MXPA04002706A - Procedimiento para la preparacion de citalopram. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee un procedimiento novedoso para la preparacion de Citalopram, un antidepresivo conocido.

Description

Publíshed: For two-leUer codes and olher abbrevialions. refer lo ihe "Guid- with inlernaiional search report anee Notes on Codes and A bbreviations " appearing al ihe bcgtn- ning ofeach regular issue o/t e P T Gatette.

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE CITALOPRAM MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de citalopram o una sal del mismo con rendimientos altos y con especificaciones de calidad requeridas para el uso farmacéutico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Citalopram es un fármaco antidepresivo que es ampliamente usado en los Estados Unidos y Europa. Su modo de acción y actividad se han descrito en varias publicaciones. El ingrediente activo es un HBr o sal de oxalato, preferiblemente una sal de HBr. Citalopram tiene la siguiente estructura: Diversos procedimientos se han descrito en la literatura para la preparación de citalopram (véase, Drugs of Future, 25(6):620 (2000)). Citalopram primero se describió en la patente Alemana 2,657,271 , que es el equivalente alemán de la ahora patente vencida de E.U.A. No. 4,136,193. En esta patente, 5-bromoftalida (5-BP) es convertido a través de una secuencia de reacción de 5 etapas a citalopram. Esta ruta para la preparación de citalopram se representa en la figura 1 , y constituye la base de diversas patentes y solicitudes de patente. Intentos para reproducir el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,136,193 para la preparación de citalopram con las especificaciones de calidad requeridas para su uso en aplicaciones farmacéuticas no han tenido éxito. Se ha observado que las especificaciones de calidad para citalopram con calidad farmacéutica, son extremadamente estrictas y requieren material con una pureza en exceso de 99.7%. Se ha encontrado dificultad en la fabricación de citalopram de la pureza requerida a través del procedimiento descrito en la patente alemana No. 2,657,013, patente de E.U.A. No. 4,136,193 y la publicación Internacional PCT Nos. WO 00/11926 y WO 00/13648 recientemente descrita por Lundbeck en WO 01/45483 A2 (véase página 2, línea 26). Lo siguiente es la descripción detallada del procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,136,193. Se observa que el procedimiento experimental descrito en la patente de E.U.A. No. 4, 36,193 es para el análogo de 4-clorofenilo, pero se observa aquí que el procedimiento se aplica al derivado de 4-fluorofenilo también. Como se ilustra en la figura 1 , el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,136,193 involucra una conversión de 5 etapas de 5-bromoftalida a citalopram.

En la primera etapa, un compuesto de fórmula I ("5-BP") reacciona con un haluro de p-fluorofenil-magnesio; en la segunda etapa, el intermediario de un compuesto de fórmula II es aislado y reacciona con haluro de ?,?-dimetilaminopropilmagnesio para proporcionar el diol de fórmula III ("Br-Diol"). La reacción Grignard es realizada en solventes tradicionales, tal como dietil éter y THF. Desgraciadamente, la preparación es muy compleja e involucra un manejo excesivo de un liquido inflamable, es decir, dietil éter. La preparación involucra las siguientes etapas: La mezcla de reacción es templada con agua hielo; Se añade una solución acuosa de cloruro de amonio saturada; La mezcla se extrae con dietil éter; La fase de éter entonces se extrae con ácido acético acuoso al 20%; La fase ácida se hace alcalina con hidróxido de sodio acuoso 10 N; La fase acuosa se extrae con dietil éter (2 x); Los extractos de éter combinados se secan sobre K2CO3 anhidro; El extracto de éter es tratado con carbón activado; y El solvente es evaporado en vacío para proporcionar Br-Diol, como un aceite. El procedimiento de preparación anterior es muy laborioso y no es adecuado para una producción a gran escala. Una vez más, esto involucra el manejo excesivo de solventes inflamables, tal como dietil éter, e involucra numerosas operaciones unitarias, con lo cual se reduce la productividad. Además, se debe observar que Br-Diol es aislado como la amina libre y es un aceite. Las características físicas de Br-Diol son importantes. Debido a que Br-Diol es un aceite, no puede ser aislado como un sólido cristalino y, de esta manera no puede ser purificado por técnicas tal como cristalización/recristaliación. La purificación de este aceite a través de cristalización o técnicas similares no se describen. Se cree que esta es una de las razones principales del porque del procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,136,193 tiene problemas para proporcionar citalopram con la calidad, es decir, la pureza requerida para aplicaciones de fármacos. Además, a fin de satisfacer las especificaciones para citalopram, es muy importante que la pureza se establezca en esta etapa. En la tercera etapa, Br-Diol se somete a una reacción de cierre de anillo con ácido fosfórico acuoso al 60%. En una reacción típica, 5-bromoftalida es calentado con ácido fosfórico acuoso (30 equivalentes) al 60% en exceso, durante 3 horas y después se neutraliza con amoniaco acuoso saturado. La mezcla resultante entonces se extrae con dietil éter, y el extracto de éter se seca sobre carbonato de potasio. El extracto de éter entonces es tratado con carbón activado y se retira el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula IV ("5-Br"). Como ya se mencionó, la tercera etapa emplea un gran exceso de ácido fosfórico acuoso al 60%. Este es un problema debido a que el exceso de ácido fosfórico en la terminación de la reacción se neutraliza con amoniaco. La neutralización es un procedimiento extremadamente exotérmico y el manejo de calor llega a ser un aspecto importante en la producción a escala comercial de este material. Además, el uso de este gran exceso de ácido fosfórico incrementa el costo de operaciones a escala comercial debido al uso de reactivos en exceso, tiempos de ciclo más largos y una etapa de carga reducida. Además, desde un punto de vista de seguridad, el uso de solventes inflamables, tal como dietil éter, es desaprobado para la producción a escala comercial de compuestos orgánicos. En la cuarta etapa, 5-Br reacciona con cianuro cuproso en DMF para proporcionar, después de la preparación, citalopram. Las condiciones de reacción y preparación para los procedimientos descritos en la patente de E.U.A. No. 4,136,193 es como sigue: 5-Br reacciona con CuCN en DMF a reflujo durante 4 horas; La mezcla de reacción se enfría a 55°C y se templa en una solución acuosa de etilen diamina; La capa aceitosa es separada y la capa acuosa se extrae con benceno; Las bases orgánicas combinadas se lavan con cianuro de sodio acuoso al 0%; La capa orgánica se seca, se trata con carbón activado y se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite; El aceite es disuelto en éter y se extrae con ácido acético acuoso; La capa de ácido acético se hace alcalina con hidróxido de sodio acuoso 10 N y se extrae con éter; y El extracto con éter es secado sobre K2CO3, tratado con carbón activado, y se retira el solvente para proporcionar citalopram. Desgraciadamente, existen numerosos problemas en la cuarta etapa. Primero, la reacción no procede hasta su terminación en 4 horas, en realidad, la conversión después de 4 horas es <10%. La remoción de 5-Br sin reaccionar es difícil y las técnicas de purificación normales, tal como extracción, cristalización, etc., no son efectivas. Cuando la reacción es presionada para alcanzar una conversión más alta, la formación de numerosos productos secundarios no identificados, se observa. En breve, el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,136,193 no trabaja para proporcionar citalopram con una calidad aceptable. Además, la preparación es laboriosa e involucra el uso de solventes indeseables tal como benceno y dietil éter. En la quinta etapa y la etapa final del procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 4,136,193, citalopram se convierte a citalolpranrHBr o la sal de oxalato en la manera convencional, un procedimiento no se describe para esta conversión. Otra ruta para la preparación de citalopram se ha descrito en la patente de E.U.A. No. 4,650,884. Este procedimiento se basa en 5- cianoftalida ("5-CN"). En este procedimiento, 5-CN reacciona con haluro de 4-fluorofenilmagnesio y haluro de ?,?-dimetilaminopropilmagnesio para proporcionar el intermediario hidroxi correspondiente que entonces es deshidratado con ácido sulfúrico para proporcionar citalopram. Aunque un número de procedimientos se han descrito para la preparación de citalopram, permanece la necesidad en la técnica de procedimientos adicionales que se puedan preparar con un rendimiento alto, con las especificaciones de calidad requeridas para su uso en aplicaciones farmacéuticas y sin las limitaciones del método de la técnica anterior descritas en la patente ahora vencida de E.U.A. No. 4,136,193. De una manera muy sorprendente, la presente invención satisface éstas y otras necesidades.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un procedimiento novedoso para la preparación de citalopram y, en particular, citalopranvHBr. Usando el procedimiento de la presente invención, citalopranvHBr fácilmente se puede preparar con altos rendimientos, y con las especificaciones de calidad requeridas para su uso en aplicaciones farmacéuticas (es decir, mayor de 99.7% de pureza) y sin las limitaciones en los métodos de la técnica anterior. Otras características, objetivos y ventajas de la invención y sus modalidades preferidas serán obvios a partir de la descripción detallada que a continuación sigue. 8 BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra un procedimiento de la técnica anterior usado para preparar citalopram. Este procedimiento originalmente se describió en la patente ahora vencida de E.U.A. No. 4,136,193. La figura 2 ilustra un procedimiento de acuerdo con un aspecto de la presente invención que se puede usar para preparar citalopram con un rendimiento alto y con las especificaciones de calidad requeridas para su uso en aplicaciones farmacéuticas. La figura 3 ilustra un ejemplo de una composición de alimentación que será purificada. La figura 4 ilustra que el producto contenido en el extracto, es decir, el extracto recuperado, no contiene alguna cantidad detectable de 5-Br. La figura 5 ilustra el producto refinado recuperado.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Y MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de citalopram y, en particular, citalopranrHBr. La figura 2 ilustra un procedimiento ejemplar para la preparación de citalopranrHBr de acuerdo con la presente invención.

Como se ilustra en la figura 1 , la presente invención proporciona una sal del compuesto de fórmula III, que se puede aislar como un material cristalino, y un procedimiento simplificado, novedoso para la preparación de tal sal. La capacidad de aislamiento de la sal del compuesto de fórmula III permite establecer la pureza en esta etapa al permitir liberarse de las impurezas que de otra manera se pueden transportar a través del procedimiento, haciendo imposible preparar citalopram con alta calidad. Como tal, una modalidad de la presente invención proporciona una sal cristalina del compuesto de la fórmula III que tiene la siguiente estructura: En una modalidad preferida en la presente, la sal cristalina es una sal de ácido. Las sales de ácido adecuadas incluyen, pero no se limitan a, una sal de HCI, una sal de HBr, una sal de H2SO4, una sal de HaPO4, una sal de ácido metanosulfónico, una sal de ácido trifluoroacético, una sal de ácido acético, una sal de ácido fumárico y una sal de ácido cítrico. En una modalidad preferida en la presente, la sal cristalina es una sal de HCI que tiene la siguiente estructura: En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de la sal del compuesto de fórmula III, el procedimiento comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula I que tiene la siguiente estructura: con bromuro de 4-fluorofenil magnesio intermediario de fórmula II que tiene la siguiente estructura (b) poner en contacto el intermediario de la fórmula II con cloruro de dimetilaminopropil magnesio en un solvente orgánico para formar una mezcla de reacción; y (c) templar la mezcla de reacción con un ácido para formar una mezcla de producto que comprende la sal de compuesto de fórmula III. En una modalidad del procedimiento anterior, la sal cristalina es una sal de ácido. Las sales de ácido adecuadas incluyen, pero no se limitan a, una sal de HCL, una sal de HBr, una sal de H2S04, una sal de H3PO4l una sal de ácido metanosulfónico, una sal de ácido trifluoroacético, una sal de ácido acético, una sal de ácido fumárico y una sal de ácido cítrico. En una modalidad preferida en el presente, la sal cristalina es una sal de HCI que tiene la siguiente estructura: Con respecto a esta modalidad particular, sorprendentemente se ha encontrado que dependientemente de los procedimientos de aislamiento y recristalización usados para aislar la sal de HCI del compuesto de fórmula III, se obtienen polimorfos diferentes. Por ejemplo, la sal de HCI cruda del 12 compuesto de fórmula III; aislada a partir de una mezcla de THF/tolueno/ HCI acuoso tiene un punto de fusión, mientras que la sal de HCI cruda del compuesto de fórmula III recristalizado a partir de butanol tiene un segundo punto de fusión. Como tal, en una modalidad, el ácido usado en la etapa (C) es un miembro seleccionado del grupo que consta de HCI, HBr, H2S04l H3P04, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fumárico y ácido nítrico. Una vez más, en una modalidad preferida, el ácido es HCI acuoso. En una modalidad, el solvente usado en la etapa (b) es un solvente orgánico. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, dietiléter, t-butilmetil éter, THF, dioxano, tolueno, xileno y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el solvente orgánico usado en la etapa (b) es una mezcla de THF y tolueno. En una modalidad preferida, el método anterior comprende además: (d) el aislamiento de la sal del compuesto de fórmula III a partir de la mezcla del producto. En una modalidad, la etapa (d) comprende: (i) la filtración de la mezcla de producto para obtener la sal del compuesto de fórmula III. En otra modalidad, la etapa (d) comprende además: (ii) el lavado de la sal del compuesto de fórmula III con agua y tolueno. Aún en otra modalidad, la etapa (d) comprende además: (iii) la recristalización de la sal del compuesto de fórmula Ill a partir de un miembro seleccionado del grupo que consta de 1-butanol, 2-butanol y agua. En una modalidad preferida, la sal del compuesto de fórmula III es recristalizada a partir de 2-butanol. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula IV que tiene la siguiente estructura: el método comprende: (a) poner en contacto una sal del compuesto de fórmula III que tiene la siguiente estructura: con cerca de 2 a cerca de 10 equivalentes de ácido fosfórico para formar una mezcla de reacción; (b) añadir un solvente orgánico a la mezcla de reacción; y (c) templar dicha mezcla de reacción con la base para formar una mezcla de producto que comprende el compuesto de fórmula IV. 14 Con respecto a este método, la literatura de las patentes (por ejemplo, la patente de E. U. A. No. 4,136,193) muestra que un exceso de ácido fosfórico al 60% (-30 equivalentes) se requiere con el fin de obtener un cierre del anillo. Sin embargo, sorprendentemente se ha encontrado que el cierre del anillo se puede alcanzar con significativamente menos equivalentes de ácido fosfórico (por ejemplo, de cerca de 2 a cerca de 10 equivalentes). Este hallazgo da origen a un producto más puro y numerosas otras ventajas. Por ejemplo, uno de los problemas asociados con el procedimiento descrito en la patente de E. U. A. No. 4,136,193 para elaborar citalopram es la neutralización de ácido fosfórico en exceso con amoniaco. Como se esperaba, esta reacción es muy exotérmica y tarda mucho tiempo para neutralizar la mezcla de reacción. Un tiempo de neutralización muy largo es igual a un tiempo de ciclo muy largo, lo cual a su vez significa una productividad más baja. Debido a que mucho menos equivalentes de ácido fosfórico se usan y la cantidad de amoniaco que se necesita para templar el ácido fosfórico en exceso se reduce, el tamaño del lote total es más alto que el tamaño del lote normal por cerca del 20%. Como tal, el método de la presente invención proporciona un producto más puro, y es más adecuado para la producción a escala comercial, y tiene una productividad mucho más alta. En una modalidad, la sal del compuesto de fórmula III es una sal de HCI. En otra modalidad, el ácido fosfórico es ácido fosfórico de cerca de 20% a cerca de 60%. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula III se pone en contacto con cerca de 6 a cerca de 9 equivalentes de ácido fosfórico al 20%. En otra modalidad preferida, el compuesto de fórmula III se pone en contacto con cerca de 9 equivalentes de ácido fosfórico al 20%. Será fácilmente obvió para aquellos con experiencia en la técnica que otros ácidos se pueden usar en lugar del ácido fosfórico. Ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, HCI, HBr, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, y el ácido metanosulfónico, etc. En otra modalidad, el solvente orgánico en la etapa (b) es un miembro seleccionado del grupo que consta de tolueno, benceno, xileno, dietiléter, t-butilmetil éter, dioxano y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el solvente orgánico en la etapa (b) es tolueno. En otra modalidad, la base es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. En una modalidad preferida en la presente, la base es hidróxido de amonio acuoso. En una modalidad preferida, el método anterior comprende además: (c) el aislamiento del compuesto de fórmula IV de la mezcla de producto. En una modalidad, la etapa (c) comprende: (i) la separación de la fase orgánica y la fase acuosa; (ii) la re-extracción de la fase acuosa con tolueno; (iii) la combinación de las fases orgánicas para formar una fase orgánica combinada y el lavado de la fase orgánica combinada con agua; y (iv) la destilación de la fase orgánica lavada para obtener el compuesto de fórmula IV.

En una modalidad preferida, el método anterior se realiza a una temperatura de cerca de 80°C ± 10°C. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula V que tiene la siguiente estructura: el método comprende: (a) poner en contacto un compuesto de fórmula IV que tiene la siguiente estructura: con una mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio para formar una mezcla de reacción; (b) calentar la mezcla de reacción hasta que la reacción esté terminada; y (c) templar la mezcla de reacción para formar una mezcla de producto que comprende el compuesto de fórmula V. Se ha encontrado que 17 una mezcla de agentes de cianación trabajan sorprendentemente bien para realizar este método. En una modalidad, el compuesto de fórmula IV se encuentra en un primer solvente orgánico. Los primeros solventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tolueno, benceno, xileno, dietil éter, t-butilmet¡l éter, dioxano, y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el primer solvente orgánico es tolueno. En otra modalidad, la mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio se encuentra en un segundo solvente orgánico. Los segundos solventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidiona, quinolina, colidina, xileno, dimetilsulfona, hexametilfosforamida y trifluorometilclorobenceno. En una modalidad preferida, el segundo solvente orgánico es N,N-dimetilformamida. Será fácilmente aparente para aquellos con experiencia en la técnica que la proporción de cianuro cuproso: cianuro de sodio en la mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio puede variar. En una modalidad preferida en la presente, la proporción de cianuro cuproso: cianuro de sodio en la mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio es de cerca de 2.5:1.0 a cerca de 1 :2.5. En una modalidad preferida en la presente, la proporción de cianuro cuproso: cianuro de sodio en la mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio es de cerca de 0.50:1.0 a cerca de 2.5:1 . En otra modalidad preferida, la proporción de cianuro cuproso: cianuro de sodio en la mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio es de cerca de 0.75:1.0 a cerca de 1 .0:1 .0. 18 Será fácilmente obvio para aquellos expertos en la técnica que otras mezclas de agentes de cianación (por ejemplo, complejos KNC:cuCN o Metal-CN:CuCN) se pueden usar en el método anterior de la presente invención. En una modalidad, el primer solvente orgánico es removido de la mezcla de reacción antes de la etapa (b). En otra modalidad, la mezcla de reacción es templada con un miembro seleccionado del grupo que consta de cianuro de sodio acuoso y cianuro de potasio acuoso. En una modalidad preferida, la mezcla de reacción es templada con cianuro de sodio acuoso al 10%. En una modalidad preferida, el método anterior comprende además: (d) el aislamiento del compuesto de fórmula V de la mezcla del producto. En una modalidad, la etapa (d) comprende: (i) la adición de etilendiamina y un primer solvente orgánico a la mezcla de reacción y la separación de la fase orgánica y la fase acuosa; (ii) la re-extracción de la fase acuosa con el primer solvente orgánico; (iii) la combinación de las fases orgánicas para formar una fase orgánica combinada y la extracción posterior de la fase orgánica combinada con un ácido para formar un extracto de ácido; (iv) la neutralización del extracto de ácido con una base a un pH de cerca de 8.5 a cerca de 1 1 para formar un extracto neutralizado; (v) la extracción del extracto neutralizado con un segundo solvente orgánico para formar un extracto del segundo solvente orgánico; (vi) el tratamiento del extracto del segundo solvente orgánico con carbón y la eliminación del segundo solvente orgánico para generar el compuesto de fórmula V.

En una modalidad preferida de la etapa (d), el primero y segundo solventes orgánicos son independientemente seleccionados del grupo que consta de tolueno, benceno, xileno, dietil éter, t-butilmetil éter, dioxano, y mezclas de los mismos. En otra modalidad preferida, el primero y segundo solventes orgánicos son el tolueno. En una modalidad, el ácido en la etapa (iii) es un miembro seleccionado del grupo que consta de HCI, HBr, H2SO4, H3PO4, ácido trifluoroacético y ácido acético. En una modalidad preferida, el ácido en la etapa (iii) es un ácido acético acuoso al 20%. En una modalidad, la base en la etapa (iv) es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de sodio. En una modalidad preferida, la base en la etapa (iv) es hidróxido de sodio. En una modalidad, el extracto de ácido en la etapa (iv) es neutralizado con la base a un pH de cerca de 9 a cerca de 10. En otro aspecto, el método anterior comprende además la purificación del compuesto de fórmula V usando cromatografía de lecho en movimiento simulado, (SMB) que tiene una fase estacionaria y una fase móvil. Se ha encontrado que la cromatografía de SMB trabaja sorprendentemente bien para la eliminación de impurezas no polares encontradas en la mezcla de reacción. En una modalidad, la fase estacionaria es una fase inversa de gel de sílice y la fase móvil es una mezcla de solvente orgánico/ agua. Un gel de sílice derivado de C18 es un ejemplo de una fase inversa adecuada de gel de sílice. Normalmente, el pH de la fase móvil es de cerca de 1.5 a cerca de 4, más preferiblemente de cerca de 2.5. El pH de la fase móvil se puede mantener, por ejemplo, a través de la adición de ácido trifluoroacético del 0.1 al 2%. En una modalidad preferida, el solvente orgánico en la fase móvil es metanol. En otra modalidad preferida, el solvente orgánico en la fase móvil es etanol. En otra modalidad preferida, el solvente orgánico en la fase móvil es acetonitrilo. En otra modalidad, la fase estacionaria es una fase normal de gel de sílice y la fase móvil es una mezcla de solventes orgánicos. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos es una mezcla de un alcohol, un hidrocarburo y una base orgánica. Los alcoholes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, n-propanol e isopropanol. Los hidrocarburos adecuados incluyen, pero no se limitan, heptano, n-heptano, hexano, isohexano, tolueno, ciclohexano, benceno y combinaciones de los mismos. Las base orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a trietilamina, dietilamina, trimetilamina, dimetilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina y dietilisopropilamina. En una modalidad preferida, la base orgánica está presente en una mezcla de solventes orgánicos en cerca de 0.05 a cerca de 5%, más preferiblemente en cerca de 0.1 a cerca de 0.5% y, aún más preferiblemente, de cerca de 0.2 a cerca de 0.4%. En una modalidad preferida, la mezcla de solventes orgánicos es una mezcla de etanol, heptano y trietilamina. En otra modalidad, la fase estacionaria es una fase quiral de gel de sílice y la fase móvil es una mezcla de solventes orgánicos. Las fases estacionarias de fase quiral de gel de sílice adecuadas incluyen, pero no se limitan a CHIRALPAK® AD™; CHIRALPAK® AS™; CHIRALCEL® OD™; Y CHIRALCEL® OJ™, todos los cuales están disponibles comercialmente de Daicel, a través de su subsidiaria, Chiral Techonologies Inc. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicas es una mezcla de un alcohol (que puede o no ser desnaturalizado con, por ejemplo un hidrocarburo, tal como n-heptano), un hidrocarburo y una base orgánica. Los alcoholes adecuados incluyen, pero no se limitan a metanol, etanol, n-propanol e isoropanol. Los hidrocarburos adecuados incluyen, pero no se limitan a, heptano, n-heptano, hexano, isohexano, tolueno, ciclohexano, benceno y combinaciones de los mismos. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina dietilamina, trimetilamina, dimetilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina y dietilisopropilamina. En una modalidad preferida, la base orgánica está presente en el solvente orgánico en cerca de 0.05 a cerca de 5%, más preferiblemente en cerca de 0.1 a cerca de 0.5% y, aun más preferiblemente en cerca de 0.2 a cerca de 0.4%. En una modalidad preferida, la mezcla de solventes orgánicos es una mezcla de etanol, heptano y trietilamina. En otra modalidad, el compuesto de fórmula V es purificado adicionalmente usando cromatografía de columna sencilla que tiene una fase estacionaria y una fase móvil. Se ha encontrado que la cromatografía de columna sencilla trabaja sorprendentemente bien para eliminar cualquier impureza no polar encontrada en la mezcla de reacción. Las fases estacionaria y móvil, adecuadas son similares a las descritas anteriormente con respecto a la cromatografía de SMB. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula VI que tiene la siguiente estructura: el método comprende: (a) disolver un compuesto de fórmula V que tiene la siguiente estructura: en un solvente orgánico para formar una mezcla de reacción; y (b) poner en contacto la mezcla de reacción con HBr para formar una mezcla de producto que comprende el compuesto de fórmula VI.

En una modalidad, el solvente orgánico en la etapa (a) es un miembro seleccionado del grupo que consta de acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, tolueno, benceno, xileno, dietil éter, t-butilmetil éter, dioxano, y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el solvente orgánico en la etapa (a) es dietil éter. En otra modalidad preferida, el solvente orgánico en la etapa (a) es acetona. En una modalidad, el HBr es HBr gaseoso. En un ejemplo de esta modalidad, el método comprende el burbujeo de HBr gaseoso en la mezcla de reacción para formar una mezcla de producto que comprende el compuesto de fórmula VI. En otra modalidad, el HBr es HBr acuoso y la mezcla de reacción se pone en contacto con HBr acuoso para formar una mezcla de productos que comprende el compuesto de fórmula VI. En una modalidad preferida, el método anterior comprende además: (c) el aislamiento del compuesto de fórmula VI a partir de la mezcla de productos. En una modalidad, la etapa (c) comprende: (i) el enfriamiento de la mezcla de productos y el filtrado de la mezcla de productos para obtener el compuesto de fórmula VI como un sólido precipitado; (ii) el lavado del sólido precipitado con un solvente orgánico, y (¡ii) el secado del sólido precipitado para obtener el compuesto de fórmula VI. En una modalidad, la etapa (c) comprende además: (iv) la recristalización del compuesto de fórmula VI. En una modalidad, el compuesto de fórmula VI es recristalizado a partir de una mezcla de solventes de tolueno y metanol. En otra modalidad, el compuesto de fórmula VI es recristal izado a partir de una mezcla de solventes de metanol y alcohol de isopropilo (IPA). En otra modalidad, la etapa (iv) comprende: (i') la combinación del sólido precipitado con tolueno y metanol para formar la mezcla y el calentamiento de ésta; (??) la filtración de la mezcla a través de Celita y el enfriamiento lentamente de la mezcla; y (iii') la filtración de la mezcla para obtener el sólido cristalizado, el lavado del sólido cristalizado con tolueno, y el secado del sólido cristalizado para obtener el compuesto de fórmula VI. En una modalidad, en la etapa (?') la mezcla es enfriada a cerca de la temperatura ambiente. En otra modalidad en la etapa (?'), la mezcla es enfriada de cerca de 0 a cerca de 5°C. Aún en otra modalidad, la etapa (¡v) comprende: (i') la combinación del sólido precipitado con metanol y alcohol de isopropilo (IPA) para formar una mezcla y el calentamiento de la mezcla: (?') la filtración de la mezcla a través de Celita y el enfriamiento lentamente de la mezcla; y (iii') la filtración de la mezcla para obtener el sólido cristalizado, el lavado del sólido cristalizado con alcohol de isopropilo, y el secado del sólido cristalizado para obtener el compuesto de fórmula VI. En una modalidad, en la etapa (?'), la mezcla es enfriada a cerca de la temperatura ambiente. En otra modalidad, en la etapa (¡¡') la mezcla es enfriada de cerca de 0°C a cerca de 5°C. En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la remoción de las impurezas demetil- (A) y didemetil- (B) a partir de mezclas de citalopram crudo, en donde las impurezas demetil- y didemetil- tienen las siguientes estructuras: A: R1=R2=H Las impurezas de metil -(A) y didemetil -(B) son impurezas comunes formadas en varias etapas durante la preparación de citalopram. Desafortunadamente, estos problemas de impurezas presentan un reto para la eliminación debido a la proximidad de su estructura a citalopram. Como tal, la presente invención proporciona un método para la eliminación de las impurezas demetil- y didemetil- a partir de una mezcla de citalopram crudo que contiene las impurezas demetil- y didemetil- en un solvente, el método comprende: (a) poner en contacto la mezcla de citalopram con una resina depuradora que tiene un grupo funcional que es reactivo con una amina primaria o secundaria para formar las impurezas demetil- y/o didemetil- unidas con resina, en donde la resina depuradora es insoluble del solvente; y (b) filtrar las impurezas demetil- y/o didemetil- unidas con resina, removiendo de esta manera, las impurezas demetil- y/o didemetil- de la mezcla de citalopram. En una modalidad del método anterior, el grupo funcional en la resina depuradora incluye, pero no se limita a, isocianatos, isotiocianatos, cloruros de ácido, ésteres y anhídridos. En algunas modalidades, la resina depuradora puede tener más de un grupo funcional y, en este caso, los grupos funcionales pueden ser los mismos o diferentes. Se ha encontrado que tales grupos funcionales reaccionan con las funcionalidades amina primaria y/o secundaria presentes en las impurezas A y B, virtualmente en un modo irreversible, con lo cual se unen las impurezas A y B a la resina depuradora. La unión de las impurezas A y B a la resina depuradora también produce tales impurezas insolubles. Las resina depuradora puede ser cualquier resina que (1 ) sea insoluble en el solvente es donde el producto es disuelto; (2) sea no reactiva con el solvente en donde el producto es disuelto; y (3) contenga un grupo funcional que sea reactivo con una amina primaria y/o secundaria. En una modalidad, la resina depuradora es una resina basada en poliestireno. En otra modalidad, la resina depuradora es una resina basada en gel de sílice. En una modalidad preferida, la resina depuradora es una resina basada en poliestireno que tiene la siguiente estructura: en donde: R es un grupo funcional que es reactivo con una amina primaria y/o secundaria como aquellas que se describieron anteriormente. El método anterior normalmente es realizado a través de agitación de una mezcla de citalopram crudo que contiene A y/o B en un solvente apropiado con una resina depuradora que tiene un grupo funcional que es reactivo con las funcionalidades de amina primaria y/o secundaria presentes en A y B, respectivamente. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tolueno, benceno, xileno, dietil éter, t-butilmetil éter, dioxano, y mezclas de los mismos. La mezcla resultante es una mezcla heterogénea, ya que la resina depuradora también es insoluble en el solvente. Se piensa que las impurezas A y B, pero no así citolapram, se unen a la resina al hacer un enlace covalente entre una funcionalidad de amina primaria o secundaria y el grupo funcional en la resina depuradora, con lo cual se hacen insolubles. Una filtración simple de las impurezas A y B unidas con resina, es decir, insolubles, produce una solución purificada de citalopram, virtualmente libre de impurezas A y B. El método anterior tiene un número de ventajas significativas que incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: (1 ) selectivamente produce de otra forma impurezas A y B solubles a insolubles a través de la unión de éstas con la resina insoluble mediante la reacción de los grupos terminales reactivos de la resina depuradora y las funcionalidades de amina primaria y secundaria presentes en las impurezas A y B; (2) la resina depuradora unirá cualquier otra impureza que contenga funcionalidades de amina primaria o secundaria y las convertirá a insolubles, también; (3) la resina depuradora no puede reaccionar con el compuesto deseado citolapram, el cual tiene una funcionalidad de amina terciaria; (4) una vez que la resina se une a las impurezas A, B (o cualquier otra impureza que contiene una funcionalidad de amina primaria o secundaria) las hace insolubles, solo una filtración simple es requerida para eliminar estas impurezas, con lo cual se minimiza cualquier pérdida (es decir, cualquier pérdida debido al lavado ácido/básico y/o cristalización y recristalización utilizada en el método descrito en la solicitud de Patente PCT No. WO 01/45483 A2); y (5) una vez que la filtración se realiza, se obtiene una solución de citalopram purificada y citalopram purificado se puede recuperar a través de una evaporación simple del solvente. La invención será descrita con mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no tienen el propósito de limitar la invención de alguna manera. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden ser cambiados o modificados para obtener esencialmente los mismos resultados.

EJEMPLOS A. Preparación de cloruro de dimetilaminopropil magnesio Una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% (1.04 kg, 7.80 mol, 1.10 eq.) se añade a una mezcla de clorhidrato de cloruro de dimetilaminopropilo al 65% (1.71 kg, 7.04 mol, 1.00 eq.) y tolueno (0.167 kg) a <20° C. Las fases son separadas. La fase orgánica es combinada con THF (0.600 kg) y secada sobre tamices moleculares (Siliporite NK 0, 0.227 kg). Aproximadamente 5% de la solución de cloruro de dimetilaminopropilo secada, se añade a una mezcla de magnesio (0.170 kg, 7.00 mol, 1.00 eq), bromuro de etilo (0.0038 kg, 0.035 mol, 0.0050 eq.), y THF (1.60 kg). La mezcla resultante se calienta a reflujo (>68° C) y la solución de cloruro de dimetilaminopropilo restante se añade durante 1.5 horas. El reflujo (>68° C) se mantiene durante toda el periodo de adición al ajustar la proporción de adición y el calentamiento y/o enfriamiento como sea necesario. La mezcla es refluida (>70° C) durante 1 hora, entonces se enfría a temperatura ambiente y se almacena bajo una atmósfera de nitrógeno.

B. Preparación de clorhidrato de (4-Bromo-2-hidroximetil)fenil-(4-fluorofenil)-(3-dimetilam¡nopropil) metanol Una solución de bromuro de 4-fluorofenil magnesio 1.1 M en THF (5.57 kg, 6.01 mol, 1.28 eq.) se añade a una mezcla de 5-bromoftalida (1.00 kg, 4.69 mol, 1.00 eq), y tolueno (6.25 kg) a <20° C durante 1 hora. La mezcla es agitada a <20° C durante 0.5 horas. Una solución de cloruro de dimetilaminopropil magnesio 1.8 M (3.90 kg, 7.02 mol, 1.50 eq.) se añade a la mezcla durante 2 horas, manteniendo una temperatura <30° C con enfriamiento. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se templó la mezcla en ácido clorhídrico acuoso al 6.23% (9.9 kg, 19.3 mmoles, 4.1 eq.). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. Se lavó luego el producto con agua (2.0 kg) y tolueno (4.00 kg). Se secaron los sólidos blanquecinos a 35-40°C al vacío para rendir 1.63 kg (80.4% de rendimiento) de bromodioUHCI crudo.

C. Purificación de bromodioUHCI Se calentó una mezcla de bromodioUHCI crudo (1.60 kg) y 2-butanol (8.00 kg) a 70°C para formar una solución túrbida y se filtró a través de un lecho de Celite.

Se enfrió la solución resultante lentamente a 5°C para precipitar el producto. Se filtró la suspensión resultante y se lavó con 2-butanol (1 .60 kg). Se secaron los sólidos blanquecinos a 35-40°C al vacío para rendir 1.18 kg (73.8% de recuperación del material crudo) el bromodio HCI. Las propiedades del bromodio HCI son como sigue: % en área de pureza por HPLC: 99.9% p.f. (DSC): 183°C 1H MN (d-DMSO): d 10.19 (s, 1 H), d 7.0-7.8 (m, 7H), d 5.90 (s, 1 H), d 5.17 (s, 1 H), d 4.49 (d, 1 H), d 3.97 (d, 1 H), d 3.02 (m, 2H), d 2.65 (s, 6H), d 2.21 (m, 2H), d 1. 65 (m, 1 H), d 1.36 (m, 1 H).

D. Preparación de 5-bromo-1-f4-fluorofenil)-1-(3-dímetilamino-propiD-ftalano ("5-Br") Se calentó a 90°C durante 1 hora una mezcla de bromodiol»HCI (1.12 kg, 2.59 moles, 1.00 eq.) y ácido fosfórico al 60% (12.7 kg, 77.8 moles, 30.0 eq.). Se enfrió la mezcla a <10°C. Se añadieron tolueno (6.72 kg) y agua (8.96 kg) a la solución y se templó la mezcla con hidróxido de amonio acuoso al 28% (9.37 kg, 74.9 moles, 28.9 eq.), manteniendo a <25°C.

Se separaron las fases y se reextrajo la capa acuosa con tolueno (4.48 kg). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua (4.0 kg). Se destiló el solvente de los extractos orgánicos lavados para rendir 977 g (99.2% de rendimiento, 95.2% de rendimiento corregido para solventes residuales) de 5-Br como un aceite anaranjado. Las propiedades del 5-Br son como sigue: % en área de pureza por HPLC: 99.0% 1H RMN (d-DMSO): 67.1-7.6 (m, 7H), d 5.10 (m, 2H), d 2.1 1 (m, 2H), d 2.01 (s, 6H), d 1.23 (m, 2H).

E. Procedimiento modificado para la preparación de 5-Br Se calentó a 90°C durante 2.5 horas una mezcla de bromodiol«HCI (0.200 kg, 0.462 moles, 1 .00 eq.) y ácido fosfórico al 20% (2.04 kg, 4.16 moles, 9.00 eq.). Se enfrió la mezcla a <10°C. Se añadió tolueno (1.20 kg) a la solución y se templó la mezcla con hidróxido de amonio acuoso al 28% (0.574 kg, 4.59 moles, 9.93 eq.), manteniendo a <25°C. Se separaron las fases y se reextrajo la capa acuosa con tolueno (0.800 kg).

Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua (0.800 kg). Se destiló el solvente de los extractos orgánicos lavados para rendir 164 g (93.6% de rendimiento) de 5-Br como un aceite anaranjado. Las propiedades del 5-Br son como sigue. % en área de pureza por HPLC: 99.2%. H RMN (d-DMSO): 57.1 -7.6 (m, 7H), S 5.10 (m, 2H), d 2.51 (m, 2H), S 2.1 1 (s, 6H), 5 2.01 (s, 6H), 51 .23 (m, 2H).

F. Procedimiento para la preparación de 5-ciano-1 -(3-dimetil-aminopropil)-1 -(p-fluorofenil)ftalano ("Citalopram" o "5-CN") Se añadió la solución de 5-bromo-1 -(3-dimetilaminopropil)-1 -(p-fluorofenil)ftalano (100.5 g, 0.266 moles) en tolueno a una mezcla de cianuro cuproso (50.0 g, 0.558 moles) y cianuro de sodio (9.8 g, 0.200 moles) de la N,N-dimetilformamida (450 mi). Se removió el tolueno por destilación y se calentó la mezcla resultante a 154-159°C bajo nitrógeno hasta que se logró la conversión deseada. Se enfrío luego la mezcla de reacción a 60-70°C y se templó con una solución de NaCN acuosa al 10% (350 g). Se añadieron etilendiamina acuosa (solución al 41 %, 140 g) y tolueno (500 mi) y se filtró la mezcla.

Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con tolueno (2 x 100 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 100 mi). Se extrajo luego el extracto orgánico con solución al 20% de ácido acético (2 x 250 mi). Se neutralizaron los extractos combinados de ácido acético con NaOH acuoso al 16.6% a un pH de aproximadamente 9 a aproximadamente 10 y se extrajo con tolueno (3 x 300 mi). Se trataron los extractos combinados de tolueno con carbón activado (16.1 g) y se despojó de solvente a presión reducida para dar Citalopram crudo (72.3 g, 84%) como un aceite de color café claro. Las propiedades del 5-CN son como sigue: Pureza por HPLC: 95% con 5% de 5-Br no hecho reaccionar. 1H MN (DMSO-d6): d 7.6 (s, 1 H 4-H protón aromático), 6.98b a 7.52 (m, 6H, protones aromáticos), 5.25 (d, 1 H, 3Ha), 5.15 (d, 1 H, 3-Hb), 3.08 (t, 2H, 3'-CH2), 2.71 (s, 6H, -N(CH3)2), 2.49 a 2.27 (m, 2H, 1 '-CH2), 1.82 a 1 .71 (m, 2H, 2'-CH2); LC/EM: m/z, 325 (M+1 ).

G. Procedimiento para la purificación del 5-CN crudo Se disolvió el producto de 5-CN crudo en una mezcla de heptano/etanol/TEA (90%:10%;0.1 %) y se separó usando equipo (SMB) de cromatografía de columnas múltiples (MCC) para proveer 5-CN con <0.1 % de 5-Br. La fase móvil es heptano/etanol/TFA. La fase estacionaria es CHIRALCEL OD™. Se ha demostrado la separación por MCC a escala de 400 g y el producto aislado de la separación fue >99.9% puro. El producto era tan puro que, cuando se convirtió a sal HBr, mantuvo su pureza y no requirió purificación adicional — un 20% de ahorro en el rendimiento.

H. Procedimiento para la preparación de 5-ciano-1 -(3-dimetil-aminopropil)-1-(p-fluorofenil)ftalano HBr (Citalopram-HBr) Se sometió a burbujeo gas de HBr (18.0 g, 0.223 moles) en una solución agitada de 5-CN puro (72.3 g, 0.223 moles) en 723 mi de cetona a 20-25°C. Se enfrió la suspensión resultante a 0-5°C y se filtró. Se lavó el producto con acetona fría (3 x 100 mi) y se secó in vacuo (60-80°C a 5-20 mm Hg) para dar Citalopram-HBr (69.8 g, 77.3%), un sólido blanco.

I. Purificación de Citalopram-HBr Se calentó a 60-70°C una mezcla del producto crudo (69.8 g), tolueno (1 1 17 g) y metanol (138 g). Se filtró la solución resultante a través de Celite y se calentó lentamente a temperatura ambiente.

Se filtró el sólido cristalizado, se lavó con 100 mi de tolueno y se secó in vacuo (60-80°C a 10 mm Hg) para dar Citalopram-HBr puro (53,2 g, 76.2%), un sólido blanco. Las propiedades de Citalopram-HBr son como sigue: P.f. (DSC): 186°C. Pureza por HPLC: 99.8% IR (KBr): 2931 , 2655, 2229, 1509, 1507, 1217, 1028, 1013, 835 cm~1; H RMN (DMSO-d6) d 9.15 (s, 1 H, -NH(CH3)2). 7.71 a 7.91 (m, 3H, protones aromáticos), 7.52 a 7.64 (m, 2H, protones aromáticos), 7.06 a 7.27 (m, 2H, protones aromáticos), 5.08 a 5.28 (q, 2H, 3-H), 3.3 (t, 2H, 3'-CH2), 2.65 (S, 6h, -NH(CH3)2), 2.2 (t, 2H, 1 '-Cc 2), 1 .29 a 1 .60 (m, 2H, 2'-CH2).

J. Procedimiento para la Preparación de 5-ciano-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(p-fluorofenil)ftalano HBr (Citalopram-HBr) Además del método precedente, se puede preparar el Citalopram « HBr usando HBr acuoso. Se ha descubierto que el producto resultante que se prepara usando HBr acuoso es equivalente al que se prepara usando HBr gaseoso tanto en rendimiento como pureza.

Formación de la sal C*HBr Se añadió HBr (acuoso) al 48% (54.1 g, 0.321 moles) e solución agitada de 5-CN (104.1 g, 0.31 moles) en tolueno (366 g) a 5-10 Se enfrió la suspensión resultante a 0-5°C y se filtró. Se lavó el producto con tolueno frío (2 x 107 mi) y se secó in vacuo (60-80°C a 5-10 mm Hg) para dar C-HBr (97.5 g, 93.6%) como un sólido blanco.

Recristalización/Purificación No es necesaria la recristalización cuando se usa 5-CN purificado por cromatografía SMB. Sin embargo, se puede realizar lo siguiente si se requiere o se desea purificación adicional. Se calienta a 60-70°C una mezcla de C-HBr (97.5 g, 0.301 moles), metanol (103.6 g) y isopropanol (207.2 g). Se enfrió la solución resultante a 0°C y se filtró. Se lavó el producto recristalizado con isopropanol frío (2 x 75 mi) y se secó in vacuo (60-80°C a 5-10 m Hg) para dar C-HBr (88.6 g, 85.1 %) como un sólido blanco. Las propiedades/caracterización del C-NBr puro son como sigue: p.f. (DSC): 187°C Pureza por HPLC: 99.8% 5-Br. Ninguno detectado Impurezas totales: <0.2% Impurezas desconocidas <0.1 %: Ninguna detectada IR (KBr): 2931 , 2655, 2229, 1507, 1217, 1028, 1013, 835 crrf1; H RMN (DMSO-d6): d 9.15 (s, NH(CH3)2), 7.71 a 7.91 (m, 3H, protones aromáticos), 7.52 a 7.64 (m, 2H, protones aromáticos), 7.06 a 7.27 (m, 2H, protones aromáticos), 5.08 a 5.28 (q, 2H, 3-H), 3.3 (t, 2H, 3'-CH2), 2.65 (s, 6H, -NH(CH3)2), 2.2 (t, 2H, 1 '-CH2), 1.29 a 1.60 (m, 2H, 2"-CH2).

K. Remoción de impurezas de demetilo y didemetilo de una mezcla cruda de Citalopram Se añade resina de metilisocianato-poliestireno (0.34 g, 0.18 moles de isocianato) a una solución de 5-CN (0.92 g) en tolueno (10 g) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se filtró la resina y se evaporó el tolueno in vacuo (50-60 mm Hg) para dar el producto con el 70% menos de impureza de demetilo (A).

L. Purificación SMB de Citalopram-HBr Experimental La mezcla de alimentación es un aceite recuperado del paso de cianuración y contiene varias impurezas (polares y no polares). Se pueden remover estas impurezas en su mayor parte por reelaboración estándar del producto (por ejemplo por cristalización e intercambio de solvente). Sin embargo, no se remueve una impureza mediante estas técnicas. Esta impureza es el material de partida del paso previo. Es el intermediario de 5-Br que se convierte a Citalopram durante el paso de cianuración. La separación de una mezcla de Citalopram de intermediario de 5-Br en la proporción 95/5 (% en área por HPLC a 232 nm) se examinó por cromatografía y más específicamente por la técnica de lecho móvil simulado. La figura 3 (análisis de fase inversa) da un ejemplo de la composición de alimentación. El pico máximo es el pico del Citalopram. El segundo pico máximo es el intermediario de 5-Br. Los demás picos son de interés menor para la separación cromatográfica. Se usó el siguiente equipo para el experimento. Unidad SMB: unidad de laboratorio Licosep de NOVASEP (Brabois (54), Francia) equipado con 8 columnas de conversión axial de MERCK (Darmstadt, Alemania). Cada columna era de 50 mm de diámetro interno y se preparó usando 1 10 g de fase estacionaria quiral de 20 µG? CHIRALCEL OD™ (Chiral Technologies Inc, Exton, E.U.A.). La longitud media de columna era de 10.3 cm. La fase móvil usada para la separación de una mezcla de etanol (desnaturalizado con n-heptano) y n-heptano en la proporción 10/90% (v/v). Se añadió trietilamina como modificador (0.2% del volumen total). Se condujo la separación a 30°C. En tales condiciones, el compuesto de interés (Citalopram) es el segundo compuesto eluyente y se designará como el extracto, 5-Br será el producto refinado. Se sometió a prueba individualmente cada columna con una solución diluida de la mezcla a separar (14.2 g/l). El volumen inyectado fue de 0.5 mi. Se realizó la detección a 254 mi y la velocidad de flujo fue de 100 ml/min. El tiempo medio de elución de 5-Br es de 1.92 min, mientras que el Citalopram tiene un tiempo medio de elución de 3.10 min. El t0 medio (o volumen medio) de la columna fue de 1 .51 min. El factor medio de retención para el 5-Br fue de 0.27 y fue de 1.04 para el Citalopram. La selectividad media de la separación fue de 3.84.

Parámetros de separación Se condujo la separación usando 703.1 g de una mezcla de Citalopram y 5-Br preparada de acuerdo con el procedimiento de cianuración. La composición de alimentación es el 95% de Citalopram y el 5% de 5-Br (% en área por HPLC a 232-nm). El material de alimentación contiene otras impurezas, pero no se tomaron en cuenta en el cálculo de la composición de alimentación. La concentración del material de alimentación para este paso fue de 22.7 g/l. Un conjunto de parámetros usado para la separación fue: Recuperación del producto Se evaporó cada acción recuperada (extracto y producto refinado) en evaporadores rotatorios de 20 I (Genser, Alemania). Se evaporó la fracción de extracto hasta citar y se recuperó el producto como un cristal.

Se condujo el paso de evaporación a 40°C (baño de material desechado) y al vacío (150 mbar para comenzar el procedimiento y hasta 80 mbar para secar el producto) con 50 rpm para la velocidad de un matraz. Se tomó una muestra del solvente recuperado y se sometió a prueba y se detectó la cantidad baja aceptable (traza) de producto. Se redisolvió el producto refinado en una cantidad pequeña de etanol desnaturalizado y evaporado en un matraz de 1 I usando el evaporador de laboratorio (Buchii). Se recuperó el producto refinado (5-Br) como un aceite viscoso. Se analizó una muestra de cada fracción recuperada usando una columna de C 8 (fase inversa) y un gradiente de agua con TFA (ácido trifluoroacético) y acetonitrilo con TFA.

Capacidad de separación La cantidad total de producto recuperado es de 675.3 g (incluidas todas las fracciones), lo cual da un rendimiento conjunto para el procedimiento del 96%. La pérdida del 4% se debe a la pérdida del producto en el equipo (paredes de los tanques, tubería, unidad SMB) y cuando se recuperan las fracciones. La cantidad esperada de 5-CN a recuperar fue de 641 .5 g. El extracto total recluido fue de 576.2 g que representa un rendimiento de recuperación del 89.8%. El producto obtenido en el extracto no contiene una cantidad detectable de 5-Br (véase figuras 4 y 5).

Con base en otros datos experimentales, la velocidad de producción para la separación es de 1.31 kg/d de 5-CN a 17 bar. Esto corresponde a una productividad de 1.49 kg de Citalopram por día por kg de CSP a 17 bar (libre de 5-Br). Se entiende que los ejemplos y las modalidades descritas en la presente son con propósitos ilustrativos solamente y que se les ocurrirán otras modificaciones o cambios en consideración de los mismos a los expertos en la técnica y han de incluirse dentro del espíritu y la extensión de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones anexadas. Se incorporan por este medio todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente, por referencia para todos los propósitos.

Claims (88)

43 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un método para preparar una sal del compuesto de la fórmula que tiene la siguiente estructura caracterizado dicho método porque comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula I que tiene la siguiente estructura con bromuro de 4-fluorofenilmagnesio para formar un intermediario de la fórmula II que tiene la siguiente estructura 44 (b) poner en contacto dicho intermediario de la fórmula II con cloruro de dimetilaminopropilmagnesio en un solvente orgánico para formar una mezcla de reacción; y (c) templar dicha mezcla de reacción con un ácido para formar una mezcla de producto que comprende dicha sal del compuesto de la fórmula III.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha sal del compuesto de la fórmula II es una sal de ácido.

3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha sal de ácido es un miembro seleccionado del grupo que consta de una sal de HCI, una sal de HBr, una sal de H2SO4, una sal de H3PO4, una sal de ácido metansulfónico, una sal de ácido trifluoroacético, una sal de ácido acético, una sal de ácido fumárico y una sal de ácido cítrico.

4. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho solvente orgánico en el paso (b) es un 45 miembro seleccionado del grupo que consta de éter dietílico, éter t-butilmetílico, THF, dioxano, tolueno, xileno y mezclas de los mismos.

5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho solvente orgánico en el paso (b) es una mezcla de THF y tolueno.

6. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido en el paso (c) es un miembro seleccionado del grupo que consta de HCI, HBr, H2S04, H3PO4, ácido metansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fumárico y ácido cítrico.

7. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido es HCI acuoso.

8. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente: (d) aislar dicha sal del compuesto de la fórmula III de dicha mezcla del producto.

9. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el paso (d) comprende: (i) filtrar dicha mezcla de producto para obtener dicha sal del compuesto de la fórmula III.

10. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el paso (d) comprende adicionalmente: (ii) lavar dicha sal del compuesto de la fórmula III con agua y tolueno.

11. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el paso (d) comprende adicionalmente: (iü) 46 recristalizar dicha sal del compuesto de la fórmula III de un miembro seleccionado del grupo que consta de 1-butanol, 2-butanol y agua.

12. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el paso (d) comprende adicionalmente: (iv) recristalizar dicha sal del compuesto de la fórmula Ill a partir de 2-butanol.

13. - Un método para preparar un compuesto de la fórmula IV que tiene la siguiente estructura caracterizado dicho método porque comprende: (a) poner en contacto una sal del compuesto de la fórmula III que tiene la siguiente estructura con aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes de ácido fosfórico para formar una mezcla de reacción; (b) añadir un solvente orgánico 47 a dicha mezcla de reacción; y (c) templar dicha mezcla de reacción con una base para formar una mezcla de producto que comprende dicho compuesto de la fórmula IV.

14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicha sal del compuesto de la fórmula III es una sal de HCI.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho ácido fosfórico es ácido fosfórico al 20%.

16. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se pone en contacto dicho compuesto de la fórmula III con aproximadamente 6 a aproximadamente 9 equivalentes de ácido fosfórico al 20%.

17. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se pone en contacto el compuesto de la fórmula III con aproximadamente 9 equivalentes de ácido fosfórico al 20%.

18. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho solvente orgánico en el paso (b) es un miembro seleccionado del grupo que consta de tolueno, benceno, xileno, éter dietílico, éter t-butilmetílico, dioxano y mezclas de los mismos.

19.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho solvente orgánico en el paso (b) es tolueno. 48

20. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicha base es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

21. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicha base es hidróxido de amonio acuoso.

22. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque comprende adicionalmente: (c) aislar dicho compuesto de la fórmula IV de dicha mezcla de producto.

23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el paso (c) comprende: separar la fase orgánica y la fase acuosa; reextraer la fase acuosa con tolueno; combinar las fases orgánicas para formar una fase orgánica combinada y lavar dicha fase orgánica combinada con agua; y destilar dicha fase orgánica lavada para obtener el compuesto de la fórmula IV.

24. - El método para preparar un compuesto de la fórmula V que tiene la siguiente estructura 49 caracterizado dicho método porque comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula IV que tiene la siguiente estructura con una mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio para formar una mezcla de reacción; calentar dicha mezcla de reacción hasta que la reacción esté completa; y templar dicha mezcla de reacción para formar una mezcla de producto que comprende dicho compuesto de la fórmula V.

25. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho compuesto de la fórmula IV es un primer solvente orgánico.

26. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicho primer solvente orgánico es un miembro seleccionado del grupo que consta de tolueno, benceno, xileno, éter dietílico, éter t-butilmetílico, dioxano y mezclas de los mismos.

27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque dicho primer solvente orgánico es tolueno. 50

28 - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque dicha mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio es un segundo solvente orgánico.

29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicho segundo solvente orgánico es un miembro seleccionado del grupo que consta de ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidiona, quinolina, colidina, xileno, dimetilsulfona, hexametilfosforamida y trifluorometilclorobenceno.

30. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicho segundo solvente orgánico es N,N-dimetilformamida.

31. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la relación de cianuro cuprosoxianuro de sodio en dicha mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio es de aproximadamente 2.5: 1.0 a aproximadamente 1 :2.5.

32. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la relación de cianuro cuprosoxianuro de sodio en dicha mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio es de aproximadamente 0.50:1.0 a aproximadamente 2.5:1 .

33.- El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la relación de cianuro cuprosoxianuro de sodio en dicha mezcla de cianuro cuproso y cianuro de sodio es de aproximadamente 0.75:1.0 a aproximadamente 1 .0:1.0. 51

34. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque se remueve dicho primer solvente de dicha mezcla de reacción antes del paso (b).

35. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque se templa dicha mezcla de reacción con un miembro seleccionado del grupo que consta de cianuro de sodio acuoso y cianuro de potasio acuoso.

36. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque se templa dicha mezcla de reacción con cianuro de sodio acuoso al 10%.

37. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque comprende adicionalmente: (d) aislar dicho compuesto de la fórmula V de dicha mezcla de producto.

38. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el paso (d) comprende: añadir etilendiamina y un primer solvente orgánico a dicha mezcla de reacción y separar la fase orgánica y la fase acuosa; reextraer la fase acuosa con dicho primer solvente orgánico; combinar las fases orgánicas para formar una fase orgánica combinada y volver a extraer la fase orgánica combinada con un ácido para formar un extracto de ácido; neutralizar dicho extracto de ácido con una base y un pH de aproximadamente 8.5 a aproximadamente 1 1 para formar un extracto neutralizado; extraer dicho extracto neutralizado con un segundo solvente orgánico para formar un extracto de segundo solvente orgánico; 52 tratar dicho extracto de segundo solvente orgánico con carbón y remover dicho segundo solvente orgánico para generar el compuesto de la fórmula V.

39.- El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque se seleccionan independientemente el primer y el segundo solventes orgánicos del grupo que consta de tolueno, benceno, xileno, éter dietílico, éter t-butil metílico, dioxano y mezcla de los mismos. I

40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque dichos primero y segundo solventes orgánicos son tolueno en ambos casos.

41 .- El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicho ácido en el paso (iii) es un miembro seleccionado del grupo que consta de HCI, HBr, H2S04, H3PO4, ácido trifluoroacético y ácido acético.

42. - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque dicho ácido en el paso (iii) es ácido acético acuoso al 20%.

43. - El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicha fase en el paso (iv) es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de sodio.

44. - El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicha base en el paso (iv) es hidróxido de sodio. 53

45. - El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque en el paso (iv) se neutraliza dicho extracto de ácido con dicha base a un pH de aproximadamente 9 a aproximadamente 10.

46. - El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque se purifica adicionalmente dicho compuesto de la fórmula V usando cromatografía de lecho móvil simulado que tenga una fase estacionaria y una fase móvil.

47. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque la fase estacionaria es una fase inversa de gel de sílice y la fase móvil es una mezcla de solvente orgánico/agua.

48. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicha fase inversa de gel de sílice es un gel de sílice de derivación de C-ig.

49. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el pH de la fase móvil es de aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 4.0.

50. - El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el pH de la fase móvil es de aproximadamente 2.5.

51.- El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque se mantiene el pH de la fase móvil mediante la adición de ácido trifluoroacético al 0.1 y hasta el 2%. 54

52. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicho solvente orgánico en la fase móvil es metanol.

53. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicho solvente orgánico en la fase móvil es etanol y acetonitrilo.

54. - El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicho solvente orgánico en la fase móvil es etanol y acetonitrilo.

55. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque la fase estacionaria es un gel de sílice de fase normal y la fase móvil es una mezcla de solventes orgánicos.

56. - El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque dicha mezcla de solventes orgánicos es una mezcla de un alcohol, un hidrocarburo y una base orgánica.

57. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicho alcohol es un miembro seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.

58. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicho hidrocarburo es un miembro seleccionado del grupo que consta de heptano, n-heptano, hexano, isohexano, tolueno, ciclohexano, benceno y combinaciones de los mismos. 55

59. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicha base orgánica es un miembro seleccionado del grupo que consta de trietilamina, dietilamina, trimetilamina, dimetilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexil-amina y dietilisopropilamina.

60. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicha base orgánica está presente en dicha mezcla de solventes orgánicos en aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5%.

61.- El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque dicha base orgánica está presente en dicha mezcla de solventes orgánicos en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5%

62. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque dicha base orgánica está presente en dicha mezcla de solventes orgánicos en aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.4%

63. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque dicha mezcla de solventes orgánicos es una mezcla de etanol, heptano y trietilamina.

64. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque la fase estacionaria es una fase quiral de gel de sílice y la fase móvil es una mezcla de solventes orgánicos. 56

65. - El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque dicha mezcla de solventes orgánicos es una mezcla de un alcohol, un hidrocarburo y una base orgánica.

66. - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicho alcohol es un miembro seleccionado del grupo que consta de metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.

67. - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicho hidrocarburo es un miembro seleccionado del grupo que consta de heptano, n-heptano, hexano, isohexano, tolueno, ciclohexano, benceno y combinaciones de los mismos.

68. - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicha base orgánica es un miembro seleccionado del grupo que consta de trietilamina, dietilamina, trimetilamína, dimetilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexil-amina y dietilisopropilamina.

69. - El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicha base orgánica está presente en dicha mezcla de solventes orgánicos en aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5%.

70. - El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque dicha base orgánica está presente en dicha mezcla de solventes orgánicos en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5% 57

71 .- El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque dicha base orgánica está presente en dicha mezcla de solventes orgánicos en aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.4%

72.- El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque se purifica adicionalmente dicho compuesto de la fórmula V usando cromatografía de una sola columna que tiene una fase estacionaria y una fase móvil.

73.- Un método para preparar un compuesto de la fórmula VI que tiene la siguiente estructura caracterizado dicho método porque comprende: (a) disolver un compuesto de la fórmula V que tiene la siguiente estructura 58 en un solvente orgánico para formar una mezcla de reacción; y (b) poner en contacto dicha mezcla de reacción con HBr para formar una mezcla de producto que comprende dicho compuesto de la fórmula VI.

74. - El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque dicho solvente orgánico en el paso (a) es un miembro seleccionado del grupo que consta de acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, tolueno, benceno, xileno, éter dietílico, éter t-butilmetílico, dioxano y mezclas de los mismos.

75. - El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque dicho solvente orgánico en el paso (a) es éter dietílico.

76. - El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque dicho solvente orgánico en el paso (a) es acetona.

77.- El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque dicho HBr es HBr gaseoso.

78. - El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque dicho HBr es HBr acuoso.

79. - El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque comprende adicionalmente: (c) aislar dicho compuesto de la fórmula VI de dicha mezcla de producto.

80. - El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque dicho paso (c) comprende: enfriar la mezcla de 59 producto y filtrar dicha mezcla de producto para obtener el compuesto de la fórmula VI como un sólido precipitado; lavar dicho sólido precipitado con un solvente orgánico; y secar dicho sólido precipitado para obtener el compuesto de la fórmula VI.

81.- El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque comprende adicionalmente: (iv) recristalizar el compuesto de la fórmula VI.

82. - El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque se recristaliza dicho compuesto de la fórmula VI de una mezcla de solvente de tolueno y metanol.

83. - El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el paso (iv) comprende: (i') combinar dicho sólido precipitado con tolueno y metanol para formar una mezcla y calentar dicha mezcla, (¡¡') filtrar dicha mezcla a través de Celite y enfriar lentamente dicha mezcla, (iii') filtrar dicha mezcla para obtener el sólido cristalizado, lavar el sólido cristalizado con tolueno y secar dicho sólido cristalizado para obtener el compuesto de la fórmula VI.

84. - El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque en el paso (?') se enfría la mezcla aproximadamente a temperatura ambiente.

85. - El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque en el paso (?') se enfría dicha mezcla a aproximadamente 0°C y hasta aproximadamente 5°C. 60

86. - El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque el paso (iv) comprende: (i') combinar dicho sólido precipitado con metanol y alcohol isopropílico para formar una mezcla y calentar dicha mezcla; (?') filtrar dicha mezcla a través de Celite y enfriar lentamente dicha mezcla; (??') filtrar dicha mezcla para obtener el sólido cristalizado, lavar el sólido cristalizado con alcohol isopropílico y secar dicho sólido cristalizado para obtener el compuesto de la fórmula VI.

87. - Un método para remover impurezas de demetilo y/o didemetilo de una mezcla de Citalopram que contiene impurezas de demetilo y/o didemetilo en un solvente, caracterizado dicho método porque comprende: (a) poner en contacto dicha mezcla de Citalopram con una resina depuradora que tiene un grupo funcional que es reactivo con una amina primaria o secundaria para formar impurezas de demetilo y/o didemetilo enlazadas a la resina, en que dicha resina depuradora es insoluble en dicho solvente; y (b) filtrar dichas impurezas de demetilo y/o didemetilo enlazadas a la resina, removiendo así dichas impurezas de demetilo y/o didemetilo de dicha mezcla de Citalopram.

88. - El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho grupo funcional es un miembro seleccionado del grupo que consta de isocianatos, isotiocianatos, cloruros de ácido, ésteres y anhídridos. 61 método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque dicha resina depuradora es una resina a base de poliesteno. 90. - El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado además porque dicha resina depuradora es una resina a base de gel de sílice. 91. - El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque dicha resina a base de poliesteno tiene la siguiente estructura en que R es un miembro seleccionado del grupo que consta de isocianatos, isotiocianatos, cloruros de ácido, ésteres y anhídridos.