorfní herní železnatá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 20) je charakterizována amorfním haló v oblasti 4,5 až 21,0 ± 0,5° 2-theta.
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní herní železnaté soli roxadustatu soli 60 °C.
Napsylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravený podle příkladu 21) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 18. Tabulka 18 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického napsylátu roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 10,1; 18,2; 21,7; 25,2 a 27,8 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 18
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 6,623 | 13,335 | 100,0 |
| 7,847 | 11,258 | 24,2 |
| 10,098 | 8,753 | 40,8 |
-21 CZ 2017 - 503 A3
| 10,421 | 8,482 | 25,8 |
| 12,277 | 7,204 | 23,5 |
| 13,491 | 6,558 | 18,5 |
| 14,373 | 6,157 | 12,8 |
| 18,170 | 4,878 | 23,9 |
| 18,968 | 4,675 | 17,7 |
| 19,415 | 4,568 | 14,7 |
| 20,468 | 4,336 | 14,7 |
| 21,713 | 4,090 | 26,0 |
| 23,239 | 3,825 | 13,3 |
| 25,186 | 3,533 | 18,8 |
| 27,784 | 3,208 | 24,8 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického napsylátu roxadustatu formy 1147°C.
Napsylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravený podle příkladu 22) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 19. Tabulka 19 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického napsylátu roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,4; 9,9; 13,5; 19,8; 22,0 a 26,5 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 19
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 6,43 | 13,727 | 100,0 |
| 8,42 | 10,496 | 12,7 |
| 9,90 | 8,931 | 50,9 |
| 11,51 | 7,680 | 5,6 |
| 12,28 | 7,203 | 5,9 |
| 12,96 | 6,826 | 11,7 |
| 13,47 | 6,567 | 25,4 |
| 14,12 | 6,267 | 3,5 |
| 14,47 | 6,118 | 5,2 |
| 15,85 | 5,587 | 2,9 |
| 17,76 | 4,989 | 8,6 |
| 18,72 | 4,737 | 16,1 |
| 19,38 | 4,575 | 30,1 |
| 19,82 | 4,476 | 31,5 |
| 20,59 | 4,309 | 12,8 |
| 22,02 | 4,033 | 16,1 |
| 22,51 | 3,947 | 8,6 |
| 24,24 | 3,668 | 13,3 |
| 25,02 | 3,556 | 8,7 |
| 26,47 | 3,364 | 37,0 |
| 28,33 | 3,147 | 17,7 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického napsylátu roxadustatu formy II 142 °C.
Krystalický besylát roxadustatu (připravený podle příkladu 23) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 20. Tabulka 20 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického besylátu roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 10,5; 13,4; 20,2; 23,2; 26,1 a 28,3 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 20
| Poloha [°2Th] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 6,61 | 13,360 | 100,0 |
| 10,46 | 8,449 | 25,8 |
| 12,03 | 7,351 | 14,3 |
| 13,40 | 6,601 | 16,9 |
| 14,46 | 6,121 | 7,0 |
| 15,26 | 5,801 | 6,2 |
| 16,40 | 5,400 | 2,4 |
| 18,78 | 4,722 | 6,5 |
| 20,23 | 4,386 | 10,8 |
| 20,68 | 4,292 | 7,6 |
| 21,57 | 4,116 | 7,8 |
| 23,21 | 3,830 | 15,6 |
| 24,58 | 3,618 | 2,1 |
| 25,52 | 3,487 | 4,6 |
| 26,12 | 3,409 | 8,6 |
| 28,28 | 3,153 | 7,2 |
| 29,87 | 2,988 | 3,9 |
-23 Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického besylátu roxadustatu 155 °C.
Tosylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravený podle příkladu 24) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 21. Tabulka 21 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického tosylátu roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,7; 11,7; 15,8; 18,4; 21,9 a 26,0 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 21
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,73 | 15,412 | 100,0 |
| 6,22 | 14,190 | 7,0 |
| 9,66 | 9,147 | 3,1 |
| 11,09 | 7,971 | 8,5 |
| 11,67 | 7,579 | 11,1 |
| 13,33 | 6,639 | 8,5 |
| 14,81 | 5,978 | 7,0 |
| 15,78 | 5,611 | 9,9 |
| 16,47 | 5,379 | 2,9 |
| 17,41 | 5,091 | 3,0 |
| 17,83 | 4,972 | 9,5 |
| 18,43 | 4,811 | 12,4 |
| 19,32 | 4,591 | 11,2 |
| 21,15 | 4,198 | 6,8 |
| 21,88 | 4,060 | 17,8 |
| 23,86 | 3,727 | 8,5 |
| 25,54 | 3,485 | 6,2 |
| 25,97 | 3,428 | 13,7 |
| 27,79 | 3,208 | 9,8 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického tosylátu formy I roxadustatu 150 °C.
Tosylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravený podle příkladu 25) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 22. Tabulka 22 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického tosylátu roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,8; 9,9; 14,1; 19,8; 22,0 a 26,8 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 22
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,83 | 15,160 | 100,0 |
| 8,61 | 10,263 | 5,9 |
| 9,90 | 8,931 | 57,7 |
| 10,46 | 8,450 | 5,9 |
| 11,85 | 7,460 | 16,6 |
| 13,43 | 6,590 | 5,1 |
| 14,09 | 6,282 | 12,1 |
| 16,63 | 5,327 | 6,7 |
| 17,53 | 5,054 | 5,9 |
| 17,91 | 4,947 | 11,0 |
| 19,81 | 4,479 | 15,2 |
| 20,80 | 4,267 | 19,8 |
| 21,19 | 4,189 | 20,2 |
| 22,02 | 4,033 | 20,4 |
| 22,75 | 3,906 | 7,9 |
| 24,11 | 3,688 | 5,8 |
| 24,87 | 3,578 | 15,7 |
| 26,12 | 3,409 | 8,3 |
| 26,75 | 3,330 | 19,1 |
| 28,69 | 3,109 | 5,3 |
| 29,92 | 2,984 | 3,7 |
| 30,80 | 2,901 | 6,4 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického tosylátu formy II roxadustatu 149 °C.
Tosylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace III (připravený podle příkladu 26) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 23. Tabulka 23 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického tosylátu roxadustatu formy III podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,3; 10,9; 12,9; 17,3; 19,3 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.
Tabulka 23
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 6,26 | 14,110 | 100,0 |
| 10,91 | 8,107 | 11,5 |
| 11,33 | 7,807 | 3,8 |
| 12,48 | 7,085 | 8,8 |
| 12,90 | 6,857 | 11,3 |
| 16,44 | 5,387 | 4,9 |
| 17,28 | 5,129 | 19,3 |
| 17,99 | 4,928 | 16,5 |
| 18,71 | 4,738 | 3,7 |
| 19,31 | 4,594 | 22,5 |
| 20,86 | 4,254 | 9,6 |
| 21,53 | 4,123 | 11,4 |
| 22,28 | 3,987 | 10,4 |
| 23,17 | 3,836 | 8,7 |
| 24,36 | 3,651 | 5,9 |
| 24,90 | 3,573 | 5,3 |
| 25,37 | 3,507 | 65,7 |
| 25,87 | 3,441 | 9,0 |
| 26,91 | 3,310 | 6,4 |
| 27,98 | 3,186 | 4,2 |
| 28,83 | 3,094 | 7,8 |
| 38,58 | 2,332 | 10,9 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického tosylátu formy III roxadustatu 183 °C.
Připravené pevné formy solí roxadustatu podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Sůl nebo kokrystal roxadustatu může být smíchán s uvedenými excipienty, prosítován přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem roxadustatu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
Seznam zkratek
| meglumin | V-Methyl-D-glukamin |
| THF | T etrahydrofuran |
| MeTHF | 2-Methyltetrahydrofuran |
| ACN | Acetonitril |
| besylát | benzensulfonát |
| tosylát | p-toluensulfonát |
| napsylát | 2-naftalensulfonát |
| MeOH | Methanol |
| h | hodin |
| koformer | Organická nebo anorganická kyselina či báze schopna slabší nebo silnější interakce, která vede k tvorbě kokrystalu nebo sole |
| RTG | Rentgen |
| DSC | Diferenční skenovací kalorimetrie |
| UHPLC | Ultra účinná kapalinová chromatografle |
| NMR | Nukleární magnetická rezonance |
| ÍČ | Infračervená spektroskopie |
| TGA | T ermogr avimetrie |
| Tt | Teplota tání |
| Tg | Teplota skelného přechodu |
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (7 = 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 3 5 mg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Ultra účinná kapalinová chromatografle (UHPLC)
| Chemikálie: | acetonitril R1 Voda pro chromatografii R Dihydrogenfosforečnan amonný R Kyselina fosforečná R |
| Kolona: - velikost: - stacionární fáze: | délka =100 mm, vnitřní průměr 4.6 mm Ascentis Express Phenyl-Hexyl, 100x4,6 mm; 2.7pm (Supelco) |
| teplota: | 30 °C |
| Mobilní fáze: | A: 10 mM fosfátový pufr - pH 2.5 B: acetonitril R |
| - eluce'. | gradient |
| čas [min] | Mobilní fáze A [% V/V] | Mobilní fáze B [% V/V] |
| 0 | 60 | 40 |
| 7 | 20 | 80 |
| 8 | 20 | 80 |
| 9 | 60 | 40 |
| 10 | 60 | 40 |
Průtoková rychlost:
Detekce:
nástřik:
teplota vzorku: délka:
1.0 ml/min spektrofotometr při 220 nm 1.0 μΐ °C min
Nukleární magnetická rezonance (NMR)
Pro strukturní charakterizaci byly použity spektroskopie 3H NMR při 500 MHz a 13C NMR při 125.8 MHz. Měření probíhala při teplotě 298 K na spektrometru Bruker Avance 500 od firmy Bruker. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný í/6-dimethylsulfoxid.
Infračervená spektroskopie (IČ)
IČ spektra byla měřena na FTIR spektrometru Nicolet 6700 (Thermo, USA) technikou jednoodrazového ATR (ZnSe). Každé spektrum bylo akumulováno 12 skeny s rozlišením 4 cm1. Spektra byla sbírána a zpracována v programu Opus 8.2 (Thermo, USA).
Termogravimetrie (TGA)
Záznamy termogravimetrické analýzy byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 13-20 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 15 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.
Příklady
Volná kyselina roxadustatu (krystalická forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/014835.
Sodná sůl roxadustatu byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/014835.
Příklad 1
Příprava krystalické formy roxadustatu megluminové soli
Roxadustat (40 mg, forma A) byl rozpuštěn v THF (1 ml) při 50 °C. Do roztoku byl přidán meglumin (1,1 ekvivalentu, ve formě roztoku 25 mg megluminu v 1 ml vody) a roztok byl míchán podobu 20 min při 50 °C. Roztok byl následně ponechán volně zchladnout na 25 °C a míchán při této teplotě v otevřené vialce. Pevný podíl byl zfiltrován, promyt vodou a sušen 0,5 h při teplotě 45 °C ve vakuu. Produkt byl izolován ve výtěžku 86 % (53 mg) ve formě bílého prášku. Měření IČ potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustat:meglumin =1:1 stanoveno pomocí
-28 NMR.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-íZe): 8.78 (1H, t, J = 4.5 Hz, Nfí), 8.30 (1H, d, J = 9.1 Hz, ArH),7.63 (1H, s, ArH), 7.54 (1H, d. J = 9.1 Hz, ArH), 7.49 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.26 (1H, t, J = 7.3 Hz, ArH), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 5.81 (2H, br. s), 4.73 (1H, br. s, OH), 3.87 (1H, m, CH), 3.73 (2H, d, J = 4.5 Hz, CH2), 3.68 (1H, d, J = 4.9 Hz, CH), 3.60 (1H, dd, J = 10.8, 2.7 Hz, CHIIh), 3.50 (1H, m, CH), 3.44 (1H, d, J = 8.8 Hz, CH), 3.41 (1H, dd, J = 10.8, 5.6 Hz, CHafí% 2.99 (1H, dd, J = 12.3, 2.7 Hz, CHcHd), 2.89 (1H, dd, J = 12.3, 9.1 Hz, CIFH), 2.70 (3H, s, CH3), 2.51 (3H, s, CH3).
13C NMR (125 MHz, DMSO-íZe): 170.84, 168.68, 157.58, 155.59, 152.70, 146.59, 131.25, 125.17, 124.47, 123.66, 122.39, 119.77, 119.43, 112.19, 71.24, 70.31(2x), 68.78, 63.39, 51.24,42.81,33.36,21.55.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 1, DSC záznam je uveden na obr. 2, Tt = 181 °C
Příklad 2
Příprava krystalické herní Α,Α'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu formy I
Roxadustat (10 mg, forma A) byl rozpuštěn v THF a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C. Poté byl přidán VW-dibcnzylclhylcndiainin ve formě roztoku v methanolu (1 ekvivalent, 341 μΐ zásobního roztoku o koncentraci 0.0832M) a rozpouštědlo bylo znovu odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C. Do připravené směsi byl přidán 1 ml rozpouštědla (aceton nebo acetonitril) a směs byla rozmíchána do vytvoření roztoku. Roztok byl následně ponechán krystalovat po dobu 20 h při 7-8 °C. Poté bylo rozpouštědlo odpařováno proudem dusíku po dobu 48 h při teplotě 25 °C a následně 22 h při teplotě 25 °C ve vakuu. Měření IC potvrdilo tvorbu soli.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 3, DSC záznam je uveden na obr. 4, Tt = 126 °C.
Příklad 3
Příprava krystalické herní A;A?'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu formy II
Roxadustat (0,50 g, forma A) byl rozpuštěn v THF (15 ml) a následně byl přidán N,N'dibenzylethylendiamin (1,1 ekvivalentu, 0.37 ml). Roztok byl zkoncentrován na zhruba 2/3 objemu a ponechán krystalovat za míchání po dobu 20 h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát, promyt minimem THF a sušen při teplotě 45 °C po dobu 20 h ve vakuu. Byla získána forma II ve výtěžku 0,44g (66 %).
Poměr roxadustat: N,N’-dibenzylethylendiamin = 2:1 stanoveno pomocí NMR.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-íZe): 8.94 (1H, t, J = 5.0 Hz, Nfí), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz, ArH), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz, ArH), 7.49 (2H, t, J= 7.7 Hz, ArH), 7.41 (2H, d,./ = 7.3 Hz, ArH), 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz, ArH), 7.29 (1H, t, J = 7.3 Hz, ArH), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.19 (2H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 3.89 (2H, d, J= 5.4 Hz, CH2), 3.88 (2H, s, CH2), 2.84 (2H, s, CH2), 2.70 (3H, s, CH3).
13C NMR (125 MHz, DMSO-íZe): 170.75, 169.20, 157.65, 155.56, 152.78, 146.66, 137.06, 131.30, 130.35, 128.76, 128.28, 127.47, 125.20, 124.49, 123.60, 122.39, 119.62, 119.44,
112.15,51.36, 45.43,41.86,21.50.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 5, DSC záznam je uveden na obr. 6, Tt = 115 °C.
-29Příklad 4
Příprava krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu formy I
Do baňky byl navážen roxadustat (0,10 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (1,3 ml), a následně byl přidán íerobutylamin (1,3 ekvivalentu, 0,038 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za míchání po dobu 20 h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2x1 ml) a sušen při teplotě 45 °C po dobu 18 h ve vakuu. Produkt byl získán ve výtěžku 0,11 g (94 %). Poměr roxadustat: íerc-butylamin = 1:1, obsah rozpouštědel: 0,09 molárního ekvivalentu THF, stanoveno pomocí NMR.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-íZe): 9.40 (3H, br. s, NH3 +), 8.75 (1H, t, J = 4.5 Hz, NH), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz, ArH), 7.47 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.25 (1H, t, J = 7.4 Hz, ArH), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 3.64 (2H, d, J = 4.5 Hz, CH2), 2.68 (3H, s, CH3), 1.26 (9H, s, C(CH3)3).
13C NMR (125 MHz, DMSO-rfe): 169.94, 168.47, 157.53, 155.63, 152.67, 146.51, 131.22,
130.36, 125.16, 124.47, 123.69, 122.38, 119.86, 119.41, 112.20, 50.40, 43.23,27.39,21.58.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 7, DSC záznam je uveden na obr. 8, Tt = 159 °C.
Příklad 5
Příprava krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu formy II
Do baňky byl navážen roxadustat (1,00 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (13 ml), a následně byl přidán íerc-butylamin (1,3 ekvivalentu, 0,38 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za míchání po dobu 20 h při 25 °C. Reakční směs přes noc prakticky zatuhla. Krystalický produkt byl rozmíchán a odsát na fritě, promyt minimem ACN (2x3 ml) a sušen při teplotě 40 °C po dobu 18 h ve vakuu. Byla získána forma II terc-butylamonné soli roxadustatu o čistotě 99,2 % ve výtěžku 1,07 g (89 %). NMR záznam ve shodě s formou I. Poměr roxadustat:íerc-butylamin = 1:1, obsah zbytkových rozpouštědel: 0,13 molárního ekvivalentu ACN, stanoveno pomocí NMR.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 9, DSC záznam je uveden na obr. 10, Tt = 169 °C.
Příklad 6
Příprava krystalické diethylamonné soli roxadustatu
Do baňky byl navážen roxadustat (0,20 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (2,6 ml), a následně byl přidán diethylamin (1,3 ekvivalentu, 0,076 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za intenzivního míchání po dobu 20 h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2x2 ml) a sušen při teplotě 40 °C po dobu 18 h ve vakuu. Byla získána diethylamonná sůl roxadustatu o čistotě 99,9 % ve výtěžku 0,18 g (73 %). NMR záznam odpovídá struktuře. Poměr roxadustat:diethylamin =1:1, obsah zbytkových rozpouštědel: 0,01 molárního ekvivalentu THF, stanoveno pomocí NMR.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-íZe): 10.73 (2H, br. s, NH2 +), 8.76 (1H, t, J = 4.8 Hz, NH), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz, ArH), 7.47 (2H, t, J= 7.7 Hz, ArH), 7.25 (1H, t, J= 7.4 Hz, ArH), 7.18 (2H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 3.68 (2H, d, J = 4.8 Hz, CH2), 2.87 (4H, q, J= 7.3 Hz, 2xCH2), 2.69 (3H, s, CH3), 1.17 (6H, t, J = 7.3 Hz, 2xCH3).
13C NMR (125 MHz, DMSO-rfe): 170.43, 168.58, 157.56, 155.61, 152.68, 146.55, 131.24, 130.35, 125.16, 124.47, 123.67, 122.39, 119.81, 119.42, 112.20, 42.97,41.16,21.56, 11.33.
-30RTG práškový záznam je uveden na obr. 11, DSC záznam je uveden na obr. 12, Tt = 183 °C.
Příklad 7
Příprava krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy I
Do baňky byl navážen roxadustat (0.10 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (1.3 ml) a následně byl přidán dicyklohexylamin (1.3 ekvivalentu, 0.073 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za míchání po dobu 20h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2x1 ml) a sušen při 45 °C po dobu 24h za vakua. Produkt byl získán ve výtěžku 0,14 g (92 %). Poměr API: dicyklohexylamin =1:1, obsah rozpouštědel: 1 molární ekvivalent THF, stanoveno pomoci NMR.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-í/e): 8.77 (1H, br. s, NH), 8.29 (1H, d, J = 8.9 Hz, Arfí), 7.61 (1H, s, ArH), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz, ArH), 7.47 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.25 (1H, t, J = 7.4 Hz, ArH), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 3.68 (2H, d, J = 4.7 Hz, CH2), 2.99 (2H, m, 2xCH), 2.69 (3H, s, CH3), 1.99 (4H, m, 2xCH2), 1.73 (4H, m, 2xCH2) 1.59 (2H, m, CH2), 1.28 (8H, m, 4xCH2), 1.09 (2H, m, CH2).
13C NMR (125 MHz, DMSO-í/e): 169.73, 168.59, 157.55, 155.61, 152.68, 146.55, 131.23, 130.35, 125.17, 124.47, 123.67, 122.39, 119.83, 119.42, 112.21, 51.86, 42.99, 29.43, 25.00, 24.08,21.56.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 13, DSC záznam THF solvátu dicyklohexylamonné soli roxadustatu je uveden na obr. 14, Tt = 190 °C.
Příklad 8
Příprava krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy II
Do baňky byl navážen roxadustat (0,20 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (2,6 ml), a následně byl přidán dicyklohexylamin (1,3 ekvivalentu, 0,146 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za míchání po dobu 18 h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2 ml), vodou (2 ml), vakuově sušen 12 h při teplotě 45 °C a následně 24 h při 80 °C. Byla získána dicyklohexylamonná sůl forma II o čistotě 99,5 % ve výtěžku 0,30 g (99 %). NMR záznam ve shodě s formou I. Poměr roxadustat: dicyklohexylamin =1:1, obsah zbytkových rozpouštědel: 0,13 molárního ekvivalentu THF, stanoveno pomocí NMR.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 15, DSC záznam je uveden na obr. 16, Tt = 189 °C.
Příklad 9
Příprava krystalické amonné soli roxadustatu formy I
Roxadustat (1,0 g, forma A) byl suspendován ve směsi rozpouštědel (acetonitril:voda=35:65) při teplotě 50 °C. Do směsi byl následně prikapán vodný roztok amoniaku (25%, 0.44 ml). Roztok byl dále míchán při teplotě 25 °C po dobu 20 h a poté zkoncentrován na 1/2 původního objemu. Žlutá suspenze byla zfiltrována a promyta minimálním množstvím vody.
Měření IC potvrdilo tvorbu soli. Termogravimetrií byl stanoven 7,4% obsah vody (dihydrát teorie: 8,9 %). Poměr roxadustat:amoniak = cca 1:1, stanoveno pomocí NMR.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-í/e): 8.77 (1H, br. s, Nfí), 8.46 (4H, br. s, NH4 +), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz, ArH), 7.47 (2H, t, J =
-31 7.7 Hz, ArH), 7.25 (1H, t, J = 7.4 Hz, ArH), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 3.64 (2H, d, J = 3.8 Hz, CH2), 2.68 (3H, s, CH3).
13C NMR (125 MHz, DMSO-íZe): 169.90, 168.52, 157.54, 155.63, 152.69, 146.53, 131.23,
130.36, 125.17, 124.47, 123.69, 122.38, 119.85, 119.42, 112.21, 43.12, 21.58.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 17, DSC záznam je uveden na obr. 18, Tt = 159 °C.
Příklad 10
Příprava krystalické amonné soli roxadustatu formy II
Do baňky byl navážen roxadustat (0,50 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (5,5 ml), a následně byl přidán vodný amoniak (25% roztok, 1,5 ekvivalentu, 0,16 ml). Okamžitě po přídavku došlo k vysrážení produktu. Směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2 x 2,5 ml) a sušen při teplotě 45 °C po dobu 18 h ve vakuu. Byla získána forma II ve výtěžku 0,35 g (66 %). Poměr roxadustat:amoniak = cca 1:1, obsah rozpouštědel: 0,08 molárních ekvivalentů THF, stanoveno NMR. NMR záznam ve shodě s příkladem 9.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 19, DSC záznam je uveden na obr. 20, Tt = 164 °C.
Příklad 11
Příprava krystalické draselné soli roxadustatu formy I
Do baňky byl navážen roxadustat (1,0 g, forma A), který byl rozpuštěn v acetonu (66 ml) při teplotě 50 °C, a následně byl přidán vodný KOH (cca 1,5 ekvivalentu, 0,2 g KOH rozpuštěno v 6 ml vody). Okamžitě po přídavku došlo k vysrážení produktu. Poté byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 17 h a následně ještě 3 h při teplotě 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem acetonu a sušen při teplotě 35-40 °C po dobu 1 h ve vakuu. Byl získán produkt ve formě žlutého prášku ve výtěžku 0,87 g (78 %) chemické čistoty 99,5 % (měřeno UHPLC). Obsah draslíku byl titračně stanoven na 8,6 % (10 % teoreticky). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 21, DSC záznam je uveden na obr. 22, Tt = 63 °C.
Příklad 12
Příprava krystalické draselné soli roxadustatu formy II
Matečný louh z Příkladu 11 (obsahující 3,80 g draselné soli roxadustatu) byl zakoncentrován na vakuové odparce a do získaného vodného roztoku byl přikapán ethanol. Výsledná směs byla zakoncentrována na rotační vakuové odparce a suspenze zfiltrována a promyta ethanolem. Byl získán produkt ve formě zeleného prášku ve výtěžku 3,78 g (99 %) chemické čistoty 99,0 % (měřeno UHPLC).
RTG práškový záznam je uveden na obr. 23, DSC záznam je uveden na obr. 24, Tt = 288 °C.
Příklad 13
Příprava krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu Formy I
Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (125 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu vápenatého (0,35 g CaCL v 3,3 ml
-32methanolu). Suspenze byla míchána, následně zfiltrována a čirý matečný louh ponechán krystalovat při teplotě 25 °C po dobu 13 dnů. Produkt byl izolován filtrací, promyt vodou a následně sušen po dobu 17 h při teplotě 30 °C ve vakuu. Byl získán krystalický produkt ve formě šedožlutého prášku ve výtěžku 0,25 g (26 %). Měření IČ potvrdilo tvorbu soli.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 25, DSC záznam je uveden na obr. 26, Tt = 96 °C.
Příklad 14
Příprava krystalické herní vápenaté soli roxadustatu Formy II
Do vialky bylo naváženo 0,040 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) při teplotě 50 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu vápenatého (0,008 g CaCI? v 0,3 ml methanolu). Suspenze byla míchána po dobu 48 h při laboratorní teplotě a následně zfiltrována. Byl získán krystalický produkt ve formě béžového prášku ve výtěžku 0,038 g. Měření IČ potvrdilo tvorbu soli. RTG práškový záznam je uveden na obr. 27.
Příklad 15
Příprava krystalické herní vápenaté soli roxadustatu Formy III
Sodná sůl roxadustatu (10 g) byla rozpuštěna při 50 °C ve směsi methanokvoda v poměru 1:1 (280 ml). Do tohoto roztoku byl přikapán během 45 min roztok chloridu vápenatého (CaC12-2H2O, 0,6 ekvivalentu, 2,36 g) ve směsi methanokvoda v poměru 1:1 (100 ml) při teplotě 50 °C. Směs byla následně pozvolna ochlazena na laboratorní teplotu a míchána 22 h. Produkt byl izolován filtrací a promyt 100 ml směsi methanokvoda v poměru 1:1 a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu 20 h. Byl získán krystalický produkt ve formě jemně žlutozeleného prášku ve výtěžku 6,4 g chemické čistoty 99,74 % (měřeno UHPLC).
RTG práškový záznam je uveden na obr. 28.
Příklad 16
Příprava amorfní herní vápenaté solí roxadustatu
Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (125 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu vápenatého (0,35g CaCP v 3,3 ml methanolu). Okamžitě po přídavku došlo k vysrážení produktu. Poté byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 17 h a následně ještě dalších 17 h při teplotě 25 °C. Produkt byl odsát na fritě a sušen při teplotě 35 °C ve vakuu. Byl získán amorfní produkt ve formě jemného nažloutlého prášku ve výtěžku 0,46 g (46 %). Měření IČ potvrdilo tvorbu soli.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 29, DSC záznam je uveden na obr. 30, Tg = 205 °C.
Příklad 17
Příprava krystalické herní hořečnaté soli roxadustatu
Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (125 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu hořečnatého (0,64 g MgCkóII2O v 3,3 ml methanolu). Poté byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 17 h a následně ještě dalších 17 h při teplotě 25 °C. Produkt byl odsát na fritě a sušen při teplotě 35 °C ve vakuu. Byl získán produkt ve formě jemného bílého prášku ve výtěžku 0,81 g (84 %). Měření IČ potvrdilo tvorbu soli.
-33 RTG práškový záznam je uveden na obr. 31, DSC záznam je uveden na obr. 32, Tt = 85 °C.
Příklad 18
Příprava amorfní herní horečnaté soli roxadustatu
Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (125 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu hořečnatého (0,64 g MgCF-óHzO v 3,3 ml methanolu). Dále byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 17 h a následně ještě dalších 17 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována a čirý matečný louh ponechán krystalovat při teplotě 25 °C po dobu 7 dnů. Filtrací byl získán produkt ve formě jemného hnědožlutého prášku ve výtěžku 0,18 g (19 %). Měření IČ potvrdilo tvorbu soli.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 33, DSC záznam je uveden na obr. 34, Tg = 62 °C.
Příklad 19
Příprava krystalické trito železité soli roxadustatu
Do vialky bylo naváženo 0,040 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) při teplotě 50 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu železitého (0,35 ekvivalentů, 200 μΐ 0.2M FeCh v MeTHF) a 0,1 ml vody. Dále byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 1 h a následně ještě dalších 48 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována a krystalický produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 25 °C minimálně 0,5 h. Byl získán produkt ve formě červenočerného prášku ve výtěžku 0,013 g (31 %). Měření IČ potvrdilo tvorbu soli.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 35, DSC záznam je uveden na obr. 36, Tt = 183 °C.
Příklad 20
Příprava amorfní herní železnaté soli roxadustatu
Do vialky bylo naváženo 0,040 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) při teplotě 50 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu železnatého (0,6 ekvivalentů, 0,009 g FeCF v 0,4 ml methanolu a 0,1 ml vody). Dále byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu lha následně ještě dalších 48 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována a produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 25 °C minimálně 0,5 h. Byl získán produkt ve formě černého prášku ve výtěžku 0,029 g (67 %). Měření IČ potvrdilo tvorbu soli.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 37, DSC záznam je uveden na obr. 38, Tg = 60 °C
Příklad 21
Příprava krystalického napsylátu roxadustatu formy I
Do baňky bylo naváženo 0,50 g roxadustatu formy A a 0,47g 2-naftalensulfonové kyseliny (1,1 ekvivalentu). Následně byl přidán THF (15 ml) a směs byla míchána po dobu 0,5 h při teplotě 50 °C a dále byla suspenze míchána ještě 17 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována, promyta minimálním množstvím THF a produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 40 °C minimálně 0,5 h. Byl získán produkt ve formě bílého prášku ve výtěžku 0,56 g (70 %).
Měření IČ potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustat:2-naftalensulfonová kyselina = 1:1, obsah rozpouštědel: 0,45 molárního ekvivalentu THF, stanoveno pomocí NMR.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de): 9.15 (1H, t, J = 6.1 Hz, Nfí), 8.32 (1H, d, J = 9.1 Hz, Arfí),
-348.15 (1H, s, ArH), 7.98 (1H, m, ArH), 7.91 (1H, m, ArH), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz, ArH), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz, ArH), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz, ArH), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz, ArH), 7.53 (2H, m, ArH), 7.49 (2H, t, J= 8.0 Hz, ArH), 7.27 (1H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.20 (2H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz, CH2), 2.72 (3H, s, CH3).
13C NMR (125 MHz, DMSO-íZe): 170.76, 169.85, 157.80, 155.51, 152.91, 146.83, 145.62, 132.67, 132.12, 131.41, 130.38, 128.43, 127.42, 127.26, 126.38, 126.25, 125.28, 124.55, 123.98, 123.97, 123.57, 122.56, 119.48, 119.41, 112.17,40.61,21.44.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 39, DSC záznam je uveden na obr. 40, Tt = 147 °C.
Příklad 22
Příprava krystalického napsylátu roxadustatu formy II
Do petriho misky bylo naváženo 70 mg napsylátu roxadustatu formy I z předchozího experimentu a sušeno ve vakuové sušárně při teplotě 80 °C po dobu 24 h. Tímto způsobem se podařilo zbavit vzorek rozpouštědla (stanoveno pomocí NMR) a připravit tak formu II.
RTG práškový záznam napsylátu roxadustatu formy II je uveden na obr. 41, DSC záznam je uveden na obr. 42, jedná se o nesolvatovanou formu s bodem tání 142 °C.
Příklad 23
Příprava krystalického bcsylátu roxadustatu
Do baňky bylo naváženo 0,50 g roxadustatu formy A a 0,25g benzensulfonové kyseliny (1,1 ekvivalentu). Následně byl přidán THF (15 ml) a směs byla míchána po dobu 0,5 h při teplotě 50 °C a dalších 48 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována, promyta minimálním množstvím THF a produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 45 °C po dobu 20 h. Byl získán produkt ve formě bílého prášku ve výtěžku 0,64 g (88 %). Měření IČ potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustatbenzensulfonová kyselina =1:1, stanoveno pomocí NMR.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-íZe): 9.14 (1H, t, J = 6.1 Hz, Nfí), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 7.64 (1H, d, J= 2.2 Hz, ArH), 7.61 (2H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz, ArH), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz, ArH), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.33 (3H, m, ArH), 7.27 (1H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.19 (2H, d, J= 7.8 Hz, ArH), 4.06 (2H, d, J= 6.1 Hz, CH2), 2.72 (3H, s, CH3).
13C NMR (125 MHz, DMSO-íZe): 170.75, 169.80, 157.79, 155.50, 152.89, 148.19, 146.83, 131.39, 130.37, 128.42, 127.62, 125.44, 125.27, 124.55, 123.57, 122.46, 119.48, 119.39, 112.15, 40.61,21.41.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 43, DSC záznam je uveden na obr. 44, Tt = 155 °C.
Příklad 24
Příprava krystalického tosylátu roxadustatu formy I
Do baňky bylo naváženo 0,200 g roxadustatu formy A a 0,108 g p-toluensulfonové kyseliny (1,1 ekvivalentu). Následně byl přidán THF (6 ml) a směs byla míchána po dobu 0,5 h při teplotě 50 °C a dalších 17 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována a promyta minimálním množstvím THF. Byl získán produkt ve formě bílého prášku ve výtěžku 0,205 g (69 %). Měření IČ potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustatp-toluensulfonová kyselina =1:1, obsah rozpouštědel: 0,6 molárních ekvivalentů THF, stanoveno pomocí NMR.
-35 XH-NMR (500 MHz, DMSO-íZe): 9.15 (1H, t, J = 6.2 Hz, Nfí), 8.32 (1H, d, J = 9.1 Hz, ArH), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz, ArH), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.48 (2H, d, J= 7.9 Hz, ArH), 7.27 (1H, t, J= 7.3 Hz, ArH), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.13 (2H, d, J= 7.9 Hz, ArH), 4.06 (2H, d, J= 6.2 Hz, CH2), 2.72 (3H, s, CH3), 2.30 (3H, s, CH3).
13C NMR (125 MHz, DMSO-rfe): 170.75, 169.85, 157.80, 155.51, 152.90, 146.83, 145.74, 137.54, 131.41, 130.38, 128.01, 125.46, 125.28, 124.55, 123.56, 122.46, 119.48,
119.41,0020112.17, 40.61,21.44, 20.75.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 45, DSC záznam je uveden na obr. 46, jedná se o sol vát s bodem tání 150 °C.
Příklad 25
Příprava krystalického tosylátu roxadustatu formy II
Do petriho misky bylo naváženo 70 mg tosylátu roxadustatu formy I z předchozího experimentu a sušeno ve vakuové sušárně při teplotě 80 °C po dobu 24 h. Tímto způsobem se podařilo zbavit vzorek rozpouštědla (stanoveno pomocí NMR) a připravit tak formu II.
RTG práškový záznam tosylátu roxadustatu formy II je uveden na obr. 47, DSC záznam je uveden na obr. 48, jedná se o nesolvatovanou formu s bodem tání 149 °C.
Příklad 26
Příprava krystalického tosylátu roxadustatu formy III mg tosylátu roxadustatu formy I bylo zatíženo na teplotu 188 °C. Tímto způsobem se podařilo připravit formu III.
RTG práškový záznam tosylátu roxadustatu formy III je uveden na obr. 49, DSC záznam je uveden na obr. 50, jedná se o nesolvatovanou formu s bodem tání 183 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (26)
1. Sůl roxadustatu s koformerem v pevné formě, kde koformer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří meglumin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, terc-butylamin, diethylamin, dicyklohexylamin, amoniak, hydroxid draselný, vápenatá sůl, horečnatá sůl, železitá sůl, železnatá sůl, 2naftalensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina.
2. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1, přičemž koformerem je meglumin, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,3; 11,8; 16,8; 22,8; 25,1 a 27,7 ± 0,2° 2-theta.
3. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 181 °C.
4. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je Ν,Ν’-dibenzylethylendiamin, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,0; 10,9; 13,3; 18,1; 19,8; 23,8 a 26,1 ± 0,2° 2theta.
5. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 4, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 126 °C.
6. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je Ν,Ν’-dibenzylethylendiamin, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 9,9; 17,1; 19,9; 24,1 a 26,5 ± 0,2° 2-theta.
7. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 6, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 115 °C.
8. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je hydroxid draselný, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,6; 5,2; 10,8; 18,1; 20,8 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.
9. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 8, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 63 °C.
10. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je hydroxid draselný, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,0; 11,0; 13,8; 18,2; 22,4 a 27,8 ± 0,2° 2-theta.
11. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 288 °C.
12. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je vápenatá sůl, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,0; 11,5; 12,9; 16,6; 20,1; 23,7 a 26,3 ± 0,2° 2-theta.
13. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 12, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 96 °C.
14. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je vápenatá sůl, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,9; 12,1; 16,6; 20,6 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.
15. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace III, přičemž koformerem je vápenatá sůl, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,5; 9,5; 21,5; 27,0 a 28,8 ± 0,2° 2-theta.
16. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je p-toluensulfonová kyselina, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 11,7; 15,8; 18,4; 21,9 a 26,0 ± 0,2° 2-theta.
17. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 16, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 150 °C.
18. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je p-toluensulfonová kyselina, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 9,9; 14,1; 19,8; 22,0 a 26,8 ± 0,2° 2-theta.
19. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 18, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 149 °C.
20. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace III, přičemž koformerem je p-toluensulfonová kyselina, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 10,9; 12,9; 17,3; 19,3 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.
21. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 20, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 183 °C.
22. Způsob přípravy soli roxadustatu s koformerem definované v nárocích 2 až 11 nebo 16 až
21, vyznačující se tím, že volná kyselina roxadustatu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidán koformer, který je vybrán ze skupiny sestávající z megluminu, N,N'dibenzylethylendiaminu, hydroxidu draselného a p-toluensulfonové kyseliny.
23. Způsob přípravy soli roxadustatu s koformerem definované v nárocích 12 až 15, vyznačující se tím, že sodná sůl roxadustatu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidán koformer, kterým je chlorid vápenatý.
24. Způsob přípravy podle nároku 22 nebo 23, vyznačují se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, etherů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z tetrahydrofuranu, methanolu, acetonu, acetonitrilu, vody nebo z jejich směsi.
25. Použití soli roxadustatu s koformerem definovanou v nárocích 1 až 21 pro přípravu farmaceutické kompozice.
26. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sůl roxadustatu s koformerem definovanou v nárocích 1 až 21 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
25 výkresů
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-503A CZ2017503A3 (cs) | 2017-08-30 | 2017-08-30 | Pevné formy Roxadustatu |
| PCT/CZ2018/000039 WO2019042485A1 (en) | 2017-08-30 | 2018-08-30 | FORMS IN THE STRONG STATE OF ROXADUSTAT |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-503A CZ2017503A3 (cs) | 2017-08-30 | 2017-08-30 | Pevné formy Roxadustatu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017503A3 true CZ2017503A3 (cs) | 2019-03-13 |
Family
ID=65629916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-503A CZ2017503A3 (cs) | 2017-08-30 | 2017-08-30 | Pevné formy Roxadustatu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2017503A3 (cs) |
-
2017
- 2017-08-30 CZ CZ2017-503A patent/CZ2017503A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| RU2663663C2 (ru) | Соль омекамтива мекарбила и способ ее получения | |
| RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
| KR20210013554A (ko) | Tlr7/tlr8 억제제의 결정질 형태 | |
| WO2019042485A1 (en) | FORMS IN THE STRONG STATE OF ROXADUSTAT | |
| US11427571B2 (en) | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production | |
| JP2016512518A (ja) | ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態 | |
| US8067421B2 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| US11267791B2 (en) | Highly stable crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D1 | |
| CZ2017503A3 (cs) | Pevné formy Roxadustatu | |
| CZ2016705A3 (cs) | Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| JP2021510149A (ja) | アカラブルチニブの新規結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| CZ2018277A3 (cs) | Pevné formy Roxadustatu | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| US11214547B2 (en) | Crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D | |
| TWI666207B (zh) | 一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法 | |
| KR20210081367A (ko) | 티로신 키나아제 억제제의 말레에이트의 결정 형태 및 이의 제조 방법 | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| US20220098206A1 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| EP2602249B1 (en) | Synthesis of rosuvastatin by means of co-crystals | |
| US11370791B2 (en) | Solid polymorphs of a FLNA-binding compound and its hydrochloride salts | |
| WO2023241551A1 (en) | Salt and/or crystal form for compounds as casein kinase inhibitors |