KR20050086526A - 안구 신생혈관 또는 부종 장애 및 질환을 치료하기 위한히스톤 디아세틸라제 저해제 - Google Patents

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Abstract

안구 신생혈관 또는 부종 질환 및 장애를 치료하기 위한 HDAC 저해제를 포함하는 안과용 조성물 및 그의 용도를 개시한다.

Description

안구 신생혈관 또는 부종 장애 및 질환을 치료하기 위한 히스톤 디아세틸라제 저해제{HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OCULAR NEOVASCULAR OR EDEMATOUS DISORDERS AND DISEASES}
본 발명은 안과용 조성물 중의 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 저해제 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 특히 안구 신생혈관 또는 부종 질환 또는 장애에 걸린 인간을 치료하는데 유용하다.
본 출원은 2002년 11월 12일에 출원된 미국 S. N. 60/425,574를 기초로 우선권을 청구한다.
새로운 혈관의 형성을 저해하는 것으로 알려진 많은 물질이 있다(혈관 생성). 예를 들어, 헤파린 또는 특정 헤파린 단편의 존재에서 혈관 생성을 저해하는 기능을 하는 스테로이드가 Crum, 등, A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment, Science, Vol. 230: 1375-1378, December 20, 1985 에 개시되어 있다. 저자는 그러한 스테로이드를 "정적혈관(angiostatic)" 스테로이드라고 한다. 코르티솔 및 코르텍솔론의 디하이드로 및 테트라하이드로 대사물은 정적혈관으로 밝혀진 스테로이드류 내에 포함된다. 스테로이드가 혈관 생성을 저해하는 기작에 관한 가설을 시험하는 추가 실험에서, 헤파린/정적혈관 스테로이드 조성물은 앵커리지 의존성 내피가 부착된 기저막 스캐폴딩의 용해를 초래하여 모세혈관의 퇴화를 일으키는 것으로 보인다; Ingber 등, A Possible Mechanism for Inhibition of Angiogenesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution, Endocrinology Vol. 119: 1768-1775, 1986를 참고하라.
혈관 생성을 저해하는데 유용한 테트라하이드로 스테로이드 그룹이 미국 특허 번호 4,975,537, Aristoff 등에 개시되어 있다. 그 화합물은 두부 외상, 척수 외상, 패혈성 또는 외상성 쇼크, 중풍 및 출혈성 쇼크를 치료하는 용도로 개시되어 있다. 추가로, 그 특허는 배아 이식 및 암, 관절염, 및 동맥경화증의 치료에서 이들 화합물의 유용성을 논하고 있다.
Aristoff 등에 개시된 몇몇 스테로이드는 온혈 동물에서 혈관 생성을 저해하는 헤파린 또는 헤파린 단편과 결합하여 미국 특허 번호 4,771,042에 개시되어 있다.
각각 베타 사이클로덱스트린과 병용한 하이드로코르티손, "테트라하이드로코르티솔-S" 및 U-72, 745G의 조성물은 각막의 신생혈관을 저해하는 것으로 보인다 : Li, 등, Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphate Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Vol. 32 (11): 2898-2905, October, 1991. 스테로이드 단독으로 신생혈관을 다소 감소시키지만, 신생혈관의 퇴행을 초래하는데 있어 단독으로는 효과적이지 못하다.
테트라하이드로코르티솔(THF)은 정적혈관 스테로이드로서 Folkman 등, Angiostatic Steroids, Ann. Surg., Vol. 206 (3), 1987에 개시되어 있는데, 여기서 정적혈관 스테로이드는 당뇨 망막병증, 신생혈관 녹내장, 및 수정체 후부 섬유증식증을 포함하는 비정상적 신생혈관에 의해 지배되는 질환에 강력한 용도를 가지고 있을 수 있다고 제안하고 있다.
이전에는 특정 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs)가 병적 상태에서 혈관 생성 및 혈관의 부종을 억제할 수 있는 것으로 보였다. 혈관 투과성에 영향을 미쳐 부종을 일으키는 대부분의 NSAIDs의 능력 및 혈관 생성은 사이클로-옥시게나제 효소(COX-1 및 -2)를 봉쇄하는 그의 능력과 관련되는 것처럼 보인다. COX-1 및 -2의 봉쇄는 PGE2와 같은 염증 매개물에 있어서 감소와 관련이 있다. 더욱이, PGE2 저해는 혈관의 내피 성장 인자(VEGF)를 포함하는 다양한 사이토카인의 발현 및 생성을 감소시키는 것으로 보인다. VEGF는 전임상 모델의 안구에서 혈관의 유출 및 혈관 생성을 초래하는 것으로 알려져 있다. 또한, VEGF의 증가된 농도는 당뇨 망막병증 및 연령 관련 황반 변성에 걸린 환자의 안구로부터의 신생혈관 조직 및 세포외액에서 발견된다. 따라서, NSAIDs는 PGE2 농도 및 VEGF 발현 및 활성에 대한 그의 효과를 조절함으로서 혈관의 유출 및 혈관 생성을 저해할 수 있다. 이 이론은 COX-2 저해제의 전신투여가 PGE2 및 VEGF 조직 농도를 감소시켜, 암-유도 혈관 생성을 방지한다는 것을 증명하는 동물 암 모델을 포함하는 연구에 의해 지지된다. 이 모델에서, VEGF 활성 및 혈관 생성은 계속적 COX-2 봉쇄 동안 외인성 PGE2를 첨가시킴으로서 회복된다. 그러나, NSAIDs는 선택적 COX 저해제가 맥락막 신생혈관을 저해하는 것으로 보이지 않는 점에서 안구 신생혈관 (NV)의 동물 모델에서 다양한 활성을 가진 것으로 보인다. 사실, 이들 연구는 CNV의 개발에서 COX-1 및/또는 COX-2의 역할에 의문을 불러일으킨다.
통상 미국 출원 번호 09/929,381에 기재된 바와 같이, NSAIDs인 특정 3-벤조일펜라세트산 및 유도체가 혈관 생성-관련 장애를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
히스톤은 반복서열형에서 염색체 DNA가 손상된 주변에 옥타머 파편을 형성하는 핵 단백질이다. 이 DNA 저장 모드는 핵에서 과도하게 긴 DNA 분자를 알맞게 하는 것을 돕고, 손상에 대해 DNA를 안정화시키는 것을 도우며, 전사 인자에 대한 DNA의 접근성을 조절하는데 도움이 된다. 히스톤은 길고, DNA의 음으로 대전된 인산염 골격에 정전기적으로 끌어당겨지는 양으로 대전된 라이신 꼬리를 가지고 있어서, DNA-히스톤 복합체를 형성하는데 도움이 된다. 이 상태에서, 전사 인자는 DNA에 접근하지 않으므로, 유전자 발현이 억제된다. 라이신 질소의 아세틸화는 DNA-히스톤 복합체의 국소적 풀림을 야기하고, 전사 인자에 접근하도록 하여, 유전자 발현을 촉진한다. 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 효소 일원은 N-아세틸화 라이신 뒷면의 비아세틸화 상태로의 전환을 촉매하여, 히스톤-DNA 복합체의 재형성을 야기하고, 그 결과 유전자 전사를 억제한다.
세포의 종양발생성 변환에 관한 어떤 이론은 프로-종양발생성 및 항-종양발생성 신호 사이의 불균형에 중요성을 둔다. 보다 상세하게는, p53 및 p21와 같은 암 억제 단백질을 코드하는 유전자에서 기능 변이의 손실은 암 진행과 서로 관련이 있다. 암 억제 단백질의 발현을 촉진 및/또는 분화된 암 세포를 불충분하게 유도하여 분화를 겪는 물질은 암 치료에 대한 많은 접근의 주요인이다.
유전자 전사를 억제하는 HDAC 효소 일원은 프로-분화 및 암-억제 단백질의 발현을 억제한다. 따라서 효소 일원의 저해가 항-암 치료의 방법으로서 조사되고 있다. 특히, 몇몇 HDAC 저해제는 다양한 암의 전임상 모델에서 가망성을 보인다. 예를 들어, HDAC 저해제인 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid) (SAHA)은 암 세포 분화의 강력한 촉진제가 되고 (Munster 등, Cancer Research, Vol. 61: 8492-8497,2001), 인 비트로에서 암 세포의 성장을 저지하고 (Butler 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 99: 11700-11705,2002), 항암제에서 보기 드문 것으로 백혈구 세포 생성의 억제를 포함하지 않는 임상 I상 실험에서 용량-제한 독성을 거의 보이지 않으며 (Kelly 등, Proc. Amer. Soc. Clin.Oncol., Vol. 20: 87a, 2001) 현재 임상 II상 실험이 진행 중인 동물 모델에서 암을 줄어들게 하는 것으로 (Butler 등, Cancer Res., Vol. 60: 5165-5170,2000) 보고되었다.
더욱이, 최근에는 HDAC 효소 활성은 암 억제 단백질 발현을 저해하여 혈관 생성을 촉진하고 (Kim 등, Nature Medicine, Vol. 7: 437- 443,2001), SAHA를 포함하는 HDAC 저해제는 VEGF-유도 신생혈관을 저해할 수 있는 것으로 보인다 (Deroanne 등, Oncogene, Vol. 21: 427-436,2002).
발명의 요약
본 발명은 안구 신생혈관 또는 부종 질환 또는 장애에 걸린 인간을 치료하기 위한 HDAC 저해제의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
후안구 신생혈관은 개발도상국에서 후천성 시각상실의 2가지 가장 일반적인 원인이 되는 시력을 위협하는 병리이다: 삼출성 연령-관련 황반 변성 (AMD) 및 증식성 당뇨 망막병증 (PDR). 일반적으로 Visudyne®을 사용한 레이저 광응고 또는 광역학 치료가 삼출성 AMD 중에 일어나는 후안구 NV에 대해 유일하게 승인되었다; 양 치료법은 이환된 맥관계의 폐색을 수반하여, 망막에 대한 국소적 레이저-유도 손상을 일으킨다. 유리체 절제술 및 세포막 제거의 외과적 수술이 현재 증식 당뇨 망막병증 환자들에게 유효한 유일한 선택이다. 비록 예를 들어 AMD의 치료용으로 아네코르타베 아세테이트(Alcon, Inc.), EYE 001 (Eyetech) 및 rhuFabV2 (Genentech)와 당뇨 망막 부종의 치료용으로 LY333531 (Lilly) 및 플루오시놀론 (Bausch & Lomb)을 포함하는 몇몇 다른 화합물들이 임상적으로 평가되고 있지만, 확실한 약리학적 치료법이 후안구 NV에 대한 용도로 인가된 것은 없었다.
황반 부종으로 이끄는 당뇨 환자에서의 고혈당증에 의해 유도된 망막 미소혈관에서 변화에 추가하여, 신생혈관 막의 증식은 또한 망막의 관유출 및 부종과 연관된다. 부종이 황반과 관련되는 경우, 시력이 악화된다. 당뇨 망막병증에서 황반 부종은 시력 상실의 주요한 원인이다. 혈관형성 장애와 같이 레이저 광응고가 부종 조건을 안정화시키거나 해결하는데 사용된다. 부종의 추가적인 발달을 감소시키는 동안, 레이저 광응고는 세포파괴 방법이고, 이 방법은 불행하게도 영향받은 안구의 시야를 변화시킬 것이다.
안구 NV 및 부종에 대한 유효한 약리학적인 치료는 아마도 많은 질병에서 환자에게 실질적인 효능을 제공하여, 침습적 외과수술 방법 또는 손상성 레이저 방법을 피하게 해준다. NV 및 부종의 유효한 치료는 사회내에서 환자의 삶의 질 및 생산성을 향상시킬 것이다. 또한, 맹인에게 도움 및 건강 관리를 제공하는 것에 관련된 사회 비용이 극적으로 감소시킬 수 있다.
다른 유용성 중에서, HDAC 저해제(화합물)는 VEGF 유도 신생혈관을 저해하여, 안구 NV 또는 부종 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨 망막병증, 만성 녹내장, 망막 박리, 겸상 적혈구 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 홍채신생혈관, 포도막염, 종양, 푼치 홍체모양체염 이색증, 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관, 조합된 유리체 절제술 및 수정체 절제술로부터 초래된 신생혈관, 망막 허혈, 맥락막 혈관 부전증, 맥락막 혈전증, 목동맥 허혈, 눈 타박 상해, 미성숙 망막병증, 망막 정맥 폐색, 증식 유리체 망막병증, 각막 신생혈관, 망막 미세혈관병증 및 망막(황반) 부종에 걸린 인간 환자를 치료하는데 유용한 것으로 믿어진다. 이 저해제는 특히 저 기전 관련 독성을 부여하여 특히 매력적이다(HDAC 저해제로서 작용하고 종양학 응용을 위해 연구되는 화합물 류에 관한 검토에 대하여는 다음을 참고하라: Marks 등, Nature Reviews Cancer, Vol. 1:194-202, 2001; Marks 등, Curr. Opin. Oncol., Vol. 13:477-483, 2001).
본 발명의 특히 바람직한 HDAC 저해제는 하기 화합식 I의 화합물을 포함한다:
여기서:
Y = R1NHC(O) 또는 R2C(O)NR3;
R1 = 아릴 등 사이클릭 시스템이 바이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 알킬;
R2 = 아릴 등 사이클릭 시스템이 바이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 알킬;
R3 = H, 알킬, 또는 C(O)R4;
R4 = 아릴 등 사이클릭 시스템이 바이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 알킬;
R = (CH2)n 또는 CH(A-R5)-(CH2)n-1;
n= 3-8;
A= NH, O, S, CH2, NHCO, 또는 NHCO2; 및
R5 = 아릴 등 사이클릭 시스템이 바이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 알킬.
하기 화합물은 본 발명 화학식 I의 특이적으로 바람직한 화합물 중에 포함된다:
화합물 1-3, 5, 및 6은 원 참고문헌에 상세히 설명된 방법에 의해 합성할 수 있다. 화합물 4는 Chembridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, San Diego, California, USA, 92127로부터 시판된다.
본 발명의 다른 특이적으로 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
트리코스타틴(Trichostatin) A, Sigma, PO Box 14508, St. Louis, MO, 63178-9916으로부터 시판됨.
MS-275: 원 참고문헌: Suzuki 등, J. Med. Chem., 42: 15,3001-3003 (1999).
옥삼플라틴(Oxamflatin) : Calbiochem-Novabiochem International, 10394
Pacific Center Court, San Diego, CA 92121, USA 로부터 시판됨.
표제 화합물의 각 거울상 이성질체 뿐만 아니라, 그의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 통상, 개별적인 거울상 이성질체는 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함하는 많은 방법에 의해 제조될 수 있다:
적절한 거울상 이성질체성 순수 또는 농축 출발물질로부터의 거울상 이성질체 선택적인 합성법; 키랄성 시약, 촉매, 용매 등을 사용한 라세미체/비-라세미체 또는 키랄이 아닌 출발물질로부터의 합성법 (예 : Asymmetric Synthesis, J. D. Morrison 및 J. W. Scott, Eds. Academic Press Publishers, (New York) 1985), volumes 1-5; Principles of Asymmetric Synthesis, R. E. Gawley 및 J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers (Amsterdam 1996)를 참고하라); 및 많은 공지의 방법, 예로써, 키랄성 HPLC에 의한 샘플의 정제 (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC, G. Subramanian, Ed., VCH Publishers, (New York 1994); Chiral Separations by HPLC, A. M. Krstulovic, Ed., Ellis Horwood Ltd. Publishers (1989)), 또는 효소에 의한 카복시산 에스테르 샘플의 거울상 이성질체 선택적인 가수분해 (Ohno, M.; Otsuka, M., Organic Reactions, 37: 1 (1989))에 의한 라세미체 및 비-라세미체 혼합물로부터의 분리법. 그 기술분야의 당업자는 라세미체 및 비-라세미체 혼합물이 여러 수단, 이에 제한되지는 않지만, 비-거울상 이성질체 선택적 합성법, 부분 용해 또는 다른 거울상 이성질체 비율을 가진 샘플을 혼합하는 것에 의해 얻어질 수 있다고 평가한다. 본 발명의 원칙에서 벗어나지 않고, 그의 이점을 손상시키지 않고 수반된 청구 범위 내에서 상기 세부사항으로부터 설명될 수 있다. 또한 그의 각자의 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 개별적인 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "알킬"은 포화되고, 1 내지 15 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 알킬 그룹은 할로겐, 하이드록실 또는 알콕시와 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 융합되거나 분리될 수 있는 하나 이상의 환을 형성하기 위하여 연결된 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 환은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 알콕시, 또는 저급 알킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 환에서 O, S, 또는 N과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹을 말한다. 헤테로사이클로알케닐 환은 5 내지 8 환 원자로 분리될 수 있고, 8 내지 10 원자로 융합될 수 있다. 빈 원자가( open valency)를 가진 헤테로사이클로알킬 환 수소 또는 헤테로 원자가 저급 알킬, 아실, 아미노, 하이드록시, 또는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 그룹은 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로티에닐을 포함한다.
용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소(Cl-C6)를 함유하는 알킬 그룹이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
용어 "아릴"은 방향족인 탄소-기재 환이다. 환은 페닐과 같이 분리되거나, 또는 나프틸과 같이 융합될 수 있다. 환 수소는 저급 알킬, 하이드록시, 아미노, 또는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 환에서 O, S, 또는 N과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 탄화수소 환을 말한다. 헤테로아릴 환은 5 내지 6개의 환 원자로 분리될 수 있고, 8 내지 10개의 원자로 융합될 수 있다. 헤테로아릴 환 수소 또는 빈 원자가를 가진 헤테로원자가 저급 알킬, 아미노, 하이드록시, 또는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 이미다졸, 피리미딘, 인돌, 퀴놀린, 푸란, 티오펜, 피롤, 테트라하이드로퀴놀린, 다이하이드로벤조푸란, 및 다이하이드로벤즈인돌을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소에 결합한 아릴 그룹이다. 용어 "아릴알킬옥시"는 산소 원자에 결합된 알킬 그룹에 결합한 아릴 그룹이다.
본 발명은 또한 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라서, 하나 이상의 화합물 및 전신 또는 국소 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 이를 필요로 하는 포유동물에 투여된다. 조성물은 요망되는 특정 경로로 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 제제화된다.
본 발명의 화합물은 전신 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 전시 투여는 다음을 포함한다: 경구, 경피, 피하(subdermal), 복강내, 피하(subcutaneous), 경비, 설하, 또는 직장. 안구 투여를 위한 국소 투여는 국소, 유리체내, 안구주위, 트랜스클래럴(transcleral), 안구후, 힘줄하 또는 내안구 기구를 통하는 것을 포함한다. 바람직한 투여는 치료되는 안구 신생혈관의 종류에 의존한다.
본 발명에 따라서 투여된 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 유효량을 포함한다. 본원에서 사용된 "약제학적 유효량"은 NV 및/또는 부종을 감소시키거나 예방하는데 충분한 양이다. 일반적으로, 안구 NV 또는 부종의 치료를 위하여 전신 투여될 조성물에 대하여, 총 화합물의 양은 약 0.01 내지 100 mg/kg일 것이다.
다음의 국소 안과용 및 전신용 제제는 숙련된 임상의의 재량에 따라 1일 1 내지 4회 투여된 본 발명에 따라서 유용하다.
실시예 1
성분 양 (중량 %)
화합물, 특히 화합물 1 0.01-2 %
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 0.5 %
이가 인산나트륨 (무수물) 0.2 %
염화나트륨 0.5 %
다이소듐 EDTA (에데테이트 다이소듐) 0.01 %
폴리소르베이트 80 0.05 %
벤잘코늄 클로라이드 0.01 %
수산화나트륨/ 염산 pH를 7.3-7.4로 맞추기 위해
정제수 q.s. 100 %
실시예 2
성분 양 (중량 %)
화합물, 특히 화합물 2 0.01-2 %
메틸셀룰로스 4.0 %
이가 인산나트륨 (무수물) 0.2 %
염화나트륨 0.5 %
다이소듐 EDTA (에데테이트 다이소듐) 0.01 %
폴리소르베이트 80 0.05 %
벤잘코늄 클로라이드 0.01 %
수산화나트륨/ 염산 pH를 7.3-7.4로 맞추기 위해
정제수 q.s. 100 %
실시예 3
성분 양 (중량 %)
화합물, 특히 화합물 3 0.01-2 %
구아검 0.4-6.0 %
이가 인산나트륨 (무수물) 0.2 %
염화나트륨 0.5 %
다이소듐 EDTA (에데테이트 다이소듐) 0.01 %
폴리소르베이트 80 0.05 %
벤잘코늄 클로라이드 0.01 %
수산화나트륨/ 염산 pH를 7.3-7.4로 맞추기 위해
정제수 q.s. 100 %
실시예 4
성분 양 (중량 %)
화합물, 특히 화합물 4 0.01-2 %
백색 바셀린 및 광유 및 라놀린 연고 경도
이가 인산나트륨 (무수물) 0.2 %
염화나트륨 0.5 %
다이소듐 EDTA (에데테이트 다이소듐) 0.01 %
폴리소르베이트 80 0.05 %
벤잘코늄 클로라이드 0.01 %
수산화나트륨/ 염산 pH를 7.3-7.4로 맞추기 위해
실시예 5
10 mM IV 용액 w/v%
화합물, 특히 화합물 5 0.384 %
L-타르타르산 2.31 %
수산화나트륨 pH 3.8
염산 pH 3.8
정제수 q.s. 100 %
실시예 6
5mg 캡슐
성분 mg/캡슐(총 중량 22a? mg)
화합물, 특히 화합물 6 5
락토오스, 무수물 55.7
전분, 소듐 카르복시-메틸 8
셀룰로오스, 마이크로크리스탈린 30
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 .5
마그네슘 스테아레이트 .8
본 발명의 바람직한 조성물은 안구 NV 또는 부종 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨 망막병증, 만성 녹내장, 망막 박리, 겸상 적혈구 망막병증, 연령 연관성 황반 퇴행화, 홍채신생혈관, 포도막염, 종양, 푼치 홍체모양체염 이색증, 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관, 조합된 유리체 절제술 및 수정체 절제술로부터 초래된 신생혈관, 망막 허혈, 맥락막 혈관 부전증, 맥락막 혈전증, 목동맥 허혈, 눈 타박 상해, 미성숙 망막병증, 망막 정맥 폐색, 증식 유리체 망막병증, 각막 신생혈관, 망막 미세혈관병증 및 망막(황반) 부종에 걸린 인간 환자에게 투여를 위하려고 한다.
본 발명은 특정 바람직한 구체예를 참고하여 설명되고; 특별하거나 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않고 이의 다른 특이적인 형태 또는 변화에서 구체화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 상기에서 설명된 구체예는 따라서, 상기 설명보다는 다소 첨부된 청구 범위로 지시된 발명의 범위를 제한하지 않고 모든 면에서 예시하는 것으로 여겨진다.

Claims (6)

  1. 약제학적 유효량의 HDAC 저해제를 투여하는 것을 포함하는 안구 신생혈관 또는 부종 질환 또는 장애에 걸린 인간을 치료하기 위한 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 하기 화학식 I 의 화합물인 방법:
    여기서:
    Y = R1NHC(O) 또는 R2C(O)NR3;
    R1 = 아릴 등 사이클릭 시스템이 바이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 알킬;
    R2 = 아릴 등 사이클릭 시스템이 바이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 알킬;
    R3 = H, 알킬, 또는 C(O)R4;
    R4 = 아릴 등 사이클릭 시스템이 바이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 또는 알킬;
    R = (CH2)n 또는 CH(A-R5)-(CH2)n-1;
    n= 3-8;
    A= NH, O, S, CH2, NHCO, 또는 NHCO2; 및
    R5 = 아릴 등 사이클릭 시스템이 바이사이클릭일 수 있는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 알킬.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법:
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 또는 부종 질환 또는 장애는 당뇨 망막병증, 만성 녹내장, 망막 박리, 겸상 적혈구 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 홍채신생혈관, 포도막염, 종양, 푼치 홍체모양체염 이색증, 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관, 조합된 유리체 절제술 및 수정체 절제술로부터 초래된 신생혈관, 망막 허혈, 맥락막 혈관 부전증, 맥락막 혈전증, 목동맥 허혈, 눈 타박 상해, 미성숙 망막병증, 망막 정맥 폐색, 증식 유리체 망막병증, 각막 신생혈관, 망막 미세혈관병증 및 망막(황반) 부종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 안구 신생혈관 또는 부종 질환 또는 장애는 당뇨 망막병증, 만성 녹내장, 망막 박리, 겸상 적혈구 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 홍채신생혈관, 포도막염, 종양, 푼치 홍체모양체염 이색증, 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관, 조합된 유리체 절제술 및 수정체 절제술로부터 초래된 신생혈관, 망막 허혈, 맥락막 혈관 부전증, 맥락막 혈전증, 목동맥 허혈, 눈 타박 상해, 미성숙 망막병증, 망막 정맥 폐색, 증식 유리체 망막병증, 각막 신생혈관, 망막 미세혈관병증 및 망막(황반) 부종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법:
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