CN113416179A - 四环化合物的新结晶 - Google Patents

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CN113416179A CN202110843684.1A CN202110843684A CN113416179A CN 113416179 A CN113416179 A CN 113416179A CN 202110843684 A CN202110843684 A CN 202110843684A CN 113416179 A CN113416179 A CN 113416179A
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田中耕太
植户隆充
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Abstract

本发明涉及四环化合物或其盐或水合物的新结晶。本发明涉及作为制药上有用的新结晶9‑乙基‑6,6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈的II型和III型结晶。

Description

四环化合物的新结晶
本申请是国际申请日为2015年4月24日、国际申请号为PCT/JP2015/062516、进入中国国家阶段的申请号为201580020748.0、发明名称为“四环化合物的新结晶”的PCT申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及四环化合物或其盐或水合物的新结晶。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK))是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶的一种(非专利文献1、非专利文献2)。报道过ALK的基因异常引起与其它基因融合的异常激酶的生成。
作为伴有ALK异常的疾病，例如已知癌和癌转移(非专利文献1、专利文献1、)、抑郁症、认知功能障碍(非专利文献2)等，ALK抑制剂的提供提供了这些疾病的有效的治疗和预防药。
作为具有ALK抑制作用的化合物，已知用式(I)表示的化合物(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(专利文献3、专利文献4、专利文献5)。
[化1]
Figure 981838DEST_PATH_IMAGE001
但是，到目前为止未报道过式(I)的结晶形态。
先前技术文献
专利文献
专利文献1：JP2009100783(A)
专利文献2：日本特开2008-280352号
专利文献3：日本特许4588121号
专利文献4：日本特许4918630号
专利文献5：日本特开2012-126711
非专利文献
非专利文献1：Nature, 第448卷, 第561-566页, 2007年
非专利文献2：Neuropsychopharmacology, 第33卷, 第685-700页, 2008年。
发明内容
发明所要解决的课题
如上所述，虽然已知以式(I)表示的化合物具有ALK抑制活性，但要求在制药上足够有用的新结晶。
解决课题的手段
本发明人等反复深入研究，结果发现以式(I)表示的化合物的新晶型(II型结晶、III型结晶)。
即，根据本发明的一个方式，提供以下(1)~(5)的结晶。
(1) 以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、20.5°±0.2°和21.6°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。
[化2]
Figure 39924DEST_PATH_IMAGE002
(2) (1)所记载的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°和22.8°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。
(3) (1)或(2)所记载的结晶，其为一水合物结晶。
(4) 以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°和25.7°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。
(5) (4)所记载的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在7.5°±0.2°、12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°和25.7°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。
发明的效果
本发明所涉及的新结晶在制药上足够有用。
附图说明
图1为II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。
图2为III型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。
图3为I型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。
图4为II型结晶在低湿度保管后的粉末X射线衍射测定结果的图。
图5为在以70%RH的相对湿度保管后II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的图。
图6为在从0%RH至90%RH的相对湿度的温度环境下II型结晶的重量变化率(%)测定结果的图。
实施发明的方式
本发明所涉及的式(I)的化合物的一盐酸盐的II型结晶可通过在约40℃下将下述的III型结晶减压干燥来取得。
II型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在9.2°、10.2°、16.2°、20.5°和21.6°的衍射角(2θ)，更具体而言在9.2°、10.2°、16.2°、17.5°、19.5°、20.5°、21.6°和22.8°的衍射角(2θ)具有峰。将II型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图1中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表1中。
[表1]
Figure 272191DEST_PATH_IMAGE003
。
在本发明的一个方式中，II型结晶为一水合物。在这里，若所谓一水合物为在通常保存·使用药品的环境下(温度、相对湿度等)稳定地保持约1当量的水分的结晶，则无特殊限定。
本发明所涉及的式(I)的化合物的一盐酸盐的III型结晶可通过以下方法取得：向乙醇和盐酸的混合液(相对于式(I)的化合物含有1当量以上的盐酸)中，一面将混合液温度保持在15℃左右，一面滴加含有式(I)的化合物的溶液。
III型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在12.7°、14.3°、15.0°、18.5°和25.7°的衍射角(2θ)，更具体而言在7.5°、12.7°、14.3°、15.0°、18.5°、20.3°、21.0°和25.7°的衍射角(2θ)具有峰。将III型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图2中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表2中。
[表2]
Figure 932980DEST_PATH_IMAGE004
。
在本发明中，利用粉末X射线衍射的分析例如可依据日本药局方(第十五改正本)中记载的“粉末X射线衍射测定法”等常规方法进行。另外，根据日本药局方的说明，同一晶型通常衍射角2θ在±0.2度的范围内一致。因此，在本发明中不仅包含粉末X射线衍射中的峰的衍射角完全一致的结晶，还包含峰的衍射角在±0.2度左右的误差内一致的结晶。
以下示出粉末X射线衍射分析的测定条件的一个实例。
测定装置：X’Pert-Pro MPD (PANalytical制)
对阴极：Cu
管电压：45kV
管电流：40mA
步长：0.02
扫描轴：2θ
每步的取样时间：43秒
扫描范围：3~40°
结晶的含水量可通过常规方法(例如动态水分吸附等温装置、卡尔-费歇尔法)测定。
以下示出动态水分吸附等温装置的测定条件的一个实例。
动态水分吸附等温装置：DVS-1 (Surface Mesurement Systems)
温度：25℃左右的恒定温度
气氛气体：干燥氮
气氛气体的流量：200sccm (mL/min)
最小等待时间：10min
最大等待时间：1200min
以下示出使用卡尔-费歇尔分析装置的水分测定法的测定条件的一个实例。
分析法：电量滴定法，
KF分析装置：微量水分测定装置 型号KF-100 (三菱化学社制)
阳极液：Aquamicron (アクアミクロン) AX (三菱化学制)，
阴极液：Aquamicron (アクアミクロン) CXU (三菱化学制)。
本发明人等进一步鉴定了与II型结晶和III型结晶不同的上述式(II)的化合物的结晶(以下称为I型结晶)。I型结晶可通过以下方法取得：向乙醇和盐酸的混合液(相对于式(I)的化合物含有1摩尔当量以上的盐酸)中，一面将混合液温度保持在约35℃以上，一面滴加含有式(I)的化合物的溶液。I型结晶的特征在于，在粉末X射线衍射图中，在8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°的衍射角(2θ)具有峰。将I型结晶的粉末X射线衍射测定结果的一个实例示出于图3中，将粉末X射线衍射图中的峰的一个实例示出于表3中。
[表3]
Figure 153877DEST_PATH_IMAGE005
。
以式(I)表示的化合物及其盐酸盐可依据专利文献3~5中记载的方法制造，但并不限定于此。
实施例
以下更详细地对本发明的优选的实施例进行说明，但并不将本发明限定于这些实施例。
[实施例1]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的I型结晶
在室温下将400g的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈溶解在4.8L的甲乙酮、1.44L的醋酸和1.68L的蒸馏水的混合溶剂中，在60℃下将该溶液滴加在12L的乙醇和0.8L的2N盐酸的混合物中。滤取析出的固体并用2L的乙醇洗涤干燥，得到357g的标题化合物的一盐酸盐的I型结晶。
[实施例2]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的III型结晶
将9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(9.00g)溶解在甲乙酮(90ml)、蒸馏水(31.5ml)和醋酸(27.0ml)的混合溶剂中。向在15℃下搅拌的乙醇(90ml)和2N盐酸(18.00ml)的混合液中，一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加该溶液。接着，在用甲乙酮(18.00ml)、蒸馏水(6.30ml)，和醋酸(5.40ml)的混合溶剂洗涤后，在15℃下搅拌。滤取析出的固体，得到标题化合物的一盐酸盐的III型结晶。
[实施例3]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的II型结晶
在用乙醇(90ml)洗涤在实施例2中得到的III型结晶后，在40℃下减压干燥约16小时，得到标题化合物的一盐酸盐的II型结晶。
[实施例4]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的II型结晶
在甲乙酮(40ml)、蒸馏水(14ml)和醋酸(12ml)的混合溶剂中加入9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(4.00g)，在35℃下溶解。向乙醇(40ml)和2N盐酸(8.00ml)的混合液(在15℃下搅拌)中，一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加该溶液。在该混合液中，进一步一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加甲乙酮(8.00ml)、蒸馏水(2.80ml)和醋酸(2.40ml)的混合溶剂。接着，在15℃下搅拌混合液。滤取析出的固体，在用乙醇(40ml)洗涤后，在40℃下减压干燥，得到标题化合物的一盐酸盐的II型结晶(2.4805g)。
[实施例5]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的III型结晶
在甲乙酮(40ml)、蒸馏水(14ml)和醋酸(12ml)的混合溶剂中加入9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(4.00g)，在35℃下溶解。向乙醇(40ml)和2N盐酸(8.00ml)的混合液(在15℃下搅拌)中，一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加该溶液。一面将混合液温度保持在15℃，一面滴加甲乙酮(8.00ml)、蒸馏水(2.80ml)和醋酸(2.40ml)的混合溶剂。接着，在15℃下搅拌混合液。滤取析出的固体，得到标题化合物的一盐酸盐的III型结晶(7.8435g)。
[试验例1] 粉末X射线衍射分析
对于9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的I型、II型、III型结晶，根据以下条件测定粉末X射线衍射。将II型结晶、III型结晶、I型结晶的测定结果示出于图1、2、3中。
测定装置：X’Pert-Pro MPD (PANalytical制)
对阴极：Cu
管电压：45kV
管电流：40mA
步长：0.02
扫描轴：2θ
每步的取样时间：43秒
扫描范围：3~40°
[试验例2] II型结晶的由湿度导致的晶型转变的确认
对于9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的II型结晶，为了确认由湿度导致的晶型转变，在以下湿度条件下设置试样，使用粉末X射线衍射确认晶型的变化。
试验条件1 (II型结晶在低湿度下的晶型转变的确认)
试样量：约17mg
温度：25℃左右的恒定温度
气氛气体：干燥氮
气氛气体的流量：200sccm (mL/min)
质量变化率：0.002dm/dt (%/min)
相对湿度：在0%RH的相对湿度下设置试样；
最小等待时间：10min
最大等待时间：1200min。
试验条件2 (II型结晶在高湿度下的晶型转变的确认)
试样量：约16mg
温度：25℃左右的恒定温度
气氛气体：干燥氮
气氛气体的流量：200sccm (mL/min)
质量变化率：0.002dm/dt(%/min)
相对湿度：在70%RH的相对湿度下设置试样；
最小等待时间：10min
最大等待时间：1200min。
根据粉末X射线衍射的结果可知，若在低湿度下保管II型结晶，则转变为其它的晶型(图4)。若在空气中放置，则在1小时以内迅速恢复为原本的II型结晶的晶型。由此，认为II型结晶可能在低湿度环境下(相对湿度为15%RH以下)脱水，变为非水合物。另外，可知II型结晶具有结晶水。
在70%RH下保管II型结晶时，显示与II型结晶的粉末X射线衍射图不同的粉末X射线衍射图(图5)，由此，可知若在高湿度下保管II型结晶，则转变为其它的晶型。在空气中放置该结晶并随时间变化测定粉末X射线衍射时，在4小时后的测定中恢复为原本的II型结晶。由此，认为II型结晶在高湿度环境下(相对湿度为65%RH以上)吸湿，变为具有结晶水的其它的晶型。
[试验例3] II型结晶的水分吸附等温线的测定
对于9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一盐酸盐的II型结晶(约5mg)，使用动态水分吸附等温装置：DVS-1(Surface Mesurement Systems)在以下条件下测定水分吸附等温线。
试验条件
温度：25℃左右的恒定温度
气氛气体：干燥氮
气氛气体的流量：200sccm(mL/min)
最小等待时间：10min
最大等待时间：1200min
质量变化率：0.002dm/dt (%min)，其中在5、10、15、55、60、65%RH下为0.001dm/dt(%min)
按相对湿度：0、5、10、15、20、30、40、50、55、60、65、70、80、90、80、70、65、60、55、50、40、30、20、15、10、5、0%RH的顺序改变相对湿度。将其作为1个循环并进行3个循环。将测定结果示出于图6中。就II型结晶的重量变化率(%)而言，在25℃左右从0%RH至90%RH的相对湿度改变温度环境时，在0%RH~15%RH的相对湿度范围内为3.7%，在15%RH~55%RH的相对湿度范围内为0.05%，在55%RH~65%RH的相对湿度范围内为11%，在65%RH~90%RH的相对湿度范围内为0.04%。
若假设II型结晶为式(I)的化合物的一盐酸盐一水合物，则分子量为537.0928。根据分子量和质量变化率(%)，认为II型结晶为一盐酸盐一水合物，若在0%RH气氛下保存，则脱水转变为一盐酸盐。另外，认为II型结晶在湿度为65%RH以上的高湿度环境下吸湿，转变为一盐酸盐四水合物。

Claims (5)

1.以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、20.5°±0.2°和21.6°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰
[化1]
Figure 778931DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°和22.8°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。
3.权利要求1或2的结晶，其为一水合物结晶。
4.以式(I)表示的化合物的一盐酸盐的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2和25.7°±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。
5.权利要求4的结晶，其在粉末X射线衍射图中，在7.5°±0.2°、12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°和25.7±0.2°的衍射角(2θ)具有峰。
CN202110843684.1A 2014-04-25 2015-04-24 四环化合物的新结晶 Pending CN113416179A (zh)

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