SU1152954A1 - Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных,обладающие противогрибковой активностью - Google Patents
Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных,обладающие противогрибковой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- SU1152954A1 SU1152954A1 SU802902549A SU2902549A SU1152954A1 SU 1152954 A1 SU1152954 A1 SU 1152954A1 SU 802902549 A SU802902549 A SU 802902549A SU 2902549 A SU2902549 A SU 2902549A SU 1152954 A1 SU1152954 A1 SU 1152954A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- group
- amphotericin
- hours
- added
- room temperature
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 title 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims abstract description 28
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- -1 aminodimethylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N candicidin D Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(=O)CC(O)C(C)CC(C)C(C(/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/1)C)OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)C(C(O)=O)C(O)CC\1OC1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 abstract 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- IBZUISWMZGLPKG-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].OP(O)(O)=O IBZUISWMZGLPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NKRISXMDKXBVRJ-UHFFFAOYSA-N 7-Ethoxy-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 NKRISXMDKXBVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N amphotericin B methyl ester Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@]2(O)C[C@H](O)[C@H]([C@H](C1)O2)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O candicine Chemical compound C[N+](C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUXSSBDWTGVNIW-UHFFFAOYSA-N dodecylazanide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[NH-] VUXSSBDWTGVNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N lauric acid amide propyl betaine Natural products CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAQQEGUPULIOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)C(=O)OC AHAQQEGUPULIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Амиды антибиотиков группы полиеновьгх макролидов и их производных общей формулы о RI-C ш-н. где R - остаток полиенового макролида , такого как амфотерицин В, пимарицин, N,N-диме тиламинометинопимаридин , ауреофацин , полифунгин, N-глюкозилополифунгин , кандицидин, леворип; Rj - алкильньй: радикал, содержащий 3, 4, 6, 10, 12, 18 атомов углерода, или алкил с 1-3 атомами углерода, за- с: мещеннын метилом, гидроксиль-ной групппой, фенилом, фос (Л фодиэтильной группой, аминодиметиламиногруппой , карбометоксилом , или R остаток В-глицина, пиперидила, морфо-с лина, обладающие противогрибковой активностью . СП со ел 4
Description
1 11 Изобретение относитс к новым химическим соединени м, а именно амида антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных общей формулыО (I) где R - остаток полиеновогомакроли да, такого как амфртерицин В, пимарицин, К,Н-диметиламинометинопимарицин , аурео фацин, полифунгин, Н-глюкозилополифунгин , кандицидин, леворин; R - алкильньй радикал, содержащий 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 атомов углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, замещенный метилом, гидроксильной группой, фенилом, фосфодиэтильной группой, аминодиметиламиногру шой, карбометоксилом или остаток В-глицина, пиперидила, морфолина , обладающим противогрибковой активностью . Известны производные антибиотиков группы полиеновьЕк макролидов, например метиловый эфир патрицина или гидрохлорид метилового эфира амфотерицина В, про вл ющие противогрибковую активность,, f 1 j и 2}. Цель изобретени --.получение новых амидов антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных. Поставленна цель достигаетс применением амидов антибиотиков груп пы полиеновых макролидов и их производных общей формулы -р J, обладающих противогрибковой активностью. Синтез указанных амидов антибиотиков из группы полиеновьк макролидов и их производных (амидовые замес тители отличаютс друг от друга липоАильностью и наличием дополнительных функциональных групп, таких как гйдроксилова , карбометоксилова , замещенна аминова ) основываетс на реакции содержащейс в амидной цепи диметиламиновой группы с кислотой , что дает соли, хорошо растворимые в воде. Реакци синтеза амидной св зи в случае N-замещенных производных поли еновых макролидов происходит в более благопри тных услови х, чем в случае 42 антибиотиков, содержащих свободную аминовую группу. Амиды полиеновых макролидов, в которых аминовый сахарный остаток замещен Ы,К диметиламинметином , (1-карбоалкокси)-пропен-1илен6м-2 или пеитен-2-он-4-иленом-2, можно известным способом перевести в соединени со свободной алифатической аминоврй группой. Противогрибкова активность была определена по отношению к Saccharomyces cerevisiae в жидкой питательной среде Sabouroud а методом серийных разбавлений. В качестве меры активности бьша прин та концентраци , на 50% тормоз ща рост микробов, определ емйй спектрофотометрическим методом при 660 нм после 24 ч инкубации при 32°С (ICjo) . В качестве меры токсичности in vitro была прин та концентраци исследуемых производных, вызывающа в стандартных услови х 50%-ный гемолиз человеческих эритроцитов (ЕН 50 ).. Отношение этих двух величин, т.е. EHju и ICjj было прин то в качестве меры селективной токсичности in vitro полученных производных полиеновых макролидов (ST). Полученные производные сохран ют высокую противогрибковую активность, а также имеют лучшие свойства в отношении селективной токсичности in vitro по сравнению с исходными антибиотиками . Кроме того, амидовые соли полиеновых макролидов pacTBopj-H-fti в воде. Пример 1. 462 г амфотерицина В с 1420 при382- нм взвешивают в 10 мл N,N-димefилaцeтaмидa, а затем последовательно добавл ют 0,67 мл н-гексиламина, 1,02 мл азида фенилоного Диэфира о-фосфорной кислоты и 0,69 мл триэтиламина, после чего, перемешива , оставл ют при комнатной температуре на 4 ч. Затем в полученную смесь ввод т смесь этилового и петролейного эфиров при соотношении 1:1, Полученный осадок раствор ют в н-бутаноле и дважды полоскают водой После азеотропной сушки сырой н-гексиламйд амфотерицина В осаждают из н-бутанола при этилового эфира промывают растворителем и сушат в вакууме. Затем сырой н-гексиламид оед-йцают по методу колоночной хроматографии на с.илика- геле, нacьш eннoм водой, в системе хлороформ - метанол - вода (50:10:1). Получают 265 мг н-гексиламида амфотерицина В с Е ° 1670 при 382 нм, что составл ет 53% от теоре тического выхода. ICj;, 0,10 мкг/мл. II р и м е р 2. 66,5 мг пимарици на с Р раствор ю в 2 мл диметилсульфоксида, затем по следовательно добавл ют 0,09 мл мор лина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 141л триэтиламина, после чего смесь выдерживают в течение 4 ч в термостате при 36°С. аналогично приме РУ 1. Получают 29 мг морфолина пимаридина с El, 800 при 304 нм, что со ставл ет 40% от теоретического выхода IC 3,1 мкг/млТ П р и м е р 3. 66,5 мг пимарицн 980 при 304 нм раствор ют в 2 мл Ы,К-диметилформамида, затем по следовательно добавл ют О,11 мл бен зиламина, 0,21 мп азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 триметиламина, после чего оставл ют |На 4 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеру 1. Получают 35 мг бензиламида пима- рицина с 840 при 304 нм, что составл ет 47% от теоретического вы хода. 1C so - 0,8 мкг/мл. Пример 4. 300 мг пимарицина с Е „ 980 при 304 нм раствор ют в 15 мл Н,К-Диметилацетамида, а затем последовательно добавл ют О,15 мл н-бутштамина, 0,40 мл азида фенилового диэфирй о-фосфорной кислоты и 0,30 мл триэтиламина, после чего оставл ют на 15 ч при комнатной температуре. Затем в полученную в результате реакции смесь добавл ют смесь этилового и петролейного эфиров в соотношении 2:1, Полученный осадок раствор ют в н-бутаноле и дважды прополаскивают водой. Посл азеотропной сушки сырой продукт в ви де н-б утиламида пймарицина осаждают из н-бутанола при помощи этилового эфира, промьшают в этом растворител и сушат в вакууме. Получают 250 мг н-бутиламида пймарицина с 700 при 304; нм. что составл ет 77% от теоретическог выхода, 1 5 мкг/мл. Пример 5. 500 мг N-глюкозилполифунгицина с 480 при 304 нм раствор ют в 2 мл К,М-диметилацетамида , .а затем последовательно добллл ют 0,11 мл н-бутиламина, 0,60 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,40 мл триэтиламина, после чего оставл ют па 6 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеру 1. Получают 305 мг н-бутнламида N-глюкозилполифунгицина с El,° .400 при 304 нм, что составл ет 50% от теоретического выхода. ICjo 0,85 мкг/мл. Пример 6. 200 мг ауреофацина с Е ic« 600 при 382 нм взвешивают в 4,0 мл Ы,К-диметилацетамида, -а затем последовательно добавл ют 0,32 мл-н-бутйламина, 0,52 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,38 мл триэтиламииа, после чего при перемешивании оставл ют на 4 ч при комнатной температуре . Далее аналогично примеру 1, Получают 120 мг н-бутиламида ауреофацина с Е , 730 при 382 нм, что составл ет 56% от теоретического выхода., ICjo 0,003 MKr/MJt, Пример 7, 150 мг полифунгина с 700 при 304 нм раствор ют в 5 мл N,N-диметилформамида, а затем последовательно добавл ют 0.15 мл этаноламина. О,15.азида енйпового диэфира о-фосфорной ислоты и 0,085 мл триэтиламина, осле чего оставл ют на 12 ч при омнатной температуре. Далее аналоично примеру 4, Получают 130 мг 2-гидроксиэтилмвда полифунгина с Е, 500 при 04 нм, что составл ет 79% от теореического выхода, IGj.j 0,5 мкг/мл, . П р и м ер 8, 450 мг полифунгиа с .„ - 600 при 304 нм раствор ют 10 мл Н,Н-диметилацетамида, а за ем добавл ют 0,75 мл-3-(И,К-димеиламин )-пропилам1ша, 1 мл азида енипового диэфира о- фосфорной кисоты и 0,7 мл триэтиламина, после его оставл ют на 3 ч при комнатной емпературе. Затем в полученную результате реакции смесь ввод т месь этилового и петролейного эфиов при соотношении 1:2. Полученный садок раствор ют в н-бутаноле и дважы промывают водой. После азеотропной сушки сырой продукт в виде 3-((N,N-димётиламии)-пропиламида полифунгина осаждают из и-бутанола при помощи этилового эфира, промывают в этом растворителе и сушат в вакууме. Сырое производное очищают по методу колоночной хроматографии на слое Sephadex LH-20, насы щенной водой в системе хлороформ метанол -- вода 20:10:1. Получают 250 мг 3-(К,И-диметиламин )-припиламида полифунгина с Е, 560 при 304 нм, что составл е 51% от теоретического выхода. ICj, 0,i3 мкг/мл. Пример 9. 450 мг полифунги на с 600 при 304 нм раствор ю в 10 мл смеси М,Ы-диметилацетамида и диметилсульфоксида.при соотношени 1:1, а затем добавл ют 80 мг дихлор гидрата 3-(N-изопропиламин)-пропиламина , 1 мл фенилового диэфира о-фо форной кислоты и 0,7 мл триэтиламин после чего оставл ют, перемешива , на 4 ч при комнатной температуре Полученный осадок хлоргидрата триэтиламина центрифугируют. Далее ана логично примеру 4.. Получают 350 мг З-(Н-изопропилам пропиламида полифунгина с 440 при 304 нм, что составл ет 71% от теоретического выхода. ICj, 0,6 мкг/мл. Пример 10. 450 мл полифунгина с 600 при 304 нм раствор ют в 10 мл смеси метанола и N,Nдиметилацетамида при соотношении 1: а затем прибавл ют 1 мп азида фенил вого диэфира о-фосфорной кислоты, 0,7 мл триэтиламина и 0,75 мл 1-(N, диметиламина)-2-пропиламина, после чего оставл ют на 6 ч при 15°С. Далее аналогично примеру 4. Получают 370 мг 1-(Н,М-дйметиламин )-изопропиламина полифунгнна с ЕП 480 при 304 нм, что составл .1 С У -- . . .. ет ,77% от теоретического выхода. IGjo 0,Т2 мкг/мл. I При м е р 11. 923 мг амфотери цийа В с 1420 при 382 нм вэве шивают в 30 мл М,№-димётилацетамида а затем последовательно добавл ют 1,57 мл н-дециламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтнламина, пос ле чего оставл ют на 5 ч при комнат ной температуре, перемешива . В пол ченную в результате реакции смесь ввод т смесь этилового и петролейного эфиров при соотношении 1:1. Полученный осадок раздел ют методом противотока в системе хлороформ метанол - вода 2:2:1. Получено 280 мг н-дециламида амфотерицина В с F/ 1160 при 382 нм, что составл ет 26% от теоретического выхода. 1,1 мкг/мл. Пример 12. 923 мг амфотерицина В с Е 1420 при 382 нм взвешивают в смеси 20 мл Н,Н-диметилформамида и 10 мл метанола, а затем добавл ют 1 .мл изобутиламина, 2,-04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина , после чего, оставл ют на 4 ч при .комнатной температуре, перемешива . Далее аналогично примеру 11. Получают 300 мг изобутиламида амфотерицина В с Е , , 1420 при 308 нм, что соответствует 31% от теорети:ческого выхода. 1.С5о 0,059 мкг/мл. Пример 13. 923 мг амфотери цина В с Е , 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл N,N-диметилацетамида , а затем последовательно добавл ют 1,21 мл циклогексиламина, 2,04 азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего.оставл ют на 5 ч при 20°С, перемешива . Далее аналогично примеру f 1,., Получают 270 мг циклогексиламида амфо те рицина В с Е Т 3 5 О при 382 нм, что состав.л ет 27-% от теоре«, тичеСКОРО выхода, 0,085мкг/мл., П р им е р 14. 923 мг амфо.терицина Вс EVct при 382 нм взвешивают в 20 мл, N,N-диметилформамида, а затем добавл ют 0,86 мл-изопропиламина ,: 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты, и 1,38 мл триэтршамина, после., чего оставл ют при комнатной температуре на 5 ч, перемешива . Далее аналогично примеРУ 1Получают 370 мг нзопрапиламида амфотерицина В с Е:, 1300 при 382 нм, что составл ет 38% от теоретического выходам ICgj 0,097 мкг/мл, , П р и м е р 15, 923 мг амфотерицина в В с- 1420 при 382 им взвешивают в 25 мл N,N-диметилформамида , а затем-последовательно добавл ют 2690 мг н-октадециламина, 2,04 азида фенилового диэфира о-фосфорио КИСЛОТЫ и 1,38 мл триэтиламина, пос ле чего оставл ют на 5 ч при комнат ной температуре, перемешива . Затем нерастворенный избыток н-октадециламина отдел ют на центрифуге. Далее аналогично примеру 11. Получают 220 мг н-октадециламида амфотерицина В с 780 при 382 н что составл ет 19% от теоретическог вьрсода, 1.С5„ 0,21 мкг/мл. Пример «16. 923 мг амфотери цина В с 1420 при 382 нм взве шивают в 20 мл Н,Н-диметилацетамида а затем добавл ют 0,77 мл 3-аминпро панола-1, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и.1,5 м N-метилморфолина, после чего оставл ют на 4 ч прИ25°€, перемешива . Далее аналогично примеру 1t, Получают 340 мг 3-гидроксипропил амида амфотерицина В с Е см 1400 при 382 нм, что составл ет 35% от теоретического выхода. 1C 5, 0,041 мкг/мл. Пример 17. 923 амфотерици- на В с Е -1с.м 1420 при 382 нм взвеши вают в 35 мл Н,М-диметйлацетамида, а затем последовательно добавл ют 2 г хлоргидрата этилового диэфира З-аминопропанфосфорной-1 кислоты, 2J04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной КИСЛОТЫ:и 3,45 мл триэтиламина , после чего на 4ч оставл ют при комнатной температуре, пере мешива . Затем осадок хлоргидрата триэтиламина отдел ют на центрифуге Далее аналогично примеру 11. Получают 340 мг 3-фосфондиэтил-пропиламида амфотерицина В с 1350 при 382 нм, что составл ет 32% от теоретического вьпсода. 1С5( 0,19 мкг/мл. Прим е р 18i 923 мг амфотерицина ВСЕ °ll, 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл смеси Н,Ы-диметилформамида и диметнлсульфоксида при соотношении 4:1, а затем последовательно добавл ют 1850 мг додециламина , 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и. 1,38 Мл триэти амина, после чего оставл ют Щ)И 20°С на 5 ч, перемешива . Далее ачалогично , примеру 11. Получают 230 мг н-додециламида ам фотерицина В с EVt 1040 при 382 нм 21% от теоретического что составл ет выхода. ICjo 9 мкг/мл. И р и м е р 19. 923 мг амфотерицина В с E1,;, 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл К,К-диметилацетамида, а затем последовательно добавл ют 1,26 мл 1,3-диаминпропана, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 МП триэтиламина, после чего оставл ют на 4 ч. Далее аналогично примеру 11, Получают 190 мг 3-аминпропиламида амфотерицина Б с 980 при 382 нм, что составл ет 20% от теоретического выхода, ICjo 0,093 мкг/мл. П р и м е р 20. 923 мг амфотерицина В с EVoV 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл К,К-диметилацетамида, а затем последовательно добавл ют 1535 мг хлоргидрата метилового эфира - -аминомасл ной кислоты, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 3,45 мл триэтиламина, после чего оставл ют на 5 ч при комнатной температуре, перемешива . Осадок хлоргидрата триэтиламина отдел ют на центрифуге. Далее аналогично примеру 11. Ползчают 210 мг 3-карбометокси . „1°/0 пропиламида амфотерицина Б с Ь 1100 при 382 нм, что составл ет 21% от теоретического выхода. ICjo 0,071 мкг/мл. Пример 21. 921 мг амфотерицина В. с EVc°w при 382 нм взвешивают в 20 мл Н,Н-диметилформамида , а затем добавл ют 1,65 мл н-октиламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставл ют при комнатной температуре на 4 ч, перемешива . Далее аналогично примеру 11, Получают 240 мг н-октиламида мфотерицина В с 1400 при 382 нм, что составл ет 23% от теореического выхода. IC-jj 0,24 мкг/нл, П р и и е р 22. 923 мг амфотеицина В с EVc°M 1420 при 382 нм звешивают в 20 мл N,N-димeтилaцeамида , а затем добавл ют t мл пиеридина , 2,04 мл азида фенилового изфира о-фосфорной кислоты и 1,38мл риэтиламина, после чего оставл ют а 4 ч при комнатной температуре. Далее аналогично приперемешива , меру 11, Получают 250 мг пиперидиламида амфотерицина В с Е 1130 при 382 нм; что составл ет 25% от теоретического выхода 0,14 мкг/мл, Пример 23. 923 мг амфотерицина В с Е 1420 при 382 нм взвешивают в ,20 мл Н,К-диметилацетамида, а затем добавл ют 740 мг амида глицина , 2,04 мл азида фенилового ди-. эфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставл ют на 5 ч при комнатной температуре, перемешива . Далее аналогично примеру 11 . Получают 300 мг амида N-амфотерицинил В-глицина сЕ 7сл. 900 при 382 нм что составл ет 31% от теоретического выхода. ICjD 0,06 мкг/мл. Пример 24. 66,5 мг пимарицина с Еч5с 980 при 304 нм раствор ют в 2 мл Ы,К-диметилацетамида, а затем последовательно добавл ют 0,09 мл анилина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл триэтиламина, после чего оставл ют на 4 ч при комнатной темпе ратуре . Далее аналогично примеру 1. Получают 30 мг анипида пимарицина с Е 800 при 304 нм, что составл ет 41% от теоретического выхода. ICyg - 1 мкг/мл, . Пример 25, 200 мг кандицина с .. 800 при 378 им взвешивают в 4мл М,Н-диметилформамида, а затем последовательно добавл ют 0,3 мл н-бутиламина, 0,6 мл азида фенилово диэфира о-фосфорной кислоты и 0,3 м триэтиламина,; после чего оставл ют при комнатной температуре на 6 ч, перемешива . Далее аналогично примеру 4. Получают 160 мл н-бутиламида конди-цидина с 600 при 378 нм, что составл ет 75% от теоретического вы хода, IGjj 0,01 мкг/мл. Пример 2.6, 200 м.г лаворина с Е 1о 800 при 378 нм взвешивают в 5мл Н,Н-диметилацетамида, а затем последовательно добавл ют 0,3 мл н-бутиламина, 0,6 мл фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,3 мл ,i триэтиламина у после чего оставл ют Hd 5 ч при комнатной температуре, п ремешива . Далее аналогично примеру Получают 150 мг н-бутилаида, леворина с EICM 550 при 378 нм, что составл ет 70% от теоретического выхода . ICp, 0,015 мкг/мл. Пример 27. 6400 мг полифунгина с , 600. при 304 нм раствор ют в 120 мл N,NAимeтшlaцeтaмидa, / а затем .добавл ют 8,75 мл 3-(N,Nдиметиламин )-пропиламина, 14 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 908 мл триэтиламина, после чего оставл ют на 3 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеРУ 11, Получают , 1770 мг 3-(К,К-диметиламин )-пропиламида полифунгина с 580 при 304 нм, который взве1 шивают в 160 мл воды, а затем добавл ют 467 мг L-аспарагиновой кислоты, Гпосле чего оставл ют на 10 мин при комнатной температуре. По истечении этого времени к раствору добавл ют 250 мл н-бутан.ола и азеотропным методом удал ют воду. После этого из н-бутанола при помощи этилового эфира осаждают, осадок, который затем промывают этим растворителем и сушат в вакууме. Получают 2100 мг Ъ-аспарагината 3-(N,N-диметиламин)-пропиламида полифунгина с EVc°M 480 при 304 нм, что составл ет:25% от теоретического выхода. 1C 5 0,21 мкг/мл. Пример 28, 150 мг ауреофацина с 600 при 382им взве Швают в 2 мл К,1 1-диметилацетамида и, . ,. перемешива , добавл ют 0,4 мл ацетилацетона . Полученную .смесь оставл ют на 16 ч при комнатной температуре, непрерывно перемешива . Сырой продукт в зиде N-(пентен-2 он-А-пл-2)ауреофацина осаждают.при помощи этилового .эфира, центрифугируют и промывают этиловым эфиром и гексаном . Получают. 130 мг Н-Спентен-2-ои-4ил-2 )-ауреофацина с Е7 800 при 382 нм, который раствор ют в. 2 мл К,Я-диметилацетамкда и последовательно добавл ют к нему 0,15 мл этаноламина , 0,15 мл азида фенилового диэфира о фосфорной кислоты и 0,085 мл триэт1-шам1гна. Полученную смесьоставл ют на 16 ч при комнатной температуре, а затем полученной продукт осалгдают при помощи этилового зфира. Осадок отдел ют на центрифуге и раствор ют в н-бутаноле и дважды,промывают водой. После удалени воды азеотропным методом образовавшийс 2-гидроксиэтиламид N-(neH тен-2-он-4-ил-2-)-ауреофацина осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют и оп ть промывают этиловьм эфиром и гексаном, а затем сушат. Получают 110 мг амида с при 383 нм, что составл ет 70% от теоретического выхода. ICju 3 мкг/мл. Пример 29. 150мг полифунги на с 600 при 304 нм взвешивают в 2 мл Н,М-диметилацетамида и к полу ченной смеси добавл ют 0,2 мл ацетил ацетата этила, после чего оставл ют на 16 ч при комнатной температуре, перемешива . После этого прибавл ют 2 мл бутанола, а избыток ацетилацета та этила испар ют при пониженном дав лении, а затем последовательно добав л йт 0,1 мл этаноламина, 0,15 мл ази да фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,085 мл триэтиламина, Смесь оставл ют на 16 ч при комнатно температуре, а затем осаждают продук при помощи этилового эфира и отдел ю на центрифуге, после чего оп ть промывают этиловым эфиром и сушат. Получают 110 мг 2-гидроксиэтилами да N-(1-карбоэтоксипропен-1-ил-2)полифунгина с 600 при 304 нм, что составл ет 70% от теоретического выхода, 1C5, 0,5 мкг/мл. Пример 30. 70 мг К,Ы-диме/тиламинметинпимарицина с Е YCM 1100 при 304 нм раствор ют в 2 мл Н,Ы-ди метилацетамида, а затем лоследова-. тельно добавл ют 0,1 мл н-бутиламина 0,21 мЛ азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл три-, этиламина. Полученную в результате реакции смесь оставл ют на 4 ч при комнатной температуре, а затем полученньш продукт осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют и промывают этиловым эфиром и гексаиом, после чего сушат. Получают 50 мг н-бутлл-амида Н-(Н,Ы-диметиламинметин)-Ш1марицина с Е7с„ 1000 при 303 им, что состав-; л ет 75% от теоретического выхода. ICfo 4,0-мкг/мл. Пример 31. 200 амфотерицина В с 1400 при 382 нм раствор ют в 5 мл К,К-диметилацетамида, а затем добавл ют 200 мг Ы,К-дициклогексилкарбодиимида и 150 мг 1-гидроксибензотриазола . Полученную смесь оставл ют на 30 мин при комнатной температуре , непрерывно перемешива . Полученный продукт осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют, промывают этиловым эфиром и сушат. Затем осадок раствор ют в 4 мл Ы,Ы-диметилацетамида и в раствор добавл ют О,1 мл н-гексиламина и оставл ют на : 24 ч при комнатной температуре. Сырой осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют, оп ть промывают этиловым эфиром, сушат и подвергают очистке по методу распределительной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ - метанол вода 50:10:0,8. Получают 120 мг н-гексиламида амфотерицина В с 1460 при 382 им, что составл ет 60% of теоретического выхода. ICj 0,08 мкг/мл. Пример 32-37. Аналогично вышеуказаниьм примерам получают амиды, представленные в табл. 1. Таким об.разом, соединени общей формулы (Т.) обладают противогрибковой активностью, не уступающей.из- : вестным соединени м этого кла:сса. Сравнительные данные противогрибковой активности полиеновых макролидов , их N-замещенных производных, а также амидов привед ены в табл. 2.
Таблица I
Примечай ие.
0,04
Амфотерицин В
Таблица 2
0,059
0,085
0,097
0,21
0,041
иламид
0,19
4,9
0,093 пиламид 0,071 0,24 0,14
нил0 ,06 0,068
но)0 ,13 ICge н-бутиламид кондицидина 0,01 мкг/мл; н-бутиламид леворина 0,015 мкг/мл.
Claims (1)
- Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных общей формулы где R1 - остаток полиенового макролида, такого как амфотерицинВ, пимарицин, N,N-диме тил аминометинопимарицин, ауреофацин, полифунгин, N-глюко зилополифунгин, кандицидин, леворин;- алкильный радикал, содержащий 3, 4, 6, 10, 12, 18 атомов углерода, или алкил с 1-3 атомами углерода, замещенный метилом ной групппой, фенилом, фосфодиэтнльной группой, амино диметиламиногруппой, карбо метоксилом, В-глицина, или R2 остаток пиперидила лина, обладающие противогрибковой актив ностью.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL1979214802A PL122086B1 (en) | 1979-04-09 | 1979-04-09 | Process for preparing amides of antibiotics from the group of polyene macrolides and their derivativesvykh makrolidov i ikh proizvodnykh |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1152954A1 true SU1152954A1 (ru) | 1985-04-30 |
Family
ID=19995636
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802902549A SU1152954A1 (ru) | 1979-04-09 | 1980-04-02 | Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных,обладающие противогрибковой активностью |
| SU802901347A SU1017165A3 (ru) | 1979-04-09 | 1980-04-02 | Способ получени амидов антибиотиков из группы полиеновых макролидов или их производных |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802901347A SU1017165A3 (ru) | 1979-04-09 | 1980-04-02 | Способ получени амидов антибиотиков из группы полиеновых макролидов или их производных |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4783527A (ru) |
| JP (1) | JPS55157598A (ru) |
| BE (1) | BE882710A (ru) |
| DE (1) | DE3013631C2 (ru) |
| FI (1) | FI70226C (ru) |
| FR (1) | FR2453645A1 (ru) |
| GB (1) | GB2049658B (ru) |
| NL (1) | NL8002086A (ru) |
| NO (1) | NO800995L (ru) |
| PL (1) | PL122086B1 (ru) |
| SE (1) | SE450639B (ru) |
| SU (2) | SU1152954A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2751333C1 (ru) * | 2020-12-16 | 2021-07-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Способ получения противогрибкового полусинтетического полиенового антибиотика |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2598434B1 (fr) * | 1986-05-12 | 1988-09-16 | Pf Medicament | Nouveaux immunomodulateurs obtenus par hemisynthese a partir d'un polysaccharide bacterien isole d'une souche mutante non capsulee de klebsiella pneumoniae |
| FR2614306B1 (fr) * | 1987-04-22 | 1989-07-28 | Pf Medicament | Nouveau derive de d.25, procede de preparation, utilisation a titre d'agent immunostimulant et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| DE3836599A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Wolff Walsrode Ag | Neue polysaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1237772B (it) * | 1989-11-16 | 1993-06-17 | Tiberio Bruzzese | Derivati di macrolidi polienici. |
| IT1243404B (it) * | 1990-12-03 | 1994-06-10 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati della partricina |
| JP2003519662A (ja) | 2000-01-14 | 2003-06-24 | イントラバイオティクス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ポリエン・マクロライド誘導体並びにその製法及び使用 |
| US6664241B2 (en) * | 2000-05-31 | 2003-12-16 | Micrologix Biotech Inc. | Water-soluble amide derivatives of polyene macrolides and preparation and uses thereof |
| ES2323397B1 (es) * | 2005-08-03 | 2010-04-23 | Consejo Sup. De Invest. Cientificas | Macrolidos polienos metilados, procedimiento para su obtencion y sus aplicaciones. |
| ES2323253B1 (es) * | 2005-03-23 | 2010-04-23 | Consejo Sup. De Invest. Cientificas | Nuevos polienos amidados, procedimiento para su obtencion y aplicaciones. |
| RU2007138884A (ru) * | 2005-03-23 | 2009-04-27 | Консехо Супериор Де Инвестигасьонес Сьентификас (Es) | Полиеновые антибиотики, композиции, содержащие указанные антибиотики, способ и микроорганизмы, применяемые для их получения, и их применение |
| EP2174944A4 (en) * | 2007-07-30 | 2010-09-22 | Shanghai Inst Pharm Industry | POLYENDIESTERANTIBIOTIKA |
| MX365184B (es) * | 2010-12-21 | 2019-05-21 | Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N | Nuevos compuestos analogos de la anfotericina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US10246478B2 (en) | 2014-06-12 | 2019-04-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Polyene macrolide derivative |
| WO2020160443A1 (en) | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Sigma-Aldrich Co. Llc | Antifungal agents with improved water solubility |
| KR20220071185A (ko) * | 2019-08-08 | 2022-05-31 | 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 | 암포테리신 b의 하이브리드 아미드 유도체 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
| US4041232A (en) * | 1976-02-23 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin B methyl ester salts |
| PL100966B1 (pl) * | 1976-04-22 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania n-glikozylowych pochodnych makrolidow polienowych oraz ich soli,zwlaszcza soli n-metyloglukaminowej |
-
1979
- 1979-04-09 PL PL1979214802A patent/PL122086B1/pl unknown
-
1980
- 1980-04-02 SU SU802902549A patent/SU1152954A1/ru active
- 1980-04-02 SU SU802901347A patent/SU1017165A3/ru active
- 1980-04-08 FI FI801099A patent/FI70226C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-08 SE SE8002627A patent/SE450639B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-08 NO NO800995A patent/NO800995L/no unknown
- 1980-04-08 FR FR8007814A patent/FR2453645A1/fr active Granted
- 1980-04-09 DE DE3013631A patent/DE3013631C2/de not_active Expired
- 1980-04-09 BE BE0/200168A patent/BE882710A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 GB GB8011653A patent/GB2049658B/en not_active Expired
- 1980-04-09 JP JP4672380A patent/JPS55157598A/ja active Granted
- 1980-04-09 NL NL8002086A patent/NL8002086A/nl not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-06-23 US US06/276,462 patent/US4783527A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент СИЛ К 4035568, кл. 536-17, опублик. 1.977. 2. Патент US № 3780173, кл. 424-122, опублик. 1973. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2751333C1 (ru) * | 2020-12-16 | 2021-07-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Способ получения противогрибкового полусинтетического полиенового антибиотика |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO800995L (no) | 1980-10-10 |
| FR2453645B1 (ru) | 1982-11-19 |
| NL8002086A (nl) | 1980-10-13 |
| SE450639B (sv) | 1987-07-13 |
| JPS55157598A (en) | 1980-12-08 |
| FI70226B (fi) | 1986-02-28 |
| PL122086B1 (en) | 1982-06-30 |
| FI801099A (fi) | 1980-10-10 |
| DE3013631C2 (de) | 1986-08-28 |
| FI70226C (fi) | 1986-09-15 |
| SE8002627L (sv) | 1980-10-10 |
| BE882710A (fr) | 1980-07-31 |
| DE3013631A1 (de) | 1980-10-23 |
| FR2453645A1 (fr) | 1980-11-07 |
| PL214802A1 (ru) | 1980-12-01 |
| SU1017165A3 (ru) | 1983-05-07 |
| US4783527A (en) | 1988-11-08 |
| GB2049658B (en) | 1983-08-03 |
| GB2049658A (en) | 1980-12-31 |
| JPS5728715B2 (ru) | 1982-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1152954A1 (ru) | Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных,обладающие противогрибковой активностью | |
| NO160262B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. | |
| AU2013276480A1 (en) | N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic Amphotericin B and methds of their preparation and application | |
| Moore et al. | Azaserine, synthetic studies. I | |
| CA1165315A (en) | Analogs of lincomycin and clindamycin | |
| WO2007096137A1 (en) | Amphotericin derivatives | |
| CA2432886A1 (en) | 14-membered macrolides derived from leucomycins | |
| US3022219A (en) | Acyl esters of oleandomycin | |
| Hashimoto et al. | The absolute structure of oryzoxymycin | |
| WO2002066487A1 (en) | Bycyclic derivatives of leucomycins | |
| AU716883B2 (en) | Antibiotics | |
| CZERWINSKI et al. | N-dimethylaminoacyl derivatives of polyene macrolide antibiotics | |
| US3983173A (en) | 2-Carboxamido-substituted tetracyclines and process for their manufacture | |
| AZUMA et al. | Polyoxin analogs. III. Synthesis and biological activity of aminoacyl derivatives of polyoxins C and L | |
| Yoshimura et al. | Aminosugars. XX. Synthesis of Some Derivatives of 2-Acetamido-2-deoxy-d-mannose | |
| Gebhardt et al. | Semisynthetic preparation of leucomycin derivatives: Introduction of aromatic side chains by reductive amination | |
| JPH04500513A (ja) | 低骨髄毒性マイトマイシン誘導体、その製造方法およびその使用 | |
| Dutta et al. | Synthesis and properties of the naturally occurring N-[(9-β-D-ribofuranosylpurin-6-yl)-N-methylcarbamoyl]-L-threonine (mt6A) and other related synthetic analogs | |
| US3478013A (en) | Carbohydrate derivatives of erythromycin | |
| EP0075449B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| PL210774B1 (pl) | Zawadzone przestrzennie amfoteryczne N-aminoacylowe pochodne amfoterycyny B, (54) sposób ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania leku do zwalczania drobnoustrojów grzybowych | |
| US3013942A (en) | Therapeutic erythromycin ester compositions | |
| WO2023051684A1 (zh) | 一种细菌荚膜寡糖衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| US5091523A (en) | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof | |
| CA1326487C (en) | Mitomycin analogs |