BRPI0619839A2 - derivados de 2-adamantiluréia como inibidores de 11beta-hsd1 seletivos - Google Patents

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urea
phenyl
methyl
acid
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Denis Carniato
Christine Charon
Johannes Gleitz
Didier Roche
Bjoern Hock
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Merck Patent Ges Mit Beschaenkter Haftung
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Abstract

DERIVADOS DE 2-ADAMANTILURéIA COMO INIBIDORES DE 11 BETA-HSD1 SELETIVOS. A presente invenção refere-se a derivados de 2-adamantiluréia de fórmula I, como inibidores seletivos da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11<225>-HSD1) e o emprego de tais compostos para o tratamento e prevenção de síndrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2-ADAMANTILURÉIA COMO INIBIDORES DE 11BETA-HSD1 SELE- TIVOS".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se à derivados de 2-adamantiluréia como inibidores seletivos da enzima 11 -beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11β-HSD1) e o emprego de tais compostos para o tratamento e pre- venção de síndrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansie- dade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condi- ções.
Antecedentes da invenção
Hidroxiesteróide desidrogenases (HSDs) regulam a ocupação e ativação de receptores de hormônio esteróide por conversão dos hormônios esteróides em seus metabólitos inativos. Para uma recente revisão, veja No- bel e outros, Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.
Há numerosas classes de HSDs. As 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenases (11β-HSDs) catalisam a interconversão de glicocorticóides ativos (tais como cortisol e corticosterona), e suas formas inertes (tais como cortisona e 11-desidrocorticosterona). A isoforma 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11β-HSDI) é amplamente expressa em fígado, tecido adiposo, cérebro, pulmão e outro tecido de glicocorticóide, enquanto a ex- pressão da isoforma 2 (11 p-HSD2) está limitada a tecidos que expressam o receptor de mineralocorticóide, tais como rim, intestino e placenta. Então a inibição de 11 p-HSD2 é associada com sérios efeitos colaterais, tais como hipertensão.
Cortisol excessivo está associado com numerosos distúrbios, incluindo diabetes, obesidade, dislipidemia, resistência à insulina e hiperten- são. A administração de inibidores de 11β-HSD1 diminui o nível de cortisol e outros 11 β-hidroxiesteróides em tecidos alvos, desse modo reduzindo os efeitos de quantidades excessivas de cortisol e outros 11 β-hidroxiesteróides. Por conseguinte, 11β-HSD1 é um alvo potencial para a terapiaassociada com numerosos distúrbios que podem ser melhorados por redução da ação do glicocorticóide. Por esse motivo, a inibição de 11β-HSDI pode ser em- pregada para prevenir, tratar ou controlar doenças mediadas por níveis a- normalmente elevados de cortisol e outros 11β-hidroxiesteróides, tais como diabetes, obesidade, hipertensão ou dislipidemia. A inibição da atividade de 11β-HSDI no cérebro tal como para baixar níveis de cortisol também pode ser útil para tratar ou reduzir ansiedade, depressão, comprometimento cogni- tivo ou disfunção cognitiva relacionada com a idade (Seckl, e outros, Endo- crinology, 2001, 142: 1371-1376).
Cortisol é um importante e bem reconhecido hormônio antiinfla- matório, que também age como um antagonista à ação de insulina no fíga- do, de modo que a sensibilidade à insulina seja reduzida, resultando em gli- coneogênese aumentada e níveis elevados de glicose no fígado. Pacientes que já têm tolerância à glicose prejudicada têm uma maior probabilidade de desenvolver diabetes do tipo 2 na presença de níveis anormalmente eleva- dos de cortisol (Long e outros, J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). Além disso, foi bem demonstrado que 11β-HSDI desempenha um papel importante na regulação de efeito de gli- cocorticóide local e de produção de glicose no fígado (Jamieson e outros, J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). Em Walker, e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, foi relatado que a administração do inibidor de 11β-HSDI não específico carbenoxolona resultou em sensibilidade à insuli- na hepática melhorada em seres humanos.
Além disso, o mecanismo de ação hipotético de 11β-HSDI no tratamento de diabetes foi confirmado por vários experimentos conduzidos em camundongos e ratos. Estes estudos mostraram que os níveis de mRNA e atividades de duas enzimas fundamentais na produção de glicose hepáti- ca, fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase) foram reduzidos na administração de inibidores de 11β-HSDI. Além disso, mostrou-se que os níveis de glicose sangüínea e produção de glicose hepá- tica foram reduzidos em camundongos de nocaute quanto à 11β-HSDI. Da- dos adicionais reunidos empregando-se este modelo de nocaute de murino também confirmam que a inibição de 11ß-HSD1 não causam hipoglicemia, uma vez que os níveis basais de PEPCK e G6Pase são regulados indepen- dentemente dos glicocorticóides (Kotelevtsev e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A. 1997,94: 14924-14929).
Por esse motivo, a administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um inibidor de 11ß-HSD1 é eficaz no tratamento, controle e melhora dos sintomas de diabetes, especialmente diabetes não dependen- te de insulina (NIDDM, diabetes melito do tipo 2) e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11ß-HSD1 em uma base regular retarda ou impede o início do diabetes, particularmente em se- res humanos.
O efeito de níveis elevados de cortisol também é observado em pacientes que têm a Síndrome de Cushing, que é uma doença metabólica caracterizada por níveis elevados de cortisol na circulação sangüínea. Paci- entes com a Síndrome de Cushing desenvolvem freqüentemente NIDDM.
Níveis excessivos de cortisol foram associados com obesidade, talvez devido à gliconeogênese hepática aumentada. A obesidade abdomi- nal está intimamente associada com intolerância à glicose, diabetes, hiperin- sulinemia, hipertrigliceridemia e outros fatores da Síndrome Metabólica, tais como pressão sangüínea elevada, VLDL elevada e HDL reduzida (Montague e outros, Diabetes, 2000, 49: 883-888). Também foi relatado que a inibição da 11ß-HSD1 em pré-adipócitos (células estromais) resultou em uma taxa diminuída de diferenciação em adipócitos. É previsto que isto resulta em ex- pansão diminuída (possivelmente redução) do depósito de gordura omental que pode conduzir à obesidade central reduzida (Bujalska e outros, Lancet 1997,349:1210-1213).
Por conseguinte, a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11ß-HSD1 é útil no tratamento ou controle da obesidade. Tra- tamento de longa duração com um inibidor de 11ß-HSD1 também é útil no retardamento ou prevenção do início da obesidade, especialmente se o pa- ciente usa um inibidor de 11ß-HSD1 em combinação com exercício de fim de dieta controlado. Por redução da resistência à insulina e manutenção da glicose sérica em concentrações normais, os compostos da presente invenção tam- bém têm utilidade no tratamento e prevenção de condições que acompa- nham diabetes do tipo 2 e resistência à insulina, incluindo a Síndrome Meta- bólica, obesidade, hipoglicemia reativa e dislipidemia diabética.
É esperado que a inibição de 11β-HSDI em adipócitos maduros atenue a secreção do inibidor 1 de ativador do plasminogênio (PAI-1), que é um fator de risco cardiovascular independente, como informado em Halleux e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Além disso, mos- trou-se que existe uma correlação entre atividade de glicocorticóide e certos fatores de risco cardiovasculares. Isto sugere que uma redução dos efeitos de glicocorticóide seria benéfica no tratamento ou prevenção de certas do- enças cardiovasculares (Walker e outros, Hypertension 1998, 31: 891-895; e Fraser e outros, Hypertension 1999, 33: 1364 1368).
Uma vez que hipertensão e dislipidemia contribuem para o de- senvolvimento de aterosclerose e a inibição da atividade de 11β-HSDI e uma redução na quantidade de cortisol são benéficas no tratamento ou con- trole da hipertensão, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11β-HSDI da presente invenção também pode ser especialmente benéfica no tratamento, controle ou retardamento do início de ou prevenção de aterosclerose.
11β-HSDI também foi implicada no processo de controle do a- petite e, por conseguinte, acredita-se que desempenha um papel adicional em distúrbios relacionados com o peso. Sabe-se que a adrenalectomia ate- nua o efeito do jejum para aumentar tanto a ingestão de alimento quanto a expressão de neuropeptídeo Y hipotalâmico. Isto sugere que glicocorticóides desempenham um papel na fomentação de ingestão de alimento e que a inibição de 11β-HSDI no cérebro pode aumentar a saciedade, por conse- guinte resultando em uma ingestão de alimento diminuída (Woods e outros, Science 1998, 280: 1378-1383).
Outro possível efeito terapêutico associado com modulação de 11β-HSDI é aquele que está relacionado à vários alimentos pancreáticos. É relatado que a inibição de 11β-HSDI em células β pancreáticas de murino aumenta a secreção de insulina estimulada por glicose (Davani e outros, J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). Isto segue da descoberta precedente em que constatou-se anteriormente que glicocorticóides são responsáveis pela liberação reduzida de insulina pancreática in vivo (Billaudel e outros, Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). Por conseguinte, sugere-se que a inibição de 11β-HSDI produziria outros efeitos benéficos no tratamento de diabetes diferentes dos efeitos previstos no fígado e de redução de gordura.
Níveis excessivos de cortisol no cérebro também podem resultar em perda ou disfunção neuronal através da potenciação de neurotoxinas. A administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11 β-HSDI resulta na redução, melhora, controle ou prevenção de comprometimento cognitivo associado com envelhecimento e de disfunção neuronal. O comprometimen- to cognitivo foi associado com o envelhecimento, e níveis excessivos de cor- tisol no cérebro (veja J. R. Seckl e B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371 1376, e referências citadas neste). 11β-HSDI também regula a ativi- dade de glicocorticóide no cérebro e por conseguinte contribui para a neuro- toxicidade (Rajan e outros, Neuroscience 1996, 16: 65-70; Seckl e outros, Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). Sabe-se que estresse e/ou glicocorticói- des influenciam a função cognitiva (de Quervain e outros, Nature 1998, 394: 787-790), e resultados inéditos indicam significante melhora de memória em ratos tratados com um inibidor de 11β-HSDI não específico. Estes relatórios, além dos efeitos conhecidos de glicocorticóides no cérebro, sugerem que a inibição de 11β-HSDI no cérebro pode ter um efeito terapêutico positivo con- tra ansiedade, depressão e condições relacionadas (Tronche e outros, Natu- re Genetics 1999, 23: 99-103). 11β-HSDI reativa 11-desidrocorticosterona para corticosterona em células hipocampais e pode potencializar a neuroto- xicidade de cinase, resultando em comprometimentos do aprendizado rela- cionados com a idade. Por esse motivo, acredita-se que inibidores seletivos de 11β-HSDI protegem contra declínio da função hipocampal com a idade (Yau e outros, Proc Natl. Acad. Sei. E.U.A. 2001, 98: 4716-4721). Por con- seguinte, foi levantada a hipótese de que a inibição de 11β-HSDI no cérebro humano protegeria contra efeitos deletérios mediados por glicocorticóides sobre a função neuronal, tais como comprometimento cognitivo, depressão, e apetite aumentado.
Além disso, acredita-se que Ιΐβ-HSDI desempenha um papel em imunomodulação baseado na percepção geral de que glicocorticóides reprimem o sistema imune. Nesse contexto sabe-se que existe uma intera- ção dinâmica entre o sistema imune e o eixo HPA (hipotalâmico-pituitário- adrenal) (Rook, BaiIIier1S Glin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), e gli- cocorticóides ajudam o equilíbrio entre respostas mediadas por células e respostas humorais.
A atividade de glicocorticóide aumentada, que pode ser induzida por estresse, está associada com uma resposta humoral e como tal, a inibi- ção de 11β-HSDI pode resultar em mudança da resposta para uma reação baseada em células. Em certos estados de doença, tais como tuberculose, lepra e psoríase, e até mesmo sob condições de estresse excessivo, a ativi- dade de glicocorticóide elevada muda a resposta imune para uma resposta humoral, quando na realidade uma resposta baseada em células pode ser mais benéfica ao paciente. A inibição da atividade de 11β-HSDI e a redução concomitante em níveis de glicocorticóide por outro lado muda a resposta imune para uma resposta baseada em células (D. Mason, Immunology To- day, 1991, 12: 57-60, e G.A.Vt. Rook, BaiIIier1S Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). Segue por esse motivo, que uma utilidade alternativa da inibição de 11 β-HSDI seria reforçar uma resposta imune temporária em as- sociação com imunização para assegurar que uma resposta baseada em células seja obtida.
Recentes relatórios sugerem que os níveis de receptores alvos de glicocorticóide e de HSDs estão associados com a suscetibilidade ao glaucoma (J. Stokes e outros, Invest. Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638). Além disso, uma conexão entre a inibição de 11 β-HSDI e uma redução da pressão intra-ocular foi relatada recentemente (Walker e outros, cartaz P3- 698 no Endocrine Society Meeting 12 a 15 de junho de 1999, San Diego). Foi mostrado que a administração do inibidor de 11 β-HSDI não específico carbenoxolona resultou na redução da pressão intra-ocular em 20% em pa- cientes normais. No olho, 11β-HSD1 é expressa exclusivamente nas células basais do epitélio da córnea, o epitélio não pigmentado da córnea (o local de produção aquosa), músculo ciliar, e os músculos esfíncter e dilatador da íris.
Em contraste, a isoenzima distante 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 ("1ip-HSD2") é altamente expressa no endotélio corneano é epitélio ciliar não pigmentado. Nenhuma HSD foi encontrada no tecido trabecular da es- clera que é o sítio de drenagem. Por esse motivo, sugere-se que 11β-HSDI tem um papel na produção aquosa e a inibição da atividade de 11β-HSDI é útil na redução da pressão intra-ocular no tratamento de glaucoma.
Glicocorticóides também desempenham um papel essencial no desenvolvimento e função esquelética mas são prejudiciais a tais desenvol- vimento e função quando presentes em excesso. A perda óssea induzida por glicocorticóides é parcialmente derivada da supressão de proliferação de osteoblasto e síntese de colágeno, como relatado em C. H. Kim e outros, J. Endocrinol. 1999, 162: 371-379. Foi relatado que os efeitos prejudiciais de glicocorticóides na formação de nódulo ósseo podem ser minorados por ad- ministração de carbenoxolona, que é um inibidor de 11β-HSDI não específi- co (C. G. Bellows e outros, Bone 1998, 23: 119-125). Relatórios adicionais sugerem que 11β-HSDI pode ser responsável pela produção de níveis au- mentados de glicocorticóide ativo em osteoclastos, e por conseguinte pelo aumento de reabsorção óssea (M. S. Cooper e outros, Bone 2000, 27: 375- 381). Estes dados sugerem que a inibição de 11β-HSDI pode ter efeitos be- néficos contra osteoporose por meio de um ou mais mecanismos que podem agir em paralelo.
Inibidores de 11β-HSDI são conhecidos por exemplo do W00410629, W003065983, W004089896, W004089380, W004065351, W004033427 ou W004041264. Entretanto, os derivados de 2- adamantiluréia não são descritos como inibidores de 11β-HSDI ativos.
Derivados de adamantiluréia são descritos por exemplo na US4349552 ou W003078400. A descrição destas publicações, entretanto, não abrange os derivados de 2-adamantiluréia da presente invenção nem o emprego dos compostos descritos como inibidores de 11 β-HSDI.
Por conseguinte, como nesse contexto permanece uma neces- sidade contínua de produtos terapêuticos vantajosos, um objeto preferido da presente invenção foi fornecer novos compostos farmaceuticamente ativos para o tratamento de doenças tais como diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, distúrbios imunes, depressão, hiperten- são, e outros.
A citação de qualquer referência neste pedido não é uma admis- são de que a referência é técnica anterior a este pedido.
Sumário da invenção
Surpreendentemente, foi descoberto que os compostos da pre- sente invenção são inibidores de Ιΐβ-HSDI muito ativos. Por esse motivo, uma modalidade da presente invenção são compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R1 é H, OH, F, Br, ou OR8,
Z é O ou S,
R2 é H, metila, etila ou isopropila, ou R2, Y e o N ao qual eles estão ligados formam um anel C5-C8 saturado, opcionalmente substituído por R31 R4 e/ou R5;
Y é uma ligação direta ou C1-C4alquila ou C1-C4alquilóxi, W é C4-C8cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, opcio- nalmente substituído por R3, R4 e/ou R5;
R3, R4, R são independentemente um do outro H, Hal, OH, al- quila, CrC4alquilóxi, benzilóxi, fenóxi, fenila, trifluorometila, difluorometóxi,
25 trifluorometóxi, trifluorometilsulfanila, dimetilamino, S(O)n(CH2)mCH3, Cr C4alquiloxicarbonila, Ci-C4alquilcarbonila ou R6R7NCi-C4alquilóxi, η é O a 2, m é 1 a 3,
R6, R7 são independentemente um do outro Ci-C4alquila ou for- mam juntos com o átomo de N um anel heterocíclico saturado com 4 a 8 á- tomos de C,
R8 é alquila, C(O)R9, C(O)NH2 ou C(O)NR9R101 R9 é H, C1-Cealquila ou C1-C8cicloalquila, R10 é alquila ou o grupo NR9R10 em C(O)NR9R10 é heterociclila, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Uma modalidade preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que
R1 é H,
Zé O,
R2 é H ou metila,
e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção são com- postos de acordo com a fórmula I, em que
R1 é OH ou F,
Z é O,
R2 é H ou metila,
e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção são com- postos de acordo com a fórmula I, em que
R1 é OR8
e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. Uma outra modalidade preferida da presente invenção são com- postos de acordo com a fórmula I, em que W é C4-C8cicloalquila ou arila, opcionalmente substituído por R3, R4 e/ou R5; e os sais, derivados, pró- fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mes- mos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Outra modalidade preferida da presente invenção são compos- tos de acordo com a fórmula I, em que W é.ciclopentila, fenila, naftila ou in- danila, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisio- logicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Outra modalidade especialmente preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que W é fenila, e os sais, de- rivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitá- veis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção são com- postos de acordo com a fórmula I, em que Y é uma ligação direta, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente acei- táveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção são com- postos de acordo com a fórmula I, em que W é heterociclila ou heteroarila, opcionalmente substituído por R3, R4 e/ou R5; e os sais, derivados, pró- fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mes- mos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Outra modalidade preferida da presente invenção são compos- tos de acordo com a fórmula I, em que W é piperidinila, pirrolidinila, furanila, imidazolila, piridinila, tiofenila, triazolila, benzdioxinila ou isoxazolila, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela- ções.
Outra modalidade preferida da presente invenção são compos- tos de acordo com a fórmula I, em que Y é uma ligação direta, e os sais, de- rivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitá- veis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Outra modalidade especialmente preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, selecionados do grupo que con- siste em
a) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia
b) 1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia
c) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-cloro-fenil)-uréia
d) 1-Adamantan-2-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-uréia
e) 1-Adamantan-2-il-3-(2,3-dicloro-fenil)-uréia
f) 1-Adamantan-2-il-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-uréia
g) Éster de etila de ácido 2-(3-adamantan-2-il-ureído)-benzóico
h) 1 -Adamantan-2-il-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-uréia
i) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-uréia
j) 1-Adamantan-2-il-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-uréia
k) 1-Adamantan-2-il-3-(4-butóxi-fenil)-uréia
l) Éster de butila de ácido 4-(3-adamantan-2-il-ureído)-benzóico
m) 1-Adamantan-2-il-3-fenetil-uréia
n) Éster de dimetila de ácido 5-(3-adamantan-2-il-ureído)- isoftálico
o) 1-Adamantan-2-il-3-(2-metilsulfanil-fenil)-uréia
p) 1-Adamantan-2-il-3-bifenil-4-il-uréia
q) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-tiofen-2-il-etil)-uréia
r) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-bromo-fenil)-uréia
s) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-uréia
t) 1-Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetil-fenil)-uréia
u) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-etil-fenil)-uréia
v) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-uréia
w) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-iodo-fenil)-uréia
x) 1 -Adamantan-2-il-3-naftalen-2-il-uréia
y) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-uréia
z) 1 -Adamantan-2-il-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-uréia
aa) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-uréia bb) 1 -Adamantan-2-il-3-(3,4-difluoro-fenil)-uréia cc) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-benzilóxi-fenil)-uréia dd) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-fenóxi-fenil)-uréia ee) 1-Adamantan-2-il-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-uréia ff) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-uréia gg) 1-Adamantan-2-il-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia hh) 1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-uréia ii) 1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-benzil)-uréia jj) 1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-uréia kk) 1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dibromo-fenil)-uréia
II) 1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dicloro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-uréia mm) Éster de metila de ácido 2-(3-adamantan-2-il-ureído)- benzóico
nn) 1 -Adamantan-2-il-3-ciclopentil-uréia oo) 1-Adamantan-2-il-3-(2-metóxi-fenil)-uréia pp) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-metilsulfanil-fenil)-uréia qq) 1 -Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-uréia rr) 1 -(4-Acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-uréia ss) 1-Adamantan-2-il-3-furan-2-ilmetil-uréia tt) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-metóxi-benzil)-uréia uu) 1-Adamantari-2-il-3-(4-cloro-fenil)-uréia ' w) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-metóxi-fenil)-uréia ww) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia xx) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,4-difluoro-fenil)-uréia yy) 1 -(3-Acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-uréia zz) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-etóxi-fenil)-uréia aaa) Éster de metila de ácido 4-(3-adamantan-2-il-ureído)- benzóico bbb) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,4-dimetóxi-fenil)-uréia ccc) 1-Adamantan-2-il-3-(2,5-dimetóxi-fenil)-uréia ddd) 1 -Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-uréia eee) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-uréia fff) Éster de metila de ácido 3-(3-adamantan-2-il-ureído)-2-metil- benzóico
ggg) 1 -Adamantan-2-il-3-[2-(2,3-dimetóxi-fenil)-etil]-uréia hhh) 1 -Adamantan-2-il-3-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil]-uréia iii) 1-Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2,4-dimetóxi-fenil)-uréia jjj) 1-Adamantan-2-il-3-((R)-1-fenil-etil)-uréia kkk) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-difluorometóxi-fenil)-uréia III) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-difluorometóxi-fenil)-uréia mmm) 1 -Adamantan-2-il-3-(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)- uréia
nnn) 1-Adamantan-2-il-3-tiofen-3-il-uréia ooo) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-fenil)-uréia ppp) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-metóxi-fenil)-uréia qqq) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-uréia rrr) 1-Adamantan-2-il-3-(4-metilsulfanil-fenil)-uréia
sss) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-etóxi-fenil)-uréia ttt) Éster de metila de ácido 3-(3-adamantan-2-il-ureído)- benzóico
uuu) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-uréia vvv) 1-Adamantan-2-il-3-(1-fenil-etil)-uréia
www) 1 -Adamantan-2-il-3-[1 -(4-metóxi-fenil)-etil]-uréia xxx) 1-(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia yyy) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-hidróxi-1 -fenil-etil)-uréia zzz) 1-Adamantan-2-il-3-indan-1-il-uréia aaaa) Adamantan-2-ilamida de ácido pirrolidina-1 -carboxílico
bbbb) Adamantan-2-ilamida de ácido piperidina-1-carboxílico cccc) Adamantan-2-ilamida de ácido 3-metil-piperidina-1- carboxílico
dddd) 1 -Adamantan-2-il-3-( 1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-uréia eeee) 3-Adamantan-2-il-1-metil-1-(2-piridin-2-il-etil)-uréia
ffff) Ácido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1 -metil-ureído)-etóxi]-benzóico gggg) Éster de metila de ácido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil- ureído)-etóxi]-benzóico
hhhh) Ácido 3-(3-adamantan-2-il-ureído)-2-metil-benzóico
iiii) Ácido 2-(3-adamantan-2-il-ureído)-benzóico
jjjj) Ácido 4-(3-adamantan-2-il-ureído)-benzóico
kkkk) 1-Adamantan-2-il-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-uréia
IIII) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-metil-4-(2-piperidin-1 -il-etoxil)fenil>- uréia
mmmm) Éster de 4-[((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-amino]- adamantan-1-ila de ácido acético
nnnn) Éster de 4-[((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-amino]- adamantan-1-ila de ácido cicloexanocarboxílico
oooo) Éster de 4-[((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-amino]- adamantan-1-ila de ácido 2,2-dimetil-propiônico
e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
A nomenclatura tal como empregada aqui para definição de compostos, especialmente os compostos de acordo com a invenção, é em geral baseada nas regras da organização IUPAC para compostos químicos e especialmente compostos orgânicos.
"Alquilaa, assim como outros grupos que têm o prefixo "alqu/alc", tais como alcóxi e alcanoíla, significam cadeias de carbono que podem ser lineares ou ramificadas, e combinações destas, a menos que a cadeia de carbono seja definida de outra forma. Exemplos de grupos de alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, hepti- la, octila, nonila, e similares. Onde o número especificado de átomos de car- bono permite, por exemplo, de C3-C10, o termo alquila também inclui grupos cicloalquila, e combinações de cadeias de alquila lineares ou ramificadas combinadas com estruturas de cicloalquila. Quando nenhum número de á- tomos de carbono é especificado, C1-C6 é pretendido. Especialmente prefe- rido C1-C4alquila. Um radical de C1-C4alquila é, por exemplo, uma metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila. C4-C8cicloalquila é um subgrupo de alquila e é compreendido como significando um hidrocarboneto monocíclico saturado tendo 4 a 8 áto- mos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, e outras mais. Um grupo ciclo- alquila geralmente é monocíclico a menos que de outra forma estabelecido. Grupos cicloalquila são saturados a menos que de outra forma estabelecido. Um radical de C4-Cecicloalquila é, por exemplo, uma ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila.
O termo "C1-C4alquilóxi" significa grupos alcóxi de uma configu- ração linear ou ramificada tendo o número de átomos de carbono indicado. C1-C4alquilóxi é por exemplo um metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e simila- res.
O termo "C1-C4alquiloxicarbonila" refere-se aos ésteres de ca- deia linear ou ramificada de um derivado de ácido carboxílico da presente invenção com 1 a 4 átomos de C, isto é, metiloxicarbonila (MeOCO-), etiloxi- carbonila, ou butiloxicarbonila.
O termo "CrC4alquilcarbonila" refere-se a alquila de cadeia line- ar ou ramificada com 1 a 4 átomos de C e um grupo ácido carboxílico.
"Arila" significa um sistema de anel aromático mono- ou policícli- co que contém átomos de anel de carbono. As arilas preferidas são sistemas de anel aromático de 6 a 10 membros monocíclico ou bicíclico. Exemplos de grupos "arila" incluem, mas não estão limitados a Fenila, 2-naftila, 1-naftila, bifenila, indanila assim como derivados substituídos dos mesmos. A arila mais preferida é fenila.
"Heterociclo" e "heterociclila" referem-se aos anéis ou sistemas de anel não aromáticos saturados ou não saturados contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, S e N, também incluindo as formas oxi- dadas de enxofre, isto é, SO e SO2. Exemplos de heterociclos incluem te- traidrofurano (THF), diidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, pipera- zina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidi- na, tetraidropirano, diidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3- ditiano, oxatiano, tiomorfolina, e similares. "Heteroarila" significa um heterociclo aromático ou parcialmente aromático que contém pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de O, S e N. Heteroarilas desse modo incluem heteroarilas fundidas a outros tipos de anéis, tais como arilas, cicloalquilas e heterociclos que não são a- romáticos. Exemplos de grupos heteroarila incluem: pirrolila, isoxazolila, iso- tiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imida- zolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, benzisoxazoli- la, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, diidrobenzofuranila, indo- linila, piridazinila, indazolila, isoxazolila, isoindolila, diidrobenzotienila, indoli- zinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, carbazolila, benzodioxi- nila, benzodioxolila, quinoxalinila, purinila, furazanila, tiofenila, isobenzilfura- nila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotienila, quinolila, indolila, isoquino- lila, dibenzofuranila, e similares. Para grupos heterociclila e heteroarila, anéis e sistemas de anel que contêm de 3 a 15 átomos estão incluídos, formando 1 a 3 anéis.
O termo "Hal" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Cloro e flúor são geralmente preferidos. Flúor é mais preferido, quando os halogênios são substituídos em um grupo alquila ou alcóxi (por exemplo, CF3 e CF3O).
O termo "alquilsulfonila" refere-se a alquilsulfonas de cadeia Ii- near ou ramificada do número de átomos de carbono especificado (por e- xemplo, Ci-6 alquilsulfonila), ou qualquer número dentro desta faixa [isto é, metilsulfonila (MeSO-), etilsulfonila, isopropilsulfonila, etc.].
O termo "composição", como em composição farmacêutica, é pretendido para abranger um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que prepara(m) o veículo, assim como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de rea- ções ou interações de um ou mais dos ingredientes. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer com- posição produzida por misturação de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. As expressões "administração de" e "administrando um" com- posto devem ser entendidas como significando o fornecimento de um com- posto da invenção ou um pró-fármaco de um composto da invenção para a necessidade individualista.
Tal como empregada aqui, a expressão "quantidade eficaz" sig- nifica aquela quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada, por exemplo, por pesquisador ou clínico. Além dis- so, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, quando comparado a um paciente correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulte em tratamento melhorado, cura, pre- venção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. A expressão também inclui em seu escopo quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.
Os compostos de fórmula estrutural I podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo ocorrer como racematos e mistu- ras racêmicas, enantiômeros isolados, misturas diastereoméricas e diastere- ômeros individuais. A presente invenção é pretendida para compreender todas as tais formas isoméricas dos compostos de fórmula estrutural I. Al- guns dos compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas, e a menos que especificado de outra forma, são pretendidos para incluir ambos os isômeros geométricos E e Z.
Alguns dos compostos descritos aqui podem existir como tautô- meros tais como tautômeros de ceto-enol. Os tautômeros individuais, assim como misturas dos mesmos, são abrangidos nos compostos de fórmula es- trutural I. Os compostos de fórmula estrutural I podem ser separados nos diaestereoisômeros individuais por, por exemplo, cristalização fracionária de um solvente adequado, por exemplo metanol; ou acetato de etila ou uma mistura desta, ou por meio de cromatografia quiral empregando-se uma fase estacionária opticamente ativa. A estereoquímica absoluta pode ser determi- nada por cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente que contém um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.
Alternativamente, qualquer estereoisômero de um composto da fórmula estrutural geral I pode ser obtido por síntese estereoespecífica em- pregando-se materiais de partida ou reagentes opticamente puros de confi- guração absoluta conhecida. Em um aspecto diferente da invenção, uma composição farmacêutica é sobrescritada I compreendendo um composto de acordo com a fórmula estrutural I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Pelo termo "solvato" é pretendido um hidrato, um alcoolato, ou outro solvato de cristalização.
Uma modalidade adicional da presente invenção é um método para a preparação dos compostos da presente invenção, caracterizado pelo fato de que
a) uma adamantilamina de acordo com a fórmula II, em que R1 é tal como definido acima, é reagida com um isocianato de acordo com a fór- mula III, em que Y, R3, R4 e R5 são como acima, ou
<formula>formula see original document page 19</formula>
b) um adamantilisocianato de acordo com a fórmula IV, em que R1 é tal como definido acima, é reagido com uma amina de acordo com a
fórmula V, em que Y, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos acima, ou
<formula>formula see original document page 19</formula> c) uma adamantilamina de acordo com a fórmula II, em que R1 é tal como definido acima, é reagido com um carbonildiimidazol para produzir o acilimidazol correspondente de acordo com a fórmula VI e o acilimidazol é reagido com uma amina de acordo com a fórmula V, em que Y, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos acima, ou
<formula>formula see original document page 20</formula>
d) um derivado de adamantiluréia de acordo com a fórmula VII, em que Y, R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos acima, é reagido com para produzir o fenol correspondente e o fenol é alquilado com um cloreto de dialquilaminoetila, em que R6 e R7 são tais como definidos acima, ou
<formula>formula see original document page 20</formula>
e) um resíduo de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e/ou R7, tais como defini- dos acima, é convertido em outro resíduo de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e/ou R7 por, por exemplo, introdução de um grupo alquila, ou
um composto de fórmula I é isolado e/ou tratado com um ácido ou uma ba- se, para obter-se o sal do mesmo.
Todos os produtos brutos foram submetidos a cromatografia pa- drão empregando-se misturas de solventes que contêm metanol, etanol, iso- propanol, n-hexano, cicloexano ou éter de petróleo, respectivamente.
Para uma descrição detalhada adicional dos processos de fabri- cação, por favor também veja os exemplos e a descrição geral seguinte das condições preferidas.
Um sal fisiologicamente aceitável de um composto de acordo com a fórmula I pode também ser obtido por isolamento e/ou tratamento do composto de fórmula I obtido pela reação descrita com um ácido ou uma base.
Os compostos da fórmula I e também os materiais de partida para sua preparação são preparados através de métodos tais como descri- tos nos exemplos ou por métodos conhecidos de per si, tais como descritos na literatura (por exemplo, em trabalhos padrões, tais como Houben-Weil, Metoden der Organischen Chemie [Methoden of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reaction, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque), para ser exato sob condições de reação que são conhecidas e ade- quadas para as referidas reações. Também pode ser feito aqui o emprego de variantes que são conhecidas de per si, mas não são mencionadas aqui em maiores detalhes.
Os materiais de partida para o processo reivindicado podem, se desejado, também ser formados in situ não por isolamento deles da mistura de reacional, mas ao invés conversão imediata deles também nos compos- tos da fórmula I. Por outro lado, é possível executar a reação gradativamen- te.
De preferência, a reação dos compostos é executada na pre- sença de um solvente adequado, que é de preferência inerte sob as condi- ções de reação respectivas. Exemplos de solventes adequados são hidro- carbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloretileno, 1,2-dicloroetano, tetraclo- rometano, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tal como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de gli- col, tais como monometila de etileno glicol ou éter de monoetila ou éter de dimetila de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dímetilacetamida, dimetilformamida (DMF) ou pirrolidinona de N-metila (NMP); nitrilas, como acetonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila (DMSO); compostos de nitro, tais como nitrome- tano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos solventes referidos ou misturas com água. Solventes polares são em geral preferidos. Exemplos para solventes polares adequados são hidrocarbone- tos clorados, álcoois, éteres de glicol, nitrilos, amidas e sulfóxidos ou mistu- ras dos mesmos. Mais preferidos são amidas, especialmente dimetilforma- mida (DMF).
Tal como especificado acima, a temperatura de reação fica entre cerca de -100ºC e 300ºC, dependendo da etapa de reação e das condições empregadas.
Os tempos de reação são geralmente na faixa entre alguns mi- nutos e vários dias, dependendo da reatividade dos compostos respectivos e as condições de reação respectivas. Tempos de reação adequados são fa- cilmente determináveis por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, o monitoramento da reação. Com base nas temperaturas de reação dadas acima, tempos de reação adequados situam-se geralmente na faixa entre 10 minutos e 48 horas.
Uma base da fórmula I pode ser convertida no sal de adição áci- do associado empregando-se um ácido, por exemplo, por reação de quanti- dades equivalentes da base e o ácido em um solvente de preferência inerte, tal como etanol, seguido por evaporação. Ácidos adequados para esta rea- ção são, em particular, aqueles que produzem sais fisiologicamente aceitá- veis. Por conseguinte, é possível empregar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiônico, ácido nítrico, ácidos halídri- cos, tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfórico, tais co- mo, por exemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, além disso ácidos or- gânicos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, carboxílicos aromáticos ou heterocíclicos monobásicos ou polibásicos, sulfônicos ou sul- fúricos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido hexadecanóico, ácido octadecanóico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido su- cínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido tar- tárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido ni- cotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido etano- dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trimetoxibenzóico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p-toluenossulfônico, ácido glicólico, ácido embônico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutâmico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofe- noxiisobutírico, ácido cicloexanocarboxílico, 1 -fosfato de glicose, ácidos naf- talenomono- e dissulfônicos ou ácido laurilsulfúrico.
Sais com ácidos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo, pi- cratos, podem ser empregados para isolar e/ou purificar os compostos da fórmula I.
Por outro lado, os compostos da fórmula llpodem ser convertido nos sais de metal correspondentes, em particular sais de metal de álcali ou sais metal de alcalino-terroso, ou nos sais de amônio correspondentes, em- pregando-se bases (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio). Sais adequados são além disso sais de amônio substituído, por exemplo, os sais de dimetil-, dietil- e diisopropilamônio, sais de monoetanol-, dietanol- e diisopropanolamônio, sais de cicloexil- e dicicloexilamônio, sais de dibenziletilenodiamônio, além disso, por exemplo, sais com arginina ou lisina.
Se desejado, as bases livres da fórmula I podem ser liberadas dos seus sais através de tratamento com bases fortes, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potás- sio, contanto que nenhum dos grupos acídicos adicionais estejam presentes na molécula. Nos casos onde os compostos da fórmula I tenham grupos áci- dos livres, a formação de sal pode ser obtida igualmente através de trata- mento com bases. As bases adequadas são hidróxidos de metal de álcali, hidróxidos de metal alcalino-terroso ou bases orgânicas na forma de aminas primárias, secundárias ou terciárias.
Cada uma das etapas de reação descritas aqui, podem opcio- nalmente ser seguidas por um ou mais procedimentos de preparação e/ou procedimentos de isolamento. Procedimentos semelhantes adequados são conhecidos na técnica, por exemplo de trabalhos padrão, tais como Houben- Weil, Metoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart. Exemplos para tais procedimentos incluem, mas não estão limitados à evaporação de um solvente, destilação, cristaliza- ção, cristalização fracionada, procedimentos de extração, procedimentos de lavagem, procedimentos de digestão, procedimentos de filtragem, cromato- grafia, cromatografia por HPLCe procedimentos de secagem, especialmente procedimentos de secagem a vácuo e/ou temperatura elevada.
Os compostos descritos aqui são inibidores seletivos da enzima 11β-HSD1. Por conseguinte, a presente invenção refere-se ao emprego dos compostos da presente invenção em relação à inibição da atividade de redu- tase de 11β-hidroxiesteróide desidrogenase 1. que é responsável pela con- versão de cortisona para cortisol.
Os inibidores de 11β-HSD1 de fórmula estrutural I geralmente têm uma constante de inibição IC50 de menos de cerca de 500 nM, e de pre- ferência menos de cerca de 100 nM. Geralmente, a relação de IC50 de 11β- HSD2 para 11 β-HSD1 de um composto é pelo menos cerca de dois ou mais, e de preferência cerca de dez ou maior. Ainda mais preferidos são compos- tos com uma relação de IC5o para 11β-Η802 para 11β-HSD1 de cerca de 20 ou maior. Por exemplo, compostos da presente invenção idealmente de- monstram uma constante de inibição IC50 contra 11β-ΗSD2 maior que cerca de 1000 nM, e de preferência maior que 5000 nM.
A presente invenção inclui o emprego de um inibidor de 11β- HSD1 para o tratamento, controle, melhora, prevenção, retardamento do início de ou redução do risco de desenvolvimento das doenças e condições que são descritas aqui, como mediadas por quantidades excessivas ou des- controladas de cortisol e/ou outros corticosteróides em um paciente mamífe- ro, particularmente um ser humano, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural I ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo. A inibição da enzima 11 β-HSDI limita a conversão de cortisona, que é normalmente inerte, para cortisol, que pode causar ou contribuir para os sintomas destas doenças e condições se pre- sente em quantidades excessivas.
Entretanto, uma modalidade preferida da presente invenção é o emprego de um composto da presente invenção como inibidor de 11β- HSD1.
Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o emprego de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento.
Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o emprego de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças, que são cau- sadas, mediadas e/ou propagadas por níveis de cortisol elevados.
Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é o emprego de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doenças ou condições selecionadas do grupo que consiste em síndrome metabólica, diabetes, especialmente diabetes melito não dependente de insulina, pré- díabetes, resistência à insulina, baixa tolerância à glicose, hiperglicemia, dis- túrbios relacionados à obesidade e peso, distúrbios de lipídeos tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ou altos níveis de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos medi- ados por glicocorticóides sobre a função neuronal, tais como comprometi- mento cognitivo, ansiedade ou depressão, doença neurodegenerativa, dis- túrbios imunes tais como tuberculose, lepra ou psoríase, hipertensão, ate- rosclerose e suas seqüelas, restenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia.
Em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em: hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de MEL1 altos níveis de LDL, aterosclerose e suas seqüelas, resteno- se vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e ou- tras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a fór- mula estrutural I em uma quantidade que é eficaz para tratar a referida con- dição.
Em outro aspecto da invenção, um método de retardar o início de uma condição selecionada do grupo que consiste em hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de EMIL, altos níveis de LDL1 aterosclerose e suas seqüelas, resteno- se vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e ou- tras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a fór- mula estrutural I em uma quantidade que é eficaz para retardar o início da referida condição.
Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção.
Uma modalidade adicional da presente invenção é uma compo- sição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que também contém um ou mais compostos adicionais, selecionados do grupo que consiste em excipi- entes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceutica- mente ativos fisiologicamente aceitáveis diferentes dos compostos de acordo com a invenção.
Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é um grupo (/c/7) consistindo em pacotes separados de
a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais com- postos de acordo com a invenção e
b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agen- tes farmaceuticamente ativos adicionais diferentes dos compostos de acordo com a invenção.
Compostos de fórmula estrutural I podem ser empregados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para as quais os compostos de fórmula estrutural I ou os outros fármacos têm utilidade. Tipicamente, a combinação dos fármacos é mais segura ou mais eficaz que qualquer fár- maco sozinho, ou a combinação é mais segura ou mais eficaz do que seria esperado com base nas propriedades aditivas dos fármacos individuais. Ou- tro(s) tal(is) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s), por uma rotina e em uma quantidade geralmente empregada contemporaneamente ou seqüenci- almente com um composto de fórmula estrutural !. Quando um composto de fórmula estrutural I é empregado contemporaneamente com um ou mais ou- tros fármacos, um produto de combinação que contém outro(s) tal(is) fárma- co(s) e o composto de fórmula estrutural I é preferido. Entretanto, a terapia de combinação também inclui terapias em que o composto de fórmula estru- tural I e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes horá- rios de sobreposição. É considerado que, quando empregado em combina- ção com outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção ou o outro ingrediente ativo ou ambos podem ser empregados eficazmente em doses mais baixas do que, quando cada um é empregado sozinho. Por con- seguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem a- quelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um com- posto de fórmula estrutural I. Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um composto de fórmula es- trutural I, e ou administrados separadamente ou na mesma composição far- macêutica, incluem, mas não estão limitados a: inibidores de dipeptidil pepti- dase IV (DP-IV); agentes de sensibilização à insulina incluindo agonistas de PPARy tais como as glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, en- glitazona, MCC-555, rosiglitazona, e outras mais) e outros Iigandos de PPAR, incluindo agonistas duais de PPARa/γ, tais como KRP-297, e agonis- tas de PPARa tais como genfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato, e biguanidas, tais como metformina e fenformina; insulina ou insulina miméti- cas; sulfoniluréias e outros secretagogos de insulina tais como tolbutamida, glipizida, meglitinida e materiais relacionados; inibidores de a-glicosidase, tais como acarbose; antagonistas de receptor de glucagon tais como aque- les descritos nos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1 tais como aqueles descritos nos WO 00/42026 e WO 00/59887; GIP, miméticos de GIP tais como aqueles descritos em WO 00/58360, e agonistas de recep- tor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PA- CAP tais como aqueles descritos no WO 01/23420; agentes de redução de colesterol tais como inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvasta- tina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ro- suvastatina, e outras estatinas), seqüestrantes de ácido de bílis (colestirami- na, colestipol, e dialquilaminoalquila derivados de uma dextrana reticulada), álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um sal dos mesmos, inibidores de absorção de colesterol, tais como ezetimiba e beta-sitosterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, tais como, por exemplo, avasimiba, e an- tioxidantes, tais como probucol; agonistas de PPARÕ, tais como aqueles descritos no WO97/28149; compostos antiobesidade tais como fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistate, antagonistas de neuro- peptídeo Y1 ou Y5, agonistas e antagonistas inversos de receptor de CB 1, agonistas de receptor adrenérgico, agonistas de receptor melanocortina, em particular agonistas de receptor melanocortina 4, antagonistas de grelina, e antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH); inibidores de transportador de ácido de bílis ileal; agentes pretendidos para uso em condições inflamatórias diferentes de glicocorticóides, tais como as- pirina, fármacos antiinflamatórios não esteroidais, azulfidina, e inibidores de ciclooxigenase-2 seletivos; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP- 1B); anti-hipertensivos incluindo aqueles que agem nos sistemas de angio- tensina ou renina, tais como inibidores de enzima de conversão de angioten- sina, antagonistas de receptor de angiotensina Il ou inibidores de renina, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartanaa, cilexetila, eprosartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telnisartana, e valsartana; e inibidores de proteína de transfe- rência de éster de colesterila (CETP). As combinações acima referidas in- cluem um composto de fórmula estrutural I, ou um sal ou solvato farmaceuti- cameríte aceitável do mesmo, com um ou mais outros compostos ativos. Exemplos não limitantes incluem combinações de compostos de fórmula I estrutural com dois ou mais compostos ativos selecionados de biguanidas, sulfoniluréias, inibidores de redutase de HMG- CoA, agonistas de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidores de DP-IV1 e compostos antiobesidade.
Em outro aspecto da invenção, um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupo que consiste em hipergli- cemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúr- bios de lipídeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoles- terolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas seqüelas, restenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero com necessidade de tal trata- mento é descrito, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I em uma quantidade que é eficaz para re- duzir o risco de desenvolver a referida condição.
Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condi- ção selecionada do grupo que consiste em hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídio, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas seqüelas, restenose vascu- lar, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopa- tia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condi- ções e distúrbios onde resistência à insulina é um componente, em um paci- ente mamífero com necessidade de tal tratamento, compreendendo adminis- trar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido na fórmula estrutural I e um composto selecionado do grupo que consiste em: dipeptidil peptidase-IV (DP-IV); inibidores; agentes de sensibilização à insuli- na selecionados do grupo que consiste em agonistas de PPARy, agonistas de PPARa, agonistas duais de PPARα/γ, biguanidas; insulina e miméticos de insulinas; sulfoniluréias e outros secretagogos de insulina; inibidores de α-glicosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1; GIP.Miméticos de GIP, e agonis- tas de receptor de GIP; PACAP, Miméticos de PACAP, e agonistas de re- ceptor 3 de PACAP; agentes de redução de colesterol selecionados do gru- po que consiste em inibidores de HMG-CoA redutase, sequestrantes, álcool de nicotinila, ácidos nicotínicos e sais dos mesmos, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil CoA: colesterol aciltransferase, antioxidantes; agonistas de PPARδ; compostos antiobesidade; inibidores de transportador de ácido de bílis ileal; agentes antiinflamatórios, excluindo glicocorticóides; inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B); e anti-hipertensivos incluindo aqueles agindo nos sistemas de angeotensina ou renina, tais como inibidores da enzima conversora de angiotensina, inibidores de renina ou angiotensina II receptora, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopfil, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartana, cilexetila, eprosartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana, e valsartana; os referidos compostos sendo administrados ao paciente em uma quantidade que é efi- caz para tratar a referida condição. Inibidores de dipeptidil peptidase-IV que podem ser combinados com compostos de fórmula estrutural I incluem aque- les descritos nos WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181. Compos- tos de inibidor de DP-IV específicos incluem tiazolideto de isoleucina; NVP- DPP728; P32/98; e LAF 237.
Compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos de fórmula estrutural I incluem fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistate, antagonistas de neuropeptídeo Y1 ou Y5, antagonistas ou agonistas inversos de receptor de canabinóide CB 1, ago- nistas de receptor de melanocortina, em particular, agonistas de receptor de melanocortina 4, antagonistas de grelina, e antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH). Para uma revisão de com- postos antiobesidade que podem ser combinados com compostos de fórmu- la estrutural I, veja S. Chaki e outros, "Recent advances in feeding suppes- sing agents: potential therapeutic straregy for the treatment of obesity", Ex- pert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) e D. Spanswick e K. Lee, Emerging antiobesity drugs", Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003).
Antagonistas de neuropeptídeo Y5 que podem ser combinados com compostos de fórmula estrutural I incluem aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos Nq 6.335.345 e WO 01/14376; e compostos específicos identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377; e COP-71683A.
Antagonistas de receptor de canabinóide CB 1 que podem ser combinados com compostos de fórmula I incluem aqueles descritos na Pu- blicação de PCT WO 03/007887; Patente dos Estados Unidos Ns 5.624.941, tal como rimonabanto; Publicação de PCT WO 02/076949, tal como SLV- 319; Patente dos Estados Unidos Ns 6.028.084; Publicação de PCT WO 98/41519; Publicação de PCT WO 00/10968; Publicação de PCT WO 99/02499; Patente dos Estados Unidos Ns 5.532.237; e Patente dos Estados Unidos Ns 5.292.736.
Agonistas de receptor melanocortina que podem ser combinados com compostos de fórmula I incluem aqueles descritos nos WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; e WO 01/70337 assim como aqueles descritos em J.D. Speake e outros, "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).
Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condi- ção selecionada do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclero- se, níveis de HDL baixos, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceri- demia, e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto tal como definido na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase.
Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em hipercoleste- rolemia, aterosclerose, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, hiperlipi- demia, hipertrigliceridemia e dislipidemia , em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina.
Ainda mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em hiper- colesterolemia, aterosclerose, níveis de HAL baixos, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG- CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo que consiste em Iovasta- tina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, ita- vastatina e rosuvastatina.
Em outro aspecto da invenção, um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada- do grupo que consiste em hiperco- lesterolemia, aterosclerose, níveis de HDL baixos, altos níveis de LDL, hiper- lipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e as seqüelas de tais condições é descrito compreendendo administrar a um paciente mamífero com neces- sidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tal como definido na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG- CoA redutase.
Em outro aspecto da invenção, um método para retardar o início ou reduzir o risco de; desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto tal como defini- do na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase. Mais particularmente, um método para retardar o início ou redu- zir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com ne- cessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redu- tase é uma estatina.
Ainda mais particularmente, um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo que consiste em: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavasta- tina, e rosuvastatina.
Ainda mais particularmente, um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que a estatina é sinvastatina.
Em outro aspecto da invenção, um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG- CoA redutase é uma estatina e também compreendendo administrar um ini- bidor de absorção de colesterol.
Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina e o inibidor de absorção de colesterol é ezetimiba.
Em outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica é descrita a qual compreende um composto de acordo com a fórmula estrutu- ral I, um composto selecionado do grupo que consiste em: inibidores de DP- IV; agentes de sensibilização à insulina I selecionados do grupo que consiste em agonistas de PPARa; agonistas de PPARy; agonistas de PPARa/γ duais, e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfoniluréias e outros secre- tagogos de insulina; inibidores de oc-glicosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP, e agonistas de receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PACAP; agentes de redução de colesterol selecionados do grupo que consiste em inibidores de HMG-CoA redutase, seqüestrantes, (álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil Co- Axolesterol aciltransferase, e antioxidantes; agonistas de PPARÔ; compos- tos de antiobesidade; inibidores de transportador de ácido de bílis ileal; a- gentes antiinflamatórios diferentes de glicocorticóides; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B); e anti-hipertensivos incluindo aqueles que agem nos sistemas de angiotensina ou renina, tais como inibidores da enzi- ma conversora de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartana, cilexetila, eprosartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana, e valsartana; inibidores de proteína de transferência de éster de colesterila (CETP); e um veículo far- maceuticamente aceitável.
Uma modalidade adicional da presente invenção é um processo para a fabricação das referidas composições farmacêuticas, caracterizado pelo fato de que um ou mais compostos de acordo com a invenção e um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em excipientes sólidos, líquidos ou semilíquidos, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agen- tes-farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, são convertidos em uma forma de dosagem adequada.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por quaisquer meios em que se obtenham seus propósitos pretendidos. Por exemplo, a administração pode ser através de rotinas orais, parenterais, tópicas, entéricas, intravenosas, intramusculares, inalantes, na- sais, intra-articulares, intra-espinhais, transtraqueais, transoculares, subcu- tâneas, intraperitoneais, transdérmicas, ou bucais. Alternativamente, ou si- multaneamente, a administração pode ser pela rotina oral. A dosagem admi- nistrada será dependente da idade, saúde, e peso do receptor, tipo de tra- tamento simultâneo, se existir, freqüência do tratamento, e a natureza do efeito desejado. A administração parenteral é preferida. A administração oral é especialmente preferida.
Formas de dosagem adequadas incluem, mas não estão limita- das a cápsulas, comprimidos, péletes, drágeas, semi-sólidos, pós, grânulos, supositórios, ungüentos, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, géis, fitas, colírios, solução, xaropes, aerossóis, suspensão, emulsão que podem ser produzidas de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo como descrito abaixo: Comprimidos:
misturação do(s) ingrediente(s) ativo(s) e auxiliares, compressão da referida mistura em comprimidos (compressão direta), opcionalmente granulação de parte da mistura antes da compressão. Cápsulas:
misturação do(s) ingrediente(s) ativo(s) e auxiliares para obter- se um pó fluível, opcionalmente granulação de pó, colocação de pós/ granu- lado dentro de cápsulas abertas, fechamento das cápsulas. Semi-sólidos (ungüentos, géis, cremes):
dissolução/ dispersão do(s) ingrediente(s) ativo(s) em um veículo aquoso ou graxo; misturação subseqüente da fase aquosa/ graxa com fase graxa/ aquosa complementar, homogeneização (cremes somente). Supositórios (retais e vaginais):
dissolução/ dispersão do(s) ingrediente(s) ativo(s) em material veículo liqüefeito por calor (retal: material veículo normalmente uma cera; vaginal: veículo normalmente uma solução aquecida de um agente gelifican- te), moldagem da referida mistura em formas de supositório, anelamento e retirada dos supositórios das formas. Aerossóis:
dispersão/ dissolução do(s) agente(s) ativo(s) em um propelente, engarrafamento da referida mistura em um atomizador.
Em geral, rotinas não químicas para a produção de composições e/ou preparações farmacêuticas compreendem etapas de processamento em meios mecânicos adequados conhecidos na técnica que transferem um ou mais compostos de acordo com a invenção para uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente com necessidade de um tal tratamento. Normalmente, a transferência de um ou mais compostos de a- cordo com a invenção para uma tal forma de dosagem inclui a adição de um ou mais compostos, selecionados do grupo que consiste em veículos, exci- pientes, ingredientes ativos farmacêuticos e auxiliares diferentes dos com- postos de acordo com a invenção. Etapas de processamento adequadas incluem, mas não estão limitadas a combinação, moagem, misturação, gra- nulação, dissolução, dispersão, homogeneização, moldagem e/ou compres- são dos ingredientes ativos e não ativos respectivos. Meios mecânicos para executar as referidas etapas de processamento são conhecidos na técnica, por exemplo de UIImann1S Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5- Edição. A este respeito, os ingredientes ativos são de preferência pelo menos um composto de acordo com esta invenção e um ou mais compostos adicionais diferentes dos compostos de acordo com a invenção, que apresentam valio- sas propriedades farmacêuticas, de preferência aqueles agentes ativos far- macêuticos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, que são descritos aqui.
Particularmente adequados para uso oral são comprimidos, pílu- las, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou go- tas, adequados para uso retal são supositórios, adequados para uso paren- teral são soluções, de preferência soluções aquosas ou com base em óleo, além disso suspensões, emulsões ou implantes, e adequados para uso tópi- co são ungüentos, cremes ou pós. Os novos compostos também podem ser liofilizados e os Iiofilizados resultantes usados, por exemplo, para a prepara- ção de preparações para injeção. As preparações indicadas podem ser este- rilizadas e/ou compreendem auxiliares, tais como lubrificantes, conservan- tes, estabilizantes e/òu agentes umectantes, emulsificantes, sais para modi- ficação da pressão osmótica, substâncias de tamponamento, tinturas, aro- matizantes e/ou uma pluralidade de ingredientes ativos adicionais, por e- xemplo, uma ou mais vitaminas.
Excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inorgâni- cas que são adequadas para administração entérica (por exemplo, oral), pa- renteral ou tópica e não reage com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois de benzila, alquileno glicóis, polietileno glicóis, triace- tato de glicerol, gelatina, carboidratos, tais como lactose, sacarose, manitol, sorbitol ou amido (amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata), preparações de celuloses, e/ou fosfato de cálcio por exemplo, fosfa- to de tricálcio ou fosfato de hidrogênio de cálcio, estearato de magnésio, tal- co, gelatina, tragacanto, celulose de metila, hidroxipropilmetilcelulose, carbo- ximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona e/ou vaselina.
Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados tais como as amidas mencionadas acima e também carboximetil-amido, po- livinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Auxiliares incluem, sem limitação, agentes regulado- res de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais do mesmo, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos a- dequados, que, se desejados, são resistentes a sucos gástricos. Para este propósito, soluções de sacarídeos concentradas podem ser empregadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz e solventes orgâ- nicos adequados ou misturas de solventes. A fim de produzir revestimentos resistentes a sucos gástricos ou fornecer uma forma de dosagem proporcio- nando a vantagem da ação prolongada, o comprimido, drágea ou pílula po- dem compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo na forma de um envoltório sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permite o componente interno passar intacto no duodeno ou ser retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser empregada para tais camadas ou revestimentos entéri- cos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como verniz, álcool de acetila, soluções de preparações de celuloses adequadas tais como ftalato de acetil-celulose, acetato de celulose ou ftalato de hidroxipropimetil-celulose, são empregados. Matérias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas, por exemplo, para identificação ou a fim de carac- terizar combinações de doses do composto ativo.
Substâncias portadoras adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração entérica (por exem- plo oral) ou parenteral ou aplicação tópica e não reagem com os novos com- postos, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois de benzila, polietileno gli- cóis, gelatina, carboidratos tais como Iactose ou amido, estearato de magné- sio, talco e vaselina. Em particular, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, suspensões, gotas ou supositórios são empregados para administração entérica, soluções, de preferência soluções oleosas ou aquo- sas, além disso suspensões, emulsões ou implantes, são empregados para administração parenteral, e ungüentos, cremes ou pós são empregados para aplicação tópica. Os novos compostos também podem ser Iiofilizados e os liofilizados obtidos podem ser empregados, por exemplo, para a produção de preparações para injeção.
As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores a- gentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias de tamponamento, corantes, sabores e/ou aromatizantes. Elas podem, se desejado, também conter um ou mais compostos ativos adicio- nais, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
Outras preparações farmacêuticas que podem ser empregadas oralmente incluem cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina, assim como cápsulas seladas macias feitas de gelatina e um plasticizante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os compostos ativos na forma de grânulos, que podem ser misturados com car- gas tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos são de preferência dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, ou parafina lí- quida. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral incluem soluções aquosas, convenientemente xaropes aromatizados, suspensões em óleo ou aquosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de suspen- sões e dispersões adequados para suspensões aquosas incluem gomas naturais e sintéticas tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrana, carbo- ximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água, por e- xemplo, soluções alcalinas e sais solúveis em água. Além disso, suspensões dos compostos ativos como suspensões para injeção oleosas adequadas podem ser administradas. Solventes ou veículos lipofílicos adequados inclu- em óleos graxos, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos ou polietileno glicol- 400 (os compostos são solúveis em PEG-400).
Suspensões para injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carbo- ximetil celulose sódica, sorbitol, e/ou dextrana, opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes.
Para administração como um spray de inalação, é possível usar sprays nos quais o ingrediente ativo ou é dissolvido ou suspenso em um gás propelente ou mistura de gases propelentes (por exemplo CO2 ou clorofluo- rocarbonos). O ingrediente ativo é vantajosamente empregado aqui na forma micronizada em cujo caso um ou mais solventes fisiologicamente aceitáveis adicionais podem estar presentes, por exemplo etanol. Soluções de inalação podem ser administradas com a ajuda de inaladores convencionais.
Possíveis preparações farmacêuticas que podem ser emprega- das retalmente incluem, por exemplo, supositórios que consistem em uma combinação de um ou mais dos compostos ativos com uma base de suposi- tório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos natu- rais ou sintéticos, ou hidrocarbonetos de parafina. Além disso, também é possível usar cápsulas retais de gelatina que consistem em uma combina- ção dos compostos ativos com uma base. Possíveis materiais de base inclu- em, por exemplo triglicerídeos líquidos, polietileno glicóis, ou hidrocarbone- tos de parafina.
Para uso em medicina, os compostos da presente invenção se- rão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, en- tretanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição ácido que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farma- ceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido meta- nossulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção transportam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de cálcio ou mag- nésio; e sais formados com bases orgânicas adequadas, por exemplo sais de amônio quaternário.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacos dos compostos da presente invenção acima. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos da presente invenção que são facilmente convertíveis in vivo no composto requerido da presente invenção. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em Design of Pro- drugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
As preparações farmacêuticas podem ser empregadas como medicamentos na medicina humana e veterinária. Tal como empregada a- qui, a expressão "quantidade eficaz" significa aquela quantidade de um fár- maco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada, por e- xemplo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, quando compa- rado a um paciente correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma do- ença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. A expressão também inclui dentro de seu escopo quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal. A referida quantidade terapêutica eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com a invenção é conhecida para o técnico versado ou pode ser facilmente de- terminada através de métodos padrão conhecidos na técnica.
As substâncias de acordo com a invenção geralmente são admi- nistradas analogamente às preparações comerciais. Normalmente, doses adequadas que são terapeuticamente eficazes situam-se na faixa entre 0,0005 mg e 1000 mg, de preferência entre 0,005 mg e 500 mg e especial- mente entre 0,5 e 100 mg por unidade de dose. A dose diária é de preferên- cia entre cerca de 0,001 e 10 mg/kg de peso de corporal.
Aqueles versados observarão facilmente que os níveis de dose podem variar como uma função do composto específico, da gravidade dos sintomas e da suscetibilidade do paciente aos efeitos colaterais. Alguns dos compostos específicos são mais potentes do que outros. Dosagens preferi- das para um determinado composto são facilmente determináveis por aque- les versados na técnica por uma variedade de métodos. Um método preferi- do é medir a potência fisiológica de um determinado composto.
O hospedeiro, ou paciente, pode ser de qualquer espécie de mamífero, por exemplo, primata sp., particularmente ser humano; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; eqüinos, bovino, cani- nos, felinos; etc. Modelos animais são de interesse para investigações expe- rimentais, fornecendo um modelo para tratamento de doença humana.
A dose específica para o paciente individual depende, entretan- to, da multidão de fatores, por exemplo da eficácia dos compostos específi- cos empregados, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, o sexo, o tipo de dieta, do tempo e rotina de administração, da taxa de excreção, o tipo de administração e a forma de dosagem a ser administrada, a combinação farmacêutica e gravidade do distúrbio particular ao qual a terapia se refere. A dose eficaz terapêutica específica para o paciente individual pode facilmente ser determinada por experimentação rotineira, por exemplo, pelo doutor ou médico, que recomenda ou acompanha o tratamento terapêutico.
No caso de muitos distúrbios, a suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos objetos pode ser determinada por teste in vitro. Tipicamente uma cultura da célula é combinada com um composto objeto em concentrações variadas durante um período de tempo suficiente para permitir os agentes ativos apresentarem uma reação relevan- te, normalmente entre cerca de uma hora e uma semana. Para o teste in vitro, células cultivadas de uma amostra de biópsia podem ser empregadas.
Até mesmo sem detalhes adicionais, assume-se que uma pes- soa versada na técnica será capaz de utilizar a descrição acima no escopo mais amplo. As modalidades preferidas devem ser consideradas por este motivo somente como divulgação descritiva, que não é absolutamente limi- tadora de forma alguma.
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em 9C. Nos exemplos seguintes, "elaboração convencional" significa que, se neces- sário, o solvente é removido, água é adicionada se necessário, o pH é ajus- tado, se necessário, para entre 2 e 10, dependendo da constituição do pro- duto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 sa- turada, se desejado com água e solução de NaCl saturada, é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o produto é purificado através de cromatografia em sílica-gel, através de HPLC preparativa e/ou através de cristalização. Os compostos purificados são, se desejado, secados por con- gelamento.
Espectrometria de massa (MS): ESI (ionização por eletrovapori- zação) (M+H)+. Lista de Abreviações e Acrônimos:
AcOH ácido acético, anh anidroso, atm atmosfera(s), BOC terc- butoxicarbonila, CDI 1,1'-carbonil diimidazol, conc concentrado, d dia(s), dec decomposição, DMAC NN-dimetilacetamida, DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetraidro-2(1H)-pirimidinona, DMF NN-dimetilformamida, DMSO dimetilsulfó- xido, DPPA azida de difenilfosforila, EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, EtOAc acetato de etila, EtOH etanol (100%), Et2O éter de dietila, EtaN trietilamina, h hora(s), MeOH metanol, pet. ether éter de petró- leo (faixa de ebulição 30 a 60°C), temp. temperatura, THF tetraidrofurano, TFA ácido trifluoroacético, Tf trifluorometanossulfonila.
Exemplo 1: Métodos de preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados pe- los métodos gerais A, B1 C e D mostrados abaixo. Em todos os métodos preparativos, todo material de partida é conhecido ou pode ser facilmente preparado a partir de materiais de partida conhecidos.
Método geral A:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Por acoplamento de uma adamantilamina, em que R1 é definido como acima, com um isocianato, em que Y, R3, R4 e R5 são definidos como acima, sob condições padrão (por exemplo, empregando-se etanol ou dime- tilformamida como solvente e na presença de uma base terciária quando o cloridrato de adamantilamina é empregado).
Por exemplo:
<formula>formula see original document page 43</formula> Método geral Β:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Por reação de um adamantilisocianato, em que R1 é definido como acima e que pode ser preparado da adamantilamina de acordo com Angew. Chem. Itn; Ed. Engl. 1995, 34, 2497-2500, com uma amina, em que Y, R21 R3, R4 e R5 são definidos como acima, sob condições padrões.
Método geral C:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Por acoplamento de uma adamantilamina, em que R1 é definido como acima, com carbonildiimidazol em um solvente inerte tal como DCM para produzir o acilimidazol correspondente e por reação do mesmo último com uma amina, em que Y, R2, R3, R4 e R5 são definidos como acima, sob condições padrões (por exemplo DCM como solvente e na presença de uma base terciária quando o cloridrato de amina é empregado).
Por exemplo:
<formula>formula see original document page 44</formula> Método aeral D:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Por reação de um grupo anisol por um agente tal como cloridrato de piridínio ou tribrometo de boro para produzir o fenol correspondente e por alquilação do mesmo fenol com um cloreto de dialquilaminoetila, em que R6 e R7 são definidos como acima, na presença de uma base tal como carbona- to de potássio em um solvente polar tal comordimetilformamida. Exemplo 2: método geral A 1-Adamantan-2-il-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia
Uma mistura de 2,5 g (13,3 mmols) de cloridrato de 2- adamantilamina, 1,84 ml (13,3 mmols) de trietilamina em 50 ml de etanol foi aquecida sob refluxo. Em seguida, 1,94 ml (13,3 mmols) de 4-metóxi-2- metilfenilisocianato foi adicionado e a mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas. Depois de resfriamento à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, lavado com etanol e foi secado sob vácuo para produzir 4,2 g (61%) de um sólido branco.
Ponto de fusão 186eC
HPLC-MS (M+H+) 315,2
H1 RMN (DMSO d6) 1,5-1,9 (m, 14H), 2,15 (s, 3H), 3,39 - 3,47 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 6,59 - 6,71 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,6 (d, 1H)
Os compostos seguintes foram produzidos de um modo similar tal como descrito no exemplo 1. <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplo 3: Compostos 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 e 2-5
1 -(cis-5-hidróxi-adamantan-2-il)-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia e 1 -(trans-5- hidróxi-adamantan-2-il)-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia
Uma mistura de 1-hidróxi-4-aminoadamantano 669 mg (4 mmols), preparado como descrito por L.N.Lavrova & Coll. Khim. Farm. Z.; 24(1), 29-31, 1990, em 20 ml de etanol foi aquecida sob refluxo. Em segui- da 0,594 ml (4 mmols) de 4-metóxi-2-metilfenilisocianato foi adicionado e a mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com dietiléter e secado sob vácuo para produzir 0,566 g como sólido branco. A solução de lavagem de dietiléter foi concentrada até a secura para fornecer 0,800 g co- mo sólido bege. A purificação de cada sólido foi feita através de cromatogra- fia instantânea em sílica-gel (eluentes: 3 a 5% de MeOH em CH2CI2) produ- zindo os compostos do título.
EX 2-1: 1-(cis-5-hidróxi-adamantan-2-il)-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia Ponto de fusão 231 a 2329C M+H = 331
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ 1,4 - 2,05 (m, 13H), 2,17 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,48 (s, 1H), 6,6 - 6,8 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H)
Ex 2-2: 1 -(trans-5-hidróxi-adamantan-2-il)-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia Ponto de fusão 244 a 245eC M+H = 331
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ 1,35 - 2,1 (m, 13H), 2,19 (s, 3H), 3,72 (s, 4H), 4,45 (s, 1H), 6,55 - 6,80 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (d, 1H)
Ex 2-3: Éster de 4-f((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-amino1-adamantan-1-ila de ácido acético
Uma mistura de 0,15 g (0,51 mmol) de (5-hidróxi-adamantan-2- il)-amida de ácido (S)-3-metil-piperidina-1-carboxílico, 0,109 ml de cloreto de acetila, 0,3 ml de piridina em 1,5 ml de cloreto de metileno foi agitada à tem- peratura ambiente durante a noite. Uma solução de NaHC03 saturada foi adicionada, a fase orgânica extraída com cloreto de metileno, lavada com solução de HCI a 1 N e secada sobre de sulfato de sódio. A cromatografia em sílica-gel (eluente CH2CI2/MeOH: 95/05) produziu 75 mg do composto título
M+H = 335,2
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,69 (d, 3H), 0,85 - 2,25 (m, 22H), 2,53 (to, 1H), 3,47 (sl, 1H), 3,6 - 3,9 (m, 2H), 5,75 (d, 1H)
Os compostos seguintes foram produzidos de um modo similar tal como descrito no exemplo 2-3.
Ex 2-4: Éster de 4-r((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-amino1-adamantan-1-ila de ácido cicloexanocarboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,85 (d, 3Η), 0,91 - 2,37 (m, 30Η), 2,53 (td, 1 Η), 3,55 (sl, 1 Η), 3,8 - 3,97 (m, 2H), 5,75 (d, 1 Η)
Ex 2-5: Éster de 4-[((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-aminol-adamantan-1-ila de ácido 2.2-dimetil-propiônico
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,84 (d, 3H), 0,88 - 2,39 (m, 28H), 2,56 (td, 1H), 3,55 (sl, 1H), 3,8 - 3,97 (m, 2H), 5,75 (d, 1H).
Exemplo 4: método geral B 1-Adamantan-2-il-3-((R)-2-hidróxi-1-fenil-etil)-uréia
Uma solução de 0,4 g (2,1 mmol) de cloridrato de 2- adamantilamina, 0,324 ml (2,3 mmols) de trietilamina, 0,286 g (2,3 mmols) de 4-dimetilaminopiridina em 4 ml de DMF foi resfriada a -159°C. Em seguida uma solução de 511,5 mg (2,3 mmols) (Boc)2O em DMF foi adicionada, a mistura de reacional foi agitada a -15°C durante 45 minutos e deixada à temperatura ambiente. 0,321 g (2,3 mmols) de amina foi adicionada e a mis- tura foi aquecida a 55°C durante a noite. Depois do resfriamento, água(15 ml) foi adicionada, o precipitado filtrado, lavado com água, dietiléter e secado sob vácuo para produzir 350 mg (52%) como sólido branco.
M+H = 315
Os compostos seguintes foram produzidos de um modo similar tal como descrito no exemplo 3.
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo 5: Método geral C
3-Adamantan-2-il-1 -metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-uréia; cloridrato a) Adamantan-2-ilamida de ácido 4H-imidazol-1-carboxílico
Uma solução de 3 g (15,98 mmol)de cloridrato de 2- adamantilamina, 2,59 g (15,98 mmols) de carbonildiimidazoí, 2,215 ml (15,98 mmols) de trietilamina em CH2CI2100 ml foi agitada durante a noite à tempe- ratura ambiente. Água foi adicionada, a fase orgânica separada, secada e concentrada até a secura produzindo o produto bruto do título 3,69 g (94%) como sólido branco.
1H-RMN (200'MHzl CDCI3) δ 1,6-2,1 (m, 14H), 4,05 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H)
b) 3-Adamantan-2-il-1 -metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-uréia; cloridrato
Uma solução de 1g (4,08 mmols) de adamantan-2-ilamida de ácido 4H-imidazol-1-carboxílico e 0,567 ml (4,08 mmols) de 2-(N-metilamino- etil)piridina em cloreto de metileno 10 ml foi agitada a temperatura ambiente durante 2 dias. Água foi adicionada, a fase orgânica extraída, secada e con- centrada até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia ins- tantânea em sílica-gel (eluente DCM/MeOH: 95/05) produzindo 1,13 g do composto de título como base livre.
M+H = 314
1H-RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,45 - 1,9 (m, 14H), 2,8 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,77 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,528 (t, 1H),8,42(d, 1H)
Através de trituração da base anterior 255 mg (0,81 mmol) com uma solução de HCI a 2M em dietiléter foram obtidos 22,3 mg do sal de clo- ridrato do título
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ 1,35 - 2, (m, 14H), 2,52 (s, 2H), 2,93 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 5,5 (sl, 1H), 7,95 (dl, 2H), 8,5 (t, 1H), 8,78 (d, 1H)
Exemplo 6: Método geral C
Ácido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1 -metil-ureído)-etóxil-benzóico
a) Éster de metila de ácido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureído)-etóxi1- benzóico
Uma solução de adamantan-2-ilamida de ácido 4H-imidazol-1- carboxílico 0,5 g (2,04 mmols) e 426,8 mg (2,04 mmol) de éster de metila de ácido 4-(2-metilamino-etóxi)-benzóico em cloreto de metileno 10 ml foi agita- da à temperatura ambiente durante 2 dias. Água foi adicionada, a fase orgâ- nica extraída, secada e concentrada até secura. O resíduo foi purificado a- través de cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente DCM/MeOH: 100/0 a 95/05) produzindo 596 mg como sólido branco.
Ponto de fusão 126°C M+H = 387
1H-RMN (200 MHz, CDCl3) δ 1,5 - 1,9 (m, 14H), 2,93 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 5 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,89 (d, 2H)
b) Ácido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureído)-etóxi]-benzóico
Uma solução de 562 mg (1,45 mmol) de éster de metila de ácido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil-ureído)-etóxi]-benzóico, NaOH a 1N 3 ml em THF 5 ml foi agitada durante a noite à temperatua abiente. Em seguida, Na- OH a 1N 4ml foi adicionado e a mistura reacional agitada durante a noite. Água foi adicionada e a mistura acidificada até pH = 2. O precipitado foi fil- trado e secado sob vácuo para produzir 305 mg do composto do título (51%) como sólido branco.
Ponto de fusão 207°C M+H = 373
1H-RMN (200 MHz, CDCI3) δ 1,2 - 2,1 (m, 14H), 2,96 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,14 (sl, 2H), 5 (sl, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,99 (d, 2H)
Exemplo 7: Compostos 6-1 e 6-2 Ácido 3-(3-adamantan-2-il-ureído)-2-metil-benzóico
Uma solução de 70 mg (0,204 mmol) de éster de metila de ácido 3-(3-adamantan-2-il-ureído)-2-metil-benzóico, 0,408 ml de NaOH a 1N em 2 ml de metanol foi agitada durante a noite a 55eC. A mistura foi concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase aquosa foi acidifi- cada para pH 1 e o precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para produzir 53 mg (79%) como sólido branco.
M+H =329
Os compostos seguintes foram produzidos de um modo similar tal como descrito no exemplo 5. <table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo 8: Método geral D
1-Adamantan-2-il-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-uréia
A uma suspensão de (4,88 mmols) de 1 -Adamantan-2-il-3-(4- metóxi-2-metil-fenil)-uréia 1,56 g em DCM 20 ml foi adicionada a -78eC sob argônio uma solução de boro tribrometo a 1M em 14,67 ml (14,67 mmols) de DCM. A mistura reacional foi agitada em a -78°C durante 1 hora e em segui- da deixada atingir a temperatura ambiente. 60 ml de água foram adiciona- dos, o precipitado foi filtrado, lavado com água e foi secado sob vácuo para produzir 1,36 g (92%) de um sólido branco.
Ponto de fusão 212 - 214°C
M+H = 301
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ 1,5 - 1,95 (m, 14H), 2,08 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 6,4-6,55 (m, 3H), 7,37 (m, 2H)
Exemplo 9: Método geral D
1-Adamantan-2-il-3-(2-metil-4-(2-piperidin-1-il-etoxil)fenil)-uréia
Uma suspensão do composto exemplo 8 (700 mg, 2,33 mmols), carbonato de potássio (966 mg, 6,9 mmols), cloridrato de 2- cloroetilpiperidina (643 mg, 3,49 mmols) em acetonitrila 20 ml foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reacional foi filtrada, lavada com a- cetolnitrilo. À solução orgânica, água foi adicionada e o precipitado filtrado e secado para produzir o composto título 120 mg como sólido branco.
Ponto de fusão 196°C
M+H = 412
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ 1,5 - 2,15 (m, 20H), 2,36 (s, 3H), 2,62 (sl, 4H), 2,81 (t, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,85 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,79 (d, 1H) Exemplo 10: Seletividade com relação à 11beta-HSD1 humana
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Constatou-se que compostos com tal estrutura são inibidores potentes e seletivos do 11-beta-HSD-1 humana.
Exemplo 11: Ensaios - Medição de constantes de inibição
As enzimas 11 beta-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1 (11beta-HSD1) e do tipo 2 (11beta-HSD2) recombinantes humanas foram expressas em E. coli. Frações de microssoma de fígado de rato e camun- dongos foram adquiridas de de TEBU.
O ensaio de enzima 11beta-HSD1 foi realizado em placas de microtitulação de em 96 cavidades em um volume total de 100 μΙ contendo tampão de HEPES a 30 mM, pH 7,4 com EDTA a 1 mM, mistura de substra- to cortisona / NADPH (200 nM / 200 μΜ), G-6-P (1 mM) e inibidores em dilui- ções em série. As reações foram iniciadas por adição de 10 μΙ de 11 beta- HSD1 (3 μg) de E. coli, ou como frações de microssoma de fígado de rato ou de camundongos (2,5 μg). Em seguida à misturação, as placas foram agita- das durante 150 minutos a 37SC. As reações foram terminadas com 10 μΙ de solução de interrupção de Ácido-18beta glicirretínico. As determinações dos níveis de cortisol em preparações de 11beta-HSD1 foram monitoradas por HTRF (ensaio de cortisol de HTRF de Cis biointernational).
A atividade é expressa em % de controle ou concentração para inibir 50% da atividade da enzima (IC50).
Este ensaio foi aplicado similarmente a 11beta-HSD2, segundo o qual cortisol, NAD1 e carbenoxolona foram empregados como o substrato, co-fator e agente de interrupção, respectivamente.
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 12: Frascos de Injeção
Uma solução de 100 g de um composto ativo da presente inven- ção e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio é ajustada para pH 6,5 em 3 litros de água duplamente destilada empregando-se ácido clorídrico a 2N, filtrada de forma estéril, distribuída em frascos de injeção, Iiofilizados sob condições estéreis e assepticamente selados. Cada frasco de injeção contém 5 mg de composto ativo.
Exemplo 13: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um composto ativo da presente inven- ção é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, vertida em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de composto ativo.
Examplo 14: Solução
Uma solução de 1 g de um composto ativo da presente inven- ção, 9,38 g de NaH2PO4: 2 H2O1 28,48 g de Na2HPO4. 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água duplamente destilada é prepara- da. Ela é ajustada para pH 6,8, preparada para 1 litro e esterilizada por irra- diação. Esta solução pode ser empregada na forma de colírios.
Exemplo 15: Unqüento
500 mg de um composto ativo da presente invenção são mistu- rados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.
Exemplo 16: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de um composto ativo da presente inven- ção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para produzir comprimidos de uma ma- neira habitual de modo que cada comprimido contenha 10 mg de composto ativo.
Exemplo 17: Comprimidos revestidos
Analogamente ao exemplo anterior, comprimidos são prensados e são em seguida revestidos de uma maneira habitual empregando-se um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo 18: Cápsulas
2 kg de um composto ativo da presente invenção são distribuí- dos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira habitual de modo que cada cápsula contenha 20 mg do composto ativo.

Claims (21)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 57</formula> em que R1 é Η,ΌΗ, F, Br, ou OR81 Z é O ou S1 R2 é H, metila, etila ou isopropila, ou R21 Y e o N ao qual eles estão ligados formam um anel C5-Ce saturado, opcionalmente substituído por R3, R4 e/ou R5; Y é uma ligação direta ou C1-C4alquila ou CrC4alquilóxi, W é C4-Cecicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, opcio- nalmente substituído por R3, R4 e/ou R5; R3, R4, R5 são independentemente um do outro H, Hal, OH1 al- quila, Ci-C4alquilóxi, benzilóxi, fenóxi, fenila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluorometilsulfanila, dimetilamino, S(O)n(CH2)mCH3, C1- C4alquiloxicarbonila, C1-C4alquilcarbonila ou R6R7NC1-C4alquilóxi, η é O a 2, m é 1 a 3, R6, R7 são independentemente um do outro Ci-C4alquila ou for- mam juntos com o átomo de N um anel heterocíclico saturado com 4 a 8 á- tomos de C, R8 é alquila, C(O)R9, C(O)NH2 ou C(O)NR9R10, R9 é H, CrC8alquila ou Ci-C8cicloalquila, R10 é alquila ou o grupo NR9R10 em C(O)NR9R10 é heterociclila, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H1 Zé O, R2 é H ou metila, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é OH ou F, Zé O, R2 é H ou metila, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é OR8 e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que W é C4-C8cicloalquila ou arila,-opcionalmente substituído por R3, R4 e/ou R5; e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
6. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que W é ciclopentila, fenila, naftila ou indanila, e os sais, derivados, pró- fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mes- mos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
7. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que W é fenila, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisôme- ros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
8. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que Y é uma ligação direta, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
9. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que W é heterociclila ou heteroarila, opcionalmente substituído por R3, R4 e/ou R5; e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
10. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 9, em que W é piperidinila, pirrolidinila, furanila, imidazolila, piridinila, tiofeni- la, triazolila, benzdioxinila ou isoxazolila, e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluin- do misturas dos mesmos em todas as relações.
11. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 10, e m que Y é uma ligação direta, e os sais, derivados, pró-fármacos, sol- vatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
12. Composto selecionado do grupo que consiste em a) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia b) 1-Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia c) 1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-fenil)-uréia d) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-uréia e) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,3-dicloro-fenil)-uréia f) 1 -Adamantan-2-il-3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-uréia g) Éster de etila de ácido 2-(3-adamantan-2-il-ureído)-benzóico h) 1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-uréía i) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-uréia j) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-uréia k) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-butóxi-fenil)-uréia I) Éster de butila de ácido 4-(3-adamantan-2-il-ureído)-benzóico m) 1 -Adamantan-2-il-3-fenetil-uréia n) Éster de dimetila de ácido 5-(3-adamantan-2-il-ureído)- isoftálico o) 1-Adamantan-2-il-3-(2-metilsulfanil-fenil)-uréia p) 1-Adamantan-2-il-3-bifenil-4-il-uréia q) 1-Adamantan-2-il-3-(2-tiofen-2-il-etil)-uréia r) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-bromo-fenil)-uréia s) 1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-uréia t) 1 -Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetil-fenil)-uréia u) 1-Adamantan-2-il-3-(3-etil-fenil)-uréia v) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-cloro-3-trifluorometil-feníl)-uréia w) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-iodo-fenil)-uréia x) 1-Adamantan-2-il-3-naftalen-2-il-uréia y) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-uréia z) 1 -Adamantan-2-il-3-(5-fluoro-2-metil-feníl)-uréia aa) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-uréia bb) 1-Adamantan-2-il-3-(3,4-difluoro-fenil)-uréia cc) 1-Adamantan-2-il-3-(4-benzilóxi-fenil)-uréia dd) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-fenóxi-fenil)-uréia ee) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-uréia ff) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-uréia gg) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia hh) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-uréia ii) 1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-benzil)-uréia jj) 1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-uréia kk) 1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dibromo-fenil)-uréia II) 1-Adamantan-2-il-3-(3,5-dicloro-2-hidróxi-4-metil-fenil)-uréía mm) Éster de metila de ácido 2-(3-adamantan-2-il-ureído)- benzóico nn) 1 -Adamantan-2-il-3-ciclopentil-uréia oo) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-metóxi-fenil)-uréia pp) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-metilsulfanil-fenil)-uréia qq) 1 -Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-uréia rr) 1 -(4-Acetil-feníl)-3-adamantan-2-il-uréia ss) 1 -Adamantan-2-il-3-furan-2-ilmetil-uréia tt) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-metóxi-benzil)-uréia uu) 1-Adamantan-2-il-3-(4-cloro-fenil)-uréia w) 1-Adamantan-2-il-3-(4-metóxi-fenil)-uréia ww) 1-Adamantan-2-il-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-uréia xx) 1-Adamantan-2-il-3-(2,4-difluoro-fenil)-uréia yy) 1 -(3-Acetil-fenil)-3-adamantan-2-il-uréia zz) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-etóxi-fenil)-uréia aaa) Éster de metila de ácido 4-(3-adamantan-2-il-ureído)- benzóico bbb) 1-Adamantan-2-il-3-(2,4-dimetóxi-fenil)-uréia ccc) 1 -Adamantan-2-il-3-(2,5-dimetóxi-fenil)-uréia ddd) 1-Adamantan-2-il-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-uréia eee) 1-Adamantan-2-il-3-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-uréia fff) Éster de metila de ácido 3-(3-adamantan-2-il-ureído)-2-metil- benzóico ggg) 1-Adamantan-2-il-3-[2-(2,3-dimetóxi-fenil)-etil]-uréia hhh) 1-Adamantan-2-il-3-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil]-uréia iii) 1 -Adamantan-2-il-3-(5-cloro-2,4-dimetóxi-fenil)-uréia jjj) 1-Adamantan-2-il-3-((R)-1-fenil-etil)-uréia kkk) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-difluorometóxi-fenil)-uréia lll) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-difluorometóxi-fenil)-uréia mmm) 1 -Adamantan-2-il-3-(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-8-il)- uréia nnn) 1 -Adamantan-2-il-3-tiofen-3-il-uréia ooo) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-fenil)-uréia ppp) 1 -Adamantan-2-il-3-(3-metóxi-fenil)-uréia qqq) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-uréia rrr) 1-Adamantan-2-il-3-(4-metilsulfanil-fenil)-uréia sss) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-etóxi-fenil)-uréia ttt) Éster de metila de ácido 3-(3-adamantan-2-il-ureído)- benzóico uuu) 1-Adamantan-2-il-3-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-uréia vw) 1-Adamantan-2-il-3-(1-fenil-etil)-uréia www) 1 -Adamantan-2-il-3-[1 -(4-metóxi-fenil)-etil]-uréia xxx) 1 -(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-uréia yyy) 1-Adamantan-2-il-3-(2-hidróxi-1-fenil-etil)-uréia aaaa) Adamantan-2-ilamida de ácido pirrolidina-1-carboxílico bbbb) Adamantan-2-ilamida de ácido piperidina-1-carboxílico cccc) Adamantan-2-ilamida de ácido 3-metil-piperidina-1- carboxílico dddd) 1 -Adamantan-2-il-3-(1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-uréia eeee) 3-Adamantan-2-il-1 -metil-1 -(2-piridin-2-il-etil)-uréia ffff) Ácido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1 -metil-ureído)-etóxi]-benzóico gggg) Éster de metila de ácido 4-[2-(3-adamantan-2-il-1-metil- ureído)-etóxi]-benzóico hhhh) Ácido 3-(3-adamantan-2-ii-ureído)-2-metil-benzóico iiii) Ácido 2-(3-adamantan-2-il-ureído)-benzóico jjjj) Ácido 4-(3-adamantan-2-il-ureído)-benzóico kkkk) 1 -Adamantan-2-il-3-(4-hidróxi-2-metil-fenil)-uréia IIII) 1 -Adamantan-2-il-3-(2-metil-4-(2-piperidin-1 -il-etoxil)fenil)- uréia mmmm) Éster de 4-[((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-amino]- adamantan-1-ila de ácido acético nnnn) Éster de 4-[((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-amino]- adamantan-1 -ila de ácido cicloexanocarboxílico oooo) Éster de 4-[((S)-3-metil-piperidina-1-carbonil)-amino]- adamantan-1-ila de ácido 2,2-dimetil-propiônico e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros fisiologica- mente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
13. Método para a preparação de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a) uma adamantilamina de acordo com a fórmula II, em que R1 é tal como definido na reivindicação 1, é reagida com um isocianato de acordo com a fórmula III, em que Y, R3, R4 e R5 são tais como definidos na reivindi- cação 1, ou <formula>formula see original document page 63</formula> b) um adamantilisocianato de acordo com a fórmula IV, em que R1 é tal como definido na reivindicação 1, é reagido com uma amina de a- cordo com a fórmula V, em que Y, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1, ou <formula>formula see original document page 63</formula> c) uma adamantilamina de acordo com a fórmula II, em que R1 é tal como definido na reivindicação 1, é reagida com um carbonildiimidazol para produzir o acilimidazol correspondente de acordo com a fórmula V1 e o acilimidazol é reagido com uma amina de acordo com a fórmula V, em que Y, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1, ou <formula>formula see original document page 64</formula> d) um derivado de adamantiluréia de acordo com a fórmula Vll1 em que Y, R1-, R2, R3, R4 e R5 são tais como definidos na reivindicação 1, é reagido com para produzir o fenol correspondente e o fenol é alquilado com um cloreto de dialquilaminoetila, em que R6 e R7 são tais como definidos na reivindicação 1, ou <formula>formula see original document page 64</formula> e) um resíduo R11 R21 R3, R4, R5, R6 e/ou R7, tal como definido na reivindicação 1, é convertido em outro resíduo R11 R2, R31 R41 R5, R6 e/ou R7 por, por exemplo, introdução de um grupo alquila, ou f) um composto de fórmula I é isolado e/ou tratado com um ácido ou uma base, para obter-se o sal do mesmo.
14. Emprego de um composto como definido em uma das reivin- dicações 1 a 12, como inibidor de 11β-HSD1.
15. Emprego de um composto como definido em uma das reivin- dicações 1 a 12, para a preparação de um medicamento.
16. Emprego de um composto como definido em uma das reivin- dicações 1 a 12, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças, as quais são causadas, mediadas e/ou propa- gadas por altos níveis de cortisol.
17. Emprego de um composto como definido em uma das reivin- dicações 1 a 12, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doenças ou condições selecionadas do grupo que consiste em síndrome metabólica, diabetes, especialmente diabe- tes melito não dependente de insulina, pré-diabetes, resistência à insulina, baixa tolerância à glicose, hiperglicemia, distúrbios relacionados à obesidade e peso, distúrbios de lipídeos tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertri- gliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ou altos níveis de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos mediados por glicocorticóides sobre a função neuronal, tais como comprometimento cognitivo, ansiedade ou de- pressão, doença neurodegenerativa, distúrbios imunes tais como tuberculo- se, lepra ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e suas seqüelas, restenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos como definido em uma das reivindicações 1 a 12.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que contém um ou mais compostos adicionais, selecionados do grupo que consiste em excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceuticamente ativos fisiologicamente a- ceitáveis diferentes dos compostos como definidos em uma das reivindica- ções 1 a 12.
20. Conjunto {kit) consistindo em pacotes separados de a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais com- postos de acordo com uma das reivindicações 1 a 12 e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agen- tes farmaceuticamente ativos adicionais diferentes dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 12.
21. Processo para a fabricação de uma composição farmacêuti- ca, caracterizada pelo fato de que um ou mais compostos como definidos em uma das reivindicações 1 a 12 e um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veícu- los e agentes farmaceuticamente ativos sólidos, líquidos ou semilíquidos diferentes dos compostos como definido em uma das reivindicações 1 a 12, são convertidos em uma forma de dosagem adequada.
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