DE2302935A1

DE2302935A1 - Semi-synthetische antibiotika mit makrocyclischer lactonstruktur

Info

Publication number: DE2302935A1
Application number: DE19732302935
Authority: DE
Inventors: Akio Kinumaki; Yoichi Sugawara; Makoto Suzuki; Totaro Yamaguchi
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1972-01-22
Filing date: 1973-01-22
Publication date: 1973-08-02
Also published as: FR2169104A1; NL7300887A

Description

DR. MÜLLER-BORc DiFL-FHYS. DR. MAN !TZ DIPL.-CHEM. DR. DEUFEL

DIPL.-ING. FINSTERWALD DlPL.-iNG. GRÄMKOW

PATENTANWÄLTE

2 Z Jan. 1973

Wt/My - T 1233
.Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Osaka / Japan

Semi-synthetische Antibiotika mit makrocyclischer Lacton-

struktur

Prioritäten: Japan vom 22. 1. 1972 Nr. 8596/72

21. 2. 1972 Nr. 18263/72
15.12. 1972' Nr.

Gegenstand der Erfindung sind neue Antibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere semi-synthetische makrolide Antibiotika, die starke Hemmwirkungen gegenüber dem Wachstum von Mikroorganismen wie
gram-positiven Bakterien zeigen. Der Ausdruck "makrolid"
bedeutet Verbindungen mit makrocyclischer Lactonstruktur.

Die semi-synthetischen makroliden erfindungsgemäßen Antibiotika werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt

CH₂CHO

Dr. Müller-Boro

33 Braunschweig, Am Bürgerpark 8
Tetefon (0531) 73887

309831/1200

Dr. Manitz · Or. Doufol ■ Dipl.-lng. Finsterwald

8 München 22, Robert-Koch-Slraßa 1
Telefon (0811) 293645, Telex 5-22050 mbpat
Bank: Zentralkasse Bayer. Volksbanken, München, Kto.-Nr. 8822 Postscheck: München95495

Dipl.-lng. Grämkow

7 Stuttgart-Bad Cannstatt, MarktstraBe 3 Telefon (0711) 567261

-Z-

Y eine Methyl- oder Äthylgruppe,

R eine Gruppe der Formel Ar-X-CO- bedeuten, worin Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Thienyl-, Naphthyl- oder Furylgruppe, X eine' Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Vinyl en bedeuten,

und worin

1 2

R und R niedrige aliphatisch^ Acy!gruppen bedeuten.

Eine Vielzahl von Gruppen wird von R umfaßt, d.h. von der Gruppe der Formel Ar-X-CO-. Beispielsweise kann Ar sein Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Thienyl, Naphthyl und Furyl, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten wie Methoxy-, Chlor-, Methyl- und Nitrogruppen substituiert sein können. Beispiele von Ar sind Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, Phenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 2-Chlorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 4-Chlorphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2-Methyl-4-chlorphenoxy, Phenylthio, 4-Methoxyphenylthio, 4-Chlorphenylthio, 2-Thienyl, 5-Nitro-2-thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Furyl und 5-Nitro-2-furyl. Andererseits sind Beispiele von X eine Einfachbindung, Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, 1-Methyltrimethylen und Vinylen.

Es ist bekannt, daß die Behandlung des makroliden Antibiotikums SF-837Ap mit Mucor spinescens IAM 6071 De-n-butyryl-SF-837Ap, d.h. eine Verbindung der Formel (II-a) ergibt (The Journal of Antibiotics, Bd. 24(1971), Seite 526). Die Verbindung der Formel (Il-b) ist ebenfalls als Leucomycin U bekannt (Progress in Antimicrobial und Anticancer Chemo Therapy, Band 2, (1970), 1043). Die klinische Verwendung die-

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ser Verbindungen als chemotherapeutische Mittel ist jedoch wegen ihrer schwachen antimikroMellen Aktivität nachteilig.

<f^H2^CII°

[113

HO CH.

[Il-a]: Y s= C₂H₅ - (wird im folgenden als DHP-Verbindung be-

^D zeichnet)

[il-b]: Y = CH-, - (wird im folgenden als DHA-Verbindung be- ^D zeichnet)

Es vnirde gefunden, daß von den vier Hydroxygruppen der DHP- und DHA-Verbindungen die Hydroxygruppen in der 9 - und 2^f-Stellung eine höhere Aktivität gegenüber einem Acylierungsmittel aufzeigen als die Hydroxygruppen in den 3"- und den 4"-Stellungen. Es wurde ebenfalls gefunden, daß die Acylierung von DHP- oder DHA-Verbindungen mit einer niedrigen Alkancarbonsäure selektiv in der 9- und 2'-Stellung oder gewünschtenfalls entweder in der 9- oder in der 2¹-Stellung durchgeführt werden kann. Es wurde weiter gefunden, daß die semi-synthetischen makroliden Antibiotika der Formel (I), die sich von den 9,2¹-Di-0-niedrigen-aliphatischenacyl-DHP- oder -DHA-Verbindungen ableiten, starke Hemmwirkung beim Wachstum von Mikroorganismen zeigen.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, neue semi-synthetische makrolide Antibiotika zu schaffen, die alß Germicide, Desinfektionsmittel und chemotherapeutische Mittel nützlich sind. Der vorliegenden Erfindung lie^t

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weiter die Aufgabe zugrunde, neue Zwischenprodukte zu schaffen, die für die Herstellung der semi-synthetischen makroliden Antibiotika geeignet sind, sowie Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte und der neuen semi-synthetischen makroliden Antibiotika zu schaffen.

Erfindungsgemäß können die semi-synthetischen makroliden Antibiotika (I) hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (II) (d.h. die DHP- und/oder DHA-Verbindung) mit einem niedrigen aliphatischen Acylhalogenid oder -anhydrid umsetzt, bis die Verbindung der Formel (II) in der 9- und 2'-Stellung acyliert ist, und dann wird das entstehende 9,2'-Di'-Ö-niedrige^liphatische-acylderivat der Verbindung (II) mit der Verbindung der Formel

R-OH (III)

worin R die oben gegebene Definition besitzt, oder mit einem, funktioneilen Derivat davon acyliert.

Die selektive Acylierung der Verbindung der Formel (II) in der 9- und 2'-Stellung kann leicht in einer Stufe erfolgen. Alternativ kann das 9,2'-Di-0-niedrige,aliphatische-acylderivat der Verbindung (II) gemäß einem Zweistufenverfahren hergestellt werden, wobei die Verbindung (II) in der 9-(oder 2^l-)Stellung acyliert wird, wobei deren 9(oder 2')-0-niedriges,.aliphatisches-acylderivat gebildet wird, und dann kann das entstehende Monoacylderivat in der 2·(oder 9)-Stellung acyliert werden. Beispielsweise wird das 9-0-niedrige, all-phatische-Acylderivat der Verbindung (II) hergestellt, indem man die Verbindung (II) mit einem niedrigen aliphatischen Acylhalogenid oder mit einem niedrigen aliphatischen Acylanhydrid in Anwesenheit eines Säureakzeptors und in einem inerten Lösungsmittel acyliert. Es ist bevorzugt, die Umsetzung bei 0 bis 10⁰G durchzuführen. Pyridin, Triäthylamin, Piperidin i Chinoiin, Natriumacetat, Natriumpropionat, Natriumbi-

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carbonat und Kaliumcarbonat können geeigneterweise als Säureakzeptor verwendet werden. Bevorzugte Beispiele von niedrigen aliphatischen Acylhalogeniden oder -anhydrigen umfassen Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbromid, Butyrylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und Buttersäureanhydrid. Die Umsetzung sollte unter wasserfrei en Bedingungen durchgeführt werden. Für diesen Zweck ist es bevorzugt, absolutes Aceton als Reaktionslösungsmittel zu verwenden. Unter den oben, erwähnten Bedingungen ist die selektive Acylierung der Verbindung (II) in der 9-Stellung innerhalb von 30 Minuten bis 7 Stunden beendigt. Wenn die Umsetzung während einer längeren Zeitdauer wie während 1 bis 20 Stunden durchgeführt wird, wird das 9_f2'-Di-O-niedrige,aliphatische-acyld'erivat der Verbindung (II) gebildet.

Andererseits wird das 2'-0-niedrige, aliphatische-Acylderivat der Verbindung (II) durch Acylierung der Verbindung (II) mit einem niedrigen aliphatischen Acylanhydrid in Abwesenheit eines Säureakzeptors und unter wasserfreien Bedingungen hergestellt. Es ist bevorzugt, die Umsetzung bei 0 bis 10°C durchzuführen. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und Buttersäureanhydrid können als aliphatische Acylanhydride verwendet werden. Absolutes Aceton ist ein geeignetes Reaktionslösungsmittel. Die selektive Acylierung der Verbindung (II) in der 2'-Stellung ist innerhalb von 2 bis 6 Stunden beendigt. Wenn die Umsetzung bei ungefähr Zimmertemperatur (d.h. 5 bis 30°C) während 10 bis 24 Stunden weitergeführt wird, wird das 9,2'-Di-0-niedrige,aliphatische-acylderivat der Verbindung (II) gebildet.

Bei der Durchführung der oben erwähnten selektiven Acylierung sollte man vorsichtig sein, daß die Umsetzung nicht bis zu. der Stufe verläuft, daß die Hydroxygruppe in der 4"-Stellung der Verbindung (II) nach der Acylierung der Verbindung (II) in der 9- und 2'-Stellung acyliert wird. Daher wird es empfoh-

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len, den Acylierungsgrad der Verbindung (II) durch Dünnschichtchromatographie während der Umsetzung zu verfolgen.

Die Acylierung des 9,2'-Di-O-niedrigen,aliphatischen-acylderivats der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) oder ' deren funktionellem Derivat kann auf übliche Weise erfolgen. Beispielsweise wird die Acylierungsumsetzung vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt, wenn man ein funktionelles Derivat der Verbindung (III) als Acylierungsmittel verwendet. Beispiele von funktionellen Derivaten der Verbindung (III), die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen das entsprechende Säureanhydrid und das Säurehalogenid (beispielsweise Chlorid, Bromid). Pyridin, Triäthylamin, Piperidin, Chinolin, Natriumacetat, Natriumpropionat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat können als Säureakzeptoren beispielsweise verwendet werden. Wenn ein Überschuß an einem solchen Säureakzeptor wie Pyridin, Triäthylamin, Piperidin oder Chinolin bei der Reaktion verwendet wird, ist es nicht erforderlich, das absolute Lösungsmittel zu verwenden, da der Säureakzeptor ebenfalls als Lösungsmittel dient. Die Reaktionstemperatur für die oben erwähnte Acylierung ist nicht kritisch, und die Acylierung kann im allgemeinen bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis 100⁰C durchgeführt werden. Alternativ kann das makrolide Antibiotikum (I) hergestellt werden, wenn die Verbindung der Formel (III) in Form der freien Säure als Acylierungsmittel verwendet wird, indem man das 9- und/oder 2'-O-niedrige,aliphatisch^- Acylderivat der Verbindung (II) mit einer entsprechend gleichen Menge der Verbindung (III) in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels bei Zimmertemperatur (d.h. 5 bis 30⁰C) umsetzt. Ν,Ν'-Carbodiiraid, Dicyclohexylcarbodiimid u.a. werden als Dehydratisierungsmittel verwendet. Dimethylformamid und Dioxan sind geeignete Reaktionslösungsmittel.

3 0 9 8 31/12 0 0

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Nach Beendigung der zuvor erwähnten Acylierungsreaktion kann das makrolide Antibiotikum (I) gewonnen werden, indem man die Reaktionslösung mit Eis-Wasser vermischt, den pH-Wert der Mischung aus 7 bis 8,5 einstellt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und dann den Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eindampft. Äthylacetat, Chloroform und Benzol werden vorzugsweise als organische Lösungsmittel bei der Extraktion verwendet. Das so gewonnene makrolide Antibiotikum (I) kann durch Säulenchromatographie (beispielsweise durch Chromatographie an Silikagel oder durch Chromatographie an Aluminiumoxyd), durch Dünnschichtchromatographie,Umkristallisation aus einem Lösungsmittel (beispielsweise aus einer Mischung aus Benzol und η-Hexan, einer Mischung aus Äthylacetat und η-Hexan, einer Mischung aus Äther und Petroläther) oder durch eine Kombination dieser Verfahren gereinigt werden.

Die antimikrobielle Aktivität in vitro der erfindungsgemäßen raakroliden Antibiotika (I) wird durch ein Agar-Verdünnungsverfahren, wie es in der folgenden Tabelle gezeigt wird, bestimmt. Die Ergebnisse beziehen sich auf die Aktivität nach der Inkubation bei 37°C für 48 Stunden. In diesen Versuchen wurde das Herzinfusionsagarmedium von Eiken verwendet.

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Tabelle

Minimale HemmkonzentrationCincg/ml)	Verbin	Staphylococcus aureus 209 P	Mi krο ο rganismen	1,56	Bacillus subtilis
dung Nr.	0,78	Staphylococcus Streptococcus epidermidis faecalis 10131	0,195	6,25
1	0,195		0,195	0,39
2	0,39	1,56	0,39	0,39
3	0,39	1,56	0,78	0,39
4	1,56	1,56	1,56	1,56
5	0,78	1,56	0,78	0,78
6	0,78	3,12	0,195	0,78
7 .	0,39	1,56	0,39	0,78
8	0,78	3,12	1,56	0,78
9	1,56	3,12		6,25
10	1,56

Bemerkungen:

Verbindung Nr. 1: 9,2'-0-Diacetyl-4^M-0-benzoyl-DHP-Verbindung

2: 9,2'-0-Diacetyl-4"-0-phenylacetyl-DHP-

Verbindung

3: 9,2^l-0-Diacetyl-4ⁿ-0-(3-phenylpropionyl)-

DHP-Verbindung

4: 9,2'-0-Diacetyl-4^M-0-[3-(2-thienyl)-propionyl]-

DHP-Verbindung

5: 9,2'-0-Diacetyl-4"-0-phenoxyacetyl-DHP-

Verbindung

6: 9,2«-0-Diacetyl-4^M-0-phenylthioacetyl-DHP-

Verbindung

7: 9,2»-0-Diacetyl-4"-0-phenoxyacetyl-DHA-

Verbindung

8: 9,2'-0-Diacetyl-4"-0-[3-(2-furyl)-acryloyl]-

DHP-Verbindung

9: 9,2'-0-Diacetyl-4«-0-[3-(5-nitro-2-furyl)-, acryloyl]-DHP-Verbindung

10: 9,2'-0-Diacetyl-4"-0-cinnamoyl-DHA-

Verbindung

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. In der vorliegenden Anmeldung "bezieht sich der Ausdruck "niedriges,aliphatisches Acyl" auf eine Alkanearbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die in den Beispielen verwendete DHA-Verbindung wurde fol-

gendermaßen hergestellt.

15 1 eines wäßrigen Nährmediums, das 1,556 Stärke, 1,096 Glucose, 0,8% Sojabohnenmehl, 0,1% Gluten, 0,5% Natriumchlorid, 0,2% Calciumcarbonat, 0,05% sekundäres Kaliumcarbonat und 0,06% Zinksulfat«7Hydrat enthielt, wurden in ein Fennentationsgefäß gegeben. Das Medium wurde auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und bei 120°C sterilisiert. Nach der Inokulation einer Keimkultur von Streptomyces platensis var.sp.NRRL 3761 wurde das Medium bei 27⁰C während 72 Stunden unter Belüftung und Rühren kultiviert. Dann wurden 100 des Fermentationsmediums filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wurde auf 8,0 eingestellt und dann wurde das Filtrat zweimal mit 30 1 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde auf 5 1 konzentriert. Der konzentrierte Extrakt wird auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und zweimal mit 20 1 saurem Wasser extrahiert. Nachdem der pH-Wert auf 8,0 eingestellt wurde, wurde die wäßrige saure Lösung zweimal mit 20 1 Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde auf 100 ml konzentriert. 100 ml η-Hexan wurden zu dem konzentrierten Extrakt zugefügt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. 2,0 g des so erhaltenen, farblosen Pulvers werden auf einer Säule mit Silikagel (100 g) in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm und einer Höhe von 40 cm unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Aceton als Lösungsmittel chromatographiert. Jeweils 20 ml einer Fraktion werden gesammelt. Der Acetongehalt des Lösungsmittels wird auf 30% in den Fraktionen 1 bis 30, 40% in den Fraktionen Nr. 31 bis 60, 50% in den Fraktionen Nr. 61 bis und 60/8 in den Fraktionen Nr. 91 bis 120 eingestellt. Die

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Eluate der Fraktionen Nr. 98 "bis 105 wurden vereinigt und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 120 mg DHA-Verbindung erhält? Fp. 120 bis 124°C. Rf-Wert bei der Dünnschicht Chromatographie = 0,40 [Aluminiumoxyd, Benzol-Aceton (1:1)].
UV-Spektrum: \ ^°^H 233 nyu (log£ = 4,47

IR-Spektrum: \> ??£ (cm"¹) 3460, 2910, 2720, 1728, 1624, 1446,

1408, 1368, 1288, 1218, 1154, 1112,

1072, 1045, 1010, 987.

Beispiel 1

1 g DHP-Verbindung wird in 5 1 Aceton gelöst. 0,4 ml Essigsäureanhydrid gibt man unter Kühlen mit Eis und Rühren dazu. Die Lösung wird bei 10⁰C während 10 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung in 20 ml Wasser gegossen und die wäßrige Mischung wird mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus n-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,7 g 2'-0-Acetyl-DHP-Verbindung als farbloses Pulverj Fp. 118 bis 120⁰Cj Molekulargewicht 799 (Massenanalyse) UV-Absorptionsspektrum: 232 m,\x (logE= 4,32) IR-Absorptionsspektrum:

V? 5?Ξ (cm"¹): 3500, 2720, 1738, 1624, 1288, 1216, 1157, max

1114, 1046, 1017, 990, 898 Elementaranalyse: ^c4o^H65^NO-|5

Berechnet: C 60,13% H 8,20% N 1,75% Gefunden : 60,10 8,11 1,76

Beispiel 2

1 g DHP-Verbindung wird in 30 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 2 Tropfen Pyridin wird unter Eiskühlen und Rühren 1 ml Acetylchlorid tropfenweise zugefügt. Die Lösung wird bei der

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gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf ein Eisstück gegossen und der pH-Wert der Mischung wird auf 7,5 mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus n-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,68 g 9-0-Acetyl-DHP-Verbindung als farbloses Pulver? Fp. 113 bis 115°C, Molekulargewicht 799 (Massenanalyse), UV-Absorptionsspektrum;χ *5?^H 232,5 m,u (log£= 4,32)

IR-Absorptionsspektrum:p??J (cm"¹) 3460, 2720, 1724, 1624,

1283, 1224, 1152, 1113,

1070, 1041, 1006, 986, 946, 896

Elementaranalyse: ^c4o^H65^NO15
Berechnet: C 60,13% H 8,20% N 1,7596 Gefunden : 60,01 8,18 1,79

Beispiel 5

1 g DHP-Verbindung wird in 5 ml Aceton gelöst. 0,5 ml Essigsäureanhydrid werden unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden in einem versiegelten Gefäß aufbewahrt. Dann wird die Lösung in 20 ml Wasser gegossen und die wäßrige Mischung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Man erhält 0,8 g 9,2'-0-Diacetyl-DHP-Verbindung als farbloses Pulver} Fp. 110 bis 114°C, Molekulargewicht 841 (Massenanalyse) UV-Absorptionsspektrum:X^*°^Η 232,5 m,u (log β= 4,35)

IR-Absorptionsspektrum: p^ (cm~¹) 3460, 2710, 1725, 1620,

1280, 1216, 1153, 1114, 1042, 1015, 987, 948,

Elementaranalyse: ^C42^H67^NO16
Berechnet: C 59,98% H 8,03% N 1,67% Gefunden : 60,03 7,84 1,71

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Beispiel 4

1 g DHP-Verbindung wird in 30 ml Aceton gelöst und dazu fügt man 500 mg Natriumbicarbonat und 2 Tropfen Pyridin. 1 ml Acetylchlorid wird tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlen und Rühren zugegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 2,5 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf Eisstücke gegossen und der pH-Wert der Mischung wird mit wäßriger Natriumhydroxydlösung auf 7,5 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung&us η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,75 g 9,2^f-0-Diacetyl-DHP-Verbindung als farbloses Pulver, Fp. 110 bis 114⁰C.

Beispiel 5

1 g 9-0-Acetyl-DHP-Verbindung wird in 10 ml Aceton gelöst und 2 ml Essigsäureanhydrid werden allmählich bei Zimmertemperatur unter Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 4 Stunden in einem geschlossenen Reaktionsgefäß gerührt. Die Lösung wird dann auf Eis-Wasser ge- gössen und der pH-Wert der Mischung wird auf 8,5 eingestellt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert, man erhält 0,8 g 9,2'-0-Diacetyl-DHP-Verbindung, Fp. 110 bis 114⁰C.

Beispiel 6

1,5 g 2^!-0-Acetyl-DHP-Verbindung werden in 10 ml Pyridin gelöst und 3 ml Essigsäureanhydrid werden allmählich bei Zimmertemperatur unter Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei 40°C während 6 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in Eis-Wasser gegossen und die Mischung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Man erhält 1,1 g 9,2'-0-Diacetyl-DHP-Verbindung, Fp. 110 bis 114⁰C.

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Beispiel 7

1,5 g DHA-Verbindung werden in 8 ml Aceton gelöst. 0,5 ml Essigsäureanhydrid werden unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei 10⁰C während 6 Stunden in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Die Lösung wird dann in 30 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert der wäßrigen Mischung wird mit wäßriger Natriumhydroxydlösung auf 7,5 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,1 g 2'-O-Acetyl-DHA-Verbindung als farbloses Pulver; Fp. 127 bis 129°C, Molekulargewicht 785 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum: ^™ 232 (log £= 4,31)

IR-Absorptionsspektrum \)ΈΖ (cnT¹); 3480, 2720, 1738, 1620,

IQcLX.

1288, 1219, 1157, 1116, 1045, 1020, 990, 898 Elementaranalyse: C^qH^^NO^

Berechnet: C 59,67% H 8,09% N 1,78% Gefunden : 59,70 8,01 1,81

Beispiel 8

1,5 g DHA-Verbindung werden in 40 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 3 Tropfen Pyridin werden 1,5 ml Acetylchlorid tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird auf Eisstücke gegossen und der pH-Wert der Mischung wird auf 7,5 mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit 70 ml Äthylacetat extrahiert.Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,1 g 9-O-Acetyl-DHA-verbindung als farbloses Pulverj Fp. 115 bis 118°C, Molekulargewicht 785 (Massenanalyse.

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UV-Absorptionsspektrum: λ_???^Η: 232 m,u (log t= 4,34

IR-Absorptionsspektrum:

: 3440, 2710, 1723, 1620, 1285, 1220, 1151, 1112, 1041, 1008, 987, 948, 895

Elementaranalyse:

Berechnet: C 59,67% H 8,09% N 1,78%
Gefunden : 59,68 8,10 1,76

Beispiel 9

1,5 g DHA-Verbindung werden in 8 ml Aceton gelöst. 0,7 ml Essigsäureanhydrid werden unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 24 Stunden in einem verschlossenen Gefäß aufbewahrt. Die Lösung wird dann in 30 ml Wasser gegossen und der pH-Wert der wäßrigen Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf 7,5 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,2 g 9,2'-0-Diacetyl-DHA-Verbindung als farbloses Pulver} Fp. 117 bis 120⁰C, Molekulargewicht 827 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum: A™^H: ²33 m,u (log £= 4,31)

IR-Absorpttonsspektrum : V? 5ί(οπΓ¹) :3450, 2715, 1729, 1622,

1285, 1217, 1154, 1112,

1043, 1015, 987, 949, 896

Elementaranalyse: C^₁ Hg₁-NO.,r

Berechnet: C 59,54% H 7,92% N 1,69%
Gefunden : 59,53 7,80 1,62

Beispiel 10

1,2 g 9-0-Acetyl-DHA-Verbindung werden in 12 ml Aceton gelöst und 2,4 ml Essigsäureanhydrid werden bei Zimmertemperatur unter

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Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in Eis-Wasser gegossen und die Mischung wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 beschrieben behandelt. Man erhält 9,5 g 9,2^f-0-Diacetyl-DHA-Verbindungj Fp.117 bis 120⁰C.

Beispiel 11

1 g 2·-O-Acetyl-DHA-Verbindung wird in 10 ml Aceton gelöst und 2ml Essigsäureanhydrid werden bei Zimmertemperatur unter Rühren zugefügt. Nach der Zugabe von 40 mg Natriumacetat wird die Lösung bei 50⁰C während 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in Eis-Wasser gegossen und der pH-Wert der Mischung wird auf 8,5 eingestellt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand (1,1 g) wird auf einer Säule an 20 g Silikagel unter Verwendung von Benzol-Aceton (4:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Es werden jeweils 10 ml Fraktion gesammelt. Die Eluate derFraktionen 25 bis 40 werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 6,2 g 9,2·-O-Diacetyl-DHA-Verbindungj Fp. 117 bis 120°C.

Beispiel 12

5 g DHP-Verbindung werden in 30 ml Aceton gelöst. Dazu fügt man 10 ml Propionsäureanhydrid. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Nach der Zugabe von 200 mg Natriumpropionat wird die Lösung bei Zimmertemperatur während

2 Stunden weitergerührt. Die Lösung wird dann 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird in Eis-Wasser gegossen und der pH-Wert der Mischung wird mit wäßriger Natriumhydroxydlösung auf 7 eingestellt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand (6,7 g) wird an einer Säule aus 200 g Silikagel unter Verwendung von Benzol-Aceton

309831 /1200

" ^1β " 230293S

(4:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Es werden jeweils 5 ml-Fraktionen gesammelt. Die Eluate der Fraktionen Nr. bis 137 werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 3,1 g 9,2^f-0-Dipropionyl-DHP-Verbindungj Fp. 90 bis 92⁰C, Molekulargewicht 869 (Massenanalyse)

UV-Absorptionsspektrum: λ?ί?^Η : 232,5 m₇u (log £ = 4,43)

max /

IR-Absorptionsspektrum: V?^(cm~¹) :2975, 2930, 2715, 1735,

1370, 1175, 1158, 1120, 1050, 990, 940

Elementaranalys e	^{: C}4	4¹Vi	NO₁₆	N 1	,61%
Berechnet: C 60,	76%	H 8	,17%	1	,64
Gefunden : 60	,35	8	,07
Beispiel 13

1 g DHP-Verbindung wird in 20 ml Aceton gelöst und 2 ml Propionsäureanhydrid werden zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Eis-Wasser wird zu der Lösung zugegeben und der pH-Wert der Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 8 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,8 g 2'-O-Propionyl-DHP-Verbindung als farbloses Pulver; Fp. 120 bis 123⁰C, Molekulargewicht 813 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum: afo2^H: 232,5 m/u ( log£= 4,39)

IV-Absorptionsspektrum: Y?j^(cm~¹):2975, 2935, 2720, 1742, 1365 - . 1165, 1155, 1045, 1015, 990,

895

Elementaranalyse: C^	1^H67^N015	24%	N	1	,72%
Berechnet: C 60,52%	H 8,	27		1	,81
Gefunden : 60,46	8,

309831/1200

230293S

Beispiel 14

1 g DHA-Verbindung wird in 20 ml Aceton gelöst und 2 ral Propionsäureanhydrid werden zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Eis-Wasser wird zu der Lösung zugefügt und der pH-Wert der Mischung wird mit wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 8 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,7 g 2'-O-Propionyl-DHA-VerMndung als farbloses Pulverj Fp. 112 bis 114⁰C, Molekulargewicht 799 (Massenanalyse).
UV-Absorptionsspektrum: Λ^ΐ5^Η: 233 m,u (log £.= 4,42)

IR-Absorptionsspektrum: ν?!ί?ΐ(αη~¹): 2970, 2930, 2720, 1740,

1370, 1170, 1160, 1θ45, 1020, 985, 898

Elementaranalyse: CV	0^H65^N	°15	N 1	,75%
Berechnet: C 60,08%	H 8,	14%	1	,80
Gefunden : 60,13	8,	17
Beispiel 15

2 g 2·-O-Propionyl-DHP-Verbindung werden in 30 ml Aceton gelöst. Eine Mischung aus 5 ml Propionsäureanhydrid und 80 mg Natriumpropionat wird - zugegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Eis-Wasser wird zu der Lösung zugegeben und der pH-Wert der Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 8 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,4 g 9,2·-O-Dipropionyl-DHP-Verbindung als farbloses Pulver; Fp. 90 bis 92°C.

309831/1200

Beispiel 16

1 g 2'-O-Propionyl-DHA-Verbindung wird in 20 ml Aceton gelöst. Eine Mischung aus 2 ml Propionsäureanhydrid und 40 mg Natriumpropionat wird hinzugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Eis-Wasser wird zu der Lösung zugegeben, der pH-Wert der Mischung wird mit wäßriger Natriumhydroxydlösung auf 8 eingestellt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,8 g 9,2·-O-Dipropionyl-DHA-Verbindung als farbloses Pulver; Fp. 77 bis 79°C, Molekulargewicht 855 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum: λ™^Ηϊ 233 m/u (log £= 4,40)

IR-Absorptionsspektrum: \???J(cm"¹}:2970, 2935, 2720, 1733, 1368,

1174, 1160, 1118, 1048, 987, 943

Elementaranalyse: Cλ,H^gNO^ g

H 8,07% N 1,64%
8,02 1,71

Berechnet:	C	60	,35%
Gefunden :		60	,39
Beispiel 17

2 g DHP-Verbindung werden in 30 ml Aceton gelöst. Eine Mischung aus 2 ml Propionylchlorid und 200 mg Natriumpropionat wird tropfenweise unter Eiskühlen zugefügt. Die Mischung wird 1 Stunde unter Eiskühlen und dann bei Zimmertemperatur während

3 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in 50 ml Eis-Wasser gegossen und der pH-Wert der Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf 8 eingestellt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (2,6 g) wird auf einer Säule mit 50 g Silikagel unter Verwendung von Benzol-Aceton (3:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Es werden jeweils 5 ml-Fraktionen gesammelt. Die Eluate der

309831/1200

Fraktionen Nr. 70 bis 90 werder» vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhält 1,2 g 9-0-Propionyl-DHP-Verbindung als farbloses Pulverj Fp. 105 bis 108°C, Molekulargewicht 813 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum: λ __!..: 233 m/U (log<£ = 4,51 )

IR-Absorptionsspektrum:i⁾5?i(cm"¹):2970, 2930, 2720, 1734, 1370,

1175, 1155, 1065, 1040, 985, 950

Elementaranalyse: C^Hg

Berechnet: C 60,52% H 8,24% N 1,72% Gefunden : 60,61 8,20 1,78

Beispiel 18

1 g 9-0-Propionyl-DHP-Verbindung wird in 20 ml Aceton gelöst und 3 ml Propionsäureanhydrid werden zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nachdem die Lösung abgekühlt wurde, fügt man zu der Lösung Eis-Wasser. Der pH-Wert der wäßrigen Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 9,2'-O-Dipropionyl-DHP-Verbindung als farbloses Pulver} Fp.90 bis 92⁰C.

Beispiel 19

2 g DHA-Verbindung werden in 30 ml Aceton gelöst. Eine Mischung aus 2 ml Propionylchlorid und 200 mg Natriumpropionat wird tropfenweise unter Eiskühlen zugefügt. Die Lgsung wird 1 Stunde unter Eiskühlen und dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird in 50 ml Eis-Wasser gegossen und der pH-Wert der Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf 7 eingestellt. Die Mischung wird mit Äthylacetat

309831 /1200

extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (2,4 g) wird auf einer Säule mit 50 g Silikagel unter Verwendung von Benzol: Aceton (3:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Es wurden jeweils 5 ml-Fraktionen gesammelt. Die Eluate der Fraktionen Nr. 115 Ms 140 werden vereinigt und zur ürockene eingedampft. Man erhält 1,3 g 9-0-Propionyl-DHA-Verbindung} Fp. 120 bis 123°C, Molekulargewicht 799 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum: Λ???^Η: 232,5 m,u (log β= 4,41)

max /

IR-Absorptionsspektrum: t???£(cm~¹):2975, 2930, 2715, 1735,

^max 1368, 1173, 1153, 1041, 985, 950

Elementaranalyse: C^HgcNO^ ,-

Berechnet: C 60,08% H 8,14% N 1,75% Gefunden : 60,00 8,23 1,68

Beispiel 20

1 g 9-0-Propionyl-DHA-Verbindung wird in 20 ml Aceton gelöst und 3 ml Propionsäureanhydrid werden zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nachdem die Lösung gekühlt wurde, fügt man Eis-Wasser zu der Lösung und die wäßrige Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampfte Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus η-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,7 g 9j2^f-0-Dipropionyl-DHA-Verbindung als farbloses Pulver; Fp. 77 bis 79°C.

Beispiel 21

1 g 9,2³-O-Diacetyl-DHP-Verbindung wird in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. 0,5 ml Benzoylchlorid werden tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 3 Stunden gerührt. Die Lösung wird

309831/1200

dann in 200 ml Eis-Wasser gegossen und der pH-Wert der wäßrigen Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf 8,5 eingestellt. Die Mischung wird zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird auf einer Säule mit 50 g Silikagel (hergestellt von Mallinckrodt Chemical Works) chromatographiert, wobei man eine Säule mit einem Durchmesser von 2,5 cm und einer Höhe von 60 cm verwendet, und eine Mischung aus Benzol und Aceton (Acetongehalt 5 bis 10% Vol/Vol) als Lösungsmittel wird verwendet, wobei man jeweils 10 ml-Fraktionen sammelt. Der Acetongehalt des Lösungsmittels wird in den Fraktionen 1 bis 40 auf 5%, in den Fraktionen 41 bis 70 auf 10% eingestellt. Auf diese Weise wird die 9,2^f-0-Diacetyl-4"-0-benzoyl-DHP-Verbindung hauptsächlich in die Fraktionen 43 bis 63 eluiert. Die Eluate der Fraktion-n 43 bis 63 werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsm'/ctels eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 830 mg 9,2'-0-Diacetyl-4"-0-benzoyl-DHP-Verbindung als farblose Kristalle; Fp. 176 bis 179⁰C, Molekulargewicht 945 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum: 231 m/u (log£ = 4,66) Λ ?*2^Η

/ max

IR-Absorptionsspektrum: ν? ^(cm"¹) :2973, 2935, 2725, 1730,

1455, 1373, 1268, 1237, 1167, 1118, 1053, 1025, 997, 960, 910, 713

Elementaranalyse: C^gHy₁ NO^

Berechnet: C 62,22% H 7,51% N 1,48% Gefunden : 62,18 7,80 1,39

Beispiel 22

1 g 9,2'-0-Diacetyl-DHP-Verbindung wird in 50 ml abolutem Pyridin gelöst. 0,5 ml 4-Chlorbenzoylchlorid wird tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird

309831/120Q

bei 40⁰C während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 beschrieben behandelt. Man erhält 780 mg 9,2»-O-Diacetyl-V-O-(4-chlorbenzoyl)-DHP-Verbindung,· Fp. 115 bis 118°C, Molekulargewicht 979 (Massenanalyse) . · UV-Absorptionsspektrum:^^^? 234mji (log£ = 4,65)

IR-Absorptionsspektrum:^^(cm"¹):2975, 2935, 1730, 1596,

1460, 1374, 1268, 1238, 1170, 1120, 1055, 1016, 995, 9βΟ, 910, 760

Elementaranalys e ? C^qHUqNO ^-Cl

Berechnet: C 60,06% H 7,15% N 1,43% Cl 3,58% Gefunden : 60,23 7,05 1,49 3,60

Beispiel 23

1 g 9,2'-0-Diacetyl-DHP-Verbinciung wird in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. 1 g 4-Methoxybenzoylchlorid wird unter Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei 90 bis 110⁰C während 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche ¥eise wie in Beispiel 21 beschrieben behandelt. Man erhält 720 mg 9,2'-Q-Diacetyl-4"-(4-methoxybenzoyl)-DHP-Verbindung} Fp. 105 bis 108°C, Molekulargewicht 975 (Massenanaiyse).

UV-Absorptionsspektrum: X?*?^H: 233 m/u(log £= 4,55), 258 m/u

IR-Absorptionsspektrum: v^5?J(cm"¹):2975, 2938, 1735, 1607,

max

1517, 1460, 1375, 1257, 1170, 1054, 1023, 997, 910, 945, 770 Elementaranalyse: C-qH^NO,.□

Berechnet: C 61,54% H 7,49% N 1,44% Gefunden : 61,70 7,38 1,48

309831 / 1200

Beispiel 24

1 g 9»2'-O-Diacetyl-DHF-Verbindung wird in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. 0,5 ml 2,'4-Di.Ghlorbenzoylchlorid werden tropfenweise unter Eiskühl-η und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 beschrieben behandelt. Man erhält 710 mg 9,2^l-0-Diacetyl-4^M-0-(2,4-dichlorbenzoyl)-DHP-Verbindung; Fp. 99 bis 102°C, Molekulargewicht 1013 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum: Λ??^Η: 233 m_yu (log £= 4,58)

^vmax /

285 m/u (log£ = 3,41)

IR-Absorptionsspektrum:Q5J(cnf¹):2960, 2924, 1735, 1585,

1460, 1376, 1244, 1168, 1100, 1050, 1010, 910, Elementaranalys e: C λ qH,-qNO .. 7CI2

Berechnet: C 58,05% H 6,81% N 1,38% Cl 6,91% Gefunden : 57,98 6,92 1,34 6,87

Beispiel 25

1 g 9,2'-O--^T Iacetyl-DHA-Verbindung wird in 50 ml abolutem Pyridin gelöst. 0,5 ml Benzoylchlorid werden tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 3 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 beschrieben behandelt. Man erhält 810 mg 9,2^I-0-Diacetyl-4»-0-benzoyl-DHA-Verbindungj Fp. 124 bis 126⁰C, Molekülargewicht 931 (Massenanalyse) .
UV-Absorptionsspektrum: ?i ™^H: 231 m_yu (log P= 4,60) IR-Absorptionsspektrum: !^^(cm"¹) :2973, 2930,1728, 1453,1376,

1236, 1175,1114, 1055,1026, 1000, 910, 714

Elementaranalyse: C/	H	39^:	,41%	N	1	,50%
Berechnet: C 61,87%		7	,63		1	,48
Gefunden : 61,77	7

309831 / 1200

Beispiel 26

1 g 9,2'-O-Diacetyl-DHA-Verbindung wird in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. 0,5 ml 4-Chlorbenzoylchlorid werden tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die' Lösung wird bei 40°C während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 beschrieben behandelt. Man erhält 785 mg 9,2^!-0-Diacetyl-4»-0-(4-chlorbenzoyl)-DHA-Verbindung; Fp. 106 bis 108⁰C, Molekulargewicht 965 (Massenanalyse).
UV-Absorptionsspektrum: Λ™^Ηϊ 234 m/u (log P= 4,61)

IR-Absorptionsspektrum: i?*?J(cm~¹): 2970, 2927, 1727, 1595,

1458, 1373, 1265, 1234, 1172, 1103, 1053, 1014, 909, 804, 759

Elementaranalyse: C^gHggNO^Cl

Berechnet: C 59,69% H 7,05% N 1,45% Cl 3,63% Gefunden : 59,58 7,00 1,52 3,65

Beispiel 27

1 g g^'-O-Diacetyi-DHP-Verbindung wird 100 ml absolutem Aceton gelöst. Nach Zugabe von 10 ml absolutem Pyridin wird eine Lösung aus 2,0 ml Phenylacetylchlorid in 10,0 ml absolutem Aceton tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird zu 100 ml Eis-Wasser zugefügt. Der pH-Wert der Mischung wird mit 8,5 mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, eingestellt und dann zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Benzol-Aceton = 9:1) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einer Mischung aus n-Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 780 mg 9,2'-0-

3 0 9 8 3 1/12 0 0

Diacetyl-4»-0-phenylacetyl-DHP-Verbindung} Fp. 104 bis 1O5°C, Molekulargewicht 959 (Massenanalyse). UV-Absorptionsspektrum: 7l2?2^H: 229 m,u (log £= 4,40)

IR-Absorptionsspektrum: ^5?J(cm"¹): 2975, 2930, 2720, 1735,

ΠΙ 3. Jv

1370, 1235, 1160, 1050, 1020 Elementaranalyse: Cc-₀H^^NO^y

Berechnet: C 62,57% H 7,61% N 1,46% Gefunden : 62,60 7,48 1,55

Beispiel 28

1 g 9,2'-O-Dipropionyl-DHP-Verbindung wird in 40 mg abolutem Pyridin gelöst. 1 ml Phenylacetylchlorid wird tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 1,5 Stunden gerührt. Die i.ösuag wird dann in 100 ml Eis-Wasser gegossen und die wäßrige Mischung wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH von8,5 eingestellt. Die Mischung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 27 beschrieben behandelt. Man erhält 800 mg 9,2'-0-Dipropionyl-4"-phenylacetyl-DHP-Verbindung(Kristalle) Fp. 108 bis 112⁰C, Molekulargewicht 987 (Massenanalyse). UV-Absorptionsspektrum: Λ.ϊΐ2^Η: ²30 m₇u (log £= 4,43)

IR-Absorptionsspektrum: \? 5^(cnf¹) :2975, 2935, 2720, 1735,

1370, 1233, 1155, 1050, 1015

Elementaranalyse: C,-2^H77^N0i7

Berechnet: C 63,22% H 7,80% N 1,42% Gefunden : 63,35 7,68 1,35

Beispiel 29

1 g 9,2'-0-Diacetyl-DHA-Verbindung wird in 40 ml absolutem Pyridin gelöst. Eine Lösung aus 1,5 ml Phenylessigsäurean-

309831/1200

hydrid in 10 ml absolutem Aceton wird tropfenweise"unter Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht geruht. Die Lösung wird dann in 100 ml Eis-Wasser gegossen und die wäßrige Mischung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 28 beschrieben behandelt. Man erhält 780 mg 9,2'-0-Acetyl-4"-0-phenylacetyl-DHA-Verbindungj Fp. 108 bis 110°C, Mekulargewicht 945 (Massenanalyse).

UV-Absorptionsspektrum:^fί2^Η: 229,5 m,u (log £= 4,38)

fflcl-X- /

IR-Absorptionsspektrum:t???J(cm~¹): 2970, 2935, 2720, 1735,

max

1368, 1230, 1160, 1045, 1020 Elementaranalyse: C^gHy.NO^η

Berechnet: C 62,22% H 7,51% N 1,48% Gefunden : 62,51 7,39 1,51

Beispiel 30

1 g g^'-Q-Diacetyl-DHP-Verbindung wird in 40 ml absolutem Pyridin gelöst. Eine Lösung aus 2,0 ml 3-Phenylpropionylchlorid in 10 ml absolutem Aceton wird tropfenweise dazu unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 28 beschrieben behandelt. Man erhält 810 mg 9,2^t-0-Diacetyl-4"-0-(3-phenylpropionyl)-DHP-Verbindungj Fp. 81 bis 82°C, Molekulargewicht 973 (Massenanalyse) .
UV-Absorptionsspektrum: 71 ?ί?^Η: 216 m/u (log έ= 4,36)

iJIqa /

230,5 nyu (log£= 4,36) "¹) :2975 2940 2720 1

IR-Absorptionsspektrum: ^^(cm"¹) :2975, 2940, 2720, 1735,

1455, 1370,-1235, 1160 1050

Elementaranalyse: C^ ₁E-,,-NO₁ ^

Berechnet: D 62,90% H 7,71# N 1,44% Gefunden : 63,05 7,63 1,59

30 9831/1200

Beispiel 31

1 g g^'-O-Diacetyl-DHP-Verbijidung wird in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Eine Lösung aus 1,0 ml Phenoxyacetylchlorid in 10 ml absolutem Benzol wird tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 28 beschrieben behandelt. Man erhält 850 tig 9,2^t-0-Diacetyl-4^tl-0~phenoxyacetyl-DHP-Verbindung| Fp. 104 bis 106°C, Molekulargewicht 975 (Massenanalyse). UV-Absorptionsspektrum:aJ*?^Hi 224 m/a (log £= 4,50), 231 m,u

* IUgIjC / /

(log£= 4,48), 269 nyu (log E= . 3,21), 276 nyu(log 6= 3,14)

IR-Absorptionsspektrum:iP??J(cm"¹): 2975, 2940, 1740, 1600,

1500, 1370, 1240, 1170, 1120, 1050, 1020 Elementaranalyse: GcqEU^NO,.₈

Berechnet: C 61,54% H 7,49% N 1,44% Gefunden : 61,30 7,29 1,62

Beispiel 32

1 g 9,2^l-0"L„acetyl-DHP-Verbindung wird in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Eine Lösung aus 2,0 ml Phenylthioacetylchlorid in 10 ml absolutem Pyrin wird tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei 80⁰C während 5 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 28 beschrieben behandelt. 670 mg 9,2»-0-Diacetyl-4"-0-phenylthioacetyl-DHP-Verbindung werden erhalten; Fp. 101 bis 103°C, Molekulargewicht 991 (Massenanalyse) .
UV-Absorptionsspektrum:λ?ί?^Η: 223 m/u (log 2= 4,49), 270 m/u

HlcL.X. / /

(log 6= 3,15), 280 myu (log L= 3,10)

IR-Absorptionsspektrum:v^^(cm"¹):2970, 2935, 1740, 1600,

max

1505, 1370, 1240, 1175, 1115, 1050, 1020

309831 / 1 200

Elementaranalyse:

Berechnet: C 60,54% H 7,37% N 1,4150 S 3,29% Gefunden : 60,73 7,29 1,45 3,32

Beispiel 33

1 g 9,2'-0-Diacetyl-DHP-Verbindung wird in 40 ml absolutem Pyridin gelöst. Eine Lösung aus 1,0 g 3-(2-Furyl)-acryloylchlorid in 10 ml absolutem Aceton wird tropfenweise unter Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei 60⁰C während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann in 250 ml einer wäßrigen 5%igen NatriumbicarbonatlÖsung gegossen. Die Mischung wird dreimal mit 300 ml Äthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 27 beschrieben behandelt. Man erhält 780 mg 9,2'-0-Diacetyl-4»-0-[3-(2-furyl)-acryloyl]-DHP-Verbindungj Fp. 107 bis 108°C, Molekulargewicht 961 (Massenanalyse)

UV-Absorptionsspektr?ium/ Λ J?J?^H: 230,5 ^m/^u (log £= 4,44)

305,5 nyu (log£= 4,38) IR-Absorptionsspektrum: ύ 5?ΐ(οπΓ¹): 2970, 2935, 2720, 1730,

1640, 1370, 1240, 1160, 1050, 1020 Elementaranalyse: C^gH₇₁N0^_Q

Berechnet: C 61,19% H 7,39% N 1,46% Gefunden : 61,05 7,50 1,51

Beispiel 34

1 g 9,2'-0-Diacetyl-DHA-Verbindung wird in 40 ml absolutem · Pyridin gelöst. Eine Lösung aus 1 ml Cinnamoylchlorid in 10 ml absolutem Benzol wird tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren zugefügt. Die Lösung wird bei 40⁰C während 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 28 beschrieben behandelt. Man erhält 840 mg 9,2^f-0-Diacetyl-4"-0-cinnamoyl-DHA-Verbindüng; Fp. 107 bis 109°C, Molekulargewicht 957 (Massenanalyse).

309831/1200

UV-Absorptionsspektrum: Α^χ^{Η: 21}7,5 nyu (log£= 4,57), 223 m/u

(log £= 4,60), 277 nyu (log £= 4,46)

IR-Absorptionsspektrum:I^J^cm"¹): 2970, 2930, 1733, 1640,

1450, 1370, 1235, 1165, 1050, 765 Elementaranalyse: CcgHy^NO^y

Berechnet: C 62,70% H 7,19% N 1,46% Gefunden : 62,79 7,08 1,29

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 27 beschrieben hergestellt.

Beispiel 35

9,2'-0-Diacetyl-4"-0-(3-niethoxyphenylacetyl)-DHP-Verbindungj Fp. 96 bis 97°C, Molekulargewicht 989 (Massenanalyse), Summenformel: C₅₁H₇₅NO₁₈

UV-Absorptionsspektrum:7ΐ5*2^Η: 226 m/u (log£= 4,51) IR-Absorptionsspektrum: W^J(Cm"¹): 2970, 2930, 2710, 1730,

ΙΠ3Χ

1600, 1490, 1370, 1240, 1160, 1050, 1020,

Beispiel 36

9,2'-0-Diacetyl-4"-0-(4-methoxyphenylacetyl)-DHP-Verbindungj Fp. 98 bis 100⁰C, Molekulargewicht 989 (Massenanalyse), Summenformel C₅₁H₇₅NO₁₈

UV-Absorptionsspektrum: Λ.?ί2^Ηϊ 228 m/u (log t= 4,68), 276,5 m,u

IucLa. / /

(log<£= 3,69), 283 ffl/u(log έ= 3,61)

IR-Absorptionsspektrum:v7S^Bi(^cm~¹)i 2975, 2940, 1730, 1610,

1510, 1370, 1300, 1250, 1175, 1165, 1050, 1030

309831 / 1200

Beispiel 57

9,2' -O-Diacetyl-4"-O-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-DHP-Verbindung? 108 bis 1O9°C, Molekulargewicht 1019 (Massenanalyse), Summenformel: Ο

"19

UV-Absorptionsspektrum: λ™^H: 230 m,u (log £= 4,21)

280 m,u (logB= 3,01)

IR-Absorptionsspektrum:v^^.(cm '): 2975, 2935, 2715, 1735,

1710, 1595, 1500, 1240, 1150, 1050, 1000, 910

Beispiel 58

9,2^I-0-Diacetyl-4»-0-("4-chlorpheny !acetyl)-DHP-Verbindung; Fp. 106 bis 108⁰C, Molekulargewicht 993 (Massenanalyse), Summenformel C₅₀H₇₂NO₁₇Cl

UV-Absorptionsspektrum: \ _mn~ » 224,5 m/U (log £,= 4,35)

max /

260 myu (log£= 3,63)

IR-Absorptionsspektrum: P J^(cm~¹) :■ 2-975, 2950, 2710, 1730,

1495, 1370, 1240, 1160,

1090, 1050, 1010, 8CO

Beispiel 59

9,2^t-O-Diacetyl-4^H-0-(2-thienylacetyl)-DHP-Verbindung; Fp. 104 bis 105°C, Molekulargewicht 965 (Massenanalyse), Summenformel C^₈H₇₁NO₁₇S
UV-Absorptionsspektrum: A._mav · ²31 m/U (log£.= 4,38) IR-Absorptionsspektrum:|^^(cm"¹):3100, 2975, 2935, 2715,

1735, 1665, 1625, 1540, 1235, 1050, 1030, 990,

Beispiel 40

9_s2'-0-Diacetyl-4»-0-(a-naphthylacetyl)-DHP-Verbindung; Fp. 117 Ms 118⁰C, Molekulargewicht 1009 (Massenanalyse), Summenformel Cr-/.Hr,

309831/1200

UV-Absorptionsspektrum:

IR-Absorptionsspektrum:

: 223 (logg= 4,69), 272 (log
3,54), 282 (log£= 3,59) und m/u (logg= 3,49)
(cm~¹): 3050, 2970, 2930, 2710, 1920, 1735, 1700, 1665, 1625, 1600, 1510, 1235, 1160, 1055, 975, 790

Beispiel 41

9,2^f-O-Diacetyl-4"-Ö-(ß-naphthylacetyl)-DHP-Verbindungj Fp. 92 bis 93°C, Molekulargewicht 1009 (Massenanalyse), Summenformel C₅^H₇₅NO₁₇

UV-Absorptionsspektrum:^™^H IR-Absorptionsspektrum

(log£= 4,74), 258 (log£= 3,34) und 274 nyu(log£= 3,49) (cm~¹): 3045, 2980, 2935, 2715, 1920, 1735, 1625, 1600, 1510, 1235, 1160, 1050, 970, 790

Beispiel 42

9,2¹-0-Diacetyl-4»-0-[3-(2-thienyl)-propionyl]-DHP-Verbindung; Fp. 93 bis 94°G, Molekulargewicht 979 (Massenanalyse), Summenformel C^₉H₇₃NO₁₇S
UV-Absorptionsspektrum: λϊ??^Η: 231,5 m/u (log ^= 4,52)

IR-Absorptions spektrum:

2975, 2930, 2720, 1740, 1370, 1230, 1160, 1120, 1050, 1020, 900, 840

Beispiel 43

9,2'-0-Diacetyl-4"-0-(3-phenyl-n-butyryl)-DHP-Verbindungj Fp. 92 bis 93°C, Molekulargewicht 987 (Massenanalyse), Summen

formel C

₅₂H₇₇

NO

₁₇.

309831/1200

UV-Absorptionsspektrum:λ^°^H: 216 (log £ = 4,37) und 231,5 m/u

(logg= 4,44) IR-Absorptionsspektrum:i^J(cm~¹): 2970, 2930, 2720, 1730,

lila. Ji.

1450, 1370, 1230, 116Ο, 1050, 1020, 760, 695

Beispiel 44

9,2'-0-Diacetyl-4"-0-(4-phenyl-n-valeryl)-DHP-Verbindung; Fp. 78 bis 79°C, Molekulargewicht 1001 (Massenanalyse), Summenformel

UV-Absorptionsspektrum: λ???^H: 215,5 (log£ = 4,33) und 230 m/u

IücIjs /

(logg= 4,35)

IR-Absorptionsspektrum:^??J(cm"¹): 2970, 2930, 2720, 1730,

1370, 1230, 11 60, 1050, 1020, 760, 695

Beispiel 45

9,2' -0-Diacetyl-4^tt-0-(2-chlorphenoxyacetyl)-DHP-Verbindungj Fp. 104 bis 106°C, Molekulargewicht 1009 (Massenanalyse), Summenformel

UV-Absorptionsspektrum: A^ : 227 (log<£= 4,51), 274 (logt =

3,32) und 281 m,u(log£ = 3,29) IR-Absorptionsspektrum^^^icm"¹) :2970, 2930, 2720, 1730, 1590,

1485, 1370, 1230, 1165, 1050,

1020, 750

Beispiel 46

9,2»-0-Diacetyl-4"-0-(4-chlorphenoxyacetyl)-DHP-Verbindung; Fp. 95 bis 97⁰C, Molekulargewicht 1009 (Massenanalyse), Summenformel Cc₀H₇₂NO₁₈Cl

UV-Absorptionsspektrum:A^J^H: 227,5 (logg= 4,66), 280(log£=

3,51), 287,5 (logg= 3,51) und 311 iyi (log^= 3,46)

309831/1200

IR-Absorptionsspektruin:C)^(cnf¹): 2975, 2940, 2720, 1730,

1490, 1370, 1250, 1170, 1050, 1020,

Beispiel 47

9,2»-O-Diacetyl-4"-0-(2-methyl-4-chlorphenoxyacetyl)-DHP-Verbindung; Fp. 97 bis 98⁰C, Molekulargewicht -1023 (Massenanalyse), Summenformel C₅₁H₇^NO₁QCl.

UV-Absorptionsspektrum:

^C: 230 (log£= 4,57), 280 (log£ = 3,29), 287,5 m/u

(log £= 3,24, sh) IR-Absorptionsspektrum:

l?^(cnf¹): 2975, 2930, 2730, 1740, 1495, 1370, 1240, 1185, 1170, 1050, 1020,

Beispiel 48

9,2·-O-Diacetyl-4"-O-(2,4-dichlorphenoxyacetyl)-DHP-Verbindungj Fp. 97 bis 98°C, Molekulargewicht 1043 (Massenanalyse), Summenformel

UV-Absorptionsspektrum: ^max^{H: 230}>⁵ (¹⁰S^= ⁴»56), 283 (log £= 3,50) und

292 m_/U (log i= 3,42) IR-Absorptionsspektrum:

P^(cm"¹): 2975, 2935, 2720, 1735, 1483, 1375, 1235, 1195, 1165, 1055, 1022

Beispiel 49

9,2«wO-Diacetyl-4"-O-(2,4,5-trichlorphenoxyacetyl)-DHP-Verbindung; Fp. 80 bis 82⁰C, Molekulargewicht 1077 (Massenanalyse), Molekular- bzw. Summenformel

309831/1200

UV-Absorptionsspektrum:

EtOH. ₂₃₁ (_log £₌ 4,57), 288 (log£= 3,40) und

297 iyi (log ^= 3,35) IR-Absorptionsspektrum:

^ max(^cm~¹ j-^: 2975, 2930, 2920, 1730, 1480, 1460, 1170, 1235, 1165, 1080, 1050, 1020

Beispiel 50

9,2"-0-Diacetyl-4"-0-(2,6-dimethoxyphenoxyacetyl)-DHP-Verbindung} Fp. 90 bis 91°C, Molekulargewicht 1035 (Massenanalyse), Summenformel

ÜV-Absorptionsspektrum: ^{j 227}'^{5 m}/^u

IR-Absorptions spektrum:

t?^(cm"¹): 2970, 2930, 2720, 1735, 1595, 1480,

1370, 1295, 1233, 1165, 1110, 1050, 1020

Beispiel 51

9,2^!-0-Diacetyl-4"-(2-phenoxypropionyl)-DHP-Verbindung; Fp. 87 bis 89°C, Molekulargewicht 989 (Massenanalyse), Summenformel

UV-Absorptionsspektrum:

^Amax^{H: 223} <^loe£= ⁴'⁴⁶>» ²⁶⁴ (l°g fr= 3,57), 270 (log t

3,58) und 276 nyu (log^= 3,49) IR-Absorptionsspektrum:

^{1): 2975}' ²⁹³⁵' ¹⁷³⁵' ¹⁴⁹⁵' ¹³⁷⁰' 1235, 1165, 1125, 1050, 750 '

Beispiel 52

9,2^l-0-Diacetyl-4"-0-phenoxyacetyl-DHA-Verbindung; Fp. 113 bis 116°C, Molekulargewicht 961 (Massenanalyse), Summenformel

309831/1200

UV-Absorptionsspektrum:

*m2f^{: 224 (log} £= ⁴*⁴⁵⁾» ²³¹ (¹⁰S^= ⁴>⁴²), (log£= 3,58) und 276,5 nyu (log£ = 3,54)

IR-Absorptionsspektrum:

vP??J(cm"¹): 2970, 2930, 2720, 1735, 1595, 1495,

IU etJ^.

1370, 1230, 1170, 1050, 750,

Beispiel 53

9,2'-0-Dipropionyl-4"-0-phenoxyacetyl-DHP-Verbindung; Fp. bis 91⁰C, Molekulargewicht 1003 (Massenanalyse), Summenformel

C₅₂H₇₇NO₁₈.

UV-Absorptionsspektrum:

A-J₃^: 223,5 (log fc.= 4,51), 230 (log £·= 4,46),

(logfc.= 3,60) und 276 nyu (log £= 3,58) IR-Absorptionsspektrum:

\?^(οπΓ¹): 2970, 2935, 2720, 1735, 1593, 1490, 1365, 1225, 1170, 1045, 750,

Beispiel 54

9,2^l-0-Diacetyl-4^ll-0-cinnamoyl-DHP-Verbindung; Fp. 93 bis 95°C, Molekulargewicht 971 (Massenanalyse), Summenformel

UV-Absorptionsspektrum:

^[: 218 (log£= 4,57, sh), 223,5 (log£ =

(log t= 3,52, sh) und 279,5 m /u(log 5·= 4,38) IR-Absorptionsspektrum:

V>^(cm"¹): 2970, 2930, 2720, 1730, 16,40, 1450, 1370, 1230, 1160, 1050, 1020, 995, 903,

Beispiel 55

9,2'-0-Diacetyl-4"-0-(2-methoxycinnamoyl)-DHP-Verbindungj Fp. 94 bis 96°C, Molekulargewicht 1001 (Massenanalyse), Summenformel C₅₂H₇₅NO₁₃.

309831/ 1

UV-Absorptionsspektrum:

'228 (log£= 4,41), 277,5 (log E= 3,88) und 321,5 m/u (logt= 3,68)

IR-AbsorptionsSpektrum:

l2^(cm~¹): 2950, 2930, 2720, 1730, 1260, 1160, 1050, 1020,

Beispiel 56

9,2'-O-Diacetyl-4"-0-(4-methoxycinnamoyl)-DHP-Verbindungj Fp. 109 bis 111°C, Molekulargewicht 1001 (Massenanalyse), Summenformel C,-.pH NO

UV-Absorptionsspektrum:

^max^{H: 229} (^los£= ⁴>58) und 311 m,u (log<£= 4,46) IR-Absorptionsspektrum:

v?^(cm~¹): 2970, 2930, 1730, 1600, 1510, 1370, 1250, 1170, 1050, 1025, 830.

Beispiel 57

9,2'-O-Diacetyl-4"-0-(2,4-dimethoxycinnamoyl)-DHP-Verbindung;

Fp. 117 bis 120⁰C, Molekulargewicht 1031 (Massenanalyse), Summenformel

UV-AbsorptionsSpektrum:

^max^{H; 228}»⁵ (log £= 4,63) und 288"m/U (logg= 4,28) IR-AbsorptionsSpektrum:

V?^(cnT¹): 2970, 2935, 2720, 1735, 1470, 1385, 1370, 1235, 1160, 1050, 1020, 1000,

Beispiel 58

9,2'-O-Diacetyl-4"-0-(3,4-dimethoxycinnamoyl)-DHP-Verbindung; Fp. 95 bis 96⁰C, Molekulargewicht 1031 (Massenanalyse), Summenformel CrJEUr₇NO,.„·

309831 / 1200

UV-Absorptionsspektrum: ^•max^{Hi 232} (¹⁰S^= ⁴»57), 303 (log£= 4,15) und

328 iyi (log£ = 4,25) IR-Absorptions spektrum:

t)j^(cnf¹): 2970, 2930, 1730, 1515, 1370, 1250, 1230, 1160, 1050, 1020,

Beispiel 59

9,2·-O-Diacetyl-4"-0-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-DHP-Verbindung; Fp. 115 bis 117°C, Molekulargewicht 1061 (Massenanalyse), Summenformel Cj-^KLqNO^

UV-Absorptionsspektrum:

': 230 (log £= 4,60) und 301 m/u

IR-Absorptions spektrum:

^: ²⁹⁷⁰' ²⁹³³> ^π30' ^163O> ¹⁵⁹⁰' 1370, 1245, 1160, 1015,

Beispiel 60

9,2¹-0-Diacetyl-4"-0-(2-chlorcinnamoyl)-DHP-Verbindungj Fp. bis 99°C, Molekulargewicht 1005 (Massenanalyse), Summenformel

C H NO Cl
51 72 17

UV-Absorptionsspektrum:

: 225 (logt= 4,59), 229,5 (log £= 4,59) und 276,5 m/u (log£ ^ 4,32)

max

IR-Absorptionsspektrum:

297

1165, 1050, 1000,

JU£(cnf¹): 2970, 2935, 1730, 1635, 1370, 1240,

Beispiel 61

9,2'-O-Diacetyl-4"-0-(4-chlorcinnamoyl)-DHP-Verbindung, Fp. 88 bis 90°C,-Molekulargewicht 1005 (Massenanalyse), Summenformel C₅₁H₇₂NO₁₇Cl

309831/1200

UV-Absorptionsspektrum:

^{: 222 (sh}» ^{log a= 4}'⁵⁵)> ²²⁷ (¹⁰S^= ⁴»58) und 286 myu (log5,= 4,40)

IR-Absorptionsspektrum:

W>??£(cm~¹): 2975, 2930, 1730, 1640, 1495, 1370, 1235, 1160, 1050, 1020, 905,

Beispiel 62

9,2'-0-Diacetyl-4"-0-(2,4-dichlorcinnamoyl)-DHP-Verbindung; Fp. 95 bis 96⁰C, Molekulargewicht 1039 (Massenanalyse), Summenformel C^-,Hy₁ NO

Ί7 ^X2 UV-Absorptionsspektrum:

/V™^H: 229, 5 (log ^= 4,63) und 281,5 m^u (log £= 4,37) IR-Absorptionsspektrum:

\7^(cm"¹): 2970, 2935, 1730, 1640, 1585, 1470, 1385, 1370, 1240, 1165, 1050, 1020,

Beispiel 63

9,2¹-Diacetyl-4»-0-(3-nitrocinnamoyl)-DHP-Verbindung, Fp. bis 98°C, Molekulargewicht 1016 (Massenanalyse), Summenformel

UV-Absorptionsspektrum:

^{; 232}>⁵ <^l0S £= ⁴>⁵⁹> ^¹*^{1 262 m}/^u

IR-Absorptionsspektrum:

^max^(cm"^{1): 2970}' ²⁹³⁰' ^{2720>
173O> 164}°» ^1535>

1240, 1160, 1050, 1020, 1000,

Beispiel 64

9,2·-0-Diacetyl-4»-0-(4-nitrocinnamoyl)-DHP-Verbindungj Fp.

110 bis 112⁰C, Molekulargewicht 1016 (Massenanalyse), Summen formel

309831/1200

UV-Absorptions spektrum:

^{: 232} (^loS^= ⁴'⁵⁷> ^*^{1 298 m}/^u

IR-Absorptionsspektrum:

pS^cm"¹): 2970, 2935, 2720, 1730, 1635, 1525, 1350, 1240, 1160, 1045, 1020, 990,

Beispiel 65

9,2»-0-Diacetyl-4^H-0-[3-(5-nitro-2-furyl)-acryloyl]-DHP-Verbindungj Fp. 104 bis 106°C, Molekulargewicht 1006 (Massenanalyse) , Summenformel

UV-Absorptionsspektrum: Ams?^{i: 232}>⁵ (^loS £= 4,63), 275,5 (log 6= 3,89) und

342,5 iyi (log£= 4,26) IR-Absorptionsspektrum:

V7^(cra'¹): 2970, 2935, 2720, 1730, 1640, 1530, 1350, 1160, 1050, 1020,

Beispiel 66

9,2»-O-Diacetyl-4"-O-[3-(2-thienyl)-acryloyl]-DHP-Verbindung; Fp. 108 bis 110°C, Molekulargewicht 977 (Massenanalyse), Summenformel C^0^71NO^₇S UV-Absorptionsspektrum:

■: 231 (log£= 4,49) und 313 iyi (log£ = 4,34) IR-Absorptions spektrum:

V? ^(cm"¹): 2970, 2930, 2720, 1730, 1620, 1370, 1230, 1160, 1050, 1020, 1000,

Beispiel 67

9,2·-O-Diacetyl-4"-0-[3-(5-nitro-2-thienyl)-acryloylJ-DHP-Verbindung; Fp. 94 bis 96⁰C, Molekulargewicht 1022 (Massenanalyse), Summenformel Cz₁QH_7nN₉O^QS

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UV-Absorptionsspektrum:

^ EtOH
*· max

:· 231,5 (log£= 4,55) und 353 nyu (log£ = 4,25)

IR-Absorptionsspektrum:

cm"¹): 2970, 2930, 1730, 1630, 1340, 1240, 1160, 1050, 1020,

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Claims

Patentansprüche

1.y Verbindung der Formel

CH CHO ^CH3 I ²

worin Y eine Methyl- oder Äthylgruppe, R eine Gruppe der Formel Ar-X-CO- bedeuten, worin Ar eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Naphthyl- oder Furylgruppe darstellt, X eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlen-

1 2 stoffatomen oder Vinylen darstellt, und worin R und R beide niedrige aliphatische Acylgruppen bedeuten.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Gruppe Ar Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphei^yl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, Phenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 2-Chlorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 4-Chlorphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2-Methyl-4-chlorphenoxy, Phenylthio, 4-Methoxyphenylthio, 4-Chlorphenylthio, 2-Thienyl, 5-Nitro-2-thienyl, 1-Naphthyl, 2-Maphthyl, 2-Furyl und 5-Nitro-2-furyl bedeutet und worin die Gruppe X eine Einfachbindung, Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, 1-Methyltrimethylen und Vinylen bedeutet.

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1 2

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R und. R beide

Acetyl und R eine Benzoyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-, 3-(2-Thienyl)-propionyl-, Phenoxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, 3-(2-Furyl)-acryloyl-, 3-(5-Nitro-2-furyl)-acryloyl- oder/und Cinnamoylgruppe bedeuten.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Äthyl» R Benzoyl

12
und R und R Acetyl bedeuten.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Äthyl, R Phenyl-

1 2
acetyl, R und R Acetyl bedeuten.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Äthyl, R

1 2
3-Phenylpropionyl, R und R Acetyl bedeuten.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Äthyl, R 3-(2-Thienyl)-propionyl, R und R Acetyl bedeuten.

8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Äthyl, R Phen-

1 2
oxyacetyl, R und R Acetyl bedeuten.

9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Äthyl, R Phenyl-

1 2
thioacetyl, R und R Acetyl bedeuten.

10. Verbindung gemäß Anspruch 1·, worin Y Methyl, R Phen-

1 2
oxyacetyl, R und R Acetyl bedeuten.

11. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Äthyl, R 3-(2-

1 ?
Furyl)-acryloyl, R und R Acetyl bedeuten.

12. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y Äthyl, R 3-"'.(5-Nitro-2-furyl)-acryloyl, R und R Acetyl bedeuten.

13· Verbindung gemäß Anspruch 2, worin Y Methyl,, R Cinn-

1 2

amoyl, R und R Acetyl bedeuten.

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;4. Verbindung der Formel

CIi₂CHO

1 ' worin Y eine Methyl- oder Athylgruppe, R und R beide

niedrige aliphatische Acylgruppen oder worin einer der Reste

^π und R eine niedrige aliphatische Acylgruppe und der an-

dere ein Wasserstoffatom bedeuten.

1 '

15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin beide Reste R

Ol

und R Acetyl oder Propionyl bedeuten oder worin einer der 1 * 2^!

Rest R und R Acetyl oder Propionyl bedeutet und der andere

Wasserstoff bedeutet.

16. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Äthyl, R und pt

R Acetyl bedeuten.

17. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Methyl, R und

R Acetyl bedeuten.

18. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Äthyl, R Acetyl u.

R Wasserstoff bedeuten.

1'

19. Verbindung gemäß Anspruch 14,' worin Y Methyl, R

01 Acetyl und R Wasserstoff bedeuten.

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20. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Äthyl, R

2'

Wasserstoff und R Acetyl bedeuten.

21. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Methyl, R

2'

Wasserstoff und R Acetyl bedeuten.

1'

22. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Äthyl, R und

. R Propionyl bedeuten.

23· Verbindung gemäß Anspruch 14,- worin Y Methyl, R und

2«
R Propionyl bedeuten.

24. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Äthyl, R

2^f

Propionyl und R Wasserstoff bedeuten.

25. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Methyl ,R

2'

Propionyl und R . Wasserstoff bedeuten.

26. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Äthyl, R

2'

Wasserstoff und R Propionyl bedeuten.

27. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Y Methyl, R

2«
Wasserstoff und R . Propionyl bedeuten.

28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₂CHO

o—/ \—o—y Vor 2^—C—^CIS —7\

CH OCOY 3

(D

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worin Y eine Methyl- oder lthylgruppe, R eine Gruppe der Formel Ar-X-CO- bedeuten, worin Ar eine substituierte oder unsubotituierte Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Naphthyl- oder Furylgruppe, X.eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

1 2 oder Vinylen darstellen, und worin beide R und R niedrige aliphatische Acylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH^CIIO

HO CH₃

(II)

worin Ύ die obengegebenen Definitionen besitzt, mit einem niedrigen aliphatischen Acylhalogenid oder -anhydrdd umsetzt, bis die Verbindung (II) in der 9- und 2'-Stellung acyliert ist und man dann das entstehende 9,2'-Di-O-niedrige,aliphatischeacylderi vat der Verbindung (II) mit der Verbindung der Formel

R-OH (III)

worin R die gleiche Definition wie oben gegeben besitzt, oder mit einem funktioriellen Derivat davon acyliert.

29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung der Verbindung (II) mit einem niedrigen aliphatischen Acylhalogenid oder -anhydrid bei O bis 1O⁰C . unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

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30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in absolutem Aceton durchgeführt wird.

31. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als niedriges aliphatisches Acylhalogenid oder -anhydrid Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbromid, Butyrylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propicnsäureanhydrid und Buttersäureanhydrid verwendet.

32. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung des 9,2'-Di-0-niedrigen,aliphatischenacylderivats der Verbindung (II) mit dem funktionellen Derivat der Verbindung (III) in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt wird.

33· Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man'als Säureakzeptor Pyridin, Triäthylamin, Piperidin, Chinolin, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat und/oder Natriumpropionat verwendet.

Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung des 9,2'-Di-0-niedrigen,aliphatischenacylderivats der Verbindung (II) mit der Verbindung (ill) bei 5 bis 30⁰C in einem absoluten Lösungsmittel, das ein Dehydratisierungsmittel enthält, durchgeführt wird.

35. Verfahren gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel Ν,Γί'-Carbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.

36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

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CH₂CHO

worin Y eine Methyl- oder Äthylgruppe und beide R und R je niedrige aliphatische Acylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH₃ CH₂CHO

HO CH.

CO

worin Y die gleiche Definition wie oben angegeben besitzt, mit einem niedrigen aliphatischen Acylhalogenid oder -anhydrid umsetzt, bis die Verbindung (II) in der 9- und 2'-Stellung acyliert ist.

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37. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei O
gungen durchgeführt wird.

daß die Acylierung bei O bis 1O°C unter wasserfreien Bedin-

38. Verfahren gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in absolutem Aceton durchgeführt wird.

39· Verfahren gemäß Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei 0 bis 1O⁰C in Anwesenheits eines Säureakzeptors unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

40. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor Pyridin, Triäthylamin, Piperidin, Chinolin, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat und Natriumpropionat verwendet.

4-1. Verfahren gemäß Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in absolutem Aceton durchgeführt wird.

42. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Abwesenheit eines Säureakzeptors und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

43· Verfahren gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in absolutem Aceton bei 0 ungefähr Zimmertemperatur durchgeführt wird.

daß die Acylierung in absolutem Aceton bei 0 bis 10⁰C und dann bei

44. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet,· daß man als niedriges aliphatisches Acylhalogenid oder -anhydrid Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbroinid, Butyrylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und/oder Buttersäureanhydrid verwendet.

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Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₂CHO

α·ο

worin Y eine Methyl- oder Äthylgruppe und R¹ eine niedrige aliphatische Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH₀CHO

H.

HO

CH

OCOY

HO

v/orin Y die gleiche Definition wie oben gegeben besitzt, mit einem niedrigen aliphatischen Acylhalogenid oder -anhydrid in Anwesenheit eines Säureakzeptors' umsetzt, bis die Verbindung der Formel (II) in der 9-Stellung acyliert ist.

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7302935

46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei O bis "TO⁰C unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

47. Verfahren gemäß Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet_; daß die Acylierung in absolutem Aceton durchgeführt wird.

48. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor Pyridin, Triäthylamin, Piperidin, Chinolin, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat und/oder Natriumpropionat verwendet.

49· Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man als niedriges aliphatisches Acylhalogenid oder -anhydrid AcetylChlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbromid, Butyrylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und/oder Buttersäureanhydrid verwendet.

50. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₀CIIO

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worin Ύ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R eine niedrige aliphatische Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH₀ClIO

C*

(II)

worin Y die oben gegebenen Definitionen besitzt, mit einem niedrigen aliphatischen Acylanhydrid in Abwesenheit eines Saureakzeptors umsetzt, bis die Verbindung (II) in der Zustellung acyliert ist.

51. Verfahren gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei 0 bis 10⁰C unter wasserfreien Bedingungen erfolgt.

52. Verfahren gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in absolutem Aceton durchgeführt wird.

53· Verfahren gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß man als niedriges aliphatisches Acylanhydrid Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und/oder Buttersäureanhydrid verwendet.

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