KR20210081367A - 티로신 키나아제 억제제의 말레에이트의 결정 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

티로신 키나아제 억제제의 말레에이트의 결정 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

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전쥔 치우
취앤량 장
얀리 웨이
용싱 차오
준란 양
야후이 마
전싱 두
지에 왕
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

티로신 키나아제 억제제의 말레에이트의 결정 형태 및 이의 제조 방법이 제공된다. 구체적으로, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 및 결정 형태 V 및 이의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00021
.
이러한 신규한 결정 형태는 우수한 안정성을 가져서, 임상 치료에 더 잘 사용될 수 있다.

Description

티로신 키나아제 억제제의 말레에이트의 결정 형태 및 이의 제조 방법
본 발명은, 티로신 키나아제 억제제의 말레에이트의 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본원은, 2018년 10월 22일자로 출원된 중국 특허 출원 제 201811231321.7 호를 우선권으로 주장한다. 상기 중국 특허 출원의 내용 전체를 본원에 참고로 인용한다.
연구에 따르면, 원종양 유전자(proto-oncogene) 및 종양 유전자(oncogene) 생성물의 50% 초과가 티로신 키나아제 활성을 가지며, 이의 비정상적인 발현은 종양 형성(tumorigenesis)을 야기할 것으로 나타났다. 티로신 키나아제 억제제는 2001년부터 시판되었으며, 새로 출현된 부류의 항암 약물이 되었다.
표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 수용체 티로신 키나아제 계열의 일원이며, 표피 성장 인자 수용체 경로는 종양의 발생과 발달에 매우 중요한 역할을 하고, 종양 치료 분야의 연구 개발을 위한 가장 중요한 표적 중 하나가 되었다. 시판된 이러한 약물은 에를로티닙, 게피티닙 및 라파티닙을 포함한다(타이케르브(Tykerb), GW572016).
국제 특허 출원 공개 제 WO2011029265 A1 호는, 화학적 명칭이 (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아마이드인 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제를 개시하고 있으며, 이 약물 분자는 명백한 약동학적 및 약력학적 이점을 갖고, 이의 구조는 하기 화학식 II에 도시되는 바와 같다:
Figure pct00001
.
중국 특허 출원 제 102675287 A 호는, 상기 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 모노말레에이트를 개시하고 있으며, 이 염의 구조는 하기 화학식 I로 도시되는 바와 같다:
Figure pct00002
.
중국 특허 출원 제 102675287 A 호는 또한, 상기 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 다이말레에이트 형태를 개시하고 있으며, 생물학적 활성 시험 결과는, 상기 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 다이말레에이트가 높은 활성을 가짐을 보여주었다. 중국 특허 출원 제 103974949 A 호는, 상기 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 다이말레에이트의 결정 형태를 개시하고 있다. 상기 화학식 II로 나타내어지는 화합물은 현재 하기 다이말레에이트 형태로 개발되고 있다:
Figure pct00003
.
약학적 활성 성분의 결정 구조는 흔히 약물의 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 미치며, 결정화 조건 및 저장 조건의 차이는 화합물의 결정 구조의 변화를 야기할 수 있으며, 때로는 다른 결정질 형태의 생성을 동반한다. 따라서, 이러한 생성물의 특성을 개선할 필요가 있으며, 높은 결정 순도와 우수한 화학적 안정성을 갖는 신규한 결정 형태를 찾기 위한 심층 연구가 필요하다.
본 발명의 목적은, 우수한 안정성을 갖고 임상에 더 잘 적용될 수 있는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 신규한 결정 형태를 제공하는 것이다.
본 발명은, 하나의 양태에서, 6.57, 8.12, 9.76, 10.77, 14.98, 15.89, 20.97, 21.64, 22.06 및 22.61의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 6.57, 8.12, 9.76, 10.77, 14.47, 14.98, 15.28, 15.89, 20.97, 21.64, 22.06, 22.61, 24.00, 25.62 및 26.46의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 6.57, 8.12, 9.76, 10.77, 12.42, 13.11, 14.47, 14.98, 15.28, 15.89, 16.29, 16.49, 17.13, 17.46, 18.92, 19.56, 19.83, 20.29, 20.97, 21.64, 22.06, 22.61, 22.99 , 24.00, 24.60, 25.62, 26.46, 27.30, 27.99, 29.05, 30.19, 30.69, 31.90, 33.88 및 36.07의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 제공한다.
본 발명은 또한,
화학식 I로 나타내어지는 화합물을 용매(이때, 용매는 물 및 테트라하이드로퓨란 중 하나 이상으로부터 선택됨)와 혼합 및 슬러리화하고, 수득된 결정을 여과하는 것; 또는
화학식 I로 나타내어지는 화합물을 용매(이때, 용매는, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 아세톤, 아세토나이트릴, 2-부탄온, 다이메틸 설폭사이드, 나이트로메탄(MN), 프로필렌 글리콜 메틸 에터(PM), 이소아밀올(IAA) 및 아세토페논(ACP)으로부터 선택된 하나 이상임)와 혼합하여, 휘발 및 결정화시키는 것, 또는
화학식 II로 나타내어지는 화합물을 용매(이때, 용매는 이소프로판올, 물 및 다이클로로메탄으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 이소프로판올/물 또는 다이클로로메탄의 혼합 용매임) 및 말레산과 혼합하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것
을 포함하는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은, 하나의 양태에서, 6.340, 9.030, 10.232, 11.503, 18.282, 19.399, 20.865 및 21.558의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 6.340, 9.030, 10.232, 11.503, 12.629, 13.637, 14.526, 16.170, 17.639, 18.282, 19.399, 20.865, 21.558, 22.078, 22.616, 23.562, 24.479, 25.801, 27.601, 28.139, 29.671, 31.893 및 33.887의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II를 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은, 화학식 I의 화합물의 결정 형태를 테트라하이드로퓨란과 혼합 및 슬러리화하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태는 결정 형태 I이다.
본 발명은, 하나의 양태에서, 6.291, 6.547, 8.561, 9.908, 10.401, 17.381, 19.326 및 23.741의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 4.864, 5.516, 6.291, 6.547, 8.068, 8.561, 9.908, 10.401, 11.603, 13.267, 13.819, 14.725, 16.270, 17.381, 18.398, 19.326, 20.125, 21.040, 21.498, 22.250, 23.741, 24.426, 25.795, 26.765, 28.530 및 31.815의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은, 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 말레산 및 아세톤과 혼합하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것을 포함한다.
본 발명은, 하나의 양태에서, 5.638, 9.417, 11.054, 12.386, 15.218, 15.639, 17.074 및 18.369의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 5.638, 9.417, 11.054, 12.386, 15.218, 15.639, 17.074, 18.369, 22.779, 23.414, 25.384, 26.426 및 28.685의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 5.638, 8.268, 8.772, 9.417, 11.054, 12.386, 13.739, 15.218, 15.639, 16.312, 17.074, 18.369, 19.152, 20.439, 21.907, 22.307, 22.779, 23.414, 24.146, 24.837, 25.384, 25.852, 26.426, 26.774, 28.685, 29.782, 31.620 및 32.482의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 II로 나타내어지는 화합물을, 말레산 및 용매(이때, 용매는 n-프로판올, 이소프로필 아세테이트, 2-부탄온, 이소프로판올 및 에탄올 중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 에탄올일 수 있음)와 혼합하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것을 포함하는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은, 하나의 양태에서, 5.469, 5.477, 6.512, 10.376, 11.593, 18.241, 19.386, 21.028 및 22.286의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 5.469, 5.477, 6.512, 10.376, 11.593, 13.220, 14.708, 15.600, 16.492, 18.241, 19.386, 21.028, 22.286, 22.747, 23.758, 24.693, 25.509, 25.926, 26.563, 27.837, 29.792, 30.727 및 32.086의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V를 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은, 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 말레산 및 용매(이때, 용매는 1,4-다이옥산 및/또는 테트라하이드로퓨란일 수 있음)와 혼합하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 및 결정 형태 V 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 및 결정 형태 V 중 하나 이상을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조된 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II , 결정 형태 III, 결정 형태 IV 및 결정 형태 V 중 하나 이상을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 제조 될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정 형태 또는 약학 제제는 정제, 캡슐, 알약, 과립, 용액, 현탁액, 시럽, 주사제(주사제, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액 포함), 좌약, 흡입제 또는 스프레이로서 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한, 단백질 키나아제와 관련된 질환 또는 증상의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 또는 결정 형태 V 또는 본원에 기술된 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 단백질 키나아제는 EGFR 수용체 티로신 키나아제 및 HER-2 수용체 티로신 키나아제로부터 선택되고, 상기 질환 또는 증상은 바람직하게는 암이고, 상기 암은 바람직하게는 폐암, 유방암, 표피 편평세포 암종 또는 위암이다.
X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 스펙트럼 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 분석을 통해 본 발명에서 수득된 결정 형태는 구조 결정 및 결정 형태 연구에 적용된다.
본 발명에서 결정 형태의 결정화 방법은 휘발 결정화, 냉각 결정화 또는 실온에서의 결정화와 같이 통상적이다.
본 발명의 결정 형태의 제조 방법에 사용되는 출발 물질은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 임의의 형태, 또는 화학식 II로 나타내어지는 화합물과 말레산의 반응물, 또는 하나의 말레산이 제거된 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 다이말레에이트 염일 수 있으며, 구체적인 형태는, 비제한적으로, 비정질, 임의의 결정, 수화물, 용매화물 등을 포함한다.
본원 명세서명 및 청구 범위에서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 가진다. 그러나, 본 발명을 더 잘 이해시키기 위해, 관련 용어에 대한 몇몇 정의 및 설명을 하기에 제공한다. 또한, 본원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 일치하지 않는 경우에는, 본원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 우선한다.
본원에서 "슬러리화"는, 용매에 대한 성분의 불량한 용해도 및 용매에 대한 불순물의 우수한 용해도 특성을 사용하는 정제 방법을 지칭하며, 슬러리화 정제는 탈색, 결정 형태의 변화 또는 소량의 불순물 제거가 가능하다.
본원에서 "X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼 또는 XRPD"는, 브래그(Bragg) 방정식 2d sinθ = nλ(이때, λ는 X-선의 파장이고, λ = 1.5406Å이며, 회절 차수 n은 임의의 양의 정수이며, 일반적으로 1차 회절 피크가 취해지며, n은 1임)에 따라, X-선이 결정의 원자 평면 또는 결정 샘플의 일부에 지표각(grazing angle) θ(입사각의 여각(complementary angle), 브래그 각으로도 지칭됨)로 입사할 때, 브래그 방정식을 만족시킬 수 있으며 상기 세트의 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼이 측정될 수 있음을 지칭한다.
본원에서 "X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼 또는 XRPD"는, X-선 분말 회절계에서 Cu-Kα 복사선을 이용하여 수득된 패턴 스펙트럼이다. λ에 대해 전술된 바와 같이, λ = 1.5406Å이다.
본원에서 "시차 주사 열량 측정 분석 또는 DSC"는, 온도 상승 또는 일정 온도 동안 샘플과 기준물 간의 온도차 및 열 흐름 차를 측정하는 것을 지칭하며, 이는, 열적 효과와 관련된 모든 물리적 및 화학적 변화를 특성분석하여 샘플의 상 변화 정보를 수득하는데 사용된다.
본원에서 "2θ 또는 2θ 각도"는, 회절각을 지칭하며, θ는 브래그 각이고, 단위는 ° 또는 도이고, 2θ의 오차 범위는 ±0.3 또는 ±0.2 또는 ±0.1이다.
본원에서 "평면간 간격 또는 평면간 간격(d 값)"은, 2개의 인접한 격자 점을 연결하는 공간 격자로부터 선택된 3개의 비-평행 단위 벡터 a, b, c를 지칭하며, 이에 의해, 병치된 평행 육면체 단위(평면간 간격)로 행렬이 분할된다. 공간 격자는 결정된 평행 육면체 단위의 라인을 따라 분할되고, 공간 격자 또는 격자로 불리는 직선 격자의 세트가 수득된다. 각각의 공간 격자 및 격자는 기하학적 점과 선을 갖는 결정 구조의 주기성을 반영하는 데 사용되며, 상이한 결정 평면의 경우, 평면간 간격(즉, 인접한 두 평행 결정 평면 사이의 거리)이 상이하고, 단위는 Å 또는 옹스트롬이다.
본 발명의 이로운 효과
본 발명에 의해 제조된 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I 및 IV는 고순도를 가지며, 광, 고온 및 고습 조건 하의 우수한 결정 안정성, HPLC에서의 작은 순도 변화, 및 높은 화학적 안정성을 갖고, 약제의 효과에 더 도움이 된다. 상기 결정 형태 II의 고체 특성이 불량하고, 이의 유동성도 불량하다. 상기 결정 형태 II, III 및 V의 재현성이 불량하다. 본 발명에서 수득된 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 신규 결정 형태는 생산, 운송 및 저장의 의학적 요건을 충족시킬 수 있으며, 이의 제조 공정은 안정적이고, 반복가능하고, 제어 가능하며, 산업적 생산에 적합하다.
도 1은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I의 XRPD 패턴 스펙트럼이다.
도 2는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I의 DSC 패턴 스펙트럼이다.
도 3은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II의 XRPD 패턴 스펙트럼이다.
도 4는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II의 DSC 패턴 스펙트럼이다.
도 5는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 XRPD 패턴 스펙트럼이다.
도 6은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 DSC 패턴 스펙트럼이다.
도 7은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV의 XRPD 패턴 스펙트럼이다.
도 8은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV의 DSC 패턴 스펙트럼이다.
도 9는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V의 XRPD 패턴 스펙트럼이다.
도 10은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V의 DSC 패턴 스펙트럼이다.
도 11은, 화학식 I로 나타내어지는 비정질 화합물의 XRPD 패턴 스펙트럼이다.
이하에서는, 본 발명이 실시양태를 사용하여 더욱 상세히 설명될 것이며, 본 발명의 실시양태는 본 발명의 기술적 해법을 설명하는데 사용될 뿐이고, 본 발명의 본질 및 범위를 한정하지는 않는다.
시험에 사용된 장비의 실험 조건:
1. 시차 주사 열량계(DSC)
장치 모델: 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC 1 STARe 시스템
퍼지 기체: 질소,
가열 속도: 10.0 ℃/분,
온도 범위: 40 내지 250℃.
2. 시차 주사 열량계(DSC)
장치 모델: 메틀러 톨레도 DSC 3+,
퍼지 기체: 질소,
가열 속도: 10.0 ℃/분,
온도 범위: 25 내지 300℃.
3. X-선 분말 회절(XRPD)
장치 모델: 브루커(BRUKER) D8 디스커버리(DISCOVERY) X-선 분말 회절계,
광선: 단색 Cu-Kα 광선(λ = 1.5406),
스캐닝 모드: θ/2θ, 스캐닝 범위: 5 내지 48°,
전압: 40 KV, 전류: 40 mA.
4. X-선 분말 회절(XRPD)
장치 모델: 브루커 D8 포커스(Focus) X-선 분말 회절계,
광선: 단색 Cu-Kα 광선(λ = 1.5406),
스캐닝 모드: θ/2θ, 스캐닝 범위: 2 내지 40 °,
전압: 40 KV, 전류: 40 mA.
이 중, 소수점 2자리를 갖는 2θ 데이터는 브루커 D8 포커스 X-선 분말 회절계로 측정된 것이다.
실시양태 1
중국 특허 출원 제 102675287 A 호의 실시양태 1에 기술된 방법에 따라, 0.5 g의, 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 첨가하여, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 비정질 형태를 수득하였으며, 이의 X-선 회절 패턴 스펙트럼을 도 11에 도시한다.
실시양태 2
5.0 g의, 화학식 I로 나타내어지는 비정질 화합물을 반응 플라스크에 넣고, 50 mL의 정제수를 가하고, 이 혼합물을 슬러리화하여 결정으로 전환시키고, 이어서 흡입으로 여과하고, 필터 케이크를 소량의 정제수로 세척하고, 40℃에서 건조시켜, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 수득하였다. 이의 X-선 회절 패턴 스펙트럼을 도 1에 도시하고, 이의 DSC 패턴 스펙트럼은 도 2에 도시하고, 특징적인 피크 위치는 하기 표 1에 제시한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
실시양태 3
50 mg의, 화학식 I로 나타내어지는 비정질 화합물을 반응 플라스크에 넣고, 1 mL의 테트라하이드로퓨란을 가하고, 이 혼합물을 슬러리화하여 결정으로 전환시키고, 이어서 흡입 여과하고, 40℃에서 건조시켜, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 수득하였다.
실시양태 4
약 10 mg의, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 반응 플라스크에 넣고, 40 μL의 에탄올을 가하여 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 휘발시켜 결정화시켰다. 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 수득하였다.
실시양태 5
약 20 mg의, 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 여기에 4 mg의 말레산을 가하고, 200 μL의 90% IPA/H2O를 실온에서 가하고, 용해를 위해 교반하고, 계속 교반하여 고체를 침전시키고, 이어서 이 혼합물을 원심 분리하고, 고체 샘플을 진공 중에서 건조시켜, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I을 수득하였다.
실시양태 6
약 10 mg의, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I에 500 μL의 테트라하이드로퓨란을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 슬러리화하고, 원심 분리하고, 고체 부분을 진공 중에서 건조시켜, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II를 수득하였다. 이의 X-선 회절 패턴 스펙트럼을 도 3에 도시하고, 이의 DSC 패턴 스펙트럼을 도 4에 도시하고, 특징적인 피크 위치는 하기 표 2에 제시한다.
Figure pct00006
실시양태 7
약 20 mg의, 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 여기에 4 mg의 말레산을 가하고, 이어서 200 μL의 아세톤을 가하고, 실온에서 용해를 위해 교반하고, 계속 교반하여 고체를 석출시키고, 이 혼합물을 원심 분리하고, 고체 샘플을 진공 중에서 건조시켜, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III을 수득하였다. 이의 X-선 회절 패턴 스펙트럼을 도 5에 도시하고, DSC 패턴 스펙트럼을 도 6에 도시하고, 특징적인 피크 위치는 하기 표 3에 제시한다.
Figure pct00007
실시양태 8
약 20 mg의, 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 여기에 4 mg의 말레산을 가하고, 이어서 200 μL의 에탄올을 가하고, 실온에서 용해를 위해 교반하고, 계속 교반하여 고체를 석출시키고, 이 혼합물을 실온에서 슬러리화하고, 이어서 원심 분리하고, 고체 샘플을 진공 중에서 건조시켜, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV를 수득하였다. 이의 X-선 회절 패턴 스펙트럼을 도 7에 도시하고, DSC 패턴 스펙트럼을 도 8에 도시하고, 특징적인 피크 위치는 하기 표 4에 제시한다.
Figure pct00008
실시양태 9
약 20 mg의, 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 여기에 4 mg의 말레산을 가하고, 이어서 400 μL의 1,4-다이옥산을 가하고, 반응 온도를 50℃로 높이고, 반응 종료 후, 이 혼합물을 원심 분리하고, 고체 샘플를 진공 건조시켜, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V를 수득하였다. 이의 X-선 회절 패턴 스펙트럼을 도 9에 도시하고, DSC 패턴 스펙트럼을 도 10에 도시하고, 특징적인 피크 위치는 하기 표 5에 제시한다.
Figure pct00009
실시양태 10
화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I의 안정성을 조사하였다. 상기 결정 형태의 순도를 애질런트(Agilent)1200 DAD 고성능 액체 크로마토그래피 시스템으로 검출하였으며, 워터스(Waters) 대칭 C18(250 * 4.6 mm, 5 μm)을 검출 칼럼으로 사용하였다. 이동상: 인산 이수소 나트륨/ACN/H2O, 검출 파장: 261 nm.
Figure pct00010
상기 표 6으로부터, 상기 결정 형태 I이 장기 저장 후 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 가짐을 알 수 있다. 상기 비정질 형태는 조명, 고온 및 고습 조건 하에 불량한 안정성을 가진다.
실시양태 11
화학식 I로 나타내어지는 화합물의 I 및 결정 형태 IV의 안정성을 조사하였다. 결정 형태의 순도를 써모 얼티미트(Thermo Ultimate)3000DAD 고성능 액체 크로마토그래피 시스템으로 검출하였으며, 워터스 대칭 C18(250 * 4.6 mm, 5 μm)을 검출 칼럼으로 사용하였다. 이동상: 인산 이수소 나트륨/ACN/H2O, 검출 파장: 261 nm.
Figure pct00011
본 발명의 특정 실시양태가 상기 기술되었지만, 이는 단지 예일 뿐이며 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않고 상기 실시양태에 대해 다양한 변경 또는 수정이 이루어질 수 있음을 당업자가 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구 범위에 의해 정의된다.

Claims (19)

  1. 6.57, 8.12, 9.76, 10.77, 14.98, 15.89, 20.97, 21.64, 22.06 및 22.61의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I:
    Figure pct00012
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    6.57, 8.12, 9.76, 10.77, 12.42, 13.11, 14.47, 14.98, 15.28, 15.89, 16.29, 16.49, 17.13, 17.46, 18.92, 19.56, 19.83, 20.29, 20.97, 21.64, 22.06, 22.61, 22.99 , 24.00, 24.60, 25.62, 26.46, 27.30, 27.99, 29.05, 30.19, 30.69, 31.90, 33.88 및 36.07의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I.
  3. 제 1 항에 있어서,
    본원의 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I.
  4. 6.340, 9.030, 10.232, 11.503, 18.282, 19.399, 20.865 및 21.558의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II:
    Figure pct00013
    .
  5. 6.291, 6.547, 8.561, 9.908, 10.401, 17.381, 19.326 및 23.741의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III:
    Figure pct00014
    .
  6. 5.638, 9.417, 11.054, 12.386, 15.218, 15.639, 17.074 및 18.369의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV:
    Figure pct00015
    .
  7. 제 6 항에 있어서,
    5.638, 8.268, 8.772, 9.417, 11.054, 12.386, 13.739, 15.218, 15.639, 16.312, 17.074, 18.369, 19.152, 20.439, 21.907, 22.307, 22.779, 23.414, 24.146, 24.837, 25.384, 25.852, 26.426, 26.774, 28.685, 29.782, 31.620 및 32.482의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV.
  8. 제 6 항에 있어서,
    본원의 도 7에 도시된 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV.
  9. 5.469, 5.477, 6.512, 10.376, 11.593, 18.241, 19.386, 21.028 및 22.286의 2θ 각도에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V:
    Figure pct00016
    .
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2θ 각도의 오차 범위가 ±0.2인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 및 결정 형태 V 중 하나 이상을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조된 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 및 결정 형태 V 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I의 제조 방법으로서,
    상기 방법이,
    상기 화학식 I로 나타내어지는 화합물을, 물 및 테트라하이드로퓨란 중 하나 이상으로부터 선택되는 용매와 혼합 및 슬러리화하고, 수득된 결정을 여과하는 것; 또는
    상기 화학식 I로 나타내어지는 화합물을, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 아세톤, 아세토나이트릴, 2-부탄온, 다이메틸 설폭사이드, 나이트로메탄, 프로필렌 글리콜 메틸 에터, 이소아밀올 및 아세토페논으로부터 선택된 하나 이상인 용매와 혼합하여, 휘발 및 결정화시키는 것, 또는
    하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물을, 이소프로판올, 물 및 다이클로로메탄으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 이소프로판올/물 또는 다이클로로메탄의 혼합 용매인 용매 및 말레산과 혼합하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것:
    Figure pct00017

    을 포함하는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I의 제조 방법.
  14. 제 4 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II의 제조 방법으로서,
    상기 방법은, 상기 화학식 I의 화합물의 결정 형태를 테트라하이드로퓨란과 혼합 및 슬러리화하고, 수득된 결정을 여과하는 것을 포함하고,
    바람직하게는, 상기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태는 결정 형태 I인, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II의 제조 방법.
  15. 제 5 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 제조 방법으로서,
    상기 방법은, 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 말레산 및 아세톤과 혼합하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것을 포함하는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 제조 방법:
    Figure pct00018
    .
  16. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV의 제조 방법으로서,
    상기 방법은, 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 말레산 및 용매와 혼합하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것을 포함하고:
    Figure pct00019
    ,
    상기 용매는 n-프로판올, 이소프로필 아세테이트, 2-부탄온, 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 에탄올일 수 있는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 IV의 제조 방법.
  17. 제 9 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V의 제조 방법으로서,
    상기 방법은, 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물을 말레산 및 용매와 혼합하여 고체를 석출시키고, 수득된 결정을 여과하는 것을 포함하고:
    Figure pct00020
    ,
    상기 용매는 1,4-다이옥산 및/또는 테트라하이드로퓨란일 수 있는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 V의 제조 방법.
  18. 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 및 결정 형태 V 중 하나 이상을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  19. 단백질 키나아제와 관련된 질환 또는 증상의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 또는 결정 형태 V 또는 제 11 항 또는 제 12 항에 정의된 바와 같은 약학 조성물로서,
    상기 단백질 키나아제는 EGFR 수용체 티로신 키나아제 및 HER-2 수용체 티로신 키나아제로부터 선택되고,
    상기 질환 또는 증상은 바람직하게는 암이고,
    상기 암은 바람직하게는 폐암, 유방암, 표피 편평세포 암종 또는 위암인,
    화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III, 결정 형태 IV 또는 결정 형태 V 또는 약학 조성물.
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