PL122086B1 - Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh - Google Patents
Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh Download PDFInfo
- Publication number
- PL122086B1 PL122086B1 PL1979214802A PL21480279A PL122086B1 PL 122086 B1 PL122086 B1 PL 122086B1 PL 1979214802 A PL1979214802 A PL 1979214802A PL 21480279 A PL21480279 A PL 21480279A PL 122086 B1 PL122086 B1 PL 122086B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- amphotericin
- polyene
- alkyl
- antibiotic
- Prior art date
Links
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 title claims description 31
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 28
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 title claims description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 43
- -1 carbomethoxy Chemical group 0.000 claims description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 30
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 30
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 14
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 12
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N candicidin D Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(=O)CC(O)C(C)CC(C)C(C(/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/1)C)OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)C(C(O)=O)C(O)CC\1OC1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPLPHHJYCYPUKM-UHFFFAOYSA-N aminophosphonic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.NP(O)(O)=O WPLPHHJYCYPUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 13
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 13
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTPRSWPAZJPVMR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanide Chemical compound [NH-]CCO XTPRSWPAZJPVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 description 2
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXZICZUBTFZKTO-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethyl-2-propan-2-ylhydrazine Chemical compound CCN(CC)NC(C)C NXZICZUBTFZKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXCBCMHXOGFRF-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2,3-diphenylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(N=[N+]=[N-])=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 GTXCBCMHXOGFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDGBQHCDMSYZRC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-4-amine Chemical compound NC1CCOP(O)(=O)O1 FDGBQHCDMSYZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- SHFIOYCOGWEWRY-UHFFFAOYSA-N [N-]=[N+]=[N-].CCOP(O)(=O)OCC Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCOP(O)(=O)OCC SHFIOYCOGWEWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUXSSBDWTGVNIW-UHFFFAOYSA-N dodecylazanide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[NH-] VUXSSBDWTGVNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N lauric acid amide propyl betaine Natural products CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound CC(C)NCCCN KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJIDPCDRTUZMEK-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylpropane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)NCCCN XJIDPCDRTUZMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIOXNGUUYGIIF-UHFFFAOYSA-N n-hexylacetamide Chemical compound CCCCCCNC(C)=O SYIOXNGUUYGIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia amidów antybiotyków z grupy makrolidów po¬ lienowych oraz ich pochodnych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku w którym R oznacza reszte makrolidu poMenowego z grupa karboksylo¬ wa, zas Rj oznacza niepodstawiony alkii o dlugosci lancucha C1-C18 lub alkil o dlugosci lancucha C1-C4 podstawiany innym alkilem, fenylem, grupa hydroksylowa, fosfonowa, aminowa, dwuetyloami- nowa, karbamidowa i karbometoksylowa.Dotychczas znane sa takie pochodne antybioty¬ ków z grupy makrolidów polienowych, jak kom¬ pleks amfoterycyny B z dezoksycholanem sodu zwany fungizonem, pochodne N-acylowe, pochodne N-glikozylowe oraz estry alkilowe. Natomiast do¬ tychczas nie sa znane amidy antybiotyków z grupy makrolidów polienowych oraz ich pochodnych, jak tez sposób ich otrzymywania.Sposób otrzymywania amidów antybiotyków z grupy makrolidów polienowych oraz ich pochod¬ nych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza reszte makrolidu polienowego z grupa karboksylo¬ wa, zas Rx oznacza niepodstawiony alkil o dlugosci lancucha C1-C18 lub alkil o dlugosci lancucha C1-C4 podstawtiony innym alkilem, fenylem, grupa hydroksylowa, fosfonowa, aminowa, dwunnetylo- aminowa, karbamidowa i karbometoksylowa, we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze w antybiotyku z grupy makrolidów polienowych z grupa karbo¬ ksylowa lub w jego pochodnej aktywuje sie grupe 10 15 20 25 30 karboksylowa w srodowisku rozpuszczalnika orga¬ nicznego lub ich mieszaniny i w obecnosci substan¬ cji wiazacej kwas, a nastepnie dziala sie zwiazkiem zawierajacym grupe aminowa, wchodzacym w sklad amin alifatycznych o dlugosci lancucha alki¬ lowego C1-C4 lub amin alifatycznych, w któryfch lancuch alkilowy o dlugosci C1-C4 podstawiony jest innym alkilem, fenylem, grupa hydroksylowa, fosfonowa, aminowa, dwumetyloaminowa, karba¬ midowa i karbometoksylowa, calosc pozostawia do przereagowania i z mieszaniny poreakcyjnej wy¬ traca eterem etylowym produkt koncowy, który oczyszcza sie znanymi sposobami.Jako antybiotyki z grupy makrolidów polieno¬ wych stosuje sie te, które posiadaja w czasteczce wolna grupe karboksylowa jak: amfoterycyne B, pimarycyne, aureofacyne, polifungine, kandycydy- ne, leworyne.Jako pochodne antybiotyków z grupy makroli¬ dów polienowych stosuje sie te zwiazki, w których alifatyczna grupa aminowa antybiotyku podstawio¬ na jest N,N-dwumetyloaiminometinem lub reszta glukozylowa.Jako aktywatory grupy karboksylowej makroli¬ dów polienowych stosuje sie azydek dwuestru fe- nylowego kwasu o-fosforowego i N-hydroksybenz- triazol w obecnosci dwucykloheksylokarbodwu- imidu.Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie N.N-dwumetyloformamid, N, N-dwumetyloacetamid, 122 086122 086 3 dwumetylosulfotlenek i alkohole alifatyczne o dlu¬ gosci lancucha G1-C5 lub ich mieszanine.Jako substancje wiazaca kwas stasuje sie trój- etyloamime lub N-metylomorfoline.Proponowany sposób otrzymywania amidów ma¬ krolidów polienowych prowadzi jednoznacznie do otrzymania zadanego produktu bez zmian w struk¬ turze pozostalej czesdi czasteczki antybiotyku.W tym celu wykorzystano metody spektroskopowe, & pelen dowód struktury opisano na przykladzie -dla n-heksyloamidu anifoterycyiny B. Identycznosc elektronowego widima absorpcyjnego n-heksylo- ~;amidu amfoiefycyny B z widmem wyjsciowego an¬ tybiotyku dogodzi, ze (Spracowany sposób nie pro¬ wadzi do degradacjil chromoforu ipolienowego.* Wysika wartosc ekstynkcji (Ejcm = 1320 przy 382 nm) swiadczy o wysokim stopniu czystosci oirzyimailego preparatu.W widmie absorpcyjnym w podczerwieni n-hek¬ syloamidu amfoterycyny B otrzymuje sie zanik pasm odpowiadajacych symetrycznym i asyme¬ trycznym drganiom grupy karboksylowej — 1560 cm-1 i 1695 cm-1, które sa obecne w widmie amfo¬ terycyny B..Natomiast obserwuje sie pojawienie pasma o liczbie falowej 1640 cm--1, odpowiadajacego drga¬ niom walencyjnym grupy karbonyilowej w drugo- rzedowej grupie amidowej. Jest to wiec bezposred¬ ni dowód na obecnosc w otrzymanym produkcie wiazania amidowego.Technika desorpcji polem wykonano widma ma¬ sowe n-heksyloamidu amfoterycyny B—iM+ = 1006, N-acetylo-n-heksyloamidu amfoterycyny B—M ¦= = 1048 i M+ = 1048 oraz N-acetylo-O-metylooksy- "muperhydro-n-hekisyloamidu amfoterycyny B— -M+ = 1091. '"•'' Technika jonizacji wiazka elektronów wykonano widma masowe per-O-trójmetylosililó-N-acetylo-in- -heksyloamidu amfoterycyny B—M+ — 1768, per- -O-trójmeftyilosililo-N-acetylo-O-metylooksymu-per- hydro-n-heksyloamidu amfoterycyny B—M+ = 1811.Zgodnosc zaobserwowanych jonów molekularnych z oczekiwanymi (M+ =. M), jak równiez, w przy¬ padku widm wykonanych technika jonizacji wiaz¬ ka elektronów, zgodnosc otrzymanych jonów frag- mentacyjnych ze znanymi regulami fragmentacji dowodza, ze pozostale ugrupowania w czasteczce antybiotyku pozostaly niezmienione. Pozostale ami¬ dy makrolidów polienowych charakteryzowano przez wykonanie ich widm w ultrafiolecie i pod¬ czerwieni, jak równiez przez wykonanie widma masowego technika desorpcji polem. .Przedstawione fakty dowodza, ze proponowany sposób jednoznacznie prowadzi do otrzymania za¬ danego amidu makrolidu polienowego bez narusza¬ nia pozostalych ugrupowan, obecnych w czasteczce wyjsciowego antybiotyku.Opisanym sposobem zsyntetyzowano amidy anty¬ biotyków z grupy makrolidów polienowych oraz ich pochodnych, przy czym wprowadzone podstaw¬ niki amidowe róznia sie lipofilowoscia i obecnoscia dodatkowych grup funkcyjnych, jak hydroksylowa, karbometoksylowa, podstawiona grupa aminowa.Pochodne zawierajace w lancuchu amidowym gru- 4 pe dwumetyloaminowa tworza z kwasami szczegól¬ nie dobrze rozpuszczalnej w wodzie sole. " ''i Reakcje syntezy wiazania amidowego w przypad¬ ku N-podstawionych pochodnych makrolidów po- 5, lienowych prowadzi sie w korzystniejszych para¬ metrach niz dla antybiotyków zawierajacych wolna grupe aminowa. Amidy makrolidów polienowych, w których grupa aminowa reszty cukrowej jest podstawiona N.N-dwumetyloaminometinem,-(l-kar- 10 boalkoksy)-propen-l-ylem-2 lub — (penten-2-on-3- -ylem-2) mozna znanym, uprzednio opisanym przez nas sposobem przeprowadzic w zwiazki z wolna alifatyczna grupa aminowa.Aktywnosc przeciwgrzybowa oznaczono wobec 15 Saccharomyces cerevisiae w pozywce plynnej So- bourouda metoda seryjnych fozcienczen. Za miare aktywnosci przyjeto stezenia hamujace w 50% wzrost drobnoustroju, oznaczany spektro-fotome- trycznie przy 660 nm, po 24 godzinnej inkubacji w 20 temperaturze 32°C (IC50).Za miare toksycznosci in vitro przyjeto stezenia badanych pochodnych, powodujace w standardo¬ wych warunkach 50% hemolize erytrocytów ludz¬ kich (E H5a). Stosunek tych dwu wielkosci, to jest 25 stosunek EH50 do IC50 przyjeto za miare selektyw¬ nej toksycznosci in vitro uzyskanych pochodnych markolidów polienowych (ST), Zaleta uzyskanych pochodnych jest zachowanie ich wysokiej aktywnosci przeciwigrzybowej oraz korzystniejsze wlasciwosci w zakresie selektywnej toksycznosci in vitro w stosunku do wyjsciowych antybiotyków. Ponadto, sole amidów makrolidów polienowych sa rozpuszczalne w wodzie. 35 Amidy antybiotyków z grupy markolidów polie¬ nowych oraz ich pochodnych i sposób ich otrzymy¬ wania ilustruja podane nizej przyklady.P r z y k l a d I. 462 mg amfoterycyny B o E^m = = 1420 przy 382 nm, zawiesza sie w 10 ml N.N- 40 -dwumetyloacetamidu, dodaje kolejno: 0,67 ml n- -heksyloaminy, 1,02 ml azydku dwuestru fenylowe- go kwasu o-fosforowego i 0,69 ml trójetyloaminy oraz pozostawia mieszajac w temperaturze pokojo¬ wej na 4 godziny. 45 Nastepnie do mieszaniny poreakcyjnej wprowa¬ dza sie mieszanine eteru etylowego i naftowego w stosunku 1 : 1. Uzyskany osad rozpuszcza sie w n- -butanolu i przemywa dwukrotnie woda. Po azeo- tropowym osuszeniu surowy n-heksyloamid amfote- 50 rycyny B wytraca sie z n-butanolu przy pomocy eteru etylowego, przemywa tym rozpuszczalnikiem i suszy w prózni. Surowy n-heksyloamid amfotery¬ cyny B oczyszcza sie metoda chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym nasyconym wo- 55 da w ukladzie chloroform : metanol: woda (50 : 10 : : 1). Otrzymano 265 mg n-heksyloamidu amfotery¬ cyny B o e}^ =1670, przy 382 nm, co stanowi 53% wydajnosci teoretycznej IC50 = 0,10 |ig/ml. 6e P r z y k l a d II. 66.5 mg pimarycyny o E j^ = = 980 przy 304 nm rozpuszcza sie w 2 ml dwume- tylosulfotlenku, dodaje kolejno 0,09 ml morfoliny, 0,21 ml azydku dwuestru fenylowegb kwasu o-fos¬ forowego i 0,14 ml trójetyloaminy oraz pozostawia 65 w cieplarce w temperaturze 36°C na 4 godziny.122 086 Dalszy tak postepowania jak wprzykladzie I. Obrzy- mano.Zp mg mprfoUnoamidu pimarycyny o EjJm= = 800 przy 30[4 nm ,co stanowi 40% wydajnosci teoretycznej. ICM = 3,1 |ig/ml.Przyklad III. 66,5 mig pimarycyny o E*^ = = 980 przy 304 nm rozpuszcza siie w 2 ml NJ^-dwu- metyloformamidu, dodaje kolejno 0,11 ml benzyloa- miny, O^d* ml azydku dwuestru fenylowego kwasu O-fosforowego i 0,14 ml trójetyloaminy oraz pozo¬ stawia w temperaturze pokojowej na 4 godziny.Dalszy tok postepowania jak w przykladzie I.Otrzymano 35 mg benzyloamidu pimarycyny o Ej^ i= 840 przy 304 nm, co stanowi 471% wy¬ dajnosci teoretycznej. IC50 = 0,8 iLg/ml.Przyklad IV. 300 mg pimarycyny o Ej%m — — 980 przy 304 nm rozpuszcza sie w 15 ml N,N- -dwumetyloacetamidu, dodaje kolejno: 0,15 ml n-butyloaminy, 0,40 ml azydku dwuestru fenylowe¬ go kwasu o-fosforowego i 0,30 ml trójetyloaminy oraz pozostawia na 15 godzin w temperaturze po¬ kojowej.Nastepnie do mieszaniny poreakcyjnej wprowa¬ dza sie mieszanine eteru etylowego i naftowego w stosunku 2:1. Uzyskany osad rozpuszcza sie w# n-butanolu i przemywa dwukrotnie woda. Po azeo- tropowym oczyszczeniu surowy produkt w postaci n-butyloamidu pimarycyny wytraca sie z n-buta¬ nolu przy pomocy eteru etylowego; przemywa tym rozpuszczalnikiem i suszy w prózni. Otrzymano 250 mg n-butyloamidu pimarycyny o E i% _ lem = 700 przy 304 nm, co stanowi 77% wydajnosci teoretycz¬ nej. IC50 —il,5 Lig/ml.Przyklad V. 500 mg polifunginy o E {%m — = 700 przy 304 nm rozpuszcza sie w 16 ml N,N- -dwumetyloacetamidu, dodaje 180 mg D-glukozy i pozostawia mieszajac w temperaturze 36°C na 24 godziny.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie mieszanine eteru etylowego i naftowego w sto¬ sunku 1 : 1. Uzyskany osad rozpuszcza sie w n-bu- tanolu i przemywa dwukrotnie woda .Po azeotro- pówym osuszeniu produkt wytraca sie z n-butanolu przy uzyciu eteru etylowego, przemywa tym roz¬ puszczalnikiem i suszy w prózni. Otrzymano 500 mg N-glukozylopolifuginy o Ej^m = 480 przy 304 nm, która rozpuszcza sie w 2 ml N,N-dwumetyloaceta- midu, dodaje kolejno 0,11 ml n-butyloaminy, 0,60 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforo¬ wego i 0,40 ml trójetyloaminy oraz pozostawia na 6 godzin w temperaturze pokojowej. Dalszy tok po¬ stepowania jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 305 mg n-butyloamidu N-glukozylopolifunginy o E/cm= 400 przy 304 nm, co stanowi 50% wy¬ dajnosci teoretycznej. IC50 = 0,85 ng/ml.Przyklad VI. 200 mg aureofacyny o EJ^ = = 600 przy 382 nm zawiesza sie w 4,0 ml N,N-dwu- metyloacetamidu, dodaje kolejno: 0,32 ml n-buty¬ loaminy, 0,52 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforowego i 0,38 ml trójetyloaminy oraz pozostawia mieszajac w temperaturze pokojowej na 4 godziny. Dalszy tok postepowania — jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 120 mg n-butyloamidu au- 10 15 90 35 40 45 50 55 60 reofacyny o Ej^ = 730 przy 382 nm, co stanowi 56% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,003 \ig/m\.Przyklad VII. 150 ml polifunginy o E \ **m = = 700 przy 304 na rozpuszcza sie w 5 ml N,N- -dwumetyloformamidu, dodaje kolejno: 0,15 ml etanoloaminy, 0,15 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforowego i 0,086 m trójetyloaminy oraz pozostawia na 12 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Dalszy tok postepowania jak w przykladzie IV.Otrzymano 130 mg 2-hydrpksyetyloamidu polifun¬ giny o E 1% 1 cm = 500 przy 304 nm, co stanowi 79% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 1,5 |ig/ml.Przyklad VIII. 450 mg polifunginy o E J %• = = 600 przy 304 nm rozpuszcza sie w 10 ml N,N- -dwumetyloacetamidu, dodaje: 0,75 ml 3- metyloamino)-propyloaminy, 1 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforowego i 0,7 ml trójety¬ loaminy oraz pozostawia na 3 godziny w tempera¬ turze pokojowej.Nastepnie do mieszaniny poreakcyjnej wprowa¬ dza sie mieszanine eteru etylowego i naftowego w stosunku 1 :2. Uzyskany osad rozpuszcza sie w n- -butanolu i przemywa dwukrotnie wóda. Po azeo- tropowym osuszeniu surowy produkt w postaci 3- - wytraca sie z n-butanolu przy pomocy eteru etylo¬ wego, przemywa tym, rozpuszczalnikiem i suszy yf prózni. Surowa pochodna oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zlozu Sephadex LH-20 nasyconym woda w ukladzie chloroform: : metanol: woda (20 :10 : 1). Otrzymuje sie 250 mg 3-(N,N-dwumetyloamino)-propyloamidu polifunginy .1% lem = 560 przy 304 nm, co stanowi 51% wy- i% = Xcm dajnosci teoretycznej. IC50 = 0,13 |ig/ml.Przyklad IX. 450 mg polifunginy o E = 600 przy 3Q4 nm rozpuszcza sie w 10 ml miesza¬ niny N,N-dwumetyloacetamidu i dwumetylosulfo- tlenku w stosunku 1:1, dodaje 80 mg dwuchloro- wodorku 3-(N-izopropylamino)-propylaminy, 1 ml dwuestru fenylowego kwasu 6-fosforowego i 0,7 ml trójetyloaminy oraz pozostawia mlieszajac na 4 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Po tym czasie odwirowuje sie powstaly osad chlorowodorku trój¬ etyloaminy. Dalszy tok postepowania jak w przy¬ kladzie IV. Otrzymuje sie 350 mg 3-(N-izopropylo- amino)-propylamidu polifunginy o E\ %m = 440 przy 304 nm, co stanowi 71% wydajnosci teoretycz¬ nej. IC50 = 0,6 ]xg/ml.Przyklad X. 450 mg polifunginy o E \ %m = = 600 przy 304 nm, rozpuszcza sie w 10 ml miesza¬ niny metanolu i N,N-dwumetyloacetamidu w sto¬ sunku 1 : 4, dodaje 1 ml azydku dwuestru fenylo¬ wego kwasu o-fosforowego, 0,7 ml trójetyloaminy oraz 0,75 ml l-(N,N-dwumetyloamlino-i2-propylo- aminy pozostawia na 6 godzin w temperaturze 15°C. Dalszy tok postepowania, jak w przykladzie IV. Otrzymuje sie 370 mg l-(N,N-dwuetyloamino- izopropyloamidu polifunginy o E \ 1°m — 480 przy 304 nm, co stanowi 77% wydajnosci teoretycznej.IC50 = 0,12 |ig/ml.Przyklad XL 923 mg amfoterycyny B, o E i% 1 cm = 1420 przy 382 nm zawiesza sie w 30 ml7 N,N-dwumetyloacetamidu, dodaje kolejno: 1,57 ml n-decyloaminy, 2,04 ml azydku dwuestru fenylowe- go kwasu o-fosforowego i 1,38 ml trójetyloaminy oraz pozostawia mieszajac w temperaturze pokojo¬ wej na 5 godzin.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie mieszanine eteru etylowego i naftowego w sto¬ sunku 1 : 1. Uzyskany bsad oczyszcza sie metoda rozdzialu przeciwpradowego w ukladzie chloroform : :metanol": woda w stosunku 2:2:1. Otrzymuje sie S80' mg n-dccyloamidu amfoterycyny B o E \ °£m — = 1160 przy 382 nm, co startowi 26% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 1,1 |lg/ml.Przyklad XII. 923 mg amfoterycyny B o E \ °£m = 1420 przy 382 nm, zawiesza sie w mie¬ szaninie 20 ml N,N-dwiimetyloformamidu i 10 ml metanolu, dodaje: 1 ml izobutyloaminy, 2,04 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu ó-fósforowfcgó oraz 1,38 ml trójetyloaminy i pozostawia-mieszajac w temperaturze pokojowej nai4-gadziny. Dalszy tok postepowania jak w przykladzie XL; Otrzymuje sie 300 mg izobutyloamidu amfoterycyny Ba E \ °£m = = 1420 przy 382 nm, co stanowi 31% wydajnosci teoretycznej. IC = 0,059 |ig/ml.Przyklad XIII. 923 mg amfoterycyny B o e|^ = 1420 przy 382 nm, zawiesza sie w 25 ml N,N-dwumetyioacetamidu, dodaje kolejno: 1,21 ml cykloheksyloaminy, 2,04 ml azydku dwuestru feny¬ lowego kwasu o-fosforowego oraz 1,38 ml trójetylo¬ aminy i pozostawia mieszajac w temperaturze 20°C na okres 5 godzin. Dalszy tok postepowania — jak w przykladzie XI. Otrzymuje sie 270 mg cyklohek- syloamidu amfoterycyny B o EJ^m = 1350 przy 382 nm, co stanowi 27% wydajnosci teoretycznej.IC50 — 0,085 ng/ml.Przyklad XIV. 923 mg amfoterycyny B o E } c°m =1420 przy 382 nm, zawiesza sie w 20 ml N,N-dwumetyloformamidu, dodaje kolejno: 1,21 ml cykloheksyloamuny, 2,04 ml azydku dwuestru fe¬ nylowego kwasu o-fosforowego oraz 1,38 ml trój¬ etyloaminy i pozostawia mieszajac w temperaturze 20°C na okres 5 godzin. Dalszy tok postepowania — jak w przykladzie XI. Otrzymuje sie 270 mg cyklo- heksyloamidu amfoterycyny B o E } °^°m = 1350 przy 382 nm, co stanowi 27% wydajnosci teoretycz¬ nej. IC50 = 0,085 |ig/ml.Przyklad XIV. 923 mg amfoterycyny B o E J ^m = 1420 przy 382 nm, zawiesza sie w 20 ml -N,N-idwumetyloformamudu, dodaje: 0,86 ml izopro- pyloaminy, 2,04 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforowego oraz 1,38 ml trójetyloaminy i pozostawia mieszajac w temperaturze pokojowej na 5 godzin. Dalszy tok postepowania — jak w przykladzie XI. Otrzymuje sie 370 mg izopropylo- amidu amfoterycyny B o E \ °^m = 1300 nm, co stanowi 38% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,097 M-g/ml.Przyklad XV. 923 mg amfoterycyny B o E ^m = 1420 przy 382 nm, zawiesza sie w 25 ml N,N-dwumetyloformamidu, dodaje kolejno: 2690 mg n-oktadecyloaminy, 2,04 ml azydku dwuestru feny¬ lowego kwasu o-fosforowego oraz 1,38 ml trójetylo- 2 086 8 . aminy i pozostawia mieszajac w t^mpefdtUrze po¬ kojowej na 5 godzin. Nastepnie odwirowuje sie nie- rozpuszczony nadmiar ri-oktydecyióaminy. Dalszy tok postepowania jak w przykladzie Xl. Otrzymuje 5 sie 220 mg n-oktadecyloamidu amfoterycyny B o E J *n"' — 780 przy 382 nm, co. stanowi.19% wy¬ dajnosci' teoretycznej. lC50 = 0,21- ^tg/mL*¦;.:*l Przyklad XVI. 923 mgi: \ainfbtery<#ny B 0 '? i ?m = 1420 Przy 382 nm, zaWiekza-sr$ w 20 ml 10 N,N-dwumetyloacetamidu, dodaje ifr,7?hil 3-amino- propanolu-1, 2,04 ml azydku dwues-fru fenylowego kwasu o-fosforbwego ordz 1,5 ml N-metylomórfoli-" ny i pozostawia mieszajac w temperaturze, 25°C na 4 godziny. Dalszy tok postepowania^—* jak/w przy¬ kladzie XL ptr^muje stfe 34^ m$* 3j^ji^fefxpro- pyloamidu amfoterycyny; B o E {^^ 1400- przy 382 nm, co stanowi.35% wydajnoscia teoretycznej.IC30 « 0,041. M-g/ml. " .¦ / - - Pr-zylrlard- XVII.- 923 mg" amfoterycyny B ó E j^n = 1420 przy 382 nm, zawiesza sie w 35 ml N^N-dwumetyloacetamidu, dodaje kolejno: 2 g chlo¬ rowodorku dwuestru etylowego kwasu 3-aminopro- panofosforowego-1, 2,04 ml azydku dwuestru feny- 25 Iowego kwasu o-fosforowego i .3,45 ml trójetyloami¬ ny oraz pozostawia mieszajac w temperaturze po¬ kojowej na 4 godziny, po czym odwirowuje sie osad chlorowodorku trójetyToaminy. Dalszy tok postepo¬ wania jak w przykladzie XI. Otrzymuje sie 340 mg ao 3-fosforodwuetylopropyloamidu amifoterycyny B o E } y°m = 1350 przy 382 nm, co stanowi 32% wy¬ dajnosci teoretycznej. IC50 = 0,19 jig/ml, .Przyklad XVIII. 923 mg amfoterycyny 3 o E} £°q = 1420 przy 382 nm, zawiesza sie w 25 ml 35 mieszaniny N,N-dwumetyloformamidu i dwumety- losulfotlenku w stosunku 4 : 1, dodaje kolejno: 1850 mg dodecyloaminy, 2,04 azydku dwuestru fenylo¬ wego kwasu o-fosforowego i 1,38 ml trójetyloaminy oraz pozostawia w temperaturze 20°C mieszajac na 40 5 godzin. Dalszy ciag postepowania jak w przykla¬ dzie XI. Otrzymuje sie 230 mg n-dodecyloamidu amfoterycyny B o E } ^ = 1040 przy 382 nm, co stanowi 21% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 4,9 45 ^g/ml.Przyklad XIX. 923 mg amfoterycyny B 0 E i cm= 1420 Przy 382 nm zawiesza sie w 25 ml N,N-dwumetyloacetamidu, dodaje kolejno: 1,26 nil 1,3-dwuaminoprofpanu, 2,04 ml azydku dwuestru fe- 50 nylowego kwasu o-fosforowego i 1,38 ml trójetylo¬ aminy oraz pozostawia w temperaturze pokojowej na 4 godziny. Dalszy tok postepowania jak w przy¬ kladzie XI. Otrzymuje sie 190 mg 3-amino-propylo- amidu amfoterycyny B o E J %m = 980 przy 382 nm, 55 co stanowi 20% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,093 (.ig/ml.Przyklad XX. 923 mg amfoterycyny B o E \y°m = 1420 przy 382 nm zawiesza sie w 25 ml 60 N,N-dwumetyloacetamidu, dodaje kolejno: 1535 mg chlorowodorku estru metylowego kwasu 7-amino- maslowego, 2,04 azydku dwuestru fenylowego kwa¬ su o-fosforowego i 3,45 ml trójetyloaminy oraz po¬ zostawila mieszajac w temperaturze pokojowej na 65 5 godzin, po czym odwirowuje osad chlorowodorkiu122 08« trójetyloaminy. Dalszy tok postepowania jak w przy¬ kladzie XI. Otrzymuje sie 210 mg 3-karbometoksy- -propyloamidu amfoterycyny B o E}^m =1100 przy 382 nm, co stanowi 21% wydajnosci teoretycz¬ nej IC50 = 0,071fig/ml. 5 Przyklad XXI. 921 mg amfoterycyny B o E} l°m = 1420 przy 382 nm zawiesza sie w 20 ml N,N-dwumetyloformamidu, dodaje: 1,65 ml n-okty- loaminy, 2,04 azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforowego i 3,38 ml trójetyloaminy oraz pozo- 10 stawia mieszajac na 4 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Dalszy tok postepowania jak w przykla¬ dzie XI. Otrzymuje sie 240 mg n-oktyloamidu am¬ foterycyny B o E {%m = 1140 przy 382 nm, co sta- nowi 23% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,24 M Przyklad XXII. 923 mg amfoterycyny B o E } ^m = 1420 przy 382 nm zawiesza sie w 20 ml N,N-dwumetyloacetamidu, dodaje: 1 ml piperydy- ny, 2,04 azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fos¬ forowego, i 1,38 ml trójetyloaminy oraz pozostawia mieszajac w temperaturze pokojowej na 4 godziny.Dalszy tok postepowania jak w przykladzie XI.Otrzymuje sie 250 mg piperydyloamidu amfotery¬ cyny B o E *y°m = 1130 przy 382 nm, co stanowi 25% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,14 fig/ml.Przyklad XXIII. 923 mg amfoterycyny B 10 E 1% = lem 1420 przy 382 nm zawiesza sie w 20 ml o E i% lem : 980 przy 304 nm rozpuszcza sie w 2 ml E i% = 1 cm = 800 przy 378 nm zawiesza sie w 4 ml 25 30 N,N-dwumetyloacetamidu, dodaje: 740 mg amidu glicyny, 2,04 azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fesforowego i 1,38 ml trójetyloaminy oraz pozo¬ stawia mieszajac w temperaturze pokojowej na 5 godzin. Dalszy tok postepowania jak w przykla- dzie XI. Otrzymuje sie 300 mg amidu N-amfotery- cynylo B-glicyny o E J fm = 900 przy 382 nm, co stanowi 31% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,06 [ig/ml.Przyklad XXIV. 66,5 mg pima-rycyny, 40 N,N-dwumetyloacetamidu dodaje kolejno: • 0,09 ml aniliny, 0,21 ml azydku dwuestru fenylowego kwa¬ su o-fosforowego i 0,14 ml trójetyloaminy oraz po¬ zostawia w temperaturze pokojowej na 4 godziny. 45 Dalszy tok postepowania jak w przykladzie I.Otrzymuje sie 30 mg anilidu pimarycyny o Ej gm = = 800 przy 304 nm, co stanowi 41% wydajnosci teo¬ retycznej. IC50 = 1,0 M-g/ml.Przyklad XXV. 220 mg kandycydyny 50 N,N-dwumetyloformamiidu, dodaje kolejno: 0,3 ml n-butyloaminy, 0,6 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforowego i 0,3 ml trójetyloaminy oraz pozostawia mieszajac w temperaturze pokojowej na 6 godzin. Dalszy tok postepowania jak w przykla¬ dzie IV. Otrzymuje sie 160 mg n-butyloamidiu kan¬ dycydyny o E l y°m =600 przy 378 nm, co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,01 ^g/ml. 60 Przyklad XXVI. 200 mg leworyny o EJ%m — = 800 przy 378 nm zawiesza sie w 5 ml N,N-dwu- metyloacetamidu, dodaje kolejno: 0,3 ml n-butylo¬ aminy, 0,6 azydku dwuestru fenylowego kwasu o- -fosforowego i 0,3 ml trójetyloaminy oraz pozosta- 65 wia mieszajac na 5 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Dalszy tok postepowania jak w przykladzie IV.Otrzymuje sie 150 mg n-butyloamidu leworyny o E } l°m = 550 przy 378 nm, co stanowi 70% wy¬ dajnosci teoretycznej. IC5e = 0,015 ng/ml.Przyklad XXVII. 6500 mg polifunginy o E \ l°m = 600 przy 304 nm, rozpuszcza sie w 120 ml N,N-dwumetyloacetamidu, dodaje 8,75 ml 3-(N, N-dwumetyloamino-)-propyloaminy, 14 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforowego i 9,8 ml trójetyloaminy oraz pozostawia w temperaturze po¬ kojowej na 3 godziny. Dalszy tok postepowania jak w przykladzie XL Otrzymuje sie 1770 mg 3-(N,N- -dwumetyloamino)-propyloamidu polifunginy o E i cm = 580 Przy 304 nm- Zawiesza sie go w 160 ml wody, dodaje 467 mg kwasu L-asparaginowego i pozostawia na 10 minut w temperaturze pokojo¬ wej.Nastepnie do roztworu dodaje sie 250 ml n-buta¬ nolu i azeotropowo usuwa wode. Z n-butanolu wy¬ traca sie osad przy pomocy eteru etylowego, prze¬ mywa tym rozpuszczalnikiem i suszy w pr6zni.Otrzymuje sie 2100 mg Lrasparaginianu 3-(N,N- -dwumetyloamino)-propyloamlidu polifiunginy o E \ V°m = 480 przy 304 nm, co stanowi 25% wy¬ dajnosci teoretycznej. IC50 = 0,21 pig/ml.Przyklad XXVIII. 150 mg aureofacyny o E} c°m = 600 przy 382 nm zawiesza sie w 2 ml N,N-dwumetyloacetamidu i mieszajac dodaje 0,4 ml acetyloacetonu. Calosc pozostawia sie w temperatu¬ rze pokojowej na 16 godzin przy ciaglym miesza¬ niu. Surowy produkt w postaci N-(penten-2-on-3- -ylo-2)-cureofacyny wytraca sie eterem etylowym, odwirowuje i przemywa eterem etylowym i heksa¬ nem. Otrzymane 130 mg N-(penten-2-on-3-ylo-2)- -aureofacyny o E } %n = 800 przy 383 nm, która rozpuszcza sie w 2 ml N,N-dwumetyloacetamidu i kolejno dodaje 0,15 ml etanoloaminy, 0,15 ml etanoloaminy, 0,15 ml azydku dwuestru fenylowe¬ go kwasu o-fosforowego i 0,085 ml trójetyloaminy.Calosc pozostawia w temperaturze pokojowej na 16 godzin, a uzyskany produkt wytraca z mieszani¬ ny poreakcyjnej eterem etylowym, odwirowuje, rozpuszcza w n-butanolu i dwukrotnie przemywa woda. Po azeotropowym usunieciu wody powstaly 2-hydroksyetyloamid N-(penten-2-on-3-ylo-2)-aureo- facyny wytraca sie eterem etylowym, odwirowuje, ponownie przemywa eterem etylowym i heksanem i °/ oraz suszy. Otrzymano 110 mg amidu o E 1 gm = = 700 przy 383 nm, co stanowi 70% wydajnosci teo¬ retycznej. IC50 = 0,01i|ig/ml.Przyklad XXIX. 150 mg polifunginy o Ej^ - = 600 przy 304 nm zawiesza sie w 2 ml N,N-dwu- metyloacetamidu i dodaje 0,2 ml acetylooctanu ety¬ lu. Calosc pozostawia sie mieszajac w temperaturze pokojowej na 16 godzin.Nastepnie dodaje sie 2 ml butanolu, zas nadmiar acetylooctanu etylu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, po czym kolejno dodaje sie 0,1 ml eta¬ noloaminy, 0,15 ml azydku dwuestru fenylowego kwasu o-fosforowego i 0,085 ml trójetyloaminy. Ca¬ losc pozostawia sie w temperaturze pokojowej122 086 11 przez 16 godzin i produkt wytraca eterem etylo¬ wym, odwirowuje i ponownie przemywa eterem etylowym i suszy. Otrzymano 110 mg 2-hydroksy- etyloamidu N-(l-karboetoksy-propen-l-ylo-2)-poli- funginy o E \ °£m = 600 przy 304 nm, co stanowi 70% 5 wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,5 fig/ml.Przyklad XXX. 150 mg pimarycyny o EJ%m = = 980 przy 304 nm rozpuszcza sie w 5 ml N,N-dwu- metyloformamidu, oziebia do temperatury okolo 5°C 1 dodaje 0,2 ml acetalu dwumetylowego N,N-dwu- metyloformamidu. Calosc przy ciaglym mieszaniu pozostawia sie przez 30 minut w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie produkt wytraca sie eterem etylowym, przemywa tym rozpuszczalnikiem i su¬ szy w prózni. Otrzymano 100 mg N,N-dwumetylo- aminometinopimarycyny o E 1% = 1 cm 1100 przy 304 nm. 70 mg N,N-dwumetyloaminometinopimarycyny o E 1 cm = 1100 przy 304 nm rozpuszcza sie w 2 ml N,N-dwumetyloacetamidu i kolejno dodaje 0,1 ml n-butyloaminy, 0,21 ml azydku dwuestru fenylowe- go kwasu o-fosforowego i Q*14 ml trójetyloammy.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 4 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej, a nastepnie uzyska¬ ny produkt wytraca sie eterem etylowym, odwiro¬ wuje, przemywa eterem etylowym i heksanem.Otrzymano 50 mg n-butyloamidu N- loaminometino)-pimarycyny o E \ °£m = 1000 przy 303 nm, co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej.ICj* = 4,0 iig/ml.Przyklad XXXI. 200 mg amfoterycyny B o E \ °cm = 1400 przy 382 nm rozpuszcza sie w 5 ml N,N-dwumetyloacetamidu i dodaje 200 mg N,N- -dwucykloheksylokarbodwuimidu oraz 150 mg 1-hy- droksybenztriazolu. Calosc pozostawia sie na 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej przy ciaglym mie¬ szaniu. Uzyskany produkt wytraca isiie eterem ety¬ lowym, odwirowuje, przemywa eterem etylowym i suszy.Nastepnie rozpuszcza sie go w 4 ml N,N-dwume- tyloacetamidu, dodaje 0,1 ml n-heksyloaminy i po¬ zostawia w temperaturze pokojowej na 24 godziny.Surowy produkt wytraca sie eterem etylowym, od¬ wirowuje, ponownie przemywa eterem etylowym, suszy i oczyszcza metoda chromatografii podzialo¬ wej na zelu krzemionkowym, w ukladzie chloro- 10 15 20 25 30 35 40 45 form : metanol: woda, 12 50 :10 : 0,8. Otrzymano 120 i% 1 cm mg n-heksyloamidu amfoterycyny B 0 E = 1640 przy 382 nm, co stanowi 60% wydajnosci teoretycznej IC50 = 0,08 lug/ml.Przyklad XXXII—XXXVI. Analogicznde jak w podanych przykladach otrzymano nastepujace amidy, przedstawione w tabeli.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania amidów antybiotyków z grupy makrolidów polienowych oraz ich pochod¬ nych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysun¬ ku, w którym R oznacza reszte makrolidu polie- nowego z grupa karboksylowa, zas R2 oznacza nie- podstawiony alkilo dlugosci lancucha C1-C18 lub alkil o dlugosci lancucha C1-C4 podstawiony in¬ nym alkilem, fenylem, grupa hydroksylowa, fosfo- nowa, aminowa, dwumetyloamtinowa, karfoamido- wa i karbometoksylowa, znamienny tym, ze w an¬ tybiotyku z grupy makrolidów polienowych z gru¬ pa karboksylowa lub w jego pochodnej aktywuje sie grupe karboksylowa w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego lub ich mieszaniny i w obecnosci substancji wiazacej kwas, a nastepnie dziala sie zwiazkiem zawierajacym grupe aminowa, wchodza¬ cym w sklad amin alifatycznych o dlugosci lancu¬ cha alkilowego C1-C18 lub amin alifatycznych, w których lancuch alkilowy o dlugosci C1-C4 podsta¬ wiony jest innym alkilem, fenylem, grupa hydro¬ ksylowa, fosfonowa, aminowa dwumetyloaminowa, karbamidowa i karbometoksylowa, calosc pozosta¬ wia do przereagowania i z mieszaniny poreakcyj¬ nej wytraca eterem etylowym produkt koncowy, który oczyszcza sie znanymi sposobami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako antybiotyki z grupy imaikrolidów polienowych z grupa karboksylowa stosuje sie aimfoterycyne B, pimarycyne, aureofacyne, polifungina, ikandycydy- ne, leworyne. 3. S(posób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodne antybiotyków z grupy makrolidów polienowych stasuje sie (te zwiazki, w których ali¬ fatyczna grupa aminowa antybiotyku podstawiana jest N,N-dwuimetyloaminometinem lub reszta glu- kozylowa.Numer przykladu XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI Antybiotyk polifungina polifungina amfoterycyny B amfoterycyny B amfoterycyny B Amid n-butyloamid n-oktyloamid n-butyloamid 3-(N,N-dwumetylo- amino-propylo)- -amid 2-hydroksy-etylo- -amid Fi% Llcm (304 nm) 640 600 — — Llcm (382 nm) _ 1290 970 1070 IC50 Hg/ml 0,18 0,75 0,068 0,13 0,034 Przyklad, wg którego otrzymuje I—X XXIV—XXVIII XI—XXIII XXXII IC50 |ig/ml n-butyloamid kandycydyny — 0,01 n-butyloamid leworyny — 0,015122 08S 13 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aktywatory grupy karboksylowej makrolidów polienowych stosuje sie azydek dwuestru fenylo- wego kwasu o-fosforowego lub N-hydroksybenz- triazol w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimi- du. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja- 14 ko rozpuszczalniki organiczne stosuje sie N,N-dwu- metyloacetatmid, dwumetylosulfotlenek, N^N-dwu- metyloformamid i alkohole alifatyczne o dlugosci lancucha C1-C5. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko substancje wiazaca kwas stosuje sie trójetylo- amine lub N-imetylotmorfoline.R-C 0 NH-R I PL
Claims (6)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania amidów antybiotyków z grupy makrolidów polienowych oraz ich pochod¬ nych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysun¬ ku, w którym R oznacza reszte makrolidu polie- nowego z grupa karboksylowa, zas R2 oznacza nie- podstawiony alkilo dlugosci lancucha C1-C18 lub alkil o dlugosci lancucha C1-C4 podstawiony in¬ nym alkilem, fenylem, grupa hydroksylowa, fosfo- nowa, aminowa, dwumetyloamtinowa, karfoamido- wa i karbometoksylowa, znamienny tym, ze w an¬ tybiotyku z grupy makrolidów polienowych z gru¬ pa karboksylowa lub w jego pochodnej aktywuje sie grupe karboksylowa w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego lub ich mieszaniny i w obecnosci substancji wiazacej kwas, a nastepnie dziala sie zwiazkiem zawierajacym grupe aminowa, wchodza¬ cym w sklad amin alifatycznych o dlugosci lancu¬ cha alkilowego C1-C18 lub amin alifatycznych, w których lancuch alkilowy o dlugosci C1-C4 podsta¬ wiony jest innym alkilem, fenylem, grupa hydro¬ ksylowa, fosfonowa, aminowa dwumetyloaminowa, karbamidowa i karbometoksylowa, calosc pozosta¬ wia do przereagowania i z mieszaniny poreakcyj¬ nej wytraca eterem etylowym produkt koncowy, który oczyszcza sie znanymi sposobami.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako antybiotyki z grupy imaikrolidów polienowych z grupa karboksylowa stosuje sie aimfoterycyne B, pimarycyne, aureofacyne, polifungina, ikandycydy- ne, leworyne.
- 3. S(posób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodne antybiotyków z grupy makrolidów polienowych stasuje sie (te zwiazki, w których ali¬ fatyczna grupa aminowa antybiotyku podstawiana jest N,N-dwuimetyloaminometinem lub reszta glu- kozylowa. Numer przykladu XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI Antybiotyk polifungina polifungina amfoterycyny B amfoterycyny B amfoterycyny B Amid n-butyloamid n-oktyloamid n-butyloamid 3-(N,N-dwumetylo- amino-propylo)- -amid 2-hydroksy-etylo- -amid Fi% Llcm (304 nm) 640 600 — — Llcm (382 nm) _ 1290 970 1070 IC50 Hg/ml 0,18 0,75 0,068 0,13 0,034 Przyklad, wg którego otrzymuje I—X XXIV—XXVIII XI—XXIII XXXII IC50 |ig/ml n-butyloamid kandycydyny — 0,01 n-butyloamid leworyny — 0,015122 08S 13
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aktywatory grupy karboksylowej makrolidów polienowych stosuje sie azydek dwuestru fenylo- wego kwasu o-fosforowego lub N-hydroksybenz- triazol w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimi- du.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja- 14 ko rozpuszczalniki organiczne stosuje sie N,N-dwu- metyloacetatmid, dwumetylosulfotlenek, N^N-dwu- metyloformamid i alkohole alifatyczne o dlugosci lancucha C1-C5.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko substancje wiazaca kwas stosuje sie trójetylo- amine lub N-imetylotmorfoline. R-C 0 NH-R I PL
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL1979214802A PL122086B1 (en) | 1979-04-09 | 1979-04-09 | Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh |
| SU802902549A SU1152954A1 (ru) | 1979-04-09 | 1980-04-02 | Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных,обладающие противогрибковой активностью |
| SU802901347A SU1017165A3 (ru) | 1979-04-09 | 1980-04-02 | Способ получени амидов антибиотиков из группы полиеновых макролидов или их производных |
| FR8007814A FR2453645A1 (fr) | 1979-04-09 | 1980-04-08 | Nouveaux amides d'antibiotiques du groupe de macrolides polyenes et leurs derives, ainsi qu'un procede de leur obtention |
| SE8002627A SE450639B (sv) | 1979-04-09 | 1980-04-08 | Amider fran gruppen polyen-makrolider samt forfarande for deras framstellning |
| NO800995A NO800995L (no) | 1979-04-09 | 1980-04-08 | Amider av polyen makrolid antibiotika og deres derivativer og fremgangsmaate til deres fremstilling |
| FI801099A FI70226C (fi) | 1979-04-09 | 1980-04-08 | Foerfarande foer framstaellning av polyenmakrolid-antibiotika-amider och deras derivat |
| JP4672380A JPS55157598A (en) | 1979-04-09 | 1980-04-09 | Polyene macrolide antibiotic |
| BE0/200168A BE882710A (fr) | 1979-04-09 | 1980-04-09 | Nouveaux amides d'antibiotiques du groupe des macrolides polyeniques et leurs derives, ainsi que leur procede de preparation |
| GB8011653A GB2049658B (en) | 1979-04-09 | 1980-04-09 | Amides of polyene carboxylic macrolides |
| DE3013631A DE3013631C2 (de) | 1979-04-09 | 1980-04-09 | Amide von Polyen-Macroliden sowie ein Verfahren zu deren Herstellung |
| NL8002086A NL8002086A (nl) | 1979-04-09 | 1980-04-09 | Amiden van een polyeen macrolide antibiotica en hun derivaten alsmede werkwijze voor hun bereiding. |
| US06/276,462 US4783527A (en) | 1979-04-09 | 1981-06-23 | Amides of amphoteric polyene macrolide antibiotics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL1979214802A PL122086B1 (en) | 1979-04-09 | 1979-04-09 | Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL214802A1 PL214802A1 (pl) | 1980-12-01 |
| PL122086B1 true PL122086B1 (en) | 1982-06-30 |
Family
ID=19995636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979214802A PL122086B1 (en) | 1979-04-09 | 1979-04-09 | Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4783527A (pl) |
| JP (1) | JPS55157598A (pl) |
| BE (1) | BE882710A (pl) |
| DE (1) | DE3013631C2 (pl) |
| FI (1) | FI70226C (pl) |
| FR (1) | FR2453645A1 (pl) |
| GB (1) | GB2049658B (pl) |
| NL (1) | NL8002086A (pl) |
| NO (1) | NO800995L (pl) |
| PL (1) | PL122086B1 (pl) |
| SE (1) | SE450639B (pl) |
| SU (2) | SU1152954A1 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2598434B1 (fr) * | 1986-05-12 | 1988-09-16 | Pf Medicament | Nouveaux immunomodulateurs obtenus par hemisynthese a partir d'un polysaccharide bacterien isole d'une souche mutante non capsulee de klebsiella pneumoniae |
| FR2614306B1 (fr) * | 1987-04-22 | 1989-07-28 | Pf Medicament | Nouveau derive de d.25, procede de preparation, utilisation a titre d'agent immunostimulant et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| DE3836599A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Wolff Walsrode Ag | Neue polysaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1237772B (it) * | 1989-11-16 | 1993-06-17 | Tiberio Bruzzese | Derivati di macrolidi polienici. |
| IT1243404B (it) * | 1990-12-03 | 1994-06-10 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati della partricina |
| JP2003519662A (ja) | 2000-01-14 | 2003-06-24 | イントラバイオティクス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ポリエン・マクロライド誘導体並びにその製法及び使用 |
| US6664241B2 (en) * | 2000-05-31 | 2003-12-16 | Micrologix Biotech Inc. | Water-soluble amide derivatives of polyene macrolides and preparation and uses thereof |
| ES2323397B1 (es) * | 2005-08-03 | 2010-04-23 | Consejo Sup. De Invest. Cientificas | Macrolidos polienos metilados, procedimiento para su obtencion y sus aplicaciones. |
| ES2323253B1 (es) * | 2005-03-23 | 2010-04-23 | Consejo Sup. De Invest. Cientificas | Nuevos polienos amidados, procedimiento para su obtencion y aplicaciones. |
| RU2007138884A (ru) * | 2005-03-23 | 2009-04-27 | Консехо Супериор Де Инвестигасьонес Сьентификас (Es) | Полиеновые антибиотики, композиции, содержащие указанные антибиотики, способ и микроорганизмы, применяемые для их получения, и их применение |
| EP2174944A4 (en) * | 2007-07-30 | 2010-09-22 | Shanghai Inst Pharm Industry | POLYENDIESTERANTIBIOTIKA |
| MX365184B (es) * | 2010-12-21 | 2019-05-21 | Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N | Nuevos compuestos analogos de la anfotericina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US10246478B2 (en) | 2014-06-12 | 2019-04-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Polyene macrolide derivative |
| WO2020160443A1 (en) | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Sigma-Aldrich Co. Llc | Antifungal agents with improved water solubility |
| KR20220071185A (ko) * | 2019-08-08 | 2022-05-31 | 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 | 암포테리신 b의 하이브리드 아미드 유도체 |
| RU2751333C1 (ru) * | 2020-12-16 | 2021-07-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Способ получения противогрибкового полусинтетического полиенового антибиотика |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
| US4041232A (en) * | 1976-02-23 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin B methyl ester salts |
| PL100966B1 (pl) * | 1976-04-22 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania n-glikozylowych pochodnych makrolidow polienowych oraz ich soli,zwlaszcza soli n-metyloglukaminowej |
-
1979
- 1979-04-09 PL PL1979214802A patent/PL122086B1/pl unknown
-
1980
- 1980-04-02 SU SU802902549A patent/SU1152954A1/ru active
- 1980-04-02 SU SU802901347A patent/SU1017165A3/ru active
- 1980-04-08 FI FI801099A patent/FI70226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-08 SE SE8002627A patent/SE450639B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-08 NO NO800995A patent/NO800995L/no unknown
- 1980-04-08 FR FR8007814A patent/FR2453645A1/fr active Granted
- 1980-04-09 DE DE3013631A patent/DE3013631C2/de not_active Expired
- 1980-04-09 BE BE0/200168A patent/BE882710A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 GB GB8011653A patent/GB2049658B/en not_active Expired
- 1980-04-09 JP JP4672380A patent/JPS55157598A/ja active Granted
- 1980-04-09 NL NL8002086A patent/NL8002086A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-06-23 US US06/276,462 patent/US4783527A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO800995L (no) | 1980-10-10 |
| FR2453645B1 (pl) | 1982-11-19 |
| NL8002086A (nl) | 1980-10-13 |
| SE450639B (sv) | 1987-07-13 |
| JPS55157598A (en) | 1980-12-08 |
| FI70226B (fi) | 1986-02-28 |
| FI801099A (fi) | 1980-10-10 |
| DE3013631C2 (de) | 1986-08-28 |
| FI70226C (fi) | 1986-09-15 |
| SE8002627L (sv) | 1980-10-10 |
| BE882710A (fr) | 1980-07-31 |
| DE3013631A1 (de) | 1980-10-23 |
| FR2453645A1 (fr) | 1980-11-07 |
| PL214802A1 (pl) | 1980-12-01 |
| SU1152954A1 (ru) | 1985-04-30 |
| SU1017165A3 (ru) | 1983-05-07 |
| US4783527A (en) | 1988-11-08 |
| GB2049658B (en) | 1983-08-03 |
| GB2049658A (en) | 1980-12-31 |
| JPS5728715B2 (pl) | 1982-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL122086B1 (en) | Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh | |
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH01100188A (ja) | エピポドフイロトキシングルコシド４′−リン酸誘導体 | |
| HU210744B (en) | Process to prepare novel ganglioside derivs. and pharmaceutical compns. contg. them | |
| GB1598704A (en) | 3-de-o-methylfortimicins | |
| DE2742949A1 (de) | 4-n-acylfortimicin b-derivate | |
| EP2253621A1 (en) | A set of geldanamycin derivatives and their preparation methods | |
| CH646441A5 (de) | Nucleosidderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel. | |
| US4853467A (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides | |
| Serafinowski et al. | Synthesis and antiviral activity of some new S-adenosyl-L-homocysteine derivatives | |
| KR101132945B1 (ko) | 카프라졸, 그 유도체 및 이를 포함하는 제약학적 조성물 | |
| EP0873347A2 (fr) | Nouveaux derives amines de 2", 3" didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
| US5637570A (en) | Disubstituted and trisubstituted derivatives of 2,3:4,6-di-O-isopropylidene-α-L-xylo-2-hexulofuranosonic acid having anti-cancer, anti-inflammatory and anti-proliferative activity | |
| US5091523A (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| CA1326487C (en) | Mitomycin analogs | |
| Bargiotti et al. | Synthesis, biological and biochemical properties of new anthracyclines modified in the aminosugar moiety | |
| US3531460A (en) | Erythromycin tetracycline containing antibiotic derivatives | |
| HU176636B (hu) | Eljárás N4 acil-1β-D-arabinofuranozil-citozin-foszfát-származékok előállítására | |
| PL142847B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of n-/n,n-dimethylamino/-acyl antibiotics from the grouf of polyenic macrolydes | |
| US3361738A (en) | Erythromycin phosphate and phosphite esters | |
| Voelter et al. | Anhydro sugars, valuable intermediates in carbohydrate syntheses | |
| HU210499B (en) | Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them | |
| GB1590881A (en) | Fortimicin derivatives their preparation and use | |
| Fukami et al. | Syntheses of Ribofuranosyl-2-deoxystreptamines |