Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych N-/N,N-dimetyloamino/-acylo- wych antybiotyków z grupy makrolidów polieno¬ wych o wzorze ogólnym przedstawionym na ry¬ sunku, gdzie R oznacza reszte aminokwasu o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, w którym atomy wodoru grupy wzglednie grup aminowych w po¬ zycji a, /?, y i dalszych w stosunku do grupy karbo¬ ksylowej aminokwasu podstawione sa grupami me¬ tylowymi, o dowolnej konfiguracji, zas M oznacza reszte antybiotyku z grupy makrolidów polienowych.Dotychczas znane sa dwa typy pochodnych acy- lowych makrolidów polienowych. Pochodne N-acy- lowe proste nie zawierajace grupy aminowej w ugrupowaniu acylowym, jak pochodna acetylowa, propionylowa, sukcynylowa — Antibiot. Chema- ther. 11, 724 (1961), J. Antibiotics 25 (4), 256 — 268 (1972),W. Mechlinski, C. P. Schaffner. Pochodne te otrzymuje sie w reakcji makrolidów polienowych z bezwodnikami odpowiednich kwasów. Posiadaja one znacznie mniejsza aktywnosc przeciwgrzybowa w porównaniu z wyjsciowymi antybiotykami. Po¬ chodne N-aminoacylowe, w których grupa NH2 aminokwasów jest niepodstawiona, — J. Antibiotics 35 (7)l gil _ 914 (1982), J.J.K. Wright, J.A. Alba- rella, L.R. Krepski, D. Loabanberg, charakteryzu¬ ja sie aktywnoscia przeciwgrzybowa porównywalna z aktywnoscia wyjsciowych antybiotyków i zdol¬ noscia tworzenia rozpuszczalnych w wodzie soli.Pochodne te otrzymuje sie w reakcji acylowania 10 15 20 25 30 N-chronionych aminokwasów z makrolidami polie- nowymi. Tok syntezy jest wieloetapowy i wymaga usuwania oslon grupy aminowej w aminokwasie acylujacym makrolid polienowy, po zakonczeniu re¬ akcji acylowania.DotyChczais nie sa arianie N/N,N-diinetylO'ami- no/-acylowe pochodne antybiotyków z grupy makro¬ lidów polienowych, jak tez i sposób ich otrzymy¬ wania.Sposób otrzymywania nowych pochodnych N-/ /N,N-dimetyloamino/-acylowych antybiotyków z grupy makrolidów polienowych o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku 1, gdzie R oznacza reszte aminokwasu o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, w której atomy wodoru grupy wzgle¬ dnie grup aminowych w pozycji a, /?, y i dalszych w stosunku do grupy karboksylowej aminokwasu podstawione sa grupami metylowymi, o dowolnej konfiguracji, zas M oznacza reszte antybiotyku z grupy makrolidów polienowych,wedlug wynalazku polega na tym, ze N,N-dimetyloaminokwas korzyst¬ nie w postaci chlorowodorku, w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego lub ich mieszaniny aktywu¬ je sie dicykloheksylokarbodiimidem w obecnosci N-hydroksysukcynoimidu, calosc pozostawia do przereagowania, zas powstalym estrem aktywnym N,N-dimetyloaminokwasu dziala na antybiotyk z grupy makrolidów polienowych w srodowisku roz¬ puszczalnika organicznego i w obecnosci substancji wiazacej kwas, korzystnie trietyloaminy, a nastep- 142 847142 847 15 20 nie surowy produkt koncowy wydziela z miesza¬ niny poreakcyjnej eterem etylowym i oczyszcza sie.Jako antybiotyk z grupy makrolidów polieno¬ wych stosuje sie amfoterycyne fi, kandydyne^ be¬ daca mieszanina kandydyny, kandydoiny i kandy- 5 : dyniny, mykoheptyne, nystatyne, polifungine, su- reofacyne, kandycydyne. Stosuje sie N,N-dimety- ltrwa pochodna nastepujacych aminokwasów: gli¬ cyny, fi — alaniny, D —alaniny, L — alaniny, L — fenyloalaniny, L — lizyny, D — waliny, kwasu 10 L — 2,4 — diaminomaslowego. Jako rozpuszczal¬ niki organiczne stosuje sie N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetylosulfotlenek lub ich mieszanine.Sposób otrzymywania N-/N,N-dimetyloamino/- -acylowych pochodnych antybiotyków z grupy ma¬ krolidów polienowych prowadzi jednoznacznie do otrzymania zadanego produktu bez zmian w struk¬ turze pozostalej czasteczki antybiotyku. Pelen do¬ wód struktury opisuje przyklad potwierdzenia bu¬ dowy chemicznej N-/N,N-dimetyloglicylo/-amfote- rycyny fi.Identycznosc elektronowego widma, absorpcyjne¬ go N-/N,N-dimetyloglicylo/-amfoterycyny fi z wid¬ mem wyjsciowego antybiotyku, to jest amfoterycy- ny fi dowodzi, ze opracowany sposób nie prowadzi do degradacji chromoforu polienowego, a wysoka wartosc ekstynkcji (E ^,0cm = 1420 przy 382 nm) swiadczy o wysokim stopniu czystosci otrzymanego 30 produktu.W widmie absorpcyjnym w podczerwieni N-/N- -dimetyloglicylo/-amfoterycyny fi obserwuje sie pasma odpowiadajace symetrycznym i asymetrycz¬ nym drganiom grupy karboksylowej przy v = 1560 35 cm-1 i 1695 cm-1, obecne takze w analogicznym widmie amfoterycyny fi, co swiadczy o tym, ze grupa karboksylowa pozostala nie zmieniona pod¬ czas reakcji. Natomiast w widmie N-/N,N-dimetylo- glicylo/-amfoterycyny fi obserwuje sie pojawienie 40 pasma o liczbie falowej 1640 cm-1, odpowiadajace¬ go drganiom walencyjnym grupy karboksylowej w amidzie II-gorzedowym, co jest bezposrednim do¬ wodem na obecnosc wiazania amidowego w otrzy¬ manym produkcie. Mase czasteczkowa N-/N,N-di- 45 metyloglicylo/amfoterycyny fi potwierdzono w opar¬ ciu o widmo masowe tego zwiazku, wykonane tech- N milka desorpcji! polom na podstawie zaobserwowa¬ nego joniu irndekiualinneigof, zgodmiego z oczetoiwanyim (M = M =1008). 50 * Przeprowadzono takze hydrolize kwasowa N-/N, N-dimetyloglicylo/-amfoterycyny fi w 6N kwasie solnym przez 12 godzin i w hydrolizie potwierdzono obecnosc N,Nrdimetyloglicyny metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej wobec wzorca N,N-dime- 55 tyloglicyny. Natomiast w wyniku hydrolizy kwaso¬ wej N-/N,N-dimetyloglicylo/-amfoterycyny fi, prze¬ prowadzonej w lagodnych warunkach przy pomo¬ cy 3% wodnoalkoholowego roztworu chlorowodoru przez 15 minut, otrzymano po zobojetnieniu NVN,N- 60 -dimetyloglicylo/-mykozamine, której budowe che¬ miczna potwierdzono metoda spektroskopii M M R i spektrometrii masowej. Stanowi to bezposredni dowód swiadczacy o tym, ze reszta N,N-dimetylo- glicyny tworzy wiazanie amidowe z grupa amino- 65 wa aminocukru, to jest mykozaminy obecnej w czasteczce amfoterycyny fi.Pozostale pochodne N-/N,N-dimetyloamino/-acylo- we makrolidów polienowych charakteryzowano w podobny sposób do opisanego' wyzej. Przedstawione fakty dowodza, ze proponowany sposób otrzymy¬ wania przedmiotowych pochodnych prowadzi do uzyskania zadanych pochodnych makrolidów poli¬ enowych bez naruszania pozostalych ugrupowan, obecnych w czasteczce wyjsciowego antybiotyku.Dla otrzymanych zwiazków oznaczono aktywnosc przeciwgrzybowa oraz toksycznosc in vitro.Aktywnosc przeciwgrzybowa oznaczono wobec Sacchairomyces ceiravisiae oiraiz Camdida altoicama, a za jej miare przyjeto stezenie badanego preparatu hamujace w 50J/o wzrost drobnoustroju, oznaczany spektrofotometrycznie przy 660 nm po 24 godzinnej inkubacji w temperaturze 27°C (IC50), Za miare toksycznosci liini yitino przyjeto stezenie badanego preparatu powodujace w standardowych warunkach 5iOI% hoimaliize erytrocytów ludzkich KEH5J0).Zaleta uzyskanych pochodnych jest wysoka ak¬ tywnosc przeciwgrzybowa i obnizona toksycznosc in vitro w porównaniu z wyjsciowymi! aotybiotyitoamosL Pochodne N-/N,N-dimetyloamino/-acylowe przepro¬ wadzone w postac estru lub amidu tworza z kwa¬ sami sole rozpuszczalne w wodzie. Grupy aminowe z podstawowymi grupami metylowymi atomami wodoru w przedmiotowych pochodnych wskutek silnej zasadowego charakteru w porównaniu z gru¬ pa aminowa wyjsciowego antybiotyku posiadaja znacznie wieksza zdolnosc do tworzenia rozpusz¬ czalnych w wodzie soli z kwasami.Ponadto sposób otrzymywania N-/N,N-dimetylo- amino/-acylowych pochodnych jest prosty i pro¬ wadzi do uzyskania koncowych produktów z wy¬ soka wydajnoscia, jak tez eliminuje koniecznosc stosowania ochron grup aminowych, które musialy¬ by byc usuwane po reakcji acylowania, przez za¬ stosowanie N,N-dimetylowej pochodnej amino¬ kwasu.Pochodne N-/N,N-dimetyloamino/-acylowe anty¬ biotyków z grupy makrolidów polienowych oraz sposób ich otrzymywania ilustruja podane nizej przyklady.Przyklad I. 70 mg chlorowodorku N,N-di- metyloglicyny rozpuszcza sie w 4 ml N,N-dimetylo- formamidu, dodaje 108 mg dicykloheksylokarkedii- midu oraz 58 mg N-hydroksysukcynoimidu i pozo¬ stawia do przereagowania na 12 godzin. Powstaly osad dicykloheksylomocznika odsacza sie, przemy¬ wa N,N-dimetyloformamidem i przesacz dodaje do roztworu 230 mg amfoterycyny fi (Ej1^ = 1I5<00 jprzy 382 nm) w 3 ml N,N-dimetyloformamidu z dodat- rkiem 0^110 mfl. trityttoaminy. Calosc miesza sie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie eterem etylowym wytraca sie osad, który odwirowuje sie, przemywa kilkakrotnie eterem etylowym i suszy w eksykatorze prózniowym. Na¬ stepnie osad rozpuszcza sie w n-butanolu i prze¬ mywa woda iz dodatkiem 0,1 imfl trityloamiiny, a nastepnie woda do pH 7. Warstwe n-butanolowa zaiteza sde pod zimniejszonym cisnieniem ido malej objetosci w itemperatuirzie inlie wyzszej niz 40°C i142 847 6 dodaje eter etylowy az do wytracenia osadu. Osad odwirowuje sie, przemywa kilkakrotnie eterem ety¬ lowym, n-heksanem i suszy sie w eksykatorze próz¬ niowym.Otrzymuje sie 210 mgv N-/N,N-dimetyloglicylo/- -amfóterycyny fi (E J0/°m =< 14^ przy 3821 nm), w sta¬ nowi 84% wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,08 //g/ml (Saccharomyces cerevisiae): IC3q ~ 0,08 /ig/ml (Candidm albicans 1440): EH50 = //g/ml.Przyklad IL 103 mg chlorowodorku N,N-di- metylo-^-alaniny rozpuszcza sie w 5 ml N,N-dime- tyloacetoamidu, dodaje 138 mg dicykloheksylokar- bodiimidu i 77 mg N-hydroksysukcynoimidu i po¬ zostawia na 12 godzin do przereagowania. Powstaly osad odsacza sie, przemywa N,N-dimetyloacetomi- dem i przesaczony dodaje sie do roztworu 307 mg amfoterycyny fi o E^ °(!m =(11500 plnzy 382 mm w5 ml N,N-dimetyloacetomidu z dodatkiem 0,142 ml trie- tyloaminy.Calosc miesza sie przez 12 godzin. Dalszy tok po¬ stepowania, jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 270 mg N-/N,N-dimetylo^#-alanylo/-amfoterycyny fi o E 1% = 1400 przy 382 nm, co stanowi 80% wydaj¬ nosci teoretycznej.IC50 = M //g/ml (Saccharomyces ceravisiae): iCso = 0,09 /ig/ml (Candida albicans 1440): EH50 = = 13 jug/ml. ..Przyklad III. 105 mg chlorowodorku N,N-di- metyloglicyny rozpuszcza sie w 5 ml N,N-dimetylo- formamidu, dodaje 159 mg dicykloheksylokarbodii- midu oraz 87 mg N-hydroksysukcynoimidu i pozo¬ stawia na 12 godzin. Powstaly osad odsacza sie, przemywa N,N-dimetyloformamidem, a przesacz dodaje do 347 mg nystatyny o Ej°cm =900przy 304 nm w 4 ml N,N-dimetyloformamidu z dodatkiem 0,162 trietyloaminy. Calosc miesza sie 12 godzin i dalej postepuje analogicznie, jak w przykladzie I.Otrzymuje sie 288 mg N-/N,N-dimetyloglicylo/-ny- statyny o Ei°(!m =800iprizy:304inim|,caistainKwi76lo/o wydajnosci teoretycznej. IC50 = 0,3 ^g/ml (Saccha- aromiyices cairayisiae): ICgo=0)4 |//@/cmI (Camdiida albi¬ cans 1440): EH50100 ^g/ml.Przyklad IV. 105 mg chlorowodorku N,N-di- metylogicyny rozpuszcza sie w 6 ml N,N-di- 10 15 20 30 35 40 -45 metyloformamidu, dodaje 159 mg dicykloheksylo- karbodiimidu oraz 87 mg N-hydroksysukcynoimidu i pozostawia do przereagowania na 12 godzin. Po¬ wstaly osad odsacza sie i przemywa N,N-dimetylo- formamidem, a otrzymany przsacz dodaje do roz¬ tworu 360 mg kandycydyny D o Ei0/C0m =980 przy ?79 nm w 5 ml N,N-dimetyloformamidu z dodat¬ kiem 0,16 --ml trietyloaminy. Calosc miesza sie 12 godzin, a dalej postepuje analogicznie, jak w przy¬ kladzie I. Otrzymana pochodna oczyszcza sie me¬ toda mazdzialu pnzeciiwpradiowegio w aparacie Grad- ga, stosujac uklad rozpuszczalników chloroform- -metanol-woda w stosunku objetosciowym 2:2:1.Otrzymuje sie 295 g N-/N,N-dimetyloglicylo/-kan- dycylny o E J0/£m = 950 przy 379 mm% coistamowi 76% wydajffLosci iteatretyazinej. ICaol= 0,0003 //gl/iml (Sa- oehlairioimycies cieireivisliae): IC50 = 0|,O0O //gtól (Gairu- diLda alibicainiS: 1440): EH^qi=6 pglmi.P r z y fk lad V. 1154,5 mg chtaoiwiodoiriku N,,N4dfi- miefcyio-DHaiLainiiny nozpuisizicza islie w i5 (ml N,N-diine- tylofoirmiaimiidtU', idiocjaje J&07 mg dicyrkiloheikisyloikar- boidiiiLmiiduj omaz 1115,15 mg N-hyidnoksyisuIkcyniOiimidu i polzoisitawia Ido ^zerfeiaigioiwlalnfLa ma ^112 godizdini Po1- wstaly osad cdsacza sie, przemywa N,N-dimetylo- foinmiaimliidetm, a przesacz dodaj/e idJoi roztworiu 460 img kandiydyiny k E ^^ = 14)80 przy 3&2aim w 8 ml C^(yN-dimietyk)(foirimatmiiiaju z dodatkiem 0,21 ml trie- tyilioamioiyi. Galosc imiesiza isie pmzez 12 godzin w tempeOTtaiZie pokiojowejj, a dalej ploisltepiuje aoalor giczmde,, jaJk w psrzyfklaidztie I. Otrzymana pochodna oczyszcza slie. metoda inoizidzialu pirzeciiwpradoiweg© w aparaiclie Graiga, isitosujae 'uklad inozIpiusiziczailinJLków c(MKnxfoirimHmetain]o(l-woda (W istoisumiku oibjetoscio- wym 2:2:1. Otrzymuje isie 382 mg Ni/N,N-diimertjy- lo-D-alainylio/nkainidydyinia a Ej°cm = 1300 przy 382 injmj, coi istalnjowi 7i5|°/o| wydajiniosci (teoretycznej.IC50 = 0,115 /igtol (Sacchairoimyioes cereviiisaae): IC50 = 0^17 //g/mil (Oamdidia ailibdcams, 1440): EH5q = = 1'5 jMig/mll.Przyklad VI—!XII. AimalogiiicKiniLe jalk w przy- kladach l—W otrzymiainfO' nastepujace N)/N,N-diLme- tyloaimiimoi/-acylKwe pochodne atnityibdtoityków z gnriU- . py malkroMów podiemowyGh, pirzedstawiioino w po¬ nizszej tabeli: Tafoela TT l0/o -Cj 1 cm 382 nm IC50 [//g/ml] S. cere- C. albi- visiae cans EH50 [//g/ml] Nr przy¬ kladu otrzymy¬ wania przy¬ kladu Anty¬ biotyk Nazwa pochodnej 1 lvi WI ^ WII 12 amfote- ryoyna fi amfoite- rycyna fi polifuln- ginai 3 N-/N-dimetylo-L-feny- loalanylo/-amfoterycyna N-/N2,N2,N6,N6-tetramety- lo-L-lizylo/-amfoterycyna N-/N,N-dimetylo-L-wa- lilo/-polifungina 4 1280 (382 nm) 1300 (382 nm) 780 x (304 hm) 5 0,19 0,10 0,30 6 0,15 0,10 0,50 7 20 11 50 8 I I i III I i III IX aiuirelo- N-yN,N-dimetylo-L-ala- 900 fiaicyiroa nylo/-aureofacyna (379 nm) 0,0005 0,0003 IV142 847 c. d1. tabeli 1 X XI ixn 2 aureo- faeyina perimy- cymia parrimy- cyoa 3 N-yN2,N2,iN)4,N4- tylo-L-2,4-diaminobuty- rylo/-aureofacyna - N-,/N,N-dimetylo-|^-ala- nylo/-perimycyna N-/N2,N2,N°,N«-tetrame- tylo-L-lizylo/-perimycyna 4 990 (379 nm) 920 (379 nm) 890 (379 nm) 5 0,0002 0,0004 0,0002 6 0,0001 0,0002 0,0002 7 3 5 7 8 IV IV IV Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych N-/ /N,N-dimetyloamino/-acylowych antybiotyków z grupy imakiroiliidów polieinowych o wzorze ogólnym 1, przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza reszte aminokwasu o lancuchcu prostym lub roz¬ galezionym, w którym atomy wodoru grupy wzgled¬ nie grup aminowych w pozycji a, /?, y i dalszych w stosunku do grupy karboksylowej aminokwasu podstawione sa grupami metylowymi, o dowolnej konfiguracji, zas M oznacza reszte antybiotyku z grupy makrolidów polienowych, znamienny tym, ze N,N-dimetyloaminokwas korzystnie w postaci chlorowodorku, w srodowisku rozpuszczalnika or¬ ganicznego lub ich mieszaniny aktywuje sie dicy- kloheksylokarbodiimidem w obecnosci N-hydroksy- Siulifccynoimidu^, calosc pozostawia ido .przareagowa- nia, zas powstalym estrem aktywnym N,N-dime- tyloaminokwasu dziala na antybiotyk z grupy ma- 15 20 30 krolidów polienowych w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego i w obecnosci substancji wiaza¬ cej kwas, korzystnie trietyloaminy, a nastepnie su¬ rowy produkt koncowy wydziela z mieszaniny po¬ reakcyjnej eterem etylowym, oczyszcza sie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako antybiotyk z grupy makrolidów polienowych stosuje sie amfoterycyne B, kandydyne bedaca mie¬ szanina kandydyny, kandydoiny i kandydyniny, mykohaptyne, nystatyne, polifungine, aurecfacyne, kandycyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie N^N-diLmetylloiwa poclhoidina inastejpuija- cyc(h aminokwasów: glicyny, ^-alaniny, Dnailaniny, "L-alanimy, L-fenyloalaniny,, Lr-Jiizyiny, L-waliiny, kwasu L-2,4-a^arndoorriiaisloW'e@oi. 4. Sposób wedlug zasftrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszezainiiiki organiczne stosuje sie N,N-di- metyloformamidi,, N,N-'diimeitylioacetaim!id., N(3!N-dime- tylosiuldtotleinelk luib ich mieszanine.R-<° NH-M-COOH DN-3 zam. 737/87 Cena 130 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new derivatives of N- / N, N-dimethylamino / -acyl antibiotics from the group of polyene macrolides of the general formula shown in the figure, where R is a straight or branched chain amino acid residue in in which the hydrogen atoms of the group or amino groups in the a, / ', y position and further to the carboxyl group of the amino acid are substituted with methyl groups of any configuration, and M represents the rest of the antibiotic from the group of polyene macrolides. two types of acyl derivatives of polyene macrolides. Simple N-acyl derivatives that do not contain an amino group in the acyl group, such as acetyl, propionyl, succinyl derivative - Antibiot. Chemother. 11, 724 (1961), J. Antibiotics 25 (4), 256-268 (1972), W. Mechlinski, C. P. Schaffner. These derivatives are obtained by reacting polyene macrolides with the anhydrides of the corresponding acids. They have much less antifungal activity than the original antibiotics. N-aminoacyl derivatives in which the NH2 group of amino acids is unsubstituted, J. Antibiotics 35 (7) 1114 (1982), J.J.K. Wright, J.A. Albrella, L.R. Krepski, D. Loabanberg, exhibited antifungal activity comparable to that of the starting antibiotics and the ability to form water-soluble salts. These derivatives are obtained by acylating 10 15 20 25 30 N-protected amino acids with polyene macrolides. The synthesis process is a multi-step process and requires the removal of the amino group shields in the acylating amino acid polyene macrolide, after the acylation reaction is completed. There are no arians of N / N, N-diinethylO'amino / -acyl antibiotics from the polyene macrolide group, as well as the method of their preparation. The method of obtaining new derivatives of N- / N, N-dimethylamino / -acyl antibiotics from the group of polyene macrolides of the general formula shown in Figure 1, where R denotes the amino acid residue with a straight or branched chain in which the hydrogen atoms of the group relative to the amino groups in position a, β, y and further to the carboxyl group of the amino acid are substituted with methyl groups of any configuration, and M represents the rest of the antibiotic from the group of polyene macrolides, according to the invention it is that the N, N-dimethylamino acid, preferably in the form of the hydrochloride, is activated in the environment of an organic solvent or mixtures thereof with dicyclohexylcarbodiimide in the present of the N-hydroxysuccinimide, all is allowed to react, and the resulting active ester of N, N-dimethylamino acid acts on an antibiotic from the group of polyene macrolides in the environment of an organic solvent and in the presence of an acid-binding substance, preferably triethylamine, and then in the presence of an acid-binding substance, preferably triethylamine, and then The crude end product is separated from the reaction mixture with ethyl ether and purified. Amphotericin phi, candidin, a mixture of candidin, candidin and candida, mycoheptyne, nystatin, polifungine are used as antibiotics from the group of polyene macrolides. sureophacin, candicidin. The N, N-dimethyl-stability derivative of the following amino acids is used: glycine, β-alanine, D-alanine, L-alanine, L-phenylalanine, L-lysine, D-valine, 10 L-2,4-diaminobutyric acid . The organic solvents used are N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylsulfoxide or a mixture thereof. Method for obtaining N- / N, N-dimethylamino / -acyl antibiotics derivatives from the group of polyene macrolides unequivocally leads to obtaining the desired product without changes in the structure of the remaining molecule of the antibiotic. Full evidence of the structure describes an example of the confirmation of the chemical structure of N- (N, N-dimethylglycyl) -amphotericin. Identity of the electron absorption spectrum of N- (N, N-dimethylglycyl) -amphotericin from the spectrum of the starting antibiotic, i.e. amphotericin f, proves that the developed method does not lead to the degradation of the polyene chromophore, and the high extinction value (E ^, 0cm = 1420 at 382 nm) indicates a high degree of purity of the product obtained. N- (N-dimethylglycyl) amphotericin phi bands are observed corresponding to symmetrical and asymmetric vibrations of the carboxyl group at v = 1560 cm-1 and 1695 cm-1, also present in the analogous spectrum of amphotericin phi, which proves that that the carboxyl group remained unchanged during the reaction. On the other hand, in the spectrum of N- (N, N-dimethylglycyl) amphotericin f, the appearance of 40 bands with a wavenumber of 1640 cm-1 is observed, corresponding to the valence vibrations of the carboxyl group in the second-order amide, which is a direct water on the the presence of an amide bond in the resulting product. The molecular weight of N- (N, N-di-methylglycyl) amphotericin fi was confirmed on the basis of the mass spectrum of this compound, performed by a small amount of desorption! field on the basis of the observed irndekiualinneigof ion, consistent with the estimated value (M = M = 1008). The acid hydrolysis of N- (N, N-dimethylglycyl) amphotericin β was also performed in 6N hydrochloric acid for 12 hours, and the hydrolysis confirmed the presence of N, N-dimethylglycine by thin layer chromatography against the N, N-dimethylglycine standard. On the other hand, the acid hydrolysis of N- (N, N-dimethylglycyl) amphotericin phi, carried out under mild conditions with a 3% hydroalcoholic hydrogen chloride solution for 15 minutes, resulted in the neutralization of NVN, N-60-dimethylglycyl. - mycosamine, the chemical structure of which has been confirmed by MMR spectroscopy and mass spectrometry. This is direct evidence that the N, N-dimethylglycine residue forms an amide bond with the amino group of the amino sugar, that is, the mycosamine present in the amphotericin phi molecule. Other N- / N, N-dimethylamino / -acyl derivatives - polyene macrolides were characterized in a similar way to that described above. The presented facts prove that the proposed method of obtaining the said derivatives leads to obtaining the desired polyene macrolide derivatives without disturbing the other groups present in the molecule of the starting antibiotic. Antifungal activity and in vitro toxicity were determined for the compounds obtained. Camdida altoicama, and its measure was the concentration of the test preparation inhibiting the growth of the microorganism, determined spectrophotometrically at 660 nm after 24-hour incubation at 27 ° C (IC50). The concentration of the test preparation was assumed to be the concentration of the test preparation under standard conditions. 5iOI% hoimaliize human erythrocytes (KEH5J0). The advantage of the derivatives obtained is high antifungal activity and reduced in vitro toxicity compared to the original ones! aotybiotyitamosL N- (N, N-dimethylamino) -acyl derivatives, converted into ester or amide form, form water-soluble salts with acid. The amine groups with basic methyl groups and hydrogen atoms in the subject derivatives, due to their strong basic character, have a much greater ability to form water-soluble acid salts compared to the amino group of the starting antibiotic. Moreover, the method of preparing N- / N, N-dimethyl The amino-acyl derivatives are simple and lead to high yields in the end products, and eliminate the need to protect the amino groups that have to be removed after the acylation reaction by using N, N-dimethyl Amino acid derivative. N- / N, N-dimethylamino / -acyl derivatives of polyene macrolide antibiotics and the method of their preparation are illustrated in the following examples. Example I. 70 mg of N, N-dimethylglycine hydrochloride are dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide, add 108 mg of dicyclohexylcarkedimide and 58 mg of N-hydroxysuccinimide and allow it to react for 12 hours. The resulting precipitate of dicyclohexylurea is filtered off, washed with N, N-dimethylformamide and the filtrate is added to a solution of 230 mg of amphotericin? (Ej1 ^ = 1I5 <00 U at 382 nm) in 3 ml of N, N-dimethylformamide with 0 ^ 110 mfl . tritittoamine. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature, then the precipitate is separated with diethyl ether, which is centrifuged, washed several times with diethyl ether and dried in a vacuum desiccator. The precipitate is then dissolved in n-butanol and washed with water and 0.1 imfl tritylamine, and then with water to pH 7. The n-butanol layer is sde under reduced pressure and to a low volume in the temperature less than 40 ° C. and 142 847 6 was added diethyl ether until a precipitate was obtained. The precipitate is centrifuged, washed several times with ethyl ether, n-hexane and dried in a vacuum desiccator. 210 mg of N- (N, N-dimethylglycyl) amphotericin? (E = m = <14 ° C) are obtained. at 3821 nm), which is 84% of theory. IC50 = 0.08 µg / ml (Saccharomyces cerevisiae): IC3q ~ 0.08 / µg / ml (Candidm albicans 1440): EH50 = µg / ml Example IL 103 mg N, N-dimethyl hydrochloride The n-alanine is dissolved in 5 ml of N, N-dimethylacetamide, 138 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 77 mg of N-hydroxysuccinimide are added and left to react for 12 hours. The resulting precipitate is filtered off, washed with N, N-dimethylacetomide and the filtered solution is added to a solution of 307 mg of amphotericin with E ^ ° (µm = (11,500 pln 382 mm in 5 ml of N, N-dimethylacetomide with 0.142 ml of triethylamine) The whole is stirred for 12 hours. Further operation as in Example I. 270 mg of N- / N, N-dimethyl-alanyl / amphotericin with E 1% = 1400 at 382 nm are obtained. is 80% of theoretical yield IC 50 = M µg / ml (Saccharomyces ceravisiae): IC 50 = 0.09 µg / ml (Candida albicans 1440): EH 50 = = 13 µg / ml ... Example III. 105 mg of N, N-dimethylglycine hydrochloride are dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, 159 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 87 mg of N-hydroxysuccinimide are added and left for 12 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with N, With N-dimethylformamide, and the filtrate is added to 347 mg of nystatin with Ej ° cm = 900 at 304 nm in 4 ml of N, N-dimethylformamide with 0.162 triethylamine. The whole is stirred for 12 hours and then the same is done as In example 1, 288 mg of N- (N, N-dimethylglycyl) -nystatin are obtained with Ei ° (µm = 800iprase: 304inim, caistainKwi76lo) of theoretical yield. IC50 = 0.3 µg / ml (Sacchaaromiyices cairayisiae): ICgo = 0) 4 µl / cmI (Camdiida albicans 1440): EH50100 µg / ml. Example IV. 105 mg of N, N-dimethylglycine hydrochloride are dissolved in 6 ml of N, N-di- 10 15 20 30 35 40-45 methylformamide, 159 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 87 mg of N-hydroxysuccinimide are added and allowed to react for 12 hours. . The resulting precipitate is filtered off and washed with N, N-dimethylformamide, and the resulting pellets are added to a solution of 360 mg of candicidin D oE10 / Com = 980 at 79 nm in 5 ml of N, N-dimethylformamide with the addition of 0.16 ml of triethylamine. The whole is stirred for 12 hours, and then the procedure is analogous to that in Example I. The obtained derivative is purified by the method of thermal grease in a Gradg apparatus, using the chloroform-methanol-water solvent system in a 2: 2: 1 volumetric ratio. 295 g of N- (N, N-dimethylglycyl) -candicillin with an EJ0 / µm = 950 are obtained at 379 mm% coistam 76% of the eeatretase yield. ICaol = 0.0003 // gl / iml (Sa- oehlairioimycies cieireivisliae): IC50 = 0 |, O0O // gtól (Gairu- diLda alibicainiS: 1440): EH ^ qi = 6 pglmi.P at fk lad V. 1154, 5 mg of chtaoivihydrochloric N ,, N4fi-mufcyio-DHaiLaininine nozpuisizicza islie in i5 (ml of N, N-diine-tylofoirmiaimiidtU ', idiocja J & 07 mg of dicyrkiloheikisylicar- boidiiiLmiiduj omaz 1115,15 mg of polyphisiminium N-hyidinolipheliimidi - the resulting precipitate is sucked off, washed with N, N-dimethyl-foinmiaimliidetm, and the slurry add / e idJoi to a solution of 460 µm of candiydyin k E ^^ = 14) 80 at 3 & 2aim in 8 ml of C ^ (yN-dimietyk) (foirimatmiiiaju with the addition of 0 , 21 ml trie- tyilioamioiyi. Gala of the participant and 12 hours at room temperature, and then ploisltepiuje aoalor giczmde ,, jaJk in psrzyfklaidztie I. Obtained derivative cleans the slime. Method of inoizidzialu pirzeciiiwpradoicosiwlijaLi. o (l-water (In istoisumic acid 2: 2: 1. I get 382 mg Ni / N, N-diimertjyl-D-alainyl / ncaindidine and Ej ° cm = 1300 at 382 injmj, coi istalnjowi 7i5 | ° / o | yield (theoretical. IC50 = 0.115 / igtol (Sacchairoimyioes cereviiisaae): IC50 = 0 ^ 17 // g / mil (Oamdidia ailibdcams, 1440): EH5q = = 1'5 µMig / ml. Example VI—! XII. AimalogiiicKiniLe jalk in for example, l-W obtained infO 'the following N) / N, N-diLmethylaimiimoi / -acylKwe derivatives of atiticides from gnriU-. Below are the table below: Tafoela TT 10 / o -Cj 1 cm 382 nm IC50 [µg / ml] S. cere- C. albisiae cans EH50 [µg / ml]. Of the preparation of the example Antibiotic Derivative name 1 lvi WI ^ WII 12 amphotericine pho amphoitericin fi polifulnginai 3 N- / N-dimethyl-L-phenylalanyl / -amphotericin N- / N2 , N2, N6, N6-tetramethyl-L-lysyl / amphotericin N- / N, N-dimethyl-L-valyl / -polifungin 4 1280 (382 nm) 1300 (382 nm) 780 x (304 hm ) 5 0.19 0.10 0.30 6 0.15 0.10 0.50 7 20 11 50 8 II and III I and III IX aiuirel-N-yN, N-dimethyl-L-ala-900 fiaicyiroanyl β-aureofacin (379 nm) 0.0005 0.0003 IV142 847 c. d1. Table 1 X XI ixn 2 aureofaeyin perimia- parrimy- cyoa 3 N-yN2, N2, iN) 4, N4-yl-L-2,4-diaminobutyryl / -aureofacin - N -, / N, N -Dimethyl- | N -alanyl / -perimycin N- / N2, N2, N °, N'-tetramethyl-L-lysyl / -perimycin 4 990 (379 nm) 920 (379 nm) 890 (379 nm ) 5 0.0002 0.0004 0.0002 6 0.0001 0.0002 0.0002 7 3 5 7 8 IV IV IV Patent claims 1. Method of obtaining new N- / N, N-dimethylamino / -acyl antibiotic derivatives from the group of polyine imakiroiliides of general formula I, shown in the figure, where R denotes a straight or branched chain amino acid residue, in which the hydrogen atoms of the group or amino groups in the position a, β, y and further to the carboxyl group of the amino acid are substituted with methyl groups of any configuration, and M is the rest of the antibiotic from the group of polyene macrolides, characterized in that the N, N-dimethylamino acid is preferably in the form of a hydrochloride, in an organic solvent environment or their mixtures are activated dicyclohexylcarbodiimide in the presence of N-hydroxy-Siulifccinimide, all of it is left to react and the resulting active ester of N, N-dimethylamino acid acts on the antibiotic from the group of polyene macrolides in the organic environment and in the solvent the presence of an acid binder, preferably triethylamine, and then the crude end product is separated from the reaction mixture with diethyl ether and purified. 2. The method according to claim A method according to claim 1, characterized in that amphotericin B is used as an antibiotic from the group of polyene macrolides, a candidin being a mixture of candidin, candidin and candidinin, mycaptin, nystatin, polifungine, aurecfacin, and candicin. 3. The method according to p. A method according to claim 1, characterized in that N, N-diL-methyllivo poclhoidina inastejpuija-cyc (h of amino acids: glycine, ^ -alanine, Dnailanine, "L-alanim, L-phenylalanine, Lr-Jiizyina, L-waliiny, L- acid) is used. 2,4-a ^ arndoorriiaisloW'e @ oi. 4. The method according to sf. 1, characterized in that the organic solvents used are N, N-dimethylformamide, N, N-diimeitylioacetaim! Id., N ( 3! N-dimethylsuldtotleinelk or their mixture R- <° NH-M-COOH DN-3 replaces 737/87 Price PLN 130 PL