CN105646422A - 手性多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法 - Google Patents

手性多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105646422A
CN105646422A CN201610157869.6A CN201610157869A CN105646422A CN 105646422 A CN105646422 A CN 105646422A CN 201610157869 A CN201610157869 A CN 201610157869A CN 105646422 A CN105646422 A CN 105646422A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
ketone
substituted aryl
methyl
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610157869.6A
Other languages
English (en)
Inventor
张俊良
岳振亭
李文博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China Normal University
Original Assignee
East China Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East China Normal University filed Critical East China Normal University
Priority to CN201610157869.6A priority Critical patent/CN105646422A/zh
Publication of CN105646422A publication Critical patent/CN105646422A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0244—Nitrogen containing compounds with nitrogen contained as ring member in aromatic compounds or moieties, e.g. pyridine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0271—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0231
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/324—Cyclisations via conversion of C-C multiple to single or less multiple bonds, e.g. cycloadditions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式(III)所示手性多取代4H-吡喃衍生物及其制备方法，所述方法为，在手性催化剂的作用下，式(I)所示1,3-共轭烯炔酮与式(II)所示β-酮酯化合物发生环化反应，经浓缩，柱层析得到高纯度的所述手性多取代4H-吡喃衍生物；所述制备方法的反应式如式(1)所示。本发明制备方法反应条件温和，操作简单，可获得手性多取代的4H-吡喃化合物结构骨架。

Description

手性多取代4H-吡喃衍生物及其制备方法
技术领域
本发明具体涉及一类手性多取代4H-吡喃衍生物及其制备方法，属于化学物质及其制备技术领域。
背景技术
手性的吡喃或者4H-吡喃化合物及其衍生物在许多天然产物及药物分子当中广泛存在，如下所示，同时该类结构也是一类很重要的有机合成中间体，在合成有机化学当中应用广泛，例如，含有手性多取代4H-吡喃的化合物可以作为阻凝剂、抗癌药、抗过敏药，而且某些特殊的底物还可以作为光敏材料。
因此，发展具有广泛使用范围的手性多取代4H-吡喃衍生物的方法学对于有机合成化学具有很重要的意义。同时也为具有生理活性的分子进行结构修饰，进一步提高药效，降低毒性，提供了一种可能。合成方法的通用性使得能够合成大量的手性多取代4H-吡喃衍生物，能够为进行活性分子的筛选奠定基础。但是以前合成手性多取代4H-吡喃衍生物大多从氰基化合物与α,β-不饱和酮类化合物出发，在季胺硫脲类双官能团催化剂的催化下，先发生分子间Michael加成，再发生分子内的环化反应而得到的，但是这些反应具有底物上的局限性。因此，发展新的方法合成手性多取代4H-吡喃类化合物具有重要意义。
发明内容
针对现有制备方法存在的基团兼容性不足的缺陷，本发明提供了一种手性多取代4H-吡喃衍生物及其制备方法，利用1,3-共轭烯炔酮与β-酮酯通过不对称Michael加成反应来合成所述手性多取代4H-吡喃类化合物，首次把缺电子的1,3-共轭烯炔酮作为Michael受体，扩大了Michael受体的范围。所述方法底物普适性好，能够合成兼容各种羰基、氰基等官能团的手性多取代4H-吡喃类化合物，操作简单，反应条件温和，对映选择性高，使用范围广，生成的产物可以用来合成一些具有显著活性的分子。
本发明提供了一种手性多取代4H-吡喃衍生物，结构如式(III)所示，
其中，R1为甲基、苯基；R2为芳基、取代芳基；R3为芳基、取代芳基；R4为烷基，苯基；R5为苄基，烷基等。
优选地，R1为甲基、苯基；R2为苯基、卤代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基；R3为苯基、卤代芳基、酯代芳基、酰基取代芳基、硝基取代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基、甲基取代芳基；R4为甲基，乙基，丙基；R5所述烷基为乙基、苄基、二苯甲基、9H-芴基。
更优选地，R1为甲基、苯基；R2为苯基、氯取代芳基、溴取代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基；R3为苯基、氟取代芳基、氯取代芳基、溴取代芳基、甲酰甲酯取代芳基、甲酰基取代芳基、乙酰基取代芳基、硝基取代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基、甲基取代芳基；R4为甲基、乙基、丙基；R5为乙基、苄基、二苯甲基、9H-芴基。
进一步优选地，R1为甲基、苯基；R2为苯基，对位含有氰基、氯、溴、三氟甲基的取代苯基；R3为苯基，或对位含有甲基、溴、氰基、硝基、乙酰基、甲酰基、三氟甲基、氟、氯、甲酰甲酯基；R4为甲基、乙基、丙基；R5为乙基，二苯甲基、9H-芴基。
进一步优选地，所述R1为甲基，苯基；所述R2为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基；所述R3为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-醛基苯基、4-甲基苯基、4-甲酸甲酯苯基、4-乙酰苯基；所述R4为甲基、乙基、丙基、苯基；所述R5为苄基、乙基、二苯甲基、9H-芴基。
进一步优选地，所述式(III)所示的手性多取代4H-吡喃衍生物包括5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-甲基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-溴苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-氰基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-甲酯基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-乙酰苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-硝基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-氟苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-三氟甲基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-氯苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-甲酰基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-苯甲酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-氰基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-氯苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-溴苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-乙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯、5-乙酰基-6-苄基-2-乙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-丙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-苯基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸二苯基甲酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸-9H-芴-9-甲醇酯。
本发明提出的制备方法以1,3-共轭烯炔酮、β-酮酯为原料，在手性催化剂的作用下经串联Michael环化反应得到本发明的多取代多官能团化的手性4H-吡喃衍生物。
本发明提供的如式(III)所示的手性多取代4H-吡喃衍生物的制备方法是，在手性催化剂的作用下，式(I)所示1,3-共轭烯炔酮与式(II)所示β-酮酯发生串联Michael环化反应，经浓缩，柱层析得到所述手性多取代4H-吡喃衍生物；所述制备方法的反应式如反应式(1)所示，
其中，R1为甲基、苯基；R2为芳基、取代芳基；R3为芳基、取代芳基；R4为烷基，苯基；R5为苄基，烷基等。
优选地，R1为甲基、苯基；R2为苯基、卤代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基；R3为苯基、卤代芳基、酯代芳基、酰基取代芳基、硝基取代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基、甲基取代芳基；R4为甲基，乙基，丙基；R5所述烷基为乙基、苄基、二苯甲基、9H-芴基。
更优选地，R1为甲基、苯基；R2为苯基、氯取代芳基、溴取代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基；R3为苯基、氟取代芳基、氯取代芳基、溴取代芳基、甲酰甲酯取代芳基、甲酰基取代芳基、乙酰基取代芳基、硝基取代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基、甲基取代芳基；R4为甲基、乙基、丙基；R5为乙基、苄基、二苯甲基、9H-芴基。
进一步优选地，R1为甲基、苯基；R2为苯基，对位含有氰基、氯、溴、三氟甲基的取代苯基，；R3为苯基，或对位含有甲基、溴、氰基、硝基、乙酰基、甲酰基、三氟甲基、氟、氯、甲酰甲酯基；R4为甲基、乙基、丙基；R5为乙基，二苯甲基、9H-芴基。
进一步优选地，所述R1为甲基，苯基；所述R2为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基；所述R3为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-醛基苯基、4-甲基苯基、4-甲酸甲酯苯基、4-乙酰苯基、；所述R4为甲基、乙基、丙基、苯基；所述R5为苄基、乙基、二苯甲基、9H-芴基。
进一步优选地，所述式(III)所示的手性多取代4H-吡喃衍生物包括5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-甲基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-溴苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-氰基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-甲酯基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-乙酰苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-硝基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-氟苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-三氟甲基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-氯苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-(4-甲酰基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-苯甲酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-氰基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-氯苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-溴苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-乙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯、5-乙酰基-6-苄基-2-乙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-丙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯、5-乙酰基-6-苄基-2-苯基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸二苯基甲酯、5-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸-9H-芴-9-甲醇酯。
本发明中所述的式(I)所示的1,3-共轭烯炔酮包括3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-(4-溴苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-(4-氰基苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-(4-氯苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-(4-氟苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-甲基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-硝基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-氟苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-氯苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-溴苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-甲酰基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-乙酰基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-氰基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-甲酸甲酯苯基)-4-戊炔-2-酮，2-苯亚甲基-1，4-二苯基-3-丁炔-1-酮。
本发明中所述的式(II)所示的β-酮酯化合物包括乙酰乙酸苄酯，丙酰乙酸乙酯，丙酰乙酸苄酯，丁酰乙酸苄酯，苯甲酰乙酸乙酯，乙酰乙酸二苯甲醇酯，乙酰乙酸-9H-芴甲醇酯。
在一具体实施方案中，本发明的式(III)所示的手性多取代4H-吡喃衍生物的制备过程为，将1,3-共轭烯炔酮化合物在手性催化剂的作用下，在室温条件下与β-酮酯化合物发生环化反应，反应完成后浓缩，经柱层析得到如式(III)所示的手性多取代4H-吡喃衍生物。
本发明制备式(III)手性多取代4H-吡喃衍生物的步骤中，在制备中所述反应条件为无溶剂，但是选自二氯甲烷、乙腈、氯仿、乙醚、1,2-二氯乙烷等常用溶剂的有机溶剂，以及包括这些溶剂的混合溶剂也是适用的。
本发明制备方法中，所述的手性催化剂包括式(a)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二异戊基胺)环己基硫脲，式(b)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基基胺)环己基硫脲，式(c)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二乙基胺)环己基硫脲，式(d)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(环戊基胺)环己基硫脲，式(e)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(环己基胺)环己基硫脲。
本发明制备方法中，所述的1,3-共轭烯炔酮、β-酮酯化合物、手性催化剂的摩尔比为1,3-共轭烯炔酮：β-酮酯化合物：手性催化剂＝1.0：3.0：0.2。
本发明制备方法中，所述反应在20℃-50℃条件下进行；优选地，在室温条件下进行。
本发明制备方法中，其反应时间为5-7天；优选地，为6天。
本发明制备方法中，所述柱层析是采用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:15的淋洗剂。
本发明手性多取代4H-吡喃衍生物的制备方法，以1,3-共轭烯炔酮，β-酮酯化合物为原料，在手性催化剂的作用下反应得到包含烷基，芳基及取代芳基，酯基，羰基等基团的手性多取代4H-吡喃衍生物，产物手性多取代4H-吡喃衍生物结构如式(III)所示。
本发明的有益效果包括：本发明方法所采用的原料简单易得，成本价廉，操作简单安全。本发明合成方法路线简单，一步构建目标产物。具有原子经济性，官能团兼容性好，对映选择性较好等优势，符合绿色化学的要求。现有技术由于反应条件的苛刻，不易合成含醛酮等官能团的手性4H-吡喃类化合物，而本发明由于反应条件温和，官能团兼容性比较好，所以能够简单快捷有效地一步直接合成含醛酮等官能团取代的多取代手性4H-吡喃类衍生物，提供多样性的化合物骨架，不仅对手性多取代4H-吡喃类化合物的合成具有重要意义，而且对新药的合成筛选和制药工艺具有非常重要意义
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例15-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
向反应管中加入3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮(0.20mmol),乙酰乙酸苄酯(0.6mmol),1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二异戊基胺)环己基硫脲(0.04mmol),在室温下搅拌7天直至薄层层析硅胶板(TLC)监测反应完毕，浓缩，再通过柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：10)分离得无色液体手性多取代4H-吡喃衍生物纯产品III-1收率55％(42.3mg)。
[α]D 20＝-14.8(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3029,1692,1494,1454,1199,946,1063,696；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.20(m,7H),7.20–7.09(m,6H),7.09–7.04(m,2H),5.04(dd,J＝29.6,12.4Hz,2H),4.71(s,1H),3.96(q,J＝14.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.08(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.98,166.38,158.83,157.46,144.18,137.07,135.73,128.87,128.51,128.50,128.45,128.32,128.31,128.19,127.02,126.66,116.33,108.23,66.43,39.27,37.00,29.75,18.85；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min，25℃；254nm,tr(major)＝10.87min,tr(minor)＝15.31min):82％ee。MS(EI):m/z(％):438(M+,12.78),91(100)；HMRScalcdforC29H26O4:438.1831,found:438.1828.
实施例25-乙酰基-6-(4-甲基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-甲基苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌7天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-2收率45％(42mg)。
[α]D 20＝+3.5(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3029,1712,1454,1198,1130,1064,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.19(m,3H),7.19–7.05(m,9H),7.02(d,J＝7.8Hz,2H),5.02(dd,J＝29.6,12.4Hz,2H),4.71(s,1H),3.91(q,J＝14.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.07(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.90,166.37,158.85,157.64,144.24,136.18,135.77,133.97,129.14,128.71,128.47,128.31,128.27,128.15,126.97,116.27,108.21,66.37,39.27,36.59,29.75,21.03,18.85；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min，25℃；254nm,tr(major)＝11.41min,tr(minor)＝16.12min):80％ee。MS(EI):m/z(％):452(M+,4.08),91(100)；HMRScalcdforC30H28O4:452.1988,found:452.1992.
实施例35-乙酰基-6-(4-溴苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-溴苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-3收率50％(51mg)。
[α]D 20＝-11.5(c＝0.27,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,1693,1601,1487,1454,1287,1198,1153,1128,1067，1012,752,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.29–7.21(m,3H),7.20–7.07(m,7H),7.04(dd,J＝7.6,1.6Hz,2H),5.04(dd,J＝30.0,12.0Hz,2H),4.70(s,1H),4.94–3.85(m,2H),2.18(s,3H),2.07(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.98,166.28,158.59,156.89,144.00,136.16,135.70,131.52,130.69,128.58,128.51,128.33,128.27,128.23,127.13,120.63,116.30,108.35,66.49,39.31,36.43,29.61,18.84；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min，25℃；254nm,tr(major)＝11.69min,tr(minor)＝17.78min):85％ee。MS(EI):m/z(％):516(M+,6.2),91(100)；HMRScalcdforC29H25O4Br:516.0936,found:516.0934.
实施例45-乙酰基-6-(4-氰基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-氰基苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-4收率80％(74mg)。
[α]D 20＝-37.3(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3031,2228,1693,1606,1198,1153,1128,1064,1017,812,752,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.40–7.31(m,3H),7.30–7.18(m,5H),7.18–7.08(m,2H),5.12(dd,J＝30.4,12.0Hz,2H),4.78(s,1H),4.08(s,2H),2.26(s,3H),2.16(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ199.07,166.21,158.40,156.12,143.82,142.82,135.64,132.29,129.78,128.69,128.58,128.42,128.33,128.29,127.32,118.94,116.64,110.69,108.52,66.62,39.35,37.22,29.56,18.87；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min，25℃，254nm,tr(major)＝23.43min,tr(minor)＝33.45min):85％ee。MS(EI):m/z(％):463(M+,6.98),91(100)；HMRScalcdforC30H25O4N:463.1784,found:463.1787.
实施例55-乙酰基-6-(4-甲酯基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-甲酯基苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-5收率64％(64mg)。
[α]D 20＝-44.5(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)2951,1717,1609,1434,1278,1194,1109,1064,1019,752,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.28–7.19(m,3H),7.19–7.08(m,5H),7.08–7.00(m,2H),5.02(dd,J＝32.0,12.0Hz,2H),4.79(s,1H),4.12–3.93(m,2H),3.81(s,3H),2.16(s,3H),2.07(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ198.92,166.94,166.21,158.55,156.58,143.91,142.47,135.61,129.72,128.89,128.58,128.54,128.46,128.28,128.23,128.18,127.10,116.45,108.29,66.44,51.97,39.26,36.99,29.56,18.76；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min，25℃，254nm,tr(major)＝22.61min,tr(minor)＝40.97min):82％ee。MS(EI):m/z(％):496(M+,5.11),91(100)；HMRScalcdforC31H28O6:496.1886,found:496.1889.
实施例65-乙酰基-6-(4-乙酰苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-乙酰基基苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-6收率59％(57mg)。
[α]D 20＝-23.0(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3031,1683,1605,1414,1358,1266,1198,1153,1128,1064,1016,809,754,698；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.82(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.29–7.20(m,3H),7.19–7.08(m,5H),7.09–7.01(m,2H),5.03(dd,J＝30.4,12.0Hz,2H),4.71(s,1H),4.05–3.97(m,2H),2.51(s,3H),2.18(s,3H),2.08(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.94,197.74,166.23,158.53,156.53,143.93,142.76,135.73,135.65,129.08,128.57,128.55,128.49,128.32,128.26,128.22,127.15,116.53,108.36,66.48,39.32,37.04,29.57,26.54,18.80；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝85/15，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝12.87min,tr(minor)＝19.16min):86％ee。MS(EI):m/z(％):480(M+,4.88),91(100)；HMRScalcdforC31H28O5:480.1937,found:480.1934.
实施例75-乙酰基-6-(4-硝基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-硝基苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-7收率78％(75mg)。
[α]D 20＝-54.8(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,1693,1599,1519,1342,1198,1154,1128,1063,1016,857,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–8.15(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.38–7.28(m,3H),7.28–7.17(m,5H),7.16–7.07(m,2H),5.11(dd,J＝30.8,12.0Hz,2H),4.78(s,1H),4.12(s,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ199.01,166.11,158.30,155.88,146.89,144.85,143.71,135.55,129.76,128.63,128.50,128.35,128.26,128.22,127.27,123.64,116.64,108.47,66.55,39.29,36.93,29.47,18.79.ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝20.79min,tr(minor)＝29.73min):81％ee。MS(EI):m/z(％):483(M+,3.54),91(100)；HMRScalcdforC29H25O6N:483.1682,found:483.1678.
实施例85-乙酰基-6-(4-氟苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-氟苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-8收率49％(45mg)。
[α]D 20＝-3.8(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3031,1692,1603,1508,1454,1198,1153,1127,1063,1016,814,753,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.19(m,5H),7.20–7.07(m,5H),7.05–7.03(m,2H),6.90(t,J＝8.8Hz,2H),5.03(dd,J＝29.6,12.0Hz,2H),4.69(s,1H),3.95–3.87(m,2H),2.18(s,3H),2.07(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.96,166.29,161.80(d,J＝243.2),158.62,157.31,144.06,135.70,132.79(d,J＝3.2),130.40(d,J＝7.8),128.54,128.49,128.31,128.26,128.20,127.08,116.10,115.20(d,J＝21.1),108.32,66.45,39.28,36.16,29.62,18.82；19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-116.32.ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝10.61min,tr(minor)＝16.03min):77％ee。MS(EI):m/z(％):456(M+,12.81),91(100)；HMRScalcdforC29H25O4F:456.1737,found:456.1739.
实施例95-乙酰基-6-(4-三氟甲基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-9收率62％(63mg)。
[α]D 20＝+3.5(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,1694,1323,1119,1065,1018,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.36–7.28(m,3H),7.28–7.17(m,5H),7.14–7.12(m,2H),5.17–5.06(m,2H),4.79(s,1H),4.13–4.04(m,2H),2.26(s,3H),2.16(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ199.09,166.30,158.58,156.60,143.98,141.33,135.71,129.30,128.96(q,J＝32.2Hz),128.66,128.57,128.41,128.34,128.31,127.26,125.41(q,J＝3.74Hz),124.31(q,J＝270.0Hz)116.55,108.46,66.58,39.38,36.92,29.62,18.79；19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-62.39。ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝8.67min,tr(minor)＝12.06min):88％ee。MS(EI):m/z(％):506(M+,6.26),91(100)；HMRScalcdforC30H25O4F3:506.1705,found:506.1703.
实施例105-乙酰基-6-(4-氯苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-氯苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-10收率47％(45mg)。
[α]D 20＝-7.7(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,1693,1491,1198,1128,1063,1015,803,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.22(m,3H),7.21–7.09(m,9H),7.08–7.03(m,2H),5.03(dd,J＝30.0,12.4Hz,2H),4.69(s,1H),3.99–3.83(m,2H),2.18(s,3H),2.07(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.97,166.27,158.59,156.99,144.01,135.69,135.62,132.53,130.29,128.55,128.50,128.32,128.27,128.22,127.12,116.25,108.33,66.47,39.30,36.35,29.60,18.82；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝10.97min,tr(minor)＝14.95min):84％ee。MS(EI):m/z(％):472(M+,9.29),91(100)；HMRScalcdforC29H25O4Cl:472.1441,found:472.1443.
实施例115-乙酰基-6-(4-甲酰基苄基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-(4-甲酰基苯基)-4-戊炔-2-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-11收率65％(61mg)。
[α]D 20＝-43.1(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,2925,1692,1605,1494,1424,1380,1287,1231,1199,1153,1128,1064,834,753,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),7.84–7.78(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.39–7.29(m,3H),7.28–7.17(m,5H),7.16–7.12(m,2H),5.17–5.06(m,2H),4.79(s,1H),4.12–3.91(m,2H),2.26(s,3H),2.17(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.97,191.93,166.18,158.47,156.36,144.34,143.83,135.56,135.02,129.91,129.54,128.56,128.48,128.32,128.24,128.22,127.17,116.49,108.35,66.49,39.26,37.20,29.55,18.80；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝85/15，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝12.40min,tr(minor)＝19.49min):86％ee。ESI-MScalculatedforC30H26NaO5:m/z(％):489.1672(M+Na+),found:489.1672.
实施例125-苯甲酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将2-苯亚甲基-1，4-二苯基-3-丁炔-1-酮(0.2mmol)，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-12收率61％(61mg)。
[α]D 20＝+82.0(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3031,1710,1656,1452,1317,1238,1210,1159,1082,1040,1014,898,755,726,694；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.45(m,2H),7.41–7.32(m,1H),7.27–7.18(m,2H),7.17–6.89(m,15H),4.90(q,J＝12.6Hz,2H),4.81(s,1H),3.33(q,J＝15.0Hz,2H),2.26(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ197.09,166.51,160.22,150.89,143.98,138.17,136.60,135.93,132.97,128.94,128.75,128.67,128.57,128.48,128.39,127.95,127.92,127.84,126.94,126.76,117.13,106.26,66.09,41.20,37.13,18.88.ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝26.89min,tr(minor)＝29.13min):86％ee。MS(EI):m/z(％):500(M+,12.49),91(100)；HMRScalcdforC34H28O4:500.1988,found:500.1986.
实施例135-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-氰基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-(4-氰基苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-13收率78％(70mg)。
[α]D 20＝-22.0(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,2228,1694,1604,1496,1128,1064,1017,729,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.36–7.31(m,4H),7.31–7.24(m,4H),7.25–7.13(m,4H),5.11–4.94(m,2H),4.79(s,1H),3.95(s,2H),2.22(s,3H),2.09(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ197.84,165.84,159.71,158.21,149.42,136.46,135.41,132.29,129.07,128.70,128.62,128.58,128.44,126.94,118.66,115.92,110.84,107.27,66.66,39.37,37.15,29.88,18.87；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝27.19min,tr(minor)＝46.75min):82％ee。ESI-MScalculatedforC30H25NNaO4:m/z(％):486.1689(M+Na+),found:486.1676.
实施例145-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-氯苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-(4-氯苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-14收率84％(79mg)。
[α]D 20＝-48.7(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,1693,1603,1489,1198,1127,1063,1014,835,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.27(m,7H),7.27–7.19(m,3H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),5.04(dd,J＝41.2,12.0Hz,2H),4.77(s,1H),4.02(s,2H),2.26(s,3H),2.15(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.52,166.14,159.01,157.60,142.71,136.82,135.56,132.76,129.66,128.78,128.60,128.51,128.50,128.34,128.28,126.75,116.09,107.84,66.49,38.67,37.00,29.74,18.85；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝10.75min,tr(minor)＝13.75min):82％ee。MS(EI):m/z(％):472(M+,7.09),91(100)；HMRScalcdforC29H25O4Cl:472.1441,found:472.1444.
实施例155-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-溴苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-(4-溴苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-15收率56％(58mg)。
[α]D 20＝-30.5(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,1693,1602,1486,1454,1198,1127,1064,1010,833,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.20(m,9H),7.16–7.14(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.03(dd,J＝42.4,12.4Hz,2H),4.68(s,1H),3.94(s,2H),2.19(s,3H),2.07(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.48,166.14,159.05,157.62,143.26,136.83,135.60,131.58,130.04,128.80,128.53,128.52,128.35,128.30,126.78,120.94,116.07,107.80,66.51,38.79,37.03,29.75,18.86；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝11.36min,tr(minor)＝13.84min):76％ee。MS(EI):m/z(％):516(M+,4.37),91(100)；HMRScalcdforC29H25O4Br:516.0936,found:516.0934.
实施例165-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-(4-三氟甲基苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，乙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-16收率62％(63mg)。
[α]D 20＝-12.5(c＝0.25,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3030,1695,1420,1323,1121,1065,1016,856,734,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.27(m,7H),7.27–7.17(m,5H),5.33–4.98(m,2H),4.87(s,1H),4.04(s,2H),2.29(s,3H),2.17(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.25,166.02,159.43,157.95,148.11,136.68,135.51,129.19(q,J＝32.2Hz),128.77,128.65,128.58,128.54,128.36,126.86,125.25(q,J＝3.7Hz),124.18(q,J＝270.0Hz),116.04,107.59,66.57,39.14,37.09,29.84,18.88；19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-62.46.ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝7.69min,tr(minor)＝10.57min):81％ee。MS(EI):m/z(％):506(M+,11.72),91(100)；HMRScalcdforC30H25O4F3:506.1705,found:506.1701.
实施例175-乙酰基-6-苄基-2-乙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯的合成
将3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮，丙酰乙酸乙酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-17收率41％(32mg)。
[α]D 20＝3.7(c＝0.5,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)2976,1693,1601,1494,1454,1279,1229,1151,1127,1030,957,759,699；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.27(m,4H),7.27–7.14(m,6H),4.79(s,1H),4.23–3.92(m,4H),2.77(m,1H),2.55(m,1H),2.19(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.93,166.33,162.89,157.82,144.42,137.09,128.90,128.47,128.38,128.21,126.96,126.61,116.29,107.81,60.43,39.32,37.01,29.73,25.23,14.07,11.35；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝6.46min,tr(minor)＝9.07min):87％ee。MS(EI):m/z(％):390(M+,84.17),313(100)；HMRScalcdforC25H26O4:390.1831,found:390.1829.
实施例185-乙酰基-6-苄基-2-乙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮，丙酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-18收率49％(44mg)。
[α]D 20＝13.7(c＝0.55,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3029,1693,1601,1494,1454,1226,1126,1073,1025,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.26(m,7H),7.24–7.13(m,3H),7.21–7.12(m,5H),5.10(dd,J＝29.8,12.4Hz,2H),4.78(s,1H),4.19–3.94(m,2H),2.80–2.73(m,1H),2.62–2.50(m,1H),2.16(s,3H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.87,166.13,163.39,157.61,144.26,137.01,135.67,128.87,128.48,128.44,128.37,128.27,128.21,128.14,126.96,126.61,116.35,107.51,66.39,39.28,36.97,29.73,25.26,11.37；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝9.99min,tr(minor)＝14.34min):91％ee。MS(EI):m/z(％):452(M+,12.62),91(100)；HMRScalcdforC30H26O4:452.1988,found:452.1984.
实施例195-乙酰基-6-苄基-2-丙基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸苄酯的合成
将3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮，丁酰乙酸苄酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌5天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-19收率42％(39mg)。
[α]D 20＝-20.5(c＝0.37,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)2962,1693,1600,1494,1454,1222,1126,1028,938,754,697；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.18(m,7H),7.18–7.13(m,3H),7.13–7.02(m,5H),5.02(dd,J＝29.6,12.4Hz,2H),4.72(s,1H),3.98(dd,J＝68.8,14.4Hz,2H),2.69–2.55(m,1H),2.51–2.38(m,1H),2.08(s,3H),1.44–1.23(m,2H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.91,166.24,162.15,157.62,144.31,137.05,135.66,128.90,128.50,128.47,128.38,128.24,128.20,126.98,126.62,116.28,108.26,66.46,39.39,37.03,33.47,29.74,20.46,13.51；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝9.30min,tr(minor)＝14.12min):89％ee。MS(EI):m/z(％):466(M+,15.65),91(100)；HMRScalcdforC31H30O4:466.2144,found:466.2147.
实施例205-乙酰基-6-苄基-2-苯基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯的合成
将3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮，苯甲酰乙酸乙酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-20收率50％(43mg)。
[α]D 20＝-16.4(c＝0.4,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)2962,1689,1606,1493,1371,1341,1203,1157,1069,962,839,761,737,701；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.20(m,13H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),4.89(s,1H),4.14(dd,J＝109.2,14.4Hz,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.76,166.53,158.40,156.86,143.94,137.02,133.71,129.67,129.04,128.81,128.67,128.43,128.20,127.60,127.20,126.69,116.08,109.29,60.44,40.09,37.04,29.73,13.43；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝9.11min,tr(minor)＝16.02min):89％ee。MS(EI):m/z(％):438(M+,21.48),105(100)；HMRScalcdforC29H26O4:438.1831,found:438.1829.
实施例215-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸二苯基甲酯的合成
将3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮，乙酰乙酸二苯甲醇酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-21收率52％(54mg)。
[α]D 20＝-4.1(c＝0.25,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)3029,1693,1601,1494,1453,1199,1128,1058,1014,756,696；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.20(m,13H),7.20–7.16(m,3H),7.16–7.10(m,2H),7.05–7.03(m,2H),6.85(s,1H),4.85(s,1H),4.14–3.90(m,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.96,165.65,159.06,156.91,144.18,139.86,139.84,136.95,128.80,128.54,128.45,128.36,128.31,127.80,127.77,127.19,127.00,126.97,126.66,116.67,108.04,77.56,39.32,37.01,29.80,18.88；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝20.49min,tr(minor)＝31.89min):86％ee。ESI-MScalculatedforC35H30NaO4:m/z(％):537.2039(M+Na+),found:537.2036.
实施例225-乙酰基-6-苄基-2-甲基-4-苯基-4H-吡喃-3-羧酸-9H-芴-9-甲醇酯的合成
将3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮，乙酰乙酸-9H-芴甲醇酯(0.6mmol)作为原料，其他操作参考实施例1,室温下搅拌6天,硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到多取代手性4H-吡喃衍生物纯品III-22收率41％(42mg)。
[α]D 20＝27.1(c＝0.26,CHCl3)；IR(neat)(cm-1)2962,1698,1594,1453,1346,1231,1195,1153,1123,1066,934,759,737,705；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.58(m,2H),7.45–7.35(m,3H),7.36–7.26(m,4H),7.26–7.20(m,4H),7.20–7.15(m,3H),7.14–7.07(m,2H),6.81(s,1H),4.73(s,1H),4.02(dd,J＝31.4,14.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.08(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ198.99,167.22,159.01,157.15,144.04,142.17,141.54,140.96,137.05,129.39,129.33,128.87,128.47,128.45,128.42,127.76,127.53,127.04,126.64,126.17,125.99,119.91,119.88,116.25,108.10,75.05,39.23,36.93,29.69,18.95；ee值通过HPLC分析测定(手性柱ADH,正己烷/异丙醇＝95/5，流速0.8mL/min,25℃,254nm,tr(major)＝13.26min,tr(minor)＝16.31min):86％ee。MS(EI):m/z(％):512(M+,1.63),165(100)；HMRScalcdforC35H28O4:512.1988,found:512.1984.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (12)

1.一种手性多取代4H-吡喃衍生物，其特征在于，其结构如式(III)所示，
其中，R1为甲基、苯基；R2为芳基、取代芳基；R3为芳基、取代芳基；R4包括苯基、烷基；R5包括苄基、烷基。
2.如权利要求1所述的手性多取代4H-吡喃衍生物，其特征在于，R1为甲基、苯基；R2为苯基、卤代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基；R3为苯基、卤代芳基、酯代芳基、酰基取代芳基、硝基取代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基、甲基取代芳基；R4为甲基，乙基，丙基；R5所述烷基为乙基、苄基、二苯甲基、9H-芴基。
3.一种手性多取代4H-吡喃衍生物的制备方法，其特征在于，在手性催化剂的作用下，1,3-共轭烯炔酮与β-酮酯化合物发生环化反应，得到所述的手性多取代4H-吡喃衍生物；所述制备方法的反应式如式(1)所示，
其中，所述R1为甲基、苯基；R2为芳基、取代芳基；R3为芳基、取代芳基；R4包括苯基、烷基；R5包括苄基、烷基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述R1为甲基、苯基；R2为苯基、卤代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基；R3为苯基、卤代芳基、酯代芳基、酰基取代芳基、硝基取代芳基、氰基取代芳基、三氟甲基取代芳基、甲基取代芳基；R4为甲基，乙基，丙基；R5所述烷基为乙基、苄基、二苯甲基、9H-芴基。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述反应条件为无溶剂，或选自二氯甲烷、乙腈、氯仿、乙醚、1,2-二氯乙烷中任意的一种或几种的有机溶剂。
6.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的1,3-共轭烯炔酮包括3-苯亚甲基-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-(4-溴苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-(4-氰基苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-(4-氯苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-(4-氟苯亚甲基)-5-苯基-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-甲基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-硝基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-氟苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-氯苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-溴苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-甲酰基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-乙酰基苯基)-4-戊炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-氰基苯基)-4-炔-2-酮，3-苯亚甲基-5-(4-甲酸甲酯苯基)-4-戊炔-2-酮，2-苯亚甲基-1，4-二苯基-3-丁炔-1-酮。
7.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示的β-酮酯化合物包括乙酰乙酸苄酯，丙酰乙酸乙酯，丙酰乙酸苄酯，丁酰乙酸苄酯，苯甲酰乙酸乙酯，乙酰乙酸二苯甲醇酯，乙酰乙酸-9H-芴甲醇酯。
8.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述的手性催化剂包括式(a)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二异戊基胺)环己基硫脲，式(b)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基基胺)环己基硫脲，式(c)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二乙基胺)环己基硫脲，式(d)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(环戊基胺)环己基硫脲，式(e)所示的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(环己基胺)环己基硫脲；
9.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为5-7天。
10.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述反应在20℃-50℃下进行。
11.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述1,3-共轭烯炔酮、β-酮酯化合物、手性催化剂的摩尔比为1,3-共轭烯炔酮：β-酮酯化合物：手性催化剂＝1.0：3.0：0.2。
12.如权利要求1或2所述式(III)所示手性多取代4H-吡喃衍生物在抗结核药、抗癌药、抗过敏药，而且某些特殊的底物还可以作为光敏材料。
CN201610157869.6A 2016-03-18 2016-03-18 手性多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法 Pending CN105646422A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610157869.6A CN105646422A (zh) 2016-03-18 2016-03-18 手性多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610157869.6A CN105646422A (zh) 2016-03-18 2016-03-18 手性多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105646422A true CN105646422A (zh) 2016-06-08

Family

ID=56494810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610157869.6A Pending CN105646422A (zh) 2016-03-18 2016-03-18 手性多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105646422A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109942553A (zh) * 2019-04-17 2019-06-28 大连理工大学 一种手性3,4,6-三取代四氢2h-吡喃-2-酮化合物的合成及其转化方法
CN115417852A (zh) * 2022-09-22 2022-12-02 华东师范大学 5-三氟甲基-4h-噻喃衍生物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492942A (en) * 1993-05-25 1996-02-20 Canon Kabushiki Kaisha Pyran derivative, photosensitive resin composition, and hologram recording medium using it
CN104592181A (zh) * 2015-01-29 2015-05-06 华东师范大学 2-氟多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492942A (en) * 1993-05-25 1996-02-20 Canon Kabushiki Kaisha Pyran derivative, photosensitive resin composition, and hologram recording medium using it
CN104592181A (zh) * 2015-01-29 2015-05-06 华东师范大学 2-氟多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KHADIJO OSMAN ET AL.: ""An atom efficient, solvent-free, green synthesis and antimycobacterial evaluation of 2-amino-6-methyl-4-aryl-8-[(E)-arylmethylidene]- 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[3,2-c]pyridine-3-carbonitriles"", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》 *
YUANJING XIAO ET AL.: ""Furans versus 4H-pyrans: catalyst-controlled regiodivergent tandem Michael addition-cyclization reaction of 2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones with 1,3-dicarbonyl compounds"", 《CHEM. COMMUN.》 *
李伟鹏: ""4H-吡喃衍生物的合成与光化学反应研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *
李文博: ""共轭烯炔酮参与的加成、环化及其产物转化研究"", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109942553A (zh) * 2019-04-17 2019-06-28 大连理工大学 一种手性3,4,6-三取代四氢2h-吡喃-2-酮化合物的合成及其转化方法
CN115417852A (zh) * 2022-09-22 2022-12-02 华东师范大学 5-三氟甲基-4h-噻喃衍生物及其制备方法
CN115417852B (zh) * 2022-09-22 2023-12-01 华东师范大学 5-三氟甲基-4h-噻喃衍生物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kumar et al. Efficient total synthesis of sapinofuranone B
CN102046591B (zh) 羟甲基环己胺
Bhaket et al. Total synthesis of cytotoxic anhydrophytosphingosine pachastrissamine (jaspine B)
US20160031900A1 (en) Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives and intermediates useful thereof
Sneddon et al. Addition of dithiols to bis-ynones: development of a versatile platform for the synthesis of polyketide natural products
CN105646422A (zh) 手性多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法
KR102551018B1 (ko) 디히드로피리미딘-2-온 화합물 및 그의 의약 용도
TW201920134A (zh) 經唑取代之吡啶化合物
KR19990087526A (ko) 신규 이리도이드 유도체 및 이 유도체를 유효성분으로 하는 혈관신생저해제
Usami et al. First total synthesis of antitumor natural product (+)-and (−)-pericosine A: determination of absolute stereo structure
Cresswell et al. Ring-opening hydrofluorination of 2, 3-and 3, 4-epoxy amines by HBF4· OEt2: Application to the asymmetric synthesis of (S, S)-3-deoxy-3-fluorosafingol
CN109988126A (zh) 一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用
Yadav et al. HBF4· OEt2 as a versatile reagent for the Hosomi–Sakurai allylation and Prins cyclization: one-pot synthesis of symmetrical 4-fluorotetrahydropyrans
CN102516152B (zh) 一种α-二氟羰基取代的手性叔醇类化合物及其合成方法和应用
CN104592181B (zh) 2-氟多取代4h-吡喃衍生物及其制备方法
US20190330138A1 (en) Spirofuranone compounds, derivatives thereof and processes for their preparation
Yavari et al. An efficient organocatalytic method for tandem synthesis of functionalized 2-pyridones
CN100455566C (zh) 新型氨基环己烷衍生物
Veloo et al. Synthesis of enantiomerically pure (S)-(−)-propranolol from sorbitol
CN110294702B (zh) 一种手性α-含氟高烯丙胺衍生物及其制备方法和应用
Camilo et al. Addition of carbon nucleophiles to cyclic N-acyliminium ions in SDS/water
CN110183382A (zh) 新型三氟甲基吡唑类化合物合成方法
CN105693621B (zh) 一种n-取代磺酰胺衍生物的制备方法
Yabuuchi et al. Palladium-catalyzed stereoselective intramolecular cyclization and Suzuki coupling of N-arylsulfonyl-α-chloroenamides promoted by a γ-hydroxy group
CN105829316A (zh) 作为RORγ抑制剂的四氢-四唑并[1，5-a]吡嗪

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160608

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication