BR112014015298B1 - Composto derivado de aza-adamantano, composição farmacêutica e uso do composto - Google Patents

Composto derivado de aza-adamantano, composição farmacêutica e uso do composto Download PDF

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Uppala Venkatesham
Sivanageswara Rao Doppalapudi
Bommegowda Yadaganahalli Kenchegowda
George Fernand
Jenson George
G R Madhavan
Gorle Paidapu Naidu
V.S. Naga Rajesh Kadambari
S Jagannath
R Manivannan
T Senthil Kumar
B Siva Senthil Kumar
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Abstract

derivados de aza-adamantano e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a determinados derivados de amida que têm a capacidade de inibir a 11-(beta)-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11(beta)-hsd-1) e que, portanto, são úteis no tratamento de determinados distúrbios que podem ser prevenidos ou tratados pela inibição desta enzima. além disso, a invenção refere-se aos compostos, aos métodos para sua preparação, às composições farmacêuticas contendo os compostos e aos usos desses compostos no tratamento de determinados distúrbios. espera-se que os compostos da invenção encontrem aplicação no tratamento de condições, tais como diabetes tipo 2 não insulino dependente (niddm), resistência à insulina, obesidade, glicose de jejum diminuída, tolerância diminuída à glicose, distúrbios lipídicos, tais como dislipidemia, hipertensão e, bem como outras doenças e condições.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a determinados derivados de aza-adamantano que têm a capacidade de inibir a 11-β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11β-HSD-1) e que, portanto, são úteis no tratamento de determinados distúrbios que podem ser prevenidos ou tratados pela inibição desta enzima. Além disso, a invenção refere-se aos compostos, aos métodos para sua preparação, às composições farmacêuticas contendo os compostos e aos usos desses compostos no tratamento de determinados distúrbios. Espera-se que os compostos da invenção encontrem aplicação no tratamento de condições, tais como diabetes tipo 2 não-dependente de insulina (NIDDM), resistência à insulina, obesidade, glicose de jejum diminuída, tolerância à glicose diminuída, distúrbios lipídicos, tais como dislipidemia, hipertensão e, bem como outras doenças e condições.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Glicocorticoides são hormônios do estresse com efeitos regulatórios no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios. Cortisol (ou hidrocortisona em roedores) é o mais importante glicocorticoide humano. 11-beta hidroxil esteroide desidrogenase ou 11 beta-HSD1 (11β- HSD-1) é um membro da superfamília de desidrogenase de cadeia curta de enzimas que converte funcionalmente cortisona inerte em Cortisol ativo localmente, de forma pré-receptora. Dado que a enzima é abundantemente expressa em tecidos metabolicamente importantes, tais como adiposo, muscular, e hepático, que se tornam resistentes à ação da insulina no Diabetes Tipo 2, inibição de 11β-HSD-1 oferece o potencial para restaurar a glicose, reduzindo a ação da insulina nestes tecidos sem afetar o HPA central. Outra 11-beta hidroxil esteroide desidrogenase importante, particularmente 11-beta-HSD Tipo 2 (11β-HSD-2), que converte Cortisol em cortisona, é uma desidrogenase unidirecional principalmente localizada no rim e protege receptores de mineralocorticoide de ativação ilícita de glicocorticoides.
[003] Várias linhas de evidência indicam que a produção de cortisol intracelular mediada por 11β-HSD-1 pode ter um papel patogênico na Obesidade, Diabetes Tipo 2 e suas comorbidades.
[004] Em seres humanos, o tratamento com um inibidor não- específico, carbenoxolona, melhora a sensibilidade à insulina em voluntários saudáveis magros e pessoas com diabetes tipo 2 (Walker B R. et al. (1995)). Da mesma forma, a atividade de 11β-HSD-1 foi diminuída no fígado e aumentada no tecido adiposo de indivíduos obesos. De forma similar, o mRNA de 11β-HSD-1 foi descoberto ser aumentado em ambos tecido adiposo visceral e subcutâneo de pacientes obesos (Desbriere R et al (2006)) e estava positivamente relacionado com BMI e obesidade central em jovens índios de Pima, Caucasianos e Chineses (Lindsay RS et al (2003), Lee ZS et al (1999)). Expressões de gene de 11β-HSD-1 e Hexose- 6-Fosfato Desidrogenase de tecido adiposo também foram mostradas para aumentar em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (Uçkaya G et al (2008)). No músculo esquelético humano, a expressão de 11β-HSD-1 foi considerada estar positivamente associada à resistência à insulina (Whorwood CB et al (2002)). A expressão aumentada de 11β-HSD-1 também foi vista em miodiabéticos (Abdallah BM et al (2005)).
[005] Vários estudos têm sido realizados em modelos de roedores para substanciar o papel de 11β-HSD-1 em diabetes e obesidade. Por exemplo, a superexpressão de 11β-HSD-1 especificamente no tecido adiposo provoca o desenvolvimento de síndrome metabólica (intolerância à glicose, obesidade, dislipidemia e hipertensão) em camundongos (Masuzaki H et al (2001)). Por outro lado, quando o gene de 11β-HSD-1 foi nocauteado, os camundongos resultantes mostraram resistência à obesidade induzida por dieta e melhora da desregulação de acompanhamento do metabolismo de glicose e lipídios (Kotelevtsev Y et al (1997), Morton NM et al (2001), Morton NM et al (2004)). Além disso, o tratamento de modelos de camundongo diabético com inibidores específicos de 11β-HSD-1 causou uma diminuição na saída de glicose do fígado e aumento global na sensibilidade à insulina (Alberts P et al (2003)).
[006] Os resultados dos estudos pré-clínicos e clínicos antecipados sugerem que o tratamento com um inibidor potente e seletivo de 11β-HSD- 1 será uma terapia eficaz para o diabetes tipo 2, obesidade e síndrome metabólica.
[007] O papel de 11β-HSD-1 como um importante regulador do nível de glicocorticoide e, assim, da produção de glicose hepática está bem fundamentado. A sensibilidade à insulina hepática foi melhorada em voluntários humanos saudáveis tratados com o inibidor de 11β-HSD-1 não- específico (BR Walker (1995)). Muitos estudos (modelo animal) in vitro e in vivo mostraram que os níveis de mRNA e as atividades de duas enzimas- chave (PEPCK e G6PC) na gliconeogênese e glicogenólise foram reduzidos, reduzindo a atividade de 11β-HSD-1. Dados a partir desses modelos também confirmam que a inibição de 11β-HSD-1 não causará hipoglicemia, como previsto uma vez que os níveis basais de PEPCK e G6Pase são regulados independentemente de glicocorticoides (Kotelevtsev Y (1997)).
[008] No pâncreas, o Cortisol é mostrado inibir secreção de insulina induzida por glicose bem como aumentar apoptose celular beta induzida por estresse. A inibição de 11β-HSD-1 por carbenoxolona em células beta pancreáticas murinas isoladas melhora a secreção de insulina estimulada por glicose (Davani B et al (2000)). Recentemente, mostrou-se que 11β- HSD-1 dentro de células alfa regula a secreção de glucagon e além disso, pode atuar de forma parácrina para limitar a secreção de insulina a partir de células beta (Swali A et al (2008)). Os níveis de 11β-HSD-1 em ilhotas de camundongos ob/ob mostraram ser positivamente regulados por glicocorticoides e foram reduzidos por um inibidor de 11β-HSD-1 seletivo e um antagonista do receptor de glicocorticoide. Níveis aumentados de 11β- HSD-1 foram associados à GSIS diminuída (Ortsater H et al (2005)). Em ratos Zuker diabéticos, o tratamento com troglitazona melhorou anomalias metabólicas com um declínio de 40% na expressão de 11β-HSD-1 nas ilhotas (Duplomb L et al (2004)). A inibição do cortisol pode levar a um aumento da transcrição do gene de insulina e uma normalização da secreção de insulina de primeira fase (Shinozuka Y et al (2001)).
[009] No músculo esquelético humano, a expressão de 11β-HSD-1 está positivamente associada à resistência à insulina e a expressão aumentada de 11β-HSD-1 também foi relatada em miotubos diabéticos tipo 2 (Abdallah BM et al (2005)). Recentemente, a contribuição do Cortisol em patologia muscular está sendo considerada para modular sua ação. Muito recentemente foi demonstrado que a redução direcionada ou inibição farmacológica de 11β-HSD-1 no músculo esquelético humano primário evita o efeito de cortisona no metabolismo de glicose e oxidação de palmitato (Salehzadeh F et al (2009)). A superatividade do Cortisol no músculo leva à atrofia muscular, interruptor tipo fibra e má utilização de glicose devido à resistência à insulina. O cortisol pode ter um papel direto na redução da absorção de glicose muscular.
[010] A obesidade é um fator importante na síndrome metabólica, bem como na maioria (>80%) dos diabéticos tipo 2 e a gordura omental (visceral) parece ser de importância central. A atividade de 11β-HSD-1 é aumentada no tecido adiposo visceral e subcutâneo do indivíduo obeso (Lindsay R S. et al. (2003)). A atividade do cortisol no adiposo é conhecida por aumentar o programa adipogênico. A inibição da atividade de 11β-HSD- 1 em pré-adipócitos mostrou diminuir a taxa de diferenciação em adipócitos (Bader T et al (2002)). Isto deverá resultar em expansão diminuída (possivelmente redução) do depósito de gordura omental, ou seja, obesidade central reduzida (Bujalska IJ et al (1997) e (2006)). Os níveis de Cortisol intra-adiposos têm sido associados à hipertrofia adiposa, independente da obesidade (Michailidou Z et al (2006)).
[011] O cortisol em coordenação com a sinalização adrenérgica é também conhecido por aumentar a lipólise que leva ao aumento nas concentrações de ácidos graxos livres de plasma que, por sua vez, é a principal causa de muitos efeitos deletérios da obesidade (Tomlinson JW et al (2007)).
[012] Adrenalectomia atenua o efeito de jejum para aumentar ambas a ingestão de alimentos e a expressão hipotalâmica de neuropeptídeo Y. Isto apoia o papel de glicocorticoides em promover a ingestão de alimentos e sugere que a inibição de 11β-HSD-1 no cérebro pode aumentar a saciedade e, portanto, reduzir a ingestão de alimentos (Woods SC (1998)). A inibição de 11β-HSD-1 por um inibidor de pequena molécula também diminuiu a ingestão de alimentos e ganho de peso em camundongos obesos induzidos por dieta (Wang SJY et al (2006)).
[013] Os efeitos descritos acima, portanto, sugerem que um inibidor de 11β-HSD-1 eficaz teria atividade como um agente anti-obesidade.
[014] O cortisol em excesso também pode desencadear a formação de triglicerídeos e secreção de VLDL no fígado, o que pode contribuir para a hiperlipidemia e dislipidemia associada. Tem sido demonstrado que camundongos transgênicos 11β-HSD-1-/- têm níveis de triglicerídeos do plasma consideravelmente mais baixos e níveis de colesterol HDL aumentados, indicando um potencial fenótipo ateroprotetor (Morton NM et al (2001)). Em um modelo de camundongo obeso induzido por dieta, um inibidor não-seletivo de 11β-HSD-1 reduziu ácidos graxos livres de plasma, bem como triacilglicerol (Wang SJ et al (2006)). A superexpressão de 11β- HSD-1 no fígado aumentou triglicerídeos do fígado e ácidos graxos livres de soro com regulação ascendente de genes lipogênicos hepáticos (Paterson JM et al (2004). Demonstrou-se que a inibição de 11β-HSD-1 melhora trigliceridemia, reduzindo a secreção hepática de VLDL-TG, com um desvio no padrão de absorção de ácidos graxos derivada de TG para tecidos oxidativos, em que a acumulação lipídica é impedida por oxidação lipídica aumentada (Berthiaume M et al (2007)).
[015] Modelo de camundongo aterosclerótico (APOE -/-), que é suscetível a ateroma quando alimentado com dieta de alta gordura, é protegido contra o desenvolvimento de aterosclerose, quando tratado com inibidores de 11β-HSD-1 (Hermanowski-Vostaka A et al, (2005)).
[016] Espera-se que a inibição de 11β-HSD-1 nos adipócitos maduros atenue a secreção do inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1)--um fator de risco cardiovascular independente (Halleux CM et al (1999)). Além disso, há uma clara correlação entre a atividade de glicocorticoide e fator de risco cardiovascular sugerindo que uma redução dos efeitos glicocorticoides seria benéfica (Walker BR et al (1998), Fraser R et al (1999)).
[017] A associação entre hipertensão e resistência à insulina pode ser explicada pela atividade aumentada do cortisol. Dados recentes mostram que a intensidade da vasoconstrição cutânea após aplicação tópica de glicocorticoides é aumentada em pacientes com hipertensão essencial (Walker BR et al (1998)). O glicocorticoide mostrou aumentar a expressão do receptor de angiotensina na célula vascular e, portanto, potencializar a via de renina-angiotensina (Ullian ME et al (1996)), (Sato A et al (1994)). O papel de Cortisol em sinalização de NO e, consequentemente, vasoconstrição tem sido provado recentemente (Liu Y et al (2009)). Essas descobertas fornecem 11β-HSD-1 um alvo potencial para controlar a hipertensão e melhorar o fluxo sanguíneo em tecidos alvo.
[018] Na última década, a preocupação sobre a osteoporose induzida por glicocorticoide aumentou com o uso generalizado de glicocorticoides exógenos (GC). A osteoporose induzida por GC é o efeito colateral mais comum e grave para os pacientes que receberam GC. A perda de densidade mineral óssea (BMD) é maior nos primeiros meses de uso de GC. Células formadoras de osso maduras (osteoblastos) são consideradas ser o principal local de ação de GC no esqueleto. Toda diferenciação de células-tronco mesenquimais em direção à linhagem osteoblástica provou ser sensível a GC bem como a síntese de colágeno (Kim CH et al (1999)). Os efeitos de GC nesse processo são diferentes de acordo com o estágio de diferenciação dos precursores de célula óssea. A presença da sinalização de GC intacta é crucial para o desenvolvimento ósseo normal e fisiologia, em vez dos efeitos prejudiciais de exposição à alta dose (Pierotti S et al (2008), Cooper MS et al (2000)). Outros dados sugerem um papel de 11β-HSD-1 no fornecimento de níveis suficientemente altos de glicocorticoide ativo em osteoclastos e, portanto, no aumento da reabsorção óssea (Cooper M S et al. (2000)). O efeito negativo na formação de nódulos ósseos poderia ser bloqueado pelo inibidor não-específico, carbenoxolona sugerindo um papel importante de 11β-HSD-1 no efeito de glicocorticoide (Bellows C G et al. (1998)).
[019] Estresse e glicocorticoides influenciam a função cognitiva (de Quervain DJ et al. (1998)). A enzima 11β-HSD-1 controla o nível de ação de glicocorticoide no cérebro, também conhecido por contribuir para neurotoxicidade (Rajan V et al (1996)). Tem sido também sugerido que a inibição de 11β-HSD-1 no cérebro pode resultar em ansiedade reduzida (Tronche F et al (1999)). Assim, tomados em conjunto, a hipótese é que a inibição de 11β-HSD-1 no cérebro humano evitaria uma reativação de cortisona no cortisol e protegeria contra efeitos deletérios mediados por glicocorticoide na sobrevivência neuronal e outros aspectos da função neuronal, incluindo comprometimento cognitivo, depressão, e aumento do apetite.
[020] Dados recentes sugerem que os níveis do glicocorticoide direcionam receptores e as enzimas 11β-HSD-1 determinam a susceptibilidade para glaucoma (Stokes, J. et al. (2000)). A ingestão de carbenoxolona, um inibidor não-específico de 11β-HSD-1, mostrou reduzir a pressão intraocular em 20% em sujeitos normais. Há evidências que a isozima 11β-HSD-1 pode modular o transporte de sódio regulado por esteroide através de NPE, assim influenciando a pressão intraocular (IOP). 11β-HSD-1 é sugerido ter um papel na produção aquosa, em vez de drenagem, mas é atualmente desconhecido se isto interfere na ativação do glicocorticoide ou do receptor de mineralocorticoide, ou ambos (Rauz S et al (2001; 2003)).
[021] A multiplicidade de ação de glicocorticoide é exemplificada em pacientes com aumento prolongado em glicocorticoides de plasma, então denominado "síndrome de Cushing". Estes pacientes têm aumento prolongado de glicocorticoides de plasma e exibem tolerância à glicose diminuída, diabetes tipo 2, obesidade central, e osteoporose. Estes pacientes também têm cicatrização de feridas comprometida e pele frágil. A administração do agonista do receptor de glicocorticoide (RU38486) em pacientes com síndrome de Cushing reverte as características de síndrome metabólica (Neiman LK et al (1985)).
[022] Os glicocorticoides mostraram aumentar o risco de infecção e retardar a cicatrização de feridas abertas. Pacientes tratados com glicocorticoides têm risco aumentado 2 a 5 vezes de complicações quando submetidos à cirurgia. Glicocorticoides influenciam na cicatrização de feridas, interferindo na produção ou na ação de citocinas e fatores de crescimento como IGF, TGF-beta, EGF, KGF e PDGF (Beer HD et al (2000)). TGF-beta reverte o déficit de cicatrização de feridas induzido por glicocorticoide em ratos pela regulação de PDGF em macrófagos (Pierce GF et al (1989)). Além disso, demonstrou-se que glicocorticoides diminuem a síntese de colágeno na pele de camundongo e rato in vivo e em fibroblastos humanos e de rato (Oishi Y et al, 2002).
[023] Os glicocorticoides também implicaram em condições como, Síndrome dos Ovários policísticos diversa, infertilidade, disfunção de memória, distúrbios do sono, miopatia (Endocrinology. 2011 Jan; 152(1):93- 102. EPub 2010 Nov 24.PMID: 21106871) e distrofia muscular. Como tal, espera-se que a capacidade das enzimas alvo que têm um impacto sobre os níveis de glicocorticoides cumpra a promessa para o tratamento dessas condições.
[024] Com base na literatura de patente e comunicados de imprensa da empresa, há muitos compostos testaram para 11 β-HSD-1 inibição nas diferentes fases do processo de descoberta de drogas.
[025] INCB13739 da Incyte Corporation avançou ainda mais para o estágio da fase IIb do ensaio clínico. Os resultados do ensaio da fase IIa para o diabetes tipo 2 (28-dias, controlado com placebo, em estudos com grampo hiperinsulinêmico em duas etapas) mostraram que este era seguro e bem tolerado sem quaisquer efeitos colaterais graves e hipoglicemia.
[026] Apesar desta molécula ter melhorado significativamente a sensibilidade à insulina hepática não houve nenhuma melhora significativa nos níveis de glicose do plasma. A molécula parecia ter efeitos positivos em fatores de risco para doença cardiovascular, incluindo redução de LDL, colesterol total e triglicerídeos, bem como aumentos mais moderados em HDL. INCB13739, atualmente, está sendo estudado em uma dose variando ensaios da fase IIb em pacientes com T2D cujos níveis de glicose não são controlados por monoterapia com metformina.
[027] No estágio pré-clínico, o inibidor líder da Incyte, INCB13739 foi testado no macaco rhesus e mostrou inibir 11β-HSD-1 adiposa (INCBO13739, um inibidor seletivo da 11β-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1 (11βHSD1) melhora a sensibilidade à insulina e reduz o colesterol do plasma durante 28 dias em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
[028] As evidências, portanto, sugerem consistentemente que os compostos que são inibidores de 11β-Hidroxiesteroide Desidrogenase seriam úteis no tratamento de uma série de condições clínicas associadas à expressão desta enzima. Além disso seria desejável que os inibidores fossem inibidores seletivos de modo que não interferissem no funcionamento das enzimas estreitamente relacionadas, tal como 11β- HSD-2, que é conhecida por fornecer um efeito protetor ao corpo.
OBJETOS DA INVENÇÃO
[029] O principal objetivo da invenção é fornecer compostos que são inibidores de 11β-Hidroxiesteroide Desidrogenase. Espera-se que estes compostos sejam úteis no tratamento de condições relacionadas à 11β- Hidroxiesteroide Desidrogenase, como discutido acima.
[030] Um objetivo adicional é fornecer uma composição farmacêutica contendo um composto que é um inibidor de 11β-Hidroxiesteroide Desidrogenase e um excipiente, diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
[031] Um objetivo adicional é fornecer um método de prevenção ou tratamento de uma condição associada à atividade de 11β-Hidroxiesteroide Desidrogenase em um mamífero.
DECLARAÇÃO DA INVENÇÃO
[032] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I): -
Figure img0001
Fórmula (I) em que: em que cada R1, R1α e R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, OCH3, CH2OH,CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2NH2, C1-C12 alquil opcionalmente substituído, C1-C12 haloalquil opcionalmente substituído, C2-C12alquenil opcionalmente substituído, alquinil C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2-C12 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenil C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquil C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenil C2- C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído, heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquilóxi C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C1-C18 opcionalmente substituído, alquilamino C1-C12 opcionalmente substituído, SR3, SO3H, SO2NR3R4, SO2R3, SONR3R4, SOR3, COR3, COOH, COOR3, CONR3R4, NR3COR4, NR3COOR4, NR3SO2R4, NR3CONR3R4, e NR3R4; Ar é um grupo heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído ou um grupo heterocicloalquil C2-C12 opcionalmente substituído; A é selecionado do grupo consistindo em S, SO, SO2, O, e -CRaRb-; B é um grupo da fórmula -(CRcRd)n-; onde cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente selecionado do grupo constituído por H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, opcionalmente substituído C2- C10heteroalquil, haloalquil C1-C12, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído, heteroaril C1-C18, SR3, S03H, SO2NR3R4, SO2R3, SONR3R4, SOR3, COR3, COOH, COOR3, CONR3R4, NR3COR43, NR3COOR4, NR3SO2R4, NR3CONR3R4, NR3R4; ou qualquer dois Ra, Rb, Rc r Rd no mesmo átomo de carbono, quando tomados juntos, podem formar um substituinte da fórmula:
Figure img0002
em que cada R3 e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2C10 opcionalmente substituído, haloalquil C1-C12 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído, e heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em O, S, e NR6; R6 é selecionado do grupo consistindo em H, OR7, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, haloalquil C1-C12 opcionalmente substituído, alquenil C2-C12opcionalmente substituído, alquinil C2-C12opcionalmente substituído, alquilóxi C1-C12opcionalmente substituído, haloalquilóxi C1C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenil C3C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquil C2-C12 pcionalmente substituído, heterocicloalquenil C2-C12 opcionalmente substituído, aril C6- C18opcionalmente substituído, e heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído; R7 é selecionado consistindo em H, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquil C3C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18opcionalmente substituído, e heteroaril C1-C18opcionalmente substituído; ou quaisquer dois ou mais Ra, Rb, Rc e Rd podem se unir para formar uma ligação múltipla entre átomos de carbono adjacentes, tal como uma ligação dupla ou tripla, ou uma fração cíclica que conecta os átomos de carbono aos quais eles estão anexados; n é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, e 4; a é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; ou um sal, N-óxido ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[033] Como com qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados que possuem uma utilidade específica, determinadas modalidades das variáveis dos compostos da Fórmula (I), são particularmente úteis na sua aplicação de uso final.
[034] Em algumas modalidades, A é S. Em algumas modalidades, A é SO. Em algumas modalidades, A é SO2. Em algumas modalidades A é O. Em algumas modalidades A é CRaRb.
[035] Em algumas modalidades onde A é CRaRb, Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CI, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3, e OCF3. Em algumas modalidades Raé H. Em algumas modalidades Rbé H. Em algumas modalidades Rae Rbsão diferentes de forma que o carbono é um carbono quiral. Em algumas modalidades um de Rae Rb é H e o outro é um alquil opcionalmente substituído.
[036] Em algumas modalidades Rb é H e Ra é alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades Rb é H e Ra é selecionado de um grupo composto por metil, etil, propril, isopropil, e butil.
[037] B é um grupo da fórmula -(CRcRd)n-; Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades n é 1. Em algumas modalidades n é 2.
[038] Em algumas modalidades Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CI, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3, e OCF3. Em algumas modalidades tanto Rce Rd são H, tais que B é CH2.
[039] Em algumas modalidades quaisquer dois ou mais Ra, Rb, Rc e Rd podem se unir para formar uma ligação múltipla entre átomos de carbono adjacentes, tal como uma ligação dupla ou tripla, ou uma fração cíclica que conecta os átomos de carbono aos quais eles estão anexados.
[040] Em algumas modalidades dois de Ra, Rb, Rc r Rd em átomos de carbono adjacentes são unidos para formar uma ligação dupla. Em algumas modalidades quatro de Ra, Rb, Rc e Rdem átomos de carbono adjacentes são unidos para formar uma ligação tripla.
[041] Em algumas modalidades um de Ra e Rb e um Rc e Rd quando tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados formam uma fração cíclica. Exemplos de frações cíclicas que podem ser formadas incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil.
[042] Em algumas modalidades n = 2 e um de Ra e Rb um ou de Rc e Rd no átomo de carbono dois carbonos removidos (no carbono beta) quando tomados juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados e o átomo de carbono alfa formam uma fração cíclica. Exemplos de frações cíclicas que podem ser formados incluem ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil.
[043] Em algumas modalidades A é CRaRb e B é CH2, isto fornece compostos de fórmula (II):
Figure img0003
(II) Fórmula (II) em que R1, R1α, Ra, Rb, R2 e Ar são como definidos acima.
[044] O grupo Ar pode ser qualquer fração de C1-C18 heteroaril opcionalmente substituído. Grupos heteroaril adequados incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, iso-oxazol, furazano, fenoxazina, piridil, quinolil, isoquinolinil, indol e tienil. Em todos os casos onde há a possibilidade de vários locais de substituição no anel de heteroaril todos os pontos de fixação possíveis são contemplados. Meramente a título de exemplo se o heteroaril for uma fração de piridil este poderá ser um 2-piridil, um 3-piridil ou um 4-piridil.
[045] Em algumas modalidades Ar é um grupo da Fórmula 3:
Figure img0004
(3) em que cada V1, V2, V3, V4, V5e V6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em N e CR8; U é selecionado do grupo consistindo em NR9, O, S e CR92, no qual cada R8 independente é selecionado do grupo constituído por H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, substituído opcionalmente C1-C12 alquil, haloalquil C1-C12 opcionalmente substituído, substituído opcionalmente alquenil C2-C12, opcionalmente substituído alquinil C2-C12, opcionalmente substituído heteroalquil C2-C12, opcionalmente substituído cicloalquil C3-C12, opcionalmente substituído cicloalquenil C3-C12, opcionalmente, opcionalmente substituído heterocicloalquil C2-C12, heterocicloalquenil C2-C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído, opcionalmente substituído heteroaril C1-C18, opcionalmente substituído alquiloxi C1-C12, substituído opcionalmente opcionalmente substituído, substituído, cicloalquiloxi cicloalqueniloxi C3-C12, opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxi C2C12 opcionalmente substituído, heterocicloalqueniloxi C2-C12 opcionalmente substituído, ariloxi C6-C18 opcionalmente substituído , opcionalmente, heteroariloxi C1-C1 opcionalmente substituído, alquilamino C1-C12 opcionalmente substituído, SR10, SO3H, SO2NR 10R11, SO2R10, OSO2R10, SONR10R11, SOR10, COR10, COOH,COOR 10, CONR10R11, NR 10COR11, NR10COOR11, NR10SO2R11, NR10CONR10R11, e NR10R11; em que R9 é selecionado do grupo consistindo em H, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, alquenil C2-C12 opcionalmente substituído, alquinil C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2-C12 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquil C2-C12 opcionalmente substituído, aril C6- C18opcionalmente substituído, heteroaril C1-C18opcionalmente substituído, SO3H, SO2NR10R11, SO2R10, SONR10R11,SOR10, COR10, COOH, COOR10, e CONR10R11; em que cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2- C10opcionalmente substituído, , haloalquil C1-C12 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído, e heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído;
[046] Em algumas modalidades Ar é selecionado do grupo constituído por:
Figure img0005
Figure img0006
i. em que R8 e R9 é conforme definido acima; e é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e 4; f é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2 e 3;
[047] Em algumas modalidades A é CRaRb, B é CH2 e Ar é um grupo de fórmula (3a), isto fornece compostos de fórmula (IVa):
Figure img0007
Fórmula (IVa) em que R1, R1α, Ra, Rb, R2, R8, R9 e são como definidos acima.
[048] Em algumas modalidades A é CRaRb, B é CH2 e Ar é um grupo de fórmula (3b), isto fornece compostos de fórmula (IVb):
Figure img0008
Fórmula (IVb) em que R1, R1α, Ra, Rb, R2, R8, R9 e f são como definidos acima.
[049] Em algumas modalidades A é CRaRb, B é CH2 e Ar é um grupo de fórmula (3c), isto fornece compostos de fórmula (IVc)
Figure img0009
Fórmula (IVc) em que R1, R1α, Ra, Rb, R2, R8, R9 e são como definidos acima.
[050] Em algumas modalidades A é CRaRb, B é CH2 e Ar é um grupo de fórmula (3d), isto fornece compostos de fórmula (IVd):
Figure img0010
Fórmula (IVd) em que R1, R1α, Ra, Rb , R2, R8 e são como definidos acima.
[051] Em algumas modalidades A é CRaRb, B é CH2 e Ar é um grupo de fórmula (3e), isto fornece compostos de fórmula (IVe):
Figure img0011
Fórmula (IVe) em que R1, R1α, Ra, Rb, R2, R8 e são como definidos acima.
[052] Em algumas modalidades A é CRaRb, B é CH2 e Ar é um grupo de fórmula (3f), isto fornece compostos de fórmula (IVf):
Figure img0012
Fórmula (IVf) em que R1, R1α, Ra, Rb, R2, R8, R9 e são como definidos acima.
[053] Em algumas modalidades A é CRaRb, B é CH2 e Ar é um grupo de fórmula (3g), isto fornece compostos de fórmula (IVg):
Figure img0013
Fórmula (IVg) em que R1, R1α, Ra, Rb, R2, R8 e são como definidos acima.
[054] Em algumas modalidades e é 1. Em algumas modalidades, e é 2. Em algumas modalidades, e é 3. Em algumas modalidades, e é 4. Em circunstâncias onde e é 1 o grupo R8 pode ser localizado na posição 4, 5, 6, ou 7 no anel de seis membros. Em algumas modalidades, onde e é 1, o substituinte R8 está localizado na posição 4 do anel. Em algumas modalidades, onde e é 1, o substituinte R8 está localizado na posição 5 do anel. Em algumas modalidades, onde e é 1, o substituinte R8 está localizado na posição 6 do anel. Em algumas modalidades, onde e é 1, o substituinte R8 está localizado na posição 7 do anel.
[055] Em algumas modalidades, f é 1. Em algumas modalidades, f é 2. Em algumas modalidades, f é 3. Em algumas modalidades, onde f é 1, o substituinte R8 está localizado na posição 4 do anel. Em algumas modalidades, onde f é 1, o substituinte R8 está localizado na posição 5 do anel. Em algumas modalidades, onde f é 1, o substituinte R8 está localizado na posição 6 do anel. Em algumas modalidades, onde f é 1, o substituinte R8 está localizado na posição 7 do anel.
[056] Em algumas modalidades dos compostos descritos acima cada R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, OH, F, CI, Br, CH3, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CO2H, CONH2, CH2OH, CH2NH2, CN, OCH3, ciclopropil e OCHF2. Em algumas modalidades um R1 é H e o outro R1 é OH. Em algumas modalidades, ambos R1 são H.
[057] Em algumas modalidades dos compostos descritos acima, cada R1α é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, F, CI, Br, CO2H, CONH2, CH2OH, CN, OCH3, e OCHF2. Em algumas modalidades um de R1α é H e o outro R1α é OH. Em algumas modalidades, ambos R1α são H.
[058] Em algumas modalidades, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em:
[059] H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CI, Br,F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3, e OCF3
[060] Em algumas modalidades, a é 0. Em algumas modalidades a é 1. Em algumas modalidades, a é 2. Em algumas modalidades, a é 3. Em algumas modalidades, a é 4. Em algumas modalidades a é 5. Em algumas modalidades a é 6. Em algumas modalidades a é 7. Em algumas modalidades a é 8. Em algumas modalidades a é 9. Em algumas modalidades a é 10.
[061] Em algumas modalidades dos compostos da invenção contendo um grupo R3, o grupo R3 é selecionado a partir de H e C1-C12 alquil. Em algumas modalidades, R3 é H. Em algumas modalidades, R3 é metil.
[062] Em algumas modalidades dos compostos da invenção contendo um grupo R4, o grupo R4 é selecionado a partir de H e C1-C12 alquil. Em algumas modalidades, R4 é H. Em algumas modalidades R4é metil.
[063] Em algumas modalidades dos compostos da invenção contendo um grupo R5, o grupo R5 é selecionado a partir de O e S. Em algumas modalidades, R5é O. Em algumas modalidades, R5é S.
[064] Em algumas modalidades dos compostos da invenção contendo um grupo R6, o grupo R6 é selecionado a partir de H e C1-C12 alquil. Em algumas modalidades, R6 é H. Em algumas modalidades, R6é metil.
[065] Em algumas modalidades dos compostos da invenção contendo um grupo R7, o grupo R7 é selecionado a partir de H e alquil C1C12. Em algumas modalidades, R7é O. Em algumas modalidades, R7é metil.
[066] R8 pode ser selecionado de uma ampla gama de possíveis substituintes como discutido acima. Em algumas modalidades, cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, OH, NO2, CN, C1-C12 alquil, C1-C12 haloalquil, C1-C12 alcoxil, e C1C12 haloalcoxil. Substituintes de R8 exemplares incluem H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, ciclopropil, I, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OSO2CF3, CF3, e OCF3.
[067] R9 pode ser selecionado a partir de uma ampla gama de possíveis substituintes como discutido acima. Em algumas modalidades, cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, OH, NO2, CN, C1-C12 alquil, C1-C12 haloalquil, C1-C12 alcoxil, e C1-C12-haloalcoxil. Substituintes de R9 exemplares incluem CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, I, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3, e OCF3.
[068] Muitas, se não todas as variáveis discutidas acima podem ser substituídas opcionalmente. Se a variável for opcionalmente substituída, então, em algumas modalidades cada substituinte opcional será independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, heteroalquil, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, heterocicloalquenil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril alquil, arilalquil, cicloalquilalquenil, heterocicloalquilalquenil, arilalquenil, heteroarilalquenil, cicloalquilheteroalquil, heterocicloalquilheteroalquil, arilheteroalquil, heteroarilheteroalquil, hidróxi, hidroxialquil, alquilóxi, alquiloxialquil, alquiloxicicloalquil, alquiloxiheterocicloalquil, alquiloxiaril, alquiloxiheteroaril, alquiloxicarbonil, alquilaminocarbonil, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquil, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonil, alquilssulfonil, arilssulfonil, aminosulfonil, sulfinil, alquilssulfinil, arilssulfinil, aminossulfinilaminoalquil, -C(=O)OH, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, C(=O)NReRf, C(=NOH)Re, C(=NRe)NRfRg, NReRf, NReC(=O)Rf, NReC(=O)ORf, NReC(=O)NRfRg, NReC(=NRf)NRgRh, NReSO2Rf, -SRe, SO2NReRf, -ORe, OC(=O)NReRf, OC(=O)Re e acil, em que Re, Rf, Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, C1-C12 alquil, C1- C12haloalquil, C2-C12 alquenil, C2-C12alquinil, C1-C10 heteroalquil, C3- C12cicloalquil, C3-C12cicloalquenil, C1-C12 heterocicloalquil, C1- C12heterocicloalquenil, C6-C18aril, C1-C18heteroaril, e acil, ou quaisquer dois ou mais de Ra, Rb, Rc e Rd, quando tomados juntos com os átomos aos quais ele são anexados formam um sistema de anel heterocíclico com 3 a 12 átomos do anel.
[069] Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: F, CI, Br, =O, =S, -CN, -NO2, alquil, alquenil, heteroalquil, haloalquil, alquinil, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril, hidróxi, hidroxialquil, alcóxi, alquilamino, aminoalquil, acilamino, fenóxi, alcoxialquil, benzilóxi, alquilssulfonil, arilssulfonil, aminosulfonil, -C(O)ORa, COOH, SH, e acil.
[070] Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Br, CI, =O, =S, -CN metil, trifluor-metil, etil, 2,2,2-trifluoroetil, isopropil, propil, 2-etil- propil, 3,3-dimetil-propil, butil, isobutil, 3,3-dimetil-butil, 2-etil-butil, pentil, 2- metil-pentil, pent-4-enil, hexil, heptil, octil, fenil, NH2, -NO2, fenóxi, hidróxi, metóxi, trifluoro-metóxi, etóxi, e metilenodióxi.
[071] Alternativamente, dois substituintes opcionais na mesma fração quando tomados juntos podem ser unidos para formar um substituinte cíclico fundido anexado à fração que é opcionalmente substituída. Nesse sentido, o termo opcionalmente substituído inclui um anel fundido tal como um anel de cicloalquil, um anel de heterocicloalquil, um anel de aril ou um anel de heteroaril.
[072] Além dos compostos de fórmula I, as modalidades divulgadas também são direcionadas a sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farmaceuticamente ativos de tais compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais metabólitos.
[073] A invenção refere-se também para composições farmacêuticas incluindo um composto de invenção e uma transportadora farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente.
[074] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de prevenção ou tratamento de uma condição em um mamífero, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em uma modalidade, a condição é uma condição que pode ser tratada através da inibição de 11β-HSD1.
[075] Em ainda um outro aspecto a invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença em um mamífero. Em uma modalidade, a condição é uma condição que pode ser tratada através da inibição de 11β- HSD1.
[076] Em ainda um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um composto da invenção no tratamento de uma condição em um mamífero. Em uma modalidade, a condição é uma condição que pode ser tratada através da inibição de 11β-HSD1.
[077] Em algumas modalidades, a condição é selecionada a partir do grupo consistindo em diabetes, hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidade, obesidade abdominal, glaucoma, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, retinopatia e outros distúrbios oculares, nefropatia, neuropatia, miopatia, osteoporose, osteoartrite, demência, depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios psiquiátricos, síndrome dos ovários policísticos, infertilidade, Doença de Cushing, síndrome de Cushing, doenças virais, e doenças inflamatórias.
[078] Em determinadas modalidades, a condição é o diabetes. Em algumas modalidades, a condição é diabetes tipo II.
[079] Em algumas modalidades, o composto é administrado em combinação com um adjuvante. Em algumas modalidades, o adjuvante é selecionado do grupo consistindo em inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DP-IV); (b) agentes sensibilizantes de insulina; (c) insulina e miméticos da insulina; (d) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; (e) inibidores da alfa -glicosidase; (f) GLP-1, análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1; e combinações dos mesmos.
[080] Em outra modalidade, o composto é administrado como um substituto para monoterapia ou terapia de combinação, em um evento de falha do tratamento pelo agente selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DP-IV); (b) agentes sensibilizantes de insulina; (c) insulina e miméticos da insulina; (d) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; (e) inibidores de alfa-glicosidase; (f) GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas do receptor de GLP-1; e combinações dos mesmos.
[081] Em uma modalidade o agente sensibilizante de insulina é selecionado a partir do grupo consistindo em (i) agonistas PPAR-gama, (ii) agonistas PPAR-alfa, (iii) agonistas duplo PPAR-alfa/gama, (iv) biguanidas, e combinações dos mesmos.
[082] Estes e outros ensinamentos da invenção são aqui estabelecidos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[083] Neste relatório descritivo, uma série de termos é usada que é bem conhecida por uma pessoa versada na técnica. No entanto, para efeitos de clareza uma série de termos será definida.
[084] Como usado neste documento, o termo "não substituído" significa que não há nenhum substituinte ou que os únicos substituintes são hidrogênio.
[085] O termo "opcionalmente substituído" como usado em todo o relatório descritivo denota que o grupo pode ou não pode ser adicionalmente substituído ou fundido (assim como para formar um sistema policíclico condensado), com um ou mais grupos substituintes de não- hidrogênio. Em algumas modalidades, os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, heteroalquil, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, heterocicloalquenil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril alquil, arilalquil, cicloalquilalquenil, heterocicloalquilalquenil, arilalquenil, heteroarilalquenil, cicloalquilheteroalquil, heterocicloalquilheteroalquil, arilheteroalquil, heteroarilheteroalquil, hidróxi, hidroxialquil, alquilóxi, alquiloxialquil, alquiloxicicloalquil, alquiloxiheterocicloalquil, alquiloxiaril, alquiloxiheteroaril, alquiloxicarbonil, alquilaminocarbonil, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquil, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonil, alquilssulfonil, arilssulfonil, aminosulfonil, sulfinil, alquilssulfinil, arilssulfinil, aminossulfinilaminoalquil, -C(=O)OH, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, C(=O)NReRf, C(=NOH)Re, C(=NRe)NRfRg, NReRf, NReC(=O)Rf, NReC(=O)ORf, NReC(=O)NRfRg, NReC(=NRf)NRgRh, NReSO2Rf, -SRe, SO2NReRf, -ORe, OC(=O)NReRf, OC(=O)Re e acil, em que Re, Rf, Rg e Rh são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, C1-C12 alquil, C1-C12 haloalquil, C2-C12alquenil, C2-C12alquinil, C1-C10heteroalquil, C3-C12 cicloalquil, C3-C12cicloalquenil, C1-C12heterocicloalquil, C1-C12 heterocicloalquenil, C6-C18aril, C1-C18heteroaril, e acil, ou quaisquer dois ou mais de Ra, Rb, Rc e Rd, quando tomados juntos com os átomos aos quais ele são anexados formam um sistema de anel heterocíclico com 3 a 12 átomos do anel.
[086] Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, heteroalquil, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, heterocicloalquenil, aril, heteroaril, hidróxi, hidroxialquil, alquilóxi, alquiloxialquil, alquiloxiaril, alquiloxiheteroaril, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquil, heteroarilalquil, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquil, arilamino, sulfonil, alquilssulfonil, arilssulfonil, aminosulfonil, aminoalquil, -COOH, -SH, e acil.
[087] Exemplos de substituintes opcionais particularmente adequados incluem F, CI, Br, I,CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2 e CN.
[088] Nas definições de uma série de substituintes abaixo afirma-se que "o grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte". Este destina-se a significar que o uso do termo é destinado a englobar a situação onde o grupo é um ligante entre duas outras porções da molécula, bem como onde este é uma fração terminal. Usando o termo alquil como um exemplo, algumas publicações usariam o termo "alquileno" para um grupo de ponte e, portanto, nessas outras publicações há uma distinção entre os termos "alquil" (grupo terminal) e "alquileno" (grupo de ponte). No presente pedido nenhuma distinção é feita e a maioria dos grupos pode ser um grupo de ponte ou um grupo terminal.
[089] "Acil" significa um grupo de R-C(=O)- em que o grupo R pode ser um grupo alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril conforme definido neste documento. Exemplos de acil incluem acetil e benzoíla. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do carbono carbonil.
[090] "Acilamino" significa um grupo de R-C(=O)-NH- em que o grupo R pode ser um grupo alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril conforme definido neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[091] "Alquenil" como um grupo ou parte de um grupo denota um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser reto ou ramificado tendo preferencialmente 2 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 10 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 6 átomos de carbono, na cadeia normal. O grupo pode conter uma pluralidade de ligações duplas na cadeia normal e a orientação sobre cada uma é independentemente E ou Z. O grupo alquenil é preferencialmente um grupo 1-alquenil. Grupos alquenil exemplares incluem, mas não limitados a, etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, heptenil, octenil e nonenil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[092] "Alquenilóxi" refere-se a um grupo alquenil-O no qual alquenil é conforme definido neste documento. Grupos alquenilóxi preferenciais são grupos C1-C6alquenilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[093] "Alquil" como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático reto ou ramificado, preferencialmente um C1- C12-alquil, mais preferencialmente um C1-C10-alquil, mais preferencialmente C1-C6, a menos que indicado de outra forma. Exemplos de substituintes de C1-C6-alquil reto ou ramificado adequados incluem metil, etil, n-propil, 2- propil, n-butil, sec-butil, t-butil, hexil, e similares. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[094] "Alquilamino" inclui ambos monoalquilamino e dialquilamino, a menos que especificado. "Monoalquilamino" significa um grupo Alquil-NH-, no qual alquil é conforme definido neste documento."Dialquilamino" significa um grupo (alquil)2N-, no qual cada alquil pode ser o mesmo ou diferente e são, cada um, conforme definido neste documento para alquil. O grupo alquil é preferencialmente um grupo C1-C6alquil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[095] "Alquilaminocarbonil" refere-se a um grupo da fórmula (Alquil)x(H)yNC(=O)- na qual alquil é conforme definido neste documento, x é 1 ou 2 e a soma de X + Y = 2. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do carbono carbonil.
[096] "Alquilóxi" refere-se a um grupo alquil-O- no qual alquil é conforme definido neste documento. O alquilóxi é preferencialmente um grupo C1-C6alquilóxi. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metóxi e etóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[097] "Alquiloxialquil" refere-se a um grupo alquiloxi-alquil-, em que as frações de alquilóxi e alquil são conforme definido neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquil.
[098] "Alquiloxiaril" refere-se a um grupo alquiloxi-aril-, em que as frações de alquilóxi e aril são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo aril.
[099] "Alquiloxicarbonil" refere-se a um grupo alquil-O-C(=O)- no qual alquil é conforme definido neste documento. O grupo alquil é preferencialmente um grupo C1-C6alquil. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metoxicarbonil e etoxicarbonil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do carbono carbonil.
[0100] "Alquiloxicicloalquil" refere-se a um grupo alquiloxi- cicloalquil-, em que as frações de alquilóxi e cicloalquil são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo cicloalquil.
[0101] "Alquiloxiheteroaril" refere-se a um grupo alquilóxi- heteroaril- em que as frações alquilóxi e heteroaril são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo heteroaril.
[0102] "Alquiloxiheterocicloalquil" refere-se a um grupo alquilóxi- heterocicloalquil- em que as frações de alquilóxi e heterocicloalquil são conforme definido neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo heterocicloalquil.
[0103] "Alquilssulfinil" significa um grupo alquil-S-(=O)-, no qual alquil é conforme definido neste documento. O grupo alquil é preferencialmente um grupo C1-C6alquil. Grupos alquilssulfinil exemplares incluem, mas não limitados a, metilssulfinil e etilssulfinil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[0104] "Alquilssulfonil" refere-se a um grupo alquil-S(=O)2- no qual alquil é como definido acima. O grupo alquil é preferencialmente um grupo C1-C6alquil. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metilssulfonil e etilssulfonil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[0105] "Alquinil" como um grupo ou parte de um grupo denota um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla de carbono- carbono e que pode ser reto ou ramificado tendo preferencialmente de 2 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 10 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 6 átomos de carbono na cadeia normal. Exemplares estruturas incluem, mas não estão limitadas a, etinil e propinil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[0106] "Alquinilóxi" refere-se a um grupo alquinil-O no qual alquinil é conforme definido neste documento. Grupos alquinilóxi preferenciais são grupos C1-C6alquinilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[0107] "Aminoalquil" significa um grupo NH2-alquil- em que o grupo alquil é conforme definido neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquil.
[0108] "Aminossulfonil" significa um grupo NH2-S(=O)2-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[0109] "Aril" como um grupo ou parte de um grupo denota (i) um carbociclo aromático monocíclico opcionalmente substituído, ou policíclico fundido, (estrutura do anel tendo átomos do anel que são todos carbonos) preferencialmente tendo de 5 a 12 átomos por anel. Exemplos de grupos aril incluem fenil, naftil, e similares; (ii) uma fração carbocíclica aromática bicíclica parcialmente saturada opcionalmente substituída em que um fenil e um grupo C5-7cicloalquil ou grupo C5-7 cicloalquenil são fundidos juntos para formar uma estrutura cíclica, tal como tetrahidronaftil, indenil ou indanil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Normalmente um grupo aril é um grupo C6-C18aril.
[0110] "Arilalquenil" significa um grupo aril-alquenil- no qual o aril e o alquenil são conforme definidos neste documento. Grupos arilalquenil exemplares incluem fenilalil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquenil.
[0111] "Arilalquil" significa um grupo aril-alquil- no qual as frações de aril e alquil são conforme definidas neste documento. Grupos arilalquil preferenciais contêm uma fração de C1-5alquil. Grupos arilalquil exemplares incluem benzil, fenetil, 1-naftalenometil e 2-naftalenometil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquil.
[0112] "Arilalquilóxi" refere-se a um grupo aril-alquil-O-, em que o alquil e o aril são conforme definidos neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[0113] "Arilamino" significa um ambos mono-arilamino e diarilamino, a não ser que especificado em contrário. Mono-arilamino significa um grupo de fórmula arilNH-, no qual aril é conforme definido neste documento. Diarilamino significa um grupo de fórmula (aril)2N - onde cada aril pode ser igual ou diferente e são, cada um, conforme definido neste documento para aril. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[0114] "Arilheteroalquil" significa um grupo aril-heteroalquil- no qual as frações de aril e heteroalquil são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo heteroalquil.
[0115] "Arilóxi" refere-se a um grupo aril-O-, em que o aril é conforme definido neste documento. Preferencialmente o arilóxi um C6- C18arilóxi, mais preferencialmente um C6-C10arilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[0116] "Arilssulfonil" significa um grupo aril-S(=O)2-, em que o grupo aril é conforme definido neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[0117] Uma "ligação" é uma ligação entre os átomos em um composto ou uma molécula. A ligação pode ser uma ligação simples, uma ligação dupla, ou uma ligação tripla.
[0118] "Cicloalquenil" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não-aromático contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e preferencialmente tendo de 5 a 10 átomos de carbono por anel. Anéis de cicloalquenil monocíclicos exemplares incluem ciclopentenil, ciclohexenil ou cicloheptenil. O grupo cicloalquenil pode ser substituído por um ou mais grupos substituintes. Um grupo cicloalquenil é normalmente um grupo C3-C12alquenil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[0119] "Cicloalquil" refere-se a um carbociclo monocíclico saturado ou policíclico espiro ou fundido, preferencialmente contendo de 3 a 9 carbonos por anel, tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e similares, a menos que especificado de outra forma. Isto inclui sistemas monocíclicos tais como sistemas de ciclopropil e ciclohexil, bicíclicos tal como decalina, e sistemas policíclicos tal como adamantano. Um grupo cicloalquil é normalmente um grupo C3-C12alquil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[0120] "Cicloalquilaquil" significa um grupo cicloalquil-alquil-, em que as frações de cicloalquil e alquil são conforme definidas neste documento. Grupos monocicloalquilalquil exemplares incluem ciclopropilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil e cicloheptilmetil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquil.
[0121] "Cicloalquilalquenil" significa um grupo cicloalquil- alquenil-, em que as frações de cicloalquil e alquenil são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquenil.
[0122] "Cicloalquilheteroalquil" significa um grupo cicloalquil- heteroalquil-, em que as frações de cicloalquil e heteroalquil são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo heteroalquil.
[0123] "Cicloalquilóxi" refere-se a um grupo cicloalquil-O- no qual cicloalquil é conforme definido neste documento. Preferencialmente, o cicloalquilóxi é um C1-C6cicloalquilóxi. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropanóxi e ciclobutanóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[0124] "Cicloalquenilóxi" refere-se a um grupo cicloalquenil-O- no qual o cicloalquenil é conforme definido neste documento. Preferencialmente, o cicloalquenilóxi é um C1-C6cicloalquenilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[0125] A falha do tratamento pode ser definida como a condição em que um nível de glicose sanguínea em um estado de não-jejum de menos do que 200 mg/dl e um nível de glicose sanguínea durante o jejum (privado de alimento pelo menos 8 h) de menos do que 126 mg/dl são mantidos após a administração do agente em sua dose recomendada.
[0126] "Haloalquil" refere-se a um grupo alquil, conforme definido neste documento, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo. Um grupo haloalquil normalmente tem a fórmula CnH(2n+1-m)Xm em que cada X é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, CI, Br e I. Em grupos desse tipo n é normalmente de 1 a 10, mais preferencialmente de 1 a 6, mais preferencialmente 1 a 3, m é normalmente de 1 a 6, mais preferencialmente de 1 a 3. Exemplos de haloalquil incluem fluormetil, difluormetil e trifluormetil.
[0127] "Haloalquenil" refere-se a um grupo alquenil, conforme definido neste documento, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, CI, Br e I.
[0128] "Haloalquinil" refere-se a um grupo alquinil, conforme definido neste documento, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I.
[0129] "Halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0130] "Heteroalquil" refere-se a um grupo alquil de cadeia reta ou ramificada preferencialmente tendo de 2 a 12 carbonos, mais preferencialmente 2 a 6 carbonos na cadeia, em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são, cada um, independentemente substituídos por um grupo heteroatômico selecionado a partir de S, O, P e NR' onde R' é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-C12alquil opcionalmente substituído, C3- C12cicloalquil opcionalmente substituído, C6-C18 aril opcionalmente substituído, e C1-C18heteroaril opcionalmente substituído. Heteroalquilas exemplares incluem alquil éteres, alquil aminas secundárias e terciárias, amidas, sulfetos de alquil, e similares. Exemplos de heteroalquil também incluem hidroxiC1-C6alquil, C1-C6alquilóxiC1-C6alquil, aminoC1-C6alquil, C1- C6alquilaminoC1-C6alquil,e di(C1-C6alquil)aminoC1-C6alquil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[0131] "Heteroalquilóxi" refere-se a um grupo heteroalquil-O- no qual heteroalquil é como definido neste documento. Preferencialmente o heteroalquilóxi é um C2-C6heteroalquilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[0132] "Heteroaril" ou sozinho ou parte de um grupo refere-se a grupos contendo um anel aromático (preferencialmente um anel aromático de 5 ou 6 membros), tendo um ou mais heteroátomos como átomos do anel no anel aromático com o restante dos átomos do anel sendo átomos de carbono. Heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heteroaril incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, iso- oxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3- ou 4- piridil, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 8- quinolil, 1-, 3-, 4-, ou 5- isoquinolinil, 1-, 2-, 3- indolil, e 2-, ou 3-tienil. Um grupo heteroaril é normalmente um grupo C1-C18 heteroaril. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[0133] "Heteroarilalquil" significa um grupo heteroaril-alquil em que as frações de heteroaril e alquil são conforme definidas neste documento. Grupos heteroarilalquil preferenciais contêm uma fração de alquil inferior. Grupos heteroarilalquil exemplares incluem piridilmetil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquil.
[0134] "Heteroarilalquenil" significa um grupo heteroaril-alquenil- em que as frações de heteroaril e alquenil são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquenil.
[0135] "Heteroarilheteroalquil" significa um grupo heteroaril- heteroalquil- em que as frações de heteroaril e heteroalquil são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo heteroalquil.
[0136] "Heteroarilóxi" refere-se a um grupo heteroaril-O- em que o heteroaril é conforme definido neste documento. Preferencialmente, o heteroarilóxi é um C1-C18heteroarilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[0137] "Heterocíclico" refere-se ao sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em nitrogênio, enxofre e oxigênio como um átomo de anel. Exemplos de frações heterocíclicas incluem heterocicloalquil, heterocicloalquenil e heteroaril.
[0138] "Heterocicloalquenil" refere-se a um grupo heterocicloalquil conforme definido neste documento, mas contendo pelo menos uma ligação dupla. Um grupo heterocicloalquenil é normalmente um grupo C2-C12heterocicloalquenil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[0139] "Heterocicloalquil" refere-se a um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, enxofre, oxigênio, preferencialmente de 1 a 3 heteroátomos em pelo menos um anel. Cada anel é preferencialmente de 3 a 10 membros, mais preferencialmente 4 a 7 membros. Exemplos de substituintes de heterocicloalquil adequados incluem pirrolidil, tetrahidrofuril, tetrahidrotiofuranil, piperidil, piperazil, tetrahidropiranil, morfilino, 1,3- diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, e 1,4-oxatiapano. Um grupo heterocicloalquil é normalmente um grupo C2-C12heterocicloalquil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[0140] "Heterocicloalquilalquil" refere-se a um grupo heterocicloalquil-alquil- em que as frações de heterocicloalquil e alquil são conforme definidas neste documento. Grupos heterocicloalquilalquil exemplares incluem (2-tetrahidrofuril)metil, (2-tetrahidrotiofuranil)metil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquil.
[0141] "Heterocicloalquilalquenil" refere-se a um grupo heterocicloalquil-alquenil- em que as frações de heterocicloalquil e alquenil são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo alquenil.
[0142] "Heterocicloalquilheteroalquil" significa um grupo heterocicloalquil-heteroalquil- em que as frações de heterocicloalquil e heteroalquil são conforme definidas neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do grupo heteroalquil.
[0143] "Heterocicloalquilóxi" refere-se a um grupo heterocicloalquil-O- em que o heterocicloalquil é conforme definido neste documento. Preferencialmente o heterocicloalquilóxi é um C1- C6heterocicloalquilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[0144] "Heterocicloalquenilóxi" refere-se a um grupo heterocicloalquenil-O- em que o heterocicloalquenil é conforme definido neste documento. Preferencialmente o heterocicloalquilóxi é um C1- C6heterocicloalquilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[0145] "Hidroxialquil" refere-se a um grupo alquil conforme definido neste documento, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um grupo OH. Um grupo hidroxialquil normalmente tem a fórmula CnH(2n+1-x)(OH)x. Em grupos desse tipo n é normalmente de 1 a 10, mais preferencialmente de 1 a 6, mais preferencialmente de 1 a 3, x é normalmente de 1 a 6, mais preferencialmente 1 a 3.
[0146] "Sulfinil" significa um grupo R-S(=O)- em que o grupo R pode ser grupo OH, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil; aril ou heteroaril conforme definido neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[0147] "Sulfinilamino" significa um grupo R-S(=O)-NH- em que o grupo R pode ser grupo OH, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil; aril ou heteroaril conforme definido neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[0148] "Sulfonil" significa um grupo R-S(=O)2- em que o grupo R pode ser OH, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil; grupo aril ou heteroaril conforme definido neste documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[0149] "Sulfonilamino" significa um grupo R-S(=O)2-NH-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, este será ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[0150] Entende-se que estão incluídos na família de compostos de Fórmula (I) formas isoméricas, incluindo diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros, e isômeros geométricos no isômero configuracional "E" ou "Z" ou uma mistura de isômeros E e Z. Entende-se também que algumas formas isoméricas, tais como diastereômeros, enantiômeros, e isômeros geométricos, podem ser separadas por métodos físicos e/ou químicos e por aqueles versados na técnica. Para esses compostos onde há a possibilidade de isomerismo geométrico o requerente projetou o isômero em que o composto é considerado ser, embora ele seja apreciado que outro isômero possa ser, a atribuição estrutural correta.
[0151] Alguns dos compostos das modalidades divulgadas podem existir como estereoisômeros simples, racematos, e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Todos os estereoisômeros simples, racematos e misturas dos mesmos, destinam-se a estar dentro do escopo do assunto descrito e reivindicado.
[0152] Adicionalmente, a Fórmula (I) é destinada a cobrir, se for o caso, formas solvatadas, bem como não-solvatadas dos compostos. Assim, cada fórmula inclui compostos tendo a estrutura indicada, incluindo as formas hidratadas, bem como as não-hidratadas.
[0153] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que mantêm a atividade biológica desejada dos compostos identificados acima, e incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, sulfúrico, e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, heterocíclicas carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, exemplos desses são fórmico, acético, propanoico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquil sulfônico, arilssulfônico. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. No caso dos agentes que são sólidos, entende-se por aqueles versados na técnica que os compostos inventivos, agentes e sais podem existir em diferentes formas cristalinas ou polimórficas, todas as quais são destinadas a estar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.
[0154] "Pró-droga" significa um composto que é submetido à conversão para um composto de fórmula (I) dentro de um sistema biológico, geralmente por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação). Por exemplo, uma pró-droga de éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo hidroxil pode ser conversível por hidrólise in vivo para a molécula de origem. Ésteres adequados de compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidroxil são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bisβ-hidroxinaftoatos, gestisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p- toluenossulfonatos, ciclohexilssulfamatos e quinatos. Como outro exemplo, uma pró-droga de éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo carbóxi pode ser conversível por hidrólise in vivo para a molécula de origem. (Exemplos de pró-drogas de éster são aqueles descritos por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res, 18:379, 1987). De forma similar, uma pró-droga de acil de um composto de fórmula (I) contendo um grupo amino pode ser conversível por hidrólise in vivo para molécula de origem (Muitos exemplos de pró-drogas para estes e outros grupos funcionais, incluindo aminas, são descritos em Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 e 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag e J Tilley; Springer, 2007).
[0155] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para efetuar resultados clínicos desejados ou benéficos. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Uma quantidade eficaz é normalmente suficiente para aliviar, amenizar, estabilizar, reverter, retardar ou atrasar a progressão do estado de doença.
[0156] Compostos específicos da invenção compreende os seguintes:
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ou um sal, isômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0157] Os compostos têm a capacidade de inibir 11β-HSD1. A capacidade de inibir 11β-HSD1 pode ser um resultado dos compostos que atuam diretamente e exclusivamente na 11β-HSD1 para modular/potencializar a atividade biológica. No entanto, entende-se que os compostos também agirão pelo menos parcialmente em outros fatores associados à atividade de 11β-HSD1.
[0158] A inibição de 11β-HSD1 pode ser realizada em qualquer uma das várias formas conhecidas na técnica. Por exemplo, se a inibição de 11β-HSD1 in vitro for desejada uma quantidade apropriada do composto poderá ser adicionada a uma solução contendo a 11β-HSD1. Em circunstâncias onde se deseja inibir 11β-HSD1 em um mamífero, a inibição da 11β-HSD1 normalmente envolve administrar o composto a um mamífero que contém a 11β-HSD1.
[0159] Consequentemente, os compostos podem encontrar múltiplos números de aplicações em que a sua capacidade de inibir a enzima 11β-HSD1 do tipo mencionado acima pode ser utilizada.
[0160] Consequentemente seria esperado que os compostos da invenção tivessem propriedades terapêuticas úteis, especialmente em relação ao diabetes, hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidade, obesidade abdominal, glaucoma, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, retinopatia e outros distúrbios oculares, nefropatia, neuropatia, miopatia, osteoporose, osteoartrite, demência, depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios psiquiátricos, síndrome dos ovários policísticos, infertilidade, Doença de Cushing, síndrome de Cushing, viroses, e doenças inflamatórias.
[0161] A administração de compostos dentro da Fórmula (I) a seres humanos pode ser por qualquer um dos modos aceitos para administração enteral tal como oral ou retal, ou pela administração parenteral tal como vias subcutâneas, intramusculares, intravenosas e intradérmicas. A injeção pode ser em bólus ou por infusão constante ou intermitente. O composto ativo é normalmente incluído em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável e em quantidade suficiente para distribuir ao paciente uma dose terapeuticamente eficaz. Em várias modalidades o composto ativador pode ser seletivamente tóxico ou mais tóxico para proliferar rapidamente as células, por exemplo, tumores cancerosos, do que para as células normais.
[0162] Ao usar os compostos da invenção que podem ser administrados em qualquer forma ou modo que torna o composto biodisponível. Uma pessoa versada na técnica de preparação de formulações pode facilmente selecionar a forma apropriada e modo de administração dependendo das características específicas do composto selecionado, a condição a ser tratada, o estágio da condição a ser tratada e outras circunstâncias relevantes. Remete-se ao leitor a Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995) para mais informações.
[0163] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica em combinação com um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção, ao mesmo tempo eficazes, normalmente são formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como estas formas são normalmente mais estáveis, mais facilmente cristalizadas e têm solubilidade aumentada.
[0164] Os compostos são, no entanto, normalmente usados na forma de composições farmacêuticas que são formuladas, dependendo do modo de administração desejado. Como tal, em algumas modalidades a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um composto de Fórmula (I) e um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições são preparadas de formas bem conhecidas na técnica.
[0165] A invenção em outras modalidades fornece um pacote ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Em tal pacote ou kit pode ser encontrado um recipiente tendo uma dosagem unitária do(s) agente(s). Os kits podem incluir uma composição compreendendo um agente eficaz ou como concentrados (incluindo composições liofilizadas), que podem ser diluídos adicionalmente antes do uso ou eles podem ser fornecidos na concentração de uso, onde os frascos podem incluir uma ou mais dosagens. Convenientemente, nos kits, dosagens individuais podem ser fornecidas em frascos estéreis de modo que o médico possa empregar os frascos diretamente, onde os frascos terão a quantidade desejada e a concentração do(s) agente(s). Podem estar associados a tais recipientes vários materiais escritos tais como instruções para uso, ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração em seres humanos.
[0166] Os compostos da invenção podem ser usados ou administrados em combinação com uma ou mais drogas adicionais para o tratamento do distúrbio/doenças mencionados. Os componentes podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas. Se administrados em formulações separadas os compostos da invenção podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com as outras drogas.
[0167] Além de serem capazes de serem administrados em combinação com uma ou mais drogas adicionais, os compostos da invenção podem ser usados em uma terapia de combinação. Quando isso é feito os compostos são normalmente administrados em combinação uns com os outros. Assim, um ou mais dos compostos da invenção podem ser também administrada simultaneamente (como uma preparação combinada) ou seqüencialmente para alcançar um efeito desejado. Isto é especialmente desejável onde o perfil terapêutico de cada composto é diferente de modo que o efeito combinado das duas drogas forneça um resultado terapêutico aprimorado.
[0168] Composições farmacêuticas desta invenção para injeção parenteral compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções injetáveis estéreis ou dispersões precisamente antes do uso. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos ou não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (tal como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etil. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.
[0169] Estas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que atrasem a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0170] Se desejado e para a distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de distribuição direcionada ou liberação lenta tais como matrizes poliméricas, lipossomos, e microesferas.
[0171] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela modalidade de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outros meios injetáveis estéreis antes do uso.
[0172] As formas de dosagens sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) preenchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.
[0173] Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como preenchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura cheias usando tais excipientes tal como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[0174] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato gastrointestinal, opcionalmente, em uma forma retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.
[0175] Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada, se for o caso, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[0176] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos.
[0177] Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, flavorizantes, e agentes aromatizantes.
[0178] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[0179] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou transportadores não- irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.
[0180] Formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pós, patches, sprays, pomadas e inalantes. O composto ativo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários, tampões, ou propelentes que podem ser necessários.
[0181] A quantidade do composto administrado preferencialmente tratará e reduzirá ou aliviará a condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser facilmente determinada por um diagnosticador atendente pelo uso de técnicas convencionais e observando os resultados obtidos em circunstâncias análogas. Para determinar a quantidade terapeuticamente eficaz de uma série de fatores devem ser considerados incluindo mas não limitados a, espécie do animal, seu tamanho, idade e estado geral de saúde, a condição específica envolvida, a gravidade da condição, a resposta do paciente ao tratamento, o composto específico administrado, o modo de administração, a biodisponibilidade da preparação administrada, o regime de dose selecionado, o uso de outros medicamentos e outras circunstâncias relevantes.
[0182] A dosagem preferencial será uma faixa de cerca de 0,01 a 300 mg por quilograma de peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferencial será na faixa de 0,1 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferencialmente de 0,2 a 80 mg por quilograma de peso corporal por dia, até mesmo mais preferencialmente 0,2 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia. Uma dose adequada pode ser administrada em múltiplas subdoses por dia.
[0183] O composto da invenção também pode ser administrado em combinação com (ou simultaneamente ou sequencialmente com) um adjuvante para aumentar o desempenho do composto. Adjuvantes adequados podem incluir (a) inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DP-IV); (b) agentes sensibilizantes de insulina; (iv) biguanidas; (c) insulina e miméticos da insulina; (d) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; (e) inibidores da alfa-glicosidase; e (f) GLP-1 , análogos de GLP-1, e agonistas do receptor de GLP-1. Os adjuvantes podem fazer parte da mesma composição, ou os adjuvantes podem ser administrados separadamente (ou simultaneamente ou sequencialmente). A ordem da administração da composição e do adjuvante será geralmente conhecida pelo médico envolvido e poderá ser variada. SÍNTESE DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0184] Os agentes das várias modalidades podem ser preparados usando as vias de reação e esquemas de síntese, conforme descrito abaixo, empregando as técnicas disponíveis na técnica usando Matérias Primas que estão prontamente disponíveis. A preparação de compostos específicos das modalidades é descrita em detalhes nos seguintes exemplos, mas a pessoa versada na técnica reconhecerá que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar uma série de outros agentes das várias modalidades. Por exemplo, a síntese dos compostos não-exemplificados pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, protegendo apropriadamente os grupos interferentes, alterando para outros reagentes adequados conhecidos na técnica, e/ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Uma lista de grupos protetores adequados em síntese orgânica pode ser encontrada em T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991. Alternativamente, outras reações divulgadas neste documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos das várias modalidades.
[0185] Reagentes úteis para a síntese de compostos podem ser obtidos ou preparados de acordo com técnicas conhecidas na técnica.
[0186] Os símbolos, abreviações e convenções nos processos, esquemas, e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea. Especificamente, mas não destinam-se a ser limitantes, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e em todo o relatório descritivo. • g (gramas) • L (litros) • Hz (Hertz) • mol (mols) • TA (temperatura ambiente) • min (minutos) • MeOH (metanol) • CHCI3(clorofórmio) • DCM (diclorometano) • DMSO (dimetilssulfóxido) • EtOAc (acetato de etil) • mg (miligramas) • mL (mililitros) • psi (libras por polegada quadrada) • mM (milimolar) • MHz (megahertz) • h (horas) • TLC (cromatografia em camada fina) • EtOH (etanol) • CDCI3 (clorofórmio deuterado) • HCl (ácido clorídrico) • DMF (N,N-dimetilformamida) • THF (tetrahidro furano) • K2CO3 (carbonato de potássio) • Na2SO4 (sulfato de sódio) • RM (Mistura de Reação)
[0187] A menos que especificado de outra forma, todas as temperaturas são expressas em °C (graus centígrados). Todas as reações conduzidas à temperatura ambiente a menos que mencionado de outra forma.
[0188] Todos os solventes e reagentes utilizados são comercialmente disponíveis e adquiridos da Sigma-Aldrich, Fluka, Acros, Spectrochem, Alfa Aesar, Avra, Qualigens, Merck, Rankem e Leonid produtos químicos.
[0189] Espectros de 1H NMR foram gravados em um Bruker AV 300. Variações químicas são expressas em partes por milhão (ppm, unidades δ). Constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz). Padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) ou br (amplo).
[0190] Espectros de massa foram obtidos na única LCMS 6120 quádrupla de Agilent technologies, usando ionização química atmosférica (APCI) ou ionização por Electrospray (ESI) ou na combinação destas duas fontes.
[0191] Todas as amostras foram executadas no sistema SHIMADZU com uma bomba LC-20 AD, detector de matriz de diodo SPD- M20A, amostrador automático SIL-20A.
ESQUEMA SINTÉTICO 1
[0192] Um esquema para fazer determinados compostos da invenção é mostrado no esquema 1 abaixo.
[0193] Esquema Sintético-1
Figure img0046
[0194] Síntese de 4-oxotriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il- metanossulfonato (lntermediário-1):
[0195] Um frasco de RB de 1000 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com ácido metanossulfônico (416,0 g, 4328,8 mmol) e Matéria Prima-1 (50,0g, 333 mmol). Para isto, azido de sódio (23,0g, 351 mmols) foi adicionado em parte por 2 horas. A mistura de reação foi agitada por 3 dias a 20-25°C. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinta com 3000 mL de água gelada e extraída com acetato de etil (1000x3 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e seca por sulfato de sódio anidrido e concentrada para fornecer o lntermediário-1 do título (54 ,0g, rendimento = 66%).
[0196] Síntese de ácido biciclo[3,3,1]non-6-ene-3-carboxílico (lntermediário-2):
[0197] Um frasco de RB de 2000 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 1200 ml de Etanol e lntermediário-1 (54, 0 g, 221,3 mmol). Hidróxido de potássio (84, 0 g, 150 mmols) foi também adicionado à mistura de reação seguido da adição de 950 ml de água. A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 110 °C. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi acidificado com HCl a 1N (pH=2) e extraído com acetato de etil (250 X 3 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e seca por sulfato de sódio anidrido e concentrada para fornecer o lntermediário-2 (32 ,0 g, rendimento = 88%).
[0198] Síntese de metilbiciclo[3.3.1]non-6-en-3-ilcarbamato (lntermediário-3):
[0199] Um frasco de RB de 500 mL equipado com um agitador magnético sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com 100 ml de tolueno, lntermediário-2 (16,0 g, 96 mmol) e DPPA (28,8 g, 105 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0°C e então trietilamina (15,4 g, 143,9 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 8 horas e 12 horas à temperatura ambiente. Para isto, 100 ml de metanol foram adicionados e refluxados por 12 horas. Após a reação, isso foi concentrado sob vácuo. Material bruto obtido foi extraído com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura saturada NaHCO3 HCI 1N, seca com sulfato de sódio anidrido e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia por coluna de sílica gel eluindo com 6% de EtOAc como eluente para fornecer o lntermediário-3 (8,0 g, rendimento = 42%).
[0200] Síntese de metil-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2- carboxilato (lntermediário-4): Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 50 ml de diclorometano e lntermediário-3 (5,0 g, 25,6 mmol). A esta mistura de reação, ácido sulfônico trifluormetano (19,2g, 125,2 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi extinta com a água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de salmoura e a massa de reação foi seca por sulfato de sódio anidrido e concentrada para fornecer o lntermediário-4 (4,3 g, rendimento = 86%).
[0201] Síntese de 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano (lntermediário- 5):
[0202] Um frasco de RB de 50 mL vedado por pressão equipado com um agitador magnético foi carregado com lntermediário-4 (3,0 g, 15 mmol). em HCI contendo 1,4-dioxano (20 ml). A mistura de reação foi então agitada por 8 horas a 90°C. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LCMS), ela foi concentrada para seguido de trituração com mistura de hexano : éter (1:1) para fornecer o lntermediário-5 (3,0 g, rendimento = 100%).
[0203] Síntese de terc-butil 5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato (lntermediário-6):
[0204] Um frasco de 250mL RB equipado com agitador magnético foi carregado com Intermediário 5 (3,0 g, 21,6 mmol), ácido nítrico concentrado (30 mL) e H2SO4 (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 80 °C. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LC-MS), a mistura de reação foi extinta com água gelada e basificada com carbonato de sódio. A camada aquosa foi lavada com DCM (100 ml) e a resultante camada aquosa foi diluída com THF (200 ml) e resfriada a 0°C. O pH da mistura foi ajustado para básico usando trietilamina (5 ml). A esta mistura de reação, Boc-anidrido (6,0 g, 27,52 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LC-MS), a mistura de reação foi extraída com acetato de etil (100x3 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e a massa de reação foi seca sobre sulfato de sódio anidrido. A camada orgânica foi concentrada para obter um intermediário bruto que então foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 40% de EtOAc como eluente para fornecer o lntermediário-6 (2,5 g, rendimento = 50%).
[0205] Síntese de 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decan-5-ol (lntermediário-7):
[0206] Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com lntermediário-6 (5,5g, 21,5 mmol) em DCM (30 mL). A mistura de reação assim formada foi resfriada até 0°C a qual ácido trifluoracético (7,4 g, 65,2 mmol) foi adicionado e agitado por 4 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada seguido de trituração com mistura de hexano : éter (1:1) para fornecer o lntermediário-7 (3,4 g, rendimento = 100%).
[0207] Síntese de metil-2-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano-5- carboxilato (lntermediário-8):
[0208] A 2-azatriciclo [3.3.1.13,7] decan-5-ol (lntermediário-7) (1,5 g, 5,9mmol, 1 eq), 98% de ácido fórmico (9 ml) foi adicionado gota a gota com evolução de gás vigorosa por mais de 30 minutos a um rapidamente agitado 30% de óleo (36 ml) aquecido a 60°C. Após a conclusão desta adição, 99% de ácido fórmico (9 ml) lentamente foi adicionado pelos próximos 30 minutos. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 60°C (monitorado por LCMS). A mistura de reação assim formada foi então lentamente despejada sobre metanol vigorosamente agitado (75 ml) resfriado a 0°C. A mistura foi deixada arrefecendo à temperatura ambiente enquanto agitava-se a mistura de reação por 4-5 horas. A mistura foi concentrada então sob vácuo. O resíduo foi derramado em gelo (30 g) e basificado com solução saturada de Na2CO3 . A camada aquosa foi extraída com 5% de metanol em DCM (3 x100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A camada orgânica foi finalmente concentrada para fornecer o intermediário - 8 (550 mg, 50% de rendimento) como uma massa oleosa.
[0209] Síntese de 2-terc-butil 5-metil 2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2,5-dicarboxilato, intermediário - 9.
[0210] Metil 2-azatriciclo [3,3,1. 13,7] decano-5-carboxilato, intermediário - 8 (0,32 g, 1,6 mmol) foi adicionado em THF (5 mL) e arrefecido a 0°C. Trietilamina (1,3 ml). foi adicionada à mistura de reação seguido da adição de Boc-anidrido (0,5 g, 1,96 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LC-MS), a mistura de reação foi extraída com acetato de etil (100x3 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e foi seca sobre sulfato de sódio anidrido. A camada orgânica foi concentrada para obter um intermediário - 9 que então foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 15% de EtOAc como eluente para fornecer o lntermediário-9 (0,32 g, rendimento = 66%).
[0211] Síntese de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico, intermediário - 10.
[0212] Para uma solução agitada arrefecida a 0°C de 2-terc-butil 5-metil 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2,5-dicarboxilate, intermediário - 9 (0,16 g, 0,5mmol) dissolvido em metanol (3ml), THF (1 ml) e água (1 ml), LiOH (50 mg, 2 mmol) foi adicionado e a massa de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), o solvente presente na mistura de reação foi completamente removido sob vácuo e o resíduo bruto foi acidificado com solução de ácido cítrico saturada e extraído com acetato de etil (3 x 15 mL). A camada orgânica foi então lavada com solução de salmoura e seca por sulfato de sódio e finalmente concentrada sob vácuo para fornecer o lntermediário-10 como uma massa oleosa, 0,16 g (95%).
[0213] Síntese de terc-butil 5-carbamoil-2- azatriciclo[3.3.1.1 3,7]decano-2-carboxilato, intermediário -11.
[0214] Frasco de RB de 50 mL equipado com agitador magnético foi carregado com 5 ml de acetonitrila e ácido 2-(terc- butoxicarbonil)-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico, intermediário-10 (0,16 g, 0,56 mmol). Sob N2 atm, piridina (60 mg, 0,6 mmol) e Boc-anidrido (0,148g, 0,6 mmol) foram adicionados à mistura de reação e agitados por 1 hora. Após 1 hora, bicarbonato de amônio sólido (75 mg, 0,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultou foi extraído com acetato de etila (25 ml X 3). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturada e solução de bicarbonato de sódio saturada. Foi então seca sobre sulfato de sódio anidrido e concentrada para fornecer o lntermediário-11 como uma massa oleosa (0,14 g, rendimento = 87%).
[0215] Síntese de 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxamida (lntermediário-12):
[0216] Um frasco de RB de 100 mL equipado com agitador magnético foi carregado com terc-butil-5-carbamoil-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-11 (0,1 g, 0,0357 mmol) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi resfriada até 0°C e ácido trifluoracético anidrido (0,21 g, 0,17 mmol) foi adicionado e agitado por 4 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada seguido de trituração com mistura de hexano : éter (1:1) para fornecer o lntermediário-12 (0,09 g, rendimento = 90%).
[0217] Síntese de terc-butil-5-ciano-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-13.
[0218] Um frasco de RB de 50 mL equipado com agitador magnético foi carregado com 5 ml de DCM e terc-butil-5-carbamoil-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-11 (0,8 g, 2,8 mmol). Sob N2 atm, trietilamina (1,15 mg, 11,4 mmol) e anidrido trifluoracético (2,4 g, 11,4 mmol) foram adicionados e agitados por 6 hora. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a massa de reação foi extinta com solução de KHSO4 e extraída com DCM (50 ml X 3). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio concentrada seguido de solução de salmoura. Finalmente a mistura de reação foi secada sobre sulfato de sódio anidrido e concentrada para fornecer intermediário-13 bruto, que foi submetido ao cromatograma de coluna (10% EtOAc em PE) como um sólido esbranquiçado (0,5 g, rendimento = 70%).
[0219] Síntese de 2-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano-5-carbonitrila, lntermediário-14:
[0220] Um frasco de RB de 50 mL equipado com agitador magnético foi carregado com terc-butil-5-ciano-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-13 (0,5 g, 1,98 mmol) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi resfriada até 0°C e ácido trifluoracético anidrido (1,1 g, 9,54 mmol) foi adicionado e agitado por 4 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada seguido de processo de trituração com mistura de hexano : éter (1:1) para fornecer o lntermediário-14 (0,5 g, rendimento = 97%).
[0221] Síntese de terc-butil 5-(hidroximetil)-2- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-2-carboxilato, intermediário-15.
[0222] Um frasco de RB de 50 mL equipado com agitador magnético foi carregado com 5 ml de THF e 2-terc-butil-5-metil-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2,5-dicarboxilato, intermediário-9 (0,15 g, 0,5 mmol) e arrefecido a 0°C. Sob N2 atm, LAH foi adicionado parte a parte (30 mg, 0,8 mmol) e agitado por 2 horas. Após a conclusão da reação (monitorizada por TLC), a mistura de reação foi extinta com acetato de etil e lavada com água seguido de solução de HCI 1 N. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura. Finalmente a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidrido e concentrada para fornecer o lntermediário- 15 bruto como uma massa oleosa (0,12 g, rendimento = 88%).
[0223] Síntese de 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]deca-5-metanol, lntermediário-16.
[0224] Um frasco de RB de 50 mL equipado com agitador magnético foi carregado com terc-butil-5-(hidroximetil)-2- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano-2-carboxilato, intermediário-15 (0,12 g, 0,45 mmol) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi resfriada até 0°C seguido pela adição de ácido trifluoracético anidrido (0,26 g, 2,2 mmol). Essa mistura foi agitada por 4 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada seguido de trituração com mistura de hexano : éter (1:1) para fornecer o lntermediário- 16 (0,12 g, rendimento = 97%) como uma massa oleosa.
[0225] Síntese de terc-butil-5-metoxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-17.
[0226] Um frasco vedado de 15 mL equipado com agitador magnético foi carregado com 5 ml de THF e terc-butil-5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-6 (0,15 g, 0,5 mmol). Hidreto de potássio (47 mg, 1,1 mmol) foi adicionado a essa mistura a 0°C, sob N2 atm. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Iodeto de metil foi lentamente adicionado (0,12 g, 0,8 mmol) a 0°C. e a massa de reação resultante foi refluxada a 60°C sob condição vedada por 12 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etil (25 ml X 3). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de sódio anidrido e concentrada para fornecer o lntermediário-17 bruto, que foi submetido a um cromatograma de coluna (22% de EtOAC em PE) para obter uma massa oleosa (0,1 g, rendimento = 70%).
[0227] Síntese de 5-metoxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano, lntermediário-18.
[0228] Um frasco de RB de 50 mL equipado com agitador magnético foi carregado com terc-butil-5-metoxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-17 (0,1 g, 0,037 mmol) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi resfriada até 0°C e ácido trifluoracético anidrido (0,22 g, 1,8 mmol) foi adicionado e agitado por 4 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada seguido de trituração com mistura de hexano : éter (1:1) para fornecer o lntermediário-18 (0,09 g, rendimento = 95%) como uma massa oleosa.
[0229] Síntese de terc-butil-5-(ciclopropilmetoxi)-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-19.
[0230] Um frasco vedado de 15 mL equipado com agitador magnético foi carregado com 5 ml de THF e terc-butil-5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-6 (50 g, 0,2 mmol). Ao frasco, hidreto de potássio (20 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a 0°C, sob N2 atm. A massa de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A essa mistura, brometo de ciclopropilmetil (40 mg, 0,3 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C e a massa de reação resultante foi refluxada a 60°C sob condição vedada por 12 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etil (25 ml X 3). A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidrido e concentrada para fornecer o lntermediário-17 bruto, que foi submetido a um cromatograma de coluna (18% de EtOAC em PE) para obter uma massa oleosa (50 mg, rendimento = 80%).
[0231] Síntese de 5-(ciclopropilmetoxi)-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano, lntermediário-20.
[0232] Um frasco de RB de 50 mL equipado com agitador magnético foi carregado com terc-butil-5-(ciclopropilmetoxi)-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato, intermediário-19 (50 mg, 0,016 mmol) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi resfriada até 0°C e ácido trifluoracético anidrido (0,099 g, 0,084 mmol) foi adicionado e agitada por 4 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LCMS), a mistura de reação foi concentrada seguido de trituração com mistura de hexano : éter (1:1) para fornecer o lntermediário-20 (50 mg, rendimento = 95%) como uma massa oleosa.
[0233] EXEMPLO 1: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.1 3,7]dec-2-il)-3-(1H- indol-3-il) propan-1-ona (1 )
Figure img0047
(1)
[0234] ESQUEMA SINTÉTICO 2
Figure img0048
[0235] EXEMPLO 1: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.1. 3,7]dec-2-il)-3-(1H- indol-3-il) propan-1-ona (1 )
[0236] Matéria Prima-2 (0,2mmol) foi adicionado ao intermediário-5 (0,2mmol) em diclorometano (DCM), seguido pela adição de hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) (0,26mmol) e 1-Hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,23mmol). A mistura de reação foi arrefecida a 0°C e mantida na mesma temperatura por 30 minutos. Ademais, trietilamina (0,93 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A massa de reação foi então diluída com uma proporção igual de DCM e água e foi lavada com solução de HCI 1 N seguido de solução de salmoura e NaHCO3. A camada orgânica combinada foi separada seca sobre sulfato de sódio anidrido. O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (1) (9,5 mg, material de goma), H NMR (300MHz,CDCI3): δ 7,91 (brs, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 3,06 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,97-1,98 (m, 2H), 1,60 -1,75 (m, 10H). LC-MS (M+H)+= 309,2; Pureza HPLC = 92,94%.
[0237] Exemplo 2: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(4-metil- 1H-indol-3-il)propan-1-ona
Figure img0049
[0238] ESQUEMA SINTÉTICO 3
Figure img0050
[0239] Síntese de 4-metil-1H-indol (lntermediário-21): Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo foi carregado com 60 mL de DMF. Ao solvente agitado, a Matéria Prima-3 (5 g, 33 mmols) foi adicionado seguido por adição de dimetil acetal de Dimetil formamida (13,1 mL, 99,2 mmols). A esta mistura de reação, Pirrolidina (3,2 mL, 39,6 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 120°C, sob atmosfera de Nitrogênio por 21 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A massa bruta resultante foi tomada em éter (250 mL) e foi lavada com água (50 mLx3), e solução de salmoura saturada (50 mL) e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidrido e concentrada. O material bruto resultante foi tomado em Acetato de etil (50 mL). A isto 10%Pd/C (1,0 g, 10% p/p) foi adicionado e hidrogenado em um agitador Parr durante 2 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a mistura foi filtrada através do leito de celite. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (120 mesh) usando Éter de petróleo (60-80) e acetato de etil como eluente para fornecer o lntermediário-27 (1,2 g).
[0240] Síntese de ácido 3-(4-metil-1H-indol-3-il)propanoico (lntermediário-22): Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 2,5 mL de ácido acético. Ao solvente agitado, anidrido acético, 2,0 mL, foi adicionado seguido pela adição de ácido acrílico (1,8 mL, 27,4 mmols). A esta mistura agitada, o lntermediário-21 (1,2 g, 9,15 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 1 semana. Após a conclusão da reação (reação foi monitorada por TLC), a massa de reação foi basificada usando NaOH a 5N (5 mL) e lavada com acetato de etil (100 mLX2). A camada aquosa foi acidificada com HCl concentrado (3 mL) e foi extraída usando Acetato de etil (100 mLX3). A camada de acetato de etil combinada foi lavada com solução de salmoura e concentrada para fornecer o lntermediário-22 (350 mg).
[0241] Síntese do Composto (2): Composto (2) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil como eluente para obter o Composto (2). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,94(brs, 1 H), 7,12 (d, 1H), 6,99 (t, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 3,94 (s, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,122,17 (m, 1 H), 1,64-1,76 (m, 11 H). LC-MS (M+H)+ = 323,2; Pureza HPLC: 71,84%.
[0242] EXEMPLO 3: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il)-3-(1,4- dimetil-1H-indol-3-il)propan-1-ona (3)
Figure img0051
[0243] Síntese do Composto (3): Composto (3) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil como eluente para obter o Composto (3). 1H NMR (300MHz,CDCI3) : δ 6,98-7,05 (m, 2H), 6,75-6,78 (m, 2H), 4,82 (s, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 3,63 (s, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,55-2,61 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,70-1,72 (m, 3H), 1,59-1,65 (m, 5H). LC-MS (M+H)+= 337,2; Pureza HPLC: 79,30%.
[0244] Exemplo 4: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)propan-1-ona (4)
Figure img0052
[0245] ESQUEMA SINTÉTICO 4
Figure img0053
Matéria prima 4 Intermediário 23 Intermediário 25 Intermediário 26 (4)
[0246] Síntese de 4-fluor-1H-indol-3-carbaldeído (lntermediário- 23):
[0247] A um frasco de RB de 25 mL equipado com um agitador magnético, DMF (0,413 gl) e POCI3 (0,623g, 4 mmol) foram adicionados a 0°C sob atmosfera N2 e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos na mesma temperatura. A Matéria Prima-4 (500 mg, 3,7 mmol) em DMF foi adicionado à mistura e agitado a 40°C por 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada a 0°C e extinta com solução de NaOH e extraída com etilacetato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar um material em bruto, o qual foi então purificado por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica eluindo com hexanos: EtOAc para fornecer o lntermediário-23 (230 mg) como material marrom. LC-MS (M+H)+= 164,2.
[0248] Síntese de (2E)-3-(4-metil-1H-indol-3-il)prop-2-enoato de etil (lntermediário-24):
[0249] Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com lntermediário-23 (0,23g, 1,4 mmol), Etilmalonato (0,204g, 1,5 mmol) e Piperdina (0,011g, 0,13mmol) em Piridina (10 mL). O resultado da mistura da reação foi aquecido a 110 °C durante 14 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada para obter um material produto que foi então dissolvido em acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi então concentrada para dar um material bruto, o qual foi então purificado por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica eluindo com hexanos: EtOAc para fornecer o intermediário-24 (250 mg).
[0250] Síntese etil 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)propanoato
[0251] (lntermediário-25):
[0252] O lntermediário-24 (0,24 g, 1,0 mmols) foi tomado em EtOAc (10 mL) ao qual foi adicionado 10%Pd/C (50 mg). A massa de reação resultante foi agitada sob atmosfera de H2 (30 psi) por 4 horas. Além disso, a massa de reação assim obtida foi filtrada através do leito de celite e concentrada para fornecer o lntermediário-25 (240 mg).
[0253] Síntese de ácido 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)propanóico
[0254] (lntermediário-26):
[0255] Intermediário-25 (100 mg, 0,4mmol) foi tirada em EtOH: THF: H2O (5 mL: 5 mL: 1 mL). Para isto foi adicionado então NaOH (51 mg, 1,2 mmol). A mistura de reação resultante foi refluxada por 4 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada e então diluída com água, acidificada (pH = 1 a 2) com 1N HCI e extraída com EtOAc e concentrada para fornecer o Intermediário - 26 (90 mg).
[0256] Síntese do Composto (4): Composto (4) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (4). 1H NMR (300MHz, CDCI3): δ 8,04 (s, H 1), 6,97-7,07(m, 2H), 6,94 (s, H 1), 6,65-6,71(m, 1 H), 5,01 (s, H 1), 4,21 (s, H 1), 3,08-3,13(t, 2H), 2,62-2,67(t, 2H), 2,24 (s, H 1), 1,53-1,74(m, 10H)...LC-MS (M + H)+= 343,12; Pureza HPLC: 95,20%.
[0257] EXEMPLO 5: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il)-3-(6- fluor-1H-indol-3-il)propan-1-ona (5)
Figure img0054
[0258] Síntese do Composto (5): Composto (5) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil como eluente para obter o Composto (5). 1H NMR (300MHz,CDCI3) : δ 8,02(brs, 1 H), 7,41-7,46(dd, 1 H), 6,95-6,99(m, 2H), 6,78-6,85(m, 1 H), 4,81 (s,1 H), 3,90(s, 1 H), 3,03-3,08(t, 2H), 2,63-2,68(t, 2H), 1,96-2,02(m, 2H), 1,56-1,76(m, 10H). LC-MS (M+H)+= 327,3; Pureza HPLC: 95,25%.
[0259] Exemplo 6: 3-(5-fluor-1H-indol-3-il)-1-(4-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)propan-1-ona (6)
Figure img0055
[0260] ESQUEMA SINTÉTICO 5
Figure img0056
Intermediário 3 intermediário 27 intermediário 28 (6)
[0261] Síntese de metil-4-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano- 2-carboxilato (lntermediário-27):
[0262] A um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foram carregados 25 mL de diclorometano. A isto, Intermediário- 3 ((0,5g, 2,5mmol), seguido por hidróxido de m-CPBA (0,69g, 4,0mmol) foram adicionados a 0°C. Então, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi extinta com solução de NaHCO3 aquosa e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o lntermediário-27 (0,5g).
[0263] Síntese de sal de cloreto de hidrogênio 2- azatriciclo[3.3.1.13' ]decan-4-ol (lntermediário-28):
[0264] Um frasco de 50 mL vedado por pressão equipado com um agitador magnético foi carregado com lntermediário-27 (0,2 g, 0,9 mmol). em HCI contendo 1,4-dioxano (20 ml). A mistura de reação foi agitada por 8 horas a 90°C. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LCMS), ela foi concentrada seguido de trituração com mistura de hexano : éter (1:1) para fornecer o lntermediário-28 (0,2 g).
[0265] Síntese do Composto (6): Composto (6) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto(1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido evaporando a camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o composto (6). 1H NMR (300MHz,CDCI3) : δ 7,97(brs, 1 H), 7,17-7,23(d, 1 H),7,14- 7,15(d, 1 H), 7,02(s, 1 H), 6,84- 6,90(m, 1 H),4,67-4,73(d, 1 H), 3,83 (brs, 0,5H), 3,68(s, 1 H), 3,35 (brs, 1 H), 2,98-3,03(t, 2H), 2,56-2,64(m, 2H), 2,07-2,11 (m, 1 H), 1,97(m, 1 H), 1,61-1,69(m, 7H). LC-MS (M+H)+= 343,1; Pureza HPLC: 95,88%.
[0266] Exemplo 7: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(5-fluor- 1H-indol-3-il)propan-1-ona (7)
Figure img0057
[0267] Síntese do Composto (7): Composto (7) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil como eluente para obter o Composto (7). 1H NMR (300MHz,CDCI3) : δ 7,94(s, 1 H), 722(d, 1 H), 7,16(s, 1 H), 7,03(s, 1 H), 6,86-6,87(t, 1 H), 4,81 (s, 1H), 3,91 (s, 1 H), 2,99-3,04(t, 2H), 2,57-2,62(t, 2H), 1,92-1,98(m, 2H), 1,58-1,75(m, 10H). LC-MS (M+H)+= 327,2; Pureza HPLC: 96,53%.
[0268] Exemplo 8: 3-(4-flúor-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)propan-1-ona (8)
Figure img0058
[0269] Síntese do Composto (8): Composto (8) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (8). 1H NMR (300MHz,CDCI3) : δ 6,96- 7,07(m, 2H),6,78(s, 1 H), 6,63-6,69(m, 1 H),5,01(s, 1 H), 4,21 (s, 1H), 3,64(s, 3H),3,05-3,10(t, 2H), 2,59-2,64(t, 2H), 2,24(s, 1 H),1,53-1,74(m, 10H). LC-MS (M+H)+ = 357,1 ; Pureza HPLC: 89,95%.
[0270] EXEMPLO 9: 3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il-propan-1-ona (9)
Figure img0059
[0271] Síntese do Composto (9): Composto (9) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (9). 1H NMR. (300MHz,CDCI3) : δ 7,94(brs, 1 H), 7,19-7,22(d, 1 H),7,15- 7,16(d, 1 H), 7,02(s, 1 H), 6,83- 6,90(m, 1 H),5,02(s, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 2,99-3,04(t, 2H), 2,57-2,62(t, 2H), 2,26(s, 1 H), 1,61-1,97(m, 10H)..LC-MS (M+H)+ = 343,1 ; Pureza HPLC: 93,42%.
[0272] EXEMPLO 10: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-metil-3-(1-metil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (10)
Figure img0060
[0273] ESQUEMA SINTÉTICO 6
Figure img0061
Matéria-prima 5 intermediário 29 intermediário 30 Intermediário 31 Intermediário 32 intermediário 33 intermediário 34 intermediário 35
[0274] Síntese de 1H-indol-3-ilacetato de metil (lntermediário- 29):
[0275] Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 15 mL de Metanol. Ao solvente agitado, a matéria prima-5 (2,0 g, 11,41 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a zero graus à qual H2SO4 concentrado (0,5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), o solvente da massa de reação foi removido sob pressão reduzida. A massa bruta resultante foi tomada em acetato de etil (100 mL) e foi lavada com água (50 mL), solução de bicarbonato de sódio (100 mL X 2), solução de salmoura saturada (50 mL) e a camada orgânica seca com sulfato de sódio anidrido. A camada orgânica combinada foi então seca sobre sulfato de sódio anidrido. Então, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto intermediário-29 foi obtido como xarope marrom. (2,1 g). LC-MS (M+H)+= 190,2.
[0276] Síntese de 2-metiI-2-(1-metil-1H-indol-3-il)propanoato de metil (lntermediário-30):
[0277] Um frasco de RB de 3 gargalos de 100 mL equipado com agitador magnético foi carregado com 10 mL de THF seco. Ao solvente agitado foi adicionada diisopropilamina (401,12 mg, 3,964mmol) e a solução resultante foi resfriada a -78 graus. n-BuLi (2,5 ml, 3,964 mmol) foi adicionado e agitado por 1 hora a 0°C. A mistura de reação foi de novo resfriada a -78°C a qual intermediário-29 (150 mg, 0,7928 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então agitada por 1 hora. Isto foi seguido pela adição de iodeto de metila. A massa resultante foi então agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a massa de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado e foi extraída usando EtOAc (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas, quando então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (120 mesh) usando éter de Petróleo (60 a 80) e acetato de etil como eluente. O produto intermediário-30 foi obtido como xarope marrom. (150 mg). LC-MS (M+H)+ = 232,2.
[0278] Síntese de 2-metil-2-(1-metil-1H-indol-3-il)propan-1-ol (lntermediário-31):
[0279] Um frasco de RB de 250 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com hidreto de alumínio de lítio (0,983 g, 25,951 mmols) e THF (20 mL) foi adicionado a este a 0°C. A esta suspensão resultante o lntermediário-30 (2,0 g, 8,65 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e extinta com Na2SO4(5g). A pasta fluida resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, filtrada através de celite lavada com acetato de etil. O filtrado resultante foi concentrado para fornecer o Intermediário-31 (0,9 g). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) : δ 7,65-7,68(d,1 H), 7,34-7,36(d,1 H), 7,07-7.l2(t,1 H),7,03(s,1 H), 6,94-6,99(t,1 H), 4,53-4,57(t,1 H), 3,71 (s,3H), 3,54-3,56(d,2H), 1,31 (s,6H).
[0280] Síntese de 2-metil-2-(1-metil-1H-indol-3-il)propanol (lntermediário-32):
[0281] Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 30 ml de DCM ao qual cromato de cloro de piridínio (2,466g, 11,4419mmol) foi adicionado seguido de lntermediário-31 (1,55 g, 7,627 mmol) em 10 ml de DCM. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão da reação, o solvente da massa de reação foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto bruto. A massa bruta foi purificada por cromatografia de coluna usando sílica-gel 60-120 e Éter de Pet/acetato de etil 9:1 como eluente para fornecer o lntermediário-32 (0,79 g). 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9,39(s,1H), 7,40-7,44(t,1H), 7,32(s,1H), 7,13-7,18(t,1H), 6,98-7,03(t,1H), 3,77(s,3H), 1,46(s,H).
[0282] Síntese de 3-[(3E)-4-metoxi-2-metilbut-3-en-2-il]-1-metil- 1H-indol
[0283] (lntermediário-33):
[0284] Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 20 mL de THF seco e Cloreto metóxi metil trifenil fosfônio (2,566 g, 7,487 mmol) foi adicionado seguido pela adição de terc-butóxido de potássio (2,295 g, 20,451 mmols). A massa resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida resfriada a 0°C. O lntermediário-32 (1,37 g, 6,807 mmols) em 10 mL de THF foi adicionado à massa de reação acima e foi agitado à temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com 10 mL de água e foi extraída com acetato de etil (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e seca com sulfato de sódio anidrido e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando sílica-gel 60-120 e 6% de acetato de etil em éter de Pet como eluente para fornecer o lntermediário- 33. Rendimento: 1,12 g (71,8%). 1H NMR (300MHz,CDCI3) : δ 7,73- 7,80(m1 H), 7,33(s,1 H), 7,16-7,21(t,1 H), 7,03-7,08(t,1 H), 6,81(s,1 H), 5,79-6,34(m,1 H), 4,58-5,15(m,1 H), 3,73-3,74(d,3H), 3,49-3,53(d,3H), 1,55(s,6H).
[0285] Síntese de 3-metil-3-(1-metil-1H-indol-3-il)butanal (lntermediário-34):
[0286] Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 50,4 mL de 1,4 dioxano e 12,76 mL de água. Para isto o lntermediário-33 (1,12 g, 4,884 mmols) seguido por adição de ácido p-tolueno sulfônico (0,0424 g, 0,2232 mmol). A massa resultante foi aquecida a 60°C por 16 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com 10 mL de água e extraída com acetato de etil (100 mL X 3) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio seguida por solução de salmoura e foi seca com sulfato de sódio anidrido e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando sílica-gel 60-120 e 8% de acetato de etil em éter de Pet como eluente para fornecer o lntermediário-34. 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) : δ 9,47-9,49(t,1 H), 7,73- 7,76(d,1 H), 7,37-7,40(d,1 H), 7,11-7,16(t,1 H), 7,10(s,1 H), 6,99-7,04(t,1 H) 3,72(s,3H), 2,78(s,2H), 1,49(s,6H).
[0287] Síntese de ácido 3-metil-3-(1-metil-1H-indol-3- il)butanoico (lntermediário-35):
[0288] Um frasco de RB de 50 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 10 mL de THF e foi resfriado a -78°C ao qual 2-metil 2 buteno (3 mL) foi adicionado e agitado por 15 minutos. Outro frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com o lntermediário-34 (557 mg, 2,59 mmols) e terc butanol (15 mL) e foi agitado à TA e a solução de THF preparada acima foi adicionada a ele. Em seguida, a massa resultante foi resfriada a 0°C, em que NaH2PO4(1,42 g) em água foi adicionado seguido pela adição de NaClO2(0,35 g) em água. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 20 minutos e extinta com água. O pH da mistura da reação foi ajustado para 12 usando HCl a 1N e o produto foi extraído com acetato de etil e concentrada para fornecer o Intermediário-35 (480 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,82(s,1H), 7,69-7,71 (d,1H), 7,35-7,38(d,1H), 7,09- 7,14(t,1H), 7,05(s,1H), 6,96-7,01 (t,1H), 3,71 (s,3H), 2,66(s,2H), 1,48(s,6H).
[0289] Síntese do Composto (10): Composto (10) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Etilacetato (1:4) como eluente para obter composto (10). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6) : δ 7,70-7,73(d,1 H), 7,34-7,37(d, 1 H), 7,10(t,1 H),7,04(s,1 H), 6,98-7,04(t, 1 H), 4,75(brs, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 3,99(brs, 1 H), 3,70(s, 3H), 2,60-2,65(dd, 2H), 2,02 (s, 1 H), 1,28-1,62 (m, 16H)LC-MS (M+H)+ = 367,3; Pureza HPLC: 88,74%.
[0290] EXEMPLO 11: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1,3- benzotiazol-2-il)propan-1-ona (11)
Figure img0062
[0291] ESQUEMA SINTÉTICO 7
Figure img0063
Matéria Prima 6 Matéria prima 7 intermediário 36
[0292] Síntese de ácido 3-(1,3-benzotiazol-2-il)propanoico (lntermediário-36):
[0293] O Matéria Prima-7 (3,97 mmols) em benzeno foi adicionado gota a gota à solução do Matéria Prima-6 (3,97 mmols) em benzeno. A solução resultante foi aquecida para refluxo por 2 horas. Após 2 horas a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com solução de hidróxido de sódio a 10%. A camada aquosa foi acidificada usando Conc. HCI (3ml), a 0°C. Os sólidos resultantes foram filtrados e secos à temperatura ambiente para obter o lntermediário-36 (660 mg).
[0294] Síntese do Composto (11): Composto (11) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (11). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,89-7,91 (d, 1 H), 7,76-7,78 (d, 1 H), 7,36-7,41 (t, 1 H), 7,26-7,31 (t, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,40-3,46 (t, 2H), 2,822,88 (t, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 1,66-1,81 (m, 10H). LC-MS: (M+H)+ = 327,3; Pureza HPLC = 94,43 %.
[0295] EXEMPLO 12: 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1 -(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il) propan-1-ona (12)
Figure img0064
[0296] Síntese do Composto (12): Composto (12) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (12). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,91-7,93 (d, 1 H), 7,76-7,79 (d, 1 H), 7,37-7,43 (t, 1 H), 7,28-7,33 (t, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 3,42-3,47 (t, 2H), 2,882,93 (t, 2H), 2,28 (brs, 1 H), 1,51-1,79 (m, 10H). LC-MS: (M+H)+ = 343,1 ; Pureza HPLC = 99,27 %.
[0297] EXEMPLO 13: 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-[5- (difluormetoxi)-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]propan-1-ona (13)
Figure img0065
[0298] ESQUEMA SINTÉTICO 8
Figure img0066
[0299] Síntese do Composto (13): Para uma solução agitada (80 mg, 0,28 mmol) em MeCN (3 ml) foi adicionado Cul (88 mg, 0,046 mmol) e aquecida a 45°C. A isso, ácido difluor(fluorssulfonil)acético (23 mg, 0,46 mmol) foi adicionado. A mistura resultante é deixada agitando na mesma temperatura por 30 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura de reação é extinta com água, extraída com EtOAc, e concentrada. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluído com hexanos: EtOAc para fornecer o Composto (13) (40 mg) como material gomoso marrom. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,87-7,89 (d, 1 H), 7,76-7,78 (d, 1 H), 7,35-7,40 (t, 1 H), 7,26-7,31 (t, 1 H), 5,97-6,48(t, 1 H), 5,03 (brs, 1 H), 4,33 (brs, 1 H), 3,39-3,44 (t, 2H), 2,85-2,89 (t, 2H), 2,33 (brs, 1 H), 1,87-1,98 (m, 4H), 1,57-1,70 (m, 6H). LC-MS: (M+H)+ = 393,2; Pureza HPLC = 89,63 %.
[0300] Exemplo 14: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propan-1-ona (14)
Figure img0067
[0301] ESQUEMA SINTÉTICO 9
Figure img0068
Intermediário 37 (14)
[0302] Síntese de ácido de 3-(1H-pirrolo[2,3-b ]piridin-3- il)propanoico (lntermediário-37):
[0303] O lntermediário-37 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário-26 (Esquema 4).
[0304] Síntese do Composto (14): Composto (14) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (14). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,99(brs, 1 H), 8,22-8,21(d, 1 H), 7,9- 7,88(d, 1 H), 7,07(s, 1 H), 7,03-6,99(t, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 3,92(s, 1 H), 3,07-3,02(t, 2H), 2,62-2,57(t, 2H), 1,97-1,98(m, 3H), 1,76-1,56(m, 11 H).. LC-MS: (M+H)+ = 310,2; Pureza HPLC = 98,28%.
[0305] Exemplo 15: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)- 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propan-1-ona (15)
Figure img0069
[0306] Síntese do Composto (15): Composto (15) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (15). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 9,02 (brs,1 H), 8,20-8,22(d, 1 H), 7,86-7,88(d, 1 H), 7,07(brs, 1 H), 6,99-7,03 (dd, 1 H), 5,00(bs, 1 H), 4,10(brs, 1 H), 3,02- 3,07(t,2H), 2,57-2,62(t,2H) , 2,22 (brs, 1 H), 1,45-1,73(m, 10H).. LC-MS: (M+H)+ = 326,1 ; Pureza HPLC = 98,04 %.
[0307] EXEMPLO 16: 3-(1H-benzotriazol-1-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)prop-1-ona (16)
Figure img0070
[0308] Matéria-prima 8 intermediário 38 intermediário 39
[0309] Síntese de 3-(1H-benzotriazol-1-il)propanoato de etil (lntermediário-38):
[0310] O Matéria Prima-8 (4,1 mmols) em THF seco (5 ml) foi resfriado a 0°C, seguido pela adição de NaH (6,0 mmols). A mistura de reação foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente e permitida reagir por 20 minutos. A mistura de reação foi novamente resfriada a 0°C, seguido de adição gota a gota de 3-bromopropanoato de etil (4,6 mmols) em THF (2,5 ml). A reação foi realizada por 12 horas à temperatura ambiente. Após 12 horas a mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi seca com MgSO4 anidrido, e concentrada para obter o lntermediário-38 (70 mg). 1 H NMR (300MHz, CDCI3): δ 7,98-8,01(1H,d),7,55-7,58(d, 1 H),7,41-7,46(t,1 H),7,28-7,33(t,1 H),4,82-4,87 (t,2H), 4,00-4,07(t,2H),3,00-3,05(t,2H), 1,08- 1,1(t,3H).
[0311] Síntese de ácido 3-(1H-benzotriazol-1-il)propanoico (lntermediário-39):
[0312] A 0°C, LiOH (1,5 mmol) em água (1 ml) foi adicionado ao lntermediário-38 no THF do solvente: MeOH (1:1, 3 ml cada). A reação foi realizada por 12 horas à temperatura ambiente. Após 12 horas a mistura de reação foi concentrada, e adicionalmente acidificada com HCI a 1N (pH = 2). A mistura de reação foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi seca com MgSO4 anidrido, e evaporada sob pressão reduzida para obter o lntermediário-39 (60 mg). 1 H NMR (300MHz, CDCI3) : δ 7,29- 8,00(4H,m),4,82-4,87(t,2H),3,09-3,14 (t,2H).
[0313] Síntese do Composto (16): Composto (16) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (16). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,23-7,97(m,4H), 4,81-4,92(m, 3H), 4,10 (brs, 1 H), 3,01-3,05(t, 2H), 2,21 (brs, 1 H), 1,40-1,78(m, 10H).. LC-MS: (M+H)+ = 327,2; Pureza HPLC = 98,35 %.
[0314] EXEMPLO 17: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.1 3,7]dec-2-il)-3-(1H- indol-3-il)butan-1-ona (17)
Figure img0071
[0315] ESQUEMA SINTÉTICO 11
Figure img0072
Intermediário 41 Intermediário 42
[0316] Síntese de 5-[1-(1H-indol-3-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano- 4,6-diona (lntermediário 40):
[0317] Um frasco de RB de 100 mL equipado com agitador magnético foi carregado com a matéria prima 9 (4,0 g, 34 mmols), Matéria Prima 10 (4,92, 34 mmols) e Matéria Prima 11 (3 g, 68 mmols) em 75 mL de acetonitrila. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o composto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (230 a 400 mesh) usando éter de petróleo (60 a 80) e acetato de etil como eluente. O produto (intermediário-40), foi obtido como um líquido marrom (2,51 g). LC-MS (M-H)+= 286.
[0318] Síntese de 3-(1H-indol-3-il)butanoato de etil (lntermediário-41):
[0319] Um frasco de RB de 100 mL equipado com agitador magnético foi carregado com intermediário-40 (2,5 g, 8,7 mmol) em 50 mL de piridina e 8 ml de etanol. A esta mistura foi adicionado pó de cobre (0,4 g, 5% em mol). Então a massa de reação resultante foi refluxada a 110°C por 3 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), o solvente foi removido da massa de reação e a massa de reação foi diluída com 100 mL de acetato de etil. Isso foi seguido por lavagem da massa de reação com solução de salmoura e 50mL de 1,5N HCI (2X25mL) Em seguida, a camada orgânica foi seca com10g de MgSO4 anidrido. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o composto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (230 a 400 mesh) usando éter de petróleo (60 a 80) e acetato de etil como eluente. O produto (intermediário 41), foi obtido como um líquido marrom. (0, 380 g). LC-MS (M+H)+ = =232.
[0320] Síntese de ácido 3-(1H-indol-3-il)butanoico de etil (lntermediário-42):
[0321] Um frasco de RB de 50 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com 6 mL de metanol e 2 mL de água. Ao solvente agitado, o intermediário-41 (0,145 g, 0,62 mmol) e KOH (0,098 g, 2,54 mmols) foram adicionados. Então a massa de reação resultante foi refluxada a 70°C por 3 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), o solvente foi removido da massa de reação e a massa de reação foi diluída com 20 mL de água. A camada aquosa resultante foi então lavada com 20 mL de dietiléter e acidificada com HCI a 1N a pH 5,5. O produto foi então extraído com acetato de etil e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto (intermediário- 42) foi obtido como um líquido marrom (0,115 g). O produto obtido acima foi levado diretamente para a etapa seguinte sem qualquer purificação.
[0322] Síntese do Composto (17): Composto (17) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (17). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,91 (brs, 1 H), 7,60-7,63(d, 1 H), 7,27-7,30(d, 1 H), 7,09-7,13(t, 1 H), 7,01-7,03(t, 1 H), 6,96(s, 1 H), 4,80(s, 1 H), 3,93(s, 1 H), 3,54-3,61(m, 1 H), 2,72-2,79(m, 1 H), 2,45-2,50(m, 1 H), 2,10(brs, 1H), 1,88-1,97(m, 1 H), 1,66-1,74(m, 5H), 1,47-1,59(m, 5H), 1,38-1,41(d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 323,3; Pureza HPLC = 90,83 %.
[0323] EXEMPLO 18: 1-(4-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(1H-indol-3-il)butan-1-ona (18)
Figure img0073
(18)
[0324] Síntese do Composto (18): Composto (18) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (18). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,92(brs, 1 H),7. 75-7,54(m, 1 H), 7,35-7,27(m, 1H), 7,14-7,01 (m, 2H), 6,96(brs, 1 H), 4,73-4,64(d, 1H),3,89(s, 1 H), 3,67(s, 1H), 3,37-3,60(m,1 H), 2,67-2,79(m,1 H),2,59-2,46(m,1 H), 2,08-1,86(m,3H), 1,75-1,60(m,5H), 1,53-1,44(m, 2H), 1,38-1,42 (m, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 339,2; Pureza HPLC = 98,80 %.
[0325] EXEMPLO 19: 1-(4-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(1H-indol-3-il)-4-metilpentan-1-ona (19)
Figure img0074
(19)
[0326] Síntese do Composto (19): Composto (19) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (19). 1 H NM (300 MHz, CDCI3) : δ 8,06- 7,98(d, 1 H),7,70-7,56(d, 1 H), 7,36-7,24(m, 1 H), 7,16-7,01(m, 2H), 6,98- 6,91(d, 1 H), 4,57-4,56(d, 1 H), 3,83- 3,39(m, 2H), 3,25-2,90(m, 2H), 2,80-2,66(m, 1 H),2,16-2,02(m, 1 H),1,98-1,66(m,4H), 1,54-1,08(m, 6H), 0,961-0,89 (d, 6H). LC-MS: (M+H)+ = 367,3; Pureza HPLC = 98,74 %.
[0327] Exemplo 20: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)- 3-(1H-indol-3-il)butan-1-ona (20)
Figure img0075
[0328] Síntese do Composto (20): Composto (20) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (20). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,99(brs, 1H), 7,59-7,62(d, 1 H), 7,27-7,29(d, 1 H), 7,08-7,13(t, 1 H), 7,01-7,06 (t, 1 H), 6,96(brs, 1 H), 4,98(brs, 1 H), 4,09(brs, 1 H), 3,56-3,61(q, 1 H), 2,73-2,78(t, 1 H), 2,43-2,50 (m, 1 H), 1,94-1,97 (m, 1 H), 1,42-1,68(m, 10H), 1,40 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 339,2; Pureza HPLC = 94,22%.
[0329] EXEMPLO 21: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(1H-indol-3-il)butan-1-ona(21)
Figure img0076
[0330] Síntese do Composto (21) (pico-1): Racemato do Composto (20) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (21) (pico-1) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 7,99(brs, 1H), 7,59-7,62(d, 1H), 7,27-7,29(d, 1H), 7,08-7,13(t, 1H), 7,017,06 (t, 1H), 6,96(brs, 1H), 4,98(brs, 1H), 4,09(brs, 1H), 3,56-3,61 (q, 1H), 2,73-2,78(t, 1H), 2,43-2,50 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 1H), 1,42-1,68(m, 10H), 1,40 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 339,2; Pureza HPLC = 98,2 %, Pureza quiral: (RT = 19,9 min).
[0331] EXEMPLO 22: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(1H-indol-3-il)butan-1-ona (22)
Figure img0077
[0332] Síntese do Composto (22) (pico-1): Racemato do Composto (20) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (22) (pico-2) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 7,99(brs, 1H), 7,59-7,62(d, 1H), 7,27-7,29(d, 1H), 7,08-7,13(t, 1H), 7,017,06 (t, 1H), 6,96(brs, 1H), 4,98(brs, 1H), 4,09(brs, 1H), 3,56-3,61 (q, 1H), 2,73-2,78(t, 1H), 2,43-2,50 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 1H), 1,42-1,68(m, 10H), 1,40 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 339,2; Pureza HPLC = 97,8 %; Pureza quiral: (RT = 22,28 min).
[0333] EXEMPLO 23: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(1H-indol-3-il)-4-metilpentan-1-ona (23)
Figure img0078
[0334] Síntese do Composto (23): Composto (23) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (23). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,77(s,1 H), 7,50-7,53(d,lH), 7,28-7,31 (d,1 H), 7,07(s,1 H), 6,99-7,04(t,1 H), 6,90-6,95(t,1 H), 4,67(s,1 H), 4,55-4,62(d,1 H), 4,26-4,29(d,1 H), 3,22-3,26(m,1 H), 2,65-2,67(m,2H), 1,98(m,2H), 1,55- 1,62(d,5H), 1,36-1,48(m,3H), 1,15-1,19(m,1 H), 1,01-1,06(m,1 H), 0,77- 0,87(m,6H). LC-MS: (M+H)+ = 367,2; Pureza HPLC = 85,41%.
[0335] EXEMPLO 24: 1-(5-fluor-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)- 3-(1H-indol-3-il)-4-metilpentan-1-ona (24)
Figure img0079
[0336] ESQUEMA SINTÉTICO 12
Figure img0080
[0337] Síntese do Composto (24):
[0338] Sob atmosfera de N2 a uma solução agitada do Composto (23) (0,035g, 0,09mmol), DAST (0,015g, 0,09mmol) foi adicionado a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 2h na mesma temperatura. Após a conclusão da reação (reação monitorada por TLC), a massa de reação foi extinta com solução de NaHSO3 e extraída com DCM (3x25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura saturada (15 mL) e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi carregado na placa de TLC Prep (97:3. Clorofórmio: Metanol) e composto (24) (12 mg) foi coletado como sólido amarelo-pálido. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,94(s, 1H),7,57-7,59(d, 1H), 7,25-7,30(m, 1 H),6,99- 7,12(m, 2H), 6,93(s, 1 H), 4,95(s, 1 H),4,09(s, 1 H),3,12-3,21 (m, 1 H), 2,72- 2,82(m, 1 H) 2,63-2,67(m, 1 H), 2,08-2,25(m, 3H), 1,72-1,79(m, 2H), 1,61- 1,69(m, 7H), 0,96-,98 (d,3H),,0,71-,81(d,3H).. LC-MS: (M+H)+ = 369,1 ; Pureza HPLC = 96,16%.
[0339] EXEMPLO 25: 3-(4-fluor-1H-indoI-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-4-metilpentan-1-ona (25)
Figure img0081
[0340] Síntese do Composto (25): Composto (25) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (25). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,29-8,26(d, 1 H), 7,14-7,02(m, 2H), 6,98(s, 1 H), 6,77-6,71 (t, 1 H), 4,93(s, 1 H), 4,21 (s, 1H), 3,25(m, 1 H), 2:91-2,66(m, 2H), 2,25(s, 1 H), 2,16-2,05(m,2H), 1,72-1,34(m, 9H), 0,79-0,81 (d,6H). LC-MS: (M+H)+ = 385,2; Pureza HPLC = 98,37 %.
[0341] EXEMPLO 26: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (26)
Figure img0082
[0342] Síntese do Composto (26): Composto (26) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (26). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,15(brs, 1 H), 7,00-7,09(m, 3H), 6,67-6,73(t, 1 H), 4,99(s, 1 H), 4,25(s, 1 H), 3,59(m, 1 H), 2,90(s, 1 H), 2,63-2,70(s, 1 H), 2,26- 2,31(m,2H), 1,85(m, 3H), 1,60-1,72(m,6H), 1,35-1,40(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 357,2; Pureza HPLC = 97,1 1 %.
[0343] EXEMPLO 27: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (27)
Figure img0083
[0344] Síntese do Composto (27) (pico-1): Racemato do Composto (26) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (27) (pico-1) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,15(brs, 1 H), 7,00-7,09(m, 3H), 6,67-6,73(t, 1 H), 4,99(s, 1 H), 4,25(s, 1 H), 3,59(m, 1 H), 2,90(s, 1 H), 2,63-2,70(s, 1 H), 2,26-2,31(m,2H), 1,85(m, 3H), 1,60-1,72(m,6H), 1,35-1,40(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 357,2; Pureza HPLC = 99,60%; Coluna: Quiralpak IA. 4,6mmX250mm; fase móvel: Hexanos: EtOH (8:2), Pureza quiral = 92,25% (RT = 12,52 min).
[0345] EXEMPLO 28: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (28)
Figure img0084
[0346] Síntese do Composto (28) (pico-2): Racemato do Composto (26) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (28) (pico-2) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,15(brs, 1 H), 7,00-7,09(m, 3H), 6,67-6,73(t, 1 H), 4,99(s, 1 H), 4,25(s, 1 H), 3,59(m, 1 H), 2,90(s, 1 H), 2,63-2,70(s, 1 H), 2,26-2,31(m,2H), 1,85(m, 3H), 1,60-1,72(m,6H), 1,35-1,40(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 357,2; Pureza HPLC = 94,43 %; Coluna: Quiralpak IA. 4,6mmX250mm; fase móvel: Hexanos: EtOH (8:2), Pureza quiral = 99,69% (RT= 11,13 min).
[0347] EXEMPLO 29: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-metoxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (29)
Figure img0085
[0348] Síntese do Composto (29): Composto (29) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (29). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ8,06(brs, 1 H), 7,02-7,07(m, 1 H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 6,94-6,95(d, 1 H), 6,66-6,72(dd,1 H), 4,26(brs, 1 H), 4,26(brs, 1 H), 3,5- 3,6(m, 1 H), 3,05-3,12(d, 3H), 2,8-2,89(m, 1 H), 2,41-2,48(m, 1 H), 2,17- 2,23(m, 1 H), 1,48-1,72 (m, 10H), 1,36-1,38(d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 371,2; Pureza HPLC = 97,80 %.
[0349] EXEMPLO 30: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-metoxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (30)
Figure img0086
[0350] Síntese do Composto (30) (pico 1): Racemato do Composto (29) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (30) (pico-1) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ8,06(brs, 1 H), 7,02-7,07(m, 1 H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 6,94-6,95(d, 1 H), 6,66-6,72(dd,1 H), 4,26(brs, 1 H), 4,26(brs, 1 H), 3,5-3,6(m, 1 H), 3,05- 3,12(d, 3H), 2,8-2,89(m, 1 H), 2,41-2,48(m, 1 H), 2,17-2,23(m, 1 H), 1,481,72 (m, 10H), 1,36-1,38(d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 371,2; Pureza HPLC = 99,56 %; Pureza quiral = 99,75% (RT=13,52 min, Coluna: Pacote Quiral IA, 4,6mmX250mm; fase móvel: MTBE:MeOH (98:02).
[0351] EXEMPLO 31: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-metoxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (31)
Figure img0087
[0352] Síntese do Composto (31) (pico- 2): Racemato do Composto (29) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (31). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ8,06(brs, 1 H), 7,02-7,07(m, 1 H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 6,94-6,95(d, 1 H), 6,66-6,72(dd,1 H), 4,26(brs, 1H), 4,26(brs, 1 H), 3,5-3,6(m, 1 H), 3,05-3,12(d, 3H), 2,8- 2,89(m, 1 H), 2,41-2,48(m, 1 H), 2,17-2,23(m, 1 H), 1,48-1,72 (m, 10H), 1,36-1,38(d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 371,2; Pureza HPLC = 95,79%; Pureza quiral = 99,88% (RT=16,37 min, Coluna: Pacote Quiral IA, 4,6mmX250mm; fase móvel: MTBE:MeOH (98:02).
[0353] EXEMPLO 32: 1-(5-cloro-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)- 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)butan-1-ona (32)
Figure img0088
[0354] ESQUEMA SINTÉTICO 13
Figure img0089
[0355] Intermediário 6 Intermediário 43 intermediário 44
[0356] Síntese de terc-butil-5-cloro-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2-carboxilato (Intermediário 43):
[0357] A uma solução agitada do lntermediário-6 (70 mg, 0,19mmol) em CCI4 (3 mL), SOCI2 (1,5 mL) foi adicionado e mistura de reação resultante foi aquecida a 80°C por 15 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LC-MS), a massa de reação foi concentrada para fornecer o lntermediário-43 (60).
[0358] Síntese de sal de ácido trifluoracético 5-cloro-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano (lntermediário-44):
[0359] lntermediário-44 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário-20 (Esquema 1).
[0360] Síntese do Composto (32): Composto (32) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil como eluente para obter o Composto (32),1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,02-8,06(d, 1 H), 7,01-7,09(m, 2H),6,94(s, H), 6,67- 6,73(m, 1 H), 4,95(s, 1 H), 4,20(s,1 H), 3,54-3,61 (m, 1 H), 2,79-2,88(m, 1 H), 2,40-2,49(m, 1 H), 2,12-2,26(m,4H), 1,81-2,02(m, 3H), 1,58(m,4H), 1,36- 1,43(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 376,1 ; Pureza HPLC = 90,30%.
[0361] EXEMPLO 33: 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(4-(fluor-1H-indol-3-il)butan-1-ona (33)
Figure img0090
[0362] Síntese do Composto (33): Composto (33) foi sintetizado, usando intermediário 20 seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (33). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ8,07(s, 1 H), 6,97-7,07(m, 2H),6,95-6,94(d,1 H), 6,66-6,72(t, 1 H), 4,97(s, 1 H), 4,25(s, 1 H), 3,53- 3,60(m, 1 H),3,00-3,12(dd, 2H), 2,79-2,89(m, 1 H), 2,40-2,50(m, 1 H), 2,16- 2,25(d, 1 H),2,13-2,26(d,1 H), 1,54-1,74(m,8H), 1,36-1,38(d,3H), 0,87- ,89(m,1 H) , 0,41-0,47(m,2H), 0,07(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 411,2; Pureza HPLC = 96,10 %.
[0363] EXEMPLO 34: 3-(1H-indol-3-il)-1-(5-metoxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)butan-1-ona(34)
Figure img0091
[0364] Síntese do Composto (34): Composto (34) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (34). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,95(brs, 1H), 7,59-7,62(d, 1 H), 7,26-7,29(d, 1 H) 7,07(m, 2H), 6,95(s, 1 H), 4,99(brs, 1H), 4,10(brs, 1 H), 3,50-3,67(m, 1 H), 3,00-3,12(d, 3H), 2,74-2,82(m, 1 H), 2,42-2,52(m, 1 H), 2,15-2,12(m, 1 H), 1,46-1,72 (m, 6H), 1,36-1,38(d, 3H), 0,99-1,46 (m, 4H). LC-MS: (M+H)+ = 353,2; Pureza HPLC = 90,44 %.
[0365] EXEMPLO 35: 3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (35)
Figure img0092
[0366] Síntese do Composto (35): Composto (35) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (35). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,44(brs, 1 H), 7,01-7,19(m, 1 H), 6,95-7,011 (m, 3H),4,99(brs, 1 H), 4,23(brs, 1 H), 3,99-4,06(m, 1H), 2,82-2,87(m, 1 H), 2,40-2,50(m, 1 H), 1,34-2,22(m, 14H). LC-MS: (M+H)+ = 373,2; Pureza HPLC = 93,64 %.
[0367] EXEMPLO 36: 3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (36)
Figure img0093
[0368] Síntese do Composto (36) (pico-1): Racemato do Composto (35) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (36) (pico-1) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,44(brs, 1 H), 7,01-7,19(m, 1 H), 6,95-7,011 (m, 3H),4,99(brs, 1 H), 4,23(brs, 1 H), 3,99-4,06(m, 1 H), 2,82-2,87(m, 1 H), 2,40-2,50(m, 1 H), 35.34- ,22(m, 14H). LC-MS: (M+H)+ = 373,2; Pureza HPLC = 91,31 %; Pureza quiral = 98,36% (RT = 17,89 min).
[0369] EXEMPLO 37: 3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.113,7]dec-2-il)butan-1-ona (37)
Figure img0094
[0370] Síntese do Composto (37) (pico 2): Racemato do Composto (35) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (37) (pico-2). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,44(brs, 1 H), 7,01-7,19(m, 1 H), 6,95-7,011(m, 3H),4,99(brs, 1 H), 4,23(brs, 1 H), 3,99-4,06(m, 1 H), 2,82-2,87(m, 1 H), 2,40-2,50(m, 1H), 35.35- ,22(m, 14H). LC-MS: (M+H)+ = 373,2; Pureza HPLC = 97,96 %; Pureza quiral = 99,11 % (RT = 15,94 min).
[0371] EXEMPLO 38: 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1H-indol-3-il)butan-1-ona(38)
Figure img0095
[0372] Síntese do Composto (38): Composto (38) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (38). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,92(brs, 1 H), 7,59-7,62(d, 1 H), 7,26-7,29(d,2H), 7,01-7,02(m,2H), 4,98(brs,1 H), 4,09(brs,1 H), 3,45-3,61 (m, 1 H), 3,08- 3,16(dd, 2H), 2,55-2,64(m, 2H), 2,09-2,36(m,2H), 1,61-1,82(m, 9H), 1,41- 1,43(d,3H), 0,86-0,89(m,1 H), 0,41-0,47(m,2H), 0,07(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 393,3; Pureza HPLC = 95,10 %.
[0373] EXEMPLO 39: 3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-1-[5- (difluormetoxi)-2-azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il] butan-1-ona (39)
Figure img0096
[0374] Síntese do Composto (39): Composto (39) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2) e Composto (13) (Esquema 8). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil como eluente para obter o Composto (39). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,22(brs, 1 H), 7,06(brs, 2H), 6,99-7,01 (m, 2H), 5,9-6,4(t, 1 H), 5,03(brs, 1 H), 4,26(brs, 1 H), 4,03- 4,04(m, 1 H), 2,83-2,87(m, 1 H), 2,49-2,57(m, 1 H), 2,28(brs, 1H), 1,93(m, 1 H), 1,62-2,01 (m, 10H), 1,38-1,41(d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 423,2; Pureza HPLC = 92,19 %.
[0375] EXEMPLO 40: 3-(4-bromo-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il)butan-1-ona (40)
Figure img0097
[0376] Síntese do Composto (40): Composto (40) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (40). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,21 (brs, 1 H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,14-7,17 (d, 1 H), 6,92-6,97 (t, 1 H), 4,80(brs, 1 H), 4,66 (s, 1H), 4,33(brs, 1 H), 3,99-4,06 (m, 1 H), 2,50-2,55 (m, 1 H), 2,19(brs, 1 H), 1,69(brs, 2H), 1,62-2,01 (m, 8H), 1,38-1,41 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 418,1 ; Pureza HPLC = 92,77 %.
[0377] EXEMPLO 41: 3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi- 2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (41)
Figure img0098
[0378] Síntese do Composto (41): Composto (41) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (41). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,97(brs, 1 H), 7,01-7,1 (d, 1 H), 6,97-7,02 (m, 2H, 6,66-6,68 (d, 1 H), 5,03(brs, 1 H), 4,19(brs, 2H), 2,77-2,83(m, 1 H), 2,35- 2,44(m, 2H), 2,24(brs, 1 H), 1,75(brs, 2H), 1,57-1,66 (m, 8H), 1,36-1,38(d, 3H), 0,73-0,94 (m, 4H). LC-MS: (M+H)+ = 379,2; Pureza HPLC = 97,64% .
[0379] EXEMPLO 42: 3-[4-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il)-4-oxobutan-2-il]-1H-indol-4-carbonitrila (42)
Figure img0099
[0380] Síntese do Composto (42): Composto (42) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (42). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ8,97(s,1 H), 7,47-7,50(d, 1 H), 7,38-7,40(d, 1 H), 7,18(m, 1 H), 7,07-7,13(m, 1 H), 4,95(s,1 H), 4,30(8,1 H), 3,86-3,93(m,1 H), 2,81-2,91 (m,1 H), 2,56-2,66(m,1 H), 2,23(s,1 H), 1,57-1,74(m,10H), 1,39- 1,41(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 364,2; Pureza HPLC = 97,36 %.
[0381] EXEMPLO 41: 3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi- 2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (41)
Figure img0100
[0382] Síntese do Composto (41): Composto (41) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (41). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,97(brs, 1 H), 7,01-7,1 (d, 1 H), 6,97-7,02 (m, 2H, 6,66-6,68 (d, 1H), 5,03(brs, 1 H), 4,19(brs, 2H), 2,77-2,83(m, 1 H), 2,35- 2,44(m, 2H), 2,24(brs, 1 H), 1,75(brs, 2H), 1,57-1,66 (m, 8H), 1,36-1,38(d, 3H), 0,73-0,94 (m, 4H). LC-MS: (M+H)+ = 379,2; Pureza HPLC = 97,64% .
[0383] EXEMPLO 42: 3-[4-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il)-4-oxobutan-2-il]-1H-indol-4-carbonitrila (42)
Figure img0101
[0384] Síntese do Composto (42): Composto (42) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (42). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ8,97(s,1 H), 7,47-7,50(d, 1 H), 7,38-7,40(d,1 H), 7,18(m,1 H), 7,07-7,13(m,1 H), 4,95(s,1 H), 4,30(s,1H), 3,86-3,93(m, 1 H), 2,81-2,91(m, 1H), 2,56-2,66(m,1 H), 2,23(s, 1 H), 1,57-1,74(m,10H), 1,39- 1,41(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 364,2; Pureza HPLC = 97,36 %.
[0385] EXEMPLO 43: ácido 2-[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-butanoil]- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (43)
Figure img0102
[0386] ESQUEMA SINTÉTICO 14
Figure img0103
Intermediário 45 . (43)
[0387] Síntese do Composto (43): O Composto (43) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário-26 (Esquema 4). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (43). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 12,25(s,1 H), 11,20(s,1H), 7,29-7,31(m,2H), 6,96- 7,04(m,2H), 4,78(s,1 H), 4,28(s, 1 H), 3,92-3,99(m,1H), 2,55-2,76(m,2H), 2,11(s,1 H), 1,59-1,89(m, 10H), 1,26-1,28(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 401,1 ; Pureza HPLC = 89,33 %.
[0388] EXEMPLO 44: 3-[4-(4-clorofenoxi)-1H-indol-3-il]-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona(44)
Figure img0104
[0389] Síntese do Composto (44): Composto (44) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto(1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (44),1H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,12(s,1H), 7,21-7,24(m,2H), 7,04-7,07(m,2H), 6,947,01 (m,2H), 6,92-6,93(m,1H),6,40-6,43(d,1H), 4,94(s,1H), 4,11(s,1H), 3,57- 3,63(m,1H), 2,78-2,85(m,1H), 2,32-2,42(m,1H), 2,16(s,1H), 1,66-1,69(d,3H), 1,43-1,47(m,7H), 1,38-1,39(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 465,2; Pureza HPLC = 99,73 %.
[0390] EXEMPLO 45: 2-[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-butanoil]-N-(4- fluorfenil)-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxamida (45)
Figure img0105
[0391] ESQUEMA SINTÉTICO 15
Figure img0106
(43) Material Primário 12 (45)
[0392] Síntese do Composto (45): Composto (45) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para fornecer o Composto (45). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,21-8,24(d,1H), 7,34-7,42(m,2H), 7,19(m,2H), 6,91- 7,04(m,5H), 4,96(s,1H),4,18(s,1H), 4,01-4,12(m,1H), 2,80-2,89(m,1H), 2,41- 2,59(m,1H), 2,19-2,26(m,1H), 1,60-1,97m, 10H), 1,37-1,40(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 494,2; Pureza HPLC = 98,06 %.
[0393] EXEMPLO 46: 3-[4-cloro-1-(metilssulfonil)-1H-indol-3-il]- 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona(46)
Figure img0107
[0394] Síntese do Composto (46): Composto (46) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (46). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,74-7,77(m, 1 H), 7,20-7,22(m, 3H), 5,01 (s, 1 H), 4,22(s, 1 H), 4,08(s, 1 H), 3,02(s,3H), 2,73- 2,802(m,1 H), 2,33-2,42(m,1 H), 2,28(s,1 H), 1,77(s,2H), 1,60-1,66(m,9H), 1 ,34-1,36(d,3H). LC- MS: (M+H)+ = 451,1 ; Pureza HPLC = 94,52 %.
[0395] EXEMPLO 47: 2-[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxamida (47)
Figure img0108
[0396] ESQUEMA SINTÉTICO 16
Figure img0109
[0397] Síntese de terc-butil 3-(4-(5-carbamoil-2-azaadamantano- 2-il)-4-oxobutan-2-il)-4-cloro-1H-indol-1-carboxilato (lntermediário-46): Para uma solução agitada do composto 43 (0,070 g, 0,17 mmol) em MeCN (2 ml), piridina (0,016 g, 0,21 mmol) foi adicionada seguido por dicarbonato di- ter-butílico (0,045 g,0,21 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A esta solução, bicarbonato de amônio sólido (0,021 g, 0,27 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada com H2O e extraída com EtOAc e concentrada para fornecer o lntermediário-46 (30 mg) como sólido branco.
[0398] Síntese do Composto (47): A uma solução agitada do lntermediário-46 (0,030g, 0,017 mmol) em DCM (1 mL), TFA (0,013 g, 0,11 mmol) foi adicionado a 0°C e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada para remover DCM e TFA. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com H2O, extraída com EtOAc e então concentrada para fornecer o material bruto que é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com mistura de hexanos: EtOAc para fornecer o Composto (47) (145 mg) como sólido branco. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ11,20(s,1 H), 7,29-7,31(d,2H), 6,96-7,04(m,3H), 6,81(s,1 H), 4,74(s,1 H), 4,28(s, 1 H), 3,89-4,02(m,1 H), 2,68-2,72(m,2H), 2,10(s,1 H), 1,62-1,85(m,10H), 1,26- 1,28(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 400,2; Pureza HPLC = 99,92 %.
[0399] EXEMPLO 48: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-metil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (48)
Figure img0110
[0400] ESQUEMA SINTÉTICO 17
Figure img0111
[0401] Intermediário 47 intermediário 48 intermediário 49
[0402] Síntese de 3-(4-bromo-1H-indol-3-il)butanoato de etil (lntermediário-47):
[0403] lntermediário-47 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário -41 (Esquema 11).
[0404] Síntese de 3-(4-metil-1H-indol-3-il)butanoato de etil (lntermediário-48):
[0405] Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo foi carregado com 25 mL de tolueno e 5 mL de água. Ao solvente agitado, o Intermediário-47 (4,4 g, 14,185 mmol) foi adicionado, o que foi seguido pela adição de ácido metilborônico (1,696 g, 28,37 mmol), tribásico fosfato de potássio (10,535 g, 49,647 mmol) e fosfina de triciclohexil (0,397 g, 1,4185 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob purga com árgon por 30 minutos. Então acetato de paládio (0,159, 0,7092 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à 100°C por 16 horas. Após a conclusão da reação a massa de reação foi diluída com 10 mL de água e foi extraída com acetato de etil (100 mL X 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e foram secas com sulfato de sódio anidrido concentrado e solvente da camada orgânica foi removido sob pressão reduzida para render o composto bruto. A massa bruta foi purificada por cromatografia de coluna usando sílica-gel 60-120 e 8% de acetato de etil em éter de Pet como eluente para fornecer o lntermediário- 48 (2,55 g).
[0406] Síntese de ácido 3-(4-metil-1H-indol-3-il)butanoico (lntermediário-49):
[0407] Composto lntermediário-49 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário 42 (Esquema 11).
[0408] Síntese do Composto (48): Composto (48) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (48). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,78(s,1 H), 7,12-7,15(d,2H), 6,87-6,92(t,1 H), 6,67-6,69(d,1 H), 4,80(s,1 H), 4,64-4,65(d,1 H), 4,33(s,1 H), 3,69-3,76(m,1 H), 2,63-2,68(m,2H), 2,60(s,3H), 2,15-2,19(d, 1 H), 1,68(s,2H), 1,42-1 ,63(m,8H), 1,23- ,25(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 353,2; Pureza HPLC = 98,43 %.
[0409] EXEMPLO 49: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-metil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (49)
Figure img0112
[0410] Síntese do Composto (49) (Pico-1): Racemato do Composto (48) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (49) (pico-1) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,78(s,1 H), 7,12-7,15(d,2H), 6,87-6,92(t,1 H), 6,67-6,69(d,1 H), 4,80(s,1 H), 4,64-4,65(d,1 H), 4,33(s,1 H), 3,69-3,76(m,1 H), 2,63-2,68(m,2H), 2,60(s,3H), 2,15-2,19(d,1 H), 1,68(s,2H), 1,42-1,63(m,8H), 1,23-1,25(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 353,2; Pureza HPLC = 95,87 %; Pureza quiral = 100% (RT = 17,45 min), Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm, fase móvel: hexano:IPA:DCM (75:15:10).
[0411] EXEMPLO 50: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-metil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (50)
Figure img0113
(50)
[0412] Síntese do Composto (50) (pico-2): Racemato do Composto (48) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (50) (pico-2) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,78(s, 1 H), 7,12-7,15(d,2H), 6,87-6,92(1,1 H), 6,67-6,69(d, 1 H), 4,80(s, 1 H), 4,64-4,65(d, 1 H), 4,33(s,1 H), 3,69-3,76(m,1 H), 2,63-2,68(m,2H), 2,60(s,3H), 2,15-2,19(d, 1 H), 1,68(s,2H), 1,42-1,63(m,8H), 1,23-1,25(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 353,2; Pureza HPLC = 98,64 %; Pureza quiral = 100% (RT = 21,17 min), Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm, fase móvel: hexano:IPA:DCM (75:15:10).
[0413] EXEMPLO 51: ácido 2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (51)
Figure img0114
(51)
[0414] Síntese do Composto (51): Composto (51) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM de petróleo: MeOH como eluente para obter composto (51). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12,23(s,1 H), 10,801 (s,1 H), 7,11-7,17(m,2H), 6,88- 6,93(t,1 H), 6,55-6,58(d,1 H), 4,75(s, 1 H), 4,26(s,1 H), 4,01-4,04(m,1 H), 3,37-3,41(m,2H), 2,68-2,73(m, 1 H), 2,09(s,1 H), 1,62-1,88(m,13H), 0,85 00,91 (m,2H), 0,70-0,77(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 407,2; Pureza HPLC = 91,19 %.
[0415] EXEMPLO 52: ácido 2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)- butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (52)
Figure img0115
(52)
[0416] Síntese do Composto (52) (Pico 1): Racemato do Composto (51) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (52) (pico-1) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12,23(s,1 H), 10,801 (s,1 H), 7,11-7,17(m,2H), 6,88-6,93(t,1 H), 6,55- 6,58(d,1 H), 4,75(s,1 H), 4,26(s,1 H), 4,01-4,04(m,1 H), 3,37-3,41 (m,2H), 2,68-2,73(m, 1 H), 2,09(s, 1 H), 1,62-1,88(m,13H), 0,85-00,91(m,2H), 0,70- 0,77(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 407,3; Pureza HPLC = 89,77 %; Pureza quiral = 100% (RT = 8,29 min), Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm, fase móvel: hexano:IPA:DCM (75:15:10).
[0417] EXEMPLO 53: ácido 2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (53)
Figure img0116
(53)
[0418] Síntese do Composto (53) Pico-2: Racemato do Composto (51) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (53) (pico-2) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12,23(s,1H), 10,801 (s,1H), 7,11-7,17(m,2H), 6,88-6,93(t,1 H), 6,55-6,58(d,1 H), 4,75(s,1 H), 4,26(s,1 H), 4,01-4,04(m,1 H), 3,37-3,41(m,2H), 2,68- 2,73(m,1 H), 2,09(s,1 H), 1,62-1,88(m,13H), 0,85-00,91 (m,2H), 0,70- 0,77(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 407,3; Pureza HPLC = 86,37%; Pureza quiral = 94,78% (RT = 1 1,60 min), Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm, fase móvel: hexano:IPA:DCM (75:15:10).
[0419] EXEMPLO 54: sal de sódio de ácido 2-[3-(4-ciclopropil- 1H-indol-3-il)-butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (sal de sódio) (54)
Figure img0117
[0420] ESQUEMA SINTÉTICO 18
Figure img0118
[0421] Síntese do Composto (54) (sal de sódio): Para uma solução agitada do Composto (51) (306 mg, 0,72 mmol) em THF: MeOH: H2O (2 mL: 3mL: 1 mL), hidróxido de sódio (26 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Então a mistura de reação foi concentrada seguido de trituração com mistura de hexano : éter para fornecer o Composto (54) (sal de sódio) (25 mg) como sólido branco. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ. 10,92 (s,1 H), 7,12-7,15(m,2H), 6,87-6,92(t,1 H), 6,54-6,57(d, 1 H), 4,69(s,1 H), 4,17(s,1 H), 4,02-4,03(m,1 H), 3,39-3,41 (m,2H), 2,61- 2,7(m,2H), 1,28-1,79(m, 13H), 0,89-0,92(m,2H), 0,70-0,76(m,2H)LC-MS: (M+H)+ = 407,3; Pureza HPLC = 96,31 %.
[0422] EXEMPLO 55: ácido 2-[3-(4-bromo-1H-indol-3-il)- butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (55)
Figure img0119
[0423] Síntese do Composto (55): Composto (55) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM de petróleo: MeOH como eluente para obter composto (55). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12,25(s,1 H), 11,20(s,1 H), 7,32-7,36(m,2H), 7,14- 7,17(d, 1 H), 6,92-6,97(t,1 H), 4,74(s,1 H), 4,28(s,1 H), 4,01-4,05(m,1 H), 2,70-2,77(m,2H), 2,11 (s,2H), 1,60-1,89(m,9H), 1,26-1,28(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 445,1 ; Pureza HPLC = 90,50 %.
[0424] EXEMPLO 56: 2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-butanoil]- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxamida (56)
Figure img0120
(56)
[0425] Síntese do Composto (56): Composto (56) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (47) (Esquema 16). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (56). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,79(s, 1 H), 9,50(s, 2H), 7,01-7,17(m, 1 H), 6,88-6,93(m, 1 H), 6,79(s, 1 H), 6,55-6,58(d, 1 H), 4,74(s,1 H), 4,26(s,1 H), 4,01-4,04(d, 1 H), 2,6-2,8(m,3H), 2,07-2,08(m,2H), 1,15-1,98(m,12H), 0,83-0,95(m,2H), 0,70-0,95(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 406,2; Pureza HPLC = 88,73 %.
[0426] EXEMPLO 57: ácido 2-[3-(4-metil-1H-indol-3-il)-butanoil]- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (57)
Figure img0121
(57)
[0427] Síntese do Composto (57): Composto (57) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (57). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12,25(s, 1 H), 10,78(s,1H), 7,12-7,15(m,2H), 6,87-6,92(t,1 H), 6,67-6,69(d,1 H), 4,74(s,1 H), 4,28(s,1 H), 3,76-3,80(m,1 H), 2,61- 2,68(m,5H), 2,08-2,1 1(m, 1 H), 1,48-1,88(m,10H), 1,24-1 ,26(d,3H). LC- MS: (M+H)+ = 381,2; Pureza HPLC = 99,05 %.
[0428] EXEMPLO 58: 3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroximetil- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (58)
Figure img0122
(58)
[0429] Síntese do Composto (58): Composto (58) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (58). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 11,19(s,1 H), 7,28-7,31(m,2H), 6,96-7,04(m,2H), 4,72(s, 1 H), 4,42-4,45(m,1 H), 4,24(s,1 H), 3,91-3,95(m,1 H), 2,99-3,01 (m,2H), 2,67-2,75(m,3H), 2,07(s, 1 H), 1,42-1,63(m,9H), 1,25-1,28(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 387,1 ; Pureza HPLC = 97,41 %.
[0430] EXEMPLO 59: 2-[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila (59)
Figure img0123
(59)
[0431] Síntese do Composto (59): Composto (59) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (59). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,10(s,1 H), 7,21-7,25(m,1 H), 7,00-7,03(m,3H), 4,90(s,1 H), 4,02-4,12(m,2H), 2,77-2,87(m,1 H), 2,37-2,49(m,1 H), 2,06- 2,12(m,3H), 1,60-1,94(m,8H), 1,37-1 ,40(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 382,3; Pureza HPLC = 97,62 %.
[0432] EXEMPLO 60: 3-(4-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (60)
Figure img0124
[0433] Síntese do Composto (60): Composto (60) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (60). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,86-7,89(d,1 H), 7,08-7,10(d,1 H), 6,99-7,03(m,1 H), 6,88-6,94(t,1 H), 4,91-5,00(m,1 H), 4,00-4,33(m,2H), 2,56-2,67(m,1 H), 2,40(s,3H), 2,21-2,24(m,1 H), 1,74-1,80(m,2H), 1,54(m,9H), 1,36- 1,38(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 387,1 ; Pureza HPLC = 98,42 %.
[0434] EXEMPLO 61: ácido 2-[3-(1H-indol-3-il)-butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (61)
Figure img0125
(61)
[0435] Síntese do Composto (61): Composto (61) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (61). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12,21(s,1 H), 10,77(s,1 H), 7,51-7,54(d,1 H), 7,29-7,32(m,1 H), 7,12-7,13(d,1 H), 7,01-7,06(t,1 H), 6,92-6,97(t,1 H), 4,72(s,1 H), 4,20(s,1 H), 3,39-3,45(m,1H), 2,65-2,72(m, 1 H), 2,09(s, 1 H), 1,85(s,2H), 1,73- 1,77(d,3H), 1,43-1,66(m,6H), 1,29-1,31(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 367,2; Pureza HPLC = 93,96 %.
[0436] EXEMPLO 62: ácido 2-{3-[4-(4-fluorfenil-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (62)
Figure img0126
(62)
[0437] Síntese do Composto (62): Composto (62) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (62). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,30(s,1 H), 7,31-7,39(m,2H), 7,25-7,29(d,1 H), 7,08-7,12(t,1 H), 7,04-7,05(m,3H), 6,82-6,85(d,1 H), 4,75(s,1 H), 3,56-3,68(t,1 H), 3,13- 3,14(d,1 H), 2,25-2,30(m,2H), 1,88-1,92(m,3H), 1,71-1,75(m,6H), 1,58(s,3H), 1,48-1,54(d,2H). LC-MS: (M+H)+ = 461,2; Pureza HPLC = 95,42 %.
[0438] EXEMPLO 63: ácido 4-{[({2[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)- butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decil}carbonil)amino]metil}benzóico (63)
Figure img0127
(63)
[0439] ESQUEMA SINTÉTICO 19
Figure img0128
Intermediário 50 (63)
[0440] Síntese do Composto (63): Composto (63) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (63). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12,80(s,1 H), 10,81 (s,1 H), 8,12-8,20(m,1 H), 7,86- 7,89(d,2H), 7,28-7,31 (m,2H), 7,12-7,17(t,2H), 6,88-6,93(t,1 H), 6,55- 6,58(d,1 H), 4,77(s,1 H), 4,30(s,2H), 4,04(s,1 H), 2,61-2,80(m, 1 H),2,50- 2,54(m,2H), 2,08-2,13(t,1 H), 1,86-1,91(m,4H), 1,63-1,78(m,6H), 1,50- 1,55(d, 1 H), 1,28-1,31(d, 3H), 0,89-0,91 (m,2H), 0,69-0,74(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 540,3; Pureza HPLC = 95,62 %.
[0441] EXEMPLO 64: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(1H-indol-3-il) pentan-1-ona (64)
Figure img0129
(64)
[0442] Síntese do Composto (64): Composto (64) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (64). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,03(s,1 H), 7,58-7,61 (d, 1 H), 7,26-7,29(d,1 H), 7,07-7,12(t,1 H), 6,99-7,04(t,1 H), 6,94(sA1 H), 4,93(s,1 H), 4,01-4,04(d,1 H), 3,25-3,35(m,1 H), 2,70-2,79(m, 1 H), 2,56-2,59(m,1 H), 2,03-2,17(d,1 H), 1,75-1,85(m,2H), 1,56-1,65(m,5H), 1,31-1,45(m,3H), 1,18-1,22(m,2H), 0,77- 0,82(m,3H) LC-MS: (M+H)+ = 353,2; Pureza HPLC = 94,01 %.
[0443] EXEMPLO 65: 2-[3-(1H-indol-3-il)butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila (65)
Figure img0130
(65)
[0444] Síntese do Composto (65): Composto (65) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (65). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,92-7,95(d,1 H), 7,58-7,61 (d,1 H), 7,27-7,32(t,1 H), 7,09-7,13(t,1 H), 7,01-7,06(t,1 H), 6,95(d,1 H), 4,83-4,87(d,1 H), 3,83- 3,94(d,1 H), 3,55-3,62(m,1 H), 2,69-2,77(m,1 H), 2,42-2,50(m,1 H), 2,07- 2,10(m,1 H), 1,93-2,00(m,4H), 1,86(s,1 H), 1,74-1,79(d, 1 H), 1,57- 1,64(m,4H), 1,40-1,43(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 348,2; Pureza HPLC = 91,69 %.
[0445] EXEMPLO 66: 3-ciclopropil-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1H-indol-3-il)propan-1-ona (66)
Figure img0131
(66)
[0446] Síntese do Composto (66): Composto (66) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (66). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,01-8,05(m,1H), 7,59-7,62(d,1 H), 7,26-7,29(d,1 H), 7,07-7,12(t, H), 6,98-7,04(m,2H), 4,93(s,1 H), 4,60-4,61 (d,1 H), 4,08-4,11 (d,1 H), 2,84-2,91(m, 1 H), 2,65-2,78(m,2H), 2,04-2,18(s,1 H), 1,65(s,2H), 1,57(s,2H), 1,44(m,2H), 1,32-1,34(m,3H), 0,47-0,56(m,1 H), 0,35-0,39(m,1 H), 0,25-0,32(m,1 H), 0,06-0,13(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 365,2; Pureza HPLC = 93,07 %.
[0447] EXEMPLO 67: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-1-ona (67)
Figure img0132
(67)
[0448] ESQUEMA SINTÉTICO 20
Figure img0133
Intermediário 51 (67)
[0449] Síntese de ácido 3-(1H-indol-3-il)-3-fenilpropanoico (lntermediário-51):
[0450] lntermediário-51 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário -42 (Esquema 11).
[0451] Síntese do Composto (67): Composto (67) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (67). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,85(s, 1 H), 7,28-7,33(m,5H), 7,18-7,23(t,2H), 7,07-7,12(t,1 H), 6,97-7,02(t,1 H), 6,83-6,88(t,1 H), 4,67-4,71(m,1 H), 4,62- 4,65(m,1 H), 4,56(s,1 H), 4,35(s,1 H), 3,01-3,08(m,2H), 1,98-2,13(d,1 H), 1,63(s,2H), 1,55(s,1H), 1,47-1,50(d,3H), 1,38-1,41(m,2H), 1,25-1,28(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 401,2; Pureza HPLC = 94,67 %.
[0452] EXEMPLO 68: 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (68)
Figure img0134
(68)
[0453] Síntese do Composto (68): Composto (68) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (68). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,10(s,1 H), 7,55-7,56(d,1 H), 7,21-7,25(d,1H), 7,04- 7,07(d, 1H), 6,99(s, 1 H), 4,97(s,1 H), 4,03-4,13(m,1 H), 3,54-3,62(m,1H), 2,64-2,72(d,1 H), 2,44-2,54(d,1 H), 2,15-2,30(m,2H), 1,76(s,4H), 1,70(s,3H), 1,62(s,2H), 1,38-1,40(d,3H) .LC-MS: (M+H)+ = 373,1 ; Pureza HPLC = 92,50 %.
[0454] EXEMPLO 69: 3-(6-cloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (69)
Figure img0135
(69)
[0455] Síntese do Composto (69): Composto (69) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (69). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,03(s,1 H), 7,49-7,51 (d,1 H), 7,27(s,1 H), 6,95-7,01 (m,2H), 4,91-5,01 (s,1 H), 4,08(s,1 H), 3,56-3,58(m,1 H), 2,69-2,73(d,1 H), 2,54(s, 1 H), 2,1 1-2,27(m,1 H), 1,8(s,1 H), 1,68(s,9H), 1,37-1,40(d,3H). LC- MS: (M+H)+ = 373,1 ; Pureza HPLC = 91,91 %.
[0456] EXEMPLO 70: 2-[3-(4-metil-1H-indol-3-il)butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila (70)
Figure img0136
(70)
[0457] Síntese do Composto (70): Composto (70) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (70). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,94(s,1 H), 7,12-7,14(d,1 H), 6,96-7,02(m,2H), 6,77- 6,79(d,1 H), 4,91 (s,1 H), 4,04(s,1 H), 3,89(s,1 H), 2,65(s,3H), 2,37-2,48(m,1 H), 2,25-2,30(m,1 H), 2,12(s,2H), 2,06(s,2H), 1,98-2,02(d,2H), 1,86- 1,94(s,2H), 1,71-1,77(m,3H), 1,34-1,36(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 362,2; Pureza HPLC = 95,85 %.
[0458] EXEMPLO 71: 3-(4-clorofenil)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1H-indol-3-il)propan-1-ona (71)
Figure img0137
[0459] Síntese do Composto (71): Composto (71) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (71). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,01-8,13(t,1 H), 7,25-7,28(d,2H), 7,18(m,4H), 7,05- 7,10(t,1 H), 6,93-6,96(d,2H), 4,92(s,1 H), 4,79(s,1 H), 4,11(s,1 H), 2,97- 3,05(m,2H), 2,15(s,1 H), 1,69(s,7H), 1,45(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 435,1 ; Pureza HPLC = 95,96 %.
[0460] EXEMPLO 72: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-1-ona (72)
Figure img0138
(72)
[0461] Síntese do Composto (72): Composto (72) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (72). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,13-8,21(d,1 H), 7,14-7,15(d,4H), 7,04-7,11(m,2H), 6,99(s,1 H), 6,90-6,96(m,1 H), 6,64-6,66(d,1 H), 5,08-5,13(t,1 H), 4,92(s, 1 H), 4,13(s, 1 H), 2,89-3,02(m,2H), 2,4(d,3H), 2,08-2,21 (m,1 H), 1,81(s,1 H), 1,68(s,2H), 1,62(s,2H), 1,39(s,2H), 0,78-0,90(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 415,2; Pureza HPLC = 99,51 %.
[0462] 127
[0463] EXEMPLO 73: 3-(4-fluorfenil)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1H-indol-il)propan-1-ona (73)
Figure img0139
(73)
[0464] Síntese do Composto (73): Composto (73) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (73). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,87(s, 1 H), 7,28-7,31(m,5H), 6,98-7,05(m,3H), 6,84-6,89(t,1 H), 4,58-4,71(m,3H), 4,36(s,1 H), 2,97-3,12(m,2H), 2,08- 2,13(d,1 H), 1,64(s,2H), 1,41-1,55(m,6H), 1,20.-1,35(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 419,2; Pureza HPLC = 95,83 %.
[0465] EXEMPLO 74: 1-(4-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-4-metil-3-(4-metil-1H-indol-3-il)pentan-1-ona (74)
Figure img0140
(74)
[0466] Síntese do Composto (74): Composto (74) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (74). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,77(s,1 H), 7,11-7,13(d,2H), 6,85-6,90(t,1 H), 6,64-6,66(d,1 H), 4,66(s,1 H), 4,58-4,62(d,1 H), 4,38-4,40(d,1 H), 3,70(s,1 H), 2,67-2,76(m,2H), 2,64(s,3H), 2,05-2,16(d,1 H), 1,84-1,86(m,1 H), 1,52- 1,64(m,5H), 1,36-1,48(m,5H), 0,82-0,90(m,6H). LC-MS: (M+H)+ = 381,2; Pureza HPLC = 97,77 %.
[0467] 128
[0468] EXEMPLO 75: 3-(5-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (75)
Figure img0141
(75)
[0469] Síntese do Composto (75): Composto (75) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (75). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,88(s, 1 H), 7,28-7,32(m, 2H), 7,21-7,24(m, 1 H), 6,85-6,91 (m, 1 H), 4,78(s,1 H), 4,58-4,64(d,1 H), 4,23-4,25(d, 1 H), 3,16-3,39(m,2H), 2,53-2,69(m,2H), 2,15-2,17(m,1 H), 1,65(s,2H), 1,54- 1,57(m,3H), 1,36-1,49(m,4H), 1,29-1,30(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 356,1 ; Pureza HPLC = 98,0 %.
[0470] EXEMPLO 76: 3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-1-(5-(1H-tetrazol- 5-il)-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (76)
Figure img0142
(76)
[0471] Síntese do Composto (76): Composto (76) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (76). 1 H NMR (300 MHz, CD30D) : δ 7,10-7,21 (m,3H), 6,93(s,2H), 4,30-4,35(d,1 H), 4,08(s,1 H), 2,89(s,1 H), 2,54-2,61 (m,2H), 1,90-1,94(m,4H), 1,74- 1,77(m,5H), 1,24-1,37(m,6H). LC-MS: (M+H)+ = 426,1 ; Pureza HPLC = 99,36 %.
[0472] EXEMPLO 77: 3-(4-metil-1H-indol-3-il)-1-[5-(1H-tetrazol- 5-il)-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]butan-1-ona (77)
Figure img0143
(77)
[0473] ESQUEMA SINTÉTICO 21
Figure img0144
Intermediário 52 (77)
[0474] Síntese do Composto (77): A uma solução agitada de intermediário-52 (20 mg, 0,05 mmol) em tolueno (10 mL) NaN3 (37 mg, 0,5 mmol) foi adicionado junto com cloreto de trimetiltina (49 mg, 0,25 mmol) sob atmosfera N2 . O resultado da mistura da reação foi aquecido a 110 °C durante 12 horas. Após a conclusão da reação (monitorizada por TLC), a mistura de reação foi extinta com água e foi extraída com acetato de etil (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada para obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi purificado por TLC preparativa eluída com DCM: MeOH para fornecer o Composto (77) (8 mg) como sólido branco. 1 H NMR (300 MHz, CD30D) : δ 7,06-7,15(m,2H), 6,84-6,94(m,1 H), 6,67-6,72(m,1 H), 4,69-4,81(m,1 H), 4,30-4,35(d,1 H), 3,92-3,98(m,1 H), 2,82-2,90(m,1H), 2,68(d,3H), 2,57-2,64(m, 1 H), 2,21(s,1 H), 1,96-2,11 (m,5H), 1,8(s,3H), 1,70-1,74(m,2H), 1,57-1,61(d,1 H), 1,38-1,40(d,3H). LC- MS: (M+H)+ = 405,2; Pureza HPLC = 98,31 %.
[0475] EXEMPLO 78: 1 -(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(7-metil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (78)
Figure img0145
(78)
[0476] Síntese do Composto (78): Composto (78) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (78). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,88(s,1 H), 7,44-7,46(d,1 H), 6,90-7,03(m,3H), 3,523,61 (m,1 H), 2,72-2,79(m, 1 H), 2,40-2,50(m,1 H), 2,40(m,3H), 2,22- 2,23(m,1 H), 1,70(s,3H), 1,49-1,61(m,6H), 1,45(s,3H), 1,40-1,43(m,3H). LC- MS: (M+H)+ = 353,2; Pureza HPLC = 97,30 %.
[0477] EXEMPLO 79: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (79)
Figure img0146
(79)
[0478] Síntese do Composto (79): Composto (79) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (79). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,99(s,1 H), 7,55-7,60(m,1 H), 6,98-7,04(m,2H), 6,84- 6,91(m,1 H), 5,04(s,1 H), 4,15(s,1 H), 3,56-3,68(m,1 H), 2,74-2,82(m,1H), 2,48-2,55(m,1 H), 2,29-2,18(s,1 H), 1,76(s,2H), 1,67(s,2H), 1,57- 1,62(m,4H), 1,48-1,50(m,2H), 1,43-1,46(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 357,2; Pureza HPLC = 91,94 %.
[0479] EXEMPLO 80: 3-[4-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- il]-1 -(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (80)
Figure img0147
(80)
[0480] Síntese do Composto (80): Composto (80) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (80). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,14-7,19(m,1 H), 7,06-7,1 1(m,1 H), 7,00(s,1 H), 6,73-6,75(d, 1 H), 5,06(s,1 H), 4,27(s,1 H), 4,20-4,24(m,3H), 3,91- 3,95(m,2H), 2,76-2,90(m,1 H), 2,56-2,64(m, 1 H), 2,43-2,51(m,1 H), 2,31 (s,1 H), 1,79(s,2H), 1,68(s,2H), 1,63-1,65(d,4H), 1,57(s,3H), 1,42- 1,46(m,3H), 0,97-1,02(m,2H), 0,79-0,90(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 423,2; Pureza HPLC = 97,26 %.
[0481] EXEMPLO 81: 3-(4-fluorfenil)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1H-indol-3-il)propan-1-ona (81)
Figure img0148
(81)
[0482] Síntese do Composto (81) (pico-1): Racemato do Composto (73) foi separado, usando a coluna quiral preparativa HPLC para fornecer o Composto de enantiômero (81) (pico-21. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 10,87(s,1 H), 7,20(m,5H),7,00-7,05(m,3H), 6,83(m,1 H), 4,66- 4,68(m,1 H), 4,58(m,2H), 4,40(s,1 H), 3,10(s,2H), 2,08-2,13(d,1 H), 1,61,23- 1,55(m,8H), 1,11-1,15(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 419,2; Pureza HPLC = 94,26 %; Pureza quiral = 100% (RT=8,57 min), Coluna Quiral: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm, fase móvel: hexano:EtOH:DCM (75:15:10).
[0483] EXEMPLO 82: 3-(4-fluorfenil)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1H-indol-3-il)propan-1-ona (82)
Figure img0149
(82)
[0484] Síntese do Composto (82 (pico-2)): Racemato do Composto (73) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto de enantiômero (82) (pico-2). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) *: δ 10,87(s,1H), 7,20(m,5H), 7,00-7,05(m,3H), 6,83(m,1H), 4,66-4,68(m, 1 H), 4,58(m,2H), 4,40(s,1 H), 3,10(s,2H), 2,08-2,13(d,1 H), 1,61,23-1,55(m,8H), 1,11-1,15(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 419,2; Pureza HPLC = 97,71 %; Pureza quiral = 100% (RT=10,56 min), Coluna quiral: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm, fase móvel: hexano:EtOH:DCM (75:15: 10).
[0485] EXEMPLO 83: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-fenilpropan-1-ona (83)
Figure img0150
(83)
[0486] Síntese do Composto (83): Composto (83) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (83). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 61 1,17(s,1 H), 7,35-7,37(m, 1 H), 7,14-7,27(m,4H), 7,06-7,1 1(m,2H), 6,93-7,00(m,1H), 6,58-6,64(m,1 H),. 4,80-4,85(t,1 H), 4,70(s,1 H), 4,60-4,65(d,1 H), 4,37(s,1 H), 2,93-3,17(m,2H), 2,07- 2,27(m,2H), 1,64(s,2H), 1,40-1,53(m,3H), 1,36(m,2H), 1,23-1,28(m,2H). LC- MS: (M+H)+ = 419,2; Pureza HPLC = 96,72 %.
[0487] EXEMPLO 84: 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (84)
Figure img0151
(84)
[0488] ESQUEMA SINTÉTICO 22
Figure img0152
[0489] Síntese do composto (84): Intermediário-53 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário 36 (Esquema 7). Composto (84) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (84). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,90-7,93(d,1 H), 7,76- 7,79(d,1 H), 7,36-7,41 (t,1 H), 7,26-7,31(t,1 H), 4,96(s,1 H), 4,33(s,1 H), 3,84-3,86(d,1 H),
[0490] 3,04-3,11 (m,1 H), 2,58-2,73(m,1 H), 2,23-2,27(d,1 H), 1,72-1,76(d,4H), 1,55-1,65(m,6H), 1,45-1,47(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 357,1 ; Pureza HPLC = 98,96 %.
[0491] EXEMPLO 85: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)butan-1-ona (85)
Figure img0153
(85)
[0492] ESQUEMA SINTÉTICO 23
Figure img0154
[0493] Intermediário 54 (84)
[0494] Síntese de ácido 3-(1H-pirrolo[2,3-b ]piridin-3-il)butanóico (lntermediário-54):
[0495] lntermediário-54 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário 42 (Esquema 11).
[0496] Síntese do Composto (85): Composto (85) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil como eluente para obter o Composto (85). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 9,29(s,1 H), 8,19-8,21(m,1 H), 7,93-7,96(m, 1 H), 7,07(s,1 H), 6,97-7,01(m,1 H), 4,76(s,1 H), 3,89(s,1 H), 3,52-3,66(m,1 H), 2,65- 2,73(m,1 H), 2,42-2,49(m,1 H), 1,97(s,1 H), 1,84(s,1 H),1,65-1,68(m,4H), 1,61-1,65(m,3H), 1,56-1,57(d,2H), 1,41-1,49(m,1 H), 1,35(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 324,2; Pureza HPLC = 94,58 %.
[0497] EXEMPLO 86: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)butan-1-ona (86)
Figure img0155
(86)
[0498] Síntese do Composto (86): Composto (86) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (86). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,82-9,01(m, 1 H), 8,19-8,21(d,1 H), 7,94-7,96(m,1 H), 7,05(s,1 H), 6,98- 7,02(m,1 H), 4,96(s, 1 H), 4,08(s,1 H), 3,55-3,62(m,1 H), 2,65-2,72(m,1 H), 2,42-2,55(m, 1 H), 2,09-2,29(m, 1 H), 1,69(s,3H), 1,50(s,2H), 1,18- 1,44(m,5H), 1,18(s,1 H), 0,78-0,98(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 340,2; Pureza HPLC = 99,20 %.
[0499] EXEMPLO 87: 3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (87)
Figure img0156
(87)
[0500] Síntese do Composto (87): Composto (87) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (87). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 61 1,77(s, 1 H), 8,09-8,11(d,1 H), 7,38-7,43(m,1 H), 7,10-7,11 (d,1 H), 4,80(s,1H), 4,66(s,1 H), 4,35(s,1 H), 3,84(s,1 H), 2,69(m,3H),2,18(s,1 H), 1,45-1,68(m,9H), 1,23-1,30(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 374,2; Pureza HPLC = 96,68%.
[0501] EXEMPLO 88: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)butan-1-ona (88)
Figure img0157
(88)
[0502] Síntese do Composto (88): Composto (88) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (88). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : 511,91-1 1,95(d,1 H), 7,97-7,99(d,1 H), 7,26-7,29(d, 1 H), 7,05-7,06(d, 1 H), 4,89-4,94(d,1 H), 4,26(s,1 H), 3,91 (s,1 H) , 3,04-3,06 (m,1 H), 2,90(s,3H), 2,50-2,66(m,2H)(, 2,27(s,1 H), 1,36-1,78(m,9H), 1,29- 1,32(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 354,2; Pureza HPLC = 99,38%.
[0503] EXEMPLO 89: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propan-1-ona(89)
Figure img0158
[0504] Síntese do Composto (89): Composto (89) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (89). LC-MS: (M+H)+ = 402,2; Pureza HPLC = 95,83%.
[0505] EXEMPLO 90: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pentan-1-ona(90)
Figure img0159
(90)
[0506] Síntese do Composto (90): Composto (90) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto(1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando éter de Petróleo: Acetato de etil (1:4) como eluente para obter o Composto (90). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ11,48-1 1,50(d,1 H), 8,28-8,33(t, 1 H), 8,14-8,16(d, 1 H), 7,22(m,2H), 4,75-4,80(d, 1 H), 4,13(s,1 H), 3,32-3,37(m,1 H), 2,63- 2,69(m,3H), 2,12-2,20(d,1 H), 1,95-2,04(m,1 H), 1,36-1,70(m,9H), 0,89- 0,93(m,3H), 0,77-0,81 (m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 368,2; Pureza HPLC = 94,67%.
[0507] EXEMPLO 91: ácido 2-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (91)
Figure img0160
(91)
[0508] Síntese do Composto (91): O Composto (91) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Intermediário-26 (Esquema 4). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (91). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ1 1,09(s,1 H), 8,08-8,13(m,2H), 7,06-7,10(m,2H), 4,71 (s;1 H), 3,64-3,72(m,2H), 2,66-2,74(t,1 H), 2,36-2,41(m,1 H), 2,01-2,04(d,1 H), 1,80-1,84(d,1 H), 1,48-1,70(m,8H), 1,43-1,45(d,3H), 1,18-1,22(m, 1 H). LC-MS: (M+H)+ = 368,2; Pureza HPLC = 98,93%.
[0509] EXEMPLO 92: 2-[4-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)pentanoil]-2-azatricicIo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila (92)
Figure img0161
(92)
[0510] Síntese do Composto (92): Composto (92) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (92). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 10,75-10,78(d,1 H), 8,18-8,25(m,2H), 7,19-7,20(m,2H), 4,72(s,1 H), 4,03(s,1 H), 3,33-3,35(m,1 H), 2,61-2,70(m,2H), 2,13(s,1 H), 1,97-2,02(m,4H), 1,81- 1,90(m,2H), 1,09-1,68(m,5H), 0,90-0,92(m,3H), 0,77-0,79(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 377,2; Pureza HPLC = 97,71 %.
[0511] EXEMPLO 93: 3-(4-fluorfenil)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(4-metil-1H-indol-3-il)propan-1-ona (93)
Figure img0162
[0512] Síntese do Composto (93): Composto (93) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (93). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,91 (s, 1 H), 7,36(m, 1 H), 7,18-7,23(m, 2H), 7,12-7,15(d, 1 H), 7,01- 7,06(t, 2H), 6,85-6,902(t, 1 H), 6,58-6,60(d,1 H), 4,99-5,02(m,1 H), 4,74(m, 1 H), 4,58-4,66(d,1 H), 4,36(m,1 H), 2,95-2,97(m,2H), 2,42(s,3H), 2,07- 2,17(m, 1 H), 1,28-1,65(m,10H). LC-MS: (M+H)+ = 433,2; Pureza HPLC = 94,79%.
[0513] EXEMPLO 94: 3-(6-fluoro1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-fenilpropan-1-ona (94)
Figure img0163
(94)
[0514] Síntese do Composto (94): Composto (94) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (94). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,94(s,1 H), 7,30-7,32(m,4H), 7,19-7,26(m,2H), 7,04-7,13(m,2H), 6,69- 6,75(t,1 H), 4,71 (s,1 H), 4,56-4,65(m,2H), 4,35(s,1 H), 3,02-3,05(m,2H), 2,06-2,13(d,1 H), 1,63(s,2H), 1,20-1,59(m,8H). LC-MS: (M+H)+ = 419,1 ; Pureza HPLC = 93,86%.
[0515] EXEMPLO 95: 3-ciclopropil-3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)propan-1-ona (95)
Figure img0164
(95)
[0516] Síntese do Composto (95): Composto (95) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (95). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,13(s,1 H), 6,93-7,08(m,3H), 6,66-6,73(m,1 H), 4,93(s,1 H), 4,24(s,1 H), 2,94-3,04(m,1 H), 2,66-2,75(m,1 H), 2,60(s,1 H), 2,08-2,20(d,1 H), 1,21- 1,67(m,10H), 0,76-0,97(m,1 H), 0,49-0,53(m,1 H), 0,26-0,32(m,2H), 0,05- 0,07(m,1 H). LC-MS: (M+H)+ = 383,1 ; Pureza HPLC = 96,02%.
[0517] EXEMPLO 96: 3-(2,4-difluorfenil)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)-3-(1H-indol-3-il)propan-1-ona (96)
Figure img0165
(96)
[0518] Síntese do Composto (96): Composto (96) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (96). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,90(s, 1 H), 7,36-7,41(m, 1 H), 7,32(m, 2H), 7,29(m, 1 H), 7,11-7,15(t, 1 H), 6,97-7,05(t, 1 H), 6,88-6,95(m, 2H), 4,93(t,1 H), 4,69(s,1 H), 4,62- 4,64(d,1 H), 4,40(s,1 H), 2,72-3,1 1(m,2H), 2,14-2,27(m,1 H), 1,24- 1,66(m,10H). LC-MS: (M+H)+ = 437,1 ; Pureza HPLC = 92,20%.
[0519] EXEMPLO 97: 3-(6-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)-3-butan-1-ona pico-1 (97)
Figure img0166
(97)
[0520] Síntese do Composto (97) (pico-1) Mistura de isômeros de (79) separada por cromatografia da coluna HPLC quiral para fornecer o Composto (97) (pico-1). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,90(S,1 H), 7,48- 7,53(m,1 H), 6,92-6,97(m,2H), 6,78-6,84(t,1 H), 4,97(s,1 H), 4,09(s,1 H), 3,52-3,96(m,1 H), 2,67-2,75(m,1 H), 2,41-2,48(m,1H), 2,1 1-2,22(d,1 H), 1,60(m,6H), 1,36-1,39(m,6H). LC-MS: (M+H)+ = 357,1 ; Pureza HPLC = 93,22%; Pureza quiral: 100% (RT = 15,45 min); Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7,5:1,5:1,0).
[0521] EXEMPLO 98: 3-(6-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)-3-butan-1-ona pico-) (98)
Figure img0167
(98)
[0522] Síntese do Composto (98) (pico-2): Racemato do Composto (79) foi separado por cromatografia da coluna quiral HPLC para fornecer o Composto (98) (pico-2). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,89(S,1 H), 7,48-7,53(m,1 H), 6,93-6,97(m,2H), 6,78-6,84(t,1 H), 4,97(s,1 H), 4,08(s,1 H), 3,52-3,59(m,1 H); 2,67-2,75(m,1 H), 2,41-2,48(m, 1 H), 2,1 1- 2,22(d,1 H), 1,54-1,69(m,9H), 1,36-1,38(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 357,2 ; Pureza HPLC = 95,14%; Pureza quiral: 99,35%% (RT = 19,0 min); Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7,5:1,5:1,0).
[0523] EXEMPLO 99: 3-(4-flúor-1H-indol-3-il)-3-(4-fluorfenil)-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)propan-1-ona (99)
Figure img0168
(99)
[0524] Síntese do Composto (99):
[0525] Composto (99) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (99). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,19-11,23(d,1 H), 7,37(s,1 H), 7,27-7,29(t,2H), 7,12-7,14(d,1 H), 6,93-7,05(m,3H), 6,58- 6,65(m, 1 H), 4,80-4,84(m, 1 H), 4,70(s,1 H), 4,59-4,65(d,1 H), 4,37(s,1 H), 2,96-3,11 (m,2H), 2,08-2,16(d,1 H), 1,29-1,65(m,10H). LC-MS: (M+H)+ = 437,1 ; Pureza HPLC = 99,01 %.
[0526] EXEMPLO 100: 2-[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila pico 1 (100)
Figure img0169
(100)
[0527] Síntese do Composto (100) (pico-1): Racemato do Composto (59) foi separado por cromatografia da coluna quiral preparativa para fornecer o Composto (100) (pico-1) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,06(s,1 H), 7,32(m,1 H), 7,00-7,02(m,3H), 4,90(s,1 H), 3,96-4,1 1 (m,2H), 2,77-2,87(m,1 H), 2,40-2,48(m,1 H), 1,60-2,12(m,11 H), 1,37-1,40(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 382,1 ; Pureza HPLC = 98,74%; Pureza quiral: 100% (RT = 16,17 min); Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7,5:1,5:1,0).
[0528] EXEMPLO 101: 2-[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila pico 2 (101)
Figure img0170
(101)
[0529] Síntese do Composto (101) (pico-2): Racemato do Composto (59) foi separado por cromatografia da coluna quiral preparativa para fornecer o Composto (101) (pico-2) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,07(s,1 H), 7,00-7,04(m,4H), 4,90(s,1 H), 3,96-4,11(m,2H), 2,77-2,87(m,1 H), 2,40-2,48(m,1 H), 1,60-2,12(m,11 H), 1,37-1,40(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 382,1 ; Pureza HPLC = 98,08%; Pureza quiral: 100% (RT = 30,89 min); Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7,5: 1,5: 1,0).
[0530] EXEMPLO 102: 3-(4-ciclopropil-1H -indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.137]dec-2-il)butan-1-ona pico-1 (102):
Figure img0171
(102)
[0531] Síntese do Composto (102) (pico-1): Racemato do Composto (41) foi separado por cromatografia da coluna quiral preparativa para fornecer o Composto (102) (pico-1) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,80(s,1 H), 7,12-7,16(m,2H), 6,88-6,963(t,1 H), 6,55-6,58(d,1 H), 4,81 (s,1 H), 4,65(d,1 H), 4,32(s,1 H), 4,01-4,06(m,1 H), 2,67-2,72(m,2H), 2,17(s,1 H), 1,43-1,68(m, 1 1 H), 1,27-1,30(d,3H), 0,89-0,95(m,2H), 0,73-0,86(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 379,2; Pureza HPLC = 98,53%; Pureza quiral: 100% (RT = 15,36 min); Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7,5:1,5:1,0).
[0532] EXEMPLO 103: 3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona pico-2 (103):
Figure img0172
(103)
[0533] Síntese do Composto (103) (pico-2): Racemato do Composto (41) foi separado por cromatografia da coluna quiral preparativa para fornecer o Composto (103) (pico-2) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,80(s,1 H), 7,12-7,16(m,2H), 6,88-6,93(t,1 H), 6,55-6,58(d, 1 H), 4,81(s,1 H), 4,65(d, 1 H), 4,32(8,1 H), 3,97-4,05(m,1 H), 2,67-2,72(m,2H), 2,17(s, 1 H), 1,43-1,68(m,11 H), 1,27-1,30(d,3H), 0,83-0,95(m,2H), 0,70-0,74(m,2H). LC-MS: (M+H)+ = 379,2; Pureza HPLC = 99,43%; Pureza quiral: 100% (RT = 22,17 min); Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7,5:1,5:1,0).
[0534] EXEMPLO 104: 1 -(5-flúor-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-meil-1 H-indol-3-il)butan-1-ona (104):
Figure img0173
(104)
[0535] Síntese do Composto (104): Composto (104) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (24) (Esquema 12). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando hexano: EtOAc como eluente para obter composto (104). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,79(s,1 H), 7,12-7,16(m,2H), 6,87-6,92(mt,1 H), 6,67-6,69(d,1 H), 4,92(s,1 H), 4,48(s,1 H), 3,73-3,80(m,1 H), 2,65-2,72(m,1 H), 2,61(s,3H), 2,27-2,36(m,2H), 1,42-1,93(m,10H), 1,24-1,26(d,3H). LC- MS: (M+H)+ = 355,2; Pureza HPLC = 98,31%.
[0536] EXEMPLO 105: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(1,3- benzotiazol-2-il)butan-1-ona (105):
Figure img0174
(105)
[0537] Síntese do Composto (105): Composto (105) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando hexano: EtOAc como eluente para obter composto (105). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,87-7,89(d,1 H), 7,74-7,77(d,1 H), 7,33-7,38(tm1 H), 7,23-7,28(t,1 H), 4,77(s,1 H), 4,05(s,1 H), 3,65-3,89(m,1H), 2,96-3,03(m,1 H), 2,55-2,57(m,1H), 1,66-2,01(m,12H), 1,33-1,35(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 341,1 ; Pureza HPLC = 98,67%.
[0538] EXEMPLO 106: 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5-flúor-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (106):
Figure img0175
(106)
[0539] Síntese do Composto (106): Composto (106) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (24) (Esquema 12). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando hexano: EtOAc como eluente para obter composto (106). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,85-7,88(d,1 H), 7,75-7,78(m,1 H), 7,33-7,39(m,1 H), 7,23-7,29(m,1 H), 5,04(s,1 H), 4,40(s,1 H), 3,79-3,88(m,1 H), 3,01-3,09(m,1 H), 2,53-2,61(m,1 H), 2,36(d,1 H), 1,50-1,88(m,10H), 1,42-1,47(d,3H). LC- MS: (M+H)+ = 359,1 ; Pureza HPLC = 95,97%.
[0540] EXEMPLO 107: 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-fenilpropan-1-ona (107):
Figure img0176
(107)
[0541] Síntese de (107): Composto (107) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (107). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,91-8,00(m,2H), 7,22-7,50(m,7H), 4,95-5,00(m,1 H), 4,64-4,69(m,2H), 4,43(s,1 H), 3,52-3,59(m,1 H), 2,95-3,04(m,1 H), 2,08-2,20(m,1 H), 1,23- 1,79(m,10H). LC-MS: (M+H)+ = 419,1 ; Pureza HPLC = 99,70%.
[0542] EXEMPLO 108: 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5-flúor-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-fenilpropan-1-ona (108):
Figure img0177
(108)
[0543] Síntese do Composto (108): Composto (108) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (24) (Esquema 12). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando hexano: EtOAc como eluente para obter composto (108). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 57,90-8,00(m,2H), 7,22-7,50(m,7H), 4,95-5,01(m,1 H), 4,82(s,1 H), 4,60(s,1 H), 3,53-3,61(m,1 H), 2,96-3,09(m,1 H), 2,27- 2,35(m,1 H), 1,23-1,79(m,10H). LC-MS: (M+H)+ = 421,1 ; Pureza HPLC = 92,61 %.
[0544] EXEMPLO 109: 1 -(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il)-3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)butan-1-ona (109):
Figure img0178
(109)
[0545] Síntese do Composto (109): Composto (109) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (109). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,61(s,1 H), 7,18-7,22(d,1 H), 7,09(s,1H), 6,96(s,1H), 6,68-6,71 (m, 1 H), 4,79(s,1 H), 4,59-4,64(d,1 H), 4,25-4,28(m,1 H), 3,74(s,3H), 3,37-3,40(m, 1 H), 2,63-2,72(m,2H), 2,07-2,37(m,1 H), 1,27- 1,65(m,13H). LC-MS: (M+H)+ = 369,2; Pureza HPLC = 98,14%.
[0546] EXEMPLO 110: 1 -(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il)-3-(5-metil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (110):
Figure img0179
(110)
[0547] Síntese do Composto (110): Composto (110) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (110). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,62(s,1 H), 7,29(s,1 H), 7,18-7,21(d,1 H), 7,06(s,1 H), 6,85-6,88(d,1 H), 4,80(s,1 H), 4,61-4,65(d,1 H), 4,28(s,1 H), 3,39(m,1 H), 2,62-2,72(m,2H), 2,36(s,3H), 2,10-2,27(m,1 H), 1,27- 1,66(m,13H). LC-MS: (M+H)+ = 353,2; Pureza HPLC = 95,0%.
[0548] EXEMPLO 111: ácido 2-[3-(4-flúor-1H-indol-3-il)-3- fenilpropanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (111):
Figure img0180
[0549] Síntese do Composto (111): Composto (111) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (111). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12,17(s,1 H), 11,18(s,1 H), 7,37(s,1 H), 7,17- 7,31(m,4H), 7,05-7,14(m,2H), 6,92-6,99(m,1H), 6,57-6,64(m, 1 H), 4,81- 4,86(t,1 H), 4,64(s,1 H), 4,31 (s,1 H), 3,00-3,07(m,2H), 1,30-2,07(m,11 H). LC-MS: (M+H)+ = 447,3; Pureza HPLC = 98,60%.
[0550] EXEMPLO 112: ácido 2-[3-(4-flúor-1H-indol-3-il)-3- fenilpropanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (112):
Figure img0181
(112)
[0551] Síntese do Composto (112): Composto (112) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (112). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,19(s,1 H), 10,94(s,1 H), 7,30-7,33(m,4H), 7,18- 7,27(m,2H), 7,03-7,13(m,2H), 6,69-6,74(m,1 H), 4,61-4,66(m,2H), 4,29(s,1 H), 3,02-3,05(d,2H), 2,72(m,2H), 1,32-2,08(m,9H). LC-MS: (M+H)+ = 447,2; Pureza HPLC = 96,93%.
[0552] EXEMPLO 113: 3-(5-flúor-2-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (103):
Figure img0182
(113)
[0553] Síntese do Composto (113): Composto (113) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (113). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,74(s,1 H), 7,26-7,31(m,1H), 7,15-7,20(m,1H), 6,73-6,80(m,1H), 4,72(s,1H), 4,51-4,61(m,1H), 4,09(s,1H), 3,35-3,39(m,1H), 2,70-2,80(m,2H), 2,29(s,3H), 1,97-2,14(d,1H), 0,74-1,60(m,13H). LC-MS: (M+H)+ = 371,2; Pureza HPLC = 97,40%.
[0554] EXEMPLO 114: 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona Pico-1 (114):
Figure img0183
(114)
[0555] Síntese do Composto (114) (pico-1): Racemato do Composto (84) foi separado por cromatografia da coluna quiral HPLC para fornecer o Composto (114) (pico-1) 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,86- 7,89(d,1H), 7,75-7,78(d,1H), 7,34-7,39(t,1H), 7,24-7,29(t,1H), 4,96(s,1H), 4,31 (s,1H), 3,79-3,86(m,1H), 2,99-3,07(m,1H), 2,54-2,62(m,1H), 2,22- 2,27(m,1H), 1,43-1,75(m,14H). LC-MS: (M+H)+ = 357,1; Pureza HPLC = 99,8%; Pureza quiral: 100% (RT = 16,99 min); Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7:2:1).
[0556] EXEMPLO 115: 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1 -(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona Pico-2 (115):
Figure img0184
(115)
[0557] Síntese do Composto (115) (pico-2): Racemato do Composto (84) foi separado, usando a coluna quiral preparativa HPLC para fornecer o Composto (115) (pico-2). 1H NMR (300MHZ.CDCI3): δ 7,86- 7,89(d,1 H),7,75-7,78(d,1 H), 7,34-7,39(t,1 H), 7,24-7,29(t,1 H), 4,96(s,1 H), 4,31 (s,1 H), 3,79-3,86(m,1 H), 2,99-3,07(m, 1 H), 2,54-2,62(m,1 H), 2,22- 2,27(m,1 H), 1,43-1,76(m,14H). LC-MS: (M+H)+ = 357,1 ; Pureza HPLC = 99,85%; Pureza quiral: 100% (RT = 23,47 min); Coluna: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7:2:1).
[0558] EXEMPLO 116: 1 -(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec- 2-il)-3-(4-metil-1H-indol-3-il)propan-1-ona (116):
Figure img0185
(116)
[0559] Síntese do Composto (116): Composto (116) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto(1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (116). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,90(s,1 H), 7,10-7,13(d,1 H), 6,96-7,01(t,1 H), 6,92(d,1 H), 6,76-6,78(d,1 H), 5,02(s,1 H),4,13(s,1 H), 3,18-3,23(m,2H), 2,64(s,3H), 2,58-2,63(m,2H), 2,24(s,1 H), 1,49-1,74(m,11 H). LC-MS: (M+H)+ = 339,3; Pureza HPLC = 91,46%.
[0560] EXEMPLO 117: 3-(6-cloro-5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (117):
Figure img0186
(117)
[0561] Síntese do Composto (117): Composto (117) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (117). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,85 (brs, 1 H), 7,30-7,31 (d, 1 H), 7,09 (brs, 1 H), 6,92-6,93 (m, 1 H), 4,98 (brs, 1 H), 4,09 (brs, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 2,63-2,71 (m, 1 H), 2,40-2,44 (m, 1 H), 2,10 (brs, 1 H), 1,41-1,70 (m, 10H), 1,35-1,38 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 403,2; Pureza HPLC = 99,36%.
[0562] EXEMPLO 118: 2-[3-(1,3-benzotiazol-2-il)butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila (118):
Figure img0187
(118)
[0563] Síntese do Composto (118): Composto (118) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (118). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,84-7,89 (dd, 1 H), 7,76-7,78 (d, 1 H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 7,25-7,30 (m, 1 H), 4,86 (brs, 1 H), 4,23 (brs, 1 H), 3,79-3,87 (m, 1 H), 3,00-3,09 (m, 1 H), 2,49-2,59 (m, 1 H), 1,90-2,18 (m, 8H), 1,63-1,76 (m, 3H), 1,45 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 366,2; Pureza HPLC = 93,68%.
[0564] Exemplo 119: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(4- cloro-1,3-benzotiazol-2-il)butan-1-ona (119):
Figure img0188
(119)
[0565] Síntese do Composto (119): Composto (119) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando hexano: EtOAc como eluente para obter composto (119). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,64-7,67 (d, 1 H), 7,36-7,39 (d, 1 H), 7,15-7,21 (dd, 1 H), 4,74 (brs, 1 H), 4,10 (brs, 1 H), 3,85-3,92 (q, 1H), 3,04-3,11 (dd, 1H), 2,53-2,61 (dd, 1 H), 1,98-2,02 (m, 2H), 1,65-1,79 (m, 10H), 1,45 (d, 3H). LC- MS: (M+H)+ = 375,1 ; Pureza HPLC = 98,71 %.
[0566] EXEMPLO 120: 3-(4-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (120):
Figure img0189
(120)
[0567] Síntese do Composto (120): Composto (120) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (120). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,02-8,05(d, 1 H), 7,56-7,58(d,1H), 7,36-7,41 (t,1 H), 4,65-4,72(m,2H), 4,34(s, 1 H), 3,80(m,1 H), 2,80-3,20(m,2H), 1,45- 2,22(m,1 1 H), 1,39-1,42(d,3H). LC-MS: (M+H)+ = 391,1 ; Pureza HPLC = 98,58%.
[0568] EXEMPLO 121: 3-(1H-benzotriazol-1-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-fenilpropan-1-ona (121):
Figure img0190
(121)
[0569] ESQUEMA SINTÉTICO 24
Figure img0191
Matéria Prima 13 Matéria prima 8 Intermediário 55 (121)
[0570] Síntese de ácido 3-(1H-benzotriazol-1-il)-3- fenilpropanoico (lntermediário-55):
[0571] Um frasco ACE de pressão de 30 mL equipado com agitador magnético foi carregado com a matéria prima 13 (2 g, 13,4 mmols), e Matéria Prima 8 (4,8 g, 40,4 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 150°C por 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi diluída com acetato de etila e concentrada. Produto bruto foi purificado por cromatografia flash em combi eluindo com hexanos: EtOAc para fornecer o lntermediário-55 (2,1 g).
[0572] Síntese do Composto (121): A uma solução agitada do lntermediário-55 (75mg, 0,28 mmol) em THF (4mL) foram adicionados Matéria-Prima-7 (43 mg, 0,28 mmol) e HBTU (126mg, 0,3 mmol). Isso foi seguido pela adição de DIPEA (108mg, 0,84 mmol) a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a conclusão da reação, a massa resultante foi primeiro extinta com água e depois extraída com etilacetato e então concentrada. Produto bruto foi purificado por TLC preparativa eluindo com hexanos: EtOAc para fornecer o Composto-121 (40 mg) como sólido branco. 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 7,99-8,02(d,1 H), 7,88-7,91 (d,1 H), 7,45-7,52(m,3H), 7,24- 7,39(m,3H), 6,52-6,54(d, 1 H), 4,66-4,67(d,1 H), 4,62(s,1 H), 4,46(s,1 H), 4,01-4,10(m, l H), 3,23-3,25(m,1 H), 2,16(s,1 H), 1,23-1,67(m,11 H). LC-MS: (M+H)+ = 403,2; Pureza HPLC = 93,95 %.
[0573] Exemplo 122: ácido 2-[3-(4-flúor-1H-indol-3-il)-3-(tiofen-2- il)propanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-4-carboxílico (122):
Figure img0192
(122)
[0574] ESQUEMA SINTÉTICO 25
Figure img0193
[0575] Síntese de metil-4-oxo-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2- carboxilato (lntermediário-56):
[0576] Para uma solução agitada do lntermediário-27 (0,5g, 2,3mmol) em DCM (10ml), PCC (1,01g, 4,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão da reação a massa resultante foi extinta com a água e extraída com DCM. Camada orgânica foi lavada com solução a 10% NaHCO3 e concentrada. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluído com hexanos: EtOAc para fornecer o intermediário-56 (230 mg).
[0577] Síntese de metil-4-ciano-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2- carboxilato (lntermediário-57):
[0578] Para uma solução agitada do lntermediário-56 (0,23g, 1,1 mmol) e Tos MIC (0,3g, 1,5mmol) em DME: EtOH (5 mL: 0,2 mL), t-BuOK (0,37 g, 3,30 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi então filtrada. A parte de filtrado foi concentrada para fornecer o lntermediário-57 (230 mg).
[0579] Síntese de 2-terc-butil 4-etil 2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-2,4-dicarboxilato (lntermediário-58)
[0580] Um frasco de RB de 100 mL equipado com um agitador magnético foi carregado com lntermediário-57 (0,23g, 1,04mmol) e 5N H2SO4 (25 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 36 horas. Após a conclusão da reação (monitorizada por LC-MS), a mistura foi resfriada a 0° C. Cone. HCI foi adicionado à mistura resfriada, seguido da adição de EtOH. A mistura foi então aquecida a 90°C por 16 horas. A massa resultante foi extinta com água, basificada com carbonato de sódio e lavada com DCM. A camada aquosa foi diluída com THF (40 mL), a qual chá (5 mL) e Boc-anidrido (0,360 g, 4 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Então a mistura de reação foi extraída com acetato de etil e concentrada. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluído com hexanos: EtOAc para fornecer o intermediário-58 (130 mg).
[0581] Síntese de etil-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-4- carboxilato. Sal de ácido trifluoracético (intermediário-59):
[0582] A uma solução agitada do lntermediário-58 (0,13g, 0,4 mmol) em DCM (5 mL), TFA (0,1 g, 0,8 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão da reação (reação monitorada por LC-MS), a massa resultante foi concentrada seguida de trituração com mistura de hexanos : éter (1:1) para fornecer o lntermediário-59 (130 mg).
[0583] Síntese de etil 2-[3-(4-flúor-1H-indol-3-il)-3-(tiofen-2- il)propanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-4-carboxilato (112):
[0584] lntermediário-60 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando hexanos: Acetato de etil como eluente para obter o lntermediário-60.
[0585] Síntese do Composto (122):
[0586] Composto (122) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,30-9,30(m, 1 H), 7,00-7,02(m, 2H), 6,87-6,89(m, 1H), 6,77- 6,79(m, 2H), 6,62-6,65(m, 1 H), 6,46-6,56(m, 1 H), 5,02-5,33(m,1 H), 4,34- 4,73(m,1H), 3,99-4,12(m,1 H), 2,92-3,61(m,2H), 1,45-2,64(m,11 H). LC-MS: (M+H)+ = 453,2; Pureza HPLC = 98,96%.
[0587] EXEMPLO 123: 2-[3-(4-cloro-1,3-benzotiazol-2- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila (123):
Figure img0194
(123)
[0588] Síntese do Composto (123): Composto (123) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando hexanos: EtOAc como eluente para obter composto (123). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,65-7,67(d,1 H), 7,36-7,40(m,1 H), 7,22(m,1 H), 4,84(s,1 H), 4,26(s,1 H), 3,84-3,91 (m, 1 H), 3,11-3,20(m,1 H), 2,48- 2,58(m,1 H), 1,55-2,15(m,11 H), 1,45-1,47(m,3H). LC-MS: (M+H)+ = 400,1 ; Pureza HPLC = 96,66%.
[0589] EXEMPLO 124: 2-[3-(4-cloro-1,3-benzotiazol-2- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila Composto (124)
Figure img0195
(124, pico 1)
[0590] Síntese do Composto (124) (pico-1): Racemato do Composto (123) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (124) (pico-1) LC-MS: (M+H)+ = 400,1 ; Pureza HPLC = 91,31 %; Coluna quiral, Quiralpak IC, 4,6mmX250m; Fase Móvel:hexano:i- PrOH:DCM (7:2:1); RT = 23,47 minutos.
[0591] EXEMPLO 125: 2-[3-(4-cloro-1,3-benzotiazol-2- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila Composto (125) pico-2:
Figure img0196
(125, pico 2)
[0592] Síntese do Composto (125) (pico-2): Racemato do Composto (123) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (125) (pico-2) LC-MS: (M+H)+ = 400,1 ; Pureza HPLC = 97,74%; Coluna Quiral, Quiralpak IC, 4,6mmX250m; Fase Móvel:hexano:i- PrOH:DCM (7:2:1); RT = 27,72 minutos.
[0593] EXEMPLO 126: 3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)propan-1-ona (126):
Figure img0197
(126)
[0594] Síntese do Composto (126): Composto (126) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (126). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,00 (brs, 1 H), 7,09-7,12 (d, 1H), 6,96-7,01 (t, 1 H), 6,93-6,94 (d, 1 H), 6,64-6,66 (1 H, d), 5,01 (brs, 1 H), 4,14 (brs, 1 H), 3,313,36 (t, 2H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,32-2,41 (m, 1 H), 2,23 (brs, 1 H), 1,45-1,73 (m, 10H), 0,88-0,94 (m, 2H), 0,74-0,81 (M, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 365,2; Pureza HPLC = 98,22%.
[0595] EXEMPLO 127: 3-(4-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1-ona (127):
Figure img0198
(127)
[0596] Síntese do Composto (127): Composto (127) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (127). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,34 (brs, 0,5H), 8,30 (brs, 0,5H), 6,99-7,06 (m, 2H), 6,96-6,97 (m, 2H), 6,81-6,83 (m, 2H), 6,61-6,68 (m, 1H), 5,14-5,20 (m, 1 H), 4,94 (brs, 1 H), 4,23 (brs, 1 H), 3,02-3,20 (m, 2H), 2,14 (brs, 1 H), 1,35-1,70 (m, 10H). LC-MS: (M+H)+ = 425,2; Pureza HPLC = 99,56%.
[0597] EXEMPLO 128: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-propil-1H-indol-3-il)propan-1-ona (128):
Figure img0199
(128)
[0598] Síntese do Composto (128): Composto (128) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (128). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,99 (brs, 1 H), 7,10-7,13 (d, 1H), 6,99-7,04 (t, 1 H), 6,91-6,92 (d, 1 H), 6,80-6,82 (d, 1 H), 5,02 (brs, 1 H), 4,13 (brs, 1 H), 3,143,19 (t, 2H), 2,87-2,92 (t, 2H), 2,59-2,64 (m, 2H), 2,24 (brs, 1 H), 1,53-1,74 (m, 12H), 0,93-0,98 (t, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 367,2; Pureza HPLC = 96,54%.
[0599] EXEMPLO 129: 3-(6-cloro-5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)butan-1-ona (129) pico-1:
Figure img0200
(129) pico 1
[0600] Síntese do Composto (129) (pico-1): Racemato do Composto (117) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (129) (pico-1) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,85 (brs, 1 H), 7,30-7,31 (d, 1 H), 7,09 (brs, 1 H), 6,92-6,93 (m, 1 H), 4,98 (brs, 1 H), 4,09 (brs, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 2,63-2,71 (m, 1 H), 2,40-2,44 (m, 1 H), 2,10 (brs, 1 H), 1,41-1,70 (m, 10H), 1,35-1,38 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 403,2; Pureza HPLC = 99,32%; Coluna Quiral: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7:2:1 ); RT = 11,65 minutos.
[0601] EXEMPLO 130: 3-(6-cloro-5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (130) pico 2:
Figure img0201
(130, pico 2)
[0602] Síntese do Composto (130) (pico-2): Racemato do Composto (117) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (130) (pico-2) 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,85 (brs, 1 H), 7,30-7,31 (d, 1 H), 7,09 (brs, 1 H), 6,92-6,93 (m, 1 H), 4,98 (brs, 1 H), 4,09 (brs, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 2,63-2,71 (m, 1 H), 2,40-2,44 (m, 1 H), 2,10 (brs, 1 H), 1,41-1,70 (m, 10H), 1,35-1,38 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 403,2; Pureza HPLC = 99,76%; Coluna Quiral: QuiralPak IC; 4,6mmX250mm; fase móvel: hexanos: i-PrOH: DCM (7:2:1); RT = 14,60 minutos.
[0603] EXEMPLO 131: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-2- il)-4-metil-3-(4-metil-1H-benzotriazol-1-il)pentan-1-ona (131):
Figure img0202
(131)
[0604] Síntese do Composto (131): Composto (131) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (131). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,37-7,40 (d, 1 H), 7,26-7,31 (t, 1 H), 7,02-7,04 (d, 1 H), 5,00-5,06 (m, 1 H), 4,81 (brs, 1 H), 4,25 (brs, 1 H), 3,47-3,65 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,28-2,34 (m, 1 H), 2,10 brs, 1 H), 1,35-1,75 (m, 10H), 0,960,98 (d, 3H), 0,72-0,74 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 383,2; Pureza HPLC = 94,65%.
[0605] EXEMPLO 132: 3-(4-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (132):
Figure img0203
(132)
[0606] Síntese do Composto (132): Composto (132) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (132). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 9,30 (brs, 1 H), 8,03-8,05 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,476,49 (d, 1 H), 5,02 (brs, 1 H), 4,21 (brs, 1 H), 4,01 (brs, 1 H), 2,73-2,78 (m, 1 H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,26 (brs, 1 H), 1,42-1,75 (m, 10H), 1,35-1,37 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 380,2; Pureza HPLC = 98,45%.
[0607] EXEMPLO 133: 3-(6-cloro-5-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (133):
Figure img0204
(133)
[0608] Síntese do Composto (133): Composto (133) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (133). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,91 (brs, 1 H), 7,31-7,34 (d, 1 H), 7,28-7,30 (d, 1 H), 6,99-7,00 (d, 1 H), 4,98 (brs, 1 H), 4,10 (brs, 1 H), 3,47-3,54 (q, 1 H), 2,632,71 (m, 1 H), 2,40-2,44 (m, 1 H), 2,15 (brs, 1 H), 1,40-1,71 (m, 10H), 1,341,36 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 391,2; Pureza HPLC = 97,57%.
[0609] EXEMPLO 134: ácido 2-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)-3- fenilpropanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (134):
Figure img0205
(134)
[0610] Síntese do Composto (134): Composto (134) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (134). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): . δ 12,34 (brs, 1 H), 11,03 (s, 1 H), 7,10-7,40 (m, 8H), 6,84-6,91 (m, 1 H), 4,66 (brs, 2H), 4,30 (brs, 1 H), 3,01-3,10 (m, 2H), 2,05 (brs, 1 H), 1,55-1,98 (m, 10H). LC-MS: (M+H)+ = 463,2; Pureza HPLC = 99,58%.
[0611] EXEMPLO 135: 3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (135):
Figure img0206
(135)
[0612] Síntese do Composto (135): Composto (135) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (135). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): .δ 9,15 (brs, 0,5H), 9,01 (brs, 1 H), 8,15-8,16(d, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,09-7,10 (d, 1 H), 4,97 (brs, 1 H), 4,10 (brs, 1 H), 3,51-3,58 (q, 1 H), 2,61-2,68 (dd, 1 H), 2,42-2,50 (dd, 1 H), 2,24 (brs, 0,5H), 2,14 (brs, 0,5H), 1,44 (1,71 (m, 10H), 1,35-1,38 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 374,2; Pureza HPLC = 98,36%.
[0613] EXEMPLO 136: 2-[3-(4-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]decadeno-5-carbonitrila (136):
Figure img0207
(136)
[0614] Síntese do Composto (136): Composto (136) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (136). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): , δ1 1,28 (brs, 1 H), 7,99-8,00 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,52-6,53 (d, 1 H), 4,72 (brs, 1 H), 4,29 (brs, 1 H), 3,85-3,89 (m, 1 H), 2,55.2,72 (m, 3H), 2,09 (brs, 1 H), 1,45-1,99 (m, 10H), 1,28-1,30 (d, 3H), 1,001,05 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 389,3; Pureza HPLC = 98,69%.
[0615] EXEMPLO 137: 2-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila(137):
Figure img0208
(137)
[0616] Síntese do Composto (137): Composto (137) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (137). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): , δ8,98 (brs, 0,5H), 8,88 (brs, 0,5H), 8,15-8,20 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,90 (brs, 1 H), 4,00 (brs, 1 H), 3,50-3,60 (m, 1 H), 2,58-2,62 (dd, 1 H), 2,40-2,45 (m, 1 H), 2,13-2,16 (m, 1 H), 1,60-1,93 (m, 10H), 1,38-1,40 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 383,2; Pureza HPLC = 97,99%.
[0617] EXEMPLO 138: 3-(6-cloro-5-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona(138):
Figure img0209
(138):
[0618] Síntese do Composto (138): Composto (138) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (138). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): .δ 7,98 (brs, 0,5H), 7,95 (brs, 0,5H), 7,29 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 4,96 (brs, 1 H), 4,09 (brs, 1 H), 3,46-3,52 (q, 1 H), 2,64-2,72 (dd, 1 H), 2,38-2,45 (dd, 1 H), 2,21-2,24 (m, 1 H), 2,08-2,14 (m, 2H), 1,40-1,70 (m, 9H), 1,34-1,36 (d, 3H), 0,83-0,95 (m, 2H), 0,58-0,63 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 413,3; Pureza HPLC = 95,14%.
[0619] EXEMPLO 139: 3-(5-flúor-4-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona(139):
Figure img0210
(139)
[0620] Síntese do Composto (139): Composto (139) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (139). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,89 (br s, 1 H), 7,00-7,05 (dd, 1 H), 6,98-6,99 (d, H), 6,81-6,87 (t, 1 H), 5,04 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 3,84-3,93 (m, 1 H), 2,652,71 (dd, 1 H), 2,54-2,55 (d, 3H), 2,37-2,48 (dd, 1 H), 2,26 (br s, 1 H), 1,541,66 (m, 8H), 1,75 (br s, 2H), 1,39-1,43 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 371,2; Pureza HPLC = 96,42%.
[0621] EXEMPLO 140: ácido 2-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)-3- fenilpropanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico pico-1) (140):
Figure img0211
(140)
[0622] Síntese do Composto (140): Racemato do Composto (134) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (140). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): . δ 12,34 (brs, 1 H), 11,03 (s, 1 H), 7,10-7,40 (m, 8H), 6,84-6,91 (m, 1 H), 4,66 (brs, 2H), 4,30 (brs, 1 H), 3,013,10 (m, 2H), 2,05 (brs, 1H), 1,55-1,98 (m, 10H). LC-MS: (M+H)+ = 463,1 ; Pureza HPLC = 99,56%; TA Quiral= 7,95 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7:2:1).
[0623] EXEMPLO 141: ácido 2-[3-(6-cloro-1H-indol-3-il)-3- fenilpropanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico(pico-2) (141): o
Figure img0212
(141)
[0624] Síntese do Composto (141): Racemato do Composto (134) foi separado por HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (141). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): . δ 12,34 (brs, 1 H), 11,03 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 8H), 6,84-6,91 (m, 1 H), 4,66 (brs, 2H), 4,30 (brs, 1 H), 3,01 - 3,10 (m, 2H), 2,05 (brs, 1 H), 1,55-1,98 (m, 10H). LC-MS: (M+H)+ = 463,1 ; Pureza HPLC = 99,15%; TA Quiral = 11,99 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7:2:1)].
[0625] EXEMPLO 142: ácido 2-[3-(5-fenil-1H-indol-3-il)-butanoil]- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (142):
Figure img0213
[0626] Síntese do Composto (142): Composto (142) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (142). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,96 (br s, 1 H), 7,80 (br s, 1 H), 7,56-7,59 (d, 2H), 7,32-7,39 (m, 4H), 7,24-7,29 (dd, 1 H), 6,97-6,99 (m, 1 H), 4,89 (br s, 1 H), 4,04 (br s, 1 H), 3,61 -3,63 (m, 1 H), 2,75-2,81 (dd, 1 H), 2,48-2,52 (dd, 1 H), 1,54-2,09 (m, 1 1 H), 1,41-1,44 (dd, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 443,2; Pureza HPLC = 98,51%.
[0627] EXEMPLO 143: ácido 2-[3-(5-cloro-1H-indol-3-il)- butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxílico (143):
Figure img0214
(143)
[0628] Síntese do Composto (143): Composto (143) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (143). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (br s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H), 7,54 (br s, 1 H), 7,30-7,34 (dd, 1 H), 7,23 (br s, 1 H), 7,01-7,05 (m, 1 H), 4,71 (br s, 1 H), 4,18 (br s, 1 H), 3,67-3,78 (m, 1 H), 2,62-2,68 (m, 1 H), 2,43-2,47 (m, 1 H), 1,39-1,97 (m, 11 H), 1,29-1,31 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 401,2; Pureza HPLC = 97,21%.
[0629] EXEMPLO 144: 3-(5-cloro-4-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (144):
Figure img0215
(144)
[0630] Síntese do Composto (144): Composto (144) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (144). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,95 (br s, 1 H), 7,09-7,12 (d, 1 H), 7,03-7,06 (d, 1 H), 6,93-6,98 (d, 1 H), 5,03 (br s, 1 H), 4,19 (br s, 1 H), 3,88-3,90 (m, 1 H), 2,68 (s, 3H), 2,62-2,65 (m, 1 H), 2,37-2,45 (m, 1 H), 2,27 (br s, 1 H), 1,54-1,76 (m, 10H), 1,32-1,34 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 387,2; Pureza HPLC = 97,47%.
[0631] EXEMPLO 145: ácido {2-3-(4-cloro-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}acético (145):
Figure img0216
[0632] Síntese do Composto (145): Composto (145) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (145). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,39 (br s, 1 H), 7,16-7,20 (m, 1 H), 6,92-6,97 (m, 3H), 4,88 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 3,98-4,13 (m, 1 H), 2,78-2,94 (m, 1 H), 2,52-2,59 (m, 1 H), 2,08 (br s, 2H), 2,04 (br s, 1 H), 1,52-1,68 (m, 10H), 1,37-1,39 (d, 3H).LC-MS: (M+H)+ = 415,2; Pureza HPLC = 97,51 %.
[0633] Exemplo 146: ácido 3-{2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il} propanoico (146):
Figure img0217
[0634] Síntese do Composto (146): Composto (146) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (146). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,01 (br s, 1 H), 10,81 (br s, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,12-7,15 (d, 1 H), 6,88-6,93 (t, 1 H), 6,56-6,58 (d, 1 H), 4,71 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 4,02-4,04 (m, 1 H), 2,26-2,28 (m, 1 H), 2,06-2,16 (m, 5H), 1,32-1,60 (m, 12H), 1,25-1,29 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 435,2; Pureza HPLC = 98,38%.
[0635] EXEMPLO 147: 3-(6-fluor-4-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)-3-butan-1-ona pico-1 (147):
Figure img0218
(147)
[0636] Síntese do Composto (147): Composto racêmico (139) foi separado usando cromatografia de coluna quiral preparativa para fornecer o Composto (147). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,89 (br s, 1 H), 7,00-7,05 (dd, 1 H), 6,98-6,99 (d, 1 H), 6,81-6,87 (t, 1 H), 5,04 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 1H), 3,84-3,93 (m, 1H), 2,65-2,71 (dd, 1 H), 2,54-2,55 (d, 3H), 2,37-2,48 (dd, 1 H), 2,26 (br s, 1 H), 1,54-1,66 (m, 8H), 1,75 (br s, 2H), 1,39-1,43 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ =371,2; Pureza HPLC = 96,98%. TA Quiral = 10,82 min [Coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: THF (7:3)].
[0637] EXEMPLO 148: 3-(5-fluor-4-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)-3-butan-1-ona pico-2 (148):
Figure img0219
(148)
[0638] Síntese do Composto (148): Composto racêmico (139) foi separado usando cromatografia de coluna quiral preparativa para fornecer o Composto (148). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,89 (br s, 1 H), 7,00-7,05 (dd, 1 H), 6,98-6,99 (d, 1 H), 6,81-6,87 (t, 1 H), 5,04 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 1H), 3,84-3,93 (m, 1 H), 2,65-2,71 (dd, 1 H), 2,54-2,55 (d, 3H), 2,37-2,48 (dd, 1 H), 2,26 (br s, 1 H), 1,54-1,66 (m, 8H), 1,75 (br s, 2H), 1,39-1,43 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 371,2; Pureza HPLC = 99,16%; Quiral TA = 9,69 min [Coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: THF (7:3)].
[0639] EXEMPLO 149: 3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1-(5-(1H- tetrazol-5-il)-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (149):
Figure img0220
(149)
[0640] Síntese do Composto (149): Composto (149) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (77) (Esquema 21). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (149). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,38 (br s, 0,5H), 8,25 (br s, 0,5H), 7,02-7,07 (t, 1 H), 6,98-7,00 (d, 1 H), 6,89-6,94 (m, 1 H), 6,56-6,66 (dd, 1 H), 4,88-4,92 (d, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 3,47-3,50 (m, 1 H), 2,78-2,85 (m, 1 H), 2,46-2,59 (m, 1 H), 2,29-2,34 (m, 1 H), 2,17-2,19 (m, 1 H), 1,61-2,01 (m, 10H), 1,32-1,38 (m, 3H), 0,72-0,79 (m, 2H), 0,63-0,65 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 431,2; Pureza HPLC = 92,97%.
[0641] EXEMPLO 150: 3-(4-ciclopropil-5-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (150):
Figure img0221
(150)
[0642] Síntese do Composto (150): Composto (150) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (150). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,93 (br s, 1 H), 7,04-7,06 (d, 1 H), 7,01-7,02 (d, 1 H), 6,74-6,84 (dd, 1 H), 5,02 (br s, 1 H), 4,21-4,24 (m, 1 H), 4,20 (br s, 1 H), 2,68-2,75 (dd, 1 H), 2,34-2,43 (dd, 1 H), 2,22-2,25 (m, 1 H), 2,00-2,09 (m, 1 H), 1,52-1,75 (m, 10H), 1,31-1,34 (d, 3H), 0,99-1,03 (m, 2H), 0,83-0,87 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 397,2; Pureza HPLC = 97,0%.
[0643] EXEMPLO 151: 3-(5-cloro-4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1- (5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (151):
Figure img0222
[0644] Síntese do Composto (151): Composto (151) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto(1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (151). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1 1,04 (br s, 1 H), 7,29 (br s, 1 H), 7,17-7,20 (d, 1 H), 6,98-7,00 (d, 1 H), 4,79 (br s, 1 H), 4,64-4,65 (d, 1 H, OH grupo), 4,31 (br s, 1 H), 4,22-4,23 (m, 1 H), 2,60-2,72 (m, 2H), 2,07-2,27 (m, 2H), 1,381,68 (m, 10H). 1,24-1,27 (d, 3H), 0,80-0,85 (m, 2H), 0,70-0,75 (m, 2H). LC- MS: (M+H)+ = 413,1 ; Pureza HPLC = 95,99%.
[0645] EXEMPLO 152: ácido {2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}acético (152):
Figure img0223
(152)
[0646] Síntese do Composto (152): Composto (152) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (152). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,82 (br s, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,12-7,15 (d, 1H), 6,88-6,93 (t, 1 H), 6,56-6,58 (d, 1 H), 4,72 (br s, 1 H), 4,22 (br s, 1 H), 4,00-4,06 (m, 1 H), 2,68-2,73 (m, 2H), 2,43-2:46 (m, 3H), 1,99-2,05 (m, 1 H), 1,45-1,68 (m, 10H), 1,28-1,30 (d, 3H), 0,85-0,90 (m, 2H), 0,70-0,75 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 421,2; Pureza HPLC = 98,6 %.
[0647] EXEMPLO 153: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)butan-1-ona (153):
Figure img0224
(153)
[0648] Síntese do Composto (153): Composto (153) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (153). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,16 (br s, 1 H), 7,31-7,34 (d, 1 H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,10-7,15 (t, 1 H), 7,02-7,08 (m, 4H), 4,89 (br s, 1 H), 3,80 (br s, 1 H), 3,383,40 (m, 1 H), 2,38-2,43 (m, 1 H), 2,19-2,22 (m, 1 H), 1,97-2,01 (m, 1 H), 1,45-1,71 (m, 10H), 1,37-1,39 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 421,1 ; Pureza HPLC = 96,43%.
[0649] EXEMPLO 154: ácido (2-{3-[4-(tiofen-2-il)-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}acético (154):
Figure img0225
(154)
[0650] Síntese do Composto (154): Composto (154) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (154). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,68 (br s, 0,5H), 8,57 (br s, 0,5H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 5H), 4,77 (br s, 1 H), 3,46 (br s, 1 H), 3,31-3,35 (m, 1 H), 2,352,48 (m, 2H), 2,07 (br s, 1 H), 1,40-1,78 (m, 13H). LC-MS: (M+H)+ = 463,1 ; Pureza HPLC = 92,86%.
[0651] EXEMPLO 155: ácido {2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}acético (pico-1) (155):
Figure img0226
(155)
[0652] Síntese do Composto (155): Composto racêmico (152) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (155). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,98 (br s, 1 H), 7,09-7,12 (d, 1 H), 6,997,01 (d, 1 H), 6,97 (br s, 1 H), 6,66-6,78 (d, 1 H), 4,89 (br s, 1 H), 4,14-4,16 (m, 1 H), 4,06 (br s, 1 H), 2,75-2,82 (dd, 1 H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 2,04 (br s, 1 H), 1,52-1,71 (m, 10H), 1,36-1,38 (d, 3H), 0,90-0,95 (m, 2H), 0,76-0,81 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 421,2; Pureza HPLC = 98,67%; TA Quiral = 9,07 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7,5:1,5:1)].
[0653] EXEMPLO 156: ácido {2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}acético (pico-2) (156):
Figure img0227
(156)
[0654] Síntese do Composto (156): Composto racêmico (152) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (156). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,82 (br s, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,127,15 (d, 1 H), 6,88-6,93 (t, 1 H), 6,56-6,58 (d, 1 H), 4,72 (br s, 1 H), 4,22 (br s, 1 H), 4,00-4,06 (m, 1 H), 2,68-2,73 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 3H), 1,99-2,05 (m, 1 H), 1,45-1,68 (m, 10H), 1,28-1,30 (d, 3H), 0,85-0,90 (m, 2H), 0,700,75 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 421,2; Pureza HPLC = 99,66%; TA Quiral = 12,93 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7,5:1,5:1)].
[0655] EXEMPLO 157: 3-(4-ciclopropil-5-fluor--1H-indol-3-il)-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-butan-1-ona (pico-1) (157):
Figure img0228
(157)
[0656] Síntese do Composto (157) (pico-1): Composto racêmico (150) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (157). LC-MS: (M+H)+ = 397,2; TA Quiral = 10,98 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7,5:1,5:1)].
[0657] EXEMPLO 158: 3-(4-ciclopropil-5-fluor-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (pico-2) (158):
Figure img0229
(158)
[0658] Síntese do Composto (158) (pico 2): Composto racêmico (150) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (157). LC-MS: (M+H)+ = 397,2; Pureza HPLC = 98,48%; TA Quiral = 14,93 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7,5:1,5:1)].
[0659] EXEMPLO 159: ácido {2-[3-(4-flúor-1H-indol-3-il)-3- (tiofen-2-il)propanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}acético (159):
Figure img0230
(159)
[0660] Síntese do Composto (159): Composto (159) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (159). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,93 (br s, 1 H), 11,21 (br s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,21-7,23 (m, 1 H), 7,15-7,18 (d, 1 H), 6,97-7,04 (m, 1 H), 6,85-6,88 (m, 1 H), 6,81-6,83 (m, 1 H), 6,63-6,70 (dd, 1 H), 5,09-5,11 (t, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,27 (br s, 1 H), 3,10-3,17 (m, 1 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 2,01 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,40-1,66 (m, 10H). LC-MS: (M+H)+ = 467,1 ; Pureza HPLC = 99,63%.
[0661] EXEMPLO 160: 3-(4-ciclopropil-5-metil-1H-indol-3-il)-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (160):
Figure img0231
[0662] Síntese do Composto (160): Composto (160) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (160). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,84 (br s, 1 H), 7,04-7,07 (d, 1 H), 6,97 (br s, 1 H), 6,88-6,91 (d, 1 H), 5,00 (br s, 1 H), 4,34-4,47 (m, 1H), 4,20 (br s, 1 H), 2,672,73 (dd, 1 H), 2,43 (s, 3H), 2,29-2,37 (dd, 1 H), 2,15-2,22 (m, 1 H), 2,002,05 (m, 1 H), 1,45-1,78 (m, 10H), 1,33-1,36 (m, 3H), 1,04-1,10 (M, 2H), 0,64-0,69 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 393,3; Pureza HPLC = 98,30%.
[0663] EXEMPLO 161: 3-(4-cloro-5-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1- (5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (161):
Figure img0232
[0664] Síntese do Composto (161): Composto (161) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (161). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,03 (br s, 1H), 7,08-7,10 (d, 1 H), 7,01-7,01 (d, 1 H), 6,74-6,77 (d, 1 H), 5,02 (br s, 1 H), 4,26 (br s, 1 H), 4,10-4,12 (m, 1 H), 2,372,46 (m, 1H), 2,26-2,29 (m, 1 H), 2,15-2,24 (m, 1 H), 1,45-1,75 (m, 11 H), 1,36-1,39 (d, 3H), 0,89-0,96 (m, 2H), 0,59-0,62 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 413,1 ; Pureza HPLC = 98,97%.
[0665] EXEMPLO 162: ácido {2-[3-(4-bromo-5-cloro-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}acético (162):
Figure img0233
[0666] Síntese do Composto (162): Composto (162) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (162). 1 H NM (300 MHz, CDCI3): δ 8,70 (br s, 0,5H), 8,62 (br s, 0,5H), 7,12-7,15 (d, 1 H), 7,07-7,09 (d, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,87 (br s, 1 H), 4,15-4,21 (m, 1 H), 4,01 (br s, 1 H), 2,72-2,85 (m, 1 H), 2,45-2,60 (m, 1 H), 2,29 (s, 2H), 2,04 (s, 1 H), 1,50-1,75 (m, 10H). LC-MS: (M+H)+ = 493,2; Pureza HPLC = 91,99%.
[0667] EXEMPLO 163: 3-(5-cloro-4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1- (5,7-dihidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (163):
Figure img0234
[0668] Síntese do Composto (163): Composto (163) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (163). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,01 (br s, 1 H), 7,06 (s, 2H), 7,01-7,02 (d, 1 H), 4,274,42 (m, 1 H), 3,50 (br s, 1 H), 3,43 (br s, 1 H), 2,62-2,77 (dd, 1 H)f 2,372,46 (dd, 1 H), 2,1 1-2,13 (m, 1 H), 1,83-1,98 (m, 4H), 1,62-1,68 (m, 4H), 1,55-1,58 (m, 2H), 1,33-1,35 (d, 3H), 1,12-1,16 (m, 2H), 0,76-0,84 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 429,1 ; Pureza HPLC = 99,90%.
[0669] Exemplo 164: 3-(4,5-dimetil-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (164):
Figure img0235
(164)
[0670] Síntese do Composto (164): Composto (164) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (164). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,92 (br s, 1 H), 7,01-7,03 (d, 1 H), 6,91-6,93 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,03 (br s, 1 H), 4,18 (br s, 1 H), 3,92-3,95 (m, 1 H), 2,68-2,74 (dd, 1 H), 2,54 (s, 3H), 2,35-2,43 (dd, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,20-2,25 (m, 1 H), 1,52-1,75 (m, 11 H), 1,33-1,35 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 367,2; Pureza HPLC = 97,04%.
[0671] EXEMPLO 165: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(5-metoxi-4-metil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (165):
Figure img0236
(165)
[0672] Síntese do Composto (165): Composto (165) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (165). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,77 (br s, 1 H), 7,05-7,08 (d, 1 H), 6,95-6,96 (d, 1 H), 6,82-6,85 (d, 1 H), 5,04 (br s, 1 H), 4,19 (br s, 1 H), 3,87-3,89 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H0, 2,67-2,73 (dd, 1 H), 2,54 (s, 3H), 2,36-2,44 (dd, 1 H), 2,24-2,26 (m, 1 H), 1,55-1,75 (m, 10H), 1,33-1,35 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 383,2; Pureza HPLC = 95,78%.
[0673] EXEMPLO 166: 3-(4-cloro-5-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (166):
Figure img0237
(166)
[0674] Síntese do Composto (166): Composto (166) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (166). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,00 (br s, 1 H), 7,08-7,10 (d, 1 H), 6,98-7,00 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,02 (br s, 1 H), 4,25 (br s, 1 H), 4,09-4,11 (m, 1 H), 2,82-2,87 (m, 1 H), 2,40-2,44 (m, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,23-2,25 (m, 1 H), 1,55-1,78 (m, 11 H). LC-MS: (M+H)+ = 388,2; Pureza HPLC = 99,97%.
[0675] EXEMPLO 167: ácido 2-{2-[3-(4-ciclopropil-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}propanóico (167):
Figure img0238
(167)
[0676] Síntese do Composto (167): Composto (167) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (167). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,01 (br s, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 7,16-7,17 (d, 1 H), 7,12-7,15 (d, 1 H), 6,88-6,93 (t, 1 H), 6,55-6,58 (d, 1 H), 4,72 (br s, 1 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,02-4,04 (m, 1 H), 2,67-2,723 (m, 2H), 2,38-2,43 (m, 1 H), 2,05-2,07 (m, 1 H), 1,99-2,02 (m, 1 H), 1,46-1,74 M, 10H), 1,28-1,30 (d, 3H), 0,95-0,98 (d, 3H), 0,83-0,88 (m, 2H), 0,70-0,74 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 435,2; Pureza HPLC = 96,54%.
[0677] EXEMPLO 168: 3-(4,5-dicloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi- 2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (168):
Figure img0239
(168)
[0678] Síntese do Composto (168): Composto (168) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (168). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,18 (br s, 1 H), 7,10-7,13 (d, 2H), 7,06-7,07 (d, 1 H), 5,00 (br s, 1 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,04-4,07 (m, 1 H), 2,78-2,84 (m, 1 H), 2,37-2,47 (dd, 1 H), 2,24-2,26 (m, 1 H), 1,73-1,78 (m, 3H), 1,61-1,65 (m, 7H), 1,35-1,38 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 407,1 ; Pureza HPLC = 99,28%
[0679] EXEMPLO 169: 3-(4,5-dimetil-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)-3-butan-1-ona (pico-1) (169)
Figure img0240
(169)
[0680] Síntese do Composto (169): Composto racêmico (164) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (169). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,92 (br s, 1 H), 7,01-7,03 (d, 1 H), 6,916,93 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,03 (br s, 1 H), 4,18 (br s, 1 H), 3,92-3,95 (m, 1 H), 2,68-2,74 (dd, 1 H), 2,54 (s, 3H), 2,35-2,43 (dd, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,202,25 (m, 1 H), 1,52-1,75 (m, 11 H), 1,33-1,35 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 367,2; Pureza HPLC = 93,27%; TA Quiral = 20,93 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7,5:1,5:1)].
[0681] EXEMPLO 170: 3-(4,5-dimetil-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7] dec-2-il)-3-butan-1-ona (pico-2) (170)
Figure img0241
(170)
[0682] Síntese do Composto (170): Composto racêmico (164) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (170). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,92 (br s, 1 H), 7,01-7,03 (d, 1 H), 6,916,93 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,03 (br s, 1 H), 4,18 (br s, 1 H), 3,92-3,95 (m, 1 H), 2,68-2,74 (dd, 1 H), 2,54 (s, 3H), 2,35-2,43 (dd, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,202,25 (m, 1 H), 1,52-1,75 (m, 11 H), 1,33-1,35 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 367,2; Pureza HPLC = 99,81%; TA Quiral = 25,61 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7,5:1,5:1)].
[0683] EXEMPLO 171: 3-(4-ciclopropil-5-metoxi-1H-indol-3-il)-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (171):
Figure img0242
(171)
[0684] Síntese do Composto (171): Composto (171) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (171). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,83 (br s, 1 H), 7,06-7,09 (d, 1 H), 6,98-6,99 (d, i H), 6,78-6,81 (d, 1 H), 5,02 (br s, 1 H), 4,26-4,29 (m, 1 H), 4,19 (br s, 1 H), 3,78 (s, 3H), 2,69-2,76 (dd, 1 H), 2,31-2,39 (dd, 1 H), 2,22-2,25 (m, 1 H), 1,951,99 (m, 2H), 1,45-1,75 (m, 9H), 1,34-1,36 (d, 3H), 0,99-1,01 (m, 2H), 0,790,81 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 409,2; Pureza HPLC = 92,57%.
[0685] EXEMPLO 172: 3-(4,5-dicloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (pico-1) (172):
Figure img0243
[0686] Síntese do Composto (172): Composto racêmico (168) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (172). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,18 (br s, 1 H), 7,10-7,13 (d, 2H), 7,06-7,07 (d, 1 H), 5,00 (br s, 1 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,04-4,07 (m, 1H), 2,78-2,84 (m, 1 H), 2,37-2,47 (dd, 1 H), 2,24-2,26 (m, 1 H), 1,73-1,78 (m, 3H), 1,61-1,65 (m, 7H), 1,35-1,38 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 407,0; Pureza HPLC = 94,74%; TA Quiral = 8,15 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7:2:1 )].
[0687] EXEMPLO 173: 3-(4,5-dicloro-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (pico-2) (173):
Figure img0244
(173)
[0688] Síntese do Composto (173): Composto racêmico (168) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (173). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,18 (br s, 1 H), 7,10-7,13 (d, 2H), 7,06-7,07 (d, 1 H), 5,00 (br s, 1 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,04-4,07 (m, 1H), 2,78-2,84 (m, 1 H), 2,37-2,47 (dd, 1 H), 2,24-2,26 (m, 1 H), 1,73-1,78 (m, 3H), 1,61- I ,65 (m, 7H), 1,35-1,38 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 407,0; Pureza HPLC = 99,34%; TA Quiral = 11,31 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano: IPA: DCM (7:2:1).
[0689] EXEMPLO 174: 3-(4-cloro-5-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (174):
Figure img0245
(174)
[0690] Síntese do Composto (174): Composto racêmico (166) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (174). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,00 (br s, 1 H), 7,08-7,10 (d, 1H), 6,98-7,00 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,02 (br s, 1 H), 4,25 (br s, 1 H), 4,09-4,11 (m, 1 H), 2,82-2,87 (m, 1 H), 2,40-2,44 (m, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,23-2,25 (m, 1 H), 1,55-1,78 (m, 11 H). LC-MS: (M+H)+ = 387,1 ; Pureza HPLC = 95,57%; TA Quiral = 15,30 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:THF (7:3)].
[0691] EXEMPLO 175: 3-(4-cloro-5-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (pico-2) (175):
Figure img0246
[0692] Síntese do Composto (175): Composto racêmico (166) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (175). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,00 (br s, 1H), 7,08-7,10 (d, 1H), 6,98-7,00 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,02 (br s, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,09-4,11 (m, 1H), 2,82-2,87 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,23-2,25 (m, 1H), 1,55-1,78 (m, 11H). LC-MS: (M+H)+ = 387,1; Pureza HPLC = 98,33%; TA Quiral = 17,15 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:THF (7:3)].
[0693] EXEMPLO 176: 3-(4,5-dimetil-1H-indol-3-il)-1-(5-fluor-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (176):
Figure img0247
[0694] Síntese do Composto (176): Composto (176) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (176). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,06 (br s, 1H), 8,02-8,04 (d, 1H), 7,31-7,34 (d, 1H), 7,11-7,13 (d, 1H), 4,99-5,05 (m, 1H), 4,70-4,71 (m, 1H), 4,61-4,62 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,33-1,87 (m, 14H). LC-MS: (M-19)+ = 413,3; Pureza HPLC = 90,92%.
[0695] EXEMPLO 177: 1 -(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il)-3-[4-(propan-2-iloxi)l-1H-indol-3-il)butan-1-ona (177):
Figure img0248
(177}
[0696] Síntese do Composto (177): O Composto (177) foi sintetizado, seguindo procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (177). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,91 (br s, 1H), 7,03-7,08 (t, 1H), 6,91-6,93 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,46-6,49 (d, 1H), 5,06 (br s, 1H), 4,74-4,80 (m, 1H), 4,22 (br s, 1H), 3,76-3,88 (m, 1H), 2,97-3,06 (m, 1H), 2,52-2,56 (m, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 1,55-1,77 (m, 10H), 1,42-1,45 (m, 9H). LC-MS: (M+H)+ = 397,2; Pureza HPLC = 90,56%.
[0697] EXEMPLO 178: 1 -(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il)-3-[4-(propan-2-iloxi)l-1H-indol-3-il)butan-1-ona (pico-1) (178):
Figure img0249
(Vβ)
[0698] Síntese do Composto (178): Composto racêmico (177) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (178). LC-MS: (M+H)+ = 397,2; Pureza HPLC = 99,12%. TA Quiral = 9,72 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:IPA:DCM (8:1:1)].
[0699] Exemplo 179: 1 -(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-[4-(propan-2-iloxi)l-1H-indol-3-il)butan-1-ona (pico-2) (179):
Figure img0250
<177}
[0700] Síntese do Composto (179): Composto racêmico (177) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (179). LC-MS: (M+H)+ = 397,2; Pureza HPLC = 99,65%. TA Quiral = 11,97 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:IPA:DCM (8:1:1)].
[0701] EXEMPLO 180: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-[4-(piperidin-1-il)-1H-indol-3-il] butan-1-ona (180):
Figure img0251
[0702] Síntese do Composto (180): Composto (180) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (180). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,90 (br s, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 6,90-6,94 (m, 1H), 6,73-6,76 (m, 1H), 5,03 (br s, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,76-3,79 (m, 1H), 3,643,66 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H0, 2,86-2,92 (m, 1H), 2,76-2,77 (m, 1H), 2,372,41 (m, 1H), 2,19-2,21 (m, 1H), 1,34-1,98 (m, 19H). LC-MS: (M+H)+ = 422,2; Pureza HPLC = 97,45%.
[0703] EXEMPLO 181: 1-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-[4- (propan-2-iloxi)l-1H-indol-3-il)butan-1-ona (181):
Figure img0252
[0704] Síntese do Composto (181): O Composto (181) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (181). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,85 (br s, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 6,46-6,48 (m, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,803,84 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,31-2,35 (m, 1H), 2,00-2,05 (m, 1H), 1,55- 1,80 (m, 11H), 1,42-1,45 (m, 9H). LC-MS: (M+H)+ = 381,2; Pureza HPLC = 99,41%
[0705] EXEMPLO 182: 1-(5-fluor-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)- 3-[4-(propan-2-iloxi)-1H-indol-3-il]butan-1-ona (182):
Figure img0253
[0706] Síntese do Composto (182): Composto (182) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (182). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,82 (br s, 1H), 6,97-7,02 (t, 1H), 6,84-6,86 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,40-6,42 (d, 1H), 5,07 (br s, 1H), 4,65-4,73 (m, 1H), 4,21 (br s, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,39-2,50 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 1H), 1,53-1,90 (m, 10H), 1,35-1,39 (m, 9H). LC-MS: (M+H)+ = 399,2; Pureza HPLC = 93,52%.
[0707] EXEMPLO 183: ácido 1-{3-[4-(2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il)-4-oxobutan-2-il]-1H-indol-4-il}piperidina-4-carboxílico (183):
Figure img0254
[0708] Síntese do Composto (183): O Composto (183) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (183). LC-MS: (M+H)+ = 450,2; Pureza HPLC = 97,82%.
[0709] EXEMPLO 184: 1-(5-fluor-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)- 3-[4-(propan-2-iloxi)-1H-indol-3-il]butan-1-ona (pico-1) (184):
Figure img0255
[0710] Síntese do Composto (184):
[0711] Composto racêmico (182) foi purificado usando cromotografia HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (184). LC- MS: (M+H)+ = 399,2; Pureza HPLC = 95,51%. TA Quiral = 13,60 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:IPA:DCM (8:1:1)].
[0712] EXEMPLO 185: 1-(5-fluor-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)- 3-[4-(propan-2-iloxi)-1H-indol-3-il]butan-1-ona (pico-2) (185):
Figure img0256
(185)
[0713] Síntese do Composto (185): Composto racêmico (182) foi purificado usando cromatografia HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (185). LC-MS: (M+H)+ = 399,2; Pureza HPLC = 97,38%. TA Quiral = 18,54 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:IPA:DCM (8:1:1)].
[0714] EXEMPLO 186: ácido 2-{2-[3-(4-cloro-1H-indol-3- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il} ácido propanoico (186):
Figure img0257
[0715] Síntese do Composto (186): Composto (186) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (186). LC-MS: (M+H)+ = 429,13; Pureza HPLC = 90,92%.
[0716] EXEMPLO 187: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il)-3-(4-(tiofen-3-il)-1H-indol-3-il)butan-1-ona (187):
Figure img0258
[0717] Síntese do Composto (187): O Composto (187) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (187). LC-MS: (M+H)+ = 421,1; Pureza HPLC = 96,22%.
[0718] EXEMPLO 188: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)butan-1-ona (pico-1) (188):
Figure img0259
(18S)
[0719] Síntese do Composto (188):
[0720] Composto racêmico (153) foi purificado usando cromotografia HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (188). LC- MS: (M+H)+ = 421,1; Pureza HPLC = 92,0%; TA Quiral = 6,57 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:THF:EtOH (8:1:1)].
[0721] EXEMPLO 189: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)butan-1-ona (pico-2) (189):
Figure img0260
[0722] Síntese do Composto (189): Composto racêmico (153) foi purificado usando cromatografia HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (189). LC-MS: (M+H)+ = 421,1; Pureza HPLC = 93,52%; TA Quiral = 9,17 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:THF:EtOH (8:1:1)].
[0723] EXEMPLO 190: 3-(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (190):
Figure img0261
[0724] Síntese do Composto (190): Composto (190) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (190). LC-MS: (M+H)+ = 391,1; Pureza HPLC = 96,40%.
[0725] EXEMPLO 191: 2-[3-(5-cloro-1,3-benzotiazol-2- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decana-5-carbonitrila (191):
Figure img0262
[0726] Síntese do Composto (191): O Composto (191) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (191). LC-MS: (M+H)+ = 400,1; Pureza HPLC = 97,71%.
[0727] EXEMPLO 192: 3-(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (192):
Figure img0263
[0728] Síntese do Composto (192): Composto (192) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido por evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (192). LC-MS: (M+H)+ = 391,1; Pureza HPLC = 94,40%.
[0729] Exemplo 193: 2-[3-(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)butanoil]- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carbonitrila (193):
Figure img0264
[0730] Síntese do Composto (193): O Composto (193) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (193). LC-MS: (M+H)+ = 400,1; Pureza HPLC = 94,39%.
[0731] EXEMPLO 194: 3-(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5- hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (194):
Figure img0265
[0732] Síntese do Composto (194):
[0733] Composto racêmico (192) foi purificado usando cromotografia HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (194). LC- MS: (M+H)+ = 391,1; Pureza HPLC = 99,6%.
[0734] EXEMPLO 195: 3-(6-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)-1-(5- hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (pico-2) (195):
Figure img0266
[0735] Síntese do composto (195): Composto racêmico (192) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (195). LC-MS: (M+H)+ = 391,1; Pureza HPLC = 99,56%.
[0736] EXEMPLO 196: 2-[3-(6-cloro-1,3-benzotiazol-2- il)butanoil]-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano-5-carboxamida (196):
Figure img0267
[0737] Síntese do Composto (196): O Composto (196) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (196). LC-MS: (M+H)+ = 418,1; Pureza HPLC = 97,62%.
[0738] EXEMPLO 197: 3-(4,5-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (197):
Figure img0268
[0739] Síntese do Composto (197): Composto (197) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido por evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (197). LC-MS: (M+H)+ = 408,1; Pureza HPLC = 94,42%.
[0740] EXEMPLO 198: 3-(5-cloro-4-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (198):
Figure img0269
(138)
[0741] Síntese do Composto (198): Composto (198) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido por evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (198). LC-MS: (M+H)+ = 414,2; Pureza HPLC = 98,68%.
[0742] EXEMPLO 199: 3-(5-cloro-4-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (pico-1) (199):
Figure img0270
[0743] Síntese do Composto (199): Composto racêmico (198) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (199). LC-MS: (M+H)+ = 414,2; pureza HPLC = 94,06%. TA Quiral = 15,94 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:IPA:DCM (7,5:1,5:1)].
[0744] EXEMPLO 200: 3-(5-cloro-4-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona ((pico- 2) 200):
Figure img0271
[0745] Síntese do Composto (200): Composto racêmico (198) foi purificado usando HPLC quiral preparativa para fornecer o Composto (200). LC-MS: (M+H)+ = 414,2; Pureza HPLC = 98,40%. TA Quiral = 20,09 min [coluna: QuiralPak IC; fase móvel: hexano:IPA:DCM (7,5:1,5:1)].
[0746] EXEMPLO 201: 3-(4,5-diciclopropil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (201):
[0747]
Figure img0272
[0748] Síntese do Composto (201): O Composto (201) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (201). LC-MS: (M+H)+ = 420,2; Pureza HPLC = 90,88%.
[0749] EXEMPLO 202: 3-(6-cloro-1H-benzomidazol-2-il)-1-(5- hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (202):
Figure img0273
[0750] Síntese do Composto (202): Composto (202) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido por evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (202). LC-MS: (M+H)+ = 372,1; Pureza HPLC = 84,69%.
[0751] EXEMPLO 203: 3-(6-ciclopropil-1H-benzimidazol-2-il)-1- (5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (203):
Figure img0274
[0752] Síntese do Composto (203): O Composto (203) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter composto (203). LC-MS: (M+H)+ = 380,1; Pureza HPLC = 98,88%.
[0753] EXEMPLO 204: ácido {2-[3-(4-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)butanoil]-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-5-il}acético (204):
Figure img0275
[0754]Síntese do Composto (204): Composto (204) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter Composto (204). LC-MS: (M+H)+ = 422,2; Pureza HPLC = 99,63%.
[0755] EXEMPLO 205: 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-indol-3-il)-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (205):
Figure img0276
[0756] Síntese do Composto (205): Composto (205) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (205). LC-MS: (M+H)+ = 393,2; Pureza HPLC = 99,04%.
[0757] EXEMPLO 206: 3-(1,4-dimetil-1H-indol-3-il)-1-(5-hidroxi- 2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (206):
Figure img0277
[0758] Síntese do Composto (206): Composto (206) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (206). LC-MS: (M+H)+ = 367,2; Pureza HPLC = 98,36%.
[0759] EXEMPLO 207: 3-(4-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (207):
Figure img0278
[0760] Síntese do Composto (207): Composto (207) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (207). LC-MS: (M+H)+ = 387,1; pureza HPLC = 99,49%.
[0761] EXEMPLO 208: 3-[4-cloro-5-(furan-2-il)-1H-indol-3-il]-1- (5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (208):
Figure img0279
{208)
[0762] Síntese do Composto (208): Composto (208) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (208). LC-MS: (M+H)+ = 439,1; Pureza HPLC = 91,39%.
[0763] EXEMPLO 209: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-(4-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (209):
Figure img0280
(209)
[0764] Síntese do Composto (209): Composto (209) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (209). LC-MS: (M+H)+ = 383,2; Pureza HPLC = 93,48%.
[0765] EXEMPLO 210: 1-(5-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2- il)-3-[5-metil-4-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il]butan-1-ona (210):
Figure img0281
(210)
[0766] Síntese do Composto (210): Composto (210) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (210). LC-MS: (M+H)+ = 435,2; Pureza HPLC = 91,98%.
[0767] EXEMPLO 211: 4-cloro-3-[4-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-4-oxobutan-2-il]-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2- ona (211):
Figure img0282
{211}
[0768] ESQUEMA SINTÉTICO 26
Figure img0283
[0769] Síntese do Composto (211): A uma solução agitada do Composto (166) (15 mg, 0,03 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado tribrometo de piridínio (16 mg, 0,050 mmol) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após a reação ser extinta com H2O (10 mL), extraída com éter (2 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas. Material bruto resultante foi purificado por TLC preparativa eluindo com DCM: MeOH (95:05) para gerar o Composto (211) (5,5 mg, sólido esbranquiçado).
[0770] EXEMPLO 212: 4-ciclopropil-3-[4-(5-hidroxi-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-4-oxobutan-2-il]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (212): |212)
Figure img0284
[0771] Síntese do Composto (212): Composto (212) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (211) (Esquema 26). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (212). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,50 (br s, 1H), 7,07-7,12 (t, 1H), 6,59-6,62 (d, 1H), 6,48-6,51 (d, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,54 (br s, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,79-3,81 (m, 1H), 2,37-2,41 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 1H), 1,43-1,88 (m, 11H), 1,061,08 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H), 0,72-0,74 (d, 3H).LC-MS: (M+H)+ = 395,2; Pureza HPLC = 99,65%.
[0772] EXEMPLO 213: 3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1-(5-fluoro- 7-hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)butan-1-ona (213):
Figure img0285
[0773] Síntese do Composto (213): Composto (213) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (213). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,06 (br s, 1H), 7,18-7,20 (d, 1H), 7,05-7,10 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,74-6,76 (d, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 4,23-4,25 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 2H), 1,99 (br s, 2H), 1,62-1,81 (m, 8H), 1,44-1,46 (d, 3H), 0,95-0,99 (m, 2H), 0,81-0,85 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ =397,3; Pureza HPLC = 93,84%.
[0774] EXEMPLO 214: 1-(5-hidroxi-7-metil-2- azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-[4-(propan-2-iloxi)-1H-indol-3-il]butan-1-ona (214):
Figure img0286
(214)
[0775] Síntese do Composto (214): Composto (214) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (214). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,86 (br s, 1H), 6,96-7,01 (t, 1H), 6,84-6,86 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,39-6,42 (d, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,67-4,72 (m, 1H), 4,20 (br s, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 1H), 1,25-1,65 (m, 19H). LC-MS: (M+H)+ = 411,3; Pureza HPLC = 90,45%.
[0776] EXEMPLO 215: Ácido 2-(2-(3-(4-(5-fluorofuran-2-il)-1H- indol-3-il)butanoil)-2-aza-adamantan-5- il)acético (215):
Figure img0287
[0777] Síntese do Composto (215): Composto (215) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). O produto bruto foi obtido pela evaporação da camada orgânica sob pressão reduzida e foi purificado pela coluna de sílica gel usando DCM: MeOH como eluente para obter o Composto (215). LC-MS: (M+H)+ = 465,4; Pureza HPLC = 99,37%.
[0778] EXEMPLO 216: 1-(5-hidroxi-2-aza-adamantan-2-il)-3-(4- metil-1-(quinolin-8-ilsulfonil)-1H-indol-3-il)butan-1-ona (216):
Figure img0288
[0779] Síntese do Composto (216): Composto (216) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 544,3; Pureza HPLC = 98,61%.
[0780] EXEMPLO 217: 4-cloro-3-(4-(5-hidroxi-2-aza-adamantan- 2-il)-4-oxobutan-2-il)-5-metil-1H-indol-2-carbonitrila (217):
Figure img0289
[0781] Síntese do Composto (217): Composto (217) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o composto (1) (esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 412,3.
[0782] Exemplo 218: 4-cloro-3-(4-(5-hidroxi-2-aza-adamantan-2- il)-4-oxobutan-2-il)-1H-indol-2-carbonitrila (218):
Figure img0290
[0783] Síntese do Composto (218): Composto (218) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 398,2; Pureza HPLC = 98,47%.
[0784] EXEMPLO 219: 3-(4-cloro-5-metil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-7-metil-2-aza-adamantan-2-il)butan-1-ona (219):
Figure img0291
[0785] Síntese do Composto (219): Composto (219) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 401,2; Pureza HPLC = 89,36%.
[0786] EXEMPLO 220: 4-ciclopropil-3-(4-(5-hidroxi-2-aza- adamantan-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-indol-2-carbonitrila (220):
Figure img0292
[0787] Síntese do Composto (220): Composto (220) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 40,3; Pureza HPLC = 98,29%.
[0788] EXEMPLO 221: 2-(3-(4,5-dimetil-1H-indol-3-il)butanoil)-2- aza-adamantano-5-carbonitrila (221):
Figure img0293
[0789] Síntese do Composto (221): Composto (221) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 376,3; Pureza HPLC = 85,11%.
[0790] EXEMPLO 222: Ácido 2-(3-(4-(furan-2-il)-1H-indol-3- il)butanoil)-2-aza-adamantano-5-carboxílico (222):
Figure img0294
[0791] Síntese do Composto (222): Composto (222) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (43) (Esquema 14). LC-MS: (M+H)+ = 433,3; Pureza HPLC = 98,85%.
[0792] EXEMPLO 223: Ácido 4-ciclopropil-3-(4-(5-hidroxi-2-aza- adamantan-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-indol-2-carboxílico (223):
Figure img0295
[0793] ESQUEMA SINTÉTICO 27
Figure img0296
[0794] Síntese do Composto (223): Composto 220 (0,070 g, 0,17 mmol) foi retirado em um tubo fechado e MeOH (3 mL) foi adicionado a ele, seguido por adição de solução aquosa de 50% de KOH (2 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 110 °C por 24 horas e concentrada para gerar o material bruto, que foi diluído com H2O, acidificado com HCl 2N (PH = 2), extraído com EtOAc e concentrado para gerar o produto bruto. O produto bruto foi, então, purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com a mistura de DCM: MeOH para gerar 30 mg do Composto (223) como sólido marrom. LC-MS: (M+H)+ = 423,1; Pureza HPLC = 98,09%.
[0795] EXEMPLO 224: 1-(5-fluoro-2-aza-adamantan-2-il)-3-(5- metoxi-1H-indol-3-il)butan-1-ona (224):
Figure img0297
[0796] Síntese do Composto (224): Composto (224) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 371,2; Pureza HPLC = 92,10%.
[0797] Exemplo 225: Trifluorometanossulfonato de 3-(4-(5- bromo-2-aza-adamantan-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-indol-5-il (225):
Figure img0298
[0798] Síntese do Composto (225): Composto (225) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 549,2; Pureza HPLC = 92,61%.
[0799] EXEMPLO 226: 1-(2-aza-adamantan-2-il)-3-(5-metoxi- 1H-indol-3-il)butan-1-ona (226):
Figure img0299
[0800] Síntese do Composto (226): Composto (226) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 353,2; Pureza HPLC = 90,02%.
[0801] EXEMPLO 227: 3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-1-(5-metil-2- aza-adamantan-2-il)butan-1-ona (227):
Figure img0300
[0802] Síntese do Composto (227): Composto (227) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). LC-MS: (M+H)+ = 367,3; Pureza HPLC = 92,59%.
[0803] EXEMPLO 228: Trifluorometanossulfonato de 3-(4-(2- aza-adamantan-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-indol-5-il (228):
Figure img0301
[0804] Síntese do Composto (228): Composto (228) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11,24 (br s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44-7,47 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,11-7,14 (d, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,01 (br s, 1H), 3,43-3,48 (m, 1H), 2,62-2,65 (m, 1H), 2,43,2,47 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,44-1,86 (m, 10H), 1,30-1,33 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 471,1; Pureza HPLC = 89,84%.
[0805] EXEMPLO 229: Metanossulfonato de 3-(4-(2-aza- adamantan-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-indol-5-il (229):
Figure img0302
[0806] Síntese do Composto (229): Composto (229) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,37 (br s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23-7,26 (d, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 4,74 (br s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 3,513,58 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 1,96 (br s, 1H), 1,84 (br s, 1H), 1,45-1,72 (m, 10H), 1,39-1,42 (d, 3H).LC-MS: (M+H)+ = 417,1; Pureza HPLC = 92,90%.
[0807] EXEMPLO 230: 2-(3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)butanoil)-2- aza-adamantano-5-carbonitrila (230):
Figure img0303
[0808] Síntese do Composto (230): Composto (230) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,95 (br s, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 6,99-7,00 (d, 1H), 6,83-6,89 (m, 1H), 4,91-4,95 (d, 1H), 3,97-4,03 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61-3,67 (m, 1H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,13-2,16 (m, 1H), 1,58-2,05 (m, 10H)1,48-1,51 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 378,3; Pureza HPLC = 99,49%.
[0809] EXEMPLO 231: 1-(5-amino-2-aza-adamantan-2-il)-3-(4- ciclopropil-1H-indol-3-il)butan-1-ona (231):
Figure img0304
[0810] ESQUEMA SINTÉTICO 28
Figure img0305
- Intermediário-61
[0811] Síntese do Intermediário-61: A uma solução agitada do composto-41 (0,10 g, 0,26 mmol) em DCM (5 mL) em AcOH (2 mL), cloroacetonitrila (117 mg, 1,56 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi, então, tratada com ácido sulfúrico (0,75 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 hora e continuou a ser agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc para gerar o Intermediário-61 (90 mg). Ela foi usada na etapa seguinte sem qualquer purificação.
[0812] Síntese do Composto 231: Uma solução agitada do Intermediário-61 (0,090 g, 0,19 mmol) e tioureia (0,028 g, 0,38 mmol) em EtOH (5 mL) a 0 °C foi tratada com ácido acético (0,5 mL). A mistura da reação foi aquecida para refluxar por 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com DCM e concentrada para gerar o Composto 231 (30 mg).
[0813] EXEMPLO 232: 3-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1-(5- (metilamino)-2-aza-adamantan-2-il)butan-1-ona (232)
Figure img0306
[0814] ESQUEMA SINTÉTICO 29
Figure img0307
[0815] Síntese de 232: A uma solução agitada do Composto 231 (0,020 g, 0,053 mmol) em DMF, K2CO3 (14,6 mg, 0,16 mmol) foi adicionado a 0 °C. Para esta solução MeI foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com H2O, extraída com EtOAc e concentrada para gerar o produto bruto, que foi purificado usando TLC prep. para gerar o Composto 232 (5 mg).
[0816] EXEMPLO 233: 3-(4-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-azatriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)propan-1-ona (233):
Figure img0308
[0817] ESQUEMA SINTÉTICO 30 Matéria-Prima-14 3 os >S Intermediário-62 Intermediário-63 Intermediário-64
Figure img0309
[0818] Síntese do Intermediário-62: A uma solução agitada de Matéria-Prima-14 (2,0 g, 8,6 mmol) em THF: MeOH (40 mL, 1:1), Zn em pó ativado (3,71 g, 69,5 mmol) foi adicionado, seguido por solução saturada de NH4Cl e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi concentrada e diluída com H2O, extraída com EtOAc e concentrada para fornecer o Intermediário-62 (1,7 g) como um sólido amarelo pálido.
[0819] Síntese do Intermediário-63: A uma solução agitada do lntermediário-62 (1,8 g, 9,7 mmol) em clorofórmio (20 mL), Ac2O (2,25 mL, 22,0 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Então, KOAc (0,28 g, 2,9 mmol), seguido por isoamilnitrila (2,44 g, 20 mmol), foi adicionado e aquecido a 60 °C por 18 horas.
[0820] Após a conclusão da reação, a mistura de reação extinta com H2O e concentrada, foi adicionada a este HCl conc (5 ml) e aquecida a 60 °C durante 2 horas. A mistura de reação, então, tornou-se básica com solução aquosa de 50% de NaOH e extraída com EtOAc e concentrada para gerar o Intermediário-63 (420 mg) como sólido marrom.
[0821] Síntese do Intermediário-64: A uma solução agitada de Intermediário-63 (0,50 g, 2,5 mmol) em DMF (5 mL), KOH (0,28 g, 5,0 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 20 minutos. O iodo da mistura de reação (0,26 g, 5,0 mmol) em DMF foi adicionado e a reação foi continuada à temperatura ambiente por 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com H2O, extraída com EtOAc e concentrada para gerar o Intermediário-64 (750 mg) como sólido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.
[0822] Síntese do Intermediário-65: A solução agitada do Intermediário-64 (0,75 g, 2,3 mmol) em MeCN (5 mL), TEA (0,696 g, 6,9 mmol), DMAP (0,024 g, 0,2 mmol) e (Boc)2O (1,00 g, 4,6 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com H2O, extraída com EtOAc e concentrada para gerar o material bruto. O material bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com a mistura de hexanos: EtOAc para fornecer o Intermediário-65 (700 mg) como um sólido branco.
[0823] Síntese do Intermediário-66: A uma solução agitada do Intermediário-65 (0,25 g, 0,7 mmol) em DMF (5 mL), TEA (0,31 mL, 2,3 mmol), crotonato de etila (0,11 g, 1,1 mmol) e TBAI (0,05 g, 0,14 mmol) foram adicionados e purgados com gás argônio por 15 minutos. Foi adicionado PdCl2(dppf) (0,06 g, 0,07 mmol) à mistura de reação. A mistura de reação resultante foi mantida em condições de micro-ondas a 100 °C por 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para, o material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com mistura de hexanos: EtOAc para fornecer o Intermediário-66 (20 mg) como um sólido branco.
[0824] Síntese do Intermediário-67: A uma solução agitada do Intermediário-66 (0,05 g, 0,12 mmol) em dioxano: H2O (4 mL, 3:1) ácido ciclopropil borônico (0,02 g, 0,25 mmol), Cs2CO3 (0,136 g, 0,42 mmol) foram adicionados e purgados com gás argônio por 10 minutos. Foi adicionado PdCl2(dppf) (0,009 g, 0,012 mmol) à mistura de reação. A mistura de reação resultante foi mantida em condições de micro-ondas a 120 °C por 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi extinta com H2O, extraída com EtOAc e concentrada. A mistura de reação resultante foi purificada usando cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com a mistura de hexanos: EtOAc para fornecer o Intermediário-67 (30 mg) como material gomoso marrom.
[0825] Síntese do Intermediário-68: A uma solução agitada do Intermediário-67 (0,030 g, 0,11 mmol) em DMF: MeOH (2 mL, 1:1), NaBH4 (0,006 g, 0,17 mmol) foi adicionado, seguido de cloreto de cobalto (0,002 g, 0,022 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 45 min. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com H2O, extraída com EtOAc e concentrada para gerar o Intermediário-68 (25 mg) como material gomoso marrom.
[0826] Síntese do Intermediário-69: Intermediário-69 foi sintetizado, seguindo o procedimento utilizado para fazer o Intermediário-26 (Esquema 4).
[0827] Síntese do Composto (233): Composto (233) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,22-7,33 (m, 2H), 6,75-6,78 (m, 1H), 5,09 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 3,61-3,66 (t, 2H), 2,93-2,98 (t, 2H), 2,18-2,22 (t, 1H), 1,60-2,04 (m, 11H), 1,06-1,08 (m, 2H), 0,86-0,88 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 366,1.
[0828] EXEMPLO 234: 2-(3-(4-fluoro-5-metil-1H-indol-3- il)butanoil)-2-aza-adamantano-5- carbonitrila (234):
Figure img0310
[0829] Síntese do Composto (234): Composto (234) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (br s, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 4,96 (br s, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 2,84-2,88 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,10-2,13 (m, 1H), 1,61-2,05 (m, 10H), 1,45-1,48 (d, 3H). LC-MS: (M+H)+ = 380,2. Pureza HPLC = 99,13%.
[0830] EXEMPLO 235: 2-(4-ciclopropil-1H-indol-3-il)-1-(5- hidroxi-2-aza-adamantan-2-il)propan-1-ona (235):
Figure img0311
[0831] ESQUEMA SINTÉTICO 31
Figure img0312
[0832] Síntese do Intermediário-70: A uma solução agitada da Matéria Prima-15 (40 g, 206 mmol) no éter (400 mL), cloreto de oxil (23,2 mL, 268 mmol) foi adicionado a 0 °C, e agitado em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura da reação foi então filtrada e lavada com éter para obter material sólido (42 g), que foi tratado com MeOH (28 mL) em éter (200 mL) de 0 °C à temperatura ambiente por 5 horas. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi diluída com hexanos, precipitado resultante foi filtrado e seco para obter Intermediário-70 (35 g) como sólido amarelo.
[0833] Síntese do Intermediário-71: A uma solução agitada do Intermediário-70 (35 g, 129 mmol) em MeOH (350 mL), tosil hidrazina (23,1 g, 129 mmol) foi adicionada e refluxada por 4 horas. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi concentrada para fornecer a mistura bruta, que foi diluída em H2O, extraída com DCM e concentrada para fornecer o Intermediário-69 (35 g) como um sólido amarelo pálido.
[0834] Síntese do Intermediário-72: A uma solução agitada do Intermediário-71 (14 g, 31 mmol) em THF (140 mL), NaBH4 (1,8 g, 46 mmol) foi adicionado a 0 °C e continuou a ser agitado à temperatura ambiente durante 6 horas. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi extinta com H2O, extraída com DCM e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com mistura de hexanos, EtOAc para fornecer o Intermediário-72 (3 g) como líquido amarelo pálido.
[0835] Síntese do Intermediário-73: Intermediário-73 foi sintetizado, seguindo o procedimento utilizado para fazer o Intermediário-67 (Esquema 30).
[0836] Síntese do Intermediário-74: Intermediário-74 foi sintetizado, seguindo o procedimento utilizado para fazer o Intermediário-65 (Esquema 30).
[0837] Síntese do Intermediário-75: Intermediário-75 foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer Intermediário-30 (Esquema 6).
[0838] Síntese do Intermediário-76: Intermediário-76 foi sintetizado, seguindo o procedimento utilizado para fazer o Intermediário-26 (Esquema 4).
[0839] Síntese do Intermediário-77: Intermediário-77 foi sintetizado, seguindo o procedimento utilizado para fazer o Intermediário-7 (Esquema 1).
[0840] Síntese do Composto (233): Composto (233) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (1) (Esquema 2). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,13 (br s, 1H), 7,13-7,16 (d, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 6,75-6,78 (d, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 4,32 (br s), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,05-2,08 (m, 1H), 1,53-1,79 (m, 10H), 1,461,49 (d, 3H), 0,93-0,98 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H). LC-MS: (M+H)+ = 365,2. Pureza HPLC = 95,44%.
[0841] EXEMPLO 236: 3-(4-ciclopropil-1-metil-1H-indazol-3-il)-1- (5-hidroxi-2- aza-adamantan-2-il)propan-1-ona (236):
Figure img0313
[0842] Síntese do Composto 236: Composto (236) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (233) (Esquema 30). LC-MS: (M+H)+ = 380,3. Pureza HPLC = 99,86%.
[0843] EXEMPLO 237: 1-(2-aza-adamantan-2-il)-3-(4-ciclopropil- 1-metil-1H-indazol-3-il)propan-1-ona (237):
Figure img0314
(237)
[0844] Síntese do Composto (237): Composto (237) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (233) (Esquema 30). LC-MS: (M+H)+ = 364,3. Pureza HPLC = 91,66%.
[0845] EXEMPLO 238: 1-(2-aza-adamantan-2-il)-2-(4-ciclopropil- 1H-indol-3-il)propan-1-ona (238):
Figure img0315
(2361
[0846] Síntese do Composto (238): Composto (238) foi sintetizado, seguindo o procedimento usado para fazer o Composto (233) (Esquema 27). LC-MS: (M+H)+ = 349,2.
[0847] Atividade biológica
[0848] Ensaio de inibição in vitro de HSD11β1:
[0849] Células CHO foram mantidas em Meio de Eagle modificado por Dulbecco/mistura de nutriente F-12 contendo 5% de soro bovino fetal (v/v) e 2 mM de glutamina. As células foram cultivadas a 37 °C com 5% de CO2. Para expressão transiente do vetor de expressão HSD11 β 1 humano de comprimento total (OriGene Technologies), as células foram semeadas em uma densidade de 2 x 105 células/poço em uma placa de 6 poços. Transfecção foi feita usando o reagente Turbofectin8 (OriGene Technologies), de acordo com o protocolo fornecido com o reagente. Depois de 24 horas pós-transfecção, as células foram tripsinizadas e agrupadas antes de serem ressemeadas para a placa de 96 poços em uma densidade de 40000 células/poço. 24 horas após a ressemeadura, as células foram incubadas com 200 cortisona nM + 500 uM NADPH (ou juntamente com inibidores de pequena molécula) durante a noite. A atividade enzimática ou inibição da atividade da enzima foi medida por estimativa da conversão de cortisona para cortisol pelo método de LC/MS-MS. O IC50 em nM foi calculado a partir de uma escala logarítmica de 8 pontos de concentração versus inibição.
[0850] Os resultados dos testes biológicos são mostrados na tabela 1:
Figure img0316
Figure img0317
Figure img0318

Claims (18)

1. Composto da fórmula (I):
Figure img0319
Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que: cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, OCF2H, OCH3, CH3, F, Br, Cl, CN, O-ciclopropil, CO2H, CONH2, CONHPh, CONH(4-fluoroPh), CH2OH, tetrazol, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CCH3HCO2H, CH2NH2, NH2 e NHCH3, R1α é H; R2 é selecionado do grupo consistindo em H, OH, CO2H e tetrazol; Ar é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0320
e é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e 4; f é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2 e 3; em que cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, alquil C1C12 substituído, haloalquil C1-C12 substituído, alquenil C2-C12 substituído, alquinil C2-C12 substituído, heteroalquil C2-C12 substituído, cicloalquil C3-C12 substituído, cicloalquenil C3-C12 substituído, heterocicloalquil C2-C12 substituído, heterocicloalquenil C2-C12 substituído, aril C6-C18 substituído, heteroaril C1-C18 substituído, alquilóxi C1-C12 substituído, alquenilóxi C2-C12 substituído, alquinilóxi C2-C12 substituído, heteroalquilóxi C2-C10 substituído, cicloalquilóxi C3-C12 substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 substituído, arilóxi C6-C18 substituído, heteroarilóxi C1-C1 substituído, alquilamino C1-C12 substituído, SR10, SO3H, SO2NR10R11, SO2R10, OSO2R10, SONR10R11, SOR10, COR10, COOH, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10COOR11, NR10SO2R11, NR10CONR10R11 e NR10R11; em que R9 é selecionado do grupo consistindo em H, alquil C1-C12 substituído, alquenil C2-C12 substituído, alquinil C2-C12 substituído, heteroalquil C2-C12 substituído, cicloalquil C3-C12 substituído, heterocicloalquil C2-C12 substituído, aril C6-C18 substituído, heteroaril C1-C18 substituído, SO3H, SO2NR10R11, SO2R10, SONR10R11, SOR10, COR10, COOH, COOR10 e CONR10R11; em que cada R10 e R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquil C1-C12 substituído, heteroalquil C2-C10 substituído, haloalquil C1-C12 substituído, cicloalquil C3-C12 substituído, aril C6-C18 substituído e heteroaril C1-C18 substituído; A é selecionado -CRaRb-; B é um grupo da fórmula -(CRcRd)n-; em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2-C10 opcionalmente substituído, haloalquil C1-C12 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído, heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído; SR3, SO3H, SO2NR3R4, SO2R3, SONR3R4, SOR3, COR3, COOH, COOR3, CONR3R4, NR3COR43, NR3COOR4, NR3SO2R4, NR3CONR3R4, NR3R4; ou quaisquer dois Ra, Rb, Rc e Rd no mesmo átomo de carbono, quando tomados juntos, podem formar um substituinte da fórmula: em que cada R3 e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2C10 opcionalmente substituído, haloalquil C1-C12 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído e heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído; R5 é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR6; R6 é selecionado do grupo consistindo em H, OR7, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, haloalquil C1-C12 opcionalmente substituído, alquenil C2-C12 opcionalmente substituído, alquinil C2-C12 opcionalmente substituído, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, haloalquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenil C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquil C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenil C2-C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído e heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído; R7 é selecionado do grupo consistindo em H, alquil C1-C12 opcionalmente substituído, heteroalquil C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C12 opcionalmente substituído, aril C6-C18 opcionalmente substituído e heteroaril C1-C18 opcionalmente substituído; ou quaisquer dois ou mais Ra, Rb, Rc e Rd podem se unir para formar uma ligação múltipla entre átomos de carbono adjacentes, tal como uma ligação dupla ou tripla, ou uma fração cíclica que conecta os átomos de carbono aos quais eles estão anexados; n é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3 e 4; a é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é CH2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ra e Rb são diferentes.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que um de Ra e Rb é H e o outro é alquil opcionalmente substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Ra é selecionado do grupo consistindo em metil, etil, propil, isopropil e butil.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o substituinte R8 está localizado na posição 4 ou 5 do anel de seis membros.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CI, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, SO3H, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3 e OCF3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a é 0.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, F, CI, Br, CO2H, CONH2, CH2OH, CN, OCH3 e OCHF2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um R1 é H e o outro R1 é OH.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
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ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que inclui um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de uma condição que pode ser prevenida ou tratada pela inibição de 11β-HSD1.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo consistindo em síndrome metabólica, diabetes tipo 2, diabetes como uma consequência da obesidade, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperglicemia prandial, hiperinsulinemia, secreção de insulina inapropriadamente baixa, baixa tolerância à glicose (IGT), glicose de jejum diminuída (IFG), produção aumentada de glicose hepática, diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, colesterol HDL diminuído, razão LDL/HDL diminuída, outros distúrbios do metabolismo de lipídios, obesidade, obesidade visceral, hipertensão, complicações tardias da diabetes, micro-/macroalbuminúria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras diabéticas, doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrofia cardíaca, isquemia do miocárdio, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, derrame, infarto do miocárdio, arritmia, fluxo sanguíneo diminuído, miopatia, perda de tecido muscular, desgaste muscular, catabolismo muscular e osteoporose.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo consistindo em síndrome metabólica, diabetes, complicações tardias da diabetes, hiperglicemia, baixa tolerância à glicose (IGT), glicose de jejum diminuída (IFG), hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidade, obesidade abdominal, glaucoma, hipertensão, doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose e suas sequelas, miopatia, desgaste muscular, osteoporose, glaucoma e desregulação da pressão intraocular, distúrbios do metabolismo de lipídios, síndrome dos ovários policísticos, retinopatia, nefropatia, neuropatia, osteoporose, osteoartrite, demência, depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios psiquiátricos, doença de Cushing, síndrome de Cushing, doenças virais e doenças inflamatórias.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é diabetes.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é diabetes tipo II.
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