JPH03153696A

JPH03153696A - 選択的に保護基の導入された１，６―アンヒドロラクトース誘導体とその製造方法

Info

Publication number: JPH03153696A
Application number: JP1293196A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Kuzuhara; 葛原　弘美; Yasuri Morikawa; 森川　安理
Original assignee: D D S KENKYUSHO KK
Current assignee: D D S KENKYUSHO KK
Priority date: 1989-11-10
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1991-07-01
Anticipated expiration: 2011-02-21
Also published as: JPH0816116B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、Ｎ−アセチルラフトスアミン等のラクトース
誘導体の合成に有用である、選択的に保護基の導入され
た　１，６−アンヒドロラクトース誘導体に関する。因
みに、ラクトースの誘導体はラフトスアミンなど生体内
の構成成分として非常に重要な働きをしており、また、
ラフトスアミンは整腸作用を有する事が知られている。

このような重要な生理活性物質の合成中間体を提供する
本発明に係わる前記化合物は、工業的にも注目されてい
る化合物である。

（従来の＆術）ラクトースの遍択的保護体としては、下記化学構造式５
，６及び７で示される化合物が知られている。すなわち
、手島らは、ラクトースの８個の水ＢＢのうち４個を保
護した化合物５を報告している（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔ
ｉｎ２７巻３号　１２１頁（１９７９））　、　Ｔｈｉ
ｅｍらも、８何の水酸基を酸性条件ｒで脱保８できるベ
ンジリデン基及び塩基性条件下で脱保護できる７セチル
基でそれぞれ保護した化合物６，７を報告している（Ｊ
Ｔｈｉｃｍ　ｅｔ　ａｔ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ１９８０．２７２９
−２７５０（１９８０）　）。

しかし、化合物５は４個の水酸基が残っているし、また
、化合物６．７も塩基性条件で保護基を脱離しても３個
以上の水酸基を有する化合物１９．２０２１．２２とな
ることが予想され、ラクトースの８ｇＡの水酸基の内ど
れか１つに選択的に反応を行なうことは非常に難しい。

（発明が解決しようとする問題点）ラクトースは８個の水酸基を有している。この為ある目
的とするラクトースの誘導体をラクトースを出発原料と
して合成する場合、この８個の水酸基を区別しながら合
成を進めなければならない。

たとえば、手島らは、ラフトスアミン誘導体を合成する
為に、化合物５を出発原料として第１図に従ってラフト
スアミン誘導体９を合成している（前掲ＣｈｅＩＩ１．
　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）。

しかし、化合物５より化合物１０を得る段階の収率は２
５．２％と低い。これは、化合物５では８個のラクトー
スの水酸基の内４ｅｌの水酸基は保護されているものの
、残りの４＠の水酸基は反応性にほとんど差がない為で
ある。この様に多くの水酸基を有するラクトースの誘導
体から目的とするラクトースの誘導体を効率よく合成す
るには、これらの水酸基を選択的に保護し目的の水酸基
のみに反応を行なわなければならない。

そこで、本発明者らは、ラクトースを選択的に保護する
方法を検討した結果、塩基性条件下で説？セチルすれば
２個の水酸基のみが遊離で残りの６ｇの水１１は保護さ
れている化合物１．４に容易に導くことができる化合ｖ
Ａ２，３及び２個の水酸基のみが遊離である化合物１を
（ｑ、本発明をするに至った。

（問題点を解決する為の手段〉１Ｇ−アンヒドロラクトースは、ラクトースの還元床端
とグルコースの６位の２個の水酸基を保護した化合物と
考えられる。またこの環構造は、トリフルオロ酢酸等の
酸によってもとの水酸基を有する化合物へ戻す事ができ
る。

一方ケクール及びアセタールは糖化合物の４位と６位を
選択的に保護する酸性条件下で脱保護できる保護基とし
て知られている。

１６−アンヒドロラクトース及びアセタールを組み合わ
せた化合物として化合物５が知られている。しかし、こ
の化合物は、前述のように４個の水酸基を有しておりこ
の４個の水酸基の反応性を利用してラフトスアミン等の
合成を進めるのは非常に困難である。手島らは化合物５
にトシルクロリドを作用させてラフトスアミンの合成原
料である化合物１０を得ているが収率は前述のように２
５．２％と非常に低い事を報告している（前掲Ｃｈｅｍ
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）。

そこで本発明者らは、１，６−アンヒドロラクトースの
６個の水酸基の内４個をケタールで選択的に保護するこ
とを検討した。すなわら、構造式８で示される公知化合
物１．６−アンヒドロラクトースに於てグルコース部分
の２個の水酸基は１．６−アンヒドロ環の形成によりガ
ラクトース部分とは逆の立体配座をとっていると考えら
れるので、アセタール化もしくはケタール化を行なうこ
とはできないと考えられる。

そこで化合物８に、ジメチルホルムアミド中、触ＩＩの
カンフ７１２０℃ルホン酸存在下、１．１−ジメトキシ
シクロヘキサンを減圧上反応させた後、ｔｔ＋られた反
応混合物をピリジン及び無水酢酸でアセデル化したとこ
ろ、目的とする化合物２が得られた。また、反応温度を
上げ減圧度を下げると化合物３が得られることも見いだ
した。さらに反応させる１、１−ジメトキシシクロヘキ
サンの患、反応温度、反応時間及び減圧度などの反応条
件を検討した。その結果、化合物２を得るためには１，
１−ジメトキシシクロヘキサンの囚として２〜９倍モル
１好ましくは３４３〜７．５倍モル旦、減圧度として１
０〜１００　ｍＭｌｌｇ好ましくは２５〜５０ｍｍＨｇ
、反応温度として４０〜７０°Ｃ望ましくは４５〜５５
℃、反応時間として０．５〜１０時間好ましくは３〜６
時間が好適であった。また化合物３を得るためには、１
゜１−ジメトキシシクロヘキサンの撮として２〜１２倍
モル昌好ましくは４〜７倍モル予、減圧度として１０〜
２５０ａ＋＋ＨＱ望ましくは５０〜１６０掴ＨＱ、反応
温度として７０〜１２０℃望ましくは８０〜＋＋０℃、
反応時間として　＋−，ｉｏ待時間ましく（よ６〜９時
間が好適であった。また触媒として用いる酸としては、
カンフ７１２０℃ルホン酸、パラトルエンスルホンメタ
ンスルホン酸が好適であった。

化合物２及び３はトリフルオロ酢酸などの強酸で脱保護
される１，６−アンヒドロ環、酢酸などの弱酸で脱保護
される２個のケタール基、Ｊ５よび塩基性で脱保護され
るアセチル基の３種類の保護基によって選択的に８個の
水酸基の全部又は殆んど全部が保護されたラクトースの
選択的保護体であり、また、化合物１は２個の水酸基の
みが遊離で他の６個の水Ｍ１は全て保護されているため
、各種ラクトース誘導体の合成中間体として有用である
。

以下、実施例により本発明を更に説明する。

実施例１（化合Ｓ２の合！＆）化合物８（１１００■）、ｉ，ｉ＝ニジメトキシシクロ
キリ゛ン（１．６１ｇ　）　、ジメチルボルムアミド（
２０ｍｊ）及びカンファースルフォン１ｍ（３０ｍｇ）
を５０ｍＨｇの減圧下３．５時間５０℃にて加熱した。

１ｑられた溶液を室温まで冷却し無水用炭酸ソーダを加
え３０分撹拌し結晶をろ過した。濾液を減圧下澗縮しピ
リジン（１０ａ！りｌ！！水酢酸（１０戒）を加え至温
下−昼夜撹拌した。得られた溶液を氷水に加えジクロル
メタンで抽出した。有機層を２Ｈ塩酸、飽和重炭酸ソー
ダ水溶液、次いで水で洗浄した。

溶媒を減圧上留去しシリカゲルカラムクロマドグラフイ
ーにて分離しく溶離液トルエンニ酢酸エチル−５：１）
、化合物２を得た。

収量６５０■、収率３４％、［α］Ｄ＝ー３６°（ｃ＝０．５０，クロロホルム）。

元素分析：討算値Ｃ：５９．１５，　Ｈニア、０９ｆｉ
ｉｉｌｌ　Ｃ：５９．２０，　Ｈニア、０９ＮＨＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　　；　　１．１７　−　１．
８０（ｌ１１．２０ＨＨ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）、　
　２．Ｉ　Ｕｓ，３８，ＯＡＣ）　、２、２２（Ｓ，３
Ｎ，ＯＡＣ＞　　、　３．　３６（Ｓ，　３１１，　Ｏ
ＡＣ　＞　　、３、４８（ｄｄ，１８　　Ｈ−３°）、
　３．５２（ｓ，ＩＨ，１１−４）　　、３、７９−４
１０６（ｍ，４）１，Ｈ−６ａｂ，Ｈ−６’ａｂ＞　　
、４、１２（ｔ，ＩＨ　　Ｈ−２’）、　　４．４０（
ｂｒｏａｄ　　ｓ，１１１，Ｈ−４’）、４、５３（Ｓ
，ＩＩ（、＋（−３）　　、　　４．８１（ｂｒｏａｄ
　　ｄ，１１１，Ｈ−５）　　、４、８７（ｄ，ＩＨ，
Ｈ−１°）、　５．５０（ｓ，　ＩＨ，Ｈ−２）　　、
５、６４（ｓ，ＩＨ，ｔｌ−１）。

実施例２（化合物３の合成）化合物８　（５５０■）、１，１−ジメトキシシクロヘ
キサン（１．４６７　）　、ジメチルホルムアミド（１
５ｍｅ＞及びカンファースルフォンＭ（１０■）を　１
６０ｐ＋ｍｌ１ｇの減圧下２時間１１０℃で、さらに７
ｏ悶１ｇの減圧下６時間９０℃で加熱した。得られた溶
液を室温まで冷却し無水重炭酸ソーダを加え３０分撹拌
し結晶をろ過した。総液を減圧下溌縮しピリジン（１０
ｍ）、無水酢酸（１０成）を加え至瀉下−昼夜撹拌した
。

得られた溶液を氷水に加えチク１］ルメタンで抽出した
。有機すを２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ソーダ水溶液、次いで
水で洗浄した。

溶媒を減圧上留去しシリカゲルカラムクロマ１〜グラフ
イーにて分離し化合物３を１４だ。

教皇３２淘、収率３３．８％、［α］ロー＋５４。

（ｃ＝０．７６、クロロホルム）、融点２１０〜２１１
℃（クロロフォルム〉。

元素分析：計算値Ｃ：５９．１５，　Ｈ・７，０９実施
価Ｃ：５９．１９，　Ｈニア、１３ＮＨＲｆＣＤＣＩ３
）δ（１）Ｉ）ＩＵ）　；　１．２５−１．８６（ｉ，
１０Ｈ，ｌＩ−１１−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）、　　２
．１０（ｓ，６８，ＯＡＣ）　　、　３．７３−３．７
８（ｍ，３Ｈ，ｔド２’，Ｈ−４，Ｈ−６）　　、　３
．７６（ｄｄ，Ｈ−４，Ｈ−６と重？Ｉ２）、３．８４
（ｂｒｏａｄ　ｓ，　１１１，Ｈ−６）、３．９１（ｄ
ｄ、Ｊ３４６．４　Ｈ２，ｔ、１）１．Ｈ−３）、Ａ　
０３（ｍ、１Ｈ，Ｈ−５’）、　４．０８（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｈ−３°）１、ｉ、１ｄ（ｄｄ、ＩＨ，ｌｌ−４”
）、４．２８（ｊｄ、　ＩＨ，Ｈ−６’　）、４４０（
ｄｄ、１１１．１１−６’）、４．４３（ｄ、　Ｉｌｌ
、Ｈ−１’）、４５４（ｄ、　Ｊ２３７．６Ｈｚ、１）
１．Ｈ−２）、ＩＬ５２（ｂｒｏａｄ　ｄ、１）１．）
Ｉ−５＞、５．２５　（Ｓ、　１）１．　ト１　）。

実施例３（化合物２の合成）化合物８　（５５０ｒＲｇ＞、１，１−ジメトキシシク
ロヘキサン（１８３９）　、ＤＭＦ　（１０ｄ）及びカ
ンフ７１２０℃ルフォン酸（３０■〉を実施例１と同様
に５０℃、２５ｍｍ”’Ｊにて６時間反応させ、実施例
１と同様にヅン離したところ、化合物２が得られた。

収噛Ａ６９ｒｒａ、収率４８Ｇ％。

実施例４（化合ｖＩＪ１の合成）化合物２　Ｆ５６８■）のメタノール溶液（１Ｍ　）に
ナトリウムメチラートのメタノール溶液（５Ｍ／１０．
０２成）を加え、室温で５時Ｈ：ｉ　Ｐｏ、拝した。溶
液にＩゼ型イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　５０１４−Ｘ
８）を加えて中和した後引脂な濾過し、溶媒を減圧上留
去した。

残渣をエタノール−クロロホルム混合溶媒で再結晶し、
化合物１を得た。

収量３８７■、収率８０％、［α］。−一５８゜（ｃ＝
０．８３、メタノール）、融点２１８〜２２０℃。

元素分析：計算値Ｃ：５９．４９．　Ｈニア、４９実施
値Ｃ：５９．４８．　Ｈニア、３８参考例１化合物３　（４８４■）のメタノール溶液（１０ｄ　）
に５モル／Ｉ！のナトリウムメチラートのメタノール溶
液（０，０５ｓｊ２）を加え、５時間全部で攪拌した。

得られた溶液にＨ＋梨型強酸樹脂５０トχ８を加え中和
した。樹脂を濾過し、溶媒を減圧上留去した。

残渣に無水ピリジン（１０ｄ＞　、トリチルクロリド＜
２８０１１ＣＩ）を加え、２時間攪拌した後、１）−）
−ルエンスルホン酸クロリド（１９４ｑ　）を加え、さ
らに４時間攪拌した。（７られた溶液を氷水（２０ｇ＞
にＩｌＯえ、クロロホルム（１００Ｉｎ！）にて抽出し
た。クロロ・トルム饗を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、水の順で洗い、無本硫酸ナトリウムにで乾燥
　し　Ｉこ　。

残渣にメタノール（２０ｄ）、カンフアースルフィン酸
（１０η）を１３口え、室温で１０時間農１半した。

得られた溶液にピリジン（ＩＱｄ）、ナトリウムメチラ
ートのメタノール溶液（５Ｍ／　Ｒ、０，２１０ｍｆｆ
　＞を＋Ｊ口え、−晩攪拌した。

得られた溶液を氷酢酸で中和した後、溶媒を減圧上留去
し、残漬を水（５０ｄ）、メチレンクロリド（５０成）
′ｃ油抽出た。メチレンク日すド窟を１Ｎ塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。

溶媒を減圧士留去し、残漬にアジ化ナトリウム（３０（
Ｍｌ！Ｊ＞、！ニジメチルボルムアミド＜３０ｍ１）を
＋＋０え、１１０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧上
留去し、残漬にクロロホルム（２００ｄ　）と水（２０
０ｄ　＞を加え、抽出しｔこクロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧上留去した。残漬に＠
酸：無水酢酸：酢酸−（１ニア０：３０容母比）の混合
物（１０ｍ　＞を加え、室温で１５時間攪拌した。得ら
れた溶液を参元例２と同様に処理し、化合物１３を２３
２１ｎｇ得た。

収率３５％。

さらに、化合物１３を後出参考例２と同様に処理すれば
、化合物１つが得られる。

以上の反応のフローヂャートを第２図に示す。

参考例２化合物１　（４８５■）のジクロロメタン溶液（１０ｔ
ｄ）に、無水トリフルオロメタンスルホンＦｌ！２（２
９０＃！ｉ＋　）を加え、室温下４時間撹拌した。

得られた溶液を減圧上留去し残渣にアジ化ナトリウム（
３００η）とヂメヂルホルムアミド（２０ｄ）を加え１
１０℃で４８時間加熱撹拌した。得られた溶液に水（５
０ｒ、ｌりをＩ＋０えクロロホルム（１００ｄ　＞で抽
出し、クロロホルム層を無水ＦＡ酸ナトリウムで乾燥し
た。

溶媒を減圧上留去し、残渣にＩｉｉ！ｔＭ：無水酢酸：
酢酸＝　（１ニア０：３０容凶比）の混合１１７Ｉ（ｉ
ｏｄ＞を加え空温下４時間撹拌した。残渣を氷水２００
ｇに力０えクロロホルム１００ｍで抽出した。クロロホ
ルム層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無
水＠酸ナトリウムで乾燥した。り［１Ｆコボルムを減圧
した留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
して化合？！１１３（３９７■）をＬ９た。収率６０％
。

化合物１３を手島らの方法前出（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ、　２７巻　３号　７２１頁（１９７９））に従いラ
ネーニッケルで還元しさらに無水酢酸でアセチル化し化
合′１ｆＪｉｏすなわちＮ−アセヂルラクトスアミンの
アセチル体を９４％の収率で（ｑだ。

以上の反応のフローチャートを第３図に示す。

参ぢ例１および参考例２で、化合物１および化合物３か
ら出発して化合物９を合成した時の合計の収率は、それ
ぞれ０．６０ｘＯ，９４ｘ１００　＝５６．４％及び０
．３５ｘ　０．９４ｘ　１００　＝　３２．９％に対し
、手島らの方法では化合物５から出発して同じく化合物
９を合成したときの合計収率は７３％に過ぎない。１．
するほど両者で出発原料が異なるが、手島らの方法で化
合物５から化合物１０を合成する段階の収率が２５．２
％と極端に低くなっている虞を考慮り゛れば、本参考例
の方法が顕著に優れている。

実施例１〜３の様な１．１−ジメトキシシフ［Ｊヘキサ
ンによるケタール交換反応を用いるケタール化は、１，
１−ジメトキシシクロヘキサンを過剰に用いると種々の
化合物が生成すると考えられており、実用化されていな
かった。しかし、木発明者らは、反応の際の温度と減圧
度を制郊することにより化合物２及び３が選択的に痺ら
れことを見出した。一方、化合物２及び３は、ａｉ性条
件下（例えば、メタノール中触媒吊のナトリウムメチラ
ート）で処叩することにより、２個の水酸基のみが遊離
となった化合物１及び４に容易に導くことができる。化
合物１及び４は、反応し得る水酸基は２個のみでその他
の水Ｆｉ基はすべて保護されているので、参考例１及び
２のように、ラクト１２０℃の２位の水酸基のみに反応
を行なう場合高収率で２位のみを修飾できる。これより
、本発明の化合物１．２及び３は、ラクトース誘導体の
合成中間体として非単゛にａ用であることがわかる。

（発明の効果）例えば重要な生理活性を有する物質であるラフトスアミ
ンを高収率に容易に与える、選択的に保護基の導入され
た該ラフトスアミンの優れた中間体である　１，６−ア
ンヒドロラクトース誘導体が提供される。

【図面の簡単な説明】

第１図は公知のラフトスアミン誘導体の合成反応の７０
−チャートであり、第２図及び第３図は、それぞれ、参
考例１及び２の反応のフ［Ｉ−チ１−トである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記化学構造式１、２及び３のいずれかで示され
る１，６−アンヒドロラクトース誘導体。
（２）１，６−アンヒドロラクトースに酸触媒存在下ジ
メチルフォルムアミド中で２〜９倍モル量の１，１−ジ
メトキシシクロヘキサンを１０〜１００ｍｍＨｇの減圧
下で４０〜７０℃に０．５〜１０時間加熱した後、ピリ
ジン及び無水酢酸でアセチル化することを特徴とする化
学構造式２で示される合成方法。
（３）１，６−アンヒドロラクトースに酸触媒存在下ジ
メチルフォルムアミド中で２〜１２倍モル量の１，１−
ジメトキシシクロヘキサンを１０〜２５０ｍｍＨｇの減
圧下で７０〜１２０℃に１〜１０時間加熱した後、ピリ
ジン及び無水酢酸でアセチル化することを特徴とする化
学構造式３で示される化合物の合成方法。