BRPI0819219A2 - derivados de 7-azaindol como inibidores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 seletivos - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE 7-AZAINDOL COMO INIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESIDROGENASE TIPO 1 SELETIVOS A presente invenção refere-se a derivados de 7-azaindol da fórmula (I) como inibidores seletivos da enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11beta-HSD-1) e o uso de tais compostos para o tratamento e prevenção de síndrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "DERJVADOS

. DE 7-AZAINDOL COMO INIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESIDROGENASE TlPO 1 SELETIVOS". Campo da lnvenção 5 A presente invenção refere-se a derivados de 7-azaindol como inibidores seletivos da enzima ll-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11j3-HsD-1) e o uso de tais compostos para o tratamento e prevenção de sÍndrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipidicos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depres- lO são, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições.

Antecedentes da lnvenção Hidroxiesteroide desidrogenases (HSDS) regulam a ocupação e 'b ativação de receptores de hormônio esteroide convertendo-se hormônios esteroides em seus metabólitos inativos.

Para uma recente revisão, vide No- m 15 bel e outros Eur. j.

Biochem. 2001, 268: 4113-4125. Existem numerosas classes de HSDs.

A 11-beta-hidroxiestero- ide desidrogenase (11B-hsds) catalisa a interconversão de glicocorticoides ativos (tais como cortisol e corticosterona), e suas formas inertes (tais como cortisona e 11-desidrocorticosterona). A isorforma 11-beta-hidroxiesteroide 20 desidrogenase tipo 1 (11|3-HSD1) é amplamente expressa no flgado, tecido adiposo, cérebro, pulmão e outro tecido glicocorticoide, enquanto a expres- são de isoforma 2 (11|3-HSD2) é limitada a tecidos que expressam o recep- tor mineralocorticoide, tais como rim, intestino e placenta.

Em seguida, a ini- bição de 11|3-HSD2 está associada a efeitos colaterais sérios, tal como hi- 25 pertensão.

Cortisol em excesso está associado a numerosos distúrbios, in- cluindo diabetes, obesidade, dislipidemia, resistência à insulina e hiperten- são.

A administração de inibidores de 11|3-HSD1 diminui o nível de cortisol e outros 11|3-hidroxiesteroides em tecidos-alvos, desse mcdo reciuzindo-se os 30 efeitos de quantidades excessivas de cortisol e outros 11|3-hidroxiesteroides.

Desse modo, 11jj-HsD1 é um alvo potencial para terapia associada com numerosos distúrbios que podem ser melhorados por redução da ação de

> glicocorticoide.

Portanto, a inibição de 11|!J-HSD1 pode ser usada para pre-

. venir, tratar ou controlar doenças mediadas por níveis anormalmente altos de cortisol e outros 11|3-hidroxiesteroides, tais como diabetes, obesidade, hipertensão ou dislipidemia. lnibição de atividade de 11|3-HSD1 no cérebro 5 tal como diminuição de níveis de cortisol pode da mesma forma ser útil para tratar ou reduzir a ansiedade, depressão, comprometimento cognitivo ou dis- função cognitiva relacionada à idade (Seckl, e outros Endocrinology, 2001, 142:1371-1376). Cortisol é um importante e bem-reconhecido hormônio anti- lO inflamatório que da mesma forma age como um antagonista à ação de insu- lina no fígado, tal que a sensibilidade à insulina é reduzida, resultando na gliconeogênese aumentada e níveis elevados de glicose no fígado.

Pacien- " tes que já têm tolerância à glicose prejudicada têm uma maior probabilidade de desenvolver diabetes tipo 2 na presença de níveis anormalmente altos de ^ 15 cortisol (Long e outros J.

Exp.

Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrino- logy 1942, 30: 884-892). Além disso, foi bem-comprovado que 11|3HSD1 desempenha um papel importante na regulação do efeito glicocorticoide lo- cal e da produção de glicose no flgado (jamieson e outros J.

Endocrinol. 2000, 165: 685-692). Em Walker, e outros J.

Clin.

Endocrinol.

Metab. 1995, 20 80: 3155-3159, foi relatado que a administração do inibidor de 11B-hsd1 não específico carbenoxolona resultou na sensibilidade à insulina hepática melhorada em seres humanos.

Além disso, o mecanismo de ação hipoteti- zado de 11j3-HsD1 no tratamento de diabetes foi suportado por várias expe- riências conduzidas em camundongos e ratos.

Estes estudos mostraram que 25 os níveis de mRNA e atividades de duas enzimas principais na produção de glicose hepática, fosfoenoipiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6- fosfatase (G6Pase) foram reduzidos sob administração de inibidores de 11 |3- HSD1. Além disso, níveis de glicose de sangue e produção de glicose hepá- tica foram mostrados ser reduzidos em camundongos nocaute de 11|3- 30 HSDI.

Dados adicionais reunidos usando este modelo de nocaute de murino da mesma forma confirmam que a inibição de 11|3-HSD1 não causará hipo- glicemia, visto que os níveis basais de PEPCK e G6Pase são regulados in-

. dependentemente de glicocorticoides (Kotelevtsev e outros Proc. Natl. Acad.

- Sci. USA 1997, 94: 14924-14929). Portanto, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11|3-HSD1 é eficaz no tratamento, controle e melho- 5 ra dos sintomas de diabetes, especialmente diabetes não-insulino depen- dente (NIDDM, diabetes melito tipo 2) e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11|3-HSD1 em uma base reguiar atrasa ou previne o início de diabetes, particularmente em seres humanos. O efeito de níveis elevados de cortisol é da mesma forma obser- lO vado em pacientes que têm a SÍndrome de Cushing, que é uma doença me- tabólica caracterizada por nlveis altos de cortisol na corrente sangulnea. Pa- cientes com a SÍndrome de Cushing frequentemente desenvolvem NIDDM. b Níveis excessivos de cortisol foram associados à obesidade, talvez devido à gliconeogênese hepática aumentada. Obesidade abdominal m 15 está intimamente associada à intolerância à glicose, diabetes, hiperinsuline- mia, hipertrigliceridemia e outros fatores de SÍndrome Metabólica, tal como pressão sanguínea alta, VLDL elevado e HDL reduzido (Montague e outros Diabetes, 2000, 49: 883-888). Em indivíduos obesos, a atividade de 11j3- hsd-1 em tecido adiposo é acentuadamente aumentada e positivamente 20 correlacionada com a massa corporal. Foi da mesma forma relatado que a inibição da 11j3-HsD1 em pré-adipócitos (células estromais) resultou em uma taxa diminuída de diferenciação em adipócitos. lsto é previsto resultar na expansão diminulda (possivelmente redução) do depósito de gordura omental, que pode levar à obesidade central reduzida (Bujalska e outros 25 Lancet 1997, 349: 1210-1213). Desse modo, a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11|3-HSD1 é útil no tratamento ou controle de obesidade. Trata- mento a longo prazo com um inibidor de 1i|3-HSD1 é da mesma forma útil atrasando ou prevenindo o início de obesidade, especialmente se o paciente 30 usa um inibidor de 11|3-HSD1 em combinação com dieta controlada e exer- cÍcio. Reduzindo-se a resistência à insulina e mantendo-se glicose de

. soro em concentrações normais, os compostos da presente invenção da

· mesma forma têm utilidade no tratamento e prevenção de condições que acompanham diabetes tipo 2 e resistência à insulina, incluindo a SÍndrome Metabólica, obesidade, hipoglicemia reativa e dislipidemia diabética. 5 lnibição de 11|3-HSD1 em adipócitos maduros é esperada ate- nuar a secreção do inibidor de ativador de plasminogênio 1 (PAl-l), que é um fator de risco cardiovascular independente, como relatado em Halleux e outros j; Clin.

Endocrinol.

Metab. 1999, 84: 4097-4105. Além disso, uma cor- relação foi mostrada existir entre a atividade de glicocorticoide e certos fato- lO res de risco cardiovasculares. lsto sugere que uma redução dos efeitos gli- cocorticoides seria benéfica no tratamento ou prevenção de certas doenças cardiovasculares (Walker e outros Hypertension 1998, 31: 891 - 895; e Fra- . ser e outros Hypertension 1999, 33: 1364 1368). Visto que hipertensão e dislipidemia contribuem ao desenvolvi- w

15 mento de aterosclerose e inibição de atividade de 11j3-HsD1 e uma redução na quantidade de cortisol são benéficos no tratamento ou controle de hiper- tensão, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11|3-HSD1 da presente invenção pode da mesma forma ser es- pecialmente benéfica no tratamento, controle ou atraso do início de ou pre- 20 venção de aterosclerose. 11|3-HSD1 foi da mesma forma implicada no processo de contro- le de apetite e portanto acredita-se desempenhar um papel adicional em dis- túrbios relacionados ao peso.

É conhecido que adrenalectomia atenua o e- feito de jejum para aumentar igualmente a entrada de alimento e expressão 25 de neuropeptídeo Y hipotalâmico. lsto sugere que glicocorticoides desempe- nham um papel promovendo-se entrada de alimento e que a inibição de 11j3- hsd1 no cérebro pode aumentar saciedade, desse modo resultando em uma entrada de alimento diminulda (Woods e outros Science 1998, 280: 1378-1383). 30 Outro possÍvel efeito terapêutico associado à modulação de 11j3- hsd1 é que está relacionado a vários alimentos pancreáticos.

É relatado que a inibição de 11p-hsd1 em células [j pancreáticas de murino aumenta a secreção de insulina estimulada por glicose (Davani e outros J. Biol. Chem.

. 2000, 275: 34841 - 34844). lsto segue a partir da descoberta anterior que glicocorticoides foram previamente constatados ser responsáveis por libera- ção de insulina pancreática reduzida in vivo (Billaudel e outros Horm. Metab, 5 Res. 1979, 11: 555-560). Desse modo, é sugerido que a inibição de 11j3- hsd1 renderia outros efeitos benéficos no tratamento de diabetes diferentes dos efeitos previstos no fígado e de redução de gordura. Níveis excessivos de cortisol no cérebro podem da mesma for- ma resultar na disfunção ou perda neuronal através da potenciação de neu- lO rotoxinas. Administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11|3- HSD1 resulta na redução, melhora, controle ou prevenção de comprometi- mento cognitivo associado ao envelhecimento e de disfunção neuronal. " Comprometimento cognitivo foi associado ao envelhecimento, e níveis em excesso de cortisol no cérebro (vide j. R. Seckl e B. R. Walker, Endocrino- - 15 logy, 2001, 142: 1371 1376, e referências citadas aqui). 11j3-HsD1 da mes- ma forma regula a atividade glicocorticoide no cérebro e desse modo contri- bui para a neurotoxicidade (Rajan e outros Neuroscience 1996, 16: 65 - 70; Seckl e outros Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). Estresse e/ou glicocorti- coides são conhecidos por influenciar a função cognitiva (de Quervain e ou- 20 tros Nature 1998, 394: 787-790), e resultados não publicados indicam me- lhoria de memória significante em ratos tratados com um inibidor de 11j3- hsd1 não específico. Estes relatos, além dos efeitos conhecidos de glico- corticoides no cérebro. sugerem que a inibição de 11j3-HsD1 no cérebro po- de ter um efeito terapêutico positivo contra ansiedade, depressão e condi- 25 ções relacionadas (Tronche e outros Nature Genetics 1999, 23: 99-103). 1¶3-HSD1 reativa 11-desidrocorticosterona em corticosterona em células hipocampais e pode potencializar a neurotoxicidade de quinase, resultando no comprometimento do aprendizado relacionado à idade. Portanto, inibido- res seletivos de 11[3-HSD1 são acreditados proteger contra o declínio da 30 função hipocampal com idade (Yau e outros Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4716-4721). Desse modo, foi hipotetizado que a inibição de 11|3-HSD1 no cérebro humano protegeria contra efeitos mediados por glicocorticoide danosos na função neuronal, tais como comprometimento cognitivo, depres-

- são, e apetite aumentados.

Além disso, 11j3-HsD1 é acreditado desempenhar um papel na imunomodulação com base na percepção geral que os glicocorticoides su- 5 primem o sistema imune.

É conhecido ser uma interação dinâmica entre o sistema imune e o eixo de HPA (hipotalâmico-pituitário-adrenal) (Rook, Bail- lier's CIin.

Endocrinol.

Metab. 2000, 13: 576-581), e glicocorticoides ajudam o equilíbrio entre respostas mediadas por célula e respostas humorais.

Ativi- dade glicocorticoide aumentada, que pode ser induzida por estresse, está 10 associada a uma resposta humoral e como tal, a inibição de 11j3-HsD1 pode resultar na troca da resposta para uma reação com base em célula.

Em cer- tos estados de doença, tal como tuberculose, lepra e psoríase, e ainda sob 6 condições de estresse excessivo, atividade de glicocorticoide alta troca a resposta imune para uma resposta humoral, quando na realidade uma res- - 15 posta com base em célula pode ser mais benéfica ao paciente. lnibição de atividade de 11|3-HSD1 e a redução presente em níveis de glicocorticoide por outro lado troca a resposta imune para uma resposta com base em célu- Ia (D.

Mason, lmmunology Today, 1991, 12: 57-60, e G.A.Vt.

Rook, Baillier's Clin.

Endocrinol.

Metab., 1999, 13: 576-581). Segue em seguida, que uma 20 utilidade alternativa de inibição de 11jj-HsD1 seria sustentar uma resposta imune temporal em associação com imunização para garantir que uma res- posta com base em célula seria obtida.

Recentes relatos sugerem que os níveis de receptores -alvo de glicocorticoide e de HSDs estão conectados com a suscetibilidade ao glau- 25 coma (J.

Stokes e outros lnvest.

Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638). Além disso, uma conexão entre inibição de 11|3-HSD1 e uma redução da pressão intraocular foram recentemente relatadas (Walker e outros poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15 1999, San Diego). Foi mostrado que administração do inibidor de 11|3-HSD1 carbenoxolona não especifico 30 resultou na redução da pressão intraocular em 20% em pacientes normais.

No oIho, 11fj-HSD1 é exclusivamente expressa nas células basais do epité- lio córneo, do epitélio não pigmentado da córnea (o sÍtio de produção aquo-

sa), músculo ciliar, e do esfíncter e músculos dilatadores da Íris.

Em compa-

. ração, a isoenzima distante 11-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 ("11j3- hsd2") é altamente expressa no epitélio ciliar não pigmentado e endotélio córneo.

Nenhum HSDS foram encontrados na rede trabecular, que é o sÍtio 5 de drenagem.

Portanto, 11j3-HsD1 é sugerido ter um papel na produção a- quosa e inibição da atividade de 11j3-HsD1 é útil reduzindo-se a pressão intraocular no tratamento de glaucoma.

Glicocorticoides da mesma forma desempenham um papel es- sencial no desenvolvimento de esqueleto e função, porém, são prejudiciais a 10 tal desenvolvimento e função quando presentes em excesso.

Perda óssea induzida por glicocorticoide é parcialmente derivada da supressão de prolife- ração de osteoblasto e sÍntese de colágeno, como relatado em C.

H.

Kim e " outros J.

Endocrinol. 1999, 162: 371 379. Foi relatado que os efeitos prejudici- ais de glicocorticoides na formação de nódulo ósseo podem ser diminuídos por %

15 administração de carbenoxolona, que é um inibidor de 11|3-HSD1 não específi- co (C.

G.

Bellows e outros Bone 1998, 23: 119- 125). Relatórios adicionais su- gerem que 11|3-HSD1 pode ser responsável por fornecer nlveis aumentados de glicocorticoide ativo em osteoclastos, e desse modo no aumento da reabsorção óssea (M.

S.

Cooper e outros Bone 2000, 27: 375 - 381). Estes dados suge- 20 rem que inibição de 11|3-HSD1 podem ter efeitos benéficos contra osteopo- rose por meio de um ou mais mecanismos que podem agir em paralelo. lnibidores de 11[IJ-HSD1 são conhecidos por exemplo, a partir do WO0410629, WO03065983, WO04089896, WO04089380, WO04065351, WO04033427 ou WO04041264. Para uma recente revisão vide M.

Wamil e 25 J.R.Seckl (Drug Discovery Today; June 2007, pp. 504-520) e C.O.Boyle, T.j.kowalski e L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140). Entretanto, derivados de 7-azaindol não são descritos como inibi- dores de 11|3-HSD1 ativos.

HeterocicloalquiP7-azaindóis 3-substituídos são descritos por 30 exemplo em WO2004106346 e WO2004106298 como aglutinantes de re- ceptores de dopamina D2, D3 e D4 e agindo como agonistas de 5-HT1a ou agonistas parciais. 7-azaindolonas são descritas em WO2006099268,

WO2006044504, WO2005013894 como antagonistas para receptores de

- CGRP. 5-acil-7azaindóis são descritos em \NO2005085244 para inibir JNK3. 2-aril- e 2-heteroaril-7-azaindóis são reivindicados como inibidores de ltk.

Azaindol-3-piperidinas são descritas em WO2003082867 como antagonistas 5 de receptor de histamina H1. Entretanto, nenhuma das publicações acima abrange os derivados de 7-azaindol da presente invenção nem o uso dos compostos descritos como inibidores de 11|3-HSD1. WO2007050381 descreve certos 3-(N-acil-piperidina-4-il)-7-aza- indóis como moduladores de receptor de ORL-I.

Os compostos são úteis 10 para tratar, prevenir ou melhorar um distúrbio mediado por receptor de ORL-I.

Desse modo, como permanece uma necessidade de continua- ção em terapêuticos vantajosos, um objetivo preferido da presente invenção b foi fornecer novos compostos farmaceuticamente ativos para o tratamento de doenças tais como diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose, distúr- . 15 bios cognitivos, distúrbios imunes, depressão, hipertensão, e outros.

A citação de qualquer referência neste pedido não é uma admis- são que a referência é técnica anterior a este pedido.

Sumário da lnvenção Surpreendentemente, foi constatdo que os compostos da pre- 20 sente invenção são inibidores de 11j3-HsD1 muito ativos.

Portanto, uma mo- dalidade da presente invenção são compostos da fórmula I,

,,:ÇJ" ()n(j?S° "m R6 ~ \ R5 ~Nl"N em que R', R2 são independentemente um do outro H, A, cicloalquila, haloaIquila, Ar, heteroarila ou heterocicloa|quj|a, 25 R', R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH,

a

R5, R6 são independentemente um do outro H, A, haloalquila ou + Hal, X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-, Y é A, a|coxia|qui|a, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou 5 heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituida por Hal, A, C1-4 alqui- lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C,-4a|qui|oxicarboni|a, C1-4alqui|carbonila, ou R'R'NC,-,alquilóxi R7, R' são independentemente um do outro C1-4a|quj|a ou C4-7 cicloalquila, 10 né1ou2,e méOoul, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, soIvatos e es- + tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as

« relações. 15 Uma modalidade preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, R', R' são independentemente um do outro H, A, cic1oalquila, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R3, R4 são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, 20 R', R' são independentemente um do outro H, A, haloalquila ou m X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(Õ)2-, Y é A, alcoxialquila, cic|oa|qui|a, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alqui- 25 lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4a|qui|oxjcarboni|a, C1-4a|qui|carboni|a, ou R'R'NC,-4a|qui|óxi R', R' são independentemente um do outro C1-4a|qui|a ou C4-7 cicloalquila, n é 1, e 30 méOoul, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

Uma modalidade preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que R', R' são independentemente um do outro A, cicloalquila, halo- 5 alquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R3, R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R', R6 são independentemente um do outro H, A, haloalquila ou Hal, X é -(C)m-, -, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)r, Y é A, a|coxia|qui|a, cic|oa|qui|a, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alqui- lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4a|qui|oxicarboni|a, C1-4a|qui|carboni|a, ou R'R'NC,-4alqui|óxi R7, R8 são independentemente um do outro C,.4a|quila ou C4-7 cicbalquila, n é 1, e méOou 1, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

Uma outra modalidade preferida da presente invenção são com- postos de acordo com a fórmula I, em que R', R2 são independentemente um do outro A, cicloalquila, halo- alquila, Ar, heteroarila ou heterocic|oa|quj|a, R' R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R', R' são independentemente um do outro H ou Hal, X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou - S(Ó)2 -, Y é A, a|coxia|qujla, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, Cf4 alqui- lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4a|quj|oxicarboni|a, C1-4a|quj|carboni|a, ou R'R'NC1-4a|qui|óxi R', Rb São independentemente um do outro C1-4a|qui|a ou C4-7 cicloaiquüa,

W n é 1, e méOoul, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, soIvatos e es- 5 tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. Uma outra modalidade preferida da presente invenção são com- postos de acordo com a fórmula I, em que R1, R2 são independentemente um do outro A, cicloalquila, halo- lO alquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R', R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R', R' são independentemente um do outro H, » X é -(C)m-, Y é arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mo- . 15 no-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4a|quilóxi, trifluorometila, trifluorome- tóxi, C1-4a|qui|oxicarboni|a, C1-4a|qui|carboni|a, ou R'R'Nd-4alquilóxi R7, R8 são independentemente um do outro C1-4a|qui|a ou C4-7 cic|oa|qui|a, n é 1, e 20 m é 0, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, soIvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. Uma outra modalidade preferida da presente invenção são com- 25 postos de acordo com a fórmula I, em que R', R' são independentemente um do outro H, A, cicloalquila, haloalquiia, Ar, heteroarila ou heterocic|oa|qui|a, R' R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R', R6 são independentemente um do outro H, A, haloalquila ou 30 Hal, X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(Ó)2-, Y é A, alcoxialquila, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou r heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alqui- - lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4a|qui|oxjcarboni|a, C1-4a|qui|carbon ila, ou R'R'NC,-,alquilóxi R7, R8 são independentemente um do outro C1-4a|qui|a ou C4-7 5 cicloalquila, n é 2, e méOoul, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as 10 relações.

Outras modalidades especialmente preferidas da presente in- venção são compostos de acordo com a fórmula I, selecionados a partir do grupo consistindo em a) (2-flúor-fenil)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-il]-metanona + 15 b) (4-metóxi-2-metilfenil)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-iI)-pirrohdina-1-il]- metanona C) (cicloexil)-[3-(1 H-pirro|Q[2,3-b]piridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|]-metanona d) (piridin-3-il)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina-1 -il]-metanona e) [3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrdidina-1 -il]-o-tolikmetanona 20 f) (2-metil-2-fenil-1)"[3"(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-34l)-pirrolidina-1-ü]- propanona g) 4-dimetilaminofenil)-[3-(1 Hpirro|o[2,3-b]piridina-3-j|)-pirro|idina-1-i|]-meta- nona h) (1-feniPciclopropil)-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-pirro|idina-1 -ilj-metanona 25 i) 2-(4-clorofenil)-2-metil-1-{3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i])-pjrro|idina-1-i|]- propan-l-ona j) 2-metil-2-fenóxi-1-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|]propan- l-ona k) (1-4(c|oro-feni|)cic|obuti|-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]pirjdina-3-i|)-pirro|idina-1-i|]- 30 metanona l) 2-(4-cloro-fenóxi)-2-metil-1-[4-(1 H-pirrdo[2,3-b]piridina-3-il)-ona m) 2-metil-1-[4-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-piperidina-1-j]]-2-[4-(5-trif|uoro-

metil-piridin-2-il)-piperazina-1-il]-propano-1 -ona n) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-piperidina -1-il]-butan-1 -ona O) 2-(4-cloro-fenil)-2-metik1-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-piperidina-1 -il]- 5 propan-l-ona p) [1-(4-c|oro-feni|)-cic|opropi|]-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-piperidina-1- il]-metanona q) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina -1-il]-butan-1-ona 10 r) [1-(4-flúor-fenóxj)-cic|opropi|]-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina- 1-il]-metanona s) [1-(4-c|oro-feni|)-cjc|opropjl]-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridjna-3-i|)-pirro|idjna-1- il]-metanona + t) 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-1-[3-(1 H-pirro|o[2,3-5]piridina-3-i|)-pirro|idjna 15 -1-il]-etanona e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

A nomenciatura quando aqui usada para definir compostos, es- 20 pecialmente os compostos de acordo com a invenção, é em geral com base nas regras da organização IUPAC para compostos químicos e especialmen- te compostos orgãnicos.

O termo "hidroxila" significa um grupo OH.

Os termos "alquila" ou "A", bem como outros grupos tendo o pre- 25 fixo "alqu" / "alc", tal como alquenila, alcóxi e alcanoÍla, significa cadeias de carbono que podem ser lineares ou ramificadas, e combinações dos mes- mos, a menos que a cadeia de carbono esteja de outra maneira definida.

Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, e similares.

Onde o 30 número especificado de átomos de carbono permite, por exemplo, a partir C3-C10, o termo alquila da mesma forma inclui grupos cicloalquila, e combi- nações de cadeias de alquila lineares ou ramificadas combinadas com estru-

turas de cicloalquila.

Quando nenhum número de átomos de carbono é es- pecificado, C1-C6 é pretendido.

Especialmente preferida é C,-C4a|qui|a.

Um radical de C1-C4a|qui|a é, por exemplo, um metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila. 5 "Cicloalquila" é um subconjunto de alquila e é compreendido como significando um hidrocarboneto monocíclico saturado, e com relação ao termo "C3-9 cicIoalquila" tendo 3 a 9 átomos de carbono.

Exemplos de cic|oa|qui|a incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, e similares.

Um grupo cic|oa|qui|a geralmente é monocíclico a 10 menos que de outra maneira declarado.

Grupos cicloalquila são saturados a menos que de outra maneira definido.

Um radical C4-C8cic|oa|qui|a é, por exemplo, uma ciclobutüa, ciclopentila, cic|oexj|a,"cicloepti|a, ciclo-octila. . Os termos "arila" ou "Ar" significam um sistema de anel aromáti- co mono- ou policÍclico contendo átomos de anel de carbono.

As arilas prefe- . 15 ridas são sistemas de anel aromático de 6-10 membros monocíclicos ou bi- cÍclicos, Exemplos de grupos "arila" incluem, porém não são limitados à feni- la, 2-naftila, l-naftila, bifenila, indanila bem como derivados substituídos dos mesmos.

Arila mais preferida é fenila.

O termo "alquilóxi" significa grupos alcóxi de uma configuração 20 linear ou ramificada. "C1-C4alquiióxi" significa grupos alcóxi de uma configu- ração iinear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono.

Quando aqui usado o termo "arilóxi" preferivelmente refere-se ao grupo AO-, em que A é arila como definida acima.

C1-C4a|qui1óxi é, por exemplo, um metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e similares. 25 O termo "arilóxi" significa grupos alcóxi de um sistema de anel aromático mono- ou policíclico contendo átomos de anel de carbono.

Quan- do aqui usado, preferivelmente o termo "arilóxi" refere-se ao grupo ArO-, em que Ar é arila como definida acima.

Exemplos de grupos "arilóxi" incluem, porém não são limitados a fenilóxi, 2-naftilóxi, l-naftilóxi, bifenilóxi, indanilóxi 30 bem como derivados substituídos dos mesmos.

Arilóxi mais preferido é fenilóxi. "Heteroariia" ou "Het" significa um heterociclo aromático ou par- cialmente aromático que contém pelo menos um heteroátomo de anel sele-

q cionado a partir de O, S e N.

Heteroarilas desse modo incluem heteroarilas

" fundidas a outros tipos de anéis, tais como arilas, cicloalquilas e heterociclos que não são aromáticos, Exemplos de grupos heteroarila incluem: pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, 5 tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, di-hidroben- zofuranila, indolinila, piridazinila, indazolila, isoxazolila, isoindolila, di-hidro- benzotienila, indolizinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, car- bazolila, benzod ioxinila, benzodioxolila, quinoxalin ila, purinila, furazanila, tio- lO fenila, isobenzilfuranila, benzimidazo[j|a, benzofuranila, benzotienila, qu inoli- la, indolila, isoquinolila, dibenzofuranila, e similares.

Para grupos heterociclila e heteroarila, anéis e sistemas de anel contendo de 3-15 átomos estão inclu- . Ídos, formando 1-3 anéis.

Conforme aqui usado, o termo "carbonila" ou "porção de carboni- . 15 la" preferivelmente refere-se ao grupo C=O.

Conforme aqui usado, o termo "alquilcarbonila" preferivelmente refere-se ao grupo AC(O)-, em que A é alquiia como aqui definida.

Conforme aqui usado, o termo "alcoxicarbonila" ou "alquiloxicar- bonila" preferivelmente refere-se ao grupo AOC(O)-, em que A é alquila co- 20 mo aqui definida.

Heterocicloalquüa representa um hidrocarboneto mono-, bi- ou tricíclico contendo preferivelmente de 3 a 18 átomos de anel de 3 a 7 átomos de anel e contém um ou mais, preferivelmente 1 a 3, heteroátomos selecio- nadosapartirdeO,NouS. 25 Heterocicloalquila representa por exemplo pirrolidinila, piperidini- la, piperazinila, morfolinila, indolinilmetila, imidazolinilmetila e 2-aza-biciclo [2.2.2]octanila.

Conforme aqui usado, o termo "a|coxia|quija" preferivelmente refere-se ao grupo AOA-, em que A é alquila como aqui definida.

Uma alco- 30 xialquila refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto interrompida por um áto- mo de oxigênio.

Conforme aqui usado, o termo "heteroarilóxi" preferivelmente refere-se ao grupo HetO-, em que Het é uma heteroarila como aqui definida.

O termo "Hal" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). bromo e flúor são geralmente preferidos.

Flúor é mais preferido, quando os halogênios são substituídos em um grupo alquila (haloalquila) ou alcóxi 5 (por exemplo CF3 e CF3O). Conforme aqui usado, o termo "haloalquila" preferivelmente refe- re-se a um grupo alquila como definido acima contendo pelo menos um áto- mo de carbono substituído com pelo menos um halogênio, halogênio sendo como definido aqui.

Exemplos de grupos "C1-C6 haloalquila" de cadeia ramifi- lO cada ou linear úteis na presente invenção incluem, porém não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila e n-butila substituldas independente- mente com um ou mais halogênios, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "composição", como em composição farmacêutica, é pretendido abranger um produto compreendendo O(S) ingrediente(s) ativo(s), e - 15 O(s) ingrediente(s) inerte(s) que prepara(m) o velculo, bem como qualquer pro- duto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de qualquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes.

Desta maneira, as composições farmacêuticas da 20 presente invenção abrangem qualquer composição feita misturando-se um composto da presente invenção e um vcÍculo farmaceuticamente aceitável.

Os termos "administração de" e "administrar um" composto devem ser entendidos para significar o fornecimento de um composto da invenção ou um profármaco de um composto da invenção à necessidade individualista. 25 Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sen- do buscada, por exemplo, por investigador ou clínico.

Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, 30 quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta no tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de

W avanço de uma doença ou distúrbio.

O termo da mesma forma inclui dentro " de seu escopo quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.

Compostos da fórmula estrutural I podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo ocorrer como racematos e mistu- 5 ras racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastere- ômeros individuais.

A presente invenção é pretendida compreender todas tais formas isoméricas dos compostos da fórmula estrutural I.

Alguns dos compos- tos descritos aqui contêm ligações duplas oleflnicas, e a menos que de outra maneira especificado, são pretendidos incluir isômeros geométricos E e Z. 10 Alguns dos compostos descritos aqui podem existir como tautô- meros tal como tautômeros de ceto-enol.

Os tautômeros individuais, bem como misturas dos mesmos, estão abrangidos dentro dos compostos da fórmula estrutural I.

Compostos da fórmula estrutural I podem ser separados nos 15 diastereoisômeros individuais, por exemplo, cristalização fracionária de um solvente adequado, por exemplo metanol; ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos, ou por meio de cromatografia quiral usando uma fase estacio- nária oticamente ativa.

Estereoquimica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos 20 que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.

Aiternativamente, qualquer estereoisômero de um composto da fórmula estrutural geral I pode ser obtido por sÍntese estereospecífica usan- do materiais de partida oticamente puros ou reagentes de configuração ab- 25 soluta conhecida.

Em um aspecto diferente da invenção, uma composição farmacêutica é endereçada I compreendendo um composto de acordo com a fórmula estrutural j, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Pelo termo "solvato" é significado um hidrato, um alcoolato, ou 30 outro soIvato de cristalização.

Os compostos podem ser preparados por métodos gerais de acordo com os esquemas 1 a 3, mostrados abaixo.

Em todos qs métodos preparativos, todo material de partida é conhecido ou pode facilmente ser preparado a partir de materiais de partida conhecidos. Esquema 1 cn " I — J Formilacão r^ CHO Knoeven"gd Cr _ " n" n " " cNjLNg " NC"CO,Et " ^ l "")' 'CO,Et h h n "n o '( cn FormaçãQ de nc, ,cn , ,n=( dicianida y> ' Cichzação ( nh Kn·| nj CO,Et " r" Jl. .I,E"n ' n ' N Om""4 ;ji N ":

D 'O h '""": ççf "' ^'"""f' qq'G"ÁQ

H Esquema 2: .

C'oI](le1]saç'ào oj ^NwA-N) ' °*° " (^Yj " B·° Br" 8t '|KNl~N" £9 Desbenálação omm Hi&ogelL]yã" ojj=o \ ro + ' ,-L.,) ÇÇ Redução " |n> Lj Acdação °Y" 1Nr P / ÇQ K,:A-:r

" Esquema 3: - + (J O : °yO Condensacão ;r h l> X " (") —---= ú "()n ) 0""()' L ,:J~ ? '!"°'"'"-"° jy ='° , ~rC'?" çr'j" "N"'"N"

F + QY" Acilação rN) "" cd"" Portanto, uma outra modalidade da presente invenção é um mé- todo para a preparação dos compostos da presente invenção, caracterizado pelo fato de que a) um azaindol da fórmula M, em que R' e R6 são como defini- 5 dos acima, é formilado para obter o aldeído da fórmula |||, em que R5 e R6 são como definidos acima, o referido aldeído da fórmula lll é reagido com cianoacetato de etila seguido por adição de Michael de cÍaneto, ciclização ácida e redução de hidreto para obter um pirrolidino-azaindol da fórmula lV, em que R' e R' são como definidos acima, acilação do referido pirrolidino- lO azaindol da fórmula lV, em que R' e R' são como definidos acima com ácido carboxílico ativado da fórmula V em que R', R', X e Y são como definidos acima é realizado para obter o composto da fórmula I em que R', R', R5, R6 X e Y são como definidos acima,

H H (T" +F "ri~' POCl, R'jj_ ,^,,^ I >R$ Yo KCN '"t'tü C,,,,- Fí,so, LAH "N"N Dmf " N"N " "" RE t )L Ny_Rs lt tu lv '" + ;Z' =" ;'F{ V "'rÇ :""" b) um azaindol da fórmula ll, em que R5 e R6 são como definidos acima, é condensado com uma bromo-maleimida Vl para obter a pirrolidina- diona da fórmula Vll, em que R5 e R' são como definidos acima, hidrogena- . ção da referida pirrolidinadiona da fórmula Vll seguida sucessivamente por 5 desproteção benzílica e redução de hidreto produziu um pirrolidino-azaindd da fórmula lV, em que R' e R' são como definidos acima, acilação do referi- do pirrolidino-azaindol da fórmula lV, em que R5 e R' são como definidos acima com ácido carboxílico ativado da fórmula V em que R', R', X e Y são como definidos acima é realizado para obter o composto da fórmula I em 10 que R', R', R5, R' X e Y são como definidos acima, ,, FY) ,, °)-Ng C E1M,B,N ,, °'\ íp N" "N + Br^Y Ô ,, Ôf ,, " C , Vll: R'

H r"N H,/Pd/C AlCl, LAH Rs ~ \ R5 "N^R"N' ,V , ::'::" '""'":"' '";Z:' V R6— ~ N" Nj6" \ N

+

(C) um azaindol da fórmula ||, em que R' e R' são como defini-

" dos acima, é reagido sob meios básicos com uma cetona Vlll, em que R3, R' e n são como definidos acima para obter uma mistura de olefinas da fórmula lX e X, em que Rg', R', R', R' e n são como definidos acima, hidrogenação 5 das referidas oIefinas da fórmula lX e X em que R3, R", R', R6 e n são como definidos acima seguida por desproteção de Boc produziu um pirrolidino- azaindol da fórmula Xl, em que R3, R', R5, R6 e n são como definidos acima, acilação do referido pirrolidino-azaindol da fórmula Xl, em que R', R4, R', R6 e n são como definidos acima é reagido com ácido carboxilico ativado da 10 fórmula V em que R', R2, X e Y são como definidos acima para obter o com- posto da fórmula I em que R', R2, R', R" R5, R6, X e Y são como definidos acima, gNBoc ^nboc ()n,4FR' ()'« Y-r'

"' -;-:' " " ':::è:°: "°' - r'€C$-":' " R'f:d! ll Vlli íX X

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d) um resíduo X, Y, R1, R', R3, R', R', R6, R' e/ou R8, como defi- nido de acordo com a reivindicação 1, é convertido em outro resíduo X, Y, 15 R', R', R", R', R', R6, R' e/ou R', por exemplo introduzindo-se um grupo alquila, ou e) um composto da fórmula I é isolado e/ou tratado com um áci- do ou uma base, para obter o sal do mesmo.

Todos os produtos brutos foram submetidos à cromatografia- 20 padrão usando misturas de soIvente contendo metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, cicloexano ou éter de petróleo, respectivamente.

Para uma outra descrição detalhada dos processos de fabrica-

0 ? .Ô Ç 22 ~ ção, vide da mesma forma os exemplos e a seguinte descrição geral das " condições preferidas. Um sal fisiologicamente aceitável de um composto de acordo .. com a fórmula I pode da mesma forma ser obtido isolando-se e/ou tratando- 5 se o composto da fórmula I obtido pela reação descrita com um ácido ou um base. Os compostos da fórmula I e da mesma forma os materiais de partida para sua preparação são preparados por métodos como descritos nos exemplos ou por métodos conhecidos por si próprios, como descrito na 10 literatura (por exemplo em trabalhos-padrão, tal como Houben-Weyla, Me- thoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg * Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, john Wiley & Sons, lnc., New 0 . . York), para ser preciso sob condições reacionais que são conhecidas e ade- quadas para as referidas reações. Uso pode da mesma forma ser feito aqui ~ 15 a partir de variantes que são conhecidas por si próprias, porém não são mencionados aqui em maiores detalhes. Os materiais de partida para o processo reivindicado podem, se desejado, da mesma forma ser formados in situ não isoiando-os da mistura reacional, porém, no lugar imediatamente convertê-los também nos compos- 20 tos da fórmula l. Por outro lado, é possÍvel realizar a reação gradativamente. Preferivelmente, a reação dos compostos é realizada na presen- ça de um solvente adequado, que está pr'eferivelmente inerte sob as condi- ções reacionais respectivas. Exemplos de solventes adequados são hidro- carbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; 25 hidrocarbonetos clorados, tais como tricloretileno, 1,2-dicloroetano, tetraclo- rometano, clorofórmio ou diclorometano; alcoóis, tais como metanol, etanol, & isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter ^

W dietílico, éter di-isopropílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicóli- cos, tais como éter monometílico ou-monoetílico de etileno glicol ou éter di- 30 metílico de etileno glicoi (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) ou N-metil pirrolidinona (NMP); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); compostos de nitro, tais como nitrometano " ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos referi- dos solventes ou misturas com água.

Solventes polares são em geral prefe- ridos.

Exemplos para solventes polares adequados são hidrocarbonetos clo- 5 rados, alcoóis, éteres glicólicos, nitrilas, amidas e sulfóxidos ou misturas dos mesmos.

Mais preferidas são amidas, especialmente dimetilformamida (DMF). Como declarado acima, a temperatura reacional está entre cerca de -1OO°C e 300°C, dependendo da etapa reacional e as condições usadas. 10 Tempos de reação estão geralmente na faixa entre alguns minu- tos e vários dias, dependendo da reatividade dos respectivos compostos e as respectivas condições reacionais.

Tempos de reação adequados são fa- cilmente determináveis por métodos conhecidos na técnica, por exemplo monitoramento de reação.

Com base nas temperaturas de reação determi- 15 nadas acima, tempos de reação adequados geralmente situam-se na faixa entre 10 minutos e 48 horas, Uma base da fórmula I pode ser convertida no sal de adição de ácido associado usando um ácido, por exemplo por reação de quantidades equivalentes da base e o ácido em um solvente preferivelmente inerte, tal 20 como etanol, seguido por evaporação.

Ácidos adequados para esta reação são, em particular, aqueles que produzem sais fisiologicamente aceitáveis.

Desse modo, é possÍvel usar ácidos inorgânicos, por exemplo ácido sulfúri- co, ácido sulfuroso, ácido ditiônico, ácido nítrico, ácidos hidroálicos, tal como ácido clorídrico ou ácido bromidrico, ácidos fosfórico, tal como, por exemplo, 25 ácido ortofosfórico, ácido suifâmico, além disso ácidos orgânicos, em particu- lar ácidos alifáticos, alicÍclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos mono- básicos ou carboxilicos polibásicos, sulfônicos ou sulfúricos, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido octanoico, áci- do decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido 30 dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cÍtrico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido meta-

no ou etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfô- nico, ácido benzenossulfônico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantano- carboxilico, ácido p-toluenossulfônico, ácido glicólico, ácido embônico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutâmico, prolina, ácido glioxÍlico, 5 ácido palmítico, ácido paracbrofenóxi-isobutírico, ácido cicloexanocarboxili- co, glicose l-fosfato, ácido naftalenomono e dissulfônicos ou ácido laurilsul- fúrico.

Sais com ácido fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo picra- tos, podem ser usados para isolar e/ou purificar os compostos da fórmula I, Por outro Iado, compostos da fórmula I podem ser convertidos nos sais de metal correspondentes, em particular sais de metal de álcali ou sais de metal alcahnoterroso, ou nos sais de amônio correspondentes, usan- do bases (por exemplo hidrÓxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio). Sais adequados são além disso sais de amônio substituídos, por exemplo os sais de dimetila, dietila e di-isopropila- mônio, sais de monoetanol, dietanol e di-isopropanolamônico, sais cicloexil e dicicloexilamônico, sais de dibenziletilenodiamônio, além disso, por exemplo, sais com arginina ou lisina.

Se desejado, as bases livres da fórmula I podem ser liberadas a partir de seus sais por tratamento com bases fortes, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, contanto que nenhum outro grupo ácido esteja presente na molécuia.

Nos casos onde os compostos da fórmula I tem grupos ácidos livres, formação de sal pode igualmente ser obtida por tratamento com bases.

Bases ade- quadas são hidróxidos de metal de álcali, hidróxidos de metal alcalinoterro- sos ou bases orgânicas na forma de aminas primárias, secundárias ou terci- árias.

Toda etapa reacional descrita aqui pode opcionalmente ser se- guida por um ou mais procedimentos de preparação e/ou procedimentos de isolação.

Tais procedimentos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo de trabalhos padrão, tal como Houben-Weyla, Methoden der orga- nischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag,

¶

Stuttgart). Exemplos para tais procedimentos incluem, porém não são limita- " dos a evaporar um solvente, destilação, cristalização, cristalização fraciona- da, procedimentos de extração, procedimentos de lavagem, procedimentos de digestão, procedimentos de filtração, cromatografia, cromatograf ia por 5 HPLC e procedimentos de secagem, especialmente procedimentos de seca- gem a vácuo e/ou temperatura elevada.

Os compostos descritos aqui são inibidores seletivos da enzima 11|3-HSD1. Desse modo, a presente invenção refere-se ao uso dos compos- tos da presente invenção como para inibir a atividade de reductase de 11|3- 10 hidroxiesteroide desidrogenase 1, que é responsável pela conversão de cor- tisona a cortisol.

Os inibidores de 11|3-HSD1 da fórmula estrutural I geralmente tem uma constante de inibição lC50 menor do que cerca de 500 nM, e preferivel- mente menor do que cerca de 100 nM.

Geralmente, a relação de IC50 11jj- 15 hsd2 para 11j3-HsD1 de um composto é pelo menos cerca de dois ou mais, e preferivelmente cerca de dez ou maior.

Ainda mais preferidos são compos- tos com uma relação de lC50 para 11|3-HSD2 para 11|J-HSD1 de cerca de 20 ou maior.

Por exemplo, compostos da presente invenção idealmente de- monstram uma constante de inibição lC50 em comparação a 11|3-HSD2 20 maior do que cerca de 1000 nM, e preferivelmente maior do que 5000 nM.

A presente invenção inclui o uso de um inibidor de 11|3-HSD1 para o tratamento, controle, melhora, prevenção, atrasando o início de ou reduzindo o risco de desenvolver as doenças e condições que são descritas aqui, como mediado por excesso ou quantidades descontroladas de cortisol 25 e/ou outros corticosteroides em um paciente mamífero, particularmente um ser humano, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula estrutural I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.

Inibição da enzima 11|3-HSD1 limita a conversão de cortisona, que está normalmente inerte, a cortisol, que pode causar ou contribuir aos sinto- 30 mas destas doenças e condições se presente em quantidades excessivas. - Portanto, uma modalidade preferida da presente invenção é o uso de um composto da presente invenção como inibidor de 11|3-HSDL

Uma outra modálidade prefetida da presente 'invençãô é o uso " de um composto da presente invenção para a preparação de um medica- mento.

Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o uso 5 de um composto da presente invenção para a preparação de um medica- mento para o tratamento e/ou prevenção de doenças, que são causadas, mediadas e/ou propagadas por altos níveis de cortisol.

Uma outra modalidade preferida da presente invenção é o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medica- lO mento para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doença ou condi- ção selecionada a partir do grupo consistindo em sÍndrome metabólica, dia- betes, especialmente diabetes meiito não-insulino dependente, pré-diabetes, © resistência à insulina, baixa tolerância à glicose, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados ao peso, distúrbios Iipídicos tais como dislipidemia, 15 hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ou altos níveis de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos mediados por glicocorticoides em função neuronal, tal como comprometimento cognitivo, ansiedade ou depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios imunes tais como tuberculose, lepra ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e suas se- 20 quelas, reestenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retino- patia, neuropatia e nefropatia.

Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condi- ção selecionada a partir do grupo consistindo em: hiperglicemia, baixa tole- rância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipÍdicos, disli- 25 pidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos ní- veis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, reti- nopatia, nefropatia, neuropatia, SÍndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde resistência à insulina é um componente, em um 30 paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, compreen- dendo administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula estru- tural I em uma quantidade que é eficaz para tratar a referida condição.

Em outro aspecto da invenção, um método de atrasar o inlcio de uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios Kpídi- cos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodege- nerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, SÍndrome Metabólica, hiperten- são e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um com- ponente em um paciente mamlfero em necessidade de tal tratamento é des- IO crito, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I em uma quantidade que é eficaz para atrasar o início da referida condição.

Uma outra modalidade preferida da presente invenção é uma composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção.

Uma outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um ou mais compostos adicionais, selecionados a partir do grupo consistindo em excipientes fisiolo- gicamente aceitáveis, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção.

Uma modalidade preferida adicional da presente invenção é um conjunto (kit) consistindo em pacotes separados de a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais com- postos de acordo com a invenção e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais ou- tros agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de acordo com a inverlção. .- Compostos da fórmula estrutural I podem ser usados em combi- nação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, supres- são ou melhora de doenças ou condições para que compostos da fórmula estrutural I ou os outros fármacos têm utilidade.

Tipicamente a combinação " dos fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer fármaco, ou a combinação é mais segura ou mais eficaz do que seria esperado com base nas propriedades aditivas dos fármacos individuais.

Tal(is) outro(s) fárma- 5 CO(S) pode(m) ser administrado{s), por uma rotina e em uma quantidade ge- ralmente usada contemporaneamente ou sequencialmente com um compos- to da fórmula estrutural ]. Quando um composto da fórmula estrutural ] é u- sado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, um produto de combinação contendo tal outro(s) fármaco(s) e o composto da fórmula estru- lO tural I é preferido.

Entretanto, terapia de combinação da mesma forma inclui terapias em que o composto da fórmula estrutural I e um ou mais outros fár- macos são administrados em horários de sobreposição diferentes.

É consi- derado que quando usado em combinação com outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção ou o outro ingrediente ativo ou ambos po- . 15 dem ser usados eficazmente em doses mais baixas do que quando cada é usado sozinho.

Dessa maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ati- vos, além de um composto da fórmula estrutural I.

Exemplos de outros in- gredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um 20 composto da fórmula estrutural I, e administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, porém não são limitados a: inibi- dores de dipeptidil peptidase lV (DP-lV); agentes de sensibilização à insulina incluindo agonistas de PPARj' tais como o glitazonas (por exemplo, troglita- zona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, e similares) e ou- 25 tros ligantes de PPAR, incluindo agonistas duais de PPARa/Y, tais como KRP-297, e agonistas de PPARoc tais como genfibrozila, clofibrato, fenofibra- to e bezafibrato, e biguanidas, tais como metformina e fenformina; insulina ou miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina tais como tolbutamida, glipizida, meglitinida e materiais relacionados; inibido- 30 res de o-glicosidase, tais como acarbose; antagonistas de receptor de glu- cagon tais como aqueles descritos em WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810; GLP-l, análogos de GLP-l, e agonistas de recep-

tor de GLP-I tais como aqueles descritos em WO 00/42026 e WO 00/59887; " GlP, miméticos de GlP tais como aqueles descritos em WO 00/58360, e a- gonistas de receptor de GlP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PACAP tais como aqueles descritos em WO 01/23420; agen- 5 tes de redução de colesterol tais como inibidores de HMG-COA reductase (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, e outros declarados), sequestrantes de ácido biliar (colestiramina, colestipol, e derivados de dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), álcool nicotinílico, ácido nicotlnico ou um sal dos mesmos, inibido- lO res de absorção de colesterol, tais como ezetimiba e beta-sitosterol, inibido- res de acil CoA:colesterol aciltransferase, tais como, por exemplo, avasimi- ba, e antioxidantes, tais como probucol; agonistas de PPARÕ, tais como a- queles descritos em WO 97/28149; compostos antiobesidade tais como fen- fluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistate, antagonistas . 15 de neuropeptídeo Yl ou Y5, agonistas inversos de receptor de CB 1 e anta- gonistas, agonistas de receptor adrenérgicos, agonistas de receptor de me- lanocortina, em particular agonistas de receptor de melanocortin-4, antago- nistas de grelina, e antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH); inibidor de transportador de ácido biliar ileal; agentes 20 pretendidos para uso em condições inflamatórias diferentes de glicocorticoi- des, tais como aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, azulfidi- na, e inibidores de ciclo-oxigenase-2 seletivos; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1 B (PTP-l B); anti-hipertensivos incluindo aqueles de ação nos sistemas de angiotensina ou renina, tais como inibidores de enzima de con- 25 versão de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina ll ou inibi- dores de renlna, tais como captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, lisi- noprila, quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartano, cilexetila, eprosar- tano, irbesartano, losartana, tasosartana, telnisartana, e valsartana; e inibi- dores de protelna de transferência de éster colesterÍlico (CETP). As combi-

- 30 nações acima incluem um composto da fórmula estrutural l, ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, com um ou mais outros compostos ativos.

Exemplos não-limitantes incluem combinações de com-

postos da fórmula estrutural I com dois ou mais compostos ativos seleciona- " dos a partir de biguanidas, sulfonilureias, inibidores de HMG- COA reductase, agonistas de PPAR, inibidores de PTP-IB, inibidores de DP-lV, e compostos antiobesidade. 5 Em outro aspecto da invenção, um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hi- perglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insutina, obesidade, dis- túrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoles- terolemia, baixos níveis de HDL, altos niveis de LDL, aterosclerose e suas 10 sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Sindrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamen-

- to é descrito, compreendendo administrar ao paciente um composto de a- 15 cordo com a fórmula estrutural 1 em uma quantidade que é eficaz para redu- zir o risco de desenvolver a referida condição.

Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condi- ção selecionada a partir do grupo consistindo em hiperglicemia, baixa tole- rância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, disli- 20 pidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos nl- veis de HDL, altos nlveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, reti- nopatia, nefropatia, neuropatia, SÍndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde resistência à insulina é um componente, em um 25 paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo ad- ministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido na fórmula estrutural I e um composto selecionado a partir do grupo consis- tindo em: dipeptidil peptidase-lV (DP-lV); inibidores; agentes de sensibiliza- ção à insulina selecionados do grupo consistindo em agonistas de PPARy, 30 agonistas de PPARo, agonistas duais de PPARdy e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibi- dores de oc-glicosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-l, aná-

logos de GLP-l, e agonistas de receptor de GLP-l; GIP, miméticos de GlP e " agonistas de receptor de GlP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PACAP; agentes de redução de colesterol selecionados a par- tir do grupo consistindo em inibidores de HMG-COA reductase, sequestran- 5 tes, álcool nicotinÍlico, ácido nicotínico e sais dos mesmos, inibidores de ab- sorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, e anti- oxidantes; agonistas de PPARÔ; compostos antiobesidade; inibidor de trans- portador de ácido biliar ileal; agentes anti-inflamatórios, excluindo glicocorticoi- des; inibidores de protelna tirosina fosfatase 1B (PTP-l B); e anti-hipertensivo 10 incluindo aqueles que agem nos sistemas de angiotensina ou renina, tais como inibidores de enzima de conversão de angiotensina, antagonistas de recep- tor de angiotensina ll ou inibidores de renina, tais como captoprila, cilazapri- la, enalaprila, fosinoprila, Iisinoprila, quinaprila, ramaprila, zofenoprila, can- desartana, cilexetila, eprosartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telmi- . 15 sartana, e valsartana; qs referidos compostos sendo administrados ao paci- ente em uma quantidade que é eficaz para tratar a referida condição: inibido- res de dipeptidil peptidase-lV que podem ser combinados com compostos da fórmula estrutural 1 incluem aqueles descritos em WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 20 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181. Compostos inibidores de DP-lV específicos incluem isoleu- cina tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; e LAF 237. Compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos da fórmula estrutural I incluem fenfluramina, dexfenfluramina, 25 fentermina, sibutramina, orlistate, antagonistas de neuropeptídeo Yl ou Y5, antagonistas de receptor do canabinoide CB 1 ou agonistas inversos, ago- nistas de receptor de melanocortina, em particular, agonistas de receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina, e antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH). Para uma revisão de com- 30 postos antiobesidade que podem ser combinados com compostos da fórmula estrutural I, vide S.

Chaki e outros "Recent advanced in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert

. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) e D. Spanswick e K. Lee, "Em'erg- " ing antiobesity drugs,' Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217 - 237 (2003). Antagonistas de neuropeptldeo Y5 que podem ser combinados com compostos da fórmula estrutural I incluem aqueles descritos em Patente 5 U,S. N° 6.335.345 e WO 01/14376; e compostos específicos identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377; e COP-71683A. Antagonistas de receptor do canabinoide CB 1 que podem ser combinados com compostos da fórmula I incluem aqueles descritos em Pu- blicação PCT WO 03/007887; Patente U.S. N. 5.624.941, tal como rimona- lO banto; Publicação PCT WO 02/076949, tal como SLV-319; Patente U.S. N°

6.028.084; Publicação PCT WO 98/41519; Publicação PCT WO 00/10968; Publicação PCT WO 99/02499; Patente U.S. N° 5.532.237; e Patente U.S. N° 5.292.736. Agonistas de receptor de melanocortina que podem ser combi- . 15 nados com compostos da fórmula I incluem aqueles descritos em WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; e WO 01/70337 bem como aqueles descritos em J. D. Speake e outros "Re- cent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Ex- pert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002). 20 Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condi- ção selecionada a partir do grupo consistindo em hipercolesterolemia, ate- ' rosclerose, baixos níveis de HDL, níveis de LDL altos, hiperlipidemia, híper- trigliceridemia, e dislipidemia, em um paciente mamlfero em necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente uma quan- 25 tidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA reductase. Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hiper- colesterolemia, aterosclerose, baixos nlveis de HDL, altos níveis de LDL, 30 hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-COA reductase é uma estatina.

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Ainda mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente ma- 5 mífero em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA reductase é uma estatina selecionada a partir do grupo que con- siste em lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina.

Em outro aspecto da invenção, um método de reduzir o risco de 10 desenvolver uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em hi- percolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e suas sequelas de tais condições é descrito compreendendo administrar a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz 15 de um composto corno definido na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG- COA reductase, Em outro aspecto da invenção, um método por atrasar o início ou reduzir o risco de; desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paci- 20 ente uma quantidade eficaz de um composto como definido na fórmula es- trutural I e um inibidor de HMG-CoA reductase.

Mais particularmente, um método para atrasar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessi- dade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-COA reductase 25 é uma estatina.

Ainda mais particularmente, um método para atrasar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-COA reductase é uma estatina selecionada a partir do grupo consistindo em: 10- 30 vastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, . itavastatina, e rosuvastatina.

Ainda mais particularmente, um método para atrasar o inlcio ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que a estatina é sinvastatina.

Em outro aspecto da invenção, um método para atrasar o inicio ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em 5 necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-COA reductase é uma estatina e também compreendendo administrar um inibidor de absorção de colesterol.

Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método para atrasar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um 10 paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-COA reductase é uma estatina e o inibidor de absorção de colesterol é ezetimibe.

Em outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica é descrita que compreende um composto de acordo com a fórmula estrutural I, - 15 um composto selecionado a partir do grupo consistindo em: inibidores de DP-lV; agentes de sensibilização à insulina I selecionados a partir do grupo consistindo em agonistas de PPARoc; agonistas de PPARy agonistas duais de PPARol/y, e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de oc-glicosidase; antagonistas 20 de receptor de glucagon; GLP-I, análogos de GLP-l, e agonistas de receptor de GLP-l; GlP, miméticos de GIP, e agonistas de receptor de GlP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PACAP; agentes de re- dução de colesterol selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores de HMG-COA reductase, sequestrantes, (álcool nicotinílico, ácido nicotínico 25 ou um sal dos mesmos, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, e antioxidantes; agonistas de PPARÔ: compostos antiobesidade; inibidor de transportador de ácido biliar ileal; a- gentes anti-inflamatórios diferentes de glicocorticoides; inibidores de proteina tirosina fosfatase 1B (PTP-l B); e anti-hipertensivos incluindo aqueles agin- 30 do no sistemas de angiotensina ou renina, tal como inibidores de enzima .de conversão de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina ll ou inibidores de renina, tais como captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila,

lisinoprila, quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartana, cilexetila, epro- sartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana, e valsartana; inibi- dores de proteína de transferência de éster colesterílico (CETP); e um veícu- lo farmaceuticamente aceitável. 5 Uma outra modalidade da presente invenção é um processo pa- ra a fabricação das referidas composições farmacêuticas, caracterizado pelo fato de que um ou mais compostos de acordo com a invenção e um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em excipientes sóIi- dos, líquidos ou semihquidos, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e 10 agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, são convertidos em uma forma de dosagem adequada. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por quaisquer meios que alcançam seu propósito pretendido.

W Por exemplo, administração pode ser por vias orais, parenterais, tópicas, 15 enterais, intravenosas, intramusculares, inalantes, nasais, intra-articulares, intraspinais, transtraceais, 'transoculares, subcutâneas, intraperitoneais, transdérmicas, ou bucais. Alternativamente, ou simultaneamente, adminis- tração pode ser por via oral. A dosagem administrada será dependente da idade, saúde, e peso do recipiente, tipo de tratamento simultâneo, se houver, 20 frequência de tratamento, e da natureza do efeito desejado. Administração parenteral é preferida. Administração oral é especialmente preferida. Formas de dosagem adequadas incluem, porém não são limita- das a cápsulas, comprimidos, péletes, drágeas, semissólidos, pós, grânulos, supositórios, unguentos, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, 25 géis, fitas, collrios, solução, xaropes, aerossóis, suspensão, emulsão, que pode ser produzida de acordo com métodos conhecidos na técnica, por e- xemplo como descritos acima: comprimidos: mistura de ingredientes ativos e auxiliares, compressão da refe- 30 rida mistura em comprimidos (compressão direta), opcionalmente granula- ção de parte de mistura antes da compressão. cápsulas:

mistura de ingrediente/s ativo(s) e auxiliares para obter um pó " fluível, opcionalmente pó de granulação, pós de carregamento/granulados em cápsulas abertas, tamponamentQ de cápsulas. semissólidos (unguentos, géis, cremes): 5 dissolver/dispersar ingrediente/s ativo(s) em um veículo aquoso ou graxo; subsequente mistura de fase aquousa/graxa com fase graxa com- plementar / aquosa, homogeneização (cremes apenas). supositórios (retal e vaginal): dissolver/dispersar ingrediente/s ativo(s) em material de veículo 10 liquefeito por calor (retal: material de velculo normalmente uma cera; vaginal: veículo normalmente uma soiução aquecida de um agente de gelificação), moldar a referida mistura em formas de supositório, recozendo e retirando supositórios das formas. aerossóis: * 15 dispersar/dissolver agente/s ativo(s) em um propelente, engarra- fando a referida mistura em um atomizador.

Em geral, vias não-químicas para a produção de composições farmacêuticas e/ou preparações farmacêuticas compreendem etapas de processamento em meios mecânicos adequados conhecidos na técnica que 20 transferem um ou mais compostos de acordo com a invenção em uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente em necessidade de tal um tratamento.

Normalmente, a transferência de um ou mais compos- tos de acordo com a invenção em uma tal forma de dosagem compreende a adição de um ou mais compostos, selecionados a partir do grupo que con- 25 siste em veículos, excipientes, auxiliares e ingredientes farmacêuticos ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção.

Etapas de processa- mento adequadas incluem, porém não são limitados a combinar, moer, mis- turar, granular, dissolver, dispersar, homogeneizar, moldar e/ou comprimir os .respectivos ingredientes ativos e não ativos.

Meios mecânicos para realizar 30 -as referidas etapas de processamento são conhecidas na técnica, por e- xemplo de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5" Edição.

Neste respeito, ingredientes ativos são preferivelmente pelo menos um compostos de acordo com a presente invenção e um ou mais compostos adicionais dife- rentes dos compostos de acordo com a invenção, que mostram valiosas propriedades farmacêuticas, preferivelmente aqueles agentes farmacêuticos ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, que são descri- 5 tos aqui.

Particularmente adequado para uso oral são comprimidos, pÍlu- las, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou go- tas, adequados para uso retal são supositórios, adequados para uso paren- teral são soluções, preferivelmente soluções com base em óleo ou aquosas, 10 além disso suspensões, emulsões ou implantes, e adequados para uso tópi- co são unguentos, cremes ou pós.

Os novos compostos podem da mesma forma ser liofilizados e os Iiofilizados resultantes usados, por exemplo, para - a preparação de preparações de injeção.

As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou compreendem assistentes, tais como lubrificantes, - 15 conseNantes, agentes estabilizadores e/ou umectação, emulsificadores, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias de tampão, tinturas, flavori- zantes e/ou uma pluralidade de outros ingredientes ativos, por exemplo uma ou mais vitaminas.

Excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inorgâni- 20 cas, que são adequadas para administração enteral (por exemplo oral), pa- renteral ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo á- gua, óleos vegetais, alcoóis benzílicos, alquileno glicóis, poIietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, carboidrato, tal como lactose, sacarose, mani- tol, sorbitol ou amido (amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido 25 de batata), preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de hidrogênio de cálcio, estearato de magné- sio, talco, gelatina, tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, car- boximetilcelulose sódica, polivinil pirrolidona e/ou Vaselina.

Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados tal 30 como os amidos mencionados acima e da mesma forma amido de carboxi- metila, polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tal como alginato de sódio.

Auxiliares incluem, sem limitação, a-

gentes de regulação de fluxo e lubrificantes. por exemplo, sÍlica, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tal como estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietileno glicol.

Núcleos de drágea são fomecidos com re- vestimentos adequados, que, se desejado, são resistentes a sucos gástri- 5 cos.

Para este propósito, soluções de sacarídeo concentradas podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e sol- ventes orgânicos adequados ou misturas de solvente.

Para produzir revesti- mentos resistentes a sucos gástricos ou fornecer uma forma de dosagem 10 proporcionando a vantagem de ação prolongada, o comprimido, drágea ou pÍlula pode compreender um componente de dosagem interna e um de do- sagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior.

Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que % serve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componente 15 interno passar intacto no duodeno ou ser atrasado na liberação.

Uma varie- dade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revesti- mentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de áci- dos poliméricos com tais materiais como verniz, álcool acetílico, soluções de preparações de celulose adequadas tal como ftalato de acetil-celulose, ace- 20 tato de celulose ou ftalato de hidroxipropimeti|ce|u|ose, são usados.

Matérias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revesti- mentos de drágeas, por exemplo, para identificação ou para caracterizar combinações de doses de composto ativo.

Substâncias de veículo adequadas são substâncias orgânicas 25 ou inorgânicas que são adequadas para administração enteral (por exemplo, oral) ou parenteral ou aplicação tópica e não reagem com os novos compos- tos, por exemplo água, óleos vegetais, alcoóis benzílicos, polietileno glicóis, gelatina, carboidratos tais como lactose ou amido; estearato de magnésio,

' talco e geleia de petróleo.

Em particular, comprimidos, comprimidos revesti-

. 30 dos, cápsulas, xaropes, suspensões, gotas ou supositórios são usados para administração enteral, soluções, preferivelmente soluções oIeosas ou aquo- sas, além disso suspensões, emulsões ou implantes, são usados para admi-

nistração parenteral, e unguentos, cremes ou pós são usados para aplicação " tópica.

Os novos compostos podem da mesma forma ser liofilizados e os Iiofilizados obtidos podem ser usados, por exemplo, para a produção de pre- parações de injeção. 5 As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes tais como lubrificantes, conservantes, agentes estabiliza- dores e/ou umectação, emulsificadores, sais para afetar a pressão osmótica, substâncias de tampão, corantes, flavorizantes e/ou aromatizantes.

Eles po- dem, se desejado, da mesma forma conter um ou mais outros compostos 10 ativos, por exemplo uma ou mais vitaminas.

Outras preparações farmacêuticas, que podem ser usadas oral- mente incluem cápsulas de liberação controlada feitas a partir de gelatina, - bem como cápsulas macias, seladas feitas a partir de gelatina e um pIasti- zador tal como glicerol ou sorbitol.

As cápsulas de liberação controlada po- - 15 dem conter os compostos ativos na forma de grânulos, que podem ser mis- turadas com cargas tal como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores.

Em cápsulas macias, os compostos ativos são preferivel- mente dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tal como óleos gra- 20 xos, ou parafina líquida.

Além disso, estabilizadores podem ser adicionados.

As formas líquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquo- sas ou de óleo, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tal como 25 óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amen- doim, bem como elixires e velci.dos farmacêuticos similares.

Agentes de dis- persão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carbo- ximeti|ce|u|ose sódica, metilcelulose, polivinilpitrolidona ou gelatina. 30 Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água, por e- xemplo, sais solúveis em água e soluções alcalinas.

Além disso, suspensões

+ dos compostos ativos como suspensões de injeção oleosas apropriadas po- " dem ser administradas.

Solventes lipofíhcos adequados ou veiculos incluem óleos graxos, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sin- téticos, por exemplo, oleato de etila ou trighcerídeos ou polietileno glicol-400 5 (os compostos são solúveis em PEG-400). Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias, que aumentam a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carboximetil celulose sódica, sorbitol, e/ou dextrano, opcionalmente, a suspensão pode da mesma forma conter estabilizadores. 10 Para administração como um spray de inalação, é possÍvel usar sprays em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um gás pro- pelente ou mistura de gás propelente (por exemplo CO2 ou clorofluorocarbo- nos). O ingrediente ativo é vantajosamente usado aqui em forma microniza-

. da, caso no qual um ou mais solventes fisiologicamente aceitáveis adicionais 15 podem estar presentes, por exemplo etanol.

Soluções de inalação podem ser administradas com a ajuda de inaladores convencionais.

PossÍveis preparações farmacêuticas, que podem ser usadas retalmente incluem, por exemplo, supositórios, que consistem em uma com- binação de um ou mais dos compostos ativos com uma base de supositório. 20 Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerideos naturais ou sintéticos, ou hidrocarbonetos de parafina.

Além disso, é da mesma forma possÍvel usar cápsulas retais de gelatina, que consistem em uma combina- ção dos compostos ativos com uma base.

PossÍveis materiais de base inclu- em, por exemplo, triglicerldeos líquidos, polietileno glicóis, ou hidrocarbone- 25 tos de parafina.

Para uso em medicina, os compostos da presente invenção es- tarão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a inven- ção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Sais farmaceuticamente 30 aceitáveis adequados dos compostos dessa invenção incluem sais de adi- ção de ácido que podem, por exemplo ser formados misturando-se uma so- lução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável t'al como ácidó cbrídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfôn ico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acé- tico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cÍtrico, ácido tartárico, ácido carbô- nico ou ácido fosfórico.

Além disso, onde os compostos da invenção levam 5 uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mes- mos podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo sais de sódio ou po- tássio; sais de metal alcalinoterroso, por exemplo sais de cálcio ou magné- sio; e sais formados com bases orgânicas adequadas, por exemplo sais de amônio quaternários, A presente invenção inclui dentro de seus profármacos de esco- po dos compostos da presente invenção acima.

Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos da presente invenção, que são facilmente converslveis in vivo no composto requerido da presente invenção.

Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed.

H.

Bundgaard, Elsevier, 1985. As preparações farmacêuticas podem ser empregadas como medicamentos na medicina humana e veterinária.

Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sis- tema, animal ou ser humano que está sendo buscada, por exemplo, por um investigador ou clínico.

Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento me- lhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio.

O termo da mesma forma inclui dentro de seu escopo quantidades eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

A referida quantidade terapêutica eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com a invenção é conhecida ao versado ou pode ser facilmente determinada por métodos padrão conhe- cidos na técnica.

Substâncias de acordo com a invenção são geralmente adminis-

tradas analogamente para preparações comerciais.

Normalmente, doses adequadas que são terapeuticamente eficazes situam-se na faixa entre 0,0005 mg e 1000 mg, preferivelmente entre 0,005 mg e 500 mg e especial- mente entre 0,5 e 100 mg por unidade de dose.

A dose diária está preferi- velmente entre cerca de 0,001 e 10 mg/kg de peso corporal.

Aqueles versados na técnica facilmente apreciarão que nlveis de dose podem variar como uma função do composto específico, a severidade dos sintomas e a suscetibilidade do indivlduo a efeitos colaterais.

Alguns dos compostos específicos são mais potentes que outros.

Dosagens preferidas para um determinado composto são faciímente determináveis por aqueles versados na técnica por uma variedade de meios.

Meios preferidos é medir a potência fisiológica de um determinado composto.

O hospedeiro, ou paciente, pode ser de qualquer espécie de mamífero, por exemplo, primata sp., particularmente o ser humano; roedo- res, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc.. Modelos de animais são de interesse para investiga- ções experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de doença hu- mana.

A dose específica para o paciente individual depende, entretan- to, na multidão de fatores, por exemplo na eficácia dos compostos especlfi- cos empregados, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, do sexo, do tipo de dieta, no tempo e rotina de administração, na taxa de excreção, do tipo de administração e da forma de dosagem a ser administrada, a com- binação farmacêutica e severidade do distúrbio particular ao qual a terapia refere-se.

A dose terapêutica eficaz específica para o paciente individual pode facilmente ser determinada por experimentação de rotina, por exemplo pelo doutor ou médico, que aconselham ou assistem ao tratamento terapêutico.

No caso de muitos distúrbios, a suscetibilidade de uma célula particular para tratamento com os compostos objeto pode ser determinada - por um teste in vitro.

Tipicamente uma cultura da célula é combinada com um composto objeto em concentrações variadas durante um periodo de tempo suficiente para permitir os agentes ativos para mostrar uma reação relevante, normalmente entre cerca de uma hora e uma semana.

Para teste /Í7 vitro, células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia podem ser usadas.

Ainda sem outros detalhes, é assumido que uma pessoa versa- da na técnica será capaz de utilizar a descrição acima no escopo mais am- 5 plo.

As modalidades preferidas deveriam portanto meramente ser considera- das como descrição descritiva, que é absolutamente não-limitante de qual- quer maneira.

Acima e abaixo, todas as temperaturas são Índicadas em °C.

Nos seguintes exemplos, "preparação convencional" significa que, se neces- lO sário, o solvente é removido, água é adicionada se necessário, o pH é ajus- tado, se necessário, para entre 2 e 10, dependendo da constituição do pro- duto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 sa- turada, se desejado com água e solução de NaCl saturada, é secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o produto é purificado por cromato- grafia em sÍlica-gel, por HPLC preparativa e/ou por cristalisação.

Os com- postos purificados são, se desejado, secados por congelamento.

Espectro- metria de massa (MS): ESl (ionisação de eletrovaporização) (M+H)" Lista de Abreviações e Acrônimos: ACOH ácido acético, anh anidroso, atm atmosfera(s), BOC terc- butoxicarbonila CDl 1,1'-carbonil diimidazol, conc concentrado, d dia(s), dec decomposição, DMAC NN-dimetilacetamida, DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrai- dro-2(lH)-pirimidinona, DMF NN-dimetilformamida, DMSO dimetilsulfóxido, DPPA difenilfosforil azida, EDCI 1-(3-dimeti|aminopropi|)-3-etj|carbodiimida, EtOAc acetato de etila, EtOH etanol (iOO°/j Et2O éter dietilico, Et3N trietila- mina, h hora(s), MeOH metanol, pet. éter de petróleo (faixa de ebulição 30- 60°C), temp. temperatura, THF tetraidrofuran, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluo- rometanossulfonüa.

Os compostos da fórmula geral I da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas 1 e 2 e os exemplos.

Em todos os métodos preparativos, todo o material de partida é conhecido ou pode facilmente ser preparado a partir de materiais de partida conhecidos.

Esquema 1 "^r_j Formi|±ãc) ] ,, CHO Condensação de K?7oeí:"açe,' ,CN Knjl-nj " "" Kn ] y " nc"co,ec " C | ( 'CO,Et h h n" n" o Formacão de nc cn ,A 7==CN dicianida >-J Ciclizaçâo í n" |ZN j' ;i COf' " "nj N " Çl N l "iíçj tj

O = ççíjg"" . ^""": Cj:"'kí:) Fí Exemplo 1 (2-flúor-fenil)-[3-(1 H-pjrro|o[2,3-dpiridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|]-metanona 5 Etapa 1: formilação 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldeÍdo O composto foi preparado como descrito por Seung-jun Oh e outro (Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5505) POC|3 (45 ml) foi adicionado gota a gota a O°C sob nitrogênio para secar DMF (28 ml) e a mistura foi agitada a O°C durante 15 minutos. 7- azaindol (25 g, 0,21 mol) foi adicionado lentamente. Em seguida, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente e em seguida a 80°C durante 24 horas, Depois da conclusão de reação, a mistura reacional foi vertida em gelo, neutralizada com solução de NaOH a 1N, extraída com acetato de etila em seguida com CH2C|,/MeOH (90/10), basificada com solução de NaOl-l a 1N e extraída novamente com CH2C|2/MeOH (90/10). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas até a secura para produzir um sólido laranja (16,3 g).

HPLC-MS (M+1) 147,1 'HRMN (DMSO-d6) 7,30 (dd, IH), 8,36-8,43 (m, 2H), 8,49 (s, IH), 9,94

(s, IH), 12,82(S, IH) " Etapa 2: Condensação de Knoevenagel Éster metílico de ácido 2-ciano-3-(1 H-pirro|ol2,3-b]pjridin-3-i|)-acrÍ|ico 7-azaindoP3-carboxaldeído (3,36 g, 22,99 mmols) foi levado em 5 60 ml de metanol e resfriado a O°C.

Pipepridina (2,5 ml, 25,28 mmols) foi adicionada seguido por cianoacetato de etila (2,23 ml, 25,27 mmols). A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas em seguida con- centrada extinguindo com água e filtrada para para produzir um produto sóli- do amarelo (4,07 g)N 10 HPLC-MS (M+1) 228,0 'HRMN (DMSO-d6) 3,85 (s, 3H), 7,33 (dd, IH), 8,42 {d, IH), 8,55 (d, IH), 8,60(S,1H),8,65(S,1H) Etapa 3: formação de dicianida

. 2-(1 H-Pirro|o[2,3-dpirjdina-3-i|)-succinonitri|a 15 Cianoéster (4,42 g, 19,45 mmols) foi apreendido em metanol (60 ml) e água (12 ml). Cianeto de potássio (2,53 g, 38,85 mmols) foi adicionado.

A mistura reacional foi refluxada durante 2,5 horas.

A massa reacional foi concentrada em seguida extinguida com água, extraída com acetato de etila secado em Na2SO4. Purificação por cromatografia de coluna usando 20 CH2C|2/MeOH (95/05) como eluente produziu um produto sólido castanho (2,67 g). HPLC-MS (M+1) 197,0 'HRMN (DMSO-d6) 3,46 (d, 2H), 5,02 (s, IH), 7,18 (dd, IH), 7,63 (s, IH), 8,17(d,1H),8,32(d,1H),11,93(s,1H) 25 Etapa 4: ciclização 3-(1 H-pirro|o[2,3-b|piridina-3-i|-Rirro|idina-2,5-diona Dicianeto (0,64 g, 3,26 mmols) foi apreendido em (3 ml) de ácido acético glacial e ácido sulfúrico (0,64 ml) foi adicionado gota a gota.

A mistu- ra reacional foi aquecida a 120°C durante 1,5 hora.

A mistura foi "concentra- 30 da e extinguida com água seguido por extração com acetato de etila.

A ca- mada orgânica foi concentrada até a secura e o resíduo purificado por cro- matografia de coluna usando heptano/acetato de etila (10/90) em seguida

H acetato de etila como eluente para para produzir um sólido laranja (0,368 g). " HPLC-MS (M+1) 216,1 'HRMN (DMSO-d6) 2,87 (dd, IH), 3,18 (dd, IH), 4,38 (dd, IH), 7,10 (dd, IH), 7,50(s,1Id),7,90(d,1H),8,24(d,1H),11,33(s,1H),11,60(s,1H) 5 Etapa 5: redução 3-Pirrolidina-3-il-1 H-pirrolo[2,3-d|piridina LAH (0,211g, 5,5 mmols) foi apreendido em um frasco de RB e resfriado a 0-5°C, THF seco (10 ml) foi adicionado lentamente seguido por diona (0,25 g, 1,1 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 10 a noite extinguida com água, NaOH a 15°4 e água.

O produto desejado foi extraldo por acetato de etila e concentrado para produzir um óleo (187 mg) como produto bruto, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 'HRMN (DMSO-d6) 1,78 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,7-3,05 (m, 2H), 3,2-3,45 (m,3H),7,03(dd,1H),7,29(s,1H),8,01(d,1H),8,21 (d,1H),11,37(s,1H) 15 Etapa 6: acilação (2-flúor-fenil)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b1 piridina-3-i|)-pirro|jdina-1-i|]-metanona Amina anterior (0,2 g 1,08 mmol) foi dissolvida em DMF (3 ml) e resfriada a O°C.

Em seguida, HOBT (0,0432 g 0,318 mmol), EDCI (0,303 g 1,59 mmol) foram adicionados seguido por trietilamina (0,44 ml) e ácido 2- 20 fluorobenzoico (0,178 g 1,27 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, extinguida com 20 ml de solução de bicarbonato de sódio a 1O°/o e extraída com acetato de etila.

Acetato de etila foi concentrado e produto puro obtido por cromatografia de coluna como sólido quase branco (0,050 g). 25 HPLC-MS (M+1) 310,1 'HRMN (CDCl,,) 2-2,5 (m, 2H), 3,4-4 (m, 4H), 4,2 (m, IH), 7-7,5 (m, 6H), 7,9 (dd,1H),8,30(s,1H),11,25(s,1H) Os seguintes compostos foram feitos de uma maneira similar como descrito no exemplo 1 30

Exemplo 2 " (4-metóxi-2-metj|feni|)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]ipiridina-3-il)-pirrolidina-1 -iq- metanona HPLC-MS (M+1) 336,0 5 'HRMN (CDch) 2-2,5 (m, 2H), 2,3 (S, 3H), 3,2-4 (m, 4H), 3,8 (S, 3H), 4,25 (m, IH), 6,75 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 8,0 (dd, IH), 8,35 (S, IH), 10,6 (sl, IH) Exemplo 3 (cicloexil)-[3-(1 H-pirro|o{2,3-dipjridina-3-i|)-pirrolidina-1-i|]-metanona 10 HPLC-MS (M+1) 298,3 'HRMN (CDCl,j 1-2,5 (m, 13H), 3,4-3,9 (m, 4H), 4,1 (m, IH), 7,1-7,3 (m, 2H), 8,15(dd,1H),8,35(s,1H),10,8(sI,1H) Exemplo 4 (piridin-3-il)-[3-(i H-pirro|o[2,3-b]piridien-3-i|)-pirrolidina-1-i|1-metanona 15 HPLC-MS (M+1) 293,1 'HRMN (MeOD) 2,1-2,5 (m, 2H), 3,6-4 (m, 4H), 4,2 (m, IH), 7,1 (dd, IH), 7,3 (d,1H),7,5(m,1H),7,9-8,3(m,3H),8,65(dd,1H),8,8(s,1H) Exemplo 5 {3-(1 H-pirro|o[2,3-dpiridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|]-o-to|i|-metanona 20 HPLC-MS (M+1) 306,3 'HRMN (cocb) 2,1-2,5 (m, 2H), 3,5 (S, 3H), 3,3-4,2 (m, 5H), 7,1 -7,5 (m, 6H), 8,15-8,3 (m, 2H) Exemplo 6 (2-metil-2-fenil-1)3-(1 H-pirro|o[2,3-b|piridina-3-iI)-pirrolidina-1-i|]-ona 25 HPLC-MS (M+1) 334,1 'HRMN (DMSO-d6) 1,5 (S, 6H), 1,6-2,2 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, IH), 3,1-3,9 (m, 4H), 6,9-7,5 (m, 7H), 7,9 (dd, IH), 8,2 (S, IH) Exemplo 7 (4-dimetilaminofenil)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina-1-ik 30 metanona HPLC-MS (M+1) 335,1

. Exemplo 8 " (1-fenikciclopropil)-[3-(1 H-pjrro]o[2,3-b1piridina-3-i|)-pirro|idjna-1-i|1-metanona HPLC-MS (M+1) 332,2 'HRMN (DMSO-d6) 0,75-1,4 (m, 4H), 1,8-2,2 (m, 2H), 3,1-3,9 (m, 5H), 6,9 - 5 7,4 (m, 7H), 7,9 (dd, IH), 8,2 (S, IH) Exemplo 9 2-(4-clorofenil)-2-metil-1-[3-(1 Hpirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|1- propan-l-ona HPLC-MS (M+1) 368,0 10 'HRMN (cDcb) 1,5 (m, 6H), 1,7-2,3 (m, 2H), 2,8-4,1 (m, 5H), 6,9-7,5 (m, 6H), 7,9 (dd, IH), 8,30 (S, IH), 9,6 (S, IH) Exemplo 10 2-metil-2-fenóxi-1 -[3-(1 H-pirro|o[2,3-b1piridina-3-jI)pirrolidjna-1-i|]-propan-1- ona 15 HPLC-MS (M+1) 350,2 Exemplo 11 (1-4(cloro-feni|)cic|obutj|-[3-(1H-pirro|o[2,3-b]ipiridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|]- metanona HPLC-MS (M+1) 380,0 20 'HRMN (MeOD) 1,8-2,5 (m, 6H), 2,7-3,25 (m, 4H), 3,5-4 (m, 3H), 6,9-7,5 (m, 6H), 8,0 (dd, IH), 8,15 (sl, H) Os seguintes compostos foram feitos de uma maneira similar como descrito no exemplo 1 usando-se 3-piperidin-4-iMH-pirrolo[2,3-b] piri- dina vez de em de 3-pirrolidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 25 Exemplo 12 2-(4-cloro-fenóxi)-2-metil-1-[4-(1 H-pirrolof2,3-blpiridina-3-ü)-piperidina-1-il]- propan-l-ona HPLC-MS (M+1) 398,1 'HRMN (DMSO-8) 1,1-1-9 (m, 4H), 1,61(S, 6H), 2,65-3,2 (m, 3H), 4,6 (d, 30 2H),6,8-7,1(m,4H),7,39(d,2H),7,69(d,1H),8,16(d,1H),11,33(s,1H)

Exemplo 13 2-metil-1 -[4-(1 H-pirrolo[2,3-b|piridjn-3-i|)-piperidina-1-i|]-2-[4-(5-trif|uorometil- piridina-2-il)-piperazina-1 -ilj-propan-l -ona HPLC-MS (M+1) 501,2 Exemplo 14 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b1 piridina-3-il)-piperidina-1- il]-butan-1-ona HPLC-MS (M+1) 410,2 Exemplo 15 2-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-[4-(1 H-pirro|o[2,3-b|piridina-3-i|)-piperidina-1-i|]- propan-l-ona HPLC-MS (M+1) 382,1 Exemplo 16 [1-(4-c|oro-feni|)-cjc]opropin-[4-(1 H-pirro|o[2,3-b1piridina-3-i|)-piperidina-1-i|]- metanona HPLC-MS (M+1) 380,1 Exemplo 17 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-34l)-pjrrolidma-1 -il- butan-l-ona HPLC-MS (M+1) 396,1 'HRMN (DMSO-d6) 1,13 (d, 6H), 2,04 (m, IH), 2,38 (m, 3H), 3,25-4,05 (m, 7H)16,91 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,33 (dd, IH), 8,00 (m, IH), 8,22 (d, IH), 11,47(sl, IH) Exemplo 18 [1-(4-flúor-fenóxi)-ciclopropil]-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-j|)-pirro|idina-1-i|]- metanona HPLC-MS (M+1) 366,1 'HRMN (DMSO-d6) 0,90-1,52 (m, 5H), 2,01 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,40 - 4,25 (m, 4H), 7,03 (m, 3H), 7,05-7,30 (m, 3H), 7,94 (t, IH), 8,21 (dd, IH), 11,41 (dl, IH)

Exemplo 19

[1-(4-c|oro-feni|)-cjclopropi|1-[3-(1 H-pirroIo[2,3-b]piridina-3-iI)-pirroIidina-1 -ilj-

metanona

HPLC-MS (M+1) 366,1

5 'HRMN (DMSO-d6) 1-1,50 (m, 4H), 2,01 (m, IH), 2,25 (m, IH), 3,21 (m, IH),

3,40-3,95 (m, 4H), 7,03 (m, IH), 7,10-7,45 (m, 5H), 7,90 (dd, IH), 8,21 (t,

1H),11,45(SI,1H)

Exemplo 20

2-(4-cloro-benzenossulfonil)-1 -[3-(1 H-pjrro|o[2,3-b]piridjna-3-i|)-pirro|idina-1-

10 ilj-etanona

HPLC-MS (M+1) 404,0 'HRMN (DMSO-d6) 2,01 (m, IH), 2,33 (m, IH), 3,25-4,15 (m, 5H), 4,69 (S,

2H), 7,07 (m, IH), 7,35 (dd, IH), 7,74 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,01 (m, IH),

8,22 (m, IH), 11,50 (SI, IH)

15 Esquema 2:

K >~J Ccmdensaçào oj I N ^-N) + O~N»O " , D

" ,^^ E3r Br" Bt i!~ N ^-N"

H|drQg=á' omNj,=,o k R t'5benz||afá0 o- ^j,=o

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Exemplo 21 " Etapa 1: condensação 1-Benzil-3-bromo-4-(1 H-PirrQ|o[2,3-b1pirjdina-3-i|)-pirro|-2,5-diona O composto foi preparado de acordo com Bioorg.

Med.

Chem,, 5 2004, 12, 3167. Uma solução de EtMgBr (86,96 ml, 86,96 mmols, 1M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio uma solução de 7-azaindol (10,273 g, 86,96 mmols) em tolueno 240 ml em temperatura ambiente.

Depois de 1,5 hora uma solução de 2,3-dibromo-N-benzilmaleimida (10 g, 28,98 mmols) 10 em tolueno (240 ml) foi adicionado gota a gota.

Em seguida, a mistura rea- cional foi agitada durante 0,3 hora, CH2C|2 (360 ml) foi adicionado e a mistu- ra aquecida a 45°C durante 72 horas.

Hidrólise foi realizada por uma solução saturada de NH4C|. Depois da extração com acetato de etila e concentração sob vácuo, o composto desejado foi precipitado a partir de CH2C|2 e secado 15 (6,92 g como um pó amarelo) HPLC-MS (M+1) 384,0 'HRMN (DMSO-d6) 4,72 (s, 2H), 7,15-7,45 (m 7H), 8,24 (s, IH), 8,33 (s, IH), 12,75 (s, IH) Etapa 2: hidrogenação 20 1.-Benzil-3-{1 H-Pirro|ol2,3-blpiridina-3-j|)-pirro|idina-2,5-diona Brometo de vinila (6,8 g 17,79 mmols) em MeOH (100 ml) foi hidrogenado em Pd/C 5% (0,68 g) sob pressão 1MPa (10 bars) durante a noite.

Em seguida, a mistura reacional foi filtrada e concentrada até a secu- ra.

O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápido usando CH2C|2 em 25 seguida CH2C|2/MeOH (97/03) como eluente para produzir um óleo, que foi triturado com acetona para produzir o produto desejado como pó amarelo claro 2,23g.

HPLC-MS (M+1) 306,1 'HRMN (DMSO-d6) 3,2 (dd, IH), 3,3 (dd, IH), 4,38-4,75 (m, 3H), 7,16-7,49 30 (m, 6H), 7,7 (s, IH), 8,25 (d, IH), 8,4 (d, IH), 12,4 (s, IH)

'Etapa 3: desbenzilação " (1H-pirro|o[2,3-b|pirjdina-3-i|-pirro|idina-2,5-diona A (0,5 g 1,638 mmol) do composto acima em tolueno (30 ml) foi adicionado A|C|3 (1,093 g 8,2 mmols). A mistura reacional foi aquecida du- 5 rante a noite em refluxo. Tolueno foi evaporado, água foi adicionada e o re- sÍduo extraído com acetato de etila, Depois da evaporação o produto bruto foi purificado por cromatografia rápido usando CH2C|2/MeOH (95/05) como eluente e precipitado a partir de éter isopropÍlico para para produzir um sóli- do marrom 0,26 g 10 HPLC-MS (M+1) 216,0 'HRMN (DMSO-d6) 2,87 (dd, IH), 3,18 (dd, IH), 4,38 (dd, IH), 7,10 (dd, IH), 7,50(s,1H),7,90(d,1H),8,24(d,1H),11,33(s,1H),11,60(s,1H) Etapas 4 e 5: redução e acilação foram realizadas como descrito no exemplo 1 Esguema 3: çq ' jr '°'"":" : ))°"l" H|drogen3çáo ( ;:', X y Desprõteçàc' (] "")

P

N (,R í,:lS ' QY" Acilaçào (jn"N) çís 15

W

Exemplos 22 " Etapa 1: condensação Éster terc-butilico de ácido 5-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-3,4-dj-hidro-2H- piridina-1-carboxÍlico e éster terc-butilico de ácido 5-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridi- 5 na-3-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxÍlico 7-azaindol (0,5 g, 4,23 mmols) e N-8oc-piperidin-3-ona (2,1 g, 10,5 mmols) e KOH a 2M em MeOH (11 ml) foram aquecidos a 60°C durante 17 horas.

Ern seguida, a mistura reacional foi concentrada em vácuo, apre- endida em acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água e salmou- lO ra, secada em sulfato de magnésio e concentrada até a secura.

O resíduo foi triturado com uma mistura de cloreto de metileno e heptano.

O precipitado foi filtrado e secado para produzir uma mistura -75/25 dos produtos deseja- dos como sólido amarelo ciaro (0,356 g). O licor mãe foi purificado por cro- matografia ráp/do usando heptano/acetato de etila de 60/40 a 40/60 como 15 eluente para produzir uma mistura - 65/35 dos produtos desejados como pó amarelo cIaro (0,455g). 'HRMN (DMSO-d6) produto principal 1,51 (d, 9H), 1,92 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 7,14 (m, IH), 7,36 (dd, IH), 7,49 (d, IH), 8,05 (m, IH), 8,25 (d, IH), 11,64 (sl, IH). produto secundário 1,46 (s, 9H), 2,30 (m, 2H), 20 3,52 (m, 2H), 4,24 (si, 2H), 6,31 (m, IH), 7,11 (m, IH), 7,56 (sl, IH), 8,20 (m, 2H), 11,75 (sl, IH) Etapa 2: hidrogenação Éster terc-butílico de ácido 3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-piperidina-1-car- boxílico 25 A mistura dos isômeros acima (0,428 g 1,43 mmol) em uma mis- tura de 1/1 MeOH/THF (10 ml) foi hidrogenada em Pd(OH)2/C 10-20% (0,01 g) sob pressão 1 MPa (10 bars) durante 4 horas.

Em seguida, a mistura rea- cional foi filtrada e concentrada até a secura.

O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápido usando heptano/acetato de etila 60/40 como eluen- 30 te para produzir o produto desejado como um sólido oleoso (0,17g). 'HRMN (DMSO-d6) 1,43 (s, 9H), 1,75-1,85 (m, 3H), 2,04 (dl, IH), 2,89 (m, 3H), 3,93 (dl, 1H),4,1 (si, 1H),7,06(dd, 1H),7,40(S,1H),8,01 (m, 1H),8,23(m, IH),

11,45(sl, IH) " Etapa 3: desproteção 3-Piperidina-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina Ao composto acima {93 mg, 0,31 mmol) em dioxano (1 ml) foi 5 adicionado 0,232 ml de uma solução de HCl a 4M em dioxina.

A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada até a secura.

O residuo foi purificado por cromatografia rápido usando CH2C|2/MeOH/NH3 (90/10/3) como eluente para produzir o produto desejado como um sólido oleoso (10 mg). 10 'HRMN (DMSO-d6) 1,55-1,75 (m, 3H), 2,02 (sl, IH), 2,88 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,75 (sl, IH), 7,04 (dd, IH), 7,25 (s, IH), 7,99 (d, IH), 8,18 (dd, IH), 11,40(sI, IH). Etapa 4: acilação foi realizada como descrito no exemplo 1 ' - Exemplo 23: ensaios - medidas de constantes de inibição 15 Enzimas 11Beta-hidroxiesteroide desidrogenase recombinante humana tipo 1 (11beta-HSD1) e tipo 2 (11beta-HSD2) foram expressadas em E.

Coli.

Frações de microssoma de fígado de rato e camundongos foram adquiridas de TEBU.

O ensaio de enzima 11beta-HSD1 foi realizado em placas de 20 microtÍtulo de 96 poços em um volume total de 100µ1 contendo tampão de Hepes a 30 mM, pH 7,4 com EDTA a 1mM, mistura de substrato cortisona / NADPH (200 nM / 200 µM), G-6-P (1 mM) e inibidores em diluições seriais.

Reações forani iniciadas por adição de 11beta-HSD1 a 10 µ1 (3 µg) de E.

Coli, ou como frações de microssoma de fígado de rato e camundongos (2,5 µg). 25 Depois da mistura, as placas foram agitadas durante 150 minutos a 37°C.

As reações foram terminadas com solução de interrupção de ácido-18beta gli- cirretínico a 10 µ1. Determinações de níveis de cortisol em preparações de 11 beta-HSD1 foram monitoradas por HTRF (ensaio de HTRF cortisol de Cis bio international). 30 Atividade é expressada em °/0 de controle ou concentração para inibir 50% da atividade de enzima (lC50). Este ensaio foi similarmente aplicado a enzima 11beta-HSD2,

desse modo cortisol, NAD, e carbenoxolona foram usados como o substrato, cofator e agente de parada, respectivamente.

Exemplo lnibição de lnibição de lnibição de lnibição de Seletividade Nq 11-beta 11-beta HSD- 11-beta 11-beta Relação HSD-I 1 de camun- HSD-I de HSD-2 Humano humano dongo lC50 rato lC50 humano HSD2/HSD1 lC50 (µM) (µM) (µM) lC50 WM) Ex. 3 0,54 0,95 0,51 Ex. 5 0,36 6O°/j ou Ctrl - em 1µM Ex. 6 I 0,025 0,23 0,051 _ > 10 Ex. 7 - 0,17 0,043 > 10 Ex. 8 0,050 0,048 > 10 > 200 Ex. 9 0,0098 0,92 > 10 > 1 000 Ex. 11 0,0073 1,7 Ex. 13 1,14 m Ex. 14 0,11 86 °/0 ou Ctrl I 85 °/0 ou ! - em 1 µM |Ctrl em 1j I uM Ex. 17 0,016 2,1 - ~ Ex. 20 0,029 - - - m Exemplo 24: frasconetes de injeção Uma solução de 100 g de um composto ativo da presente inven- ção e 5 g de hidrogenofosfato dissódico é ajustada em pH 6,5 em 3 I de á- gua duplamente destilada usando ácido cloridrico a 2N, filtrada estéril, distri- buída em frasconetes de injeção, liofilizadas sob condições estéreis e asse- . ticamente selada. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de composto ativo. Exemplo 25: supositórios Uma mistura de 20 g de um composto ativo da presente inven- ção é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, vertida em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém 20 mg de co'mposto ativo. " Exemplo 26: solução Uma solução de 1 g de um composto ativo da presente inven- ção, 9,38 g de NaH,PO," 2 H,O, 28,48 g de Na,HPO,'12 H2O e 0,1 g de clo- 5 reto de benzalcônio em 940 ml de água duplamente destilada é preparada.

É ajustada em pH 6,8, preparada até 1 I e esterilizada por irradiação.

Esta so- lução pode ser usada na forma de colirios.

Exemplo 27: unquento 500 mg de um composto ativo da presente invenção é misturado 10 com 99,5 g de geléia de petróleo sob condições assépticas.

Exemplo 28: comprimidos Uma mistura de 1 kg de um composto ativo da presente inven- ção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para para produzir comprimidos de uma 15 maneira habitual tal que cada comprimido contém 10 mg de composto ativo.

Exemplo 29: comprimidos revestidos Analogamente ao exemplo prévio, comprimidos são prensados e são em seguida revestidos de uma maneira habitual usando um revestimen- to de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. 20 Exemplo 30: cápsulas 2 kg de um composto ativo da presente invenção são distribul- dos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira habitual tal que cada cápsula contém 20 mg do composto ativo.

Claims (16)

m REIVINDICAÇÕES .

1. Composto da fórmula I, ,2j)À" "nÊSg

L q 'R4 " Ç : R' .

- em que R', R' são independentemente um do outro H, A, cicloalquila, 5 haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R3, R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R5, R6 são independentemente um do outro H, A, haloalquila ou ME¶I 0 X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(Ô)2-, 10 Y é A, a|coxia|qui|a, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alqui- lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4a|qui]oxicarboni|a, C1-4a|qui|carboni|a, ou R'R'NC,-,alquilóxi R', R8 são independentemente um do outro C1-4a|qui]a ou C4-7 15 cicloalquüa, né1ou2,e méOoul, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as 20 relações.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que

R', R' são independentemente um do outro H, A, cicloalquila, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R', R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R', R' são independentemente um do outro H, A, haloalquila ou 5 Hal, X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(Õ)2-, Y é A, alcoxialquila, cic|oa|qui|a, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alqui- lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4a|qui|oxjcarboni|a, C1-4 alquilcarbonila, ou R'R8NC,.,a|qui|óxi R', R8 são independentemente um do outro C1-4alqui|a ou C4.7 cicloalquüa, n é 1, e méOou 1, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, soIvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R', R' são independentemente um do outro A, cicloalquila, halo- alquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R3, R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R', R' são independentemente um do outro H, A, haloalquila ou Hal, X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(Õ)2-, Y é A, alcoxialquila, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alqui- lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4alqui|oxicarboni{a, C1-4 alquilcarbonila, ou R'R'NC,-4a|quj|óxi R7, R8 são independentemente um do outro C1-4a|qui|a ou C4-7 cicloalquila, n é 1, e méOoul,

e os sais fisiologicamente ac'eit'áveis, derivados, profármacos, solvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R', R' são independentemente um do outro A, cicloalquila, halo- alquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R3, R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R5, R' são independentemente um do outro H ou Hal, X é -(C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(Õ)2-, Y é A, a|coxia|qui|a, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituida por Hal, A, C1-4 alqui- lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-4a|qui|oxicarboni|a, C1-4a|qui|carboni|a, ou R'R'NC,.,alquilóxi R', R8 são independentemente um do outro C1-4a|qui|a ou C4-7 cicloalquila, n é 1, e méOou 1, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R', R' são independentemente um do outro A, cicloalquila, halo- alquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R", R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R', R6 são independentemente um do outro H, X é -(C)m-, Y é arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mo- no-, di- ou trissubstituída por Hal, A, C1-4 alquilóxi, trifluorometila, trifluorome- tóxi, C1-4 alquiloxicarbonila, C1-4a|qui|carboni|a, ou R'R'NC1-4a|qui|óxi R7, R8 são independentemente um do outro C,-4a|qui|a ou C4-7 cicloalquila, n é 1, e m é 0,

V e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- . tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que 5 R', R' são independentemente um do outro H, A, cicloalquila, haloalquila, Ar, heteroarila ou heterocicloalquila, R3, R' são independentemente um do outro H, A, Hal ou OH, R', R6 são independentemente um do outro H, A, haloalquila ou Hal, 10 X é -{C)m-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)r, Y é A, alcoxialquila, cicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, fenila ou heteroarila opcionalmente mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, Cl4 alqui- . lóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C1.4a|qui|oxicarboni|a, C1-4a|quj|carboni|a, . ou R'R8NC1-4a|qui|óxi 15 R', R' são independentemente um do outro C,-4a|qui|a ou C4-7 cicloalquila, n 2, e méOoul, e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- 20 tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

7. Composto selecionado a partir do grupo consistindo em a) (2-flúor-fenil)-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-j|)-pirro|idina-1-i|]-metanona b) (4-metóxi-2-metilfenil)-[3-(1 H-pjrro|o[2,3-b]pjridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|]- 25 metanona C) (cicloexil)-[3-(1 H-pirro|o{2,3-b]pjridina-3-j|)-pjrro|idina-1 -il]-metanona d) (piridin-3-il)-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-ü)-pjrro|jdina-1-jl]-metanona e) [3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|]-o-to|i|-metanona f) (2-metil-2-fenil-1 )-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirrolidina-1 -il]-propan- 30 l-ona g) 4-dimetilaminofenil)-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-ij)-pirro|idina-1-i|]- metanona

F h) (1-fenil-ciclopropil)-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-i'l)-pi'rrolidina-1 -il]- - metanona j) 2-(4-clorofenil)-2-metiP1-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-pirro|idina-1-i|] -propan-l-ona 5 j) 2-metil-2-fenóxi-1-[3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-pjrrolidina-1-i|]- propan-l-ona k) (1-4(cloro-fenil)ciclobutiP[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ü)-pirrolidina-1-il]- metanona I) 2-(4-cloro-fenóxi)-2-metil-1-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-ona 10 m) 2-metil-1-[4-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-i|)-piperidina-1-i|]-2-[4-(5-trif|u- orometil-piridin-2-il)-piperazina-1-il]-propano-1-ona n) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-piperi- . dina-l -il]-butan-1-ona · O) 2-(4-cloro-fenil)-2-metil-1-[4-(1 H-pirro|o[2,3-b]pirjdina-3-j|)-piperidina-1- 15 il]-propan-1-ona p) [1-(4-c|oro-feni|)-cic|opropi|]-[4-(1 H-pirro|o[2,3-b]pjridina-3-i|)-piperjdina- 1-il]-metanona q) 4-(4-flúor-fenóxi)-3,3-dimetil-1-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirroli- dina-1-il]-butan-1-ona 20 r) [1-(4-f|úor-fenóxi)-cic|opropi|]-[3-(1H-pirro|o[2,3-b]piridina-3-il)- pirrolidina-l -il]-metanona S) [1-(4-c|oro-feni|)-cic|opropi|]-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-pirrolidina- 1-il] -metanona t) 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-1 -[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)- 25 pirrolidina-1-il]-etanona e os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, profármacos, solvatos e es- tereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

8. Método para a preparação de um composto como definido em 30 qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a) um azaindol da fórmula il, em que R' e R6 são como definidos acima, é formilado para obter o aldeído da fórmula lll, em que R' e R6 são

O como definidos acima, o referido aldeído da fórmula lll é reagido com ciano- . acetato de etila seguido por adição de Michael de cianeto, ciclização de áci- do e redução de hidreto para obter um pirrolidino-azaindol da fórmula lV, em que R' e R' são como definidos acima, acilação do referido pirrolidino- 5 azaindol da fórmula lV, em que R5 e R6 são como definidos acima com ácido carboxÍlico ativado da fórmula V em que R', R', X e Y são como definidos acima é realizado para obter o composto da fórmula 1 em que R', R2, R', R6 X e Y são como definidos acima, b) um azaindol da fórmula ll, em que R' e R6 são como definidos 10 acima, é condensado com um bromo-maleimida Vl para obter a pirrolidinadi- ona da fórmula Vll, em que R' e R' são como definidos acima, hidrogenação da referida pirrolidinadiona da fórmula Vll seguido sucessivamente por des- . proteção benzílica e redução de hidreto produziu um pirrolidino-azaindol da

· fórmula lV, em que R' e R' são como definidos acima, acilação do referido 15 pirrolidino-azaindol da fórmula lV, em que R' e R6 são como definidos acima com ácido carboxílico ativado da fórmula V em que R', R2, X e Y são como definidos acima é realizada para obter o composto da fórmula I em que R', R', R', R' X e Y são como definidos acima, C) um azaindol da fórmula ll, em que R' e R6 são como definidos 20 acima, é reagido sob meios básicos com uma cetona Vlll, em que R', R' e n são como definidos acima para obter uma mistura de olefinas da fórmula lX e X, em que R', R', R', R6 e n são como definidos acirna, hidrogenação das referidas olefinas da fórmula lX e X em que R', R', R', R6 e n são como de- finidos acima seguido por desproteção de Boc produziu um pirrolidino- 25 azaindol da fórmula Xl, em que R3, R', R', R' e n são como definidos acima, acilação do referido pirrolidino-azaindol da fórmula Xl, em que R', R', R', R6 e n são como definidos acima é reagido com ácido carboxílico ativado da fórmula V em que R', R', X e Y são como definidos acima para obter o com- posto da fórmula I em que R', R', R', R" R', R6, X e Y são como definidos 30 acima, d) um resíduo X, Y, R', R', R", R', R', R', R' e/ou R8 como defi- nido de acordo com a reivindicação 1, é convertido em outro resíduo X, Y,

j" 7 RÍ R', R3, R', R', R', R' e/ou R8, por exemplo introduzindo-se um grupo alquila, ou e) um composto da fórmula l é isolado e/ou tratado com um áci- do ou uma base, para obter o sal do mesmo. 5

9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 como inibidor de 11jj-HsD1.

10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para a preparação de um medicamento.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das 10 reivindicações 1 a 7, para a preparação de um medicamento para o trata- mento e/ou prevenção de doenças, que são causadas, mediadas e/ou pro- ~ pagadas por níveis de cortisol altos. ¥ e h

12. Uso de um composto como definido em quaiquer uma das , . ,í·:í · h k ~ . re|v|nd|cações 1 a 7, para a preparação de um medicamento para o trata- 15 mento e/ou prevenção de uma ou mais doença ou condição selecionada a partir do grupo consistindo em sÍndrome metabólica, diabete, especialmente diabetes melito não-insulino dependente, pré-diabetes, resistência à ínsulina, baixa tolerância à glicose, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados ao peso, distúrbios lipldicos tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigli- 20 ceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ou altos níveis de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos mediados por glicocorticoide em função neu- ' ronal, tal como comprometimento cognitivo, ansiedade ou depressão, doen- ça neurodegenerativa, distúrbios imunes tal como tuberculose, lepra ou pso- ríase, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, do- 25 enças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou m'ais compostos, A, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7. '" - "" 14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30 ._1 3, caracterizada pelo fato de que contém um ou mais compostos adicionais, selecionados a partir do grupo que consiste em excipientes fisiologicamente aceitáveis, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceuti-

camente ativos diferentes dos compostos, como definidos em qualquer uma & das reivindicações 1 a 7.

15. Conjunto (kit) consistindo em pacotes separados de a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais com- 5 postos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais ou- tros agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos, como de- finidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

16. Processo para a fabricação de uma composição farmacêuti- lO ca, caracterizado pelo fato de que um ou mais cornpostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um ou mais compostos selecio- nados a partir do grupo que consiste em excipientes sólidos, líquidos ou se- . milíquidos, auxiliares, adjuvantes, diluentes, velculos e agentes farmaceuti- · camente ativos diferentes dos compostos como definidos em qualquer uma 15 das reivindicações 1 a 7, são convertidos em uma forma de dosagem ade- quada.