CZ31293U1

CZ31293U1 - Pevné formy alectinibu a jejich farmaceutické kompozice

Info

Publication number: CZ31293U1
Application number: CZ2017-34263U
Authority: CZ
Inventors: Iva Obadalová; Michal Šimek; Tomáš Pekárek; Marek Schöngut
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2017-10-27
Filing date: 2017-10-27
Publication date: 2017-12-11

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká pevných forem solí alectinibu vzorce I, chemickým názvem 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morfolin-4-yl-piperidin-l -yl)-l 1 -oxo-6,11 -dihydro-5//-benzo[Z?]karbazol-3karbonitrilu, a farmaceutické kompozice obsahující soli alectinibu.

O'

CN

ALECTINIB (I)

Dosavadní stav techniky

Léčivé přípravky obsahující alectinib (CAS č. 1256580-46-7) jsou indikovány pro monoterapii pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) s pozitivním nálezem mutace ALK (anaplastická lymfomová kináza) u dospělých pacientů s progresí onemocnění po předchozí léčbě crizotinibem. U většiny osob s ALK - pozitivním NSCLC dojde do jednoho roku od zahájení léčby k rozvoji rezistence na podávaný lék a přibližně u 60 procent osob dojde k progresi ve formě metastáz do centrálního nervového systému (CNS). Každoročně je ALK - pozitivní NSCLC diagnostikován přibližně u 75 000 lidí po celém světě.

Alectinib byl poprvé připraven v patentové přihlášce WO 2010143664 ve formě hydrochloridové soli. Následně byly v patentové přihlášce WO 2015163447 charakterizovány tři pevné formy alectinib hydrochloridu, formy I, II a III, pomocí práškové RTG difrakce.

Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých pevných formách, které se považují za polymorfy, hydráty/solváty, soli nebo kokrystaly mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci (XRPD), nukleární magnetickou rezonanci (NMR) v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii a rovněž termoanalytické metody.

Objevování nových pevných forem (polymorfu, solvátů/hydrátů, solí, kokrystalů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů/hydrátů, solí, kokrystalů) alectinibu.

Podstata technického řešení

Předmětem tohoto technického řešení jsou pevné formy alectinibu. Jedná se o pevné formy různých solí alectinibu, konkrétně se jedná o soli alectinibu s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou, s citrónovou kyselinou, s fumarovou kyselinou, s benzensulfonovou kyselinou, s toluensulfonovou kyselinou a s kyselinou maleinovou.

Principiálně je jednou z hlavních vlastností solí jejich schopnost zvyšování chemické i optické čistoty, která vzrůstá s počtem rekrystalizací. Všechny uvedené protiionty solí jsou také běžně využívány v pevných formách aktivních farmaceutických substancí do farmaceutických kompozic.

CZ 31293 Ul

Objasnění výkresů

Obr. 1: XRPD záznam alectinib HC1 formy I

Obr. 2: XRPD záznam alectinib HBr formy I

Obr. 3: XRPD záznam alectinib H2SO4 formy I

Obr. 4: XRPD záznam alectinib H2SO4 formy II

Obr. 5: XRPD záznam alectinib H₂SO₄ formy III

Obr. 6: XRPD záznam alectinib H3PO4 formy I

Obr. 7: XRPD záznam alectinib H3PO4 formy II

Obr. 8: XRPD záznam alectinib H3PO4 formy III

Obr. 9: XRPD záznam alectinib citrátu formy I

Obr. 10: XRPD záznam alectinib citrátu formy II

Obr. 11: XRPD záznam alectinib fumarátu formy I

Obr. 12: XRPD záznam alectinib besylátu formy I

Obr. 13: XRPD záznam alectinib besylátu formy II

Obr. 14: XRPD záznam alectinib tosylátu formy I

Obr. 15: XRPD záznam alectinib maleátu formy I

Podrobný popis technického řešení

Předmětem tohoto technického řešení jsou pevné formy různých solí alectinibu. Jedná se konkrétně o jednu pevnou formu alectinib hydrobromidu, tři pevné formy alectinib sulfátu, tři pevné formy alectinib fosfátu, dvě pevné formy alectinib citrátu, jednu pevnou formu alectinib fumarátu, dvě pevné formy alectinib besylátu, jednu pevnou formu alectinib tosylátu a jednu pevnou formu alectinib maleátu.

Alectinib hydrobromid ve formě krystalické modifikace I je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 10%. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I alectinibu hydrobromidu s použitím záření CuKa jsou: 8,50; 12,08; 13,89; 20,35; 23,20 a 29,10 ± 0,20° 2-theta. Forma I alectinibu hydrobromidu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 8,84; 18,96; 21,53 a 29,72 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.

Tabulka 1: Difrakční píky formy I alectinibu hydrobromidu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
8,50	10,39	84,18
8,84	9,99	31,68
12,08	7,32	30,49
13,89	6,37	100,00
18,96	4,68	26,24
19,19	4,62	20,80
19,34	4,59	15,06
20,35	4,36	53,41

CZ 31293 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
21,53	4,12	33,30
22,40	3,97	21,97
22,69	3,92	25,90
23,20	3,83	59,43
25,34	3,51	12,57
29,10	3,07	16,40
29,72	3,00	12,59

Alectinib sulfát ve formě krystalické modifikace I je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 4 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I alectinibu sulfátu s použitím záření CuKa jsou: 7,93; 11,77; 16,13 a 22,90 ± 0,20° 2-theta. Forma I alectinibu sulfátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 9,61 a 18,96 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.

Tabulka 2: Difrakční píky formy I alectinibu sulfátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,93	11,15	100,00
9,61	9,19	9,56
11,60	7,62	29,71
11,77	7,51	42,98
12,21	7,24	5,20
14,01	6,32	5,74
14,54	6,09	5,44
16,13	5,49	19,52
18,96	4,68	7,35
21,17	4,19	6,34
21,47	4,14	7,12
22,90	3,88	11,39
23,22	3,83	7,55
24,43	3,64	6,57
29,22	3,05	4,88

Alectinib sulfát ve formě krystalické modifikace II je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 9 %. Chaío rakteristické difrakční píky krystalické formy II alectinibu sulfátu s použitím záření CuKa jsou:

8,22; 9,53; 9,83; 12,39; 18,58 a 22,83 ± 0,20° 2-theta. Forma II alectinibu sulfátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 14,32; 19,71 a 24,88 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.

CZ 31293 Ul

Tabulka 3: Difrakční píky formy II alectinibu sulfátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
8,22	10,75	22,87
9,53	9,27	13,60
9,83	8,99	12,75
12,39	7,14	100,00
14,32	6,18	12,29
15,45	5,73	17,01
16,50	5,37	16,28
18,58	4,77	18,39
19,71	4,50	15,15
21,99	4,04	19,21
22,83	3,89	30,79
23,07	3,85	26,09
24,88	3,58	11,28
25,04	3,55	9,46
26,12	3,41	10,68

Alectinib sulfát ve formě krystalické modifikace III je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 25 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy III alectinibu sulfátu s použitím záření CuKa jsou: 7,92; 8,38; 12,92; 17,02; 18,82 a 25,25 ± 0,20° 2-theta. Forma III alectinibu sulfátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 13,28 a 21,02 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.

Tabulka 4: Difrakční píky formy III alectinibu sulfátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,92	11,16	33,24
8,38	10,54	56,84
12,77	6,92	87,56
12,92	6,85	93,82
13,28	6,66	40,53
15,20	5,83	25,84
17,02	5,20	30,40
18,60	4,77	63,17
18,82	4,71	100,00
19,39	4,57	93,61
19,88	4,46	53,42

CZ 31293 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
20,03	4,43	52,89
20,30	4,37	34,30
21,02	4,22	34,31
25,25	3,52	73,22

Alectinib fosfát ve formě krystalické modifikace I je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 15 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I alectinibu fosfátu s použitím záření CuKa jsou: 6,88; 7,31; 10,01; 14,68; 18,34 a 22,85 ± 0,20° 2-theta. Forma I alectinibu fosfátu dále vy5 kazuje následující charakteristické reflexe: 8,84; 15,69 a 23,89 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.

Tabulka 5: Difrakční píky formy I alectinibu fosfátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,88	12,84	26,45
7,31	12,08	100,00
8,84	9,99	23,49
10,01	8,83	93,20
10,43	8,48	47,85
14,68	6,03	38,32
15,69	5,64	45,08
18,34	4,83	72,12
20,00	4,44	30,54
20,44	4,34	39,19
21,24	4,18	36,93
21,94	4,05	23,05
22,85	3,89	67,02
23,89	3,72	75,34
26,46	3,37	18,85

Alectinib fosfát ve formě krystalické modifikace II je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 9 %. Chaío rakteristické difrakční píky krystalické formy II alectinibu fosfátu s použitím záření CuKa jsou:

8,03; 11,55; 15,22; 20,56; 24,15 a 29,81 ± 0,20° 2-theta. Forma II alectinibu fosfátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 16,04 a 22,23 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 7.

CZ 31293 Ul

Tabulka 6: Difrakční píky formy II alectinibu fosfátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
8,03	11,00	100,00
9,96	8,87	9,97
10,25	8,63	13,52
11,55	7,65	60,43
15,22	5,82	34,09
16,04	5,52	20,55
17,53	5,06	9,76
18,26	4,85	10,73
18,93	4,68	11,22
20,56	4,32	43,26
21,39	4,15	10,15
22,23	4,00	28,76
23,37	3,80	22,70
24,15	3,68	21,94
29,81	3,00	9,91

Alectinib fosfát ve formě krystalické modifikace III je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 7 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy III alectinibu fosfátu s použitím záření CuKa jsou:

7,07; 8,68; 14,10; 18,26 a 21,35 ± 0,20° 2-theta. Forma III alectinibu fosfátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 10,41; 11,54 a 20,39 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 8.

Tabulka 7: Difrakční píky formy III alectinibu fosfátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,07	12,49	48,15
8,68	10,18	43,95
10,21	8,65	11,62
10,41	8,49	10,01
11,54	7,66	27,69
14,10	6,27	100,00
14,40	6,14	33,61
16,85	5,26	10,49
17,73	5,00	8,29
18,26	4,85	16,45
19,40	4,57	7,14

CZ 31293 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
20,39	4,35	16,50
21,35	4,16	27,95
22,11	4,02	18,42
23,25	3,82	10,94

Alectinib citrát ve formě krystalické modifikace I je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 15 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I alectinibu citrátu s použitím záření CuKa jsou: 6,62; 10,03; 11,73; 13,42 a 19,44 ± 0,20° 2-theta. Forma I alectinibu citrátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 9,68; 12,69 a 17,71 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 9.

Tabulka 8: Difrakční píky formy I alectinibu citrátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,62	13,34	22,35
9,68	9,13	20,69
10,03	8,81	23,50
11,53	7,67	27,56
11,73	7,54	36,45
12,69	6,97	16,26
13,28	6,66	16,52
13,42	6,59	21,56
15,00	5,90	17,13
17,54	5,05	21,84
17,71	5,00	23,51
18,87	4,70	16,04
19,11	4,64	70,08
19,44	4,56	100,00
19,72	4,50	21,70

Alectinib citrát ve formě krystalické modifikace II je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 9. Tabulka 9 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 19%. ío Charakteristické difrakční píky krystalické formy II alectinibu citrátu s použitím záření CuKa jsou: 7,19; 8,73; 13,75; 14,63; 19,53 a 23,61 ± 0,20° 2-theta. Forma II alectinibu citrátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 7,37; 17,60; 20,96 a 24,57 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 10.

CZ 31293 Ul

Tabulka 9: Difrakční píky formy II alectinibu citrátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,19	12,29	100,00
7,37	11,99	44,04
8,39	10,53	19,03
8,73	10,12	86,95
13,75	6,43	49,53
14,20	6,23	19,55
14,63	6,05	39,63
17,60	5,04	33,52
19,53	4,54	26,40
19,83	4,47	24,36
20,84	4,26	19,96
20,96	4,24	20,63
23,24	3,82	19,99
23,61	3,76	38,87
24,57	3,62	30,52

Alectinib fumarát ve formě krystalické modifikace I je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 10. Tabulka 10 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 8 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I alectinibu fumarátu s použitím záření CuKa jsou: 6,92; 13,23; 19,24; 20,57 a 28,93 ± 0,20° 2-theta. Forma I alectinibu fumarátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 9,56; 12,71 a 21,53 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 11.

Tabulka 10: Difrakční píky formy I alectinib fumarátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,92	12,77	28,08
9,56	9,25	13,41
11,73	7,54	10,65
12,71	6,96	45,49
13,23	6,69	100,00
13,92	6,36	16,51
19,00	4,67	46,79
19,24	4,61	67,31
20,36	4,36	10,14
20,57	4,32	46,83
21,20	4,19	10,34

CZ 31293 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
21,53	4,12	28,47
22,97	3,87	11,32
26,11	3,41	12,49
28,93	3,08	8,57

Alectinib besylát ve formě krystalické modifikace I je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 11. Tabulka 11 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 7 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I alectinibu besylátu s použitím záření CuKa jsou: 8,51; 10,67; 17,64; 19,70 a 22,71 ± 0,20° 2-theta. Forma I alectinibu besylátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 18,95; 21,82 a 25,88 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 12.

Tabulka 11: Difrakční píky formy I alectinibu besylátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
8,51	10,38	54,13
10,28	8,60	12,02
10,67	8,29	46,90
12,27	7,21	11,99
14,95	5,92	9,44
16,27	5,44	8,12
17,64	5,02	19,93
18,30	4,84	13,11
18,95	4,68	16,58
19,70	4,50	100,00
21,55	4,12	10,21
21,82	4,07	26,21
22,00	4,04	10,21
22,71	3,91	14,40
25,88	3,44	7,28

Alectinib besylát ve formě krystalické modifikace II je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 12. Tabulka 12 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 8 %. ío Charakteristické difrakční píky krystalické formy II alectinibu besylátu s použitím záření CuKa jsou: 10,86; 17,17; 19,53; 21,62 a 23,65 ± 0,20° 2-theta. Forma II alectinibu besylátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 9,63; 11,87; 14,09 a 28,55 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 13.

CZ 31293 Ul

Tabulka 12: Difrakční píky formy II alectinibu besylátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
9,63	9,18	17,74
10,14	8,72	8,77
10,86	8,14	29,97
11,87	7,45	20,25
12,70	6,97	8,32
13,89	6,37	14,43
14,09	6,28	18,71
17,17	5,16	48,70
19,16	4,63	11,15
19,53	4,54	100,00
21,62	4,11	44,33
22,65	3,92	17,85
23,04	3,86	9,07
23,65	3,76	29,30
28,55	3,12	15,50

Alectinib tosylát ve formě krystalické modifikace I je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 13. Tabulka 13 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 3 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I alectinibu tosylátu s použitím záření CuKa jsou: 7,58; 17,16; 17,54; 18,47 a 20,79 ± 0,20° 2-theta. Forma I alectinibu tosylátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 18,78 a 21,16 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 14.

Tabulka 13: Difrakční píky formy I alectinibu tosylátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,58	11,65	14,24
9,23	9,58	5,32
9,57	9,23	3,54
11,63	7,61	4,00
12,90	6,86	3,60
16,50	5,37	3,29
17,16	5,16	100,00
17,54	5,05	17,03
17,99	4,93	5,63
18,47	4,80	25,44
18,78	4,72	18,09

CZ 31293 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
20,79	4,27	16,20
21,16	4,20	9,72
26,15	3,41	7,02

Alectinib maleát ve formě krystalické modifikace I je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 14. Tabulka 14 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 10 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické formy I alectinibu maleátu s použitím záření CuKa jsou: 6,03; 10,66; 15,69; 20,23; 21,55 a 28,44 ± 0,20° 2-theta. Forma I alectinibu maleátu dále vykazuje následující charakteristické reflexe: 12,08 a 18,96 ± 0,20° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 15.

Tabulka 14: DifrakČní píky formy I alectinibu maleátu

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,03	14,64	11,52
10,66	8,29	43,00
11,37	7,78	32,00
12,08	7,32	35,71
15,69	5,64	50,18
18,29	4,85	13,88
18,96	4,68	50,65
19,59	4,53	13,71
20,23	4,39	100,00
20,68	4,29	10,53
21,55	4,12	12,61
21,93	4,05	21,13
23,36	3,80	12,85
28,44	3,14	14,76

Příprava solí alectinibu podle varianty A zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění a/nebo disperze směsi alectinibu báze a proti-iontu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;

b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.

Příprava solí alectinibu podle varianty B zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění a/nebo disperze alectinibu báze v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel; b/ přidání proti-iontu v pevné formě nebo ve formě roztoku; c/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku b/.

Rozpouštění nebo dispergování může ve variantách přípravy A a B probíhat v organickém rozpouštědle vybraném z Cl ažC8 uhlovodíků (alifatických nebo aromatických), Cl až C4 alkoholů, Cl až C8 esterů, Cl až C8 ketonů, Cl až C6 etherů (acyklických nebo cyklických), Cl až

CZ 31293 Ul

C4 nitrilů, vody nebo v jejich směsích v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla, případně rozpouštědel. S výhodou probíhá v methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích. Proti-ion může být v kroku b/ ve variantě přípravy B přidán v pevné formě nebo ve formě roztoku, sůl s alectinibem vzniká stejně ochotně v obou případech. Následně je směs obvykle ochlazena, s výhodou na rozmezí 20 °C až 30 °C a nechána krystalovat. Sůl může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.

Příprava solí alectinibu podle varianty C probíhá přímo při formulačním procesu, s výhodou přímo při vlhké granulaci. Do homogenizátoru se kromě samotného alectinibu báze předloží i příslušný ekvivalentní díl proti-iontu - hydrobromidu, hydrochloridu, sulfátu, fosfátu, citrátu, fumarátu, besylátu, tosylátu nebo maleátu. V této fázi vlhké granulace již mohou být přidány excipienty. Při vlhké granulaci dochází k tvorbě soli.

Alectinib tvoří soli v molámí ch poměrech proti-iontu k alectinibu v rozmezí 2:1 až 1:4, ideálně však 2:1 až 1:2.

Sůl alectinibu vzniká zpravidla v minimálně 80% výtěžku, s výhodou v 90% výtěžku, přičemž chemická čistota, měřena HPLC, není nižší než chemická čistota vstupního alectinibu báze. Zpravidla se naopak stává, že chemická čistota soli je výrazně vyšší než čistota vstupního alectinibu báze. Soli alectinibu lze tudíž s výhodou použít k čištění surového alectinibu báze.

Soli alectinibu podle předloženého technického řešení je možné použít pro přípravu farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Experimenty farmaceutických kompozic byly provedeny s pevnými formami solí alectinibu. Navážka pevné formy soli alectinibu byla vypočítána vždy s ohledem na obsah alectinibu v dané soli tak, aby konečný obsah alectinibu ve farmaceutické kompozici byl 150 mg. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza nebo hypromelóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. karboxymethylcelulóza), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů (např. laurylsulfát sodný), atd. Takovéto farmaceutické kompozice mohou být zpracovány a plněny do kapslí nebo mohou být tabletovány a jádra tablet mohou být potažena běžnými povlaky (např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem).

Dalším předmětem technického řešení je farmaceutická kompozice obsahující soli alectinibu podle předloženého technického řešení a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient. V některých provedeních je alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient vybrán ze skupiny, kterou tvoří laktóza, celulóza, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza sodná, karmelóza sodná, karmelóza vápenatá, stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný, PEG6000, laurylsulfát sodný, polysorbát, PEG-40 stearát a jejich kombinace. V některých provedeních je farmaceutická kompozice ve formě tablety nebo kapsle.

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD:

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 200 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Příklady uskutečnění technického řešení

Následující příklady mají za cíl dále osvětlit technické řešení, aniž by omezovaly jeho rozsah.

Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.

CZ 31293 Ul

Alectinib báze a alectinib hydrochlorid byly připraveny podle postupů zveřejněných v patentových přihláškách WO 2010 143 664 a WO 2015 163 447.

Příklad 1

Příprava alectinibu hydrobromidu formy I

Alectinib báze (5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 60 ml 2-butanonu, 18 ml ledové kyseliny octové a 21 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 150 ml ethanolu, 5 ml vody a 1 ml kyseliny bromovodíkové. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována a sušena ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Po vysušení bylo získáno 4,2 g alectinibu hydrobromidu formy I (XRPD na Obr. 2).

Příklad 2

Příprava alectinibu sulfátu formy I

Alectinib báze (5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 60 ml 2-butanonu, 18 ml ledové kyseliny octové a 21 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 150 ml ethanolu, 5 ml vody a 1,1 ml kyseliny sírové. Po přikapání byla reakční směs míchána 4 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována a sušena ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Po vysušení bylo získáno 4,9 g alectinibu sulfátu formy I (XRPD na Obr. 3). Příklad 3

Příprava alectinibu sulfátu formy II

Alectinib báze (0,5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 6 ml 2-butanonu, 1,8 ml ledové kyseliny octové a 2,1 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 15 ml ethanolu, 0,5 ml vody a 0,11 ml kyseliny sírové. Po přikapání byla reakční směs míchána 10 min při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována, promyta 3x 2 ml ethanolu a sušena ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Po vysušení bylo získáno 0,5 g alectinibu sulfátu formy II (XRPD na Obr. 4).

Příklad 4

Příprava alectinibu sulfátu formy III

Alectinib sulfát forma I nebo II připravená dle výše uvedených příkladů (5 g) byla rozmíchána ve 2-butanonu (3 ml) nebo v ethylacetátu (3 ml). Suspenze byla míchána při 50 °C po dobu 7 dní. Pevná látka byla zfiltrována a sušena ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc, přičemž bylo získáno 4,4 g alectinib sulfátu formy III (XRPD na Obr. 5).

Příklad 5

Příprava alectinibu fosfátu formy I

Alectinib báze (0,5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 6 ml 2-butanonu, 1,8 ml ledové kyseliny octové a 2,1 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 15 ml ethanolu, 0,5 ml vody a 0,14 ml kyseliny fosforečné. Po přikapání byla reakční směs míchána 3 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována, promyta 3x 2 ml ethanolu a sušena ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Po vysušení bylo získáno 545 mg alectinibu fosfátu formy I (XRPD na Obr. 6).

Příklad 6

Příprava alectinibu fosfátu formy II

Alectinib fosfát forma I připravená dle výše uvedeného příkladu byla macerována v ethanolu nebo ve vodném ethanolu (1:1). Suspenze byla míchána při 50 °C po dobu 7 dní. Pevná látka byla zfiltrována a vysušena, analýzou vzorku byla identifikována forma II alectinibu fosfátu (XRPD na Obr. 7).

CZ 31293 Ul

Příklad 7

Příprava alectinibu fosfátu formy III

Alectinib fosfát forma I připravená dle výše uvedeného příkladu byla macerována ve 2-butanonu nebo v ethylacetátu. Suspenze byla míchána při 50 °C po dobu 7 dní. Pevná látka byla zfiltrována a vysušena, analýzou vzorku byla identifikována forma III alectinibu fosfátu (XRPD na Obr. 8). Příklad 8

Příprava alectinibu citrátu formy I

Alectinib báze (0,5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 6 ml 2-butanonu, 1,8 ml ledové kyseliny octové a 2,1 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 15 ml ethanolu, 0,5 ml vody a 223 mg kyseliny citrónové. Po přikapání byla reakční směs míchána 6 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta 3x 2 ml ethanolu. Zfiltrovaný pevný podíl byl rozmíchán v ethanolu a tato suspenze byla míchána 20 h za laboratorní teploty. Následně byl pevný podíl zfiltrován a sušen ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Po vysušení bylo získáno 360 mg alectinibu citrátu formy I (XRPD na Obr. 9).

Příklad 9

Příprava alectinibu citrátu formy II

Alectinib báze (0,5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 6 ml 2-butanonu, 1,8 ml ledové kyseliny octové a 2,1 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 15 ml ethanolu, 0,5 ml vody a 223 mg kyseliny citrónové. Po přikapání byla reakční směs míchána 6 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta 3x 2 ml ethanolu. Zfiltrovaný pevný podíl byl rozmíchán ve směsi ethanolu a vody (1:1) a tato suspenze byla míchána 20 h za laboratorní teploty. Následně byl pevný podíl zfiltrován a sušen ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Po vysušení bylo získáno 375 mg alectinibu citrátu formy II (XRPD na Obr. 10).

Příklad 10

Příprava alectinibu fumarátu formy I

Alectinib báze (1,5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 18 ml 2-butanonu, 5,4 ml ledové kyseliny octové a 6,3 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 45 ml ethanolu, 1,5 ml vody a 369 mg kyseliny filmařové. Po přikapání byla reakční směs míchána 6 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta 3x 6 ml ethanolu. Po vysušení ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc bylo získáno 960 mg alectinibu fumarátu formy I (XRPD na Obr. 11).

Příklad 11

Příprava alectinibu besylátu formy I

Alectinib báze (0,5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 6 ml 2-butanonu, 1,8 ml ledové kyseliny octové a 2,1 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 15 ml ethanolu, 0,5 ml vody a 168 mg kyseliny benzensulfonové. Po přikapání byla reakční směs míchána 6 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta 3x 2 ml ethanolu. Zfiltrovaný pevný podíl byl rozmíchán v Zerc-butylmethyl etheru a vzniklá suspenze byla míchána 20 h za laboratorní teploty. Následně byl pevný podíl zfiltrován a sušen ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Po vysušení bylo získáno 490 mg alectinibu besylátu formy I (XRPD na Obr. 12).

Příklad 12

Příprava alectinibu besylátu formy II

Alectinib báze (2 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 24 ml 2-butanonu, 7,2 ml ledové kyseliny octové a 8,4 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 60 ml ethanolu, 2 ml vody a 669 mg kyseliny benzensulfonové. Po přikapání byla

CZ 31293 Ul reakční směs míchána 6 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována, promyta 3x 2 ml ethanolu a sušena ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Po vysušení bylo získáno 1,95 g alectinibu besylátu formy II (XRPD na Obr. 13).

Příklad 13

Příprava alectinibu tosylátu formy I

Alectinib báze (1 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 12 ml 2-butanonu, 3,6 ml ledové kyseliny octové a 4,2 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při 25 °C do směsi 30 ml ethanolu, 1 ml vody a 364 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po přikapání byla reakční směs míchána 6 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta 3x 4 ml ío ethanolu. Po vysušení ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc bylo získáno 1,1 g alectinibu tosylátu formy I (XRPD na Obr. 14).

Příklad 14

Příprava alectinibu maleátu formy I

Alectinib báze (1,5 g) byla rozpuštěna při 25 °C ve směsi 18 ml 2-butanonu, 5,4 ml ledové kyse15 líny octové a 6,3 ml vody. Vzniklý jemně žlutozelený čirý roztok byl během 10 min přikapán při °C do směsi 45 ml ethanolu, 1,5 ml vody a 369 mg kyseliny maleinové. Po přikapání byla reakční směs míchána 6 h při 25 °C. Vzniklá pevná látka byla zfiltrována a promyta 3x 6 ml ethanolu. Po vysušení ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc bylo získáno 990 mg alectinibu maleátu formy I (XRPD na Obr. 15).

Příklad 15

Disoluce pevných forem solí alectinibu

Bylo porovnáváno disoluční chování pevných forem solí alectinibu. Disoluční chování bylo testováno při pravých disolucích, na přístroji Sinus Inform, médium 40 ml AGJ buffer, pH 1,2 + 4 % Triton 100, otáčky 100 ot./min, průměr disku 8 mm.

V tabulce 15 jsou shrnuty výsledky disolučního chování IDR (= Intrinsic dissolution rate = rychlost pravé disoluce) jednotlivých pevných forem solí alectinibu.

Tabulka 15:

Pevná forma soli alectinibu	IDR Γus / min / cm²l
Alectinib hydrochlorid forma I	152
Alectinib hydrobromid forma I	189
Alectinib besylát forma II	83
Alectinib tosylát forma I	905
Alectinib fumarát forma I	81
Alectinib citrát forma I	101
Alectinib sulfát forma II	218
Alectinib fosfát forma I	162
Alectinib maleát forma I	72

CZ 31293 Ul

Příklad 16

Farmaceutické kompozice obsahující soli alectinibu

Alectinib hydrochlorid formy I byl použit pro přípravu kapslí s obsahem 150 mg alectinibu. Směs substancí byla zpracována prostým smísením, suchou granulací nebo vlhkou granulací. Chování takto připravených kapslí bylo studováno na disolucích.

Příklad kvantitativního složení farmaceutické kompozice při použití soli alectinibu hydrochloridu formy I je uveden v tabulce 16. Celková hmotnost směsi substancí, která se plnila do kapslí, byla v případě alectinibu hydrochloridu přibližně 330 mg.

Tabulka 16:

Substance	Množství Tmel
Alectinib hydrochlorid Forma I	161,3 mg
Laktóza monohydrát	34,0 mg
Hydroxypropylcelulóza	15,0 mg
Karmelóza vápenatá	43,0 mg
Stearát hořečnatý	1,5 mg
Laurylsulfát sodný	75,0 mg

ío Byly testovány také farmaceutické kompozice s použitím alectinibu hydrobromidu formy I, alectinibu íumarátu formy I, alectinibu maleátu formy I, alectinibu tosylátu formy I, alectinibu sulfátu formy III a alectinibu citrátu formy I. Při použití jiné soli než hydrochloridu bylo použito množství soli adekvátně tak, aby obsah alectinibu v kapsli odpovídal hodnotě 150 mg, množství ostatních substancí bylo shodné. V případě alectinibu hydrobromidu to bylo množství 175,2 mg této soli v kapsli. V případech alectinibu íumarátu a alectinibu maleátu to bylo množství 186,1 mg těchto solí v kapsli. V případě alectinibu tosylátu to bylo 203,5 mg této soli v kapsli. V případě alectinibu citrátu to bylo 209,7 mg této soli v kapsli. V případě alectinibu sulfátu to bylo 180,5 mg této soli v kapsli.

Claims

NÁROKY NA OCHRANU

20 1. Sůl alectinibu s kyselinou v pevné formě, přičemž kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová a kyselina maleinová.
2. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž kyselinou je kyselina bromovodíková, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém

25 záznamu s použitím záření CuKa: 8,50; 12,08; 13,89; 20,35; 23,20 a 29,10 ± 0,20° 2-theta.
3. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 2, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,84; 18,96; 21,53 a 29,72 ± 0,20° 2-theta.
4. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž kyselinou je kyselina sírová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu

30 s použitím záření CuKa: 7,93; 11,77; 16,13 a 22,90 ± 0,20° 2-theta.
5. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 4, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,61 a 18,96 ± 0,20° 2-theta.

CZ 31293 Ul
6. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž kyselinou je kyselina sírová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,22; 9,53; 9,83; 12,39; 18,58 a 22,83 ± 0,20° 2-theta.
7. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 6, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 14,32; 19,71 a 24,88 ± 0,20° 2-theta.
8. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace III, přičemž kyselinou je kyselina sírová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,92; 8,38; 12,92; 17,02; 18,82 a 25,25 ± 0,20° 2-theta.
9. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 8, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 13,28 a 21,02 ± 0,20° 2-theta.
10. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž kyselinou je kyselina fosforečná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,88; 7,31; 10,01; 14,68; 18,34 a 22,85 ± 0,20° 2-theta.
11. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 10, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,84; 15,69 a 23,89 ± 0,20° 2-theta.
12. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž kyselinou je kyselina fosforečná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,03; 11,55; 15,22; 20,56; 24,15 a 29,81 ± 0,20° 2-theta.
13. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 12, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 16,04 a 22,23 ± 0,20° 2-theta.
14. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace III, přičemž kyselinou je kyselina fosforečná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,07; 8,68; 14,10; 18,26 a 21,35 ± 0,20° 2-theta.
15. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 14, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,41; 11,54 a 20,39 ± 0,20° 2-theta.
16. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž kyselinou je kyselina citrónová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,62; 10,03; 11,73; 13,42 a 19,44 ± 0,20° 2-theta.
17. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 16, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,68; 12,69 a 17,71 ± 0,20° 2-theta.
18. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž kyselinou je kyselina citrónová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,19; 8,73; 13,75; 14,63; 19,53 a 23,61 ± 0,20° 2-theta.
19. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 18, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,37; 17,60; 20,96 a 24,57 ± 0,20° 2-theta.
20. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž kyselinou je kyselina fumarová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,92; 13,23; 19,24; 20,57 a 28,93 ± 0,20° 2-theta.
21. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 20, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,56; 12,71 a 21,53 ± 0,20° 2-theta.
22. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž kyselinou je kyselina benzensulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,51; 10,67; 17,64; 19,70 a 22,71 ± 0,20° 2-theta.

CZ 31293 Ul
23. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 22, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 18,95; 21,82 a 25,88 ± 0,20° 2-theta.
24. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž kyselinou je kyselina benzensulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém

5 záznamu s použitím záření CuKa: 10,86; 17,17; 19,53; 21,62 a 23,65 ± 0,20° 2-theta.
25. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 24, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,63; 11,87; 14,09 a 28,55 ± 0,20° 2-theta.
26. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž kyselinou je kyselina toluensulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém ío záznamu s použitím záření CuKa: 7,58; 17,16; 17,54; 18,47 a 20,79 ± 0,20° 2-theta.
27. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 26, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 18,78 a 21,16 ± 0,20° 2-theta.
28. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž kyselinou je kyselina maleinová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu

15 s použitím záření CuKa: 6,03; 10,66; 15,69; 20,23; 21,55 a 28,44 ± 0,20° 2-theta.
29. Sůl alectinibu s kyselinou podle nároku 28, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 12,08 a 18,96 ± 0,20° 2-theta.
30. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sůl alectinibu s kyselinou podle kteréhokoli z předcházejících nároků a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný

20 excipient.
31. Farmaceutická kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient je vybraný z laktózy, hydroxypropylcelulózy, karmelózy vápenaté, stearátu hořečnatého a laurylsulfátu sodného.