CN106496205A - 一种左氧氟沙星的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种左氧氟沙星的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左氧氟沙星的药物组合物及其医药用途，本发明提供的左氧氟沙星的药物组合物中含有左氧氟沙星和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，左氧氟沙星、化合物(Ⅰ)单独作用时，对慢性肾衰竭具有治疗作用；左氧氟沙星和化合物(Ⅰ)联合作用时，对慢性肾衰竭的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗慢性肾衰竭的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种左氧氟沙星的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及左氧氟沙星的新用途，具体涉及左氧氟沙星的药物组合物及其在治疗慢性肾衰竭中的应用。
背景技术
左氧氟沙星是喹诺酮类药物中的一种，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左氧氟沙星的药物组合物，该药物组合物中含有左氧氟沙星和一种天然产物，左氧氟沙星和该天然产物可以协同治疗慢性肾衰竭。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种左氧氟沙星的药物组合物，包括左氧氟沙星、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将广藿香粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗慢性肾衰竭的药物中的应用。
上述左氧氟沙星的药物组合物在制备治疗慢性肾衰竭的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的左氧氟沙星的药物组合物中含有左氧氟沙星和一种结构新颖的天然产物，左氧氟沙星、化合物(Ⅰ)单独作用时，对慢性肾衰竭具有治疗作用；左氧氟沙星和化合物(Ⅰ)联合作用时，对慢性肾衰竭的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗慢性肾衰竭的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将广藿香(2kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(8个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 519.2668，结合核磁特征可得分子式为C32H38O6，不饱和度为13。核磁共振氢谱数据δH(ppm，pyridine-d5，500MHz)：H-1(6.85，d，J＝12.3Hz)，H-2(6.01，d，J＝12.3Hz)，H-5(4.21，s)，H-6(5.96，s)，H-7a(2.03，dd，J＝2.0，15.1Hz)，H-7b(1.74，m)，H-8(2.31，m)，H-11(5.68，d，J＝4.4Hz)，H-12(2.98，d，J＝4.4Hz)，H-15a(1.60，dd，J＝3.0，15.9Hz)，H-15b(2.01，m)，H-16(5.71，d，J＝3.0Hz)，H-18a(5.09，s)，H-18b(4.93，s)，H-19(6.71，s)，H-20(3.00，m)，H-21(1.08，d，J＝7.2Hz)，H-22(4.44，m)，H-23a(2.05，m)，H-23b(2.36，m)，H-24(6.45，d，J＝6.0Hz)，H-27(1.85，s)，H-28(1.21，s)，H-29(1.50，s)，H-30(1.46，s)，6-OAc(1.98，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，pyridine-d5，125MHz)：145.6(CH，1-C)，119.1(CH，2-C)，166.4(C，3-C)，79.7(C，4-C)，50.7(CH，5-C)，68.0(CH，6-C)，33.0(CH2，7-C)，52.9(CH，8-C)，122.2(C，9-C)，140.0(C，10-C)，137.5(CH，11-C)，55.1(CH，12-C)，148.8(C，13-C)，43.7(C，14-C)，37.4(CH2，15-C)，125.6(CH，16-C)，139.8(C，17-C)，108.7(CH2，18-C)，148.9(CH，19-C)，40.1(CH，20-C)，15.1(CH3，21-C)，80.8(CH，22-C)，26.3(CH2，23-C)，139.7(CH，24-C)，128.1(C，25-C)，166.1(C，26-C)，17.2(CH3，27-C)，27.1(CH3，28-C)，29.7(CH3，29-C)，26.2(CH3，30-C)，170.4(C，COCH3-C)，21.0(CH3，COCH 3-C)。红外波谱中的1697cm-1和1710cm-1吸收带显示该化合物含有α,β-不饱和内酯结构。UV谱中的228nm以及278nm吸收带表明该化合物具有几个共轭系统。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有32个碳信号，包括六个甲基，四个亚甲基(一个烯属亚甲基)，十二个次甲基(两个连氧碳和六个烯烃碳)，十个季碳信号(五个烯碳信号，一个连氧碳和三个羰基碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物具有5个环状结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示五个甲基质子信号δH 1.08(3H，d，J＝7.2Hz)，1.85(3H，s)，1.21(3H，s)，1.50(3H，s)，1.46(3H，s)，一个乙酰甲基质子信号δH 1.98(3H，s)，一个端烯烃质子信号δH5.09(1H，s)和4.93(1H，s)，六个烯属次甲基质子信号δH 6.85(1H，d，J＝12.3Hz)，6.01(1H，d，J＝12.3Hz)，5.68(1H，d，J＝4.4Hz)，5.71(1H，d，J＝3.0Hz)，6.71(1H，s)和6.45(1H，d，J＝6.0Hz)，两个含氧次甲基质子信号δH5.96(1H，s)，4.44(1H，m)，综合以上信息可以得出该化合物为一个三萜类化合物。通过对该化合物的HMBC谱的解析发现H-19与C-11，H-11与C-19，H2-7与C-9，H-19与C-9，H-12与C-9等之间的相关证明该化合物C-11和C-9之间存在一个双键。HMBC谱中H-6与羰基碳δC170.4的相关性以及1H-1H COSY谱中H-5/H-6/H2-7/H-8的相关性表明C-6位连有一个乙酰氧基。C-6位的乙酰基的相对构型是通过ROESY谱图来解析的，H-6/H-5α，H-6/CH3-30α，H-6/H-7α，以及H-6/H-7β等之间的相关说明C-6位的乙酰基是位于β位。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实例使用腺嘌呤(Adenine)制备慢性肾衰竭(CRF)大鼠模型，观察药物升高动物一氧化氮(NO)、促红细胞生成素(EPO)，降低肾组织羟脯氨酸含量等方面的抗CRF作用。
1、材料与方法
1.1动物
SD大白鼠(购自四川省抗菌素工业研究所)，开始实验时体重130～160g。
1.2试剂与样品
左氧氟沙星购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。腺嘌呤(购自上海伯奥生物科技公司)，一氧化氮测定(北京帮定泰克生物技术公司试剂)，促红细胞生成素测定(美国LIFEKEYBiomeditech公司试剂)。
1.3仪器
全自动生化分析仪(购自贝克曼公司)。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠随机分为5组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、左氧氟沙星组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、左氧氟沙星与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1左氧氟沙星+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。肾衰造模方法：给实验大白鼠喂饲含0.75％腺嘌呤食物10周，其余饲养动物条件按常规动物实验标准要求进行。治疗组从第15天开始按上述剂量灌胃药物，共喂药8周，同时模型对照组与正常对照组给等体积生理盐水。
1.5肾组织NO测定实验
硝酸血原酶法；测定10％肾组织匀浆。肾脏EPO测定：BLISA(ABC夹心法)；测定10％肾组织匀浆。
1.6肾组织羟脯氨酸测定实验
以分析纯明胶作标准品，与肾组织匀浆同样处理、检测。明胶水解液含量125μg/ml内线性关系佳，γ＝0.9965。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对慢性肾衰竭模型大鼠NO、EPO含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠NO及EPO含量明显下降(P＜0.01)；与模型对照组比较，左氧氟沙星与化合物(Ⅰ)组合物组NO及EPO含量明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，左氧氟沙星组、化合物(Ⅰ)组NO及EPO含量升高(P＜0.05)。
试验结果见表1。
2.2对慢性肾衰竭模型大鼠肾组织羟脯氨酸含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠大鼠肾组织羟脯氨酸含量明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比较，左氧氟沙星与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠肾组织羟脯氨酸含量明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，左氧氟沙星组、化合物(Ⅰ)组大鼠肾组织羟脯氨酸含量降低(P＜0.05)。
试验结果见表1。
表1对慢性肾衰竭模型大鼠NO、EPO含量和肾组织羟脯氨酸含量的影响
慢性肾衰竭是危害人群健康的重大疾病，其发病机制为进行性肾小球硬化和肾间质纤维化，而后者更能决定CRF预后。近年发现一氧化氮(NO)在肾脏疾病的发生发展及病理生理中起重要作用，机体内NO代谢异常易造成病情加重或反复，而干预性调节NO合成有利CRF的防治。Raymond和Dang等学者发现在尿毒症时，内源性NO合成抑制物-非对称性二甲精氨酸(ADMA)堆积，以及此类患者NO合成原料左旋精氨酸(L-Arg)浓度降低，均使NO处于低水平状态。短期的NO减少直接引起血压升高与肾血管收缩，长期阻断还可影响交感神经、肾素血管紧张素、前列腺素、血管加压素共同导致高血压，并可加重蛋白尿及肾小球硬化。NO尚能特异性调节肾髓质血流动力学和氧供，进而有可能影响EPO的产生，因为90％EPO在肾远曲小管和肾皮质外髓部分小管周围内皮细胞产生。
上述结果表明，左氧氟沙星、化合物(Ⅰ)单独作用时，对慢性肾衰竭具有治疗作用；左氧氟沙星和化合物(Ⅰ)联合作用时，对慢性肾衰竭的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗慢性肾衰竭的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种左氧氟沙星的药物组合物，其特征在于：包括左氧氟沙星、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的左氧氟沙星的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的左氧氟沙星的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将广藿香粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗慢性肾衰竭的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的左氧氟沙星的药物组合物在制备治疗慢性肾衰竭的药物中的应用。
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