BRPI0918288B1

BRPI0918288B1 - derivados de pirrolidino-ciclopropano fundidos, medicamento, composição farmacêutica, e kit

Info

Publication number: BRPI0918288B1
Application number: BRPI0918288A
Authority: BR
Inventors: Carniato Denis; Roche Didier; Valeur Eric; Schmidlin Fabien; Lepifre Franck; Christmann-Franck Serge
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2008-09-01
Filing date: 2009-08-05
Publication date: 2018-11-06
Also published as: KR101707580B1; AU2009287118B2; ES2531633T3; CN102137864B; KR20110059749A; WO2010022850A1; EA201100419A1; US20110172265A1; JP5579717B2; CN102137864A; CA2735286A1; JP2012501302A; IL211447A; US8486964B2; MX2011002181A; EP2321317B1; AU2009287118A1; AU2009287118B9; EP2321317A1; EA020238B1

Description

(54) Título: DERIVADOS DE PIRROLIDINO-CICLOPROPANO FUNDIDOS, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E KIT (73) Titular: MERCK PATENT GMBH, Sociedade Alemã. Endereço: Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, ALEMANHA(DE) (72) Inventor: ERIC VALEUR; FRANCK LEPIFRE; DIDIER ROCHE; DENIS CARNIATO; SERGE CHRISTMANNFRANCK; FABIEN SCHMIDLIN.

Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 05/08/2009, observadas as condições legais

Expedida em: 06/11/2018

Assinado digitalmente por:

Liane Elizabeth Caldeira Lage

Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

1/61

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PIRROLIDINO-CICLOPROPANO FUNDIDOS, MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E KIT.

Descrição

Campo Técnico [001] A presente invenção se refere a derivados de pirrolidinociclopropano fundidos como inibidores seletivos da enzima de 11-betahidroxiesteroide de desidrogenase do tipo 1 (Ιΐβ-HSD-I) e o uso de tais compostos para o tratamento e/ou prevenção de síndrome metabólico, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições. Técnica anterior [002] As desidrogenases de hidroxiesteroides (HSDs) regulam a posse e ativação de receptores do hormônio esteroide convertendo hormônios esteróides em seus metabólitos inativos. Para uma revisão recente, vide Nobel e outros, Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125. [003] Existem numerosas classes de HSDs. As desidrogenases de 11-beta-hidroxiesteroides (11B-HSDs) catalisam a interconversão de glucocorticoides ativos (tais como cortisol e corticosterona), e suas formas inertes (tais como cortisona e 11-desidrocorticosterona). A isoforma de desidrogenase de 11-beta-hidroxiesteroide tipo 1 (11 βHSD1) é amplamente expressa no fígado, tecido adiposo, cérebro, pulmão e outro tecido glucocorticoide, enquanto a expressão da isoforma 2 (11B-HSD2) é limitada aos tecidos que expressam o receptor mineralocorticoide, tal como rim, intestino e placenta. Então, a inibição de 11B-HSD2 está associada a sérios efeitos colaterais, tais como hipertensão.

[004] Excesso de cortisol está associado com numerosos distúrbios, incluindo diabetes, obesidade, dislipidemia, resistência à insulina

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 4/71

2/61 e hipertensão. A administração de inibidores 11B-HSD1 diminui o nível de cortisol e outros 11 β-hidroxiesteroides em tecidos alvo, dessa maneira reduzindo os efeitos de quantidades excessivas de cortisol e outros 11 β-hidroxiesteroides. Desse modo, Ιΐβ-HSDI é um alvo potencial para terapia associada com numerosos distúrbios que podem ser melhorados pela redução da ação de glucocorticoides. Dessa maneira, a inibição de Ιΐβ-HSDI pode ser usada para prevenir, tratar ou controlar doenças mediadas por níveis de cortisol anormalmente altos e outros 11 β-hidroxiesteroides, tais como diabetes, obesidade, hipertensão ou dislipidemia. Inibição da atividade de Ιΐβ-HSDI no cérebro tal como para níveis de cortisol mais baixos pode também ser útil para tratar ou reduzir ansiedade, depressão, comprometimento cognitivo ou disfunção cognitiva relacionada à idade (Seckl, e outros, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376).

[005] Cortisol é um importante e bem reconhecido hormônio antiinflamatório, que também atua como um antagonista para a ação de insulina no fígado, de tal modo que a sensibilidade à insulina é reduzida, resultando em gluconeogênesse aumentada e níveis elevados de glicose no fígado. Pacientes que já tiveram a tolerância à glicose comprometida têm uma probabilidade maior de desenvolverem diabetes tipo 2 na presença de níveis anormalmente altos de cortisol (Long e outros, J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). Além disso, tem sido bem substanciado que Ιΐβ-HSDI desempenha um papel importante na regulagem do efeito local de glucocorticoide e produção de glicose no fígado (Jamieson e outros, J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). In Walker, e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, fooi reportado que a administração de carbenoxolona de inibidor de Ιΐβ-HSDI não específico resultou em sensibilidade de insulina hepática melhorada em seres humanos.

[006] Além do mais, a hipótese formulada do mecanismo de ação

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 5/71

3/61 de 11B-HSD1 no tratamento de diabetes tem sido apoiada por vários experimentos conduzidos em camundongos e ratos. Este estudos mostraram que os níveis de mRNA e as atividades de duas enzimas chave na produção de glicose hepática, fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase) foram reduzidas mediante a administração de inibidores de 11B-HSD1. Além disso, os níveis de glicose no sangue e a produção de glicose hepática foram mostrados como sendo reduzidos em camundongos de nocaute de 11 βHSD1. Dados adicionais reunidos usando este modelo de nocaute de murino também confirmam que a inibição de 11B-HSD1 não causa hipoglicemia, uma vez que os níveis basais de PEPCK e G6Pase são regulados independentemente de glucocorticoides (Kotelevtsev e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1997, 94: 14924-14929).

[007] Dessa maneira, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11B-HSD1 é eficaz em tratar, controlar e melhorar os cintomas de diabetes, especialmente diabetes não dependente de insulina (NIDDM, diabetes mellitus tipo 2) e administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11 β-HSDI em uma base regular, atrasa ou evita o ataque de diabetes, particularmente em seres humanos.

[008] O efeito de níveis elevados de cortisol é também observado em pacientes que têm Síndrome de Cushing, que é uma doença metabólica caracterizada por altos níveis de cortisol na corrente sanguínea. Pacientes com Síndrome de Cushing muitas vezes desenvolvem NIDDM.

[009] Níveis excessivos de cortisol têm sido associados com obesidade, talvez devido à gluconeogênese hepática aumentada. A obesidade abdominal é intimamente associada com intolerência à glicose, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e outros fatores de Síndrome Metabólica tais como pressão sanguínea alta, VLDL elePetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 6/71

4/61 vado e HDL reduzido HDL (Montague e outros, Diabetes, 2000, 49: 883-888). Em indivíduos obesos, a atividade de 11B-HSD-1 no tecido adiposo é marcadamente aumentada e positivamente correlacionada com a massa corporal. Tem sido também reportado que a inibição do 11B-HSD1 em pré-adipócitos (células estromais) resultou em uma taxa diminuída de diferenciação em adipócitos. Isto está previsto resultar em expansão diminuída (possivelmente redução) do depósito de gordura omental, que pode levar à obesidade central reduzida (Bujalska e outros, Lancet 1997, 349: 1210-1213).

[0010] Dessa maneira, a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11B-HSD1 é útil no tratamento ou controle da obesidade. Tratamento a longo prazo com um inibidor de 11B-HSD1 é também útil para retardar ou prevenir o início da obesidade, especialmente se o paciente usa um inibidor de 11B-HSD1 em combinação com uma dieta controlada e exercício.

[0011] Por reduzir a resistência à insulina e manterem a glicose do soro em concentrações normais, os compostos da presente invenção também têm utilidade no tratamento e prevenção de condições que acompanham a diabetes tipo 2 e a resistência à insulina, incluindo a Síndrome Metabólica, obesidade, hipoglicemia reativa e dislipidemia diabética.

[0012] Espera-se que a inibição de 11B-HSD1 em adipócitos maduros atenue a secreção do inibidor 1 ativador de plasminogênio (PAI1), que é um fator de risco cardiovascular independente, como relatado em Halleux e outros, J; Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 40974105. Além disso, uma correlação tm mostrado existir entre a atividade de glucocorticoides e certos fatores de risco cardiovascular. Isto sugere que uma redução dos efeitos de glucocorticoides será benéfica no tratamento ou prevenção de certas doenças cardiovasculares (Walker e outros, Hipertensão 1998, 31: 891-895; e Fraser e outros, HypertenPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 7/71

5/61 sion 1999, 33: 1364 1368).

[0013] Uma vez que hipertensão e dislipidemia contribuem para o desenvolvimento de aterosclerose e a inibição da atividade de 11 βHSD1 e uma redução na quantidade de cortisol são benéficas no tratamento ou controle de hipertensão, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11B-HSD1 da presente invenção pode também ser especialmente benéfica para tratar, controlar e retardar o início de ou prevenir a aterosclerose.

[0014] 11B-HSD1 também tem sido implicado no processo de controle do apetite e desta maneira acredita-se que desempenhe um papel adicional nos distúrbios relacionados ao peso. Sabe-se que a adrenalectomia atenua o efeito de jejum para aumentar a ingestão de alimentos e a expressão Y de neuropeptídeo hipotalâmico. Isto sugere que os glucocorticoides desempenham um papel na promoção de ingestão de alimentos e que a inibição de 11B-HSD1 no cérebro pode aumentar a saciedade, dessa maneira resultando em uma diminuição da ingestão de alimentos (Woods e outros, Science 1998, 280: 13781383).

[0015] Outro efeito terapêutico possível associado com a modulação de 11B-HSD1 é aquele que está relacionado a vários alimentos pancreáticos. É relatado que a inibição de 11B-HSD1 em células βpancreáticas de murino aumenta a secreção de insulina estimulada pela glicose (Davani e outros, J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). Isto de corre da descoberta anterior de que os glucocorticoides foram previamente encontrados como sendo responsáveis pela iberação de insulina pancreática reduzida in vivo (Billaudel e outros, Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). Dessa maneira, é sugerido que a inibição de 11B-HSD1 deverá render outros efeitos benéficos no tratamento de diabetes em vez dos efeitos previstos no fígado e de redução da gordura.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 8/71

6/61 [0016] Níveis excessivos de cortisol no cérebro podem também resultar em perda neuronal ou disfunção, através da potencialidade de neurotoxinas. A administração de uma quantidade eficaz de um inibidor e 11B-HSD1 resultam na redução, melhoria, controle ou prevenção de comprometimento cognitivo associado com envelhecimento e disfunção neuronal. O comprometimento cognitivo tem sido associado com envelhecimento, e níveis em excesso de cortisol no cérebro (vide J. R. Seckl e B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371 1376, e referências citadas a esse respeito). 11B-HSD1 também regula a atividade de glucocorticoides no cérebro e, dessa maneira, contribui para a neurotoxicidade (Rajan e outros, Neuroscience 1996, 16: 65- 70; Seckl e outros, Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). Estresse e/ou glucocorticoides são conhecidos por influenciarem a função cognitiva (de Quervain e outros, Nature 1998, 394: 787-790), e resultados não publicados indicam significativa melhoria da memória em ratos tratados com um inibidor de 11B-HSD1 não específico. Esses relatórios, em adição aos efeitos conhecidos de glucocorticoides no cérebro, sugerem que a inibição de 11B-HSD1 no cérebro pode ter um efeito terapêutico positivo contra ansiedade, depressão e condições relacionadas (Tronche e outros, Nature Genetics 1999, 23: 99-103). 11B-HSD1 reativa 11deidrocorticosterona para corticosterona em células do hipocampo e pode potencializar a neurotoxicidade de cinase, resultando em comprometimentos de aprendizagem relacionados à idade. Dessa maneira, acredita-se que inibidores seletivos de 11B-HSD1 protegem contra o declínio da função do hipocampo com a idade (Yau e outros, Proc Natl. Acad. Sei. USA 2001, 98: 4716-4721). Desse modo, tem sido levantada a hipótese de que a inibição de 11B-HSD1 no cérebro de seres humanos protegeria contra efeitos deletérios mediados por glucocorticoide na função neuronal, tais como comprometimento cognitivo, depressão e aumento do apetite.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 9/71

7/61 [0017] Além do mais, acredita-se que 11B-HSD1 desempenha um papel em imunomodulação baseado na percepção geral de que os glucocorticoides reprimem o sistema imune. É sabido que existe uma interação dinâmica entre o sistema imune e o eixo de HPA (hpotalâmico-pituitária-adrenal) (Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), e os glucocorticoides ajudam o equilíbrio entre respostas mediadas por células e respostas humorais.

[0018] A atividade de glucocorticoide aumentada, que pode ser induzida por estresse, é associada a uma resposta humoral e como tal, a inibição de 11B-HSD1 pode resultar em desvio da resposta para uma reação baseada em célula. Em certos estados de doença, tais como tuberculose, lepra e psoríase, e ainda sob condições de estresse excessivo, a atividade alta de glucocorticoide desvia a resposta imune para uma resposta humoral, quando de fato uma resposta baseada em célula pode ser mais benéfica para o paciente. Inibição da atividade de 11B-HSD1 e a redução em níveis de glucocorticoide que acompanha, por outro lado, desvia a resposta imune para uma resposta baseada em célula (D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, and G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). Concluise que uma utilidade alternativa da inibição de 11B-HSD1 seria reforçar um resposa imune temporal em associação com imunização para garantir que uma resposta baseada em célula seria obtida.

[0019] Relatórios recentes sugerem que os níveis de receptores alvo de glucocorticoides e de HSDs são conectados com a susceptibilidade para glaucoma (J. Stokes e outros, Invest. Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638). Adicionalmente, uma conexão entre inibição de 11 βHSD1 e uma diminuição da pressão intraocular foi recentemente reportada (Walker e outros, pôster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego). Foi mostrado que a administração de carbenoxolona inibidora de 11B-HSD1 não específica resultou na

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 10/71

8/61 redução da pressão intraocular em 20% em pacientes normais. No olho, 11B-HSD1 é expresso exclusivamente nas células basais do epitélio corneal, o epitélio não pigmentado da córnea (o sítio de produção aquosa), músculo ciliário e o esfínter e músculos dilatadores da íris. Contrastando, a distante isoenzima de deidrogenase de 11hidroxiesteroide tipo 2 (11B-HSD2) é altamente expressa no epitélio ciliar não pigmentado e endotélio corneal. Nenhum HSDs foi encontrado na malha trabecular, que é o sítio de drenagem. Dessa maneira, é sugerido que 11B-HSD1 tem um papel na produção aquosa e a inibição da atividade de 11B-HSD1 é útil na redução da pressão intraocular no tratamento de glaucoma.

[0020] Glucocorticoides desempenham também um papel essencial no desenvolvimento e função esquelética, mas são nocivos para tal desenvolvimento e função quando presentes em excesso. A perda óssea induzida por glucocorticoides é parcialmente derivada da supressão de proliferação de osteoblasto e síntese de colágeno, como reportado em C. H. Kim e outros, J. Endocrinol. 1999, 162: 371-379. Foi reportado que os efeitos nocivos de glucocorticoides sobre a formação de nódulo ósseo podem ser minorados através da administração de carbenoxolona, que é um inibidor de 11B-HSD1 não específico (C. G. Bellows e outros, Bone 1998, 23: 119-125). Relatórios adicionais sugerem que 11B-HSD1 talvez seja responsável por prover níveis aumentados de glucocorticoide ativo em osteoclastos, e dessa maneira no aumento da reabsorção óssea (M. S. Cooper e outros, Bone 2000, 27: 375-381). Esses dados sugerem que a inibição de 11 βHSD1 pode ter efeitos benéficos contra osteoporose através de um ou mais mecanismos que podem atuar em paralelo.

[0021] Inibidores de 11B-HSD1 são conhecidos, por exemplo, a partir de WO 04/10629, WO 03/065983, WO 04/089896, WO 04/089380, WO 04/065351, WO 04/033427 ou WO 04/041264. Para uma revisão

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 11/71

9/61 recente vide M. Wamil e J.R.Seckl (Drug Discovery Today; Junho de 2007, página 504-520) e C.D.Boyle, T.J.Kowalski and L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140). Entretanto, derivados de pirrolidino-ciclopropano fundidos não são descritos como inibidores de 11-β-HSD-l ativos.

[0022] US 4.088.652 descreve acilazabicicloexanos. DE 27 40 562 descreve azabicicloexanos opticamente ativos. BE 893.707 descreve azabicicloexanos. US 4.435.419 se refere ao tratamento de depressão usando azabicicloexanos. WO 2005/080382 é dirigida para a preparação de azabicicloexanos substituídos. WO 2006/096810 descreve um processo para a preparação de azabicicloexanos substituídos. WO 2006/116157 descreve compostos heterocíclicos que são entre outros úteis para tratar diabetes. WO 2007/016155 descreve azabicicloexanos substituídos. WO 2007/022933 se refere à preparação de derivados de triazol como modulador de receptor de dopamina D3. WO 2007/022935 é dirigido para a preparação de azabicicloexanos substituídos. WO 2007/022980 descreve o uso de derivados de azabicicloexano no tratamento de distúrbios somatoformes. WO 2008/013856 descreve um processo para a preparação de azabicicloexanos substituídos. WO 2008/055068 se refere à preparação de ácidos hidroxâmicos tricíclicos como inibidores de deacetilase de histona. WO 2008/074716 é dirigido para compostos azabicíclicos como inibidores de reabsorção de serotonina, dopamina e norepinefrina. A descrição destas publicações, entretanto, não abrange os derivados de pirrolidino-ciclopropano fundidos da presente invenção nem o uso dos compostos descritos como inibidores de 11- β-HSD-l inhibitors.

[0023] A citação de qualquer referência neste pedido não é uma admissão de que a referência é técnica anterior a este pedido. Descrição da invenção [0024] A presente invenção tem o objetivo de prover novos derivaPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 12/71

10/61 dos de pirrolidino-ciclopropano fundidos que atuam como inibidores de 11-3-HSD-1.

[0025] O objetivo da presente invenção tem surpreendentemente sido solucionado em um aspecto provendo os derivados de pirrolidinociclopropano fundidos de acordo com a fórmula (I) ou fórmula (II)

em que:

A é arila ou heteroarila, que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

R¹, R² são independentemente um do outro Η, Z, arila, fenila, heteroarila ou heterociclilalquila. Opcionalmente, R¹ e R² também podem formar em conjunto com W ao qual eles estão ligados a um anel de Ci-C4-cicloalquila que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

R³, R⁴ são independentemente um do outro H ou Z. Opcionalmente, R³ e R⁴ também podem formar em conjunto com o átomo de carbono com o qual eles estão ligados a C=O. Opcionalmente, R³ e R⁴também podem formar em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados a um anel de Ci-C4-cicloalquila que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

R⁵, R⁶ são independentemente um do outro H ou Z. Opcionalmente, R⁵ e R⁶ também podem formar em conjunto com o átomo de carbono com o qual eles estão ligados a um anel de Ci-C4-cicloalquila

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 13/71

11/61 que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes

Z;

R⁷ é H ou Z;

R⁴, R⁵ opcionalmente, podem formar em conjunto com o átomo de carbonos com o qual eles estão ligados a e a ligação entre eles e o anel de Ci-C7-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

R⁶, R⁷ opcionalmente, podem formar em conjunto com o átomo de carbono com o qual eles estão ligados e a ligação entre eles e um anel de Ci-C7-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

W é (C)„;

X está ausente ou -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;

Y é alcoxialquila, arilóxi, heteroarilóxi, arila, fenila ou heteroarila que opcionalmente podem independentemente ser mono-, di- ou trissubstituídos com Z, Ci-C4-alquilóxi, Ci-C4-alquiloxicarbonila, Ci-C4-alquilcarbonila, ou R⁸R⁹NCi-C4-alquilóxi;

Z hidróxi, -SH, halogênio, ciano, carboxi, carboximetila, carboxietila, haloalquila, alquila, cicloalquila, haloalcóxi, alcóxi, NR⁸R⁹, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, alquiltio, sulfonil alquila, SF5;

R⁸, R⁹ são independentemente um do outro H, C1-C4alquila ou C4-C7-cicloalquila;

n é 0 ou 1;

com a ressalva de que se n é 0, X não está ausente; e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.

[0026] Em uma modalidade preferida, derivados de pirrolidinociclopropano fundido de acordo com a fórmula (III) ou fórmula (IV) são

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 14/71

12/61

em que:

R¹, R² são independentemente um do outro Η, Z, arila, fenila, heteroarila ou heterociclilalquila. Opcionalmente, R¹ e R² também podem formar em conjunto com W com o qual eles estão ligados a um anel de Ci-C4-cicloalquila que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

R⁵, R⁶ são independentemente um do outro H ou Z. Opcionalmente, R⁵ e R⁶ também podem formar em conjunto com o átomo de carbono com o qual eles estão ligados a um anel de Ci-C4-cicloalquila que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

R⁷ é H ou Z;

R⁴, R⁵ opcionalmente, podem formar em conjunto com o átomo de carbono com o qual eles estão ligados a e a ligação entre eles e o anel de Ci-C7-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substiPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 15/71

13/61 tuído com um ou mais substituintes Z;

R⁶, R⁷ opcionalmente, podem formar em conjunto com o átomo de carbono com o qual eles estão ligados a e a ligação entre eles ao anel de Ci-C7-cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

W é (C)„;

X está ausente ou -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;

Z hidróxi, -SH, halogênio, ciano, carbóxi, carboximetila, carboxietila, haloalquila, alquila, cicloalquila, haloalcóxi, alcóxi, NR⁸R⁹, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, alquiltio, alquil sulfonila, SF5;

R¹⁰ representa um, dois ou três substituintes no anel de pirido, independentemente um do outro selecionados de H ou Z;

R¹¹ é H ou Z;

R¹² é H ou Z; n é 0 ou 1;

[0027] Em uma modalidade preferida, derivados de pirrolidinociclopropano fundidos de acordo com a fórmula (lll) ou fórmula (IV) são fornecidos, em que

R¹, R² são independentemente um do outro Η, Z, arila, fePetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 16/71

14/61 nila, heteroarila ou heterociclilalquila. Opcionalmente, R¹ e R² também podem formar em conjunto com W ao qual eles estão ligados a um anel de Ci-C4-cicloalquila que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

R³, R⁴ são independentemente um do outro H ou Z;

R⁵, R⁶ são independentemente um do outro H ou Z;

R⁷ é H ou Z;

W é (C)„;

X está ausente ou -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;

R¹¹ é H ou Z;

R¹² é H ou Z;

n é 0 ou 1;

[0028] Em uma modalidade preferida, derivados de pirrolidinociclopropano fundidos de acordo com a fórmula (III) ou fórmula (IV)

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 17/71

15/61 são providos, em que [0029] R¹, R² são independentemente um do outro Η, Z, arila, fenila, heteroarila ou heterociclilalquila. Opcionalmente, R¹ e R² também podem formar em conjunto com W ao qual eles estão ligados a um anel de Ci-C4-cicloalquila que pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Z;

R³, R⁴ são independentemente um do outro H ou Z;

R⁵, R⁶ são independentemente um do outro H ou Z;

R⁷ é H ou Z;

W é (C)„;

X está ausente;

Z hidróxi, -SH, halogênio, ciano, carbóxi, carboximetila, carboxietila, haloalquila, alquila, cicloalquila, haloalcóxi,alcóxi, NR⁸R⁹, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, alquiltio, alquil sulfonila, SF5;

R¹¹ é H ou Z;

R¹² é H ou Z;

n é 1;

e os sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.

[0030] Em uma modalidade preferida, derivados fundidos de pirroPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 18/71

16/61 lidino-ciclopropano de acordo com a fórmula (III) ou fórmula (IV) são fornecidos, em que

R³, R⁴ são independentemente um do outro H ou Z;

R⁵, R⁶ são independentemente um do outro H ou Z;

R⁷ é H ou Z;

W é (C)„;

X está ausente;

Y é alcoxialquila, arilóxi, heteroarilóxi, arila, fenila ou heteroarila que opcionalmente podem independentemente ser mono-, di- ou trissubstituídos com Z, Ci-C4-alquilóxi, Ci-C₄-alquiloxicarbonila, Ci-C₄-alquilcarbonila, ou R⁸R⁹NCi-C₄-alquilóxi;

R⁸, R⁹ são independentemente um do outro H, C1-C4alquila ou C₄-C7-cicloalquila;

R¹¹ é H ou Z;

R¹² é H; n é 1;

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 19/71

17/61 [0031] Em uma modalidade preferida, compostos derivados de pirrolidino-ciclopropano fundidos de acordo com as fórmulas acima e modalidades acima preferidas são fornecidos que são selecionados do grupo consistindo em:

a) 3-(3-{[1 -(4-flúor-fenil)ciclopropil]carbonil}-3azabiciclo[3.1.0] hex-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina;

b) 3-(2-{[1 -(4-flúor-fenil)ciclopropil]carbonil}-2azabiciclo[3.1.0] hex-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina;

c) 3-(2-{[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]carbonil}-2azabiciclo[3.1.0] hex-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina;

d) (2,2-Dimetil-1 -p-tolil-ciclopropil )-[5-( 1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-metanona;

[0032] Todos os derivados de pirrolidino-ciclopropano fundido, genericamente ou explicitamente descritos acima, incluindo subconjuntos/modalidades preferidos das fórmulas e compostos aqui descritos, a) a d), são doravante referidos como compostos da (presente) invenção.

[0033] A nomenclatura como usada aqui no presente para definir compostos, especialmente os compostos de acordo com a invenção, é em geral baseada nas regras da organização IUPAC para compostos químicos e especialmente compostos orgânicos.

[0034] Os termos indicados para explanação dos compostos acima da invenção sempre, salvo indicação em contrário na descrição ou nas reivindicações, possuem os seguintes significados:

o termo não substituído significa que o radical correspondente, grupo ou porção não tem substituintes.

[0035] O termo substituído significa que o radical correspondenPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 20/71

18/61 te, grupo ou porção tem um ou mais substituintes. Onde um radical tem uma pluralidade de substituintes, e uma seleção de vários substituintes é especificada, os substituintes são selecionados independentemente um do outro e não precisam ser idênticos.

[0036] Os termos alquila ou A bem como outros grupos tendo o prefixo alq para os propósitos dessa invenção se refere a radicais hidrocarbonetos acíclicos saturados ou insaturados que podem ser de cadeia ramificada ou linear e preferivelmente tem 1 a 8 átomos de carbono, isto é Ci-Ce-alcanilas, C2-C8-alquenilas e C2-C8-alquinilas. Alquenilas tem pelo menos uma ligação dupla C-C e alquinilas pelo menos uma ligação tripla C-C. Alquinilas também podem adicionalmente ter pelo menos uma ligação dupla C-C. Exemplos de radicais alquila apropriados são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila, terc-pentila, 2ou 3-metil-pentila, n-hexila, 2-hexila, iso-hexila, n-heptila, n-octila, nnonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, n-tetradecila, n-hexadecila, noctadecila, n-icosanila, n-docosanila, etilenil (vinila), propenil (CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, octadienila, octadecenila, octadec-9-enila, icosenila, icos-11-enila, (Z)-icos-11-enila, docosnila, docos-13-enila, (Z)docos-13-enila, etinila, propinil (-Chk-C^CH, -C^C-Chh), butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila. Especialmente preferida é C1-4alquila. Um radical Ci-4-alquila é, por exemplo, a metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila.

[0037] O termo cicloalquila para os propósitos desta invenção se refere a grupos/radicais de hidrocarbonetos cíclicos não aromáticos saturados e parcialmente insaturados, tendo 1 a 3 anéis, que contém 3 a 20, preferivelmente 3 a 12, mais preferivelmente 3 a 8 átomos de carbono. O radical cicloalquila pode também ser parte de um sistema bi- ou policíclico, onde, por exemplo, o radical cicloalquila é fundido a

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 21/71

19/61 uma arila, heteroarila ou radical heterociclila como aqui definido por qual(is)quer membro(s) de anel possível e desejado. A ligação aos compostos das fórmulas gerais pode ser efetuada através de qualquer membro do anel possível do radical cicloalquila. Exemplos de radicais cicloalquila apropriados são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloeptila, ciclo-octila, ciclodecila, ciclo-hexenila, ciclopentenila e ciclo-octadienila. Especialmente preferíveis são C3-Cg-cicloalquila e C4-C8-cicloalquila. Um radical C4-C8-cicloalquila é, por exemplo uma ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila.

[0038] O termo heterociclila para os propósitos dessa invenção se refere a um sistema mono- ou policíclico de 3 a 20, preferivelmente 5 ou 6 a 14 átomos de anel compreendendo átomos de carbono e 1,2, 3, 4, ou 5 heteroátomos, em particular nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre que são idênticos ou diferentes. O sistema cíclico pode ser saturado, mono- ou poli-insaturados, mas pode não ser aromático. No caso de um sistema cíclico consistindo de pelo menos dois anéis, os anéis podem ser fundidos ou espiro- ou de alguma forma ligados. Tais radicais heterociclilos podem ser ligados através de qualquer membro de anel. O termo heterociclila também inclui sistemas nos quais o heterociclo é parte de um sistema bi- ou policíclico saturado, parcialmente insaturado e/ou aromático, tal como onde o heterociclo é fundido a um grupo arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila como aqui definido através de qualquer membro de anel desejado e possível de um radical heterocíclico. A ligação aos compostos das fórmulas gerais pode ser efetuada através de qualquer membro de anel possível do radical heterociclo. Exemplos de radicais heterociclila adequados são pirrolidinila, tiapirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxapiperazinila, oxapiperidinila, oxadiazolila, tetra-hidrofurila, imidazolidinila, tiazolidinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tetra-hidrotiofenila, di-hidropiranila, indolinila, indolinilmetila, imidazolidinila, 2-aza-biciclo[2.2.2]octanila.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 22/71

20/61 [0039] O termo arila para os propósitos dessa invenção se refere a um sistema de hidrocarbonetos aromáticos, mono- ou policíclicos, tendo 3 a 14, preferivelmente 5 a 14, mais preferivelmente 6 a 10 átomos de carbono. O termo arila também inclui sistemas nos quais o ciclo aromático é parte de um sistema bi- ou policíclico saturado, parcialmente insaturado e/ou aromático, tal como onde o ciclo aromático é fundido a um grupo arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila como aqui definido através de qualquer membro de anel desejado e possível do radical arila. A ligação aos compostos das fórmulas gerais pode ser efetuada através de qualquer membro de anel possível do radical arila. Exemplos de radicais arila adequados são fenila, bifenila, naftila, 1 -naftila, 2-naftil a e antracenila, mas da mesma forma indanila, indenila, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila. A arila preferida é fenila. [0040] O termo heteroarila para os propósitos desta invenção se refere a um radical hidrocarboneto aromático de 3 a 15, preferivelmente 5 a 14, mais preferivelmente 5-, 6- ou 7-membros mono- ou policíclico que compreende pelo menos 1, onde apropriado também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, preferivelmente nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, onde os heteroátomos são idênticos ou diferentes. O número de átomos de nitrogênio é preferivelmente 0, 1, 2, ou 3, e e que os átomos de oxigênio e enxofre são independentemente 0 ou 1. O termo heteroarila também inclui sistemas nos quais o ciclo aromático é parte de um sistema aromático bi- ou policíclico saturado, parcialmente insaturado e/ou, tal como onde o ciclo aromático é fundido a um grupo arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila como aqui definido através de qualquer membro de anel desejado e possível do radical heteroarila. A ligação aos compostos das fórmulas gerais pode ser efetuada através de qualquer membro de anel possível do radical heteroarila. Exemplos de heteroarila adequada são acridinila, benzdioxinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzoPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 23/71

21/61 tiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, carbazolila, cinnolinila, dibenzofuranila, di-hidrobenzotienila, furanila, furazanila, furila, imidazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzylfuranila, isoindolila, isoquinolinila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinolila, quinoxalinila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, tiofenila, triazinila, tríazolila.

[0041] Para os propósitos da presente invenção, os termos alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquil-heterociclila, heterociclilalquila, alquil-arila, arilalquila, alquil-heteroarila e heteroarilalquila significa que alquila, cicloalquila, heterociclo, arila e heteroarila são cada um como definido acima, e o radical cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é ligado aos compostos das fórmulas gerais através de um radical alquila, preferivelmente radical Ci-Ce- alquila, mais preferivelmente radical C1-C4- alquila.

[0042] O termo alquilóxi ou alcóxi para os propósitos dessa invenção se refere a um radical alquila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos das fórmulas gerais é via the átomo de oxigênio. Exemplos são metóxi, etóxi e n-propilóxi, propóxi, isopropóxi. Preferido é Ci-C4-alquilóxi tendo o número de átomos de carbono indicado.

[0043] O termo cicloalquilóxi ou cicloalcóxi para os propósitos dessa invenção se refere a um radical cicloalquila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos das fórmulas gerais é através do átomo de oxigênio. Exemples são ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, ciclo-heptilóxi, ciclooctilóxi.Preferido é Ca-Cgcicloalquilóxi tendo o número de átomos de carbono indicado.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 24/71

22/61 [0044] O termo heterociclilóxi para os propósitos dessa invenção se refere a um radical heterociclila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos das fórmulas gerais é através do átomo de oxigênio. Exemplos são pirrolidinilóxi, tiapirrolidinilóxi, piperidinilóxi, piperazinilóxi.

[0045] O termo arilóxi para os propósitos dessa invenção se refere a um radical arila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos das fórmulas gerais é através do átomo de oxigênio. Exemplos são fenilóxi, 2-naftilóxi, 1naftilóxi, bifenilóxi, indanilóxi.Preferido é fenilóxi.

[0046] O termo heteroarilóxi para os propósitos dessa invenção se refere a um radical heteroarila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos das fórmulas gerais é através do átomo de oxigênio. Exemplos são pirrolilóxi, tienilóxi, furilóxi, imidazolilóxi, tiazolilóxi.

[0047] O termo carbonila ou porção carbonila para os propósitos dessa invenção se refere a um grupo -C(O)-.

[0048] O termo alquilcarbonila para os propósitos dessa invenção se refere a um grupo alquil-C(O)-, em que alquila é como aqui definido.

[0049] O termo alcoxicarbonila ou alquiloxicarbonila para os propósitos dessa invenção se refere a um grupo alquil-O-C(O)-, em que alquila é como aqui definido.

[0050] O termo alcoxialquila para os propósitos dessa invenção se refere a um grupo alquil-O-alquil-, em que alquila é como aqui definido.

[0051] O termo haloalquila para os propósitos dessa invenção se refere a um grupo alquila como aqui definido compreendendo pelo menos um substituinte de átomo de carbono com pelo menos um halogênio como aqui definido.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 25/71

23/61 [0052] O termo halogênio, átomo de halogênio, substituinte de halogênio ou Hal para os propósitos dessa invenção se refere a um ou, onde apropriado, uma pluralidade de átomos de flúor (F, flúor), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro), ou iodo (I, iodo). As designações di-halogênio, tri-halogênio e per-halogênio referem-se respectivamente a dois, três e quatro substituintes, onde cada substituinte pode ser selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo. Halogênio preferivelmente significa um átomo de flúor, cloro ou bromo. Flúor é o mais preferido, quando os halogênios são substituídos em um grupo alquil (haloalquila) ou alcóxi (por exemplo CF3 e CF3O).

[0053] O termo hidroxila ou hidróxi significa um grupo OH.

[0054] O termo composição, como em composição farmacêutica, para os propósitos dessa invenção é destinado a abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) ativo (s), e o(s) ingredientes(s) inerte(s) que forma(m) o veículo, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, a partir da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição feita misturando um composto da presente invenção e um veículo farmacêuticamente aceitável.

[0055] Os termos administração de e administrando um composto deve ser entendida como proporcionar um composto da invenção ou um profármaco de um composto da invenção para a necessidade individualista.

[0056] Conforme utilizado aqui, o termo quantidade eficaz,se refere a qualquer quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que irá provocar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema,

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 26/71

24/61 animal ou humano que está sendo procurada, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, o termo quantidade terapeuticamente eficaz significa qualquer quantidade que, em relação a um indivíduo correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição da taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui no seu âmbito quantidades eficazes para melhorar a função fisiológica normal.

[0057] Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção são observados, quer em uma mistura ou em uma forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da invenção podem ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono. Consequentemente, eles podem existir na forma de seus racematos, na forma dos enantiômeros puros e / ou diastereoisômeros ou na forma de misturas destes enantiômeros e / ou diastereoisômeros. As misturas podem ter qualquer relação de mistura desejada de estereoisômeros.

[0058] Assim, por exemplo, os compostos da invenção que tem um ou mais centros de quiralidade e que ocorrem como racematos ou como misturas de diastereoisômeros podem ser fracionados por métodos conhecidos, por si proprios em seus isômeros ópticos puros, isto é, enantiômeros ou diastereoisômeros. A separação dos compostos da invenção pode ter lugar pela separação em coluna em fases quiral ou não quiral por recristalização de um solvente opcionalmente opticamente ativo ou com utilização de um ácido ou base opticamente ativo por derivatização com um reagente opticamente ativo, tal como, por exemplo, um álcool opticamente ativo, e subsequente eliminação do radical.

[0059] Os compostos da invenção podem estar presentes sob a forma de seus isômeros de ligações duplas como isômeros puros E ou Z, ou sob a forma de misturas desses isômeros de ligações duplas.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 27/71

25/61 [0060] Onde possível, os compostos da invenção podem estar na forma de tautômeros, como tautômero ceto-enol.

[0061] É igualmente possível para os compostos da invenção de estar sob a forma de qualquer profármaco desejado como, por exemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureias, amidas ou fosfatos, em cujos casos a forma realmente biologicamente ativa é liberada apenas através do metabolismo. Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para proporcionar o agente bioativo (isto é, compostos da invenção) e um profármaco, no âmbito e espírito de invenção.

[0062] Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica e estão descritos, por exemplo, em:

-Wermuth CG e outros, Capítulo 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;

- Bundgaard H, Design of Pró-fármacos, Elsevier 1985; e -Bundgaard H, Capítulo 5: 131-191, A Textbook of Drug

Design e Development, Harwood Academic Publishers 1991.

[0063] As ditas referências estão aqui incorporadas por referência. [0064] É ainda conhecido que as substâncias químicas são convertidas no organismo em metabólitos que podem, onde apropriado, igualmente provocar o efeito biológico desejado - em algumas circunstâncias até mesmo de forma mais pronunciada.

[0065] Qualquer composto biologicamente ativo, que foi convertido pelo metabolismo in vivo de qualquer um dos compostos da invenção e um metabólito dentro do âmbito e espírito de invenção.

[0066] Os compostos da invenção podem, se eles têm um grupo suficientemente básico, como, por exemplo, uma amina secundária ou terciária, ser convertidos com ácidos inorgânicos e orgânicos em sais. Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são preferivelmente formados com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 28/71

26/61 p-toluenossulfônico, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racêmico, ácido málico, ácido embônico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutâmico ou ácido aspártico. Os sais que são formados são, nomeadamente, cloridratos, cloretos, bromidratos, brometos, iodetos, sulfatos, fosfatos, metanossulfonatos, tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos, triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartaratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos e glutamatos. A estequiometria dos sais formados a partir de compostos da invenção podem ainda ser um múltiplo integral ou não integral de um.

[0067] Os compostos da invenção podem, se eles contêm um grupo suficientemente ácido, como, por exemplo, o carbóxi, ácido sulfônico, ácido fosforico ou um grupo fenólico, ser convertidos com bases inorgânicas e orgânicas em seus sais fisiologicamente tolerados. Exemplos de bases inorgânicas adequadas são amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, e de bases orgânicas são etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tbutilamina, t-octilamina, deidroabietilamina, ciclo-hexilamina, dibenziletileno-diamina e lisina. A estequiometria dos sais formados a partir de compostos da invenção podem ainda ser um múltiplo integral ou não integral de um.

[0068] É igualmente possível para os compostos da invenção estar na forma de seus solvatos e, em particular, hidratos que podem ser obtidos por exemplo, por cristalização de um solvente ou a partir de solução aquosa. É ainda possível para um, dois, três ou qualquer número de moléculas de solvato ou água combinar com os compostos da invenção para dar solvatos e hidratos.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 29/71

27/61 [0069] O termo solvato significa um hidrato, um alcoolato, ou outro solvato de cristalização.

[0070] É sabido que as substâncias químicas formam sólidos que existem em diferentes estados de ordem que são referidos como formas polimórficas ou modificações. As várias modificações de uma substância polimórfica podem diferir muito em suas propriedades físicas. Os compostos da invenção podem existir em várias formas polimórficas e algumas modificações podem igualmente ser metaestáveis. Todas essas formas polimórficas dos compostos devem ser consideradas como pertencentes à invenção.

[0071] Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos gerais de acordo com o esquema 1 abaixo. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou podem facilmente ser preparados a partir de matérias-primas conhecidas.

Esquema 1

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 30/71

28/61 [0072] Em outro aspecto, o objetivo da invenção, surpreendentemente foi resolvido através de um processo para a preparação dos compostos da invenção, compreendendo as etapas:

a) reagindo uma azaindol de fórmula V, em que R¹⁰ e R¹¹ são como aqui definido, em um meio básico com uma cetona de fórmula VI, em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ são como aqui definido, para obter uma olefina de fórmula VII, em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ são como aqui definido,

b) ciclopropanando a olefina de fórmula VII da etapa a), em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ são como aqui definido, seguido por desproteção Boc rendendo um ciclopropanopirrolidino-azaindol de fórmula VIII, em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ são como aqui definido,

c) reagindo o ciclopropanopirrolidino-azaindol de fórmula VIII da etapa b), em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ são como aqui definido, com um ácido carboxílico ativado de fórmula IX, em que R¹, R², X e Y são como aqui definido, para obter um composto de fórmula XI, em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, X e Y são como aqui definidos.

[0073] Em outro aspecto, o objetivo da invenção, surpreendentemente foi resolvido através de um processo para a preparação dos compostos da invenção, compreendendo as etapas:

a) reagindo um azaindol de fórmula V, em que R¹⁰ e

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 31/71

29/61

R¹¹ são como aqui definido, em um meio básico com uma cetona de fórmula VI, em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ são como aqui definido, para obter uma olefina de fórmula XII, em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ são como aqui definido,

b) ciclopropanando a olefina da fórmula XII da etapa a), em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ são como aqui definido, seguido por desproteção Boc rendendo um ciclopropanopirrolidino-azaindol da fórmula XIII, em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ são como aqui definidos,

c) reagindo um ciclopropanopirrolidino-azaindol da fórmula XIII da etapa b), em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ são como aqui definidos, com um ácido carboxílico ativado da fórmula IX, em que R¹, R², X e Y são como aqui definidos, para obter um composto da fórmula XIV, em que R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹, X e Y são como aqui definidos.

[0074] Em uma modalidade preferida, os processos descritos aqui no presente são providos, compreendendo ainda as etapas:

a) converter um resíduo X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e/ou R¹² como aqui definido em outro resíduo X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ , R⁹, R¹⁰, R¹¹ e/ou R¹², por exemplo, introduzindo um grupo alquila, e/ou

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 32/71

30/61

b) isolar um composto resultante da etapa c) e/ou etapa d) e/ou tratando-o com um ácido ou uma base para obter o sal correspondente do mesmo.

[0075] Todos os produtos brutos foram submetidos à cromatografia padrão, usando misturas de solventes contendo metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, cicloexano ou éter de petróleo, respectivamente.

[0076] Para uma descrição mais detalhada dos processos de fabricação, por favor, consulte também os exemplos e a seguinte descrição geral das condições preferenciais.

[0077] Um sal fisiologicamente aceitável de um composto da invenção também pode ser obtido por isolamento e / ou tratando o composto da invenção obtido pela reação descrita com um ácido ou uma base.

[0078] Os compostos da invenção e também as matérias-primas para a sua preparação são preparados através de métodos descritos nos exemplos ou por métodos conhecidos, por si só, como descrito na literatura (por exemplo, em obras-padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georg Tieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), para ser mais preciso em condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Uso também pode ser feito aqui, de variantes que são conhecidas por si, mas não são mencionadas aqui em maiores detalhes.

[0079] Os materiais de partida para o processo reivindicado podem, se desejado, também ser formados in situ não os isolando a partir da mistura de reação, mas em vez disso os convertendo imediatamente ainda nos compostos da invenção. Por outro lado, é possível realizar a reação etapa por etapa.

[0080] Preferivelmente, a reação dos compostos é realizada na

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 33/71

31/61 presença de um solvente adequado, que é preferivelmente inerte nas respectivas condições de reação. Exemplos de solventes adequados são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno, hidrocarbonetos clorados, tais como tricloretileno, 1,2 dicloroetano, tetraclorometano, clorofórmio ou diclorometano, alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol, n-propanol, n-butanol ou tercbutanol, éteres, como éter de dietila, éter de di-isopropila, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, éteres de glicol, como etileno glicol monometila ou monoetil éter ou éter dimetil etileno glicol (diglima), cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) ou N-metil pirrolidinona (NMP); nitrilas, tais como acetonitrila, sulfóxidos, como dimetil sulfóxido (DMSO); compostos nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno, ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes ou misturas com água. Solventes polares são, em geral, preferidos. Exemplos para solventes polares adequados são hidrocarbonetos clorados, alcoóis, éteres de glicol, nitrilas, amidas e sulfóxidos ou misturas dos mesmos. Mais preferidos são amidas, especialmente dimetilformamida (DMF).

[0081] Como estabelecido acima, a temperatura de reação é entre cerca de -100 Ό e 300 Ό, dependendo da etapa da r eação e as condições utilizadas.

[0082] Tempos de reação estão, geralmente na faixa entre alguns minutos e vários dias, dependendo da reatividade dos respectivos compostos e as respectivas condições de reação. Tempos de reação apropriados são facilmente determináveis por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, monitoramento de reação. Com base nas temperaturas de reação dadas acima, tempos de reação adequados, geralmente se encontram na faixa entre 10 min e 48 h.

[0083] Uma base de um composto da invenção pode ser convertiPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 34/71

32/61 da no sal de adição de ácido associado usando um ácido, por exemplo, pela reação de quantidades equivalentes da base e o ácido em um solvente preferivelmente inerte, tal como o etanol, seguido por evaporação. Ácidos apropriados para essa reação são, em particular, aqueles que dão sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, é possível a utilização de ácidos inorgânicos, por exemplo o ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiônico, ácido nítrico, ácidos hidroálicos, tais como o ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, como, por exemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, além disso, ácidos orgânicos, em particular alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou monobásicos heterocíclicos ou carboxílicos polibásicos, ácidos sulfônicos ou sulfúrico, por exemplo o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano ou etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantano carboxílico, ácido p-toluenossulfônico, ácido glicólico, ácido embônico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido giutâmico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclo-hexano carboxílico, 1-fosfato de glicose, e ácidos mononaftaleno e dissulfônico ou ácido laurilsulfúrico. [0084] Sais com ácidos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser usados para isolar e / ou purificar os compostos da invenção.

[0085] Por outro lado, compostos da invenção podem ser convertidos em sais metálicos correspondentes, em particular sais de metais álcali ou sais de metal alcalinoterrosos, ou nos sais de amônio corresPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 35/71

33/61 pondentes, usando bases (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio). Sais apropriados são, além disso, sais de amônio substituídos, por exemplo, os sais de dimetila, dietia e di-isopropilamônio, monoetanol, dietanol e diisopropanolamônio, sais de ciclo-hexila e diciclo-hexilamônio, sais dibenziletilenodiamônio, além disso, por exemplo, sais com arginina ou lisina.

[0086] Se desejado, as bases livres dos compostos da invenção podem ser liberadas a partir de seus sais por tratamento com bases fortes, como o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, desde que nenhum grupo ainda mais ácido esteja presente na molécula. Nos casos onde os compostos da invenção têm grupos de ácido livres, a formação de sal pode também ser alcançada por tratamento com bases. Bases adequadas são hidróxidos de metal álcali, hidróxidos de metal alcalinoterroso ou bases orgânicas sob a forma de aminas primárias, secundárias ou terciárias. [0087] Cada etapa de reação descrita aqui pode opcionalmente ser seguida por um ou mais procedimentos de working up e/ou procedimentos de isolamento. Tais procedimentos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, através de obras padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart). Exemplos de tais procedimentos incluem, mas não se limitam a evaporação de um solvente, destilação, cristalização, cristalização fracionada, procedimentos de extração, procedimentos de lavagem, procedimentos de sintetização, procedimentos de filtração, cromatografia, cromatografia por HPLC e os procedimentos de secagem, especialmente processos de secagem em vácuo e / ou temperatura elevada.

[0088] Os compostos da invenção são surpreendentemente caracterizados por uma forte e/ou seletiva inibição da enzima 11-β-HSD-l.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 36/71

34/61 [0089] Devido à sua surpreendentemente forte e/ou seletiva inibição de enzima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente administrados em doses mais baixas comparadas a outros inibidores menos potentes ou seletivos da técnica anterior enquanto atinge ainda os efeitos biológicos equivalentes ou mesmo superiores, desejados. Além disso, tal redução na dose pode vantajosamente conduzir a menos ou mesmo nenhum efeito medicinal adverso. Além disso, a alta seletividade da inibição dos compostos da invenção pode se traduzir em um decréscimo dos efeitos colaterais indesejados por si próprios, independentemente da dose aplicada.

[0090] Os compostos da invenção são inibidores seletivos da enzima ΙΙ-β-HSD-l. Assim, a presente invenção diz respeito à utilização dos compostos da presente invenção para a inibição da atividade redutase de ΙΙ-β-hidroxiesteroide deidrogenase-1, que é responsável pela conversão de cortisona para cortisol.

[0091] Os compostos da invenção sendo inibidores de 11-β-HSD-l geralmente tem uma constante de inibição IC50 de menos de cerca de 500 nM, e preferivelmente menos de cerca de 100 nM. Geralmente, a razão IC50 11-β-ΗδΟ-2 para ΙΙ-β-HSD-l de um composto da invenção é pelo menos cerca de dois ou mais, e preferivelmente cerca de 10 ou superior. Ainda mais preferíveis são compostos com uma razão IC50 para 11-β-ΗδΟ-2 e ΙΙ-β-HSD-l de cerca de 20 ou superior. Por examplo, compostos da presente invenção idealmente demonstram uma constante de inibição IC50 contra 11-β-ΗδΟ-2 maior que cerca de 1000 nM, e preferivelmente maior que 5000 nM.

[0092] A presente invenção inclui o uso de um inibidor de ΙΙ-βHSD-l para o tratamento, controle, aperfeiçoamento, prevenção, retardar o surgimento de ou reduzir o risco de desenvolvimento de condições fisiológicas e / ou fisiopatológicas que estão aqui descritas, que são causadas, mediada e / ou propagadas por excesso ou quantidaPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 37/71

35/61 des descontroladas de cortisol e / ou outros corticosteroides em um paciente mamífero, em particular um ser humano, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal ou solvato farmacêuticamente aceitável do mesmo. A inibição da enzima ΙΙ-β-HSD-l limita a conversão de cortisona, que é normalmente inerte, para o cortisol, o que pode causar ou contribuir para os sintomas das aqui descritas condições fisiológicas e fisiopatológicas se presente em quantidades excessivas.

[0093] O objetivo da presente invenção tem surpreendentemente sido resolvido em outro aspecto provendo o uso de um composto da invenção como inibidor de ΙΙ-β-HSD-l.

[0094] Os termos inibindo, inibição e/ou retardo destinam-se a referir, para os propósitos da presente invenção, como a seguir: inibir, inibição e/ou retardo parcial ou completo. Neste caso, está dentro do conhecimento especializado da pessoa versada na técnica medir e determinar tal inibição e / ou retardo por meio dos métodos usuais de medição e determinação. Assim, uma inibição e/ou retardo parcial, por exemplo, pode ser medida e determinada em relação a uma inibição e/ou retardo completo.

[0095] O objeto da presente invenção tem sido surpreendentemente resolvido em outro aspecto, fornecendo um medicamento que compreende pelo menos um composto da invenção.

[0096] O objeto da presente invenção tem sido surpreendentemente resolvido em outro aspecto, fornecendo um medicamento que compreende pelo menos um composto da invenção para uso no tratamento e / ou profilaxia de condições fisiológicas e / ou fisiopatológicas, que são causados, mediados e / ou propagados por altos níveis de cortisol. Um uso correspondente para a preparação de um medicamento para o tratamento e / ou profilaxia das condições acima referidas pretende-se ser compreendido.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 38/71

36/61 [0097] O objeto da presente invenção tem sido surpreendentemente resolvido em outro aspecto, fornecendo um medicamento que compreende pelo menos um composto da invenção para uso no tratamento e / ou profilaxia de condições fisiológicas e / ou fisiopatológicas selecionadas do grupo consistindo de síndrome metabólica, diabetes, especialmente diabetes mellitus não insulina dependente, prédiabetes, resistência à insulina, baixa tolerância a glicose, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados com o peso, distúrbios lipídicos, tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ou altos níveis de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos mediado por glicocorticoides sobre a função neuronal, tais como déficit cognitivo, ansiedade ou depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios imunes, tais como a tuberculose, leprose ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia. Um uso correspondente para a preparação de um medicamento para o tratamento e / ou profilaxia das condições acima referidas pretende-se ser compreendido.

[0098] Em outro aspecto da invenção, um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindoem: hiperglicemia, baixa tolerância a glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento está descrita, compreendendo a administração ao paciente, pelo menos um composto da invenção em uma quantidade que é eficaz para tratar tal condição.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 39/71

37/61 [0099] Em outro aspecto da invenção, um método de retardar o surgimento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hiperglicemia, baixa tolerância a glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL , aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal eratamento está descrito, compreendendo a administração ao paciente, pelo menos um composto da invenção em uma quantidade que é eficaz para retardar o aparecimento da referida condição.

[00100] Em outro aspecto da invenção, um método de reduzir o risco de desenvolvimento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, alto níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento está descrito, compreendendo a administração ao paciente, pelo menos, um composto da invenção em uma quantidade que é eficaz para reduzir o risco de desenvolver esta dita condição.

[00101] Compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas (ingredientes, fármacos) no tratamento, prevenção, supressão ou melhoria de doenças ou condições para as quais compostos da invenção ou outras substâncias

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 40/71

38/61 têm utilidade. Tipicamente, a combinação dos fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer fármaco sozinho, ou a combinação é mais segura ou mais eficiente do que seria esperado com base nas propriedades aditivas dos fármacos individuais. Esse(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s), por um percurso e em uma quantidade comumente usada contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da invenção. Quando um composto da invenção é usado contemporaneamente com uma ou mais outros fármacos, um produto de combinação que contenha tais outros fármacos e o composto da invenção é preferida No entanto, terapia combinada também inclui terapias em que o composto da invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes horários sobrepostos. É contemplado que quando usado em combinação com outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção e o outro ingrediente ativo ou ambos pode ser utilizado de forma eficaz em doses menores do que quando cada um é usado sozinho. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da invenção.

[00102] Exemplos de outras substâncias ativas que podem ser administradas em combinação com um composto da invenção, e ou administradas separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não estão limitados a: inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP-IV); agentes sensibilizadores de insulina, incluindo agonistas PPAFty tais como as glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, e similares) e outros ligantes PPAR, incluindo dual agonistas PPARa/γ, tais como KRP-297, e agonists PPARa tais como gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato, e biguanidas, tais como metformina e fenformina; insulina ou miméticos da insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina, tais

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 41/71

39/61 como tolbutamida, glipizida, meglitinide e materiais eralcionados; inibidores α-glucosidase, tais como acarbose; antagonista de receptor de glucagon tais como aqueles descritos em WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810; GLP-1, análogos GLP1, e agonistas de receptores de GLP-1 tais como aqueles descritos em WO 00/42026 e WO 00/59887; GIP, miméticos de GIP tais como aqueles descritos em WO 00/58360, e agonistas de receptor GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 PACAP tais como aqueles descritos em WO 01/23420; agentes de redução do colesterol, tais como inibidores de redutase HMG-CoA (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, e outros declarados), sequestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, e derivados de dialquilaminoalquil de dextrano reticulado), álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, inibidores da absorção do colesterol, como ezetimiba e beta-sitosterol, acil CoA: inibidores de aciltransferase colesterol, como, por exemplo, avasimibe, e antioxidantes, como probucol; agonistas PPARõ, tais como aqueles descritos em WO 97/28149; compostos antiobesidade tais como fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas de neuropeptídeo Y1 ou Y5, agonistas e antagonistas inversa de receptor CB 1, agonistas dos receptores adrenérgicos, agonistas do receptor de melanocortina, em especial agonistas de receptor de melanocortina-4, antagonistas da grelina, e antagonistas dos receptores de hormônio concentrador de melanina (MCH); inibidores de transportador ácidos de bile ileal; agentes destinados ao uso em condições inflamatórias que não glicocorticoides, tais como a aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, azulfidina, e Inibidores de ciclo-oxigenase-2 seletiva; inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B); anti-hipertensivos incluindo aqueles que agem sobre sistemas angiotensina ou renina, tais como inibidores de enzima conversoPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 42/71

40/61 ra de angiotensina, antagonistas dos receptores da angiotensina II ou inibidores da renina, como o captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartan, cilexetila, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telnisartan, e valsartan; e inibidores da proteína de transferência do éster de colesterila (CETP). As combinações acima incluem um composto de fórmula estrutural I, ou um sal ou solvato farmacêuticamente aceitável, com um ou mais outros compostos ativos. Exemplos não limitantes incluem combinações de compostos de fórmula estrutural I com dois ou mais compostos ativos selecionados de biguanidas, sulfonilureias, inibidores da redutase HMG-CoA, agonistas PPAR, inibidores PTP-1B, inibidores DP-IV, e compostos antiobesidade.

[00103] Compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos da invenção incluem fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas de neuropeptídeo Y1 ou Y5, antagonistas ou agonistas inversos dos receptores canabinoides CB 1, agonistas do receptor de melanocortina, em particular, agonistas do receptor melanocortina-4, antagonistas de grelina, e antagonistas de receptor de hormônios concentradores de melanina (MCH). Para uma revisão de compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos de fórmula estrutural I, vide S. Chaki e outros, Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) e D. Spanswick e K. Lee, Emerging antiobesity drugs, Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003).

[00104] Antagonistas de neuropeptídeo Y5 que podem ser combinados com compostos da invenção incluem aqueles descritos em US 6.335.345 e WO 01/14376; e compostos específicos identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377; e COP-71683A.

[00105] Antagonistas dos receptores canabinoide CB 1 que podem

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 43/71

41/61 ser combinados com compostos de fórmula I incluem aqueles descritos em WO 03/007887; US 5.624.941, tais como rimonabanto; WO 02/076949, como SLV-319; US 6.028.084; WO 98/41519; WO 00/10968; WO 99/02499; US 5.532.237; e US 5.292.736.

[00106] Agonistas do receptor de melanocortina que podem ser combinados com compostos da invenção incluem aqueles descritos em WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; e WO 01/70337 bem como os descritos em J.D. Speake e outros, Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).

[00107] Em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição de selecionada do grupo consistindo em hiperglicemia, baixa tolerância a glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome metabólica, hipertensão e outras condições e onde distúrbios de resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção, e pelo menos, um composto selecionado do grupo consistindo em: Inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DP-IV); agentes sensibilizadores de insulina selecionados do grupo consistindo em agonistas PPARy, agonistas PPARa, agonistas PPARa/γ dual, e biguanidas; insulina e miméticos da insulina, sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de α-glucosidase; antagonistas do receptor de glucagon, GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas do receptor GLP-1; GIP, miméticos de GIP, agonistas do receptor de GIP;

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 44/71

42/61

PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PACAP; agentes de redução do colesterol selecionados do grupo consistindo de inibidores da redutase HMG-CoA, sequestrantes, álcool nicotinílico, ácido nicotínico e sais dos mesmos, inibidores da absorção de colesterol , acil CoA: inibidores de aciltransferase colesterol, e antioxidantes; agonistas PPARõ; compostos antiobesidade; inibidores de transportador ácidos de bile ileal, agentes anti-inflamatórios, excluindo glicocorticoides; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B); e antihipertensivos incluindo aqueles que agem sobre sistemas angiotensina ou renina, como inibidores de enzima conversora de angiotensina, antagonistas dos receptores da angiotensina II ou Inibidores da renina, como o captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, ramaprila, quinaprila, zofenoprila, candesartan, cilexetila, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, e valsartan; os ditos compostos sendo administrados para o paciente em uma quantidade que é eficaz para tratar tal condição. Inibidores da dipeptidil peptidase-IV, que podem ser combinados com compostos de fórmula estrutural I incluem aqueles descritos em WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181. Compostos específicos inibidores de DP-IV incluem tiazolidide isoleucina; NVP-DPP728; P32/98; e LAF 237.

[00108] Em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipercolesterolemia, ateroselerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, e dislipidemia em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção e um inibidor da redutase

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 45/71

43/61

HMG-CoA.

[00109] Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de redutase HMG-CoA é uma estatina.

[00110] Ainda mais especificamente, em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HAL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de redutase HMG-CoA é uma estatina selecionada do grupo consistindo em lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina. [00111] Em outro aspecto da invenção, um método de reduzir o risco de desenvolvimento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e as sequelas de tais condições é descrito compreendendo a administração a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção e um inibidor da reductase HMG-CoA.

[00112] Em outro aspecto da invenção, um método para adiar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito compreendendo a administração ao dito paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção e um inibidor de redutase HMG- CoA. [00113] Mais particularmente, um método para adiar o início ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 46/71

44/61 humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor da redutase HMG-CoA é uma estatina.

[00114] Ainda mais partieularmente, um método para adiar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor redutase HMG-CoA é uma estatina selecionada do grupo consistindo em: lovastatina, simvastatina , pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina.

[00115] Ainda mais especificamente, um método para adiar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que a estatina é sinvastatina.

[00116] Em outro aspecto da invenção, um método para adiar o início ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor redutase HMG-CoA é uma estatina e ainda compreendendo a administração de um inibidor da absorção do colesterol.

[00117] Mais partieularmente, em outro aspecto da invenção, um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor redutase HMG-CoA é uma estatina e o inibidor da absorção do colesterol é ezetimiba.

[00118] Em outro aspecto da invenção, um medicamento de acordo com os aspectos acima e modalidades é fornecido, em que em tal medicamento compreende pelo menos uma substância farmacologicamente ativo adicional (fármaco, ingrediente).

[00119] Em uma modalidade preferida a pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é uma substância como aqui descrito. [00120] Em outro aspecto da invenção, um medicamento de acordo com os aspectos acima e modalidades é fornecido, em que o medicaPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 47/71

45/61 mento é aplicado antes e / ou durante e / ou após o tratamento com pelo menos uma substância adicional farmacologicamente ativa. [00121] Em uma modalidade preferida a pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é uma substância como aqui descrito. [00122] Em outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção é provida.

[00123] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica contém pelo menos um composto adicional selecionado do grupo consistindo em excipientes fisiologicamente aceitáveis, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e/ou substâncias farmacêuticamente ativas adicionais que não os compostos da invenção.

[00124] Em outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica é descrita a qual compreende pelo menos um composto da invenção, um composto selecionado do grupo consistindoeem: inibidores DP-IV; agentes sensibilizantes de insulina I selecionados do grupo consistindo em agonistas de PPARa; agonistas de PPARy, agonistas PPARa/γ dual, e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de oc-glucosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-1, análogos GLP-1, e agonistas de receptor GLP-1; GIP, miméticos GIP, e agonistas de receptor GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 PACAP; agentes redutores de colesterol selecionados do grupo consistindo em inibidores de redutase HMG-CoA, sequestrantes, (álcool nicotinílco, ácido nicotínico ou um sal dos mesmos, inibidores da absorção de colesterol, acil CoA: inibidores de colesterol aciltransferase, e antioxidantes; agonistas PPARó; compostos antiobesidade; inibidores de transportador de ácido biliar ileal; agentes anti-inflamatórios que não glucocorticoides; inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B); e anti-hipertensivos incluindo aqueles que agem nos sistemas angiotenPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 48/71

46/61 sina ou renina, tais como inibidores de enzima conversora de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinaprila, ramaprila, zofenoprila, candesartan, cilexetila, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, e valsartan; inibidores de proteína de transferência de ester colesterila (CETP); e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00125] Uma outra modalidade da presente invenção é um processo para a fabricação das ditas composições farmacêuticas, caracterizados em que um ou mais compostos de acordo com a invenção e um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em excipientes sólidos, líquidos ou semilíquidos, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmacêuticamente ativos que não os compostos de acordo com a invenção, são convertidos em uma forma de dosagem adequada.

[00126] Em outro aspecto da invenção, um kit é fornecido compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção e/ou pelo menos uma composição farmacêutica como aqui descrito e a quantidade terapeuticamente eficaz da pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa que não os compostos da invenção.

[00127] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por qualquer meio que alcance as finalidades pretendidas. Por exemplo, a administração pode ser por vias oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inalante, nasal, intra-articular, intraespinhal, transtraqueal, transocular, subcutânea, intraperitoneal, transdermal, ou bucal. Alternativamente, ou concorrentemente, a administração pode ser por via oral. A dose administrada será dependente da idade, saúde, e peso do recipiente, tipo de tratamento concorrente, se algum, frequência de tratamento, e a natureza

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 49/71

47/61 do efeito desejado. A administração parenteral é preferível. A administração oral é especialmente preferida.

[00128] Formas de dosagem adequadas incluem, mas não estão limitadas a cápsulas, comprimidos, pastilhas, péletes, drágeas, semissólidos, pós, grânulos, supositórios, pomadas, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, géis, fitas, colírio, solução, xaropes, aerossóis, suspensão, emulsão, que pode ser produzido de acordo com os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito abaixo:

comprimidos: a mistura de ingredientes ativos e auxiliares, compressão da dita mistura em tabletes (compressão direta), optionalmente granulação da parte da mistura antes da compressão.

cápsulas: a mistura de ingredientes ativos e auxiliares para obter um pó fluido, optionalmente pó granulado, pós de enchimento/granulado em cápsulas abertas, cobertura de cápsulas.

semissólidos (pomadas, géis, cremes): dissolução / dispersão dos ingredientes ativos em um veículo aquoso ou graxo; posterior mistura da fase aquosa / graxa com fase complementar graxa / aquosa, homogeneização (cremes apenas).

supositórios (vaginal e retal): dissolução / dispersão dos ingredientes ativos em um material portador liquefeito por aquecimento (retal: material de suporte, normalmente uma cera; vaginal: veículo normalmente uma solução aquecida de um agente de gelificação), moldar a dita mistura em forma de supositório, recozimento dos supositórios e retirada das formas.

aerossóis: dispersão / dissolução de agente ativos em um propulsor, engarrafando tal mistura em um atomizador.

[00129] 'Em geral, as vias não químicas para a produção de composições farmacêuticas e/ou preparações farmacêuticas compreendem etapas de processamento em meios mecânicos adequados coPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 50/71

48/61 nhecidos na técnica que transferem um ou mais compostos da invenção em uma forma de dosagem adequada para a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento. Geralmente, a transferência de um ou mais compostos da invenção para uma tal forma de dosagem compreende a adição de um ou mais compostos, selecionados do grupo consistindo em veículos, excipientes, auxiliares e ingredientes ativos farmacêuticos que não os compostos da invenção. As etapas de processamento adequadas incluem, porém não são limitadas a combinação, moagem, misturação, granulação, dissolução, dispersão, homogeneização, e/ou compressão dos respectivos ingredientes ativos e não ativos. Os meios mecânicos para a realização das ditas etapas de processamento são conhecidos na técnica, por exemplo, de Ullmann's Enciclopédia of Industrial Chemistry, 5th Edição. Neste respeito, os ingredientes ativos são preferivelmente pelo menos um composto da invenção e um ou mais compostos adicionais que não os compostos da invenção, os quais mostram propriedades farmacêuticas valiosas, preferivelmente aqueles agentes ativos farmacêuticos que não os compostos da invenção, os quais são descritos aqui a seguir. [00130] Particularmente adequados para o uso oral são comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou colírios, adequados para o uso retal são supositórios, adequados para o uso parenteral são soluções, preferivelmente soluções aquosas ou à base de óleo, além disso, suspensões, emulsões ou implantes, e adequados para o uso tópico são unguentos, cremes ou pós. Os compostos da invenção podem também ser liofilizados e os liofilizados resultantes usados, por exemplo, para a preparação de preparações de injeção. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou compreendem assistentes, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou agentes de umectação, emulsificantes, sais para modificação da pressão osmótica, substâncias tampão, coPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 51/71

49/61 rantes, flavorizantes e/ou uma pluralidade de ingredientes ativos adicionais, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

[00131] Excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são adequadas para a administração enteral (por exemplo, oral), parenteral ou tópica e não reagem com os compostos da invenção, por exemplo água, óleos vegetais, álcoóis benzílicos, alquileno glicóis, polietileno glicóis, glicerol triacetato, gelatina, carboidratos, tais como lactose, sacarose, manitol, sorbitol ou amido (amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata), preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidrogeno fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, gelatina, tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinil pirrolidona e/ou vaselina.

[00132] Se desejado, os agentes de desintegrantes podem ser adicionados tais como os amidos mencionados acima e também carboximetil-amido, polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tais como alginato de sódio. Auxiliares incluem, sem limitação, agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos das drágeas são providos com revestimentos adequados, os quais, se desejado, são resistentes aos sucos gástricos. Para este propósito, as soluções de sacarídeo concentradas podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. A fim de produzir revestimentos resistentes aos sucos gástricos ou produzir uma forma de dosagem rendendo a vantagem de ação prolongada, o comprimido, drágea ou pílula podem compreender um componente de dosagem interna e dosagem externa posteriormente estando na forma de

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 52/71

50/61 um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, a qual serve para resistir à degradação no estômago e permite que o componente interno passe intacto para dentro do duodeno ou para ser retardado em liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool acetílicos, soluções de preparações de celulose adequadas tais como ftalato de acetil-celulose, acetato de celulose ou ftalato de hidroxipropiImetil-celulose, são usados. Materiais corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágea, por exemplo, para a identificação ou a fim de caracterizar as combinações de doses de compostos ativos.

[00133] Substâncias veículo adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas, as quais são adequadas para a administração enteral (por exemplo, oral) ou parenteral ou aplicação tópica e não reagem com os compostos novos, por exemplo água, óleos vegetais, alcoóis benzílicos, polietileno glicóis, gelatina, carboidratos tais como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e gelatina de petróleo. Em particular, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, suspensões, colírios ou supositórios são usados para a administração enteral, soluções, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, além disso, suspensões, emulsões ou implantes, são usados para a administração parenteral, e unguentos, cremes ou pós são usados para a aplicação tópica. Os compostos da invenção podem ser também liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser usados, por exemplo, para a produção de preparações de injeções.

[00134] As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou agentes de umectação, emulsificantes, sais para afetar a

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 53/71

51/61 pressão osmótica, substâncias tampão, colorantes, flavorizantes e/ou aromatizantes. Eles podem, se desejado, também conter um ou mais compostos ativos adicionais, por exemplo uma ou mais vitaminas. [00135] Outras preparações farmacêuticas, as quais podem ser usadas oralmente incluem as cápsulas duras push-fit capsules feitas de gelatina, assim como as cápsulas macias, vedadas feitas de gelatina e um plasticizante tais como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os compostos ativos na forma de grânulos, os quais podem ser misturados com materiais de enchimento tais como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos são preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, ou parafina líquida. Além disso, os estabilizadores podem ser adicionados.

[00136] As formas líquidas nas quais as composições novas da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral incluem as soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tais como óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de suspensão ou de dispersão adequados para as suspensões aquosas incluem as gomas naturais e sintéticas tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.

[00137] Formulações adequadas para a administração parenteral incluem as soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água, por exemplo, sais solúveis em água e soluções alcalinas. Além disso, as suspensões dos compostos ativos como suspensões de injeção oleosa apropriadas podem ser administradas. Os solventes lipofílicos ou veículos adequados incluem óleos graxos, por exemplo,

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 54/71

52/61 óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos ou polietileno glicol-400 (os compostos são solúveis em PEG-400).

[00138] As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias, as quais aumentam a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carboximetil celulose de sódio, sorbitol, e/ou dextrano, opcionalmente, a suspensão pode ainda conter estabilizadores.

[00139] Para a administração como um spray para inalação, é possível usar sprays nos quais o ingrediente ativo é seja dissolvido ou suspenso em um gás propelente ou mistura de gás propelente (por exemplo CO2 ou clorofluorocarbonetos). O ingrediente ativo é vantajosamente usado aqui na forma micronizada, em cujo caso um ou mais solventes fisiologicamente aceitáveis adicionais podem estar presentes, por exemplo etanol. As soluções de injeção podem ser administradas com o auxílio de inaladores convencionais.

[00140] As preparações farmacêuticas possíveis, as quais podem ser usadas retalmente incluem, por exemplo, supositórios, os quais consistem em uma combinação de um ou mais dos compostos ativos com uma base de supositório. As bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, ou hidrocarbonetos parafínicos. Além disso, é também possível usar cápsulas de gelatina retais, as quais consistem em uma combinação dos compostos ativos com uma base. Matérias de base possíveis incluem, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietileno glicóis, ou hidrocarbonetos parafínicos.

[00141] Para o uso em medicina, os compostos da presente invenção estarão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação dos compostos da invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção adequados

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 55/71

53/61 incluem os sais de adição de ácido os quais podem, por exemplo, ser formados pela mistura de uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, os compostos da invenção portam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem incluir os sais de metal de álcali, por exemplo, sais de potássio ou sódio; sais de metal alcalinoterroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e os sais formados com bases orgânicas adequadas, por exemplo, sais de amônio quaternário.

[00142] As preparações farmacêuticas podem ser empregadas como medicamentos em medicina veterinária e humana. Como usado aqui a seguir, o termo quantidade eficaz significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo prevista, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, o termo quantidade terapeuticamente eficaz significa qualquer quantidade que, quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em melhorado tratamento, cura, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço da doença ou distúrbio. O termo também inclui, dentro do seu escopo, quantidades eficazes para intensificar a função fisiológica normal. A dita quantidade terapêutica eficaz de um ou mais dos compostos da invenção é conhecida pelo versado na técnica ou pode ser facilmente determinada por métodos padrão conhecidos na técnica.

[00143] Os compostos da invenção e as substâncias ativas adicionais são geralmente administrados analogamente às preparações coPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 56/71

54/61 merciais. Geralmente, as doses adequadas que são terapeuticamente eficazes estão na faixa entre 0,0005 mg e 1000 mg, preferivelmente entre 0,005 mg e 500 mg e especialmente entre 0,5 mg e 100 mg por unidade de dose. A dose diária é preferivelmente entre cerca de 0,001 mg/kg e 10 mg/kg de peso corporal.

[00144] Aqueles versados na técnica apreciarão prontamente o fato de que os níveis de dose podem variar como uma função do composto específico, a gravidade dos sintomas e a suscetibilidade do indivíduo aos efeitos colaterais. Alguns dos compostos específicos são mais potentes do que outros. As dosagens preferidas para um dado composto são prontamente determináveis por aqueles versados na técnica por uma variedade de meios. Um meio preferido é medir a potência fisiológica de um dado composto.

[00145] Para o propósito da presente invenção, todas as espécies mamíferas são consideradas como estando compreendidas. Em uma modalidade preferida, tais mamíferos são selecionados do grupo consistindo em primata, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animais domésticos, gado, criação de gado, animais de estimação, vaca, carneiro, porco, cabra, cavalo, pôney, asno, bardoto, mula, lebre, coelho, gato, cachorro, porquinho-da-índia, hamster, rato, camundongo. Mais preferivelmente, tais mamíferos são seres humanos. Os modelos animais são de interesse para as investigações experimentais, provendo um modelo para o tratamento de doenças humanas.

[00146] A dose específica do paciente individual depende, no entanto, da multitude de fatores, por exemplo sobre a eficácia dos compostos específicos empregados, sobre a idade, peso corporal, estado geral de saúde, o sexo, o tipo de dieta, sobre o tempo e a via de administração, sobre a taxa de excreção, o tipo de administração e a forma de dosagem a ser administrada, a combinação farmacêutica e a gravidade do distúrbio particular ao qual a terapia se refere. A dose teraPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 57/71

55/61 pêutica eficaz específica para o paciente individual pode ser prontamente determinada por experimentação de rotina, por exemplo, pelo médico ou clínico, que aconselha ou prescreve o tratamento terapêutico.

[00147] No caso de muitos distúrbios, a suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos em questão pode ser determinada por uma testagem in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto em questão em concentrações variadas por um período de tempo suficiente para permitir que os agentes ativos mostrem uma reação relevante, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Para uma testagem in vitro, as células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia podem ser usadas. [00148] Mesmo sem outros detalhes, assume-se que uma pessoa versada na técnica será capaz de utilizar a descrição acima no escopo mais amplo. As modalidades preferidas devem, portanto, ser consideradas meramente como uma descrição descritiva, a qual é absolutamente não limitante de qualquer maneira.

[00149] Acima e abaixo, todas as temperaturas estão indicadas em

O. Nos exemplos a seguir, procedimento convencion al significa que, se necessário, o solvente é removido, a água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, até entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução saturada de NaHCO3, se desejado com água e solução saturada de NaCI, é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, por HPLC preparativa e/ou por cristalização. Os compostos são purificados, se desejado, secos por congelamento.

[00150] Espectrometria de massa (MS): ESI (ionização por eletrospray) (M+H)⁺

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 58/71

56/61 [00151 ] Lista de abreviações e acrônimos:

AcOH ácido acético, anh anidro, atm atmosfera(s), BOC terc-butoxicarbonila CDI 1,1'-carbonil di-imidazol, conc concentrado, d dia(s), dec decomposição, DMAC Ν,Ν-dimetilacetamida, DMPU 1,3dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(IH)-pirimidinona, DMF N,Ndimetilformamida, DMSO dimetilsulfóxido, DPPA difenilfosforil azida, EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, EtOAc acetato de etila, EtOH etanol (100%), EÍ2O dietil éter, EÍ3N trietilamina, h hora(s), MeOH metanol, éter de petróleo éter pet. (faixa de ebulição 30-60Ό), temp. temperatura, THF tetra-hidrofurano, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluorometanossulfonila.

[00152] Os conteúdos de todas as referências citadas são aqui a seguir incorporados por referência em sua totalidade. A invenção é explicada em mais detalhes por meio dos exemplos a seguir sem, no entanto, estar restrito aos mesmos.

Exemplos

Exemplo 1 - Síntese de compostos da invenção [00153] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos do esquema 1 a seguir e com os exemplos de trabalho abaixo. Em todos os métodos preparativos, todo o material de partida é conhecido ou pode ser facilmente preparado a partir de materiais de partida conhecidos.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 59/71

57/61

Esquema 1

Composto 1 - 3-(3-{[1-(4-flúor-fenil)ciclopropil]carbonil}-3azabiciclo[3.1.0]hex-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina

Etapa 1: Condensação

3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) -2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1 carboxilato de terc-butila [00154] A uma solução de 7-azaindol (2,6 g, 22,0 mmols) em MeOH (120 mL) e água (60 mL) foi adicionado KOH (12,35 g) e a mistura foi aquecida até 75Ό. N-Boc-piperidin-3-ona (20,4 g, 1 10 mmols) em metanol foi adicionada em gotas e após a conclusão da adição da mistura foi agitada a 75Ό durante a noite. A mistura de re ação foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi absorvido em água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 60/71

58/61 por cromatografia de coluna (DCM/MeOH) para render 3-(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de terc-butila (1 g) e 4-(1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-2,3-di-hidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (1g).

3- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) -2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1 carboxilato de terc-butila m/z = 286 [M+H]⁺ ¹H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 11,85 (s, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 1,51,3 (m, 9H).

4- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,3-di-hidro-1 H-pirrol-1carboxilato de terc-butila m/z = 286 [M+H]⁺

Etapa 2: Ciclopropanação

1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3carboxilato de terc-butila [00155] A uma solução de 3-(1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 2,5 mmols) em DCM (20 mL), foi adicionado em gotas a 0Ό sob atmo sfera de nitrogênio dietilzinco (6,13 mL de uma solução a 1M em hexano, 6,1 mmols) e di-iodometano (0,79 mL, 9,8 mmols). A mistura foi aquecida até TA e agitada a TA durante a noite. A mistura foi a seguir resfriada com um banho de gelo e extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com DCM, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado em diisopropiléter e o precipitado resultante foi filtrado e a seguir purificado por cromatografia de coluna (DCM/ MeOH 95:5) para render o composto do título como um sólido amarelo (100 mg).

m/z = 300 [M+H]⁺ ¹H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 11,4 (s, 1H), 8,4 (m, 1H),

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 61/71

59/61

7,9 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 9H), 1,3-1,1 (m, 2H).

Etapa 3: Desproteção

Cloridrato de 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)-1H-pirrolo[2,3bjpirídina [00156] A 1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano3-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,3 mmol) em dioxano (3 ml) foi adicionado 1 mL de uma solução a 4M de HCI em dioxano. A mistura de reação foi agitada a TA por 12h e concentrada até a secura para render o composto do título como um sólido com cor de couro (60mg), o qual foi usado imediatamente na etapa a seguir.

Etapa 4: Acilação

3-(3-{[1 -(4-flúor-fenil) ciclopropil]carbonil}-3azabiciclo[3.1.0]hex-1 -il) -1 H-pirrolo[2,3-bJpiridina [00157] Cloridrato de 3-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (60 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em DCM (3 ml) e algumas gotas de DMF, e resfrado até 0Ό. A seguir HOBt (38 mg, 0,33 mmol), EDCI (54 mg, 0,33 mmol) foram adicionados seguido por trietilamina (106 pL) e ácido 1-(4-flúor-fenil) ciclopropanocarboxílico (46 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada a TA durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/ MeOH 97:3) para render o composto do título como um sólido amarelo (44 mg).

m/z = 362 [M+H]⁺ ¹H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,8 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,3-6,9 (m, 6H), 4,2 (dd, 1H), 3,8 (dd, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,5-1,1 (m, 6H).

[00158] Os compostos a seguir foram feitos de uma maneira similar como descrito para o composto 1:

Composto 2 - 3-(2-{[1-(4-clorofenil)ciclopropil]carbonil}-2Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 62/71

60/61 azabiciclo[3.1.0]hex-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina

m/z = 378 [M+H]⁺

Composto 3 - (2,2-Dimetil-1-p-tolil-ciclopropil)-[5-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-metanona

m/z = 386 [M+H]⁺

Composto 4 - 3-(2-{[1-(4-flúor-fenil)ciclopropil]carbonil}-2azabiciclo[3.1.0]hex-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina

m/z = 362 [M+H]⁺

Exemplo 2 - Inibição de ensaio de enzima ΙΙ-β-HSD-l [00159] A enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 recombinante humana (ΙΙ-β-HSD-l) foi expressa em E. coli. As frações do microsoma do fígado do rato e do camundongo foram comPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 63/71

61/61 pradas de TEBU.

[00160] O ensaio da enzima ΙΙ-β-HSD-l foi realizado em placas de microtitulação de 96 poços em um volume total de 100 pi contendo tampão de Hepes a 30 mM, pH 7,4 com EDTA a 1 mM, mistura do substrato de cortisona / NADPH (200 nM / 200 μΜ), G-6-P (1 mM) w inibidores em diluições seriais. As reações foram iniciadas pela adição de 10μΙ de ΙΙ-β-HSD-l (3 pg) de E. coli, tanto como frações de microssoma do fígado de rato e de camundongo (2,5 pg). Após a mistura, as placas foram agitadas por 150 minutos a 37Ό. As reações foram terminadas com 10 pi de solução de parada ácido-18beta glicirretínico. As determinações dos níveis de cortisol em preparações de ΙΙβ-HSD-l foram monitoradas por HTRF (ensaio de HTRF cortisol de Cis bio International).

[00161] A atividade é expressa em % de controle ou concentração para inibir 50% da atividade da enzima (IC50) (tabela 1).

Tabela 1

(a) Composto	Inibição de ΙΙ- β-HSD-l humano IC50 (pM)	Inibição de ΙΙ-β-HSD-l de camundongo IC50 (pM)	Inibição de ΙΙ- β-HSD-l de rato IC50 (pM)
1	0,026	0,67	0,93
2	0,022	1,54	1,29
4	0,046	0,78	0,49

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 64/71

1/2

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Derivado de pirrolidino-ciclopropano fundido, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

(a) 3-(3-{[1 -(4-flúor-fenil)ciclopropil]carbonil}-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;

(b) 3-(2-{[1 -(4-flúor-fenil)ciclopropil]carbonil}-2azabiciclo[3.1.0]hex-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina;

(c) 3-(2-{[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]carbonil}-2azabiciclo[3.1.0]hex-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina;

(d) (2,2-Dimetil-1 -p-tol i l-ci clopropi I )-[5-( 1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-metanona;

e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
2. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um derivado de pirrolidino-ciclopropano fundido, como definido na reivindicação 1.
3. Medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um derivado de pirrolidino-ciclopropano fundido, como definido na reivindicação 1, para o uso no tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas, as quais são causadas, mediadas e/ou propagadas pelos níveis altos de cortisol.
4. Medicamento, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um derivado de pirrolidino-ciclopropano fundido, como definido na reivindicação 1, para o uso no tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas selecionadas do grupo consistindo em síndrome metabólica, diabetes, especialmente diabetes mellitus não dependente de insulina, pré-diabetes, resistência à insulina, baixa tolerância à glicose, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados ao peso, distúrbios de lipídeo tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoPetição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 65/71

2/2 lesterolemia, níveis baixos de HDL ou níveis altos de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos mediados por glucocorticoide sobre a função neuronal, tais como dano cognitivo, ansiedade ou depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios imunes tais como tuberculose, lepra ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, restenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado de pirrolidino-ciclopropano fundido, como definido na reivindicação 1.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um composto adicional selecionado do grupo consistindo em excipientes fisiologicamente aceitáveis, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e/ou substância farmacologicamente ativa adicional que não o derivado de pirrolidino-ciclopropano fundido como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
7. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado de pirrolidino-ciclopropano fundido, como definido na reivindicação 1, e/ou pelo menos uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 5 ou 6, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma substância farmacologicamente ativa adicional que não o derivado de pirrolidino-ciclopropano fundido, como definido na reivindicação 1.

Petição 870180128830, de 11/09/2018, pág. 66/71