KR101624596B1

KR101624596B1 - 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 억제제로서 7-아자인돌 유도체

Info

Publication number: KR101624596B1
Application number: KR1020107012222A
Authority: KR
Inventors: 데니스 카르니아토; 멜라니에 슐츠; 디디에 로쉐; 소피 할라코-보첵
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2007-11-05
Filing date: 2008-10-01
Publication date: 2016-05-26
Also published as: IL205508A; BRPI0819219A2; BRPI0819219B1; JP2011502135A; US8470849B2; CO6270308A2; PL2247589T3; CN101848910B; DK2247589T3; ES2400105T3; KR20100094500A; AU2008324525A1; UA102379C2; CA2704803C; PT2247589E; EA019707B1; ZA201004023B; EP2247589B1; WO2009059666A1; US20100267761A1

Abstract

본 발명은 효소 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD-1)의 선택적 억제제들로서 식 (Ι)의 7-아자인돌 유도체들에 관한 것이며, 신진대사 증후군, 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 녹내장, 골다공증, 인식 장애, 불안, 우울, 면역 장애, 고혈압 및 기타 질병 및 이상들의 치료 및 예방에 대한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 억제제로서 7-아자인돌 유도체{7-AZAINDOLE DERIVATIVES AS SELECTIVE 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITORS}

본 발명은, 효소 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 (11β-HSD-1)의 선택적 억제제로서 7-아자인돌 유도체 및 신진대사 증후군(metabolic syndrome), 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 녹내장(glaucoma), 골다공증(oteoporosis), 인지 장애(cognitive disorders), 불안(anxiety), 우울(depression), 면역 장애(immune disorders), 고혈압 및 기타 질병 및 이상(conditions)의 치료 및 예방을 위한 이러한 화합물들의 용도에 관련 있다.

하이드록시스테로이드 디하이드로게나제(HSDs)는, 스테로이드 호르몬을 이들의 불활성 대사산물로 전환함으로써, 스테로이드 호르몬 수용체의 활성 및 점유(occupancy)를 조절한다. 최근 리뷰로서, Nobel 이외 등., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125를 참조한다.

HSDs의 다수의 분류(classes)가 존재한다. 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제(11β-HSDs)는, 활성 글루코코르티코이드(이를 테면 코르티솔 및 코르티코스테론)의 상호전환(interconversion), 및 이들의 불활성 형태(이를 테면 코티티손 및 11-디하이드로코르티코스테론)를 촉진시킨다. 동종체(isoform) 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11β-HSD1)은, 간, 지방조직, 뇌, 폐 및 기타 글루코코르티코이드 조직에서 광범위하게 발현되며, 반면에 동종체 2(11β-HSD2) 발현은 신장, 장(gut) 및 태반과 같은, 무기질코르티코이드 (mineralocorticoid) 수용체를 발현하는 조직들로 제한된다. 또한, 11β-HSD2의 억제는 고혈압과 같은 심각한 부작용과 관련된다.

초과 코르티솔은 당뇨병, 비만, 이상지혈증(dyslipidemia), 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하는, 다수의 장애들과 관련된다. 11β-HSD1 억제제들의 투여는, 표적 조직(target tissue)들에서 기타 11β-하이드록시스테로이드 및 코르티솔의 수치(level)를 감소시키며, 이에 따라 기타 11β-하이드록시스테로이드 및 코르티솔의 초과량의 효과를 약화시킨다. 따라서, 11β-HSD1은 글루코코르티코이드 작용의 약화에 의해 개량될 수 있는 다수의 장애들과 관련된 치료를 위한 잠재적 목표(target)이다. 그러므로, 11β-HSD1의 억제는, 이를 테면 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 이상지혈증(dyslipidemia)과 같은, 기타 11β-하이드록시스테로이드 및 코르티솔의 비정상적으로 높은 수치에 의해 영향을 받는 질병을 예방하거나, 치료하거나 또는 조절하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 코르티솔 수치를 낮추는 것과 같이 뇌에서의 11β-HSD1 활성 억제는, 불안, 우울, 인지 장애 또는 연령-관련 인지 기능장애(cognitive dysfunction)를 치료하거나 또는 약화시키는데 유용할 수 있다 (Seckl, 이외 등., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376).

코르티솔은 중요하고 널리 인식된 항-염증성 호르몬이며, 이는 또한 인슐린 민감성(sensitivity)이 약화되도록, 간에서 인슐린의 작용에 길항제(antagonist)로서 작용하여, 그 결과로 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)가 증가되며 간에서의 포도당 수치가 올라간다. 이미 내당능장애(impaired glucose tolerance)를 갖는 환자들은 비정상적으로 높은 수치의 코르티솔 존재하에서, 2형 당뇨병으로 발전할 높은 가능성을 갖는다(Long 이외 등., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). 또한, 11β-HSD1이 간에서 포도당 생성 및 국부 글루코코르티코이드 효과의 조절에 중요한 역할을 하는 것이 잘 입증되어왔다(Jamieson 이외 등., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). Walker, 이외 등., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159에서, 비-특이적 11β-HSD1 억제제인 카르베녹솔론(carbenoxolone)의 투여가 사람에서 개선된 간의 인슐린 민감성(sensitivity)을 야기했다고 보고되었다.

더욱이, 당뇨병의 치료에서 11β-HSD1의 작용에 대한 가정된(hypothesized) 메카니즘은 생쥐 및 쥐로 수행된 다양한 실험들에 의해 입증되어왔다. 이러한 연구들은, mRNA 수치 및 간의 포도당 생성에서 두 개의 핵심 효소의 활성, 포스포엔올피루브산 카르복시키나제(phosphoenolpyruvate carboxykinase : PEPCK) 및 포도당-6-포스파타제(G6Pase)가, 11β-HSD1 억제제의 투여로 약화되는 것을 나타내었다. 또한, 혈당 수치 및 간의 포도당 생성이 11β-HSD1 유전자결손(knockout) 쥐에서 약화되는 것을 나타내었다. 또한, 쥐과의 유전자결손(knockout) 모델을 이용하여 수집한 추가적인 데이터는 11β-HSD1의 억제가 저혈당(hypoglycemia)을 일으키지 않을 것을 확인하고, 이는 PEPCK 및 G6Pase의 기저(basal) 레벨이 글루코코르티코이드와 독립적으로 조절되기 때문이다(Kotelevtsev 이외 등., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929).

그러므로, 치료적으로 유효한 양의 11β-HSD1 억제제의 투여는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존 당뇨병(NIDDM, 2형 당뇨병)의 증상을 치료, 조절 및 개량(ameliorating)하는데 효과적이며, 정기적으로(on a regular basis) 치료적으로 유효한 양의 11β-HSD1 억제제의 투여는, 특히 인간에게 당뇨병의 발병(onset)을 지연시키거나 또는 예방한다.

또한, 코르티솔의 상승된 수치의 효과는 혈류에서 코르티솔의 높은 수치를 특징으로 하는 신진대사 질환인, 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome)을 가진 환자들에서 관찰된다. 쿠싱 증후군을 가진 환자들은 종종 NIDDM으로 발전한다.

과도한 수치의 코르티솔은, 아마도 간의 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)로 인해, 비만과 관련된다. 복부 비만은 포도당 과민증(intolerance), 당뇨병, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 및 신진대사증후군의 기타 요인들, 이를 테면 고혈압, 상승된 VLDL 및 약화된 HDL과 밀접하게 관련된다(Montague 이외 등.,당뇨병, 2000, 49: 883-888). 비만인 대상들에서, 지방(adipose) 조직 내에 11β-HSD-1 활성이 뚜렷하게 증가되며, 신체 질량과 정적 상관관계(positively correlated)이다. 또한, 지방전구세포(preadipocytes)[기질 세포(stromal cells)]에서 11β-HSD1의 억제가 지방세포(adipocytes)로의 분화 속도를 감소시키는 것으로 보고되고있다. 이는 복부 비만(central obesity)의 감소를 유도할 수 있는, 지방 망 저장(omental fat depot)의 감소된(diminished) 확장(가능한 감소)을 야기하는 것으로 예측된다(Bujalska 이외 등., Lancet 1997, 349: 1210-1213).

따라서, 유효한 양의 11β-HSD1 억제제의 투여는 비만의 치료 또는 조절에 유용하다. 특히, 환자가 조절식(controlled diet) 및 운동을 결합하여 11β-HSD1 억제제를 사용한다면, 11β-HSD1 억제제로의 장-기간 치료는, 비만의 발병을 지연하거나 예방하는데 또한 유용하다.

또한, 인슐린 내성을 약화시키고, 정상 농도에서 혈청 포도당을 유지함으로써, 본 발명의 화합물은 신진대사 증후군, 비만, 반응성 저혈당(reactive hypoglycemia) 및 당뇨성 이상지혈증을 포함하는 인슐린 내성, 및 2형 당뇨병을 동반하는, 이상(conditions)의 치료 및 예방에 유용성을 갖는다.

성숙한(mature) 지방세포에서 11β-HSD1의 억제는 Halleux 이외 등., J; Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105에 보고된 바와 같이, 독립적인 심혈관계 위험 요소인, 플라스미노겐 활성체 억제제 1(PAI-1)의 분비를 감쇠(attenuate)시키는 것으로 예상된다. 또한, 상관관계는 글루코코르티코이드 활성 및 여하한 심혈관계 위험 요소들 사이에 존재하는 것으로 보여지고 있다. 이는 글루코코르티코이드 효과의 약화가 여하한 심혈관계 질환의 치료 또는 예방에 유익하다는 것을 제안한다(Walker 이외 등., Hypertension 1998, 31: 891-895; 및 Fraser 이외 등., Hypertension 1999, 33: 1364-1368).

고혈압 및 이상지혈증이 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 발생에 기여하고, 11β-HSD1 활성의 억제 및 코르티솔의 양의 감소는 고혈압을 치료하거나 조절하는데 유익하며, 본 발명의 11β-HSD1 억제제의 치료적으로 유효한 양의 투여는 죽상동맥경화증을 예방하거나 발병을 치료, 조절 또는 지연하는데 특히 유익할 수도 있다.

또한, 11β-HSD1은 식욕 조절의 과정과 관련되어 있으며, 그러므로 체중-관련 장애들에서 추가적인 역할을 한다고 믿어진다. 부신절제술(adrenalectomy)이 단식 효과를 감소시켜, 음식 섭취(intake) 및 시상하부 신경펩티드 Y 발현 둘 모두를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이는 글루코코르티코이드가 음식 섭취를 촉진하는데 역할을 하며, 뇌에서 11β-HSD1의 억제가 포만감(satiety)을 증가시킬 수도 있다는 것을 제안하고, 따라서 감소된 음식 섭취를 야기한다(Woods 이외 등., Science 1998, 280: 1378-1383).

11β-HSD1의 조정(modulation)과 관련된 또 다른 가능한 치료적 효과는 다양한 췌장 질환(pancreatic aliments)에 관한 것이다. 쥐과의 췌장 β-세포에서 11β-HSD1의 억제는 포도당 촉진된(stimulated) 인슐린 분비를 증가시키는 것이 보고되었다(Davani 이외 등., J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). 이는 글루코코르티코이드가 생체 내에서 감소된(reduced) 췌장 인슐린 분비에 대한 원인이 되는 것으로 이전에 밝혀진, 종래(preceding)의 발견을 따른다(Billaudel 이외 등., Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). 따라서, 11β-HSD1의 억제가 간 및 지방 감소에 대한 예견된 효과들 이외에 당뇨병의 치료에 기타 유익한 효과들을 얻을 것이라고 제안되었다.

또한, 뇌에서의 과도한 수치의 코르티솔은 신경독소(neurotoxins)의 강화작용(potentiation)을 통한 신경 손실 또는 기능장애(dysfunction)를 야기시킬 수도 있다. 유효한 양의 11β-HSD1 억제제의 투여는 노화와 관련된 인지 장애(cognitive impairment) 및 신경 기능장애의 약화, 개선(amelioration), 조절 또는 예방을 야기한다. 인지 장애는 노화 및 뇌에서의 과도한 수치의 코르티솔과 관련되어있다 (J. R. Seckl 및 B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376, 및 여기에 인용된 참고문헌 참조). 또한, 11β-HSD1는 뇌에서 글루코코르티코이드 활성을 규제(regulates)하며, 따라서 신경독성(neurotoxicity)에 기여한다(Rajan 이외 등., Neuroscience 1996, 16: 65-70; Seckl 이외 등., Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). 스트레스 및/또는 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있으며(de Quervain 이외 등., Nature 1998, 394: 787-790), 비공개된 결과(unpublished result)는 비-특이적 11β-HSD1 억제제로 처리된 쥐에서 현저한 기억 향상을 나타낸다. 이러한 레포트들은 뇌에서 글루코코르티코이드의 알려진 효과들에 더하여, 뇌에서 11β-HSD1를 억제하는 것이 불안, 우울 및 관련된 이상들(conditions)에 대한 긍정적인 치료적 효과를 가질 수 있다고 제안한다(Tronche 이외 등., Nature Genetics 1999, 23: 99-103). 11β-HSD1은 해마(hippocampal) 세포들 내에서 11-디하이드로코르티코스테론을 코르티코스테론으로 재활성화하며, 키나제 신경독성을 강력하게 할 수 있고, 연령-관련된 학습 장애(learning impairments)들을 야기한다. 그러므로, 11β-HSD1의 선택적 억제제들은 나이에 따른 해마 기능 감퇴를 보호한다고 믿어진다(Yau 이외 등., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4716-4721). 따라서, 인간 뇌에서 11β-HSD1의 억제가 인지 장애, 우울 및 증가된 식욕과 같은, 신경 기능에 해로운 글루코코르티코이드-매개된 효과들을 보호한다고 가정되고 있다.

더욱이, 11β-HSD1은 글루코코르티코이드가 면역계를 억제한다는 일반적인 인식을 토대로 면역조절(immunomodulation)에서 역할을 한다고 믿어진다. 면역계 및 HPA(시상하부-체뇌하수-부신) 축 사이에서 동적 상호작용이 알려져 있으며 (Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), 글루코코르티코이드가 세포-매개된 반응들과 체액성 반응 간의 균형을 돕는다. 스트레스에 의해 유도될 수 있는, 증가된 글루코코르티코이드 활성은 체액성 반응 및 그 자체와 관련되어 있으며, 11β-HSD1의 억제는 상기 반응을 세포-기반 반응 쪽으로 이동(shifting)시킬 수 있다. 결핵(tuberculosis), 나병(leprosy) 및 건선(psoriasis)과 같은 어떤 질병 상태에서, 그리고 심지어 과도한 스트레스의 상황하에서, 실제로 세포 기반 반응이 환자에게 더 유익할 수 있는 경우, 높은 글루코코르티코이드 활성은 면역 반응을 체액성 반응으로 이동시킨다. 반면에, 11β-HSD1 활성의 억제 및 글루코코르티코이드 수치의 부수적인(attendant) 약화는 면역 반응을 세포 기반 반응 쪽으로 이동시킨다(D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, 및 G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). 이후, 11β-HSD1 억제의 대안적 유용성이 세포 기반 반응으로 얻어질 수 있는 것을 보장하는 면역화(immunization)와 관련된 일시적인 면역 반응을 강화(bolster)할 것으로 나타난다.

최근의 레포트들은 글루코코르티코이드 표적 수용체 및 HSDs의 수치가 녹내장(glaucoma)의 감수성(susceptibility)과 연관된다고 제안한다(J. Stokes 이외 등., Invest. Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638). 또한, 11β-HSD1의 억제와 안압(intraocular pressure)의 저하(lowering) 사이의 연관관계가 최근에 보고되었다(Walker 이외 등., poster P3-698 the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego에서). 비특이적 11β-HSD1 억제제인 카르베녹솔론(carbenoxolone)의 투여가 정상 환자들의 20% 정도에서 안압의 감소를 야기한 것으로 보여졌다. 눈에서, 11β-HSD1는 각막 상피(corneal epithelium)의 기저(basal) 세포, 각막의 비-착색된(non-pigmented) 상피(수용성 생산 장소), 모양체근(ciliary muscle), 및 홍채(iris)의 확장근(dilator muscles) 및 괄약근(sphincter)에서 전적으로 발현된다. 대조적으로, 먼(distant) 동질효소(isoenzyme)인 11-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 2 ("11β-HSD2")는 비-착색된 모양체(ciliary) 상피 및 각막 내피(corneal endothelium)에서 고도로 발현된다. HSDs는 배수(drainage)의 장소인, 섬유주(trabecular meshwork)에서 전혀 발견되지 않는다. 그러므로, 11β-HSD1은 수용성 생산의 역할을 갖는다고 제안되며, 11β-HSD1 활성의 억제는 녹내장의 치료에서 안압의 감소에 유용하다.

또한, 글루코코르티코이드는 골격의 발달(development) 및 기능에 필수적인 역할을 수행하지만, 과도하게 존재하는 경우 이러한 발달 및 기능에 해롭다. C. H. Kim 이외 등., J. Endocrinol. 1999, 162: 371-379에 보고된 바와 같이, 글루코코르티코이드-유도된 뼈 손실은 콜라겐 합성 및 조골세포(osteoblast) 증식의 억제로부터 부분적으로 유도된다. 뼈 결절 형성(bone nodule formation)에 대한 글루코코르티코이드의 해로운 효과들이 비-특이적 11β-HSD1 억제제인 카르베녹솔론(carbenoxolone)의 투여에 의해 감소 될 수 있다고 보고되고 있다(C. G. Bellows 이외 등., Bone 1998, 23: 119-125). 추가적인 레포트들은 11β-HSD1이 파골세포(osteoclasts)에서 활성 글루코코르티코이드의 증가된 수치를 제공하는데 원인이 될 수도 있다고 제안했으며, 따라서 뼈 흡수(bone resorption)을 보강시킨다(M. S. Cooper 이외 등., Bone 2000, 27: 375-381). 이 데이터는 11β-HSD1의 억제가 평행적으로 작용할 수 있는 하나 이상의 메카니즘들을 걸쳐 골다공증에 대해 유익한 효과들을 가질 수 있다는 것을 제안한다.

11β-HSD1 억제제들은 예를 들어 WO0410629, WO03065983, WO04089896, WO04089380, WO04065351, WO04033427 또는 WO04041264에 개시되어 있다. 최근의 보고는 M. Wamil 및 J.R.Seckl (Drug Discovery Today; June 2007, 페이지 504-520) 및 C.D.Boyle, T.J.Kowalski 및 L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140)를 참조한다. 그러나, 7-아자인돌 유도체들은 활성 11β-HSD1 억제제들로서 개시되지 않는다.

3-치환된-헤테로사이클로알킬-7-아자인돌은, 예를 들어 WO2004106346 및 WO2004106298에 도파민 D2, D3 및 D4 수용체들의 결합제(binders)로서 개시되어 있고, 5-HT_1A작용제(agonists) 또는 부분적 작용제로서 작용한다. 7-아자인돌은 WO2006099268, WO2006044504, WO2005013894에 CGRP 수용체들에 대한 길항제(antagonists)로서 개시되어 있다. 5-아실-7-아자인돌은 WO2005085244에 JNK3을 억제하는 것으로 개시되어 있다. 2-아릴 및 2-헤테로아릴-7-아자인돌이 Itk 억제제로서 주장된다. 아자인돌-3-피페리딘은 WO2003082867에 H₁ 히스타민 수용체 길항제로서 개시되어 있다. 그러나, 상기의 출판물들(publications)은 본 발명의 7-아자인돌 유도체들 또는 11β-HSD1 억제제들로서 개시된 화합물들의 용도를 포괄하지 않는다.

WO2007050381는 ORL-1 수용체 조절물질(modulators)로서 여하한 3-(N-아실-피페리딘-4-일)-7-아자인돌을 개시한다. 상기 화합물들은 ORL-1 수용체 매개된 장애를 치료하거나, 예방하고 또는 개량하는데 유용하다.

따라서, 유리한 치료법(therapeutics)에 대한 지속적인 필요가 남아있으므로, 본 발명의 바람직한 목적은, 이를 테면 당뇨병, 비만, 녹내장(glaucoma), 골다공증, 인식 장애, 면역 장애, 우울, 고혈압, 및 기타 질병과 같은 질환들의 치료를 위한 새로운 약제학적 활성 화합물들을 제공하는 데 있다.

본 출원에서 여하한의 참고문헌(reference)의 인용(citation)은 참고문헌이 본 출원에 종래기술이라는 것의 인정(admission)은 아니다.

놀랍게도, 본 발명의 화합물들은 매우 활성인 11β-HSD1 억제제들이라는 것을 알아내었다. 그러므로, 본 발명의 실시예는 식 I의 화합물들, 이들의 생리학적으로(physiologically) 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그(prodrug)들, 용매화물(solvate)들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다:

여기서,

R¹, R²는 서로 독립적으로, H, A, 사이클로알킬, 할로알킬, Ar, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고,

R³, R⁴는 서로 독립적으로, H, A, Hal 또는 OH이며,

R⁵, R⁶는 서로 독립적으로, H, A, 할로알킬 또는 Hal이고,

X는 -(C)_m-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며,

Y는 선택적으로 Hal, A, C_1-4알킬옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-4알킬옥시카르보닐, C_1-4알킬카르보닐 또는 R⁷R⁸NC_1-4알킬옥시로 모노-, 디- 또는 트리치환되는, 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 알콕시알킬 또는 A이고,

R⁷, R⁸은 서로 독립적으로, C_1-4알킬 또는 C_4-7사이클로알킬이며,

n은 1 또는 2이고, 그리고

m은 O 또는 1이다.

본 발명의 바람직한 실시예는 식 I에 따른 화합물들, 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들, 용매화물들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다:

여기서,

R³, R⁴는 서로 독립적으로, H, A, Hal 또는 OH이며,

R⁵, R⁶는 서로 독립적으로, H, A, 할로알킬 또는 Hal이고,

X는 -(C)_m-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며,

n은 1이고, 그리고

m은 O 또는 1이다.

여기서,

R¹, R²는 서로 독립적으로, A, 사이클로알킬, 할로알킬, Ar, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고,

R³, R⁴는 서로 독립적으로, H, A, Hal 또는 OH이며,

R⁵, R⁶는 서로 독립적으로, H, A, 할로알킬 또는 Hal이고,

X는 -(C)_m-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며,

n은 1이고, 그리고

m은 O 또는 1이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 실시예는 식 I에 따른 화합물들, 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들, 용매화물들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다:

여기서,

R³, R⁴는 서로 독립적으로, H, A, Hal 또는 OH이며,

R⁵, R⁶ 는 서로 독립적으로, H 또는 Hal이고,

X는 -(C)_m-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며,

n은 1이고, 그리고

m은 O 또는 1이다.

여기서,

R³, R⁴는 서로 독립적으로, H, A, Hal 또는 OH이며,

R⁵, R⁶는 서로 독립적으로, H이고,

X는 -(C)_m-이며,

Y는 선택적으로 Hal, A, C_1-4알킬옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-4알킬옥시카르보닐, C_1-4알킬카르보닐 또는 R⁷R⁸NC_1-4알킬옥시로 모노-, 디- 또는 트리치환되는, 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴옥시 또는 아릴옥시이고,

n은 1이고, 그리고

m은 O 이다.

여기서,

R³, R⁴는 서로 독립적으로, H, A, Hal 또는 OH이며,

R⁵, R⁶는 서로 독립적으로, H, A, 할로알킬 또는 Hal이고,

X는 -(C)_m-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며,

n은 2이고, 그리고

m은 O 또는 1이다.

본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시예는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 식 I에 따른 화합물들, 이들의 생리학적으로 수용가능한 염들, 유도체들, 프로드러그들, 용매화물들 및 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다:

a) (2-플루오로-페닐)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-

메탄온

b) (4-메톡시-2-메틸페닐)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-

일]-메탄온

c) (사이클로헥실)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

d) (피리딘-3-일)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄

온

e) [3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-o-톨릴-메탄온

f) (2-메틸-2-페닐-1)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온

삭제

g) (4-디메틸아미노페닐)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-

일]-메탄온

h) (1-페닐-사이클로프로필)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-

일]-메탄온

i) 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘

-1-일]-프로판-1-온

j) 2-메틸-2-페녹시-1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온

삭제

k) (1-(4-클로로-페닐)사이클로부틸-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

삭제

l) 2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-

피페리딘-1-일]-프로판-1-온

m) 2-메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-2-[4-(5-트

리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온

n) 4-(4-플루오로-페녹시)-3,3-디메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-

일)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온

o) 2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리

딘-1-일]-프로판-1-온

p) [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-

피페리딘-1-일]-메탄온

q) 4-(4-플루오로-페녹시)-3,3-디메틸-1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-

피롤리딘-1-일]-부탄-1-온

r) [1-(4-플루오로-페녹시)-사이클로프로필]-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-

일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

s) [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-

피롤리딘-1-일]-메탄온

t) 2-(4-클로로-벤젠술포닐)-1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘

-1-일]-에탄온.

화합물들, 특히 본 발명에 따른 화합물들을 정의하기 위하여 여기서 사용된 명명(nomenclature)은 일반적으로 화학적 화합물들 및 특히 유기 화합물들에 대한 IUPAC-조직의 규칙(rules)들을 기초로 한다.

용어(term) "하이드록실"은 OH기를 의미한다.

알케닐, 알콕시 및 알카노일과 같은, 접두사 "alk"를 갖는 다른 기들과 마찬가지로, 용어 "알킬" 또는 "A"는, 탄소 체인이 다르게 정의되지 않는다면, 선형 또는 분지형, 및 이들의 결합일 수 있는 탄소 체인들을 의미한다. 알킬기의 예들로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 이와 같은 것을 포함한다. 또한, 탄소 원자들의 명기된 숫자가 허가되는, 예를 들어 C₃-C₁₀에서, 용어 "알킬"은 사이클로알킬기들 및 사이클로알킬 구조들과 결합된 선형 또는 분지형 알킬 체인들의 조합들을 포함한다. 탄소 원자들의 숫자가 명기되어 있지 않을 때는, C₁-C₆을 의도한다. 특히, C₁-C₄알킬이 바람직하다. C₁-C₄알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸이다.

"사이클로알킬"은 알킬의 서브세트(subset)이며, 포화된 모노사이클릭 하이드로카본을 의미한다고 이해되고, 3 내지 9 탄소 원자들을 갖는 "C_3-9 사이클로알킬"이라는 용어에 관한 것이다. 사이클로알킬의 예들로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 이와 같은 것들을 포함한다. 다르게 명시(stated)하지 않는다면, 사이클로알킬기는 일반적으로 모노사이클릭이다. 사이클로알킬기는 다르게 정의되지 않는다면, 포화 되어 있다. C₄-C₈사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸이다.

용어 "아릴" 또는 "Ar"은, 탄소 고리 원자들을 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 고리계를 의미한다. 바람직한 아릴들은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 6 내지 10개의 원소의(membered) 방향족 고리계들이다. "아릴"기의 예들로는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 바이페닐, 인다닐과 함께 이들의 치환된 유도체들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.

용어 "알킬옥시"는 선형 또는 분지형 배열의 알콕시기들을 의미한다. "C₁-C₄알킬옥시"는 탄소 원자들의 지시된 숫자를 갖는 선형 또는 분지형 배열의 알콕시기들을 의미한다. 여기서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴옥시"는 바람직하게 AO-기를 나타내며, 여기서 A는 상기에 정의된 바와 같은 아릴이다. C₁-C₄알킬옥시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 이와 같은 것이다.

용어 "아릴옥시"는 탄소 고리 원자들을 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 고리계의 알콕시기들을 의미한다. 여기서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴옥시"는 바람직하게 ArO-기를 나타내며, 여기서 Ar은 상기에 정의된 바와 같은 아릴이다. "아릴옥시"기의 예들로는 페닐옥시, 2-나프틸옥시, 1-나프틸옥시, 바이페닐옥시, 인다닐옥시와 함께 이들의 치환된 유도체들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 가장 바람직한 아릴옥시는 페닐옥시이다.

"헤테로아릴" 또는 "Het"는 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리를 함유하는 방향족 또는 부분적으로 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 따라서, 헤테로아릴들은 방향족이 아닌 헤테로사이클들, 사이클로알킬들 및 아릴들과 같은, 다른 종류의 고리들로 융합된 헤테로아릴들을 포함한다. 헤테로아릴기들의 예시들은: 피롤릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸란일, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸란일, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤즈디옥시닐, 벤조디옥솔일, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 티오페닐, 이소벤질푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 벤조티에니닐, 퀴놀일, 일돌일, 이소퀴놀일, 디벤조푸란일, 및 이와 같은 것을 포함한다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기들에 대하여, 3 내지 15개의 원자들을 함유하는 고리들 및 고리계들이 포함되며, 1 내지 3개의 고리들을 형성한다.

여기서 사용된 것처럼, 용어 "카르보닐" 또는 "카르보닐 잔기(moiety)"는 바람직하게 C=O기를 나타낸다.

여기서 사용된 것처럼, 용어 "알킬카르보닐"은 바람직하게 AC(O)-기를 나타내며, 여기서 A는 여기에 정의된 바와 같은 알킬이다.

여기서 사용된 것처럼, 용어 "알콕시카르보닐" 또는 "알킬옥시카르보닐"은 바람직하게 AOC(O)-기를 나타내며, 여기서 A는 여기에 정의된 바와 같은 알킬이다.

헤테로사이클로알킬은 3 내지 18개의 고리 원자들, 바람직하게 3 내지 7개의 고리 원자들을 함유하는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 탄화수소를 나타내고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 함유한다.

헤테로사이클로알킬은, 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐메틸, 이미다졸리닐메틸 및 2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄일을 나타낸다.

여기서 사용된 것처럼, 용어 "알콕시알킬"은 바람직하게 AOA-기를 나타내며, 여기서 A는 여기에 정의된 바와 같은 알킬이다. 알콕시알킬은 산소 원자에 의해 끊긴 탄화수소 체인을 나타낸다.

여기서 사용된 것처럼, 용어 "헤테로아릴옥시"는 바람직하게는 HetO-기를 나타내며, 여기서 Het는 여기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.

용어 "Hal"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다. 일반적으로, 브롬 및 불소가 바람직하다. 상기 할로겐들이 알킬(할로알킬) 또는 알콕시기(예를 들어, CF₃ 및 CF₃O)로 치환되는 경우, 불소가 가장 바람직하다.

여기서 사용된 것처럼, 용어 "할로알킬"은 바람직하게 여기에 정의된 바와 같은, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타내며, 할로겐은 여기에 정의된 바와 같다. 본 발명에 유용한 분지형 또는 직쇄형 "C₁-C₆ 할로알킬"기들의 예시들은, 1개 이상의 할로겐들, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 독립적으로 치환된 n-부틸, 이소부틸, 이소프로필, 프로필, 에틸 및 메틸을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

약제학적 조성물으로서, 용어 "조성물"은 여하한의 두 개 이상의 성분들의 조합, 착물화(complexation) 또는 응집화(aggregation)로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리(dissociation)로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 여타 종류의 상호작용 또는 반응으로부터, 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는, 여하한 생성물뿐만 아니라, 담체(carrier)를 구성하는, 불활성 성분(들), 및 활성 성분(들)을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물들은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 혼합함으로써 만들어진 여하한의 조성물을 포함한다.

"화합물의 투여" 및 "화합물을 투여"라는 용어는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 개별적인 요구에 제공하는 것을 의미한다고 이해되어야 한다.

여기서 사용된 것처럼, 용어 "유효한 양"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 찾아지고 있는 인간, 동물, 계(system) 또는 조직의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 더욱이, 용어 "치료적으로 유효한 양"은 이러한 양을 받지 않고 있는 상응하는 대상과 비교하여, 질병, 장애, 또는 부작용의 향상된 치료, 치유(healing), 예방 또는 개선(amelioration)이나, 질병 또는 장애의 발달 속도의 감소를 야기하는 여하한의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 이의 범위 내에서 정상적인 생리학적의 기능을 강화시키는데 효과적인 양을 포함한다.

구조식 I의 화합물들은 하나 이상의 비대칭의 중심들을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체들 및 라세믹 혼합물들로서, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체가 생길 수 있다. 본 발명은 구조 식 I의 화합물들의 이러한 이성질체의 형태들을 모두 포함하는 것으로 되어있다. 여기에 기재된 일분 화합물들은 올레피닉 이중 결합을 함유하며, 다르게 명시하지 않는다면, E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다 포함하는 것으로 되어있다. 여기에 기재된 일부 화합물들은 케토-엔올 호변이성질체(tautomer)들과 같은 호변이성질체들로서 존재할 수도 있다. 개별적인 호변이성질체들뿐만 아니라 이들의 혼합물들은 구조식 I의 화합물들 내에 포함된다. 구조식 I의 화합물들은 예를 들어 메탄올; 또는 에틸 아세테이트나 이의 혼합물과 같은 적합한 용매로부터 예를 들어 단편적인 결정화에 의해, 또는 광학적으로 활성인 정지 상(phase)을 이용한 카이랄 크로마토그래피를 통해서, 개별적인 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 필요하다면, 절대 입체화학은 알려진 절대적 배열의 비대칭 중심을 함유하는 반응물에 의해 유도되는, 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-레이 결정학에 의해서 결정될 수 있다.

대안적으로, 일반적 구조식 I의 화합물의 여하한의 입체이성질체는, 광학적으로 순수한 출발 물질들 또는 알려진 절대적 배열을 갖는 반응물들을 이용하여 입체특이적 합성으로 얻어질 수 있다. 본 발명의 상이한 측면에서, 약제학적 조성물은 구조식 I과 관련된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 I로 다뤄지며, 약제학적으로 수용가능한 담체와 결합한다.

용어 "용매화물"은 수화물(hydrate), 알코올레이트, 또는 결정화에 의한 기타 용매화물로 의도된다.

상기 화합물들은 도식 1에서 도식 3까지에 따른 일반적 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기에 나타낸다. 모든 제조 방법들에서, 모든 출발 물질은 알려져있거나, 알려진 출발 물질들로부터 쉽게 제조될 수 있다.

도식 1:

도식 2:

도식 3:

그러므로, 본 발명의 추가 실시예는 본 발명의 상기 화합물들의 제조를 위한 방법이며, 하기와 같이 특징지어진다 :

a) 식 Ⅱ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 아자인돌은, 식 Ⅲ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 알데하이드를 얻기 위해 포밀화되며, 상기 식 Ⅲ의 알데하이드는 식 IV(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌을 얻기 위하여 에틸시아노아세테이트와 반응되고, 뒤이어 시안니드의 마이클(Michael) 첨가, 산성 고리화 및 수소화물 환원되며, 상기 식 IV(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌과 식 V(여기서, R¹, R², X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같음)의 활성화된 카르복시산과의 아실화는, 식 I(여기서, R¹, R², R⁵, R⁶, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻기 위해 수행되고,

b) 식 Ⅱ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 아자인돌은 식 Ⅶ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 피롤리딘디온을 얻기 위하여 브로모-말레이미드 Ⅵ와 축합되며, 상기 식 Ⅶ의 피롤리딘디온의 수소화 이후 연속적으로 벤질릭(benzylic) 탈보호화가 뒤따르며, 수소화물 환원은 식 Ⅳ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌을 생산하며, 상기 식 IV(여기서, R⁵및R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌과 식 V(여기서, R¹, R², X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같음)의 활성화된 카르복시산과의 아실화는 식 I(여기서, R¹, R², R⁵, R⁶, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻기 위해 수행되며,

c) 식 Ⅱ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기에 정의된 바와 같음)의 아자인돌은 식 Ⅸ 및 Ⅹ(여기서, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 n은 상기에 정의된 바와 같음)의 올레핀들의 혼합물을 얻기 위하여 케톤 Ⅷ(여기서, R³, R⁴ 및 n은 상기에 정의된 바와 같음)과 염기성 매질하에서 반응되며, 상기 식 Ⅸ 및 Ⅹ(여기서, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 n은 상기에 정의된 바와 같음)의 올레핀들의 수소화에 뒤이어 식 XI(여기서, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 n은 상기에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌을 야기하는 보크(Boc) 탈보호화되며, 상기 식 XI(여기서, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 n은 상기에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌의 아실화는 식 I(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻기 위해 식 Ⅴ(여기서, R¹, R², X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같음)의 활성화된 카르복시산과 반응되고,

d) 청구항 제 1항에 정의된 바와 같은, 잔기(residue) X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및/또는 R⁸은, 예를 들어 알킬기의 도입에 의해 또 다른 잔기 X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및/또는 R⁸로 전환되며, 또는

e) 식 I의 화합물은 이의 염을 얻기 위해 분리되거나 및/또는 산 또는 염기로 처리된다.

모든 미정제의(crude) 생성물들은 각각 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-헥산, 사이클로헥산 또는 페트롤 에테르를 함유하는 용매 혼합물들을 이용하는 표준 크로마토그래피의 대상이 된다.

또한, 제조 공정들의 더 자세한 서술에 대하여, 실시예들 및 하기의 바람직한 조건들에 대한 일반적인 서술을 참고하길 바란다.

또한, 식 I에 따른 화합물의 생리학적으로 수용가능한 염은 서술된 반응에 의해 얻어진 식 I의 화합물을 산 또는 염기에 의해 분리 및/또는 처리함으로써 얻어질 수 있다.

또한, 이들의 제조를 위한 식 I의 화합물들 및 출발 물질들은, 상기 반응들에 대해 적합하고 알려진 반응 조건들 하에서 명확하게 하기 위해, 실시예들에 기술된 방법들에 의해 또는 그 자체로 알려진 방법들에 의해 제조되며, 하기 문헌에 기술된 바와 같다(예를 들어, 표준 작업들에서 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York). 또한, 이용은 그 자체로 알려진 변이체들로 여기에 구성될 수 있으나, 여기서 더 자세하게 언급되지 않는다.

또한, 주장된 공정들에 대한 상기 출발 물질들은, 만약 원한다면, 반응 혼합물로부터 이들을 분리시키지 않음으로써 제자리에서(in situ) 형성될 수 있으나, 대신에 즉각적으로 이들을 식 I의 화합물들로 더 전환시킨다. 반면에, 이는 단계적인 반응을 수행할 수 있다.

바람직하게, 상기 화합물들의 반응은 각각의 반응 조건들하에서 바람직하게 불활성인, 적합한 용매의 존재하에서 수행된다. 적합한 용매들의 예시들로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소들; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소들; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올들; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르들; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르 들; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤들; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논(NMP)과 같은 아미드들; 아세토니트릴과 같은 니트릴들; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드들; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물들; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르들, 또는 상기 용매들의 혼합물들 또는 물과의 혼합물들이다. 극성 용매들이 일반적으로 바람직하다. 적합한 극성 용매들의 예시들로는 염소화된 탄화수소들, 알코올들, 글리콜 에테르들, 니트릴들, 아미드들 및 술폭사이드들 또는 이들의 혼합물들이다. 더 바람직하게는 아미드들, 특히 디메틸포름아미드(DMF)이다.

상기된 바와 같이, 상기 반응 온도는 약 -100℃에서 300℃ 사이이며, 반응 단계 및 사용된 조건들에 의존한다.

반응 시간들은 일반적으로 몇 분에서 며칠 사이의 범위에 있으며, 각각의 화합물들의 반응성 및 각각의 반응 조건들에 의존한다. 적합한 반응 시간들은 본 기술분야에 알려진 방법들, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 손쉽게 결정될 수 있다. 상기에 주어진 반응 온도들을 기초로, 일반적으로 적합한 반응 시간들은 10분에서 48시간 사이의 범위에 놓여있다.

식 I의 염기는, 예를 들어 바람직하게 에탄올과 같은 불활성 용매 내에서 염기 및 산의 동등한 양의 반응에 뒤이어 증발에 의해, 산을 이용한 연관된 산-첨가 염으로 전환될 수 있다. 상기 반응을 위한 적합한 산들은, 특히, 생리학적으로 수용가능한 염을 제공하는 것들이다. 따라서, 무기산들, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 염산이나 브롬화수소산와 같은 할로겐화수소산, 예를 들어 오르토인산, 술팜산과 같은 인산, 더욱이 유기산, 특히 지방족의, 지방족고리식의, 아랄리파틱의(araliphatic), 방향족의 또는 헤테로사이클릭 1염기성 또는 다염기성 카르복실산들, 술폰산들 또는 황산들, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사노데카노인산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠보닉산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 사이클로헥산카르복실산, 포도당 1 -인산염, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라울릴황산을 사용하는 것이 가능하다.

예를 들어 피크르산염과 같은 생리학적으로 수용불가능한 산들을 갖는 염들은, 식 I의 화합물들을 분리 및/또는 정제하는데 이용될 수 있다.

반면에, 식 I의 화합물들은 염기들(예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)을 사용하여, 대응하는 금속염들, 특히 알칼리 금속 염들 또는 알칼리 토금속 염들, 또는 대응하는 암모늄염들로 전환될 수 있다. 더욱이, 적합한 염들은 치환된 암모늄염들, 예를 들어 디메틸-, 디에틸- 및 디이소프로필암모늄염들, 모노에탄올-, 디에탄올- 및 디이소프로판올암모늄염들, 사이클로헥실- 및 디사이클로헥실암모늄염들, 디벤질에틸렌디암모늄염들, 더욱이, 예를 들어 아르기닌 또는 리신을 갖는 염들이다.

만약 바란다면, 추가 산성기들이 분자에 존재하지 않는 한은, 상기 식 I의 유리(free) 염기들은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강 염기들로 처리함으로써 이들의 염들로부터 유리될 수 있다. 식 I의 화합물들이 유리 산성기들을 갖는 경우, 염 형성은 염기들에 의한 처리에 의해 유사하게 성취될 수 있다. 적합한 염기들은 일차, 이차 또는 삼차 아민들의 형성하에서 알칼리 금속 수산화물들, 알칼리 토금속 수산화물들 또는 유기 염기들이다.

여기에 개시된 모든 반응 단계는 선택적으로 1 이상의 수행하는 절차들 및/또는 분리시키는 절차들이 뒤따를 수 있다. 이러한 적합한 절차들은 예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업들로부터 본 기술분야에 알려졌다. 이러한 절차들에 관한 예시들로는 용매의 증기화, 증류, 결정화, 부분화된 결정화, 추출 절차, 세척 절차, 온침(digesting) 절차, 여과 절차, 크로마토그래피, HPLC에 의한 크로마토그래피 및 건조 절차, 특히 진공 및/또는 증가된 온도에서의 건조 과정을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

여기에 개시된 화합물들은 11β-HSD1 효소의 선택적 억제제들이다. 따라서, 본 발명은 코르티손을 코르티솔로의 전환의 원인이 되는 11β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 1의 환원효소 활성을 억제하기 위한 본 발명의 화합물들의 용도에 관한 것이다.

상기 구조식 I의 11β-HSD1 억제제들은 일반적으로 약 500 nM 미만, 및 바람직하게 약 100 nM 미만의 억제 상수 IC50를 갖는다. 일반적으로, 화합물의 11β-HSD1에 대한 11β-HSD2의 IC50 비율은 적어도 약 2배 이상이며, 바람직하게 10배 이상이다. 약 20배 이상의 11β-HSD1에 대한 11β-HSD2의 IC50 비율을 갖는 화합물들이 훨씬 더 바람직하다. 예를 들어, 이상적으로 본 발명의 화합물들은 약 1000 nM 초과의, 바람직하게 5000 nM 초과의 11β-HSD2에 대한 억제 상수 IC50을 입증한다.

포유류 환자, 특히 인간에서 코르티솔 및/또는 기타 코르티코스테로이드들의 초과 또는 조절되지 않은 양에 의해, 그리고 구조식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염이나 용매화물의 유효한 양의 투여에 의해 영향을 받기 때문에, 본 발명은 여기에 개시된 이상(condition)들 및 질병들의 발병 위험을 감소시키거나 또는 발병을 지연, 치료, 조절, 완화, 예방하기 위한 11β-HSD1 억제제의 용도를 포함한다. 11β-HSD1 효소의 억제는 통상적으로 불활성인 코르티손의 코르티솔로의 전환을 제한하며, 상기 코르티솔은 과량으로 존재한다면 상기의 질병들 및 이상들의 증상들에 기여하거나 야기할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 바람직한 실시예는 11β-HSD1 억제제로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 더 바람직한 실시예는 약제의 제조에 대한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 더 바람직한 실시예는 높은 코르티솔 수치에 의해 전파되거나, 매개되거나 및/또는 야기되는 질병들의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 대한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 더 바람직한 실시예는 신진대사 증후군, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존형 당뇨병, 당뇨병전증, 인슐린 내성, 저혈당내성, 고혈당증, 비만 및 체중-관련된 장애, 지질 장애, 이를 테면 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 수치 또는 고 LDL 수치, 녹내장, 골다공증, 신경 기능상에 대한 글루코코르티코이드-매개된 효과들, 이를 테면 인지 장애, 불안 또는 우울, 신경퇴행성 질병, 면역 장애 이를 테면 결핵, 나병(leprosy) 또는 건선(psoriasis), 고혈압, 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 심혈관계 질병, 췌장염, 망막증, 신경장애(neuropathy) 및 신장병(nephropathy)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 질병 또는 이상(condition)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 관한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자내에서, 고혈당증, 저혈당내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 이상지혈증(dyslipidemia), 고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질병, 망막증, 신장병(nephropathy), 신경장애, 신진대사 증후군, 고혈압 및 인슐린 내성이 요소인 기타 장애들 및 이상들로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상을 치료하는 방법이 기재되었으며, 상기 이상을 치료하는데 효과적인 양으로 구조식 I에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자내에서 고혈당증, 저혈당내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질병, 망막증, 신장병, 신경장애, 신진대사 증후군, 고혈압 및 인슐린 내성이 요소인 기타 장애들 및 이상들로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상의 발병을 지연시키는 방법이 기재되었으며, 상기 이상의 발병을 지연하는데 효과적인 양으로 구조식 I에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 더 바람직한 실시예는 본 발명에 따른 1 이상의 화합물들의 치료학적으로 유효한 양을 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시예는 본 발명에 따른 화합물들 이외에 약제학적 활성 제제들, 담체들, 희석제들, 보조약들, 보조제들 및 생리학적으로 수용가능한 첨가제들로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 추가적인 화합물들을 더 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 바람직한 실시예는

a) 본 발명에 따른 1 이상의 화합물들의 치료적으로 유효한 양, 및

b) 본 발명에 따른 화합물들 이외에 1 이상의 추가적인 약제학적으로 활성 제제들의 치료적으로 유효한 양

의 별도의 패킷(packet)들로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.

구조식 I의 화합물들은 구조식 I의 화합물들 또는 기타 약들이 유용성을 갖는 것에 대한 질병들 또는 이상들의 개선, 억제(suppression), 예방 또는 치료에 1 이상의 약물들과 조합하여 사용될 수 있다. 전형적으로, 약들의 조합은 각각의 단독 약물보다 더 안전하거나 더 효과적이고, 또는 상기 조합은 개별적인 약물들의 추가적 특성들을 기초로 기대되는 것보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 기타 약물(들)은 구조식 I의 화합물과 함께 동시적으로 또는 순차적으로 통상적으로 사용되는 양으로 그리고 경로로 투여될 수 있다. 구조식 I의 화합물이 1 이상의 기타 약물들과 동시에 사용되는 경우, 이러한 기타 약물(들) 및 구조식 I의 화합물을 함유하는 조합 생성물이 바람직하다. 그러나, 조합 치료법은 또한 구조식 Ⅰ의 화합물 및 1 이상의 기타 약물들이 상이하게 중첩되는 스케줄로 투여되는 치료법들을 포함한다. 이는 기타 활성 성분들과 조합되어 사용하는 경우에 고려되며, 본 발명의 화합물 또는 기타 활성 성분 또는 이 둘 모두는 각각이 따로 사용되는 경우보다 더 적은 복용량으로 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물들은 1 이상의 기타 활성 성분들, 또한 구조식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 것들을 포함한다. 구조식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여될 수 있고, 약제학적 조성물과 개별적으로 또는 동일하게 투여될 수 있는 기타 활성 성분들의 예시들은, 디펩티딜 펩티다제 IV(DP-IV) 억제제들; 글리타존들(예를 들어, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 및 이와 같은 것)과 같은 PPARγ 작용제들 및 KRP-297과 같은 PPARα/γ 이중 작용제들을 포함하는 기타 PPAR 리간드들, 그리고 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트와 같은 PPARα 작용제들, 그리고 멘트포르민 및 펜포르민과 같은 비구아니드들을 포함하는 인슐린 민감성 작용제들; 인슐린 또는 인슐린 모방체들; 술포닐요소들 그리고 톨부타미드, 글리피지드, 메글리티나이드 및 관련된 물질들과 같은 기타 인슐린 분비촉진제들; 아카보즈와 같은α-글루코시다제 억제제들; WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 및 WO 00/69810에 개시된 바와 같은 글루카곤 수용체 길항제들; WO 00/42026 및 WO 00/59887에 개시된 바와 같은 GLP-1, GLP-1 상사체들, 및 GLP-1 수용체 작용제들; WO 00/58360에 개시된 바와 같은 GIP, GIP 유사형들 및 GIP 수용체 작용제들; WO 01/23420에 개시된 바와 같은 PACAP, PACAP 유사형들 및 PACAP 수용체 3 작용제들; HMG-CoA 환원효소 억제제들(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴, 및 기타 상태), 담즙-산 흡착제들(콜레스티라민, 콜레스티폴, 및 가교-연결된 덱스트란의 디알킬아미노아킬 유도체들), 니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 이의 염, 에제티미브 및 베타-시토스테롤과 같은 콜레스테롤 흡수의 억제제들, 예를 들어 아바시미브 및 프로부콜과 같은 산화방지제들과 같은 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제들과 같은 콜레스테롤 저하제들; WO 97/28149에 개시된 바와 같은 PPARδ 작용제들; 펜플루라민, 덱스텐플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올리스타트, 신경펩티드 Y1 또는 Y5 길항제들, CB 1 수용체 반대 작용제들 및 길항제들, 아드레날린 수용체 작용제들, 멜라노코르틴-수용체 작용제들, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 작용제들, 그렐린 길항제들, 및 멜라닌-응집 호르몬(MCH) 수용체 길항제들과 같은 항비만 화합물들; 회장(ileal) 담즙 산 운반체 억제제들; 글루코코르티코이드들 이외에, 아스피린, 비-스테로이드 항-염증 약물들, 아줄피딘, 및 선택적 사이클로옥시지나제-2 억제제들과 같은 염증성 조건에서 사용하도록 의도된 제제들; 단백질 티로신 포스파타아제 1B(PTP-1B) 억제제들; 캡토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데살탄, 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔니사르탄 및 발사르탄과 같은 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들, 레닌 억제제들 또는 앤지오텐신 전환 효소 억제제들과 같은 앤지오텐신 또는 레닌 계에서 작용하는 것들을 포함하는 항고혈압제들; 및 콜레스테릴 에스테르 운송 단백질(CETP)의 억제제들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 상기의 조합물들은 1 이상의 기타 활성 화합물들과 함께 구조식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 실시예들을 비구아니드들, 술포닐요소들, HMG-CoA 환원효소 억제제들, PPAR 작용제들, PTP-1B 억제제들, DP-IV 억제제들, 및 항-비만 화합물들로부터 선택된 2 이상의 활성 화합물들과 함께 구조식 Ⅰ의 화합물들의 조합물들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자내에서, 고혈당증, 저혈당내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질병, 망막증, 신장병, 신경장애, 신진대사 증후군, 고혈압 및 인슐린 내성이 요소인 기타 장애들 및 이상들로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상의 발병 위험을 줄이는 방법이 기재되었으며, 상기 이상의 발병 위험을 줄이는데 효과적인 양으로 구조식 I에 따른 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자내에서 고혈당증, 저혈당내성, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 이상지혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경퇴행성 질병, 망막증, 신장병, 신경장애, 신진대사 증후군, 고혈압 및 인슐린 내성이 요소인 기타 장애들 및 이상들로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상을 치료하는 방법이 기재되었으며, 구조식 I로 정의된 바와 같은 화합물 및 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다: 디펩티딜 펩티다제-IV(DP-IV) 억제제; PPARγ 작용제들, PPARα 작용제들, PPARα/γ 이중 작용제, 및 비구아니드들로 구성된 그룹으로부터 선택된 인슐린 민감성 작용제들; 인슐린 및 인슐린 유사형들; 술포닐요소들 및 기타 인슐린 분비 촉진제들;α-글루코시다제 억제제들; 글루카곤 수용체 길항제들; GLP-1, GLP-1 상사체들, 및 GLP-1 수용체 작용제들; GIP, GIP 유사형들, 및 GIP 수용체 작용제들; PACAP, PACAP 유사형들, 및 PACAP 수용체 3 작용제들; HMG-CoA 환원효소 억제제들, 흡착제들, 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 이의 염들, 콜레스테롤 흡수의 억제제들, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제들, 및 항-산화제들로 구성된 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤 저하제들; PPARδ 작용제; 항비만 화합물들; 회장(ileal) 담즙 산 운반체 억제제들; 글루코코르티코이드들을 제외한 항-염증 제제들; 단백질 티로신 포스파타아제 1B(PTP-1B) 억제제들; 그리고 캡토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데살탄, 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄과 같은 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들, 레닌 억제제들 또는 앤지오텐신 전환 효소 억제제들과 같은 앤지오텐신 또는 레닌 계에서 작용하는 것들을 포함하는 항고혈압제들; 상기 이상을 치료하기 위하여 효과적인 양으로 환자에게 투여되는 상기된 화합물들. 구조식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제들은 WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; 및 WO 03/000181에 개시된 바와 같은 것들을 포함한다. 특이적 DP-IV 억제제 화합물들은 이소류신 티아졸리디드; NVP-DPP728; P32/98; 및 LAF 237을 포함한다.

구조식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 항비만 화합물들은 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올리스타트, 신경펩티드 Y1 또는 Y5 길항제들, 카나비노이드 CB 1 수용체 길항제들 또는 반대 작용제들, 멜라노코르틴 수용체 작용제들, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 작용제들, 그렐린 길항제들 및 멜라닌-응집 호르몬(MCH) 수용체 길항제들을 포함한다. 구조식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 항-비만 화합물들의 검토에 대하여, S. Chaki 이외 등., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692(2001) 및 D. Spanswick 및 K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003)을 참고한다.

구조식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 신경펩티드 Y5 길항제들은 U.S. 특허 제 6,335,345호 및 WO 01/14376에 개시된 것들; 및 GW59884A; GW569180A; LY366377; 및 COP-71683A로 확인된 특이적 화합물들을 포함한다.

식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 칸나비노이드 CB 1 수용체 길항제들은 PCT 공개 WO 03/007887; 리모나반트와 같은 U.S. 특허 제 5,624,941호; SLV-319와 같은 PCT 공개 WO 02/076949; U.S. 특허 제 6,028,084호; PCT 공개 WO 98/41519; PCT 공개 WO 00/10968; PCT 공개 WO 99/02499; U.S. 특허 제 5,532,237호; 및 U.S. 특허 제 5,292,736호에 개시된 것들을 포함한다.

식 I의 화합물들과 조합될 수 있는 멜라노코르틴 수용체 작용제들은 WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; 및 WO 01/70337에 개시된 것들뿐만 아니라 J. D. Speake 이외 등., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002)에 개시된 것들을 포함한다.

본 발명의 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자 내에서, 과콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지혈증, 고중성지방혈증, 및 이상지혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상을 치료하는 방법이 개시되었고, 구조식 I에서 정의된 바와 같은 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 치료적으로 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

더 특별히, 본 발명의 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자 냉에서 과콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상을 치료하는 방법이 개시되었고, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이다.

더욱더 특별히, 본 발명의 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자 내에서 과콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상을 치료하는 방법이 개시되었고, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 스타틴이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 과콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지혈증, 고중성지방혈증 및 이상지혈증, 그리고 개시된 이러한 이상들의 후유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상의 발병 위험을 줄이는 방법이 개시되며, 구조식 I로 정의된 바와 같은 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 치료적으로 유효한 양을 이러한 치료가 필요한 포유류의 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 인간 환자 내에서 죽상동맥경화증의 발병 위험을 줄이는 또는 발병을 지연하는 방법이 개시되었으며, 구조식 I로 정의된 바와 같은 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

더 특별히, 이러한 치료가 필요한 인간 환자 내에서 죽상동맥경화증의 발병 위험을 줄이는 또는 발병을 지연하는 방법이 개시되었으며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이다.

더욱더 특별히, 이러한 치료가 필요한 인간 환자 내에게 죽상동맥경화증의 발병 위험을 줄이는 또는 발병을 지연하는 방법이 개시되었으며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 스타틴이다.

더욱더 특별히, 이러한 치료가 필요한 인간 환자 내에서 죽상동맥경화증의 발병 위험을 줄이는 또는 발병을 지연하는 방법이 개시되었으며, 여기서 스타틴은 심바스타틴이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 인간 환자 내에 죽상동맥경화증의 발병 위험을 줄이는 또는 발병을 지연하는 방법이 개시되었으며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이고, 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

더 특별히, 본 발명의 또 다른 측면에서, 이러한 치료가 필요한 인간 환자 내에서 죽상동맥경화증의 발병 위험을 줄이는 또는 발병을 지연하는 방법이 개시되었으며, 여기서 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이고, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 DP-IV 억제제들; PPARα 작용제들로 구성된 그룹으로부터 선택된 인슐린 I 민감성 제제들; PPARγ 작용제들, PPARα/γ 이중 작용제들, 및 비구아니드들; 인슐린 및 인슐린 유사형들; 술포닐요소들 및 기타 인슐린 분비촉진제들; oc-글루코시다제 억제제들; 글루카곤 수용체 길항제들; GLP-1, GLP-1 상사체들, 및 GLP-1 수용체 작용제들; GIP, GIP 유사형들, 및 GIP 수용체 작용제들; PACAP, PACAP 유사형들, 및 PACAP 수용체 3 작용제들; HMG-CoA 환원효소 억제제들, 흡착제들, 니코티닐 알코올, 니코틴산이나 이의 염, 콜레스테롤 흡수의 억제제들, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제들, 및 항-산화제들로 구성된 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤 저하제들; PPARδ 작용제; 항비만 화합물들; 회장(ileal) 담즙 산 운반체 억제제들; 글루코코르티코이드들을 제외한 항-염증 제제들; 단백질 티로신 포스파타아제 1B(PTP-1B) 억제제들; 그리고 캡토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데살탄, 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄과 같은 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제들, 레닌 억제제들 또는 앤지오텐신 전환 효소 억제제들과 같은 앤지오텐신 또는 레닌 계에서 작용하는 것들을 포함하는 항고혈압제들; 콜레스테릴 에스터 운송 단백질(CETP)의 억제제들; 및 약제학적으로 수용가능한 담체로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물, 및 구조식 I에 따른 화합물을 포함하는 것으로 개시되었다.

본 발명의 추가 실시예는 상기 약제학적 조성물들의 제조를 위한 공정에 관한 것이며, 본 발명에 따른 화합물들 이외에 고체, 액체 또는 반액체의 첨가제들, 보조제들, 보조약들, 희석제들, 담체들 및 약제학적으로 활성 제제들로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 화합물들, 그리고 본 발명에 따른 1 이상의 화합물들이 적합한 복용 형태로 전환되는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 약제학적 조성물들은 이들의 의도된 목적을 성취하는 여하한의 수단들에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구의(oral), 비경구의(parenteral), 국부의(topical), 장의(enteral), 정맥의(intravenous), 근육 내의(intramuscular), 흡입의(inhalant), 비강의(nasal), 관절 내의(intraarticular), 척수 내의(intraspinal), 기관지 내의(transtracheal), 안구 내의(transocular), 피하의(subcutaneous), 복강 내의(intraperitoneal), 경피의(transdermal) 또는 구강의(buccal) 경로들에 의해 될 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에, 투여는 경구의(oral) 경로에 의해 될 수 있다. 투여되는 복용량은 수용자(recipient)의 나이, 건강 및 체중, 현재 치료의 종류, 현재 치료가 있다면, 치료의 빈도 및 원하는 효과의 성질에 의존될 수 있을 것이다. 비경구 투여가 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.

적합한 복용 형태들은 캡슐, 정제, 펠릿(pellets), 당의정, 반-고체, 분말, 과립, 좌약, 연고, 크림, 로션, 흡입제(inhalants), 주사제, 습포제, 겔, 테이프, 안약, 용액, 시럽, 에어로졸, 현탁액, 에멀젼을 포함하나, 이로 제한되지는 않으며, 예를 들어 하기에 설명되는 바와 같이, 본 기술분야에 알려진 방법들에 따라 제조될 수 있다:

정제:

활성 성분/들 및 보조제들을 혼합하고, 상기 혼합물을 정제 안으로 압축(직접 압축)하며, 선택적으로 압축 전에 혼합물의 일부분을 과립화한다.

캡슐:

유동적인 분말을 얻기 위하여 활성 성분/들 및 보조제들을 혼합하고, 선택적으로 분말을 과립화시키며, 열려진 캡슐들 안으로 분말/과립체를 채우고, 캡슐을 캡핑(capping)한다.

반-고체(연고, 겔, 크림):

수용성 또는 지방성 담체 내에 활성 성분/들을 녹이거나/분산시키고; 뒤이어 수용성/지방성 상(phase)과 상호보완적인 지방성/수용성 상을 혼합하며, (크림인 경우에만) 균질화한다.

(직장 및 질의) 좌약:

가열에 의해 액화된 담체 금속 내에 활성 성분/들을 녹이거나/분산시키고(직장: 통상적인 담체 물질은 왁스; 질: 통상적인 담체는 가열된 젤화된 용액), 상기 혼합물을 좌약 형태로 주조하며, 상기 형태로부터의 좌약들을 어닐링(annealing)하고 회수(withdrawal)한다.

에어로졸:

압축가스 내에 활성 제제/들을 녹이거나/분산시키고, 상기 혼합물을 분무기 안으로 채워 넣는다.

일반적으로, 약제학적 조성물들 및/또는 약제학적 제제(pharmaceutical preparation)들의 생산을 위한 비-화학적 경로들은, 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하기에 적합한 복용 형태 내로 본 발명에 따른 1 이상의 화합물을 전달하는 본 기술분야에 알려진 적합한 기계적 수단에 대한 공정 단계들을 포함한다. 보통, 본 발명에 따른 1 이상의 화합물들의 이러한 복용 형태 내로의 전달은, 본 발명에 따른 화합물들 이외에 담체들, 첨가제들, 보조제들 및 약제학적 활성 성분들로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 화합물들의 첨가를 포함한다. 적합한 공정 단계들은 각각의 활성 및 비-활성 성분들의 조합, 갈기(milling), 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화, 주조 및/또는 압축 단계들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 상기 공정 단계들을 수행하기 위한 기계적인 수단들은 예를 들어 Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition과 같이 본 기술분야에 주지되었다. 이런 측면에서, 활성 성분들은 바람직하게 귀중한 약제학적 특성들을 보이는 본 발명에 따른 화합물들 이외에 1 이상의 추가적인 화합물들, 및 1 이상의 본 발명에 따른 화합물이며, 더욱 바람직하게는 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 화합물들 이외에 이들의 약제학적 활성 제제들이다.

특히, 경구 이용에는 정제, 알약, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 즙 또는 점적액(drops)이 적합하고, 직장의 이용에는 좌약이 적합하며, 비경구 이용에는 용액이 적합하고, 유성(oil-based) 또는 수성 용액이 바람직하며, 더욱이 현탁액, 유화액 또는 임플란트가 바람직하고, 국부 이용에는 연고, 크림 또는 분말이 적합하다. 또한, 예를 들어 주사제들의 제조를 위하여 새로운 화합물들은 동결건조될 수 있고, 그 결과로 생긴 동결건조물들이 이용된다. 나타낸 상기 약제학적 제제들은 살균될 수 있고 및/또는 여하한의 윤활유들, 방부제들, 안정제들 및/또는 습윤제들, 유화제들, 삼투압을 조절하기 위한 염들, 완충 물질들, 염료들, 향미료들 및/또는 예를 들어 1 이상의 비타민들과 같은 복수의 추가 활성 성분들과 같은 보조제들을 포함한다.

적합한 첨가제들은 장(예를 들어 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질들이고, 예를 들어 물, 식물성 기름들, 벤질 알코올들, 알킬렌 글리콜들, 폴리에틸렌 글리콜들, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 젖당, 자당, 만니톨, 소르비톨 또는 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 제조물과 같은 탄수화물들 및/또는 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트 같은 칼슘 포르페이트들, 마그네슘 스테아르산염, 탈크, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 바셀린과 같은, 새로운 화합물들과 반응하지 않는다.

만약 바란다면, 붕괴제들은 상기-언급된 녹말들, 또한 카르복시메틸-녹말, 가교-연결된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 나트륨 안긴산염과 같은 이의 염과 같이 첨가될 수 있다. 보조제들은 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘 스테아르산염이나 칼슘 스테아르산염과 같은 이의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활유들 및 흐름-조절 제제들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 당의정 중심부는 원하면 위액에 저항하는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이런 목적을 위해, 농축된 당류 용액이 사용될 수 있고, 이는 선택적으로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 광택(lacquer) 용매들 및 적합한 유기 용매들 또는 용매 혼합물들을 함유할 수 있다. 위액에 저항하는 코팅을 생산하거나 지속성 작용의 이점을 제공하는 복용 형태를 제공하기 위하여, 상기 정제, 당의정 또는 알약은 내부의 복용 요소 및 외부의 복용 요소를 포함할 수 있으며, 상기의 외부의 복용 요소가 내부의 복용 요소를 감싸는 외피(envelope)의 형태로 되어 있다. 상기 두 요소들은 위에서 분해에 저항하는 역할을 하는 장의 층에 의해 분리될 수 있으며, 내부의 요소가 온전하게 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되는 것을 가능하게 한다. 다양한 물질들은 장의 층들 또는 코팅들에 대해 사용될 수 있으며, 다수의 고분자 산들, 및 셸락(shellac), 아세틸 알코올과 같은 이러한 물질들을 갖는 고분자 산의 혼합물, 아세틸-셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 또는 하이드록시프로피메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제조물들의 용액을 포함하는 이러한 물질들이 사용된다. 염료 또는 색소는, 예를 들어 활성 화합물 복용량의 조합을 특징짓기 위하여 또는 식별하기 위하여 상기 정제들 또는 당의정 코팅들에 첨가될 수 있다.

적합한 담체 물질들은 장(예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여, 또는 국부 적용에 적합한 유기 또는 무기 물질들이며, 예를 들어 물, 식물성 기름들, 벤질 알코올들, 폴리에틸렌 글리콜들, 젤라틴, 젖당 또는 녹말과 같은 탄수화물들, 마그네슘 스테아르산염, 탈크, 및 바셀린(petroleum jelly)과 같은 새로운 화합물들과 반응하지 않는다. 특히, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액, 점적액(drops), 또는 좌약은 장 투여에 이용되며, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수용성 용액, 더욱더 바람직하게는 현탁액, 유화액, 또는 임플란트는 비경구 투여에 이용되고, 연고, 크림 또는 분말은 국부 적용에 이용된다. 또한, 상기 새로운 화합물들은 동결건조될 수 있으며, 예를 들어 주사제들의 생산을 위해 상기의 얻어진 동결건조물이 사용될 수 있다.

나타낸 상기 약제학적 제제들은 살균될 수 있고 및/또는 윤활유들, 방부제들, 안정제들 및/또는 습윤제들, 유화제들, 삼투압을 조절하기 위한 염들, 완충 물질들, 염료들, 향미료들 및/또는 방향제들(aromatizers)와 같은 첨가제들을 포함할 수 있다. 또한, 원한다면 이들은 예를 들어 1 이상의 비타민들과 같은 1 이상의 추가 활성 화합물들을 함유할 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 기타 약제학적 제제들은 젤라틴으로 만든 밀어-넣는(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 글리세롤이나 소르비톨과 같은 가소제(plasticizer)로 만든 연질의 밀봉된 캡슐들을 포함한다. 상기 밀어-넣는 캡슐들은 젖당과 같은 충전제(filler)들, 녹말과 같은 결합제(binder)들 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아르산염과 같은 윤활유들, 및 선택적으로 안정제들과 섞일 수 있는 과립들의 형태 내에 상기 활성 화합물들을 포함할 수 있다. 연질 캡슐들 내에, 상기 활성 화합물들은 지방유 또는 액체 파라핀과 같은 적합한 액체들에 바람직하게 용해되거나 또는 현탁된다. 또한, 안정제들이 첨가될 수 있다.

본 발명의 새로운 조성물들이 경구 투여에 병합될 수 있는 액체 형태들은, 수용성 용액, 적합하게 향이 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 목화씨유, 참기름, 야자유 또는 땅콩 기름과 같은 식용가능한 기름으로 된 향이 첨가된 유화액뿐만 아니라 엘릭시르 (elixirs) 및 유사한 약제학적 매개체들을 포함한다. 수성 현탁액들에 대한 적합한 분산제들 또는 현탁제들은 트래거캔스고무, 아카시아, 알긴산염, 데스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸세룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무를 포함한다.

비경구 투여에 대한 적합한 제제(formulation)들은 예를 들어 수용성 염들 및 알칼리성 용액들과 같은 수용성 형태의 활성 화합물들의 수성 용액들을 포함한다. 또한, 적절한 지용성 주사 현탁액들로서 상기 활성 화합물들의 현탁액들이 투여될 수 있다. 적합한 친유성(lipophilic) 용매들 또는 매개체들은, 예를 들어 참기름과 같은 지방유, 또는 예를 들어 에틸 올레산염 또는 트리글리세리드들 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(상기 화합물들은 PEG-400에 녹음)과 같은 합성 지방산 에스테르들을 포함한다.

수성 주사 현탁액들은, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 상기 현탁액의 점성을 증가시키는 물질들을 함유 할 수 있고, 또한 선택적으로 상기 현탁액은 안정제를 함유할 수 있다.

흡입 스프레이로 투여하는 경우, 활성 성분이 압축가스 또는 압축가스 혼합물(예를 들어, CO₂ 또는 클로로플루오로카본)에 용해되거나 또는 현탁된 스프레이를 사용하는 것이 가능하다. 상기 활성 성분은, 예를 들어 에탄올과 같은 1 이상의 추가적 생리학적으로 수용가능한 용매들이 존재할 수 있는 경우, 미분화된 형태로 스프레이에 유리하게 이용된다. 흡입 용액들은 종래의 흡입기의 도움으로 투여될 수 있다.

직장으로 이용할 수 있는 가능한 약제학적 제제들은, 예를 들어 좌제 기제(suppository base)와 1 이상의 활성 화합물들의 조합으로 구성된 좌약들을 포함한다. 적합한 좌제 기제들은, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세리드들 또는 파라핀 탄화수소들이다. 게다가, 또한 염기와 활성 화합물들의 조합으로 구성된 직장용(rectal) 젤라틴 캡슐들을 이용하는 것이 가능하다. 가능한 염기 물질들은, 예를 들어 액체 트리글리세리드들, 폴리에틸렌 글리세롤들 또는 파라핀 탄화수소들을 포함한다.

약물의 사용에 대하여, 본 발명의 화합물들은 약제학적으로 수용가능한 염들의 형태가 될 수 있다. 그러나, 기타 염들은 본 발명에 따른 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물들의 적합한 약제학적으로 수용가능한 염들은, 예를 들어 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 수용가능한 산의 용액과 본 발명에 따른 화합물의 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 첨가 염들을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물들이 산의 잔기(moiety)을 전달하는 경우, 이들의 적합한 약제학적으로 수용가능한 염들은 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염들과 같은 알칼리 금속 염들; 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염들과 같은 알칼리 토금속 염들; 및 예를 들어 4가의 암모늄 염들과 같은 적합한 유기 염기들에 의해 형성된 염들을 포함할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 범위 내에서 상기의 본 발명의 화합물들의 프로드러그들을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러들은 본 발명의 요구된 화합물들로 생체 내에서 손쉽게 전환가능한 본 발명의 화합물들의 기능적 유도체들일 것이다. 적합한 프로드러그 유도체들의 제조 및 선택에 대한 종래의 공정들은, 예를 들어 Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.

약제학적 제제들은 인간의 약제들 및 수의과의 약물로서 쓰일 수 있다. 여기서 사용된 것처럼, 용어 "유효한 양"은 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 찾아지고 있는 인간, 동물, 계(system) 또는 조직의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 더욱이, 용어 "치료적으로 유효한 양"은 이러한 양을 받지 않고 있는 대응하는 대상과 비교하는 경우, 질병, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유(healing), 예방이나 개선(amelioration), 또는 질병 또는 장애의 발전 속도의 감소를 야기하는, 여하한의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 보통의 생리학적 기능을 강화시키는데 효과적인 양의 범위안에서 포함시킨다. 본 발명에 따른 1 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 당해 기술분야에 알려진 표준 방법들에 의해 쉽게 결정될 수 있거나 또는 당업자에게 주지되어있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 물질들은 상업적 제조물들과 비슷하게 투여된다. 보통, 적합한 복용량(doses)은 복용 단위 당 0.0005 mg 내지 1000 mg, 바람직하게 0.005 mg 내지 500 mg, 그리고 특히 0.5 mg 내지 100 mg의 범위에 놓여 있는 것이 치료적으로 효과적이다. 일일 복용량은 바람직하게 몸무게당 0.001 내지 10 mg/kg 사이이다.

전문가들은 복용량(dose level)들이 특이적 화합물의 기능, 증상의 괴로움(severity), 부작용에 대한 대상의 민감성에 따라 다양할 수 있다는 것을 손쉽게 인식할 것이다. 일부 특이적 화합물들은 다른 것들보다 더 강력하다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 복용량은 다양한 수단들에 의해 본 기술분야의 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 바람직한 수단들은 주어진 화합물의 생리학적 효능(potency)을 측정하는 것이다.

숙주 또는 환자는 예를 들어, 영장류, 특히 인간; 생쥐, 쥐 및 햄스터를 포함한 설치류; 토끼; 말류, 소류, 개류, 고양이류; 등의 여하한의 포유류 종일 수 있다. 동물 모델들은 실험적 조사를 위해 흥미가 있으며, 인간 질병의 치료에 대한 모델을 제공한다.

그러나, 개별적인 환자에 대한 구체적인 복용량은 다수의 요인들, 예를 들어 적용되는 특이적 화합물들의 효험(efficacy), 연령, 몸무게, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단의 종류, 투여 시간 및 경로, 배설률(excretion rate), 투여되는 복용 형태 및 투여의 종류, 약제학적 조합 및 치료법과 관계된 특정 장애의 괴로움(severity)에 의존한다. 개별적인 환자에 대한 특이적 치료법적으로 효과적인 복용량은, 예를 들어 치료법적 치료를 권고하거나 치료법적 치료에 주의를 기울이는(attends) 의사 또는 내과 의사에 의해, 일상적인 실험에 의해 손쉽게 결정될 수 있다.

많은 장애들의 경우에, 대상 화합물들로 치료되는 특정 세포의 민감성은 생체 외의 테스트에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로 세포의 배양은 대개 약 1시간 내지 일주일 동안, 적절한 반응을 보이는 활성 제제들을 인정하기에 충분한 시간의 기간 동안 다양한 농도들에서 대상 화합물과 조합된다. 생체 외의 테스트에서, 생체 검사 샘플로부터 배양된 세포들이 사용될 수 있다.

추가 세부사항 없이도, 본 기술분야의 전문가들은 가장 넓은 범위에서 상기 서술 내용을 활용할 수 있을 것이라고 가정된다. 그러므로, 바람직한 실시예는 단지 절대적으로 아무런 제약 없는 서술된 내용(disclosure)으로 여겨야 한다.

상기 및 하기에, 모든 온도들은 ℃로 나타낸다. 다음의 예시들에서, "종래의 워크-업"은 필요하다면 용매가 제거되고, 필요하다면 물이 첨가되며, 필요하다면 최종 생성물의 구조에 따라 2 내지 10으로 pH가 조정되고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되며, 상(phase)들이 분리되고, 상기 유기 상은 포화된 NaHCO₃ 용액, 원한다면 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척되며, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되며, 생성물은 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피, 분취형(preparative) HPLC, 및/또는 결정화에 의해 정제된다. 원한다면 정제된 화합물들은 동결-건조된다.

질량 분석법(MS): ESI(전기분무 이온화) (M+H)⁺

축약 및 약어(Acronyms)의 리스트:

AcOH: 아세트산, anh: 무수의, atm: 대기압(들), BOC: tert-부톡시카르보닐, CDI: 1,1'-카르보닐 디이미다졸, conc: 농축된, d: 일(日)(들), dec: 분해, DMAC: NN-디메틸아세트아미드, DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, DMF: NN-디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸술폭사이드, DPPA: 디페닐포스포릴 아지드, EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, EtOAc: 에틸 아세테이트, EtOH: 에탄올(100%), Et₂O: 디에틸 에테르, Et₃N: 트리에틸아민, h: 시간(들), MeOH: 메탄올, pet.: 에테르 페트롤리움 에테르(비등 범위 30 내지 60 ℃), temp.: 온도, THF: 테트라하이드로푸란, TFA: 트리플루오로AcOH, Tf: 트리플루오로메탄술포닐.

본 발명의 일반식 I의 화합물들은 다음의 도식 1 및 도식 2 그리고 예시들의 공정들에 따라 제조될 수 있다. 모든 제조적 방법들에서, 모든 출발 물질은 알려져 있거나, 또는 알려진 출발 물질들로부터 쉽게 제조될 수 있다.

도식 1

실시예 1

(2-플루오로-페닐)-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

단계 1: 포밀화

1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스알데하이드

상기 화합물은 Seung-Jun Oh 이외 등. (Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5505)에 기재된 바와 같이 제조된다

0℃, 질소 하에서 POCl₃(45 ml)가 건조된 DMF(28 ml)에 한 방울씩 첨가되었고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 7-아자인돌(25 g, 0.21 mol)이 천천히 첨가되었다. 이후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 교반하였고, 이후에 80 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 상기 반응 혼합물을 얼음에 부었고, 냉각된 NaOH 1N 용액으로 중화되었으며, 에틸 아세테이트로 추출되었고, 그 후 CH₂Cl₂/MeOH(90/10)로 추출되었며, NaOH 1N 용액으로 염기화되었고 다시 CH₂Cl₂/MeOH(90/10)으로 추출되었다. 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었으며, 건조하기 위해 농축하여 오렌지색의 고체(16.3 g)를 얻었다.

단계 2: 크노에베나겔

2-시아노-3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르

7-아자인돌-3-카르복스알데하이드(3.36 g, 22.99 mmol)는 60 ml의 메탄올에 넣어졌고 0℃까지 냉각되었다. 피페리딘(2.5 ml, 25.28 mmol)이 첨가되었고, 이후에 에틸시아노아세테이트(2.23 ml, 25.27 mmol)가 첨가되었다. 반응물(reaction)은 상온에서 5시간 동안 교반되었고, 이후에 농축되었으며, 물로 퀀칭(quenched)되었고, 여과되어, 노란색 고체 생성물(4.07 g)을 얻었다.

단계 3: 디시안니드 형성

2-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-숙시노니트릴

시아노에스테르(4.42 g, 19.45 mmol)는 메탄올(60 ml) 및 물(12 ml)에 넣어졌다. 칼륨 시안니드(2.53 g, 38.85 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2.5시간 동안 환류되었다. 반응 덩어리(mass)는 농축되었고, 이후 물로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었고, Na₂SO₄로 건조되었다. 용리액으로서 CH₂Cl₂/MeOH(95/05)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 갈색빛의 고체 생성물(2.67 g)을 얻었다.

단계 4: 고리화

3-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일- 피롤리딘 -2.5- 디온

디시안니드(0.64 g, 3.26 mmol)는 빙초산(3 ml)에 넣어졌고, 황산(0.64 ml)이 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에서 1.5시간 동안 가열되었다. 반응물은 농축되었으며, 물로 퀀칭되었고, 뒤이어 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 건조하기 위해 농축되었며, 잔류물은 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(10/90) 이후에 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었으며, 오렌지색 고체(0.368 g)를 얻었다.

단계 5: 환원

3- 피롤리딘 -3-일-1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘

LAH(0.211 g, 5.5 mmol)은 RB 플라스크에 넣어졌고, 0 내지 5 ℃로 냉각되었며, 건조된 THF(10 ml)가 천천히 첨가되었고 뒤이어 디온(0.25 g, 1.1 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 환류하기 위하여 가열되었고, 물, 15 % NaOH 그리고 물로 퀀칭되었다. 원하는 생성물은 에틸 아세테이트로 추출되었고 농축되어, 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용되는, 미정제의 생성물로서 오일(187 mg)을 얻었다.

단계 6: 아실화

(2- 플루오로 - 페닐 )-[3-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온

이전의 아민(0.2 g 1.08 mmol)은 DMF(3 ml)에 녹여졌고, 0 ℃까지 냉각되었다. 이후에 HOBT(0.0432 g 0.318 mmol), EDCI(0.303 g 1.59 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 트리에틸아민(0.44 ml) 및 2-플루오로벤조산(0.178 g 1.27 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 밤새 교반되었으며, 20 ml의 10 % 나트륨 바이카보네이트 용액으로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 에틸 아세테이트는 농축되었고, 순수한 생성물이 흰색 고체(0.05O g)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻어졌다.

다음 화합물들은 실시예 1에 기재된 바와 같은 유사한 방식으로 만들어진다.

실시예 2

(4-메톡시-2-메틸페닐)-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

실시예 3

(사이클로헥실)-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

실시예 4

(피리딘-3-일)-[3-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리디엔 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]- 메탄온

실시예 5

[3-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]-o- 톨릴 - 메탄온

실시예 6

(2-메틸-2-페닐-1)-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온

실시예 7

(4-디메틸아미노페닐)-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

실시예 8

(1-페닐-사이클로프로필)-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

실시예 9

2-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -1-[3-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]-프로판-1-온

실시예 10

2-메틸-2-페녹시-1-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온

실시예 11

(1-(4-클로로-페닐)사이클로부틸-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘- 1-일]-메탄온

다음 화합물들은 3-피롤리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신에 3-피페리딘-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 이용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 유사한 방식으로 만들어졌다.

실시예 12

2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온

실시예 13

2- 메틸 -1-[4-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-피페리딘-1-일]-2-[4-(5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온

실시예 14

4-(4- 플루오로 - 페녹시 )-3,3-디메틸-1-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 피 페리딘 -1-일]-부탄-1-온

실시예 15

2-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -1-[4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-피페리딘-1 -일]-프로판-1-온

실시예 16

[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온

실시예 17

4-(4- 플루오로 - 페녹시 )-3,3-디메틸-1-[3-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]-부탄-1-온

실시예 18

[1-(4-플루오로-페녹시)-사이클로프로필]-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)- 피롤리딘-1-일]-메탄온

실시예 19

[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온

실시예 20

2-(4-클로로-벤젠술포닐)-1-[3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-에탄온

도식 2:

실시예 21

단계 1: 축합

1-벤질-3- 브로모 -4-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-피롤-2,5- 디온

상기 화합물은 Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 3167에 따라 제조되었다.

질소하에서 EtMgBr(86.96 ml, 86.96 mmol, THF내에서 1 M)의 용액이 상온에서 톨루엔 240 ml에 녹인 7-아자인돌(10.273 g, 86.96 mmol)에 한 방울씩 첨가되었다. 1.5시간 후에 톨루엔(240 ml)에 녹인 2,3-디브로모-N-벤질말레이미드(10 g, 28.98 mmol)가 한 방울씩 첨가되었다. 그 후에 반응 혼합물은 0.3시간 동안 교반되었으며, CH₂Cl₂(360 ml)가 첨가되었고, 상기 혼합물은 45 ℃에서 72시간 동안 가열되었다. NH₄Cl의 포화 용액에 의해 가수분해가 행해졌다. 에틸 아세테이트로의 추출 및 진공하에서의 농축 후에, 원하는 화합물은 CH₂Cl₂로부터 침전되고 건조되었다(노란색 가루로 6.92 g).

단계 2: 수소화

1-벤질-3-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)- 피롤리딘 -2,5- 디온

MeOH(100 ml)에 녹인 비닐브로마이드(6.8 g 17.79 mmol)는 밤새 드루크(druck)(10 bars)하에서 Pd/C 5 %(0.68 g)상에서 수소화되었다. 그 후에 반응 혼합물은 여과되었고, 건조하기 위해 농축되었다. 미정제의 잔류물은 용리액으로서 CH₂Cl₂ 후에 CH₂Cl₂/MeOH(97/03)을 이용하여 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 정제되어 조일이 얻어졌고, 이는 아세톤으로 배산(triturated)되어 밝은 노란색 분말로서 원하는 생성물(2.23 g)이 얻어졌다.

단계 3: 탈벤질화

(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-2,5-디온

톨루엔(30 ml)에 녹인 상기 화합물(0.5 g 1.638 mmol)에 AlCl₃(1.093 g 8.2 mmol)이 첨가되었다. 반응 화합물은 환류하기 위해 밤새 가열된다. 톨루엔은 증발되었고, 물이 첨가되었으며, 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 증발 후에, 미정제의 생성물은 용리액으로서 CH₂Cl₂/MeOH(95/05)을 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되고, 이소프로필릭 에테르로 침전되어, 갈색 고체 0.26 g을 얻었다.

단계 4 및 5: 환원 및 아실화는 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행되었다.

도식 3:

실시예 22

단계 1: 축합

5-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-3,4-디하이드로-2 H -피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르 및 5-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-3,6-디하이드로-2 H -피리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르

MeOH(11 ml)에 녹인 7-아자인돌(0.5 g, 4.23 mmol) 및 N-Boc-피페리딘-3-온(2.1 g, 10.5 mmol) 및 2 M KOH는 60 ℃에서 17시간 동안 가열되었다. 그 후에 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고, 에틸 아세테이트에 넣어졌으며, 유기상은 물 및 브라인(brine)으로 세척되었고, 마그네슘 설페이트로 건조되었으며, 건조를 위해 농축되었다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드 및 헵탄의 혼합물로 배산되었다. 침전물은 여과되고 건조되어, 밝은 노란색 고체(0.356 g)로서 원하는 생성물들의 혼합물 ~75/25을 얻었다. 모액(mother liquor)은 용리액으로서 60/40 내지 40/60의 헵탄/에틸 아세테이트를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 밝은 노란색 분말(0.455 g)로 원하는 생성물들의 혼합물 ~65/35를 얻었다.

단계 2: 수소화

3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-피페리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르

1/1 MeOH/THF의 혼합물(10 ml)에 녹인 상기 이성질체들의 혼합물(0.428 g 1.43 mmol)은 드루크(10 bars)하에서 4시간 동안 Pd(OH)₂/C 10 내지 20 %(0.01 g) 상에서 수소화되었다. 그 후에, 반응 혼합물은 여과되고, 농축되어 건조되었다. 미정제의 잔류물은 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 60/40을 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 오일성 고체로서 원하는 생성물(0.17 g)을 얻었다.

단계 3: 탈보호화

3-피페리딘-3-일-1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘

디옥산(1 ml)에 녹인 상기의 화합물(93 mg, 0.31 mmol)에 디옥산에 녹인 4 M HCl 용액의 0.232 ml이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었고, 건조를 위해 농축되었다. 잔류물은 용리액으로서 CH₂Cl₂/Me0H/NH₃(90/10/3)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 오일성 고체으로서 원하는 생성물(10 mg)을 얻었다.

단계 4: 아실화는 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행된다.

실시예 23: 어세이(Assays) - 억제 상수의 측정

인간 재조합형 11베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1(11베타-HSD1) 및 타입 2(11베타-HSD2) 효소들은 대장균(E. Coli)에서 발현되며, 생쥐 및 쥐 간 마이크로솜 분획들은 TEBU로부터 구매되었다.

11베타-HSD1 효소 어세이는 연속 희석(serial dilutions)으로 1 mM EDTA를 갖는 pH 7.4인 3O mM Hepes 완충용액, 기질 혼합물 코르티손/NADPH(20O nM/200μM), G-6-P(1 mM) 및 억제제들을 함유하는 100 ㎕의 총 부피로 96 웰 마이크로타이터 플레이트(well microtiter plates)에서 수행되었다. 반응은 쥐 또는 생쥐 간으로부터의 마이크로솜 분획들(2.5 ㎍)로서, 대장균으로부터의 10 ㎕ 11베타-HSD1(3 ㎍)의 첨가에 의해 개시되었다. 혼합한 후, 플레이트는 37 ℃에서 150분 동안 진탕되었다. 반응물은 10 ㎕ 산-18베타 글리시레티닉 정지 용액으로 종료되었다. 11베타-HSD1 제조에서 코르티솔 수치의 결정은 HTRF(Cis bio international사의 HTRF 코르티솔 어세이)에 의해 모니터링되었다. 활성도는 50 %의 효소 활성도를 50 % 억제하는 농도(IC50) 또는 대조구의 % 로 표현된다.

이러한 어세이는 각각, 기질, 공동인자 및 정지제(stopping agent)로서 코르티솔, NAD 및 카르베녹솔론을 사용하였고, 11베타-HSD2 효소에도 유사하게 적용되었다.

실시예 24: 주사 바이알

본 발명의 활성 화합물의 100 g의 용액 및 5 g의 디소디윰 하이드로겐포스페이트는 2 N 염산을 이용하여 이중-증류된 물의 3ℓ에서 pH 6.5로 조정되고, 살균-여과되며, 주사 바이알로 넣어지고, 멸균 조건하에서 동결건조되며, 무균성으로 밀봉된다. 각각의 주사 바이알은 5 mg의 활성 화합물을 함유한다.

실시예 25: 좌약

본 발명의 활성 화합물 20 g의 혼합물은 100 g의 콩 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터와 함께 융합되고, 틀에 부어지며 냉각이 허용된다. 각각의 좌약은 20 mg의 활성 화합물을 함유한다.

실시예 26: 용액

본 발명의 활성 화합물의 1 g의 용액, 940 ml의 이중-증류된 물에 녹여진 9.38 g의 NaH₂PO₄·2H₂O, 28.48 g의 Na₂HPO₄·12H₂O 및 0.1 g의 벤잘코늄 클로라이드가 제조된다. 이는 pH 6.8로 조정되고, 1ℓ로 만들어지며 조사(irradiation)에 의해 멸균된다. 이 용액은 안약의 형태로 사용될 수 있다.

실시예 27: 연고

본 발명의 500 mg의 활성 성분이 무균성의 조건하에서 99.5 g의 바셀린과 혼합된다.

실시예 28: 정제

1 kg의 본 발명의 활성 화합물, 4 kg의 젖당, 1.2 kg의 감자 녹말, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물은 각각의 정제가 10 mg의 활성 성분을 함유하도록 관례적인 방식으로 정제를 얻기 위하여 압축된다.

실시예 29: 코팅된 정제

이전의 실시예와 유사하게, 정제는 납작하게 압축되고 그 후에 자당, 감자 녹말, 탈크, 트래거캔스 고무 및 착색제를 이용하여 관례적인 방식으로 코팅된다.

실시예 30: 캡슐

2 kg의 본 발명의 활성 성분은 각각의 캡슐이 20 mg의 활성 화합물을 함유하도록 관례적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어진다.

Claims

식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염, 또는 용매화물(solvate) 또는 입체이성질체, 또는,
상기 화합물, 생리학적으로 수용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 혼합물.

[여기서,
R¹, R²는 서로 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고,
R³, R⁴는 서로 독립적으로, H, 알킬, Hal 또는 OH이며,
R⁵, R⁶는 서로 독립적으로, H이고,
X는 -(C)_m-이며,
Y는 선택적으로 Hal, 알킬, C_1-4알킬옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-4알킬옥시카르보닐, C_1-4알킬카르보닐 또는 R⁷R⁸NC_1-4알킬옥시로 모노-, 디- 또는 트리치환되는, 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴옥시 또는 아릴옥시이고,
R⁷, R⁸은 서로 독립적으로, C_1-4알킬 또는 C_4-7사이클로알킬이며,
n은 1 또는 2이고, 그리고
m은 O 임]
하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염, 또는 용매화물(solvate) 또는 입체이성질체, 또는,
상기 화합물, 생리학적으로 수용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 혼합물.:
a) (2-플루오로-페닐)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
b) (4-메톡시-2-메틸페닐)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
c) (사이클로헥실)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
d) (피리딘-3-일)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
e) [3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-o-톨릴-메탄온
f) (2-메틸-2-페닐-1)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
g) (4-디메틸아미노페닐)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
h) (1-페닐-사이클로프로필)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
i) 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
j) 2-메틸-2-페녹시-1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-프로판-1-온
k) (1-(4-클로로-페닐)사이클로부틸-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
l) 2-(4-클로로-페녹시)-2-메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
m) 2-메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온
n) 4-(4-플루오로-페녹시)-3,3-디메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온
o) 2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
p) [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
q) 4-(4-플루오로-페녹시)-3,3-디메틸-1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-부탄-1-온
r) [1-(4-플루오로-페녹시)-사이클로프로필]-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
s) [1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
t) 2-(4-클로로-벤젠술포닐)-1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-에탄온.
하기를 특징으로 하는, 제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
a) 식 Ⅱ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 아자인돌은, 식 Ⅲ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 알데하이드를 얻기 위해 포밀화되며, 상기 식 Ⅲ의 알데하이드는 식 IV(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌을 얻기 위하여 에틸시아노아세테이트와 반응되고, 뒤이어 시안니드(cyanide)의 마이클(Michael) 첨가, 산성 고리화 및 수소화물 환원되며, 상기 식 IV(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌과 식 V(여기서, R¹, R², X 및 Y는 제 1항에 정의된 바와 같음)의 활성화된 카르복시산과의 아실화는 식 I(여기서, R¹, R², R⁵, R⁶, X 및 Y는 제 1항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻기 위해 수행되고,

b) 식 Ⅱ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 아자인돌은 식 Ⅶ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 피롤리딘디온을 얻기 위하여 브로모-말레이미드 Ⅵ와 축합되며, 상기 식 Ⅶ의 피롤리딘디온의 수소화 이후 연속적으로 벤질릭(benzylic) 탈보호화가 뒤따르며, 수소화물 환원은 식 Ⅳ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌을 생산하며, 상기 식 IV(여기서, R⁵및R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌과 식 V(여기서, R¹, R², X 및 Y는 제 1항에 정의된 바와 같음)의 활성화된 카르복시산과의 아실화는 식 I(여기서, R¹, R², R⁵, R⁶, X 및 Y는 제 1항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻기 위해 수행되며,

c) 식 Ⅱ(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 아자인돌은 식 Ⅸ 및 Ⅹ(여기서, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 n은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 올레핀들의 혼합물을 얻기 위하여 케톤 Ⅷ(여기서, R³, R⁴ 및 n은 제 1항에 정의된 바와 같음)과 염기성 매질하에서 반응되며, 상기 식 Ⅸ 및 Ⅹ(여기서, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 n은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 올레핀들의 수소화에 뒤이어 식 XI(여기서, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 n은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌을 야기하는 보크(Boc) 탈보호화되며, 상기 식 XI(여기서, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 n은 제 1항에 정의된 바와 같음)의 피롤리디노-아자인돌의 아실화는 식 I(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X 및 Y는 제 1항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻기 위해 식 Ⅴ(여기서, R¹, R², X 및 Y는 제 1항에 정의된 바와 같음)의 활성화된 카르복시산과 반응되고,

d) 청구항 제 1항에 정의된 바와 같은, 잔기 X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및/또는 R⁸에 알킬기가 도입되며, 또는
e) 식 I의 화합물은 이의 염을 얻기 위해 분리되거나 및/또는 산 또는 염기로 처리됨.
제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 따른 1 이상의 화합물들의 치료적으로 유효한 양을 함유하는 것을 특징으로 하는, 신진대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존형 당뇨병, 당뇨병전증, 인슐린 내성, 저혈당내성, 고혈당증, 비만, 체중-관련된 장애, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 수치 또는 고 LDL 수치, 녹내장(glaucoma), 골다공증, 신경 기능상에 글루코코르티코이드-매개된 효과들, 인지 장애, 불안 또는 우울, 신경퇴행성 질병, 면역 장애, 결핵(tuberculosis), 나병(leprosy) 또는 건선(psoriasis), 고혈압, 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 심혈관계 질병, 췌장염, 망막증, 신경장애(neuropathy) 및 신장병(nephropathy)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 질병 또는 이상(condition)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
제 4항에 있어서,
생리학적으로 수용가능한 첨가제, 보조제, 보조약, 희석제, 담체 및 약제학적 활성제로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 추가 화합물들을 함유하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
a) 제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 따른 1 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양, 및
b) 제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 따른 화합물들 이외에 1 이상의 추가 약제학적 활성제의 치료적으로 유효한 양
의 개별 팩으로 구성된,
신진대사 증후군, 당뇨병, 비-인슐린 의존형 당뇨병, 당뇨병전증, 인슐린 내성, 저혈당내성, 고혈당증, 비만, 체중-관련된 장애, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 수치 또는 고 LDL 수치, 녹내장(glaucoma), 골다공증, 신경 기능상에 글루코코르티코이드-매개된 효과들, 인지 장애, 불안 또는 우울, 신경퇴행성 질병, 면역 장애, 결핵(tuberculosis), 나병(leprosy) 또는 건선(psoriasis), 고혈압, 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 심혈관계 질병, 췌장염, 망막증, 신경장애(neuropathy) 및 신장병(nephropathy)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 질병 또는 이상(condition)의 치료 및/또는 예방을 위한, 세트(키트).
제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 따른 1 이상의 화합물들, 및 제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 따른 1 이상의 화합물들 이외에 고체, 액체 또는 반액체의 첨가제, 보조제, 보조약, 희석제, 담체 및 약제학적 활성제로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 화합물들이 혼합되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 생산 공정.
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