CN115536591A - 一种连续流制备恩扎卢胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种连续流制备恩扎卢胺的方法，属于有机合成技术领域。本发明通过选择特定的连续流反应条件，实现了高收率、高质量、高选择性、低成本地合成恩扎卢胺(式I)。本发明的连续流制备方法显著降低了原料III的用量，降低了生产成本，降低了反应过程中产生的杂质含量及杂质种类，显著提高了反应收率和产物纯度，同时具有安全、环保和低成本的优势，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种连续流制备恩扎卢胺的方法。
背景技术
世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布数据：全球癌症新发前列腺癌141万，死亡人数38万。中国新发前列腺癌12万，死亡人数5万。从发病年龄来看，我国城市地区自60岁开始出现前列腺癌的发病高峰。由于人均寿命的延长，人口老龄化的驱动，可以预见前列腺癌的绝对发病数将出现显著增长。
恩扎卢胺，又称恩杂鲁胺，化学名为4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，是一种新型口服雄激素受体抑制剂，由Medivation公司和安斯泰来公司合作开发。目前已在美国、欧洲、加拿大、中国上市，商品名Xtandi。临床上用于治疗晚期转移性或复发的去势抵抗性前列腺癌患者，以及用于已经进行了药物或手术治疗的患者以减少睾酮。
IMS数据显示，2019年全球制剂恩扎卢胺总销售额为36.2亿美元，其中胶囊23.2亿美元，片剂13.3亿美元；2020年全球总销售额为44.8亿美元，其中胶囊为22.3亿美元，片剂为22.5亿美元；2021年全球总销售额为53.3亿美元，片剂呈显著增长趋势，其中40mg规格片剂在2021年的销售额为28亿美元左右，并开始挤占胶囊市场。因此，随着恩扎卢胺在市场上的不断增长，开发出一种成本低廉、易于工业化生产的方法制备恩扎卢胺具有重要意义。
公开号为CN103108549A的中国专利申请在其实施例5公开了一种恩扎卢胺的合成方法，具体如下：
往圆底烧瓶中装料甲基酯D-1(150g，0.56mol)、异硫氰酸酯F(255.6g，1.12mol)、DMSO(150mL，1当量)以及IPAc(300mL，2当量)。然后将混合物加热至83-84℃，搅拌17.5小时，并再用HPLC进行取样，显示96.2A％转变为希望的产物。然后将反应混合物冷却至65-70℃并装料甲醇(22.5mL，0.15体积)。再将溶液搅拌45分钟并冷却至20-25℃。之后用IPAc(900mL，6体积)稀释溶液并用去离子水(450mL，3体积)进行洗涤，并使用IPA(225mL，1.5体积)进行破乳。提取水相后，在30-35℃下减压浓缩有机相至4.5体积(675mL)。之后用IPA(2000mL，13.3体积)稀释溶液并加热至75-82℃(95℃的外套温度)。加热时溶液略微混浊，但在70-71℃下开始澄清。随后在大气压下保持77-82℃将溶液浓缩至8体积(1200mL)。1HNMR分析显示溶液中剩余7.3mol％的IPAc。随后将溶液冷却至77℃进行引晶，并花费5小时冷却至20-25℃。在20-25℃下保持8小时后花费2小时将该批冷却至0-5℃。在0-5℃下搅拌1小时后过滤浆液，用IPA(2×225mL)进行洗涤，真空条件下5分钟，然后在50-55℃下真空干燥117小时。反应获得白色粉末状的产物I-1(即恩扎卢胺)。
但是，一方面，上述方法为传统的釜式反应，存在成本高、安全风险大、三废多、操作复杂、环保压力大、产能受限、工业化生产困难等问题；另一方面，上述方法制备得到的恩扎卢胺收率较低，还有待进一步提高。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种高收率、高纯度、高选择性、低成本的制备恩扎卢胺的方法。
本发明提供了一种连续流制备恩扎卢胺的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将原料II溶于溶剂配制成溶液II，将原料III溶于溶剂配制成溶液III；原料II中，R选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苄基、被R1取代的C1-6烷基，R1选自C1-6烷氧基；
2)用输送泵P1将溶液II泵入预热模块A中，用输送泵P2将溶液III泵入预热模块B中；预热模块A的温度为80～105℃，预热模块B的温度为80～105℃；
3)将预热后的溶液II、溶液III送入连续流反应器中进行反应，得到反应液；连续流反应器的温度为105～175℃；
4)将反应液送入冷却模块降温，然后送入结晶釜结晶，过滤，收集固体，得到式I所示恩扎卢胺。
进一步地，R选自甲基、乙基、异丙基、丙烯基、苄基、甲氧基乙基。
进一步地，步骤1)中，所述溶剂为有机溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、环丁砜、二乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、丙酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物；
和/或，原料II、原料III的摩尔比为1.0：(1.1～1.5)；
和/或，溶液II的浓度为1.00～1.50mol/L，溶液III的浓度为3.00～5.00mol/L。
进一步地，步骤1)中，所述溶剂为二甲基亚砜；
和/或，原料II、原料III的摩尔比为1.0：1.2；
和/或，溶液II的浓度为1.06～1.24mol/L，溶液III的浓度为3.84～4.47mol/L。
进一步地，步骤2)中，预热模块A的温度为95～105℃，预热模块B的温度为95～105℃；
和/或，计量泵P1的流速为1ml/min～2000ml/min，计量泵P2的流速为1ml/min～1000ml/min，计量泵P1与计量泵P2的流速之比为3：(1.0～1.5)。
进一步地，步骤2)中，预热模块A的温度为100℃，预热模块B的温度为100℃；
和/或，计量泵P1与计量泵P2的流速之比为3：1。
进一步地，步骤3)中，连续流反应器的温度为120～165℃；
和/或，溶液II、溶液III在连续流反应器中的保留时间为5～15分钟。
进一步地，步骤3)中，连续流反应器的温度为125～160℃；
和/或，溶液II、溶液III在连续流反应器中的保留时间为5～10分钟。
进一步地，步骤4)中，冷却模块的温度为40～60℃；
和/或，结晶釜中装有结晶溶剂，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙基醚、水中的一种或两种以上的混合物，结晶的温度为10-30℃。
进一步地，步骤4)中，冷却模块的温度为50℃；
和/或，所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚和水的混合物，结晶的温度为15-25℃。
进一步地，所述甲基叔丁基醚和水的混合物中，甲基叔丁基醚和水的体积比为5：3。
本发明发现，在现有技术的合成方法中，影响产物恩扎卢胺收率和质量的因素主要包括：
1)原料II与原料III反应过程中生成的醇，与原料III发生反应而生成杂质IV：
2)杂质IV又于反应过程中进一步降解生成杂质V：
而且，杂质IV和杂质V可以进一步生成杂质VI：
R＝甲基、乙基、异丙基、丙烯基、甲氧基乙基等
3)杂质V存在于反应液中，继续消耗原料III生成杂质VI：
4)更重要的是，杂质V存在于反应液中时，与产物I反应生成杂质VII，该杂质结晶不易除去，严重影响产品质量：
5)同样的，产物I与原料III同时存在于反应体系中，长时间加热条件下，会生产杂质VIII，该杂质结晶不易除去，严重影响产品质量：
6)由于原料III被大量消耗，所以需要至少2当量的原料III才能够使原料II反应后剩余量小于3％。这无疑增加了成本，增加了产品的纯化难度，增加了产品的质量风险。
本发明通过选择特定的连续流反应条件，实现了高收率、高质量、高选择性、低成本地连续流合成恩扎卢胺。与现有技术相比，本发明连续流合成恩扎卢胺的方法具有以下有益效果：
1)显著降低了原料III的用量；
2)显著降低了反应过程中产生的杂质含量及杂质种类；本发明采用流动化学的反应形式，在时间和空间上实现了精准的化学反应，避免了反应过程中生成的醇与原料III的反应，同时避免了生成的产物长时间处于高温条件下，从根本上阻止了一系列的副反应发生；
3)显著提高了反应收率；
4)显著降低了生产成本；
5)在本发明的连续流反应器中，从进料、混合反应、反应后降温冷却全程为连续流，避免了传统釜式反应中会遇到的其他问题，如：人工加料时产生的粉尘或溶剂挥发、局部温度控制不准确、加料时间长、物料转移过程中的跑、冒、滴、漏、人工操作与物料接触而导致的职业危险病等，实现了自动化操控，降低了人工操作危险及成本，从而实现了安全、环保、健康、高效地绿色化学生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明连续流反应合成恩扎卢胺的装置示意图。
图2为实施例1中连续流反应合成得到的恩扎卢胺的1H-NMR图谱。
图3为实施例1中连续流反应合成得到的恩扎卢胺的MS图谱。
具体实施方式
以下实施例和实验例中所用的试剂和原料，未特别说明的均为市售品。以下实施例中所用的连续流反应装置的结构为现有技术，示意图如图1所示，包括依次连接的计量泵P1～P2、预热模块A～B、连续流反应器、冷却模块C和结晶釜。
实施例1-14连续流制备恩扎卢胺的路线如下所示：
R＝甲基、乙基、异丙基、丙烯基、苄基、甲氧基乙基等。
实施例1：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A、B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II、III分别经过预热模块A、B后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为10分钟，再经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺165.8g，收率95.8％，HPLC测得纯度99.5％。
对本实施例得到的产品进行1H-NMR和MS分析，结果如图2、3所示。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz):δ1.55(S,6H),δ2.80(d,3H,),δ7.32～7.35(dd,1H),δ7.42～7.45(dd,1H)，δ7.77～7.81(t,1H),δ8.07～8.10(dd,1H)，δ8.29～8.30(d,1H),δ8.40～8.42(d,1H),8.43～8.45(dd,1H)。MS：465(M+H+)。
实施例2：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A、B的温度为85℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II、III分别经过预热模块A、B后达到85℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺139.0g，收率80.3％，HPLC测得纯度97.5％。
本实施例研究发现，当反应液预热温度为85℃，主要杂质为未反应完的原料II。
实施例3：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A的温度为100℃，预热模块B的温度为25℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II经过预热模块A后达到100℃，原料III经过预热模块B后达到25℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺130.8g，收率75.6％，HPLC测得纯度96.7％。
本实施例研究发现，当仅原料II液预热温度为100℃时，主要杂质为未反应完的原料II。
实施例4：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A的温度为25℃，预热模块B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II经过预热模块A后达到25℃，原料III经过预热模块B后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺121.9g，收率70.0％，HPLC测得纯度95.1％。
本实施例研究发现，当仅原料III液预热温度为100℃时，主要杂质为未反应完的原料II。
实施例5：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A的温度为100℃，预热模块B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为110℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II经过预热模块A后达到100℃，原料III经过预热模块B后达到100℃，然后在110℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺140.4g，收率81.1％，HPLC测得纯度97.8％。
本实施例研究发现，当连续流反应器温度为110℃时，主要杂质为未反应完的原料II。
实施例6：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A的温度为100℃，预热模块B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为160℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II经过预热模块A后达到100℃，原料III经过预热模块B后达到100℃，然后在160℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺167.1g，收率96.1％，HPLC测得纯度99.5％。
本实施例研究发现，当连续流反应器温度为160℃时，原料II、原料III在反应器中充分反应。
实施例7：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A的温度为100℃，预热模块B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为170℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II经过预热模块A后达到100℃，原料III经过预热模块B后达到100℃，然后在170℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺163.6g，收率94.5％，HPLC测得纯度99.0％。
本实施例研究发现，当连续流反应器温度为170℃时，产品纯度降低。
实施例8：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)93.6g(0.410mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.10mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A的温度为100℃，预热模块B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为160℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II经过预热模块A后达到100℃，原料III经过预热模块B后达到100℃，然后在160℃连续流反应器中保留时间为10分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺154.4g，收率89.2％，HPLC测得纯度99.0％。
本实施例研究发现，当原料II与原料III摩尔比为1：1.0时，收率降低，产品纯度降低。
实施例9：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)102.1g(0.447mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A、B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II、III分别经过预热模块A、B后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺165.8g，收率95.8％，HPLC测得纯度99.6％。
实施例10：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸乙酯(原料II，R＝乙基)100.0g(0.373mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)97.0g(0.425mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.42mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A、B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II、III分别经过预热模块A、B后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺157.3g，收率95.6％，HPLC测得纯度99.5％。
实施例11：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸异丙酯(原料II，R＝异丙基)100.0g(0.337mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.12mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)92.4g(0.405mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.05mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A、B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II、III分别经过预热模块A、B后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺149.5g，收率95.4％，HPLC测得纯度99.5％。
实施例12：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸丙烯酯(原料II，R＝丙烯基)100.0g(0.340mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.13mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)93.0g(0.408mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为4.08mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A、B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II、III分别经过预热模块A、B后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺151.1g，收率95.4％，HPLC测得纯度99.4％。
实施例13：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸(2-甲氧基乙基)酯(原料II，R＝甲氧基乙基)100.0g(0.320mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至300mL，原料II浓度为1.06mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)87.7g(0.384mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至100mL，原料III浓度为3.84mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A、B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为30ml/min，设定计量泵P2流速为10ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II、III分别经过预热模块A、B后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺142.1g，收率95.6％，HPLC测得纯度99.4％。
实施例14：连续流制备恩扎卢胺的方法
1)原料II溶液的配制：取N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II，R＝甲基)1.00kg(3.73mol)，加入二甲基亚砜加热溶解并稀释至3.0L，原料II浓度为1.24mol/L，连接计量泵P1；
2)原料III溶液的配制：取4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)1.02kg(4.47mol)，加入二甲基亚砜溶解并稀释至1.0L，原料III浓度为4.47mol/L，连接计量泵P2；
3)设定预热模块A、B的温度为100℃，并达到稳定；
4)设定连续流反应器的循环温度为125℃，并达到稳定；
5)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
6)设定计量泵P1流速为300ml/min，设定计量泵P2流速为100ml/min；
7)同时开启计量泵P1、计量泵P2，原料II、III分别经过预热模块A、B后达到100℃，然后在125℃连续流反应器中保留时间为5分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于结晶釜中，加入甲基叔丁基醚500mL，水300ml，于15-25℃下冷却、搅拌析晶，过滤、烘干得恩扎卢胺1.66kg，收率95.7％，HPLC测得纯度99.6％。
表1.实施例1-14的反应条件、产品收率和纯度
从上表中的数据可以看出：
1)连续流制备恩扎卢胺的方法主要受热力学影响，预热温度及反应温度是关键要素：a)原料II、III的溶液未经预热或预热温度低于90℃时，均会降低反应转化率；b)反应温度低于120℃时，反应转化率同样会降低；c)反应温度高于170℃时，转化率未受影响，但生成的杂质会影响产品质量。
2)原料II与原料III的摩尔比小于1：1.2时，转化率会降低，说明在微反应条件下，原料II与原料III仍不能理想地按照摩尔比1:1进行。
3)不同的R取代基，对反应基本无影响。
4)在优选的工艺条件下，按比例提高流速不影响转化率及产品质量。
以下为制备恩扎卢胺的对比例。
对比例1：公开号为CN103108549A(原研专利)的制备方法
参照公开号为CN103108549A的中国专利申请记载的方法，制备恩扎卢胺，具体操作如下：往圆底烧瓶中装料N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II)(150g，0.56mol)、4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)(255.6g，1.12mol)、DMSO(150mL，1当量)以及IPAc(300mL，2当量)。然后将混合物加热至83-84℃，搅拌17.5小时，取样HPLC检测。然后将反应混合物冷却至65-70℃并装料甲醇(22.5mL，0.15体积)。再将溶液搅拌45分钟并冷却至20-25℃。之后用IPAc(900mL，6体积)稀释溶液并用去离子水(450mL，3体积)进行洗涤，并使用IPA(225mL，1.5体积)进行破乳。提取水相后，在30-35℃下减压浓缩有机相至4.5体积(675mL)。之后用IPA(2000mL，13.3体积)稀释溶液并加热至75-82℃(95℃的外套温度)。加热时溶液略微混浊，但在70-71℃下开始澄清。随后在大气压下保持77-82℃将溶液浓缩至8体积(1200mL)。随后将溶液冷却至77℃进行引晶，并花费5小时冷却至20-25℃。在20-25℃下保持8小时后花费2小时将该批冷却至0-5℃。在0-5℃下搅拌1小时后过滤浆液，用IPA(2×225mL)进行洗涤，抽干，然后在50-55℃下真空干燥至恒重。获得白色粉末状的产物恩扎卢胺(200.5g，77.2％)，HPLC：99.2％。这一收率与授权专利CN103910679B说明书第3页第1段第4行的记载相符。
对比例2:按照原研专利的参数进行的连续流工艺
1)原料溶液的配制：将N-[3-氟-4[(甲胺基)羰基]苯基]-2-甲基-丙氨酸甲酯(原料II)150.0g(0.56mol)，4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(原料III)(255.6g，1.12mol)、DMSO(150mL)，IPAc(300mL)搅拌得原料浆液，连接计量泵P1；
2)设定连续流反应器的循环温度为84℃，并达到稳定；
3)设定冷却模块C的温度为50℃，并达到稳定；
4)设定计量泵P1流速为10ml/min；
5)开启计量泵P1，将原料溶液泵入连续流反应器中，保留时间为10分钟，然后经过冷却模块C冷却至50℃后，将反应液于收集于接收釜中。然后将反应混合物冷却至65-70℃并装料甲醇(22.5mL，0.15体积)。再将溶液搅拌45分钟并冷却至20-25℃。之后用IPAc(900mL，6体积)稀释溶液并用去离子水(450mL，3体积)进行洗涤。提取水相后，在30-35℃下减压浓缩有机相至4.5体积(675mL)。之后用IPA(2000mL，13.3体积)稀释溶液并加热至75-82℃(95℃的外套温度)使澄清。随后在大气压下保持77-82℃将溶液浓缩至8体积(1200mL)。随后将溶液冷却至77℃进行引晶，并花费5小时冷却至20-25℃。在20-25℃下保持8小时后花费2小时将该批冷却至0-5℃。在0-5℃下搅拌1小时后过滤浆液，用IPA(2×225mL)进行洗涤，然后在50-55℃下真空干燥至恒重。得白色粉末状的产物I(49.3g，28.5％)，HPLC：85.5％。
比较实施例14与对比例1可以看出，采用本发明的连续流反应技术制备恩扎卢胺，原料III的用量仅为1.2当量，而对比例1中原料III的用量为2.0当量。本发明的方法不仅降低了原料III的用量，而且明显提高了收率和产物纯度。
比较实施例14与对比例2可以看出，虽然对比例2也是连续流反应，但是采用原研工艺的参数进行连续流反应，通过简单地反应形式转化，并不能取得良好的收率及产品质量。
综上，本发明通过选择特定的连续流反应条件，实现了高收率、高质量、高选择性、低成本地合成恩扎卢胺。本发明连续流制备方法显著降低了原料III的用量，降低了生产成本，降低了反应过程中产生的杂质含量及杂质种类，显著提高了反应收率和产物纯度，简化了后处理操作，同时具有安全、环保和低成本的优势，应用前景广阔。
Claims (10)
1.一种连续流制备恩扎卢胺的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
1)将原料II溶于溶剂配制成溶液II，将原料III溶于溶剂配制成溶液III；原料II中，R选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苄基、被R1取代的C1-6烷基，R1选自C1-6烷氧基；
2)用输送泵P1将溶液II泵入预热模块A中，用输送泵P2将溶液III泵入预热模块B中；预热模块A的温度为80～105℃，预热模块B的温度为80～105℃；
3)将预热后的溶液II、溶液III送入连续流反应器中进行反应，得到反应液；连续流反应器的温度为105～175℃；
4)将反应液送入冷却模块降温，然后送入结晶釜结晶，过滤，收集固体，得到式I所示恩扎卢胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基、乙基、异丙基、丙烯基、苄基、甲氧基乙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述溶剂为有机溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、环丁砜、二乙二醇二甲醚、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、丙酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物；
和/或，原料II、原料III的摩尔比为1.0：(1.1～1.5)；
和/或，溶液II的浓度为1.00～1.50mol/L，溶液III的浓度为3.00～5.00mol/L。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述溶剂为二甲基亚砜；
和/或，原料II、原料III的摩尔比为1.0：1.2；
和/或，溶液II的浓度为1.06～1.24mol/L，溶液III的浓度为3.84～4.47mol/L。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中，预热模块A的温度为95～105℃，预热模块B的温度为95～105℃；
和/或，计量泵P1的流速为1ml/min～2000ml/min，计量泵P2的流速为1ml/min～1000ml/min，计量泵P1与计量泵P2的流速之比为3：(1.0～1.5)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤2)中，预热模块A的温度为100℃，预热模块B的温度为100℃；
和/或，计量泵P1与计量泵P2的流速之比为3：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中，连续流反应器的温度为120～165℃；
和/或，溶液II、溶液III在连续流反应器中的保留时间为5～15分钟。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤3)中，连续流反应器的温度为125～160℃；
和/或，溶液II、溶液III在连续流反应器中的保留时间为5～10分钟。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中，冷却模块的温度为40～60℃；
和/或，结晶釜中装有结晶溶剂，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙基醚、水中的一种或两种以上的混合物，结晶的温度为10-30℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤4)中，冷却模块的温度为50℃；
和/或，所述结晶溶剂为甲基叔丁基醚和水的混合物，结晶的温度为15-25℃。
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