BRPI0819219B1 - Derivados de 7-azaindol como inibidores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 seletivos, seu uso e seu método de preparação, composição farmacêutica e seu processo de fabricação, e kit - Google Patents

Abstract

derivados de 7-azaindol como inibidores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 seletivos. a presente invenção refere-se a derivados de 7-azaindol da fórmula (i) como inibidores seletivos da enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11(beta)-hsd-1) e o uso de tais compostos para o tratamento e prevenção de síndrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a derivados de 7-azaindol como inibidores seletivos da enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidro- genase tipo 1 (11 β-HSD-1) e o uso de tais compostos para o tratamento e prevenção de síndrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições.

Antecedentes da Invenção

[002] Hidroxiesteroide desidrogenases (HSDs) regulam a ocupa ção e ativação de receptores de hormônio esteroide convertendo-se hormônios esteroides em seus metabólitos inativos. Para uma recente revisão, vide Nobel e outros Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.

[003] Existem numerosas classes de HSDs. A 11-beta- hidroxiesteroide desidrogenase (11β-HSDs) catalisa a interconversão de glicocorticoides ativos (tais como cortisol e corticosterona), e suas formas inertes (tais como cortisona e 11-desidrocorticosterona). A isorforma 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11β-HSD1) é amplamente expressa no fígado, tecido adiposo, cérebro, pulmão e outro tecido glicocorticoide, enquanto a expressão de isoforma 2 (11β- HSD2) é limitada a tecidos que expressam o receptor mineralocorticoi- de, tais como rim, intestino e placenta. Em seguida, a inibição de 11β- HSD2 está associada a efeitos colaterais sérios, tal como hipertensão.

[004] Cortisol em excesso está associado a numerosos distúr bios, incluindo diabetes, obesidade, dislipidemia, resistência à insulina e hipertensão. A administração de inibidores de 11β-HSD1 diminui o nível de cortisol e outros 11β-hidroxiesteroides em tecidos-alvos, desse modo reduzindo-se os efeitos de quantidades excessivas de cortisol e outros 11β-hidroxiesteroides. Desse modo, 11β-HSD1 é um alvo potencial para terapia associada com numerosos distúrbios que podem ser melhorados por redução da ação de glicocorticoide. Portanto, a inibição de 11β-HSD1 pode ser usada para prevenir, tratar ou controlar doenças mediadas por níveis anormalmente altos de cortisol e outros 11β-hidroxiesteroides, tais como diabetes, obesidade, hipertensão ou dislipidemia. Inibição de atividade de 11 β-HSD1 no cérebro tal como diminuição de níveis de cortisol pode da mesma forma ser útil para tratar ou reduzir a ansiedade, depressão, comprometimento cognitivo ou disfunção cognitiva relacionada à idade (Seckl, e outros Endocrinology, 2001, 142 : 1371 -1376).

[005] Cortisol é um importante e bem-reconhecido hormônio anti- inflamatório que da mesma forma age como um antagonista à ação de insulina no fígado, tal que a sensibilidade à insulina é reduzida, resultando na gliconeogênese aumentada e níveis elevados de glicose no fígado. Pacientes que já têm tolerância à glicose prejudicada têm uma maior probabilidade de desenvolver diabetes tipo 2 na presença de níveis anormalmente altos de cortisol (Long e outros J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). Além disso, foi bem-comprovado que 11βHSD1 desempenha um papel importante na regulação do efeito glicocorticoide local e da produção de glicose no fígado (Jamieson e outros J. Endocrinol. 2000, 165: 685692). Em Walker, e outros J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 31553159, foi relatado que a administração do inibidor de 11β-HSD1 não específico carbenoxolona resultou na sensibilidade à insulina hepática melhorada em seres humanos. Além disso, o mecanismo de ação hi- potetizado de 11β-HSD1 no tratamento de diabetes foi suportado por várias experiências conduzidas em camundongos e ratos. Estes estudos mostraram que os níveis de mRNA e atividades de duas enzimas principais na produção de glicose hepática, fosfoenolpiruvato carboxi- quinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase) foram reduzidos sob administração de inibidores de 11β-HSD1. Além disso, níveis de glicose de sangue e produção de glicose hepática foram mostrados ser reduzidos em camundongos nocaute de 11β-HSD1. Dados adicionais reunidos usando este modelo de nocaute de murino da mesma forma confirmam que a inibição de 11β-HSD1 não causará hipoglicemia, visto que os níveis basais de PEPCK e G6Pase são regulados independentemente de glicocorticoides (Kotelevtsev e outros Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929).

[006] Portanto, a administração de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um inibidor de 11β-HSD1 é eficaz no tratamento, controle e melhora dos sintomas de diabetes, especialmente diabetes não dependente de insulina (NIDDM, diabetes mellitus tipo 2) e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11β-HSD1 em uma base regular atrasa ou previne o início de diabetes, particularmente em seres humanos.

[007] O efeito de níveis elevados de cortisol é da mesma forma observado em pacientes que têm a Síndrome de Cushing, que é uma doença metabólica caracterizada por níveis altos de cortisol na corrente sanguínea. Pacientes com a Síndrome de Cushing frequentemente desenvolvem NIDDM.

[008] Níveis excessivos de cortisol foram associados à obesida de, talvez devido à gliconeogênese hepática aumentada. Obesidade abdominal está intimamente associada à intolerância à glicose, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e outros fatores de Síndrome Metabólica, tal como pressão sanguínea alta, VLDL elevado e HDL reduzido (Montague e outros Diabetes, 2000, 49: 883-888). Em indiví duos obesos, a atividade de 11β-HSD-1 em tecido adiposo é acentua- damente aumentada e positivamente correlacionada com a massa corporal. Foi da mesma forma relatado que a inibição da 11β-HSD1 em pré-adipócitos (células estromais) resultou em uma taxa diminuída de diferenciação em adipócitos. Isto é previsto resultar na expansão diminuída (possivelmente redução) do depósito de gordura omental, que pode levar à obesidade central reduzida (Bujalska e outros Lancet 1997, 349: 1210-1213).

[009] Desse modo, a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11β-HSD1 é útil no tratamento ou controle de obesidade. Tratamento a longo prazo com um inibidor de 11β-HSD1 é da mesma forma útil atrasando ou prevenindo o início de obesidade, especialmente se o paciente usa um inibidor de 11β-HSD1 em combinação com dieta controlada e exercício.

[0010] Reduzindo-se a resistência à insulina e mantendo-se glico se de soro em concentrações normais, os compostos da presente invenção da mesma forma têm utilidade no tratamento e prevenção de condições que acompanham diabetes tipo 2 e resistência à insulina, incluindo a Síndrome Metabólica, obesidade, hipoglicemia reativa e dislipidemia diabética.

[0011] Inibição de 11β-HSD1 em adipócitos maduros é esperada atenuar a secreção do inibidor de ativador de plasminogênio 1 (PAI-1), que é um fator de risco cardiovascular independente, como relatado em Halleux e outros J; Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Além disso, uma correlação foi mostrada existir entre a atividade de glicocorticoide e certos fatores de risco cardiovasculares. Isto sugere que uma redução dos efeitos glicocorticoides seria benéfica no tratamento ou prevenção de certas doenças cardiovasculares (Walker e outros Hypertension 1998, 31: 891 - 895; e Fraser e outros Hypertension 1999, 33: 1364 1368).

[0012] Visto que hipertensão e dislipidemia contribuem ao desen volvimento de aterosclerose e inibição de atividade de 11β-HSD1 e uma redução na quantidade de cortisol são benéficos no tratamento ou controle de hipertensão, administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um inibidor de 11β-HSD1 da presente invenção pode da mesma forma ser especialmente benéfica no tratamento, controle ou atraso do início de ou prevenção de aterosclerose.

[0013] 11β-HSD1 foi da mesma forma implicada no processo de controle de apetite e portanto acredita-se desempenhar um papel adicional em distúrbios relacionados ao peso. É conhecido que adrena- lectomia atenua o efeito de jejum para aumentar igualmente a entrada de alimento e expressão de neuropeptídeo Y hipotalâmico. Isto sugere que glicocorticoides desempenham um papel promovendo-se entrada de alimento e que a inibição de 11β-HSD1 no cérebro pode aumentar saciedade, desse modo resultando em uma entrada de alimento diminuída (Woods e outros Science 1998, 280: 1378-1383).

[0014] Outro possível efeito terapêutico associado à modulação de 11β-HSD1 é que está relacionado a vários alimentos pancreáticos. É relatado que a inibição de 11β-HSD1 em células β pancreáticas de mu- rino aumenta a secreção de insulina estimulada por glicose (Davani e outros J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841 - 34844). Isso segue a partir da constatação anterior que glicocorticoides foram previamente constatados ser responsáveis por liberação de insulina pancreática reduzida in vivo (Billaudel e outros Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). Desse modo, é sugerido que a inibição de 11β-HSD1 renderia outros efeitos benéficos no tratamento de diabetes diferentes dos efeitos previstos no fígado e de redução de gordura.

[0015] Níveis excessivos de cortisol no cérebro podem da mesma forma resultar na disfunção ou perda neuronal através da potenciação de neurotoxinas. Administração de uma quantidade eficaz de um inibi- dor de 11β-HSD1 resulta na redução, melhora, controle ou prevenção de comprometimento cognitivo associado ao envelhecimento e de disfunção neuronal. Comprometimento cognitivo foi associado ao envelhecimento, e níveis em excesso de cortisol no cérebro (vide J. R. Seckl e B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371 1376, e referências citadas aqui). 11β-HSD1 da mesma forma regula a atividade gli- cocorticoide no cérebro e desse modo contribui para a neurotoxicidade (Rajan e outros Neuroscience 1996, 16: 65 - 70; Seckl e outros Necro- endocrinol. 2000, 18: 49-99). Estresse e/ou glicocorticoides são conhecidos por influenciar a função cognitiva (de Quervain e outros Nature 1998, 394: 787-790), e resultados não publicados indicam melhoria de memória significante em ratos tratados com um inibidor de 11β- HSD1 não específico. Estes relatos, além dos efeitos conhecidos de glicocorticoides no cérebro, sugerem que a inibição de 11β-HSD1 no cérebro pode ter um efeito terapêutico positivo contra ansiedade, depressão e condições relacionadas (Tronche e outros Nature Genetics 1999, 23: 99-103). 11β-HSD1 reativa 11-desidrocorticosterona em cor- ticosterona em células hipocampais e pode potencializar a neurotoxici- dade de quinase, resultando no comprometimento do aprendizado relacionado à idade. Portanto, inibidores seletivos de 11β-HSD1 são acreditados proteger contra o declínio da função hipocampal com idade (Yau e outros Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4716-4721). Desse modo, foi hipotetizado que a inibição de 11 β-HSD1 no cérebro humano protegeria contra efeitos mediados por glicocorticoide dano-sos na função neuronal, tais como comprometimento cognitivo, depressão, e apetite aumentados.

[0016] Além disso, 11β-HSD1 é acreditado desempenhar um papel na imunomodulação com base na percepção geral que os glicocorti- coides suprimem o sistema imune. É conhecido ser uma interação dinâmica entre o sistema imune e o eixo de HPA (hipotalâmico-pituitário- adrenal) (Rook, Baillier’s Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), e glicocorticoides ajudam o equilíbrio entre respostas mediadas por célula e respostas humorais. Atividade glicocorticoide aumentada, que pode ser induzida por estresse, está associada a uma resposta humoral e como tal, a inibição de 11β-HSD1 pode resultar na troca da resposta para uma reação com base em célula. Em certos estados de doença, tal como tuberculose, lepra e psoríase, e ainda sob condições de estresse excessivo, atividade de glicocorticoide alta troca a resposta imune para uma resposta humoral, quando na realidade uma resposta com base em célula pode ser mais benéfica ao paciente. Inibição de atividade de 11β-HSD1 e a redução presente em níveis de gli- cocorticoide por outro lado troca a resposta imune para uma resposta com base em célula (D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, e G.A.Vt. Rook, Baillier’s Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). Segue em seguida, que uma utilidade alternativa de inibição de 11β- HSD1 seria sustentar uma resposta imune temporal em associação com imunização para garantir que uma resposta com base em célula seria obtida.

[0017] Recentes relatos sugerem que os níveis de receptores -alvo de glicocorticoide e de HSDs estão conectados com a suscetibilidade ao glaucoma (J. Stokes e outros Invest. Ophthalmol. 2000, 41: 16291638). Além disso, uma conexão entre inibição de 11β-HSD1 e uma redução da pressão intraocular foram recentemente relatadas (Walker e outros poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15 1999, San Diego). Foi mostrado que administração do inibidor de 11β- HSD1 carbenoxolona não específico resultou na redução da pressão intraocular em 20% em pacientes normais. No olho, 11β-HSD1 é exclusivamente expressa nas células basais do epitélio córneo, do epité- lio não pigmentado da córnea (o sítio de produção aquosa), músculo ciliar, e do esfíncter e músculos dilatadores da íris. Em comparação, a isoenzima distante 11-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 ("11 β- HSD2") é altamente expressa no epitélio ciliar não pigmentado e endo- télio córneo. Nenhum HSDs foram encontrados na rede trabecular, que é o sítio de drenagem. Portanto, 11β-HSD1 é sugerido ter um papel na produção aquosa e inibição da atividade de 11β-HSD1 é útil reduzindo-se a pressão intraocular no tratamento de glaucoma.

[0018] Glicocorticoides da mesma forma desempenham um papel essencial no desenvolvimento de esqueleto e função, porém, são prejudiciais a tal desenvolvimento e função quando presentes em excesso. Perda óssea induzida por glicocorticoide é parcialmente derivada da supressão de proliferação de osteoblasto e síntese de colágeno, como relatado em C. H. Kim e outros J. Endocrinol. 1999, 162: 371 379. Foi relatado que os efeitos prejudiciais de glicocorticoides na formação de nódulo ósseo podem ser diminuídos por administração de carbenoxo- lona, que é um inibidor de 11β-HSD1 não específico (C. G. Bellows e outros Bone 1998, 23: 119- 125). Relatórios adicionais sugerem que 11β- HSD1 pode ser responsável por fornecer níveis aumentados de glicocor- ticoide ativo em osteoclastos, e desse modo no aumento da reabsorção óssea (M. S. Cooper e outros Bone 2000, 27: 375 - 381). Estes dados sugerem que inibição de 11β-HSD1 podem ter efeitos benéficos contra osteoporose por meio de um ou mais mecanismos que podem agir em paralelo.

[0019] Inibidores de 11β-HSD1 são conhecidos por exemplo, a partir do WO0410629, WO03065983, WO04089896, WO04089380, WO04065351, WO04033427 ou WO04041264. Para uma recente revisão vide M. Wamil e J.R.Seckl (Drug Discovery Today; June 2007, pp. 504-520) e C.D.Boyle, T.J.Kowalski e L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140). Entretanto, derivados de 7- azaindol não são descritos como inibidores de 11β-HSD1 ativos.

[0020] Heterocicloalquil-7-azaindóis 3-substituídos são descritos por exemplo em WO2004106346 e WO2004106298 como aglutinantes de receptores de dopamina D2, D3 e D4 e agindo como agonistas de 5-HT1A ou agonistas parciais. 7-azaindolonas são descritas em WO2006099268, WO2006044504, WO2005013894 como antagonistas para receptores de CGRP. 5-acil-7azaindóis são descritos em WO2005085244 para inibir JNK3. 2-aril- e 2-heteroaril-7-azaindóis são reivindicados como inibidores de ltk. Azaindol-3-piperidinas são descritas em WO2003082867 como antagonistas de receptor de histamina H1. Entretanto, nenhuma das publicações acima abrange os derivados de 7-azaindol da presente invenção nem o uso dos compostos descritos como inibidores de 11 β-HSD1.

[0021] WO2007050381 descreve certos 3-(N-acil-piperidina-4-il)-7- azaindóis como moduladores de receptor de ORL-1. Os compostos são úteis para tratar, prevenir ou melhorar um distúrbio mediado por receptor de ORL-1.

[0022] Desse modo, como permanece uma necessidade de conti nuação em terapêuticos vantajosos, um objetivo preferido da presente invenção foi fornecer novos compostos farmaceuticamente ativos para o tratamento de doenças tais como diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, distúrbios imunes, depressão, hipertensão, e outros.

[0023] A citação de qualquer referência neste pedido não é uma admissão que a referência é técnica anterior a este pedido.

Sumário da Invenção

[0024] Surpreendentemente, foi constatdo que os compostos da presente invenção são inibidores de 11β-HSD1 muito ativos. Portanto, uma modalidade da presente invenção são compostos da Fórmula I,

[0025] em que

[0026] R1, R2 são independentemente um do outro H, A, cicloalqui- la, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila,

[0027] R3, R4 são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH,

[0028] R5, R6 são independentemente um do outro H, A, haloalqui- la ou Hal,

[0029] X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-,

[0030] Y é A, alcoxialquila, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alquilóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4alquiloxicarbonila, C1- 4alquilcarbonila, ou R7R8NC1-4alquilóxi

[0031] R7, R8 são independentemente um do outro C1-4alquila ou C4-7 cicloalquila,

[0032] n é 1 ou 2, e

[0033] m é 0 ou 1,

[0034] e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profárma- cos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

[0035] Uma modalidade preferida da presente invenção são com postos de acordo com a Fórmula I,

[0036] R1, R2 são independentemente um do outro H, A, cicloalqui- la, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila,

[0037] R3, R4 são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH,

[0038] R5, R6 são independentemente um do outro H, A, haloalqui- la ou Hal,

[0039] X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-,

[0040] Y é A, alcoxialquila, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alquilóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4alquiloxicarbonila, C1- 4alquilcarbonila, ou R7R8NC1-4alquilóxi

[0041] R7, R8 são independentemente um do outro C1-4alquila ou C4-7 cicloalquila,

[0042] n é 1, e

[0043] m é 0 ou 1,

[0044] e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profárma- cos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

[0045] Uma modalidade preferida da presente invenção são com postos de acordo com a Fórmula I, em que

[0046] R1, R2 são independentemente um do outro A, cicloalquila, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila,

[0047] R3, R4 são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH,

[0048] R5, R6 são independentemente um do outro H, A, haloalqui- la ou Hal,

[0049] X é -(C)m-, -, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-,

[0050] Y é A, alcoxialquila, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alquilóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4alquiloxicarbonila, C1- 4alquilcarbonila, ou R7R8NC1-4alquilóxi

[0051] R7, R8 são independentemente um do outro C1-4alquila ou C4-7 cicloalquila,

[0052] n é 1, e

[0053] m é 0 ou 1,

[0054] e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profárma- cos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

[0055] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são compostos de acordo com a Fórmula I, em que

[0056] R1, R2 são independentemente um do outro A, cicloalquila, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila,

[0057] R3 R4 são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH,

[0058] R5, R6 são independentemente um do outro H ou Hal,

[0059] X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou - S(O)2 -,

[0060] Y é A, alcoxialquila, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alquilóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4alquiloxicarbonila, C1- 4alquilcarbonila, ou R7R8NC1-4alquilóxi

[0061] R7, R8 são independentemente um do outro C1-4alquila ou C4-7 cicloalquila,

[0062] n é 1, e

[0063] m é 0 ou 1,

[0064] e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profárma- cos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

[0065] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são compostos de acordo com a Fórmula I, em que

[0066] R1, R2 são independentemente um do outro A, cicloalquila, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila,

[0067] R3, R4 são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH,

[0068] R5, R6 são independentemente um do outro H,

[0069] X é -(C)m-,

[0070] Y é arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4alquilóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4alquiloxicarbonila, C1-4alquilcarbonila, ou R7R8Nd- 4alquilóxi

[0071] R7, R8 são independentemente um do outro C1-4alquila ou C4-7 cicloalquila,

[0072] n é 1, e

[0073] m é 0,

[0074] e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profárma- cos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

[0075] Uma outra modalidade preferida da presente invenção são compostos de acordo com a Fórmula I, em que

[0076] R1, R2 são independentemente um do outro H, A, cicloalqui- la, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila,

[0077] R3 R4 são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH,

[0078] R5, R6 são independentemente um do outro H, A, haloalqui- la ou Hal,

[0079] X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-,

[0080] Y é A, alcoxialquila, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alquilóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4alquiloxicarbonila, C1- 4alquilcarbonila, ou R7R8NC1-4alquilóxi

[0081] R7, R8 são independentemente um do outro C1-4alquila ou C4-7 cicloalquila,

[0082] n é 2, e

[0083] m é 0 ou 1,

[0084] e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profárma- cos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

[0085] Outras modalidades especialmente preferidas da presente invenção são compostos de acordo com a Fórmula I, selecionados a partir do grupo consistindo em a) (2-flúor-fenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina- 1-il]-metanona b) (4-metóxi-2-metilfenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona c) (cicloexil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina-1- il]-metanona d) (piridin-3-il)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina- 1-il]-metanona e) [3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-o-tolil- metanona f) (2-metil-2-fenil-1)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- pirrolidina-1-il]-propanona g) 4-dimetilaminofenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona h) (1-fenil-ciclopropil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona i) 2-(4-clorofenil)-2-metil-1-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il)-pirrolidina-1-il]-propan-1-ona j) 2-metil-2-fenóxi-1-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]propan-1-ona k) (1-4(cloro-fenil)ciclobutil-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il)-pirrolidina-1-il]-metanona l) 2-(4-cloro-fenóxi)-2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-il)-ona m) 2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-piperidina-1- il]-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-il]-propano-1-ona n) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)-piperidina -1-il]-butan-1-ona o) 2-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il)-piperidina-1-il]-propan-1-ona p) [1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-il)-piperidina-1-il]-metanona q) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)-pirrolidina -1-il]-butan-1-ona r) [1-(4-flúor-fenóxi)-ciclopropil]-[3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona s) [1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona t) 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-1-[3-(1H-pirrolo[2,3- 5]piridina-3-il)-pirrolidina -1-il]-etanona

[0086] e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profárma- cos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

[0087] A nomenclatura quando aqui usada para definir compostos, especialmente os compostos de acordo com a invenção, é em geral com base nas regras da organização IUPAC para compostos químicos e especialmente compostos orgânicos.

[0088] O termo "hidroxila" significa um grupo OH.

[0089] Os termos "alquila" ou "A", bem como outros grupos tendo o prefixo "alqu" / "alc", tal como alquenila, alcóxi e alcanoíla, significa cadeias de carbono que podem ser lineares ou ramificadas, e combinações dos mesmos, a menos que a cadeia de carbono esteja de outra maneira definida. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, e similares. Onde o número especificado de átomos de carbono permite, por exemplo, a partir C3-C10, o termo alquila da mesma forma inclui grupos cicloalquila, e combinações de cadeias de alquila lineares ou ramificadas combinadas com estruturas de cicloalquila. Quando nenhum número de átomos de carbono é especificado, C1-C6 é pretendido. Especialmente preferida é C1-C4alquila. Um radical de C1-C4alquila é, por exemplo, um metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila.

[0090] "Cicloalquila" é um subconjunto de alquila e é compreendi do como significando um hidrocarboneto monocíclico saturado, e com relação ao termo "C3-9 cicloalquila" tendo 3 a 9 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, e similares. Um grupo cicloalquila geralmente é monocíclico a menos que de outra maneira declarado. Grupos cicloalquila são saturados a menos que de outra maneira definido. Um radical C4-C8cicloalquila é, por exemplo, uma ciclobutila, ci- clopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila.

[0091] Os termos "arila" ou "Ar" significam um sistema de anel aromático mono- ou policíclico contendo átomos de anel de carbono. As arilas preferidas são sistemas de anel aromático de 6-10 membros monocíclicos ou bicíclicos. Exemplos de grupos "arila" incluem, porém não são limitados à fenila, 2-naftila, 1-naftila, bifenila, indanila bem como derivados substituídos dos mesmos. Arila mais preferida é fenila.

[0092] O termo "alquilóxi" significa grupos alcóxi de uma configu ração linear ou ramificada. "C1-C4alquilóxi" significa grupos alcóxi de uma configuração linear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono. Quando aqui usado o termo "arilóxi" preferivelmente se refere ao grupo AO-, em que A é arila como definida acima. C1-C4alquilóxi é, por exemplo, um metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e similares.

[0093] O termo "arilóxi" significa grupos alcóxi de um sistema de anel aromático mono- ou policíclico contendo átomos de anel de carbono. Quando aqui usado, preferivelmente o termo "arilóxi" se refere ao grupo ArO-, em que Ar é arila como definida acima. Exemplos de grupos "arilóxi" incluem, porém não são limitados a fenilóxi, 2-naftilóxi, 1- naftilóxi, bifenilóxi, indanilóxi bem como derivados substituídos dos mesmos. Arilóxi mais preferido é fenilóxi.

[0094] "Heteroarila" ou "Het" significa um heterociclo aromático ou parcialmente aromático que contém pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de O, S e N. Heteroarilas desse modo incluem heteroarilas fundidas a outros tipos de anéis, tais como arilas, ci- cloalquilas e heterociclos que não são aromáticos. Exemplos de grupos heteroarila incluem: pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piri- dila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, benzisoxazolila, ben- zoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, di-hidrobenzofuranila, in- dolinila, piridazinila, indazolila, isoxazolila, isoindolila, di-hidro- benzotienila, indolizinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, carbazolila, benzodioxinila, benzodioxolila, quinoxalinila, purinila, fura- zanila, tiofenila, isobenzilfuranila, benzimidazolila, benzofuranila, ben- zotienila, quinolila, indolila, isoquinolila, dibenzofuranila, e similares. Para grupos heterociclila e heteroarila, anéis e sistemas de anel contendo de 3-15 átomos estão incluídos, formando 1-3 anéis.

[0095] Conforme aqui usado, o termo "carbonila" ou "porção de carbonila" preferivelmente se refere ao grupo C=O.

[0096] Conforme aqui usado, o termo "alquilcarbonila" preferivel mente se refere ao grupo AC(O)-, em que A é alquila como aqui definida.

[0097] Conforme aqui usado, o termo "alcoxicarbonila" ou "alqui- loxicarbonila" preferivelmente se refere ao grupo AOC(O)-, em que A é alquila como aqui definida.

[0098] Heterocicloalquila representa um hidrocarboneto mono-, bi ou tricíclico contendo preferivelmente de 3 a 18 átomos de anel de 3 a 7 átomos de anel e contém um ou mais, preferivelmente 1 a 3, hetero- átomos selecionados a partir de O, N ou S.

[0099] Heterocicloalquila representa por exemplo pirrolidinila, pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, indolinilmetila, imidazolinilmetila e 2- aza-biciclo [2.2.2]octanila.

[00100] Conforme aqui usado, o termo "alcoxialquila" preferivelmente se refere ao grupo AOA-, em que A é alquila como aqui definida. Uma alcoxialquila se refere a uma cadeia de hidrocarboneto interrompida por um átomo de oxigênio.

[00101] Conforme aqui usado, o termo "heteroarilóxi" preferivelmente se refere ao grupo HetO-, em que Het é uma heteroarila como aqui definida.

[00102] O termo "Hal" se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). bromo e flúor são geralmente preferidos. Flúor é mais preferido, quando os halogênios são substituídos em um grupo alquila (halo- alquila) ou alcóxi (por exemplo CF3 e CF3O).

[00103] Conforme aqui usado, o termo "haloalquila" preferivelmente se refere a um grupo alquila como definido acima contendo pelo menos um átomo de carbono substituído com pelo menos um halogênio, halogênio sendo como definido aqui. Exemplos de grupos "C1-C6 haloal- quila" de cadeia ramificada ou linear úteis na presente invenção incluem, porém não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila e n- butila substituídas independentemente com um ou mais halogênios, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo.

[00104] O termo "composição", como em composição farmacêutica, é pretendido abranger um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que prepara(m) o veículo, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de qualquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita misturando-se um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00105] Os termos "administração de" e "administrar um" composto devem ser entendidos para significar o fornecimento de um composto da invenção ou um profármaco de um composto da invenção à necessidade individualista.

[00106] Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada, por exemplo, por investigador ou clínico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta no tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo da mesma forma inclui dentro de seu escopo quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.

[00107] Compostos da Fórmula estrutural I podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereo- méricas e diastereômeros individuais. A presente invenção é pretendida compreender todas tais formas isoméricas dos compostos da Fórmula estrutural I. Alguns dos compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas, e a menos que de outra maneira especificado, são pretendi- dos incluir isômeros geométricos E e Z.

[00108] Alguns dos compostos descritos aqui podem existir como tautômeros tal como tautômeros de ceto-enol. Os tautômeros individuais, bem como misturas dos mesmos, estão abrangidos dentro dos compostos da Fórmula estrutural I.

[00109] Compostos da Fórmula estrutural I podem ser separados nos diastereoisômeros individuais, por exemplo, cristalização fracionária de um solvente adequado, por exemplo metanol; ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos, ou por meio de cromatografia quiral usando uma fase estacionária oticamente ativa. Estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.

[00110] Alternativamente, qualquer estereoisômero de um composto da Fórmula estrutural geral I pode ser obtido por síntese estereos- pecífica usando materiais de partida oticamente puros ou reagentes de configuração absoluta conhecida. Em um aspecto diferente da invenção, uma composição farmacêutica é endereçada I compreendendo um composto de acordo com a Fórmula estrutural I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00111] Pelo termo "solvato" é significado um hidrato, um alcoolato, ou outro solvato de cristalização.

[00112] Os compostos podem ser preparados por métodos gerais de acordo com os esquemas 1 a 3, mostrados abaixo. Em todos os métodos preparativos, todo material de partida é conhecido ou pode facilmente ser preparado a partir de materiais de partida conhecidos.

[00113] Portanto, uma outra modalidade da presente invenção é um método para a preparação dos compostos da presente invenção, ca-racterizado pelo fato de que a) um azaindol da Fórmula M, em que R5 e R6 são como definidos acima, é formilado para obter o aldeído da Fórmula III, em que R5 e R6 são como definidos acima, o referido aldeído da Fórmula III é reagido com cianoacetato de etila seguido por adição de Michael de cianeto, ciclização ácida e redução de hidreto para obter um pirroli- dino-azaindol da Fórmula IV, em que R5 e R6 são como definidos acima, acilação do referido pirrolidino-azaindol da Fórmula IV, em que R5 e R6 são como definidos acima com ácido carboxílico ativado da Fórmula V em que R1, R2, X e Y são como definidos acima é realizado para obter o composto da Fórmula I em que R1, R2, R5, R6 X e Y são como definidos acima,

b) um azaindol da Fórmula II, em que R5 e R6 são como de-finidos acima, é condensado com uma bromo-maleimida VI para obter a pirrolidinadiona da Fórmula VII, em que R5 e R6 são como definidos acima, hidrogenação da referida pirrolidinadiona da Fórmula VII seguida sucessivamente por desproteção benzílica e redução de hidreto produziu um pirrolidino-azaindol da Fórmula IV, em que R5 e R6 são como definidos acima, acilação do referido pirrolidino-azaindol da Fórmula IV, em que R5 e R6 são como definidos acima com ácido car- boxílico ativado da Fórmula V em que R1, R2, X e Y são como definidos acima é realizado para obter o composto da Fórmula I em que R1, R2, R5, R6 X e Y são como definidos acima,

c) ) um azaindol da Fórmula II, em que R5 e R6 são como definidos acima, é reagido sob meios básicos com uma cetona VIII, em que R3, R4 e n são como definidos acima para obter uma mistura de olefinas da Fórmula IX e X, em que R3, R4, R5, R6 e n são como definidos acima, hidrogenação das referidas olefinas da Fórmula IX e X em que R3, R4, R5, R6 e n são como definidos acima seguida por desproteção de Boc produziu um pirrolidino-azaindol da Fórmula XI, em que R3, R4, R5, R6 e n são como definidos acima, acilação do referido pirro- lidino-azaindol da Fórmula XI, em que R3, R4, R5, R6 e n são como definidos acima é reagido com ácido carboxílico ativado da Fórmula V em que R1, R2, X e Y são como definidos acima para obter o composto da Fórmula I em que R1, R2, R3, R4' R5, R6, X e Y são como definidos acima,

d) um resíduo X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e/ou R8, como definido de acordo com a reivindicação 1, é convertido em outro resíduo X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e/ou R8, por exemplo introduzindo-se um grupo alquila, ou e) um composto da Fórmula I é isolado e/ou tratado com um ácido ou uma base, para obter o sal do mesmo.

[00114] Todos os produtos brutos foram submetidos à cromatogra- fia-padrão usando misturas de solvente contendo metanol, etanol, iso propanol, n-hexano, cicloexano ou éter de petróleo, respectivamente.

[00115] Para uma outra descrição detalhada dos processos de fa-bricação, vide da mesma forma os exemplos e a seguinte descrição geral das condições preferidas.

[00116] Um sal fisiologicamente aceitável de um composto de acordo com a Fórmula I pode da mesma forma ser obtido isolando-se e/ou tratando-se o composto da Fórmula I obtido pela reação descrita com um ácido ou um base.

[00117] Os compostos da Fórmula I e da mesma forma os materiais de partida para sua preparação são preparados por métodos como descritos nos exemplos ou por métodos conhecidos por si próprios, como descrito na literatura (por exemplo em trabalhos-padrão, tal como Houben-Weyla, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), para ser preciso sob condições reacionais que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Uso pode da mesma forma ser feito aqui a partir de variantes que são conhecidas por si próprias, porém não são mencionados aqui em maiores detalhes.

[00118] Os materiais de partida para o processo reivindicado podem, se desejado, da mesma forma ser formados in situ não isolando- os da mistura reacional, porém, no lugar imediatamente convertê-los também nos compostos da Fórmula I. Por outro lado, é possível realizar a reação gradativamente.

[00119] Preferivelmente, a reação dos compostos é realizada na presença de um solvente adequado, que está preferivelmente inerte sob as condições reacionais respectivas. Exemplos de solventes adequados são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloreti- leno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, clorofórmio ou diclorometano; alcoóis, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, te- traidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos, tais como éter mo- nometílico ou monoetílico de etileno glicol ou éter dimetílico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) ou N-metil pirrolidinona (NMP); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); compostos de nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes ou misturas com água. Solventes polares são em geral preferidos. Exemplos para solventes polares adequados são hidrocarbonetos clorados, alcoóis, éteres glicólicos, nitrilas, amidas e sulfóxidos ou misturas dos mesmos. Mais preferidas são amidas, es-pecialmente dimetilformamida (DMF).

[00120] Como declarado acima, a temperatura reacional está entre cerca de -100°C e 300°C, dependendo da etapa reacional e as condições usadas.

[00121] Tempos de reação estão geralmente na faixa entre alguns minutos e vários dias, dependendo da reatividade dos respectivos compostos e as respectivas condições reacionais. Tempos de reação adequados são facilmente determináveis por métodos conhecidos na técnica, por exemplo monitoramento de reação. Com base nas tempe-raturas de reação determinadas acima, tempos de reação adequados geralmente situam-se na faixa entre 10 minutos e 48 horas.

[00122] Uma base da Fórmula I pode ser convertida no sal de adição de ácido associado usando um ácido, por exemplo por reação de quantidades equivalentes da base e o ácido em um solvente preferi-velmente inerte, tal como etanol, seguido por evaporação. Ácidos ade-quados para esta reação são, em particular, aqueles que produzem sais fisiologicamente aceitáveis. Desse modo, é possível usar ácidos inorgânicos, por exemplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiôni- co, ácido nítrico, ácidos hidroálicos, tal como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfórico, tal como, por exemplo, ácido ortofosfóri- co, ácido sulfâmico, além disso ácidos orgânicos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos monobási- cos ou carboxílicos polibásicos, sulfônicos ou sulfúricos, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartári- co, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano ou etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossul- fônico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p- toluenossulfônico, ácido glicólico, ácido embônico, ácido clorofenoxia- cético, ácido aspártico, ácido glutâmico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenóxi-isobutírico, ácido cicloexanocarboxí- lico, glicose 1-fosfato, ácido naftalenomono e dissulfônicos ou ácido laurilsulfúrico.

[00123] Sais com ácido fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo picratos, podem ser usados para isolar e/ou purificar os compostos da Fórmula I.

[00124] Por outro lado, compostos da Fórmula I podem ser convertidos nos sais de metal correspondentes, em particular sais de metal de álcali ou sais de metal alcalinoterroso, ou nos sais de amônio correspondentes, usando bases (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio). Sais adequados são além disso sais de amônio substituídos, por exemplo os sais de dimetila, dietila e di-isopropilamônio, sais de monoetanol, dietanol e di-isopropanolamônico, sais cicloexil e dicicloexilamônico, sais de dibenziletilenodiamônio, além disso, por exemplo, sais com arginina ou lisina.

[00125] Se desejado, as bases livres da Fórmula I podem ser liberadas a partir de seus sais por tratamento com bases fortes, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, contanto que nenhum outro grupo ácido esteja presente na molécula. Nos casos onde os compostos da Fórmula I tem grupos ácidos livres, formação de sal pode igualmente ser obtida por tratamento com bases. Bases adequadas são hidróxidos de metal de álcali, hidróxidos de metal alcalinoterrosos ou bases orgânicas na forma de aminas primárias, secundárias ou terciárias.

[00126] Toda etapa reacional descrita aqui pode opcionalmente ser seguida por um ou mais procedimentos de preparação e/ou procedi-mentos de isolação. Tais procedimentos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo de trabalhos padrão, tal como Houben-Weyla, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Exemplos para tais procedimentos incluem, porém não são limitados a evaporar um solvente, destilação, cristalização, cristalização fracionada, procedimentos de extração, procedimentos de lavagem, procedimentos de digestão, procedimentos de filtração, cromatografia, cromatografia por HPLC e procedimentos de secagem, especialmente procedimentos de secagem a vácuo e/ou temperatura elevada.

[00127] Os compostos descritos aqui são inibidores seletivos da enzima 11β-HSD1. Desse modo, a presente invenção se refere ao uso dos compostos da presente invenção como para inibir a atividade de reductase de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase 1, que é responsável pela conversão de cortisona a cortisol.

[00128] Os inibidores de 11β-HSD1 da Fórmula estrutural I geralmente tem uma constante de inibição IC50 menor do que cerca de 500 nM, e preferivelmente menor do que cerca de 100 nM. Geralmente, a relação de IC50 11β-HSD2 para 11β-HSD1 de um composto é pelo menos cerca de dois ou mais, e preferivelmente cerca de dez ou maior. Ainda mais preferidos são compostos com uma relação de IC50 para 11β- HSD2 para 11β-HSD1 de cerca de 20 ou maior. Por exemplo, compostos da presente invenção idealmente demonstram uma constante de inibição IC50 em comparação a 11β-HSD2 maior do que cerca de 1000 nM, e preferivelmente maior do que 5000 nM.

[00129] A presente invenção inclui o uso de um inibidor de 11β- HSD1 para o tratamento, controle, melhora, prevenção, atrasando o início de ou reduzindo o risco de desenvolver as doenças e condições que são descritas aqui, como mediado por excesso ou quantidades descontroladas de cortisol e/ou outros corticosteroides em um paciente mamífero, particularmente um ser humano, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula estrutural I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Inibição da enzima 11β-HSD1 limita a conversão de cortisona, que está normalmente inerte, a cortisol, que pode causar ou contribuir aos sintomas destas doenças e condições se presente em quantidades excessivas.

[00130] Portanto, uma modalidade preferida da presente invenção é o uso de um composto da presente invenção como inibidor de 11β- HSD1.

[00131] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento.

[00132] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças, que são causadas, mediadas e/ou propagadas por altos níveis de cortisol.

[00133] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doença ou condição selecionada a partir do grupo consistindo em sín- drome metabólica, diabetes, especialmente diabetes mellitus não dependente de insulina, pré-diabetes, resistência à insulina, baixa tolerância à glicose, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados ao peso, distúrbios lipídicos tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hiper- trigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ou altos níveis de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos mediados por glicocorti- coides em função neuronal, tal como comprometimento cognitivo, ansiedade ou depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios imunes tais como tuberculose, lepra ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia.

[00134] Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em: hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoleste- rolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a Fórmula estrutural I em uma quantidade que é eficaz para tratar a referida condição.

[00135] Em outro aspecto da invenção, um método de atrasar o início de uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hi- perglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, ateros- clerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuro- patia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a Fórmula estrutural I em uma quantidade que é eficaz para atrasar o início da referida condição.

[00136] Uma outra modalidade preferida da presente invenção é uma composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção.

[00137] Uma outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um ou mais compostos adicionais, selecionados a partir do grupo consistindo em excipientes fisiologicamente aceitáveis, auxiliares, adjuvantes, di- luentes, veículos e agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção.

[00138] Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é um conjunto (kit) consistindo em pacotes separados de a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção.

[00139] Compostos da Fórmula estrutural I podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para que compostos da Fórmula estrutural I ou os outros fármacos têm utilidade. Ti- picamente a combinação dos fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer fármaco, ou a combinação é mais segura ou mais eficaz do que seria esperado com base nas propriedades aditivas dos fármacos individuais. Tal(is) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser adminis- trado(s), por uma rotina e em uma quantidade geralmente usada contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da Fórmula estrutural I. Quando um composto da Fórmula estrutural I é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, um produto de combinação contendo tal outro(s) fármaco(s) e o composto da Fórmula estrutural I é preferido. Entretanto, terapia de combinação da mesma forma inclui terapias em que o composto da Fórmula estrutural I e um ou mais outros fármacos são administrados em horários de sobreposição diferentes. É considerado que quando usado em combinação com outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção ou o outro ingrediente ativo ou ambos podem ser usados eficazmente em doses mais baixas do que quando cada é usado sozinho. Dessa maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da Fórmula estrutural I. Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um composto da Fórmula estrutural I, e administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, porém não são limitados a: inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP-IV); agentes de sensibilização à insulina incluindo agonistas de PPARy tais como o glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazo- na, e similares) e outros ligantes de PPAR, incluindo agonistas duais de PPARa/y, tais como KRP-297, e agonistas de PPARa tais como genfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato, e biguanidas, tais como metformina e fenformina; insulina ou miméticos de insulina; sulfoni- lureias e outros secretagogos de insulina tais como tolbutamida, glipi- zida, meglitinida e materiais relacionados; inibidores de α-glicosidase, tais como acarbose; antagonistas de receptor de glucagon tais como aqueles descritos em WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1 tais como aqueles descritos em WO 00/42026 e WO 00/59887; GIP, miméticos de GIP tais como aqueles descritos em WO 00/58360, e agonistas de receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e ago- nistas de receptor 3 de PACAP tais como aqueles descritos em WO 01/23420; agentes de redução de colesterol tais como inibidores de HMG-CoA reductase (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastati- na, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, e outros decla-rados), sequestrantes de ácido biliar (colestiramina, colestipol, e deriva-dos de dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um sal dos mesmos, inibidores de absorção de co-lesterol, tais como ezetimiba e beta-sitosterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, tais como, por exemplo, avasimiba, e antioxidantes, tais como probucol; agonistas de PPARδ, tais como aqueles descritos em WO 97/28149; compostos antiobesidade tais como fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistate, antagonistas de neuropeptídeo Y1 ou Y5, agonistas inversos de receptor de CB 1 e antagonistas, agonistas de receptor adrenérgicos, ago- nistas de receptor de melanocortina, em particular agonistas de receptor de melanocortin-4, antagonistas de grelina, e antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH); inibidor de transportador de ácido biliar ileal; agentes pretendidos para uso em condições inflamatórias diferentes de glicocorticoides, tais como aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, azulfidina, e inibidores de ciclo-oxigenase-2 seletivos; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1 B (PTP-1 B); anti-hipertensivos incluindo aqueles de ação nos sistemas de angiotensina ou renina, tais como inibidores de enzima de conversão de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, tais como captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartano, cilexetila, eprosartano, irbesartano, losartana, tasosartana, telnisarta- na, e valsartana; e inibidores de proteína de transferência de éster co- lesterílico (CETP). As combinações acima incluem um composto da Fórmula estrutural I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, com um ou mais outros compostos ativos. Exemplos não- limitantes incluem combinações de compostos da Fórmula estrutural I com dois ou mais compostos ativos selecionados a partir de biguani- das, sulfonilureias, inibidores de HMG- CoA reductase, agonistas de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidores de DP-IV, e compostos antio- besidade.

[00140] Em outro aspecto da invenção, um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hiper- trigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, ne- fropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a Fórmula estrutural I em uma quantidade que é eficaz para reduzir o risco de desenvolver a referida condição.

[00141] Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoleste- rolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido na Fórmula estrutural I e um composto selecionado a partir do grupo consistindo em: dipeptidil peptidase-IV (DP-IV); inibidores; agentes de sensibilização à insulina selecionados do grupo consistindo em agonistas de PPARy, agonistas de PPARα, agonistas duais de PPARα/y, e bi- guanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros se- cretagogos de insulina; inibidores de α-glicosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP e agonistas de receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PA- CAP; agentes de redução de colesterol selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores de HMG-CoA reductase, sequestrantes, álcool nicotinílico, ácido nicotínico e sais dos mesmos, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, e antioxidantes; agonistas de PPARδ; compostos antiobesidade; inibidor de transportador de ácido biliar ileal; agentes anti-inflamatórios, excluindo glicocorticoides; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP- 1 B); e anti-hipertensivo incluindo aqueles que agem nos sistemas de angiotensina ou renina, tais como inibidores de enzima de conversão de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, tais como captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinopri- la, lisinoprila, quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartana, cilexeti- la, eprosartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana, e valsartana; os referidos compostos sendo administrados ao paciente em uma quantidade que é eficaz para tratar a referida condição: inibi-dores de dipeptidil peptidase-IV que podem ser combinados com com-postos da Fórmula estrutural I incluem aqueles descritos em WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181. Compostos inibidores de DP-IV específicos incluem isoleucina tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; e LAF 237.

[00142] Compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos da Fórmula estrutural I incluem fenfluramina, dexfenflura- mina, fentermina, sibutramina, orlistate, antagonistas de neuropeptídeo Y1 ou Y5, antagonistas de receptor do canabinoide CB 1 ou agonistas inversos, agonistas de receptor de melanocortina, em particular, ago- nistas de receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina, e anta-gonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH). Para uma revisão de compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos da Fórmula estrutural I, vide S. Chaki e ou-tros "Recent advanced in feeding suppressing agents: potential thera-peutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) e D. Spanswick e K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217 - 237 (2003).

[00143] Antagonistas de neuropeptídeo Y5 que podem ser combinados com compostos da Fórmula estrutural I incluem aqueles descritos em Patente U.S. No 6.335.345 e WO 01/14376; e compostos específicos identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377; e COP-71683A.

[00144] Antagonistas de receptor do canabinoide CB 1 que podem ser combinados com compostos da Fórmula I incluem aqueles descritos em Publicação PCT WO 03/007887; Patente U.S. N. 5.624.941, tal como rimonabanto; Publicação PCT WO 02/076949, tal como SLV- 319; Patente U.S. No 6.028.084; Publicação PCT WO 98/41519; Publi-cação PCT WO 00/10968; Publicação PCT WO 99/02499; Patente U.S. No 5.532.237; e Patente U.S. No 5.292.736.

[00145] Agonistas de receptor de melanocortina que podem ser combinados com compostos da Fórmula I incluem aqueles descritos em WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; e WO 01/70337 bem como aqueles descritos em J. D. Speake e outros "Recent advances in the development of melanocor- tin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).

[00146] Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hipercolestero- lemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, níveis de LDL altos, hiper- lipidemia, hipertrigliceridemia, e dislipidemia, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na Fórmula estrutural I e um inibidor de HMG- CoA reductase.

[00147] Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA reductase é uma estatina.

[00148] Ainda mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA reductase é uma estatina seleci- onada a partir do grupo que consiste em lovastatina, sinvastatina, pra- vastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosu- vastatina.

[00149] Em outro aspecto da invenção, um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e suas sequelas de tais condições é descrito compreendendo administrar a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na Fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA reductase.

[00150] Em outro aspecto da invenção, um método por atrasar o início ou reduzir o risco de; desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido na Fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA reductase.

[00151] Mais particularmente, um método para atrasar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA reductase é uma estatina.

[00152] Ainda mais particularmente, um método para atrasar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA reductase é uma estatina selecionada a partir do grupo consistindo em: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivasta- tina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, e rosuvastatina.

[00153] Ainda mais particularmente, um método para atrasar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que a estati- na é sinvastatina.

[00154] Em outro aspecto da invenção, um método para atrasar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA reductase é uma estatina e também compreendendo administrar um inibidor de absorção de colesterol.

[00155] Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método para atrasar o início ou reduzir o risco de desenvolver ateros- clerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA reductase é uma estatina e o inibidor de absorção de colesterol é ezetimibe.

[00156] Em outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica é descrita que compreende um composto de acordo com a Fórmula estrutural I, um composto selecionado a partir do grupo consistindo em: inibidores de DP-IV; agentes de sensibilização à insulina I selecionados a partir do grupo consistindo em agonistas de PPARa; agonis- tas de PPARy, agonistas duais de PPARa/y, e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de oc-glicosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1; GIP, mi- méticos de GIP, e agonistas de receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PACAP; agentes de redução de colesterol selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores de HMG-CoA reductase, sequestrantes, (álcool nicotinílico, ácido nicotíni- co ou um sal dos mesmos, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, e antioxidantes; agonistas de PPARδ; compostos antiobesidade; inibidor de transportador de ácido biliar ileal; agentes anti-inflamatórios diferentes de glicocorticoides; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1 B); e anti- hipertensivos incluindo aqueles agindo no sistemas de angiotensina ou renina, tal como inibidores de enzima de conversão de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, tais como captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, qui- naprila, ramaprila, zofenoprila, candesartana, cilexetila, eprosartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana, e valsartana; inibidores de proteína de transferência de éster colesterílico (CETP); e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00157] Uma outra modalidade da presente invenção é um processo para a fabricação das referidas composições farmacêuticas, caracterizado pelo fato de que um ou mais compostos de acordo com a invenção e um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em excipientes sólidos, líquidos ou semilíquidos, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, são convertidos em uma forma de dosagem adequada.

[00158] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por quaisquer meios que alcançam seu propósito pretendido. Por exemplo, administração pode ser por vias orais, parenterais, tópicas, enterais, intravenosas, intramusculares, inalantes, nasais, intra-articulares, intraspinais, transtraceais, transoculares, sub-cutâneas, intraperitoneais, transdérmicas, ou bucais. Alternativamente, ou simultaneamente, administração pode ser por via oral. A dosagem administrada será dependente da idade, saúde, e peso do recipiente, tipo de tratamento simultâneo, se houver, frequência de tratamento, e da natureza do efeito desejado. Administração parenteral é preferida. Administração oral é especialmente preferida.

[00159] Formas de dosagem adequadas incluem, porém não são limitadas a cápsulas, comprimidos, péletes, drágeas, semissólidos, pós, grânulos, supositórios, unguentos, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, géis, fitas, colírios, solução, xaropes, aerossóis, suspensão, emulsão, que pode ser produzida de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo como descritos acima: comprimidos:

[00160] mistura de ingredientes ativos e auxiliares, compressão da referida mistura em comprimidos (compressão direta), opcionalmente granulação de parte de mistura antes da compressão. cápsulas:

[00161] mistura de ingrediente/s ativo(s) e auxiliares para obter um pó fluível, opcionalmente pó de granulação, pós de carregamen- to/granulados em cápsulas abertas, tamponamento de cápsulas. semissólidos (unguentos, géis, cremes):

[00162] dissolver/dispersar ingrediente/s ativo(s) em um veículo aquoso ou graxo; subsequente mistura de fase aquousa/graxa com fase graxa complementar / aquosa, homogeneização (cremes apenas). supositórios (retal e vaginal):

[00163] dissolver/dispersar ingrediente/s ativo(s) em material de veículo liquefeito por calor (retal: material de veículo normalmente uma cera; vaginal: veículo normalmente uma solução aquecida de um agente de gelificação), moldar a referida mistura em formas de supositório, recozendo e retirando supositórios das formas. aerossóis:

[00164] dispersar/dissolver agente/s ativo(s) em um propelente, en-garrafando a referida mistura em um atomizador.

[00165] Em geral, vias não-químicas para a produção de composições farmacêuticas e/ou preparações farmacêuticas compreendem etapas de processamento em meios mecânicos adequados conhecidos na técnica que transferem um ou mais compostos de acordo com a invenção em uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente em necessidade de tal um tratamento. Normalmente, a transferência de um ou mais compostos de acordo com a invenção em uma tal forma de dosagem compreende a adição de um ou mais com-postos, selecionados a partir do grupo que consiste em veículos, exci- pientes, auxiliares e ingredientes farmacêuticos ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção. Etapas de processamento ade-quadas incluem, porém não são limitados a combinar, moer, misturar, granular, dissolver, dispersar, homogeneizar, moldar e/ou comprimir os respectivos ingredientes ativos e não ativos. Meios mecânicos para realizar as referidas etapas de processamento são conhecidas na téc-nica, por exemplo de Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5a Edição. Neste respeito, ingredientes ativos são preferivelmente pelo menos um compostos de acordo com a presente invenção e um ou mais compostos adicionais diferentes dos compostos de acordo com a invenção, que mostram valiosas propriedades farmacêuticas, preferi-velmente aqueles agentes farmacêuticos ativos diferentes dos com-postos de acordo com a invenção, que são descritos aqui.

[00166] Particularmente adequado para uso oral são comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou gotas, adequados para uso retal são supositórios, adequados para uso parenteral são soluções, preferivelmente soluções com base em óleo ou aquosas, além disso suspensões, emulsões ou implantes, e adequados para uso tópico são unguentos, cremes ou pós. Os novos compostos podem da mesma forma ser liofilizados e os liofilizados resultantes usados, por exemplo, para a preparação de preparações de injeção. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou compreendem assistentes, tais como lubrificantes, conservantes, agentes estabilizadores e/ou umectação, emulsificadores, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias de tampão, tinturas, flavori- zantes e/ou uma pluralidade de outros ingredientes ativos, por exemplo uma ou mais vitaminas.

[00167] Excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inor gânicas, que são adequadas para administração enteral (por exemplo oral), parenteral ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, alcoóis benzílicos, alquileno glicóis, po- lietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, carboidrato, tal como lactose, sacarose, manitol, sorbitol ou amido (amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata), preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de hidrogênio de cálcio, estearato de magnésio, talco, gelatina, tragacan- to, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódi- ca, polivinil pirrolidona e/ou Vaselina.

[00168] Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados tal como os amidos mencionados acima e da mesma forma amido de carboximetila, polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tal como alginato de sódio. Auxiliares incluem, sem limitação, agentes de regulação de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tal como estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietileno glicol. Núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos adequados, que, se desejado, são resistentes a sucos gástricos. Para este propósito, soluções de sacarídeo concentradas podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Para produzir revestimentos resistentes a sucos gástricos ou fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada, o comprimido, drágea ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que serve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componente interno passar intacto no duodeno ou ser atrasado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como verniz, álcool acetílico, soluções de preparações de celulose adequadas tal como ftalato de acetil-celulose, acetato de ce-lulose ou ftalato de hidroxipropimetilcelulose, são usados. Matérias co-rantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou re-vestimentos de drágeas, por exemplo, para identificação ou para ca-racterizar combinações de doses de composto ativo.

[00169] Substâncias de veículo adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração enteral (por exemplo, oral) ou parenteral ou aplicação tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, alcoóis benzíli- cos, polietileno glicóis, gelatina, carboidratos tais como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e geleia de petróleo. Em particular, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, suspensões, gotas ou supositórios são usados para administração enteral, soluções, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, além disso suspensões, emulsões ou implantes, são usados para administração parenteral, e unguentos, cremes ou pós são usados para aplicação tópica. Os novos compostos podem da mesma forma ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser usados, por exemplo, para a produção de preparações de injeção.

[00170] As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes tais como lubrificantes, conservantes, agentes estabilizadores e/ou umectação, emulsificadores, sais para afetar a pressão osmótica, substâncias de tampão, corantes, flavorizantes e/ou aromatizantes. Eles podem, se desejado, da mesma forma conter um ou mais outros compostos ativos, por exemplo uma ou mais vitaminas.

[00171] Outras preparações farmacêuticas, que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de liberação controlada feitas a partir de gelatina, bem como cápsulas macias, seladas feitas a partir de gelatina e um plastizador tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os compostos ativos na forma de grânulos, que podem ser misturadas com cargas tal como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou esteara- to de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos são preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tal como óleos graxos, ou parafina líquida. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados.

[00172] As formas líquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tal como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

[00173] Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água, por exemplo, sais solúveis em água e soluções alcalinas. Além disso, suspensões dos compostos ativos como suspensões de injeção oleosas apropriadas podem ser administradas. Solventes lipofílicos adequados ou veículos incluem óleos graxos, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos ou polietileno glicol-400 (os compostos são solúveis em PEG-400).

[00174] Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias, que aumentam a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carboximetil celulose sódica, sorbitol, e/ou dextrano, opcionalmente, a suspensão pode da mesma forma conter estabilizadores.

[00175] Para administração como um spray de inalação, é possível usar sprays em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um gás propelente ou mistura de gás propelente (por exemplo CO2 ou clorofluorocarbonos). O ingrediente ativo é vantajosamente usado aqui em forma micronizada, caso no qual um ou mais solventes fisiologica- mente aceitáveis adicionais podem estar presentes, por exemplo eta- nol. Soluções de inalação podem ser administradas com a ajuda de inaladores convencionais.

[00176] Possíveis preparações farmacêuticas, que podem ser usadas retalmente incluem, por exemplo, supositórios, que consistem em uma combinação de um ou mais dos compostos ativos com uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, tri- glicerídeos naturais ou sintéticos, ou hidrocarbonetos de parafina. Além disso, é da mesma forma possível usar cápsulas retais de gelatina, que consistem em uma combinação dos compostos ativos com uma base. Possíveis materiais de base incluem, por exemplo, triglice- rídeos líquidos, polietileno glicóis, ou hidrocarbonetos de parafina.

[00177] Para uso em medicina, os compostos da presente invenção estarão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos dessa invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoi- co, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção levam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalinoterroso, por exemplo sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com bases orgânicas adequadas, por exemplo sais de amônio quaternários.

[00178] A presente invenção inclui dentro de seus profármacos de escopo dos compostos da presente invenção acima. Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos da presente invenção, que são facilmente conversíveis in vivo no composto requerido da presente invenção. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[00179] As preparações farmacêuticas podem ser empregadas como medicamentos na medicina humana e veterinária. Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um fár- maco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada, por exemplo, por um investigador ou clínico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo da mesma forma inclui dentro de seu escopo quantidades eficazes para aumentar a função fisiológica normal. A referida quantidade terapêutica eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com a in- venção é conhecida ao versado ou pode ser facilmente determinada por métodos padrão conhecidos na técnica.

[00180] Substâncias de acordo com a invenção são geralmente administradas analogamente para preparações comerciais. Normalmente, doses adequadas que são terapeuticamente eficazes situam- se na faixa entre 0,0005 mg e 1000 mg, preferivelmente entre 0,005 mg e 500 mg e especialmente entre 0,5 e 100 mg por unidade de dose. A dose diária está preferivelmente entre cerca de 0,001 e 10 mg/kg de peso corporal.

[00181] Aqueles versados na técnica facilmente apreciarão que níveis de dose podem variar como uma função do composto específico, a severidade dos sintomas e a suscetibilidade do indivíduo a efeitos colaterais. Alguns dos compostos específicos são mais potentes que outros. Dosagens preferidas para um determinado composto são fa-cilmente determináveis por aqueles versados na técnica por uma vari-edade de meios. Meios preferidos é medir a potência fisiológica de um determinado composto.

[00182] O hospedeiro, ou paciente, pode ser de qualquer espécie de mamífero, por exemplo, primata sp., particularmente o ser humano; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc.. Modelos de animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de doença humana.

[00183] A dose específica para o paciente individual depende, entretanto, na multidão de fatores, por exemplo na eficácia dos compostos específicos empregados, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, do sexo, do tipo de dieta, no tempo e rotina de administração, na taxa de excreção, do tipo de administração e da forma de dosagem a ser administrada, a combinação farmacêutica e severidade do distúrbio particular ao qual a terapia se refere. A dose terapêutica eficaz específica para o paciente individual pode facilmente ser determinada por experimentação de rotina, por exemplo pelo doutor ou médico, que aconselham ou assistem ao tratamento terapêutico.

[00184] No caso de muitos distúrbios, a suscetibilidade de uma célula particular para tratamento com os compostos objeto pode ser de-terminada por um teste in vitro. Tipicamente uma cultura da célula é combinada com um composto objeto em concentrações variadas durante um período de tempo suficiente para permitir os agentes ativos para mostrar uma reação relevante, normalmente entre cerca de uma hora e uma semana. Para teste in vitro, células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia podem ser usadas.

[00185] Ainda sem outros detalhes, é assumido que uma pessoa versada na técnica será capaz de utilizar a descrição acima no escopo mais amplo. As modalidades preferidas deveriam portanto meramente ser consideradas como descrição descritiva, que é absolutamente não- limitante de qualquer maneira.

[00186] Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos seguintes exemplos, "preparação convencional" significa que, se necessário, o solvente é removido, água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 saturada, se desejado com água e solução de NaCl saturada, é secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica-gel, por HPLC preparativa e/ou por cristalisação. Os compostos purificados são, se desejado, secados por congelamento. Espectrometria de massa (MS): ESI (ionisação de eletrovaporização) (M+H)+ Lista de Abreviações e Acrônimos:

[00187] AcOH ácido acético, anh anidroso, atm atmosfera(s), BOC terc-butoxicarbonila CDl 1,1’-carbonil diimidazol, conc concentrado, d dia(s), dec decomposição, DMAC NN-dimetilacetamida, DMPU 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(IH)-pirimidinona, DMF NN-dimetilformamida, DMSO dimetilsulfóxido, DPPA difenilfosforil azida, EDCl 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EtOAc acetato de etila, EtOH etanol (100%), Et2O éter dietílico, Et3N trietilamina, h hora(s), MeOH metanol, pet. éter de petróleo (faixa de ebulição 30-60°C), temp. tem-peratura, THF tetraidrofuran, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluorometanos- sulfonila.

[00188] Os compostos da Fórmula geral I da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas 1 e 2 e os exemplos. Em todos os métodos preparativos, todo o material de partida é conhecido ou pode facilmente ser preparado a partir de materiais de partida conhecidos. Esquema 1

Exemplo 1 (2-flúor-fenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-d]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona Etapa 1: formilação 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldeído

[00189] O composto foi preparado como descrito por Seung-Jun Oh e outro (Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5505)

[00190] POCl3 (45 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C sob nitrogênio para secar DMF (28 mL) e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. 7-azaindol (25 g, 0,21 mol) foi adicionado lentamente. Em se-guida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente e em seguida a 80°C durante 24 horas. Depois da conclusão de reação, a mistura reacional foi vertida em gelo, neutralizada com solução de NaOH a 1N, extraída com acetato de etila em seguida com CH2Cl2/MeOH (90/10), basificada com solução de NaOH a 1N e extraída novamente com CH2Cl2/MeOH (90/10). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas até a secura para produzir um sólido laranja (16,3 g).

[00191] HPLC-MS (M+1) 147,1

[00192] 1HRMN (DMSO-d6) 7,30 (dd, 1H), 8,36-8,43 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 12,82(S, 1H) Etapa 2: Condensação de Knoevenagel Éster metílico de ácido 2-ciano-3-(1H-pirrolo[2,3-b ]piridin-3-il)-acrílico

[00193] 7-azaindol-3-carboxaldeído (3,36 g, 22,99 mmols) foi levado em 60 mL de metanol e resfriado a 0°C. Pipepridina (2,5 mL, 25,28 mmols) foi adicionada seguido por cianoacetato de etila (2,23 mL, 25,27 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas em seguida concentrada extinguindo com água e filtrada para para produzir um produto sólido amarelo (4,07 g).

[00194] HPLC-MS (M+1) 228,0

[00195] 1HRMN (DMSO-d6) 3,85 (s, 3H), 7,33 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,65 (s, 1H) Etapa 3: formação de dicianida 2-(1H-Pirrolo[2,3-d]piridina-3-il)-succinonitrila

[00196] Cianoéster (4,42 g, 19,45 mmols) foi apreendido em meta- nol (60 mL) e água (12 mL). Cianeto de potássio (2,53 g, 38,85 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi refluxada durante 2,5 horas. A massa reacional foi concentrada em seguida extinguida com água, ex-traída com acetato de etila secado em Na2SO4. Purificação por croma- tografia de coluna usando CH2Cl2/MeOH (95/05) como eluente produziu um produto sólido castanho (2,67 g).

[00197] HPLC-MS (M+1) 197,0

[00198] 1HRMN (DMSO-d6) 3,46 (d, 2H), 5,02 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 11,93 (s, 1H) Etapa 4: ciclização 3-(1H-pirrolo[2,3-b lpiridina-3-il-pirrolidina-2,5-diona

[00199] Dicianeto (0,64 g, 3,26 mmols) foi apreendido em (3 mL) de ácido acético glacial e ácido sulfúrico (0,64 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi aquecida a 120°C durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada e extinguida com água seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada até a secura e o resíduo purificado por cromatografia de coluna usando hepta- no/acetato de etila (10/90) em seguida acetato de etila como eluente para para produzir um sólido laranja (0,368 g).

[00200] HPLC-MS (M+1) 216,1

[00201] 1HRMN (DMSO-d6) 2,87 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,33 (s, 1H), 11,60 (s, 1H) Etapa 5: redução 3-Pirrolidina-3-il-1 H-pirrolo[2,3-dpiridina

[00202] LAH (0,211g, 5,5 mmols) foi apreendido em um frasco de RB e resfriado a 0-5°C, THF seco (10 mL) foi adicionado lentamente seguido por diona (0,25 g, 1,1 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante a noite extinguida com água, NaOH a 15% e água. O produto desejado foi extraído por acetato de etila e concentrado pa- ra produzir um óleo (187 mg) como produto bruto, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.

[00203] 1HRMN (DMSO-d6) 1,78 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,7-3,05 (m, 2H), 3,2-3,45 (m, 3H), 7,03 (dd, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 11,37 (s, 1H) Etapa 6: acilação (2-flúor-fenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b 1piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]- metanona

[00204] Amina anterior (0,2 g 1,08 mmol) foi dissolvida em DMF (3 mL) e resfriada a 0°C. Em seguida, HOBT (0,0432 g 0,318 mmol), EDCl (0,303 g 1,59 mmol) foram adicionados seguido por trietilamina (0,44 mL) e ácido 2-fluorobenzoico (0,178 g 1,27 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, extinguida com 20 mL de solução de bicarbonato de sódio a 10% e extraída com acetato de etila. Acetato de etila foi concentrado e produto puro obtido por cromatografia de coluna como sólido quase branco (0,050 g).

[00205] HPLC-MS (M+1) 310,1

[00206] 1HRMN (CDCl3) 2-2,5 (m, 2H), 3,4-4 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 7 7,5 (m, 6H), 7,9 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 11,25 (s, 1H)

[00207] Os seguintes compostos foram feitos de uma maneira similar como descrito no exemplo 1 Exemplo 2 (4-metóxi-2-metilfenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b ]ipiridina-3-il)-pirrolidina-1-il]- metanona

[00208] HPLC-MS (M+1) 336,0

[00209] 1HRMN (CDCl3) 2-2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,2-4 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,6 (sl, 1H) Exemplo 3 (cicloexil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-d]ipiridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona

[00210] HPLC-MS (M+1) 298,3

[00211] 1HRMN (CDCl3) 1-2,5 (m, 13H), 3,4-3,9 (m, 4H), 4,1 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 8,15 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,8 (sl, 1H) Exemplo 4 (piridin-3-il)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b ]piridien-3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona

[00212] HPLC-MS (M+1) 293,1

[00213] 1HRMN (MeOD) 2,1-2,5 (m, 2H), 3,6-4 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9-8,3 (m, 3H), 8,65 (dd, 1H), 8,8 (s, 1H) Exemplo 5 [3-(1H-pirrolo[2,3-d] piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-o-tolil-metanona

[00214] HPLC-MS (M+1) 306,3

[00215] 1HRMN (CDCl3) 2,1-2,5 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,3-4,2 (m, 5H), 7,1 -7,5 (m, 6H), 8,15-8,3 (m, 2H) Exemplo 6 (2-metil-2-fenil-1)3-(1H-pirrolo[2,3-b lpiridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-ona

[00216] HPLC-MS (M+1) 334,1

[00217] 1HRMN (DMSO-d6) 1,5 (s, 6H), 1,6-2,2 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 1H), 3,1-3,9 (m, 4H), 6,9-7,5 (m, 7H), 7,9 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H) Exemplo 7 (4-dimetilaminofenil)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il- metanona

[00218] HPLC-MS (M+1) 335,1 Exemplo 8 (1-fenil-ciclopropil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]- metanona

[00219] HPLC-MS (M+1) 332,2

[00220] 1HRMN (DMSO-d6) 0,75-1,4 (m, 4H), 1,8-2,2 (m, 2H), 3,1 3,9 (m, 5H), 6,9 - 7,4 (m, 7H), 7,9 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H) Exemplo 9 2-(4-clorofenil)-2-metil-1-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)-pirrolidina-1- il]-propan-1-ona

[00221] HPLC-MS (M+1) 368,0

[00222] 1HRMN (CDCl3) 1,5 (m, 6H), 1,7-2,3 (m, 2H), 2,8-4,1 (m, 5H), 6,9-7,5 (m, 6H), 7,9 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,6 (s, 1H) Exemplo 10 2-metil-2-fenóxi-1-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)pirrolidina-1-il]- propan-1-ona

[00223] HPLC-MS (M+1) 350,2 Exemplo 11 (1 -4(cloro-fenil)ciclobutil-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b ]ipiridina-3-il)-pirrolidina-1- il]-metanona

[00224] HPLC-MS (M+1) 380,0

[00225] 1HRMN (MeOD) 1,8-2,5 (m, 6H), 2,7-3,25 (m, 4H), 3,5-4 (m, 3H), 6,9-7,5 (m, 6H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (sl, H)

[00226] Os seguintes compostos foram feitos de uma maneira similar como descrito no exemplo 1 usando-se 3-piperidin-4-il-1H- pirrolo[2,3-b] piridina vez de em de 3-pirrolidin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridina Exemplo 12 2-(4-cloro-fenóxi)-2-metil-1-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b lpiridina-3-il)-piperidina- 1-il]-propan-1-ona

[00227] HPLC-MS (M+1) 398,1

[00228] 1HRMN (DMSO-d6) 1,1-1-9 (m, 4H), 1,61(s, 6H), 2,65-3,2 (m, 3H), 4,6 (d, 2H), 6,8-7,1 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 11,33 (s, 1H) Exemplo 13 2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b lpiridin-3-il)-piperidina-1-il]-2-[4-(5- trifluorometil-piridina-2-il)-piperazina-1-il]-propan-1-ona

[00229] HPLC-MS (M+1) 501,2 Exemplo 14 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b 1piridina-3-il)- piperidina-1-il]-butan-1-ona

[00230] HPLC-MS (M+1) 410,2 Exemplo 15 2-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b lpiridina-3-il)-piperidina-1- il]-propan-1-ona

[00231] HPLC-MS (M+1) 382,1 Exemplo 16 [1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropin-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)-piperidina- 1-il]-metanona

[00232] HPLC-MS (M+1) 380,1 Exemplo 17 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il-butan-1-ona

[00233] HPLC-MS (M+1) 396,1

[00234] 1HRMN (DMSO-d6) 1,13 (d, 6H), 2,04 (m, 1H), 2,38 (m, 3H), 3,25-4,05 (m, 7H)16,91 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 11,47 (sl, 1H) Exemplo 18 [1 -(4-flúor-fenóxi)-ciclopropil]-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona

[00235] HPLC-MS (M+1) 366,1

[00236] 1HRMN (DMSO-d6) 0,90-1,52 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,40 - 4,25 (m, 4H), 7,03 (m, 3H), 7,05-7,30 (m, 3H), 7,94 (t, 1H), 8,21 (dd, 1H), 11,41 (dl, 1H) Exemplo 19 [1 -(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)-pirrolidina- 1-il]-metanona

[00237] HPLC-MS (M+1) 366,1

[00238] 1HRMN (DMSO-d6) 1-1,50 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,40-3,95 (m, 4H), 7,03 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 5H), 7,90 (dd, 1H), 8,21 (t, 1H), 11,45 (sl, 1H) Exemplo 20 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-1-[3-(1H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-etanona

[00239] HPLC-MS (M+1) 404,0

[00240] 1HRMN (DMSO-d6) 2,01 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,25-4,15 (m, 5H), 4,69 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 11,50 (sl, 1H) Esquema 2:

Exemplo 21 Etapa 1: condensação 1 -Benzil-3-bromo-4-(1 H-Pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)-pirrol-2,5-diona

[00241] O composto foi preparado de acordo com Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 3167.

[00242] Uma solução de EtMgBr (86,96 mL, 86,96 mmols, 1M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio uma solução de 7- azaindol (10,273 g, 86,96 mmols) em tolueno 240 mL em temperatura ambiente. Depois de 1,5 hora uma solução de 2,3-dibromo-N- benzilmaleimida (10 g, 28,98 mmols) em tolueno (240 mL) foi adicionado gota a gota. Em seguida, a mistura reacional foi agitada durante 0,3 hora, CH2Cl2 (360 mL) foi adicionado e a mistura aquecida a 45°C durante 72 horas. Hidrólise foi realizada por uma solução saturada de NH4Cl. Depois da extração com acetato de etila e concentração sob vácuo, o composto desejado foi precipitado a partir de CH2Cl2 e secado (6,92 g como um pó amarelo)

[00243] HPLC-MS (M+1) 384,0

[00244] 1HRMN (DMSO-d6) 4,72 (s, 2H), 7,15-7,45 (m 7H), 8,24 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,75 (s, 1H) Etapa 2: hidrogenação 1 -Benzil-3-(1 H-Pirrolo[2,3-b lpiridina-3-il)-pirrolidina-2,5-diona

[00245] Brometo de vinila (6,8 g 17,79 mmols) em MeOH (100 mL) foi hidrogenado em Pd/C 5% (0,68 g) sob pressão 1MPa (10 bars) durante a noite. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada e concentrada até a secura. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápido usando CH2Cl2 em seguida CH2Cl2/MeOH (97/03) como eluente para produzir um óleo, que foi triturado com acetona para produzir o produto desejado como pó amarelo claro 2,23g.

[00246] HPLC-MS (M+1) 306,1

[00247] 1HRMN (DMSO-d6) 3,2 (dd, 1H), 3,3 (dd, 1H), 4,38-4,75 (m, 3H), 7,16-7,49 (m, 6H), 7,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 12,4 (s, 1H) Etapa 3: desbenzilação (1H-pirrolo[2,3-b lpiridina-3-il-pirrolidina-2,5-diona

[00248] A (0,5 g 1,638 mmol) do composto acima em tolueno (30 mL) foi adicionado AlCl3 (1,093 g 8,2 mmols). A mistura reacional foi aquecida durante a noite em refluxo. Tolueno foi evaporado, água foi adicionada e o resíduo extraído com acetato de etila. Depois da evaporação o produto bruto foi purificado por cromatografia rápido usando CH2Cl2/MeOH (95/05) como eluente e precipitado a partir de éter iso- propílico para para produzir um sólido marrom 0,26 g

[00249] HPLC-MS (M+1) 216,0

[00250] 1HRMN (DMSO-d6) 2,87 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,33 (s, 1H), 11,60 (s, 1H) Etapas 4 e 5: redução e acilação foram realizadas como descrito no exemplo 1 Esquema 3:

Exemplos 22 Etapa 1: condensação Éster terc-butílico de ácido 5-(1H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)-3,4-di-hidro- 2 H-piridina-1-carboxílico e éster terc-butílico de ácido 5-(1H-pirrolo[2,3- b ] piridina-3-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico

[00251] 7-azaindol (0,5 g, 4,23 mmols) e N-Boc-piperidin-3-ona (2,1 g, 10,5 mmols) e KOH a 2M em MeOH (11 mL) foram aquecidos a 60°C durante 17 horas. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada em vácuo, apreendida em acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada até a secura. O resíduo foi triturado com uma mistura de cloreto de metileno e heptano. O precipitado foi filtrado e secado para produzir uma mistura ~75/25 dos produtos desejados como sólido amarelo claro (0,356 g). O licor mãe foi purificado por cromatografia rápido usando heptano/acetato de etila de 60/40 a 40/60 como eluente para produzir uma mistura ~ 65/35 dos produtos desejados como pó amarelo claro (0,455g).

[00252] 1HRMN (DMSO-d6) produto principal 1,51 (d, 9H), 1,92 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 11,64 (sl, 1H). produto secundário 1,46 (s, 9H), 2,30 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,24 (si, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,56 (sl, 1H), 8,20 (m, 2H), 11,75 (sl, 1H) Etapa 2: hidrogenação Éster terc-butílico de ácido 3-(1H-pirrolo[2,3-b ]piridina-3-il)-piperidina- 1-carboxílico

[00253] A mistura dos isômeros acima (0,428 g 1,43 mmol) em uma mistura de 1/1 MeOH/THF (10 mL) foi hidrogenada em Pd(OH)2/C 1020% (0,01 g) sob pressão 1 MPa (10 bars) durante 4 horas. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada e concentrada até a secura. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápido usando heptano/acetato de etila 60/40 como eluente para produzir o produto desejado como um sólido oleoso (0,17g). 1HRMN (DMSO-d6) 1,43 (s, 9H), 1,75-1,85 (m, 3H), 2,04 (dl, 1H), 2,89 (m, 3H), 3,93 (dl, 1H), 4,1 (si, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 11,45 (sl, 1H) Etapa 3: desproteção 3-Piperidina-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b ]piridina

[00254] Ao composto acima (93 mg, 0,31 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado 0,232 mL de uma solução de HCl a 4M em dioxina. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápido usando CH2Cl2/MeOH/NH3 (90/10/3) como eluente para produzir o produto desejado como um sólido oleoso (10 mg).

[00255] 1HRMN (DMSO-d6) 1,55-1,75 (m, 3H), 2,02 (sl, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,75 (sl, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 11,40 (sl, 1H). Etapa 4: acilação foi realizada como descrito no exemplo 1 Exemplo 23: ensaios - medidas de constantes de inibição

[00256] Enzimas 11Beta-hidroxiesteroide desidrogenase recombi- nante humana tipo 1 (11beta-HSD1) e tipo 2 (11beta-HSD2) foram expressadas em E. Coli. Frações de microssoma de fígado de rato e camundongos foram adquiridas de TEBU.

[00257] O ensaio de enzima 11beta-HSD1 foi realizado em placas de microtítulo de 96 poços em um volume total de 100μl contendo tampão de Hepes a 30 mM, pH 7,4 com EDTA a 1mM, mistura de substrato cortisona / NADPH (200 nM / 200 μM), G-6-P (1 mM) e inibidores em diluições seriais. Reações foram iniciadas por adição de 11beta-HSD1 a 10 μl (3 μg) de E. Coli, ou como frações de microssoma de fígado de rato e camundongos (2,5 μg). Depois da mistura, as placas foram agitadas durante 150 minutos a 37°C. As reações foram terminadas com solução de interrupção de ácido-18beta glicirretínico a 10 μl. Determinações de níveis de cortisol em preparações de 11 beta- HSD1 foram monitoradas por HTRF (ensaio de HTRF cortisol de Cis bio international).

[00258] Atividade é expressada em % de controle ou concentração para inibir 50% da atividade de enzima (IC50).

[00259] Este ensaio foi similarmente aplicado a enzima 11beta- HSD2, desse modo cortisol, NAD, e carbenoxolona foram usados como o substrato, cofator e agente de parada, respectivamente.

Exemplo 24: frasconetes de injeção

[00260] Uma solução de 100 g de um composto ativo da presente invenção e 5 g de hidrogenofosfato dissódico é ajustada em pH 6,5 em 3 l de água duplamente destilada usando ácido clorídrico a 2N, filtrada estéril, distribuída em frasconetes de injeção, liofilizadas sob condições estéreis e asseticamente selada. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de composto ativo. Exemplo 25: supositórios

[00261] Uma mistura de 20 g de um composto ativo da presente invenção é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, vertida em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém 20 mg de composto ativo. Exemplo 26: solução

[00262] Uma solução de 1 g de um composto ativo da presente invenção, 9,38 g de NaH2PO4 . 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4.12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água duplamente destilada é preparada. É ajustada em pH 6,8, preparada até 1 l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios. Exemplo 27: unguento

[00263] 500 mg de um composto ativo da presente invenção é mis turado com 99,5 g de geléia de petróleo sob condições assépticas. Exemplo 28: comprimidos

[00264] Uma mistura de 1 kg de um composto ativo da presente invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para para produzir com-primidos de uma maneira habitual tal que cada comprimido contém 10 mg de composto ativo. Exemplo 29: comprimidos revestidos

[00265] Analogamente ao exemplo prévio, comprimidos são prensados e são em seguida revestidos de uma maneira habitual usando um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. Exemplo 30: cápsulas

[00266] 2 kg de um composto ativo da presente invenção são distri buídos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira habitual tal que cada cápsula contém 20 mg do composto ativo.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I,

na qual R1, R2 são independentemente um do outro H ou alquila, R3, R4 são cada um H, R5, R6 são cada um H, X é -(C)m- ou -S(O)2-, Y é alquila, arilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, alquila ou trifluorometila, n é 1 ou 2, e m é 0 ou 1, ou um sal ou estereoisômero fisiologicamente aceitável do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: b) (4-metóxi-2-metilfenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona f) (2-metil-2-fenil-1)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- pirrolidina-1-il]-propan-1-ona i) 2-(4-clorofenil)-2-metil-1-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il] -propan-1-ona j) 2-metil-2-fenóxi-1-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-propan-1-ona k) (1-4(cloro-fenil)ciclobutil-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona l) 2-(4-cloro-fenóxi)-2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il)-ona m) 2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-piperidina-1-il]- 2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-il]-propano-1-ona n) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)-piperidina-1-il]-butan-1-ona o) 2-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il)-piperidina-1-il]-propan-1-ona q) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-butan-1-ona r) [1-(4-flúor-fenóxi)-ciclopropil]-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona t) 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-1-[3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-etanona e os sais e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

3. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: a) (2-flúor-fenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina- 1-il]-metanona b) (4-metóxi-2-metilfenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona c) (cicloexil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]- metanona d) (piridin-3-il)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina-1- il]-metanona e) [3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-o-tolil- metanona f) (2-metil-2-fenil-1)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- pirrolidina-1-il]-propan-1-ona g) 4-dimetilaminofenil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona h) (1-fenil-ciclopropil)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona i) 2-(4-clorofenil)-2-metil-1-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il] -propan-1-ona j) 2-metil-2-fenóxi-1-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-propan-1-ona k) (1-4(cloro-fenil)ciclobutil-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-1-il]-metanona l) 2-(4-cloro-fenóxi)-2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il)-ona m) 2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-piperidina-1-il]- 2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-il]-propano-1-ona n) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)-piperidina-1-il]-butan-1-ona o) 2-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il)-piperidina-1-il]-propan-1-ona p) [1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-il)-piperidina-1-il]-metanona q) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-butan-1-ona r) [1-(4-flúor-fenóxi)-ciclopropil]-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona s) [1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-il)-pirrolidina-1-il] -metanona t) 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-1-[3-(1H-pirrolo[2,3-b] piridi- na-3-il)-pirrolidina-1-il]-etanona e os sais e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

4. Método para preparação de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) formular um azaindol de Fórmula II,

para obter um aldeído de Fórmula III,

reagir o referido aldeído de Fórmula III com etilcianoacetato seguido pela adição de cianeto de Michael, ciclização ácida e redução de hidreto para obter um pirrolidino-azaindol de Fórmula IV,

acilar o referido pirrolidino-azaindol de Fórmula IV com ácido carboxílico ativado de Fórmula V,

para obter o composto de Fórmula I, (b) condensar um azaindol de Fórmula II, com uma bromo- maleimida VI,

para obter a pirrolidinediona de Fórmula VII,

hidrogenar a referida pirrolidinadiona de Fórmula VII seguida sucessivamente por desprotecção benzílica e redução de hidreto produzindo um pirrolidino-azaindol de Fórmula IV, acilar o referido pir- rolidino-azaindol de Fórmula IV com ácido carboxílico ativado de fórmula V para obter o composto de Fórmula I, (c) reagir um azaindol de Fórmula II, sob meio básico com uma cetona VIII,

para obter uma mistura de olefinas de Fórmulas IX e X,

hidrogenar as referidas olefinas de Fórmulas IX e X seguida por desproteção de Boc produzindo um pirrolidino-azaindol de Fórmula XI, acilação do referido pirrolidino-azaindol de Fórmula XI,

com ácido carboxílico ativado de Fórmula V para obter o composto de Fórmula I (d) conversão de um resíduo X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6, como definido na reivindicação 1, a outro resíduo X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6, ou (e) isolar e/ou tratar um composto de Fórmula I com um ácido ou uma base, para obter um sal do mesmo.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais com-postos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um veículo faramceuticamente aceitável.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais compostos adicionais, que são excipientes fisiologicamente aceitáveis, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceuticamen- te ativos diferentes dos compostos de Fórmula (I).

7. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende pacotes separados de: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostosde Fórmula (I).

8. Processo para fabricação de uma composição farmacêu-tica, caracterizado pelo fato de que compreende converter um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um ou mais excipientes sólidos, líquidos ou semilíquidos, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de Fórmula (I), em uma forma de dosagem adequada.

9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de diabetes mellitus não dependente de insulina.