JP7397187B2 - 小分子化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、小分子化合物の分野に関し、特に、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等の自己免疫疾患、又は乾癬及び湿疹、白斑等の関連する炎症性皮膚疾患を治療、予防及び緩和する為に用いられる小分子化合物に関する。
プロテインキナーゼは、タンパク質の特定の部位でアミノ酸のリン酸化を触媒し、アミノ酸のリン酸化に応じて、チロシンキナーゼ、セリン及びアルギニンキナーゼに分けることができる。JAKは、細胞内非受容体型チロシンキナーゼ（Tyrosine Kinase）のファミリーであり、JAK1、JAK2、JAK3、及びTyk2の4つのメンバーが含まれる。JAKは主に造血細胞、白血球及び腸上皮細胞で発現し、炎症反応に関与する様々なサイトカインのシグナル伝達を仲介する。サイトカインが細胞表面受容体に結合すると、JAKは自己リン酸化によって活性化される。活性化されたJAKは、受容体の細胞内部分をリン酸化することによって活性化され、STATファミリーのタンパク質のメンバーを動員し、STATはJAKによるリン酸化によって活性化され、二量体を形成し、受容体から脱離されて核に入り、遺伝子の転写を調節し、それによって細胞の生物学的機能に影響を及ぼす。JAK（Janus Kinase、ヤヌスキナーゼ）-STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription proteins、転写タンパク質のシグナル伝達物質及び活性化因子）シグナル伝達経路は、炎症性サイトカインと受容体との組み合わせによって引き起こされる細胞内シグナル伝達の主要な経路である。多くの証拠は、JAK-STATシグナル伝達経路が多くの疾患、特に関節リウマチ、腸疾患、アレルギー性疾患などの自己免疫疾患と重要な関係があることを示している。従って、このようなプロテインキナーゼは、疾患介入の最も重要な医薬品開発ターゲットになっている。現在、多くの製薬会社がJAKファミリーメンバーに関した新薬開発を行っているが、それらのほとんどはJAK1及びJAK3の阻害に焦点を当てており、特にTyk2阻害剤についてはほとんど報告されていない。
JAK-STAT経路は、50種類以上の異なるサイトカインによって活性化されることが可能である。炎症性サイトカイン（IL6、TNF-α、IL12、IL23）、抗炎症性サイトカイン（IL4、IL10）、造血成長因子（g-CSF、EPO、TPO）及び代謝性サイトカイン（leptin、レプチン、GH）等は該シグナル伝達経路を活性化することができ、これにより、細胞の増殖、分化、活性化、及びヒトの代謝性恒常性における複数の遺伝子の転写調節を調節する。Jak/STATカスケードは、細胞内の多くの細胞外調節シグナルの合流点であり、従って細胞の中央通信ノードである。研究によると、サイトカインを介したシグナル伝達システムは、JAKファミリーメンバーであるJAK1、JAK2、JAK3、TYK2チロシンキナーゼの活性化を通じてサイトカイン受容体をリン酸化し、STAT（signal transducer and activator of transcription proteins、シグナル伝達物質及び転写タンパク質の活性化因子）を動員し、最終的に細胞内の遺伝子発現を引き起こす。JAKメンバー間のペアリングは、上流のサイトカインに直接関係している。異なるサイトカインの刺激に応じて、上流のサイトカインシグナル伝達の違いによって、JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2、及びJAK2/JAK2ペアリングが発生する可能性があり、ここで、JAK1ペアリングが最も一般的である。TYK2は、1型インターフェロン（IFN- alpha, IFN-beta）、IL-6、IL-23のシグナル伝達に非常に重要である。炎症性疾患及び自己免疫疾患に関連する免疫細胞の分化及び機能は、いずれもTYK2に関係している。通常、TYK2及びそのファミリーメンバーは、シグナリングシステムによって活性化された後、TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2のペア形式で表示されてもよい。Tyk2は、IL12、IL17、及びIL23を媒介するシグナル伝達経路において非常に重要な役割を果たす。IL17及びIL23に対する生物学的抗体薬は、乾癬等の疾患に対して優れた治療効果を達成している。高効率の小分子を使用してJAKキナーゼ活性、特にTYK2キナーゼ活性を阻害すると、炎症性因子を介したシグナル伝達経路を遮断でき、炎症を抑制し、自己免疫性及び/又は炎症性皮膚疾患を効果的に治療し、副作用を軽減することが可能であると考えられる。
本発明は適切な高効率且つ特異的なJAKキナーゼ阻害剤、特にTyk2阻害剤、及び／又はJAK1阻害剤、及び／又はJAK1/Tyk2又はTyk2/JAK1および/又はTyk2/Jak2二重阻害剤を開発することを目的とし、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等の自己免疫疾患及び湿疹、乾癬等の炎症性皮膚疾患の治療に適応される。
本発明によって提供される小分子化合物は、以下の構造の式によって表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、代謝物及び薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグであることを特徴とする。
Figure 0007397187000001
ここで、上記X1及びX2は、炭素又は窒素から選択される。
上記G1は、芳香族の6員環又は6員環以上の炭素環式又は複素環式環である。
上記G1環では、水素原子のいくつか又はいずれか一つがR1によって置換される。
上記R1は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アミノ、アミン基、置換アミン基、カルボキシル、アミド基、置換アミド基、エステル基、置換カルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、上記G1が以下の一般式によって表される構造であることを特徴とする。
Figure 0007397187000002
ここで、A1、A2、A3、A4、A5は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から選択される。
例えば、
Figure 0007397187000003
又は、
上記G1は、以下の一般式によって表される構造である。
Figure 0007397187000004
ここで、A1、A2、A3、A4、A5は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から選択される。
上記A1とA2と、A2とA3と、A3とA4と、A4とA5との結合には、5員芳香族炭素環/複素環、6員芳香族炭素環/複素環が並列に接続されている。
例えば、
Figure 0007397187000005
等類似構造である。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、以下のことを特徴とする。
Figure 0007397187000006
上記G1は、以下の一般式によって表される構造である。
Figure 0007397187000007
ここで、B1、B2、B3及びB4は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から選択される。
上記B1とB2と、B2とB3と、B3とB4との結合には5員芳香族炭素環/複素環、6員芳香族炭素環/複素環が並列に接続されている。
例えば、
Figure 0007397187000008
等類似構造である。
又は、
Figure 0007397187000009
ここで、B1、B2、B3及びB4は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から選択される。
上記B1とB2と、B2とB3と、B3とB4との結合には、5員芳香族炭素環/複素環、6員芳香族炭素環/複素環が並列に接続されている。
例えば、
Figure 0007397187000010
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、以下のことを特徴とする。
前記R1は、
Figure 0007397187000011
である。
ここで、nは0及び自然数である。
前記R11は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル基から選択される。
前記R12は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル基から選択される。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は更に以下のことを特徴とする。即ち、 上記R 1は、
Figure 0007397187000012
、及び該アミド基との反応の生成物である。
ここで、アミド基と反応可能な物質は、ハロゲン化炭化水素、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル等のハロゲン化化合物から選択することが好ましい。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、更に以下のことを特徴とする。即ち、上記R1は、
Figure 0007397187000013
である。
ここで、上記R13は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。
上記R14は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、更に以下のことを特徴とする。即ち、上記R1は、NH2、及びNH2基との反応の生成物である。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、更に以下のことを特徴とする。即ち、上記R1は、
Figure 0007397187000014
である。
ここで、上記R15は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。
上記R16は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、更に以下のことを特徴とする。即ち、上記R1は、
Figure 0007397187000015
である。
ここで、前記R17は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。
上記R18は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、以下の構造の式によって表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、代謝物及び薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグであることを特徴とする。
Figure 0007397187000016
；
上記R2は、アルキル、置換アルキル、エステル基、置換カルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、スルホン基、置換スルホン基、スルホキシド基、置換スルホキシド基から選択される。
本発明において、上記アルキル基は一般に炭素数6個以下の分枝鎖アルキル基又は分枝鎖アルキル基である。
上記置換アルキル基とは、アルキル基の炭素鎖上の水素原子の１つ以上が他の基で置換されていることを意味し、本明細書で言及する他の基は、シクロアルキル基（
Figure 0007397187000017
等の形式に置換され、該シクロアルキル環上の任意の水素原子は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル等の基で置換されてもよい）、ヘテロシクロアルキル（即ち、前述のシクロアルキルに基づいて、そのアルキル環の少なくとも1つの炭素原子が酸素、硫黄、窒素で置換される）、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、カルボキシル、シアノ（-CN）、スルホン酸（-SO4、）、スルホニル（-SO2Ra、Raは水素、アルキル、アリール等である）、アルケニル（-C=CRb、Rbは水素、アルキル、アリール等である）、アルキニル（-C≡CH、-C≡CRb、Rbは水素、アルキル、アリール等である）、アミド基（-C（O）NRxRy、RxRyはアルキル、アリール等である）、エステル基（-C（O）ORz、Rzはアルキル基、アリール基等である）、アリール基、ヘテロアリール基、エーテル基（
Figure 0007397187000018
、nは1、2、3...の自然数、Rcは水素、アルキル基、アリール等である）等の基であってもよい。
上記置換アミン基とは、アミン基の水素原子の１つ以上が他の基で置換されていることを意味し、本明細書で言及する他の基は、アルキル基、シクロアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、スルホン酸基、アミド基、エステル基等の基であってもよい。
上記置換シクロアルキルとは、シクリル環上の1つ又は複数の水素原子が他の基で置換されていることを意味し、本明細書で言及する他の基は、アルキル、置換アルキル（上記と同じ）、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、カルボキシル基、シアノ基（-CN）、スルホン酸基（-SO4、）、スルホニル基（-SO2Ra、Raは水素、アルキル、アリール等である）、アルキニル（-C≡CH、-C≡CRb、Rbはアルキル基、アリール基等である）、アミド基（-C（O）NRxRy、RxRyはアルキル基、アリール基等である）、エステル基（-C（O）ORz、Rzはアルキル、アリール等である）、アリール、ヘテロアリール等の基であってもよい。
上記置換ヘテロシクロアルキルとは、上記置換シクロアルキル基に基づいて、その環上の１つ又は複数の炭素原子が酸素、硫黄、窒素で置換されていることを意味する。
上記アリール基とは、ベンゼン、ナフタレン等の6員以上の芳香環又はベンゾ芳香環を意味する。
上記置換アリールとは、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン等の5員以上の芳香環又はベンゾ芳香環を意味し、環上の1つ又は複数の水素原子が他の基で置換され、本明細書で言及する他の基は、アルキル、置換アルキル（上記と同じ）、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、カルボキシル、シアノ（-CN）、スルホン酸（-SO4、）、スルホニル（-SO2Ra、Raは水素、アルキル、アリール等である）、アルキニル（-C≡CH、-C≡CRb、Rbはアルキル、アリール等である）、アミド基（-C（O）NRxRy、RxRyはアルキル基、アリール基等である）、エステル基（-C（O）ORz、Rzはアルキル基、アリール基等である）、アリール基、ヘテロアリール基等の基であってもよい。
上記ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ピリジン、フラン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン等の5員以上の芳香族複素環又はベンゾ芳香族複素環を意味する。
上記置換ヘテロアリールとは、チオフェン、ピロール、ピリジン、フラン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン等の5員以上の芳香族複素環又はベンゾ芳香族複素環を意味し、環上の1つ又は複数の水素原子は他の基で置換されている。本明細書で言及する他の基は、アルキル、置換アルキル（上記と同じ）、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、カルボキシル、シアノ（-CN）、スルホン酸基（-SO4、）、スルホニル（-SO2Ra、Raは水素、アルキル、アリール等である）、アルキニル（-C≡CH、-C≡CRb、Rbはアルキル、アリール等である）、アミド基（-C（O）NRxRy、RxRyはアルキル、アリール等である）、エステル基（-C（O）ORz、Rzはアルキル、アリール等である）、アリール、ヘテロアリール等の基であってもよい。
上記アミド基は-CONH2によって表される構造である。
上記置換アミド基とは、上記構造の１つ又は複数の水素原子が他の基で置換されていることであり、本明細書で言及する他の基は、アルキル、置換アルキル（上記と同じ）、ハロゲン（Ｆ、Cｌ、Br、I）、カルボキシル基、シアノ基（-CN）、スルホン酸基（-SO4、）、スルホニル基（-SO2Ra、Raは水素、アルキル、アリール等である）、アルキニル（-C≡CH、-C≡CRb、Rbはアルキル基、アリール基等である）、アミド基（-C（O）NRxRy、RxRyはアルキル基、アリール基等である）、エステル基（-C（O）ORz、Rzはアルキル、アリール等である）、アリール、ヘテロアリール等の基であってもよい。
上記エステル基は、－C（O）ORｚであり、Rｚは、アルキル基、アリール基等である。
上記置換カルボニル基は、以下の構造で表されるいくつかのタイプの化合物である。
上記Rは
Figure 0007397187000019
である；
ここで、上記R７は、アルキル（上記と同じ）、置換アルキル（上記と同じ）、シクロアルキル（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等）、置換シクロアルキル（即ち、シクロアルキル環上の１つ又は複数の水素原子がハロゲン、シアノ、アルキニルで置換されている。例えば、該
Figure 0007397187000020
構造によって表される形式では、R15はハロゲン、シアノ、アルキニル等である）、ヘテロシクロアルキル（3～7員環の少なくとも1つの炭素原子が窒素、硫黄又は酸素で置換されている）、置換ヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキル環の水素原子の1つ又は複数はハロゲン、シアノ基、アルキニル基で置換されている）、スルホン基（
Figure 0007397187000021
、R１６はアルキル、ハロゲン、アリール等である）、スルホキシド（
Figure 0007397187000022
、R17はアルキル、ハロゲン、アリール等である）、置換カルボニル（
Figure 0007397187000023
、R17はアルキル、置換アルキル、アリール等である）。
上記スルホン基は
Figure 0007397187000024
であり、R１６はアルキル、置換アルキル（上記と同じ）、ハロゲン、アリール、置換アリール（上記と同じ）、エーテル基、シクロアルキル、置換シクロアルキル（上記と同じ）等である。
上記スルホキシド基は
Figure 0007397187000025
であり、R１７はアルキル基、ハロゲン基、アリール基等である。
更に、本発明によって提供される小分子化合物は、更に自己免疫に関連する炎症性皮膚疾患を治療、予防及び緩和する為に用いられることを特徴とする。服用、外用、注射等の様々な剤形にすることが可能である。
本発明の機能及び効果は以下のようである。
本発明は、JAKキナーゼのタンパク質構造、特にTyk2のタンパク質構造に基づいて、小分子化合物医薬品の意図的な合理的設計を実施し、合成化合物は最初にJAKのキナーゼ生物化学的活性試験を行い、IC50によってSAR（structure-activity relationship、構造と活性との関係）を確立し、IC50が200nM未満の強力阻害剤に対して細胞学的再試験を行い、化合物の選択性を決定する。特定の活性実験データを参照すると、本発明に関与するいくつかのタイプの化合物が、細胞活性の良好な阻害能力を有することが分かる。
本発明によって提供される阻害剤は更に他の自己免疫関連皮膚疾患、例えば円形脱毛症、白斑、皮膚症状を主にするエリテマトーデス、扁平苔癬、光沢苔癬、硬化萎縮性苔癬、脂肪織炎、アトピー性皮膚炎等にも使用できる。
本発明によって得られる経口又は静脈内投与に適するTyk2阻害剤、及び／又はJAK１阻害剤、及び／又はJAK1／Tyk2二重阻害剤は、乾癬及びRA、IBD、MS等の他の自己免疫疾患の治療に依然として使用できる。
〈実施例 1： 化合物TDM-180712の一般的な合成方法〉
Figure 0007397187000026
ステップ 1： 例 112b
元の化合物112a、即ちメチル1H-インドール-3-カルボン酸メチル（554mg、3.16mmol）及び水素化ナトリウム（183mg、4.59mmol、60%wt）を三口フラスコに加え、システムポンプ条件下で窒素ガスを3回置換した。氷浴中で、乾燥DMF （50mL）をシリンジを介して撹拌しながら加え、その後、混合物を30分間撹拌した。化合物B0、即ち4-クロロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン（600mg、2.87mmol）のDMF（10mL）溶液を、ゆっくりと反応液に注入した。得られた反応溶液を100℃で4時間還流させた。反応終了後、水（30mL）に注入し、酢酸エチル（60mL×3）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラム（石油エーテル/酢酸エチル= 0/100）による精製によって、白色の固体化合物112b、即ち1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル（0.6g、収率60%）を得た。
LCMS [M + 1] + =349。
ステップ 2： 例 112c
化合物112b、即ち1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-カルボン酸メチル（600mg、1.72mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）及びメタノール（10mL）溶液に水酸化リチウム溶液（10mL、１M）を加えた。反応溶液を40℃で3時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去し、HCl（2N）によってpHが約5になるまで中和し、沈殿した固体を濾過により収集し、エタノールを固体に加えて回転蒸発により濃縮して残留水を除去した。緑色の固体化合物112c、即ち1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-カルボン酸（0.5g、収率87%）を得た。
LCMS [M + 1] + =335.1。
ステップ 3： 例 112（TDM-180712）
N-（シアノメチル）-1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-ホルムアミド
化合物112c、即ちN-（シアノメチル）-1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-ホルムアミド（100mg、0.3mmol）及びDIPEA（155mg、1.2mmol）のDMF（8mL）中での混合物に化合物112d、即ち2－アミノアセトニトリル塩酸塩（55mg、0.6mmol）及びHATU（126mg、0.33mmol）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を水に注入し、沈殿した固体を濾過により収集した。固体をEtOAc/MeOH（約4:1）でスラリー化して、白色の化合物112、即ちN－（シアノメチル）－1－（2－（（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-ホルムアミド（95.3mg、収率85%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 373.1
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ））δ9.74（s、1H）、8.96（s、1H）、8.80（s、1H）、8.57（d、 J = 5.6 Hz、1H）、8.24（d 、 J = 8.0 Hz、1H）、7.94（s、1H）、7.56（s、1H）、7.31-7.45（m、2H）、7.04（d、 J = 5.6 Hz、1H）、4.39（d、 J = 5.6 Hz、2H）、3.84（s、3H）。
〈実施例 2： 化合物125の一般的な合成方法（TDM-180725）〉
Figure 0007397187000027
ステップ 1： 例 125b
（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
アルゴンで保護され、攪拌棒を備えた三口フラスコに、化合物125a（0.25g、0.75mmol）を加え、DIPEA（193mg、1.5mmol）のTHF（10mL）混合物中にｔ－BuOH（15mL）及びDPPA（309mg、1.13mmol）を注入した。混合物を105℃まで加熱し、18時間還流させた。LCMSにより原料の残りを検出し、その後、別のグループのDIPEA（193mg）及びDPPA（309mg）を加え、得られた混合物を105℃でArにより20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=0/100）による精製によって、黄色の固体化合物125b（80mg、収率<12.5%）を得た。[注：反応の再現性が良くない。 ]
LCMS [M + 1] + = 406.2
ステップ 2： 例 125c
1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-アミン
化合物125b（80mg、0.2mmol）のDCM（6mL）溶液に、HCl／1，4－ジオキサン（3mL、4M）を加え、混合物を室温で26時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固体化合物125c（粗製60mg）を得た。粗生成物は精製せずに次のステップで使用した。
LCMS [M + 1] + = 306.1
ステップ 3： 例 125（TDM-180725）
2-シアノ-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-3-イル）アセトアミド
化合物125c（60mg、0.2mmol）のDIPEA（129mg、1.0mmol）及びDMF（10mL）溶液に、HATU（114mg、0.3mmol）及び化合物125d（51mg、0.6mmol）を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、混合物をH2Oに注入し、EtOAc（20mL×3）で抽出し、合わせた有機層をH2O及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH＝20）によって精製した。得られた粗生成物をEtOAc/PE（約3：1）でスラリー化し、濾過により固体を収集し、真空中で乾燥させて、オレンジ色の固体化合物125を得た （9.5mg；<10%収率）。
LCMS [M + 1] + =373.1。
1H NMR（400 MHz、Chloroform -d）δ10.56（s、1H）、9.59（brs、1H）、8.87（brs、1H）、8.43（d、J = 5.6 Hz、1H）、7.86-8.00（m、 2H）、7.53（s、1H）、7.27-7.43（m、2H）、7.00（d、J = 5.6 Hz、1H）、4.06（s、2H）、3.85（s、3H）。
〈実施例 3： 化合物122の一般的な合成方法（TDM-180722）〉
Figure 0007397187000028
ステップ１：例 122c
室温で、化合物122a（200mg、0.96mmol）、即ち4－クロロ－N－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピリミジン－2－アミン、化合物122b（287mg、0.96mmol）、即ち4,4,5,5-テトラメチル-2-（4-ニトロフェニル）-1,3,2-ジオキサボラン、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム （70.2mg、0.096mmol）及び炭酸ナトリウム（210mg、1.92mmol）の混合物に、1,4-ジオキサン（20mL）及び水（3mL）を加えた。次に、混合物を真空下で脱気し、窒素保護下で混合物を105℃まで加熱し、3時間撹拌した。反応終了後、減圧下で混合物を濃縮し、それをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 25：75）により精製して、赤色の固体化合物122c（242mg、収率56.8%）、即ちN-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル））-4-（4-ニトロフェニル）ピリミジン-2-アミンを得た。
LCMS [M + 1] + =297。
ステップ 2： 例 122d
室温で、化合物122c（100mg、0.34mmol）のメタノール（30mL）の懸濁液に、Pd／Cを加えた。次に、混合物を真空下で脱気し、水素下で45℃まで加熱し、3時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体化合物112d（57mg、収率63％）、即ち4-（4-アミノフェニル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンを得た。
LCMS [M + 1] ＋ =267。
ステップ 3： 例 122（TDM－180722）
室温で、化合物122d（40mg、0.15mmol）のN,N－ジメチルホルムアミド（10ml）溶液に、トリエチルアミン（22.7mg、0.225mmol）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次に混合物にベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノリンヘキサフルオロホスフェート（117mg、0.225mmol）及び化合物122e（19.1mg、0.225mmol）、即ち2－シアノ酢酸を加え、室温で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50ml×3）で抽出し、飽和塩水（30ml×6）で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール= 20：1）及びHPLCによる精製によって、黄色の固体化合物122、TDM-180722（13.3 mg、収率13.3%）、即ち2-シアノ-N-（4-（2-（（1-メチル） -1H-ピラゾール）-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）アセトアミドを得た。
LCMS [M + 1] + = 334
1H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ10.56（s、1H）、9.49（s、1H）、8.45（d、J = 5.2 Hz、1H）、8.14（d、J = 8.7 Hz、2H）、 7.93（s、1H）、7.73（d、J = 8.7 Hz、2H）、7.56（s、1H）、7.25（d、J = 5.3 Hz、1H）、3.97（s、2H）、3.84（s、3H ））。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000029
Figure 0007397187000030
TDM-180754 黄色の固体化合物154、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）プロピオンアミド（6.6 mg、収率：9.3％）。
TDM-180755 オフホワイトの固体化合物155、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（30.5mg、収率：48.5％）。
TDM-180757 黄色の固体化合物157、即ち2,2-ジフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（32.5mg、収率：46.7%）。
TDM-180759 黄色の固体化合物159、即ち2-メトキシ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）エチルアミド（46mg、収率：51.7%）。
TDM-180799 淡黄色の固体化合物199、即ち3-メトキシ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）プロピオンアミド（8mg、収率：12%）。
TDM-180802 黄色の固体化合物202、即ち1-メチル-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（ 30.4mg、収率：46.4%）。
TDM-180803 黄色の固体化合物203、即ち1-フルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（ 43.4mg、収率：65.4%）。
TDM-180813 黄色の固体化合物213、TDM-180813は、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロブタンアルカン（22.8mg、34.8%の収率）。
TDM-180804 灰色の固体化合物204、即ち2-シクロプロピル-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）エチルアミド（7.4mg、収率：11.3%）。
TDM-180805 黄色の固体化合物205、即ち2,2-ジフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）アセトアミド（10.8mg 、収率：16.7%）。
〈実施例 4： 化合物191の一般的な合成方法（TDM-180791）〉
Figure 0007397187000031
ステップ １： 例 191c
室温で、化合物191a（80mg、0.3mmol）、即ち4-（4-アミノフェニル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンのN、N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（116.3mg、0.9mmol）を加え、混合物を5分間撹拌し、次に2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（171mg、0.45mmol）及び化合物191b（53mg、0.45mmol）、即ち2－アセトキシ酢酸を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、メタノール及び石油エーテルを残留物に加え、褐色の固体化合物191、即ち2-（（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）アミノ）-2-オキソエチルアセテート（128mg、粗製）を濾過により収集した。
LCMS [M + 1] + =367。
ステップ 2： 例 191（TDM－180791）
化合物191c（128mg、0.349mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）及びメタノール（5mL）の混合溶液に、水酸化ナトリウム（100mg）の水（10mL）溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮してメタノール及びテトラヒドロフランを除去し、沈殿物を濾過により収集し、固体に酢酸エチル及び石油エーテルを加え、濾過により白色の固体化合物191、TDM-180791、即ち2-ヒドロキシ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）アセトアミド（60mg、収率46.9%）を収集した。
LCMS [M + 1] +=325.1。
1H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ9.91（s、1H）、9.43（s、1H）、8.44（d、 J = 5.2 Hz、1H）、8.11（d、 J = 8.7 Hz、2H）、 7.96 - 7.86（m、3H）、7.55（s、1H）、7.24（d、 J = 5.2 Hz、1H）、5.70（t、 J = 6.0 Hz、1H）、4.04（d、 J = 6.0 Hz、2H ） ）、3.83（s、3H）。
〈実施例 5： 化合物213の一般的な合成方法（TDM－180813）〉
Figure 0007397187000032
ステップ １： 例 213
室温で、化合物213a（50mg、0.188mmol）、即ち4－（4－アミノフェニル）－N－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピリミジン－2－アミンのN,N－ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、トリエチルアミン（38mg、0.376mmol）を加え、次に化合物213b（26.7mg、0.226mmol）、即ち塩化シクロブタンカルボニルを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に混合物を減圧下で濃縮し、残留物を調製により精製して、黄色の固体化合物213、TDM－18081、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロブタンメタン（22.8mg、34.8％収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 349.1
1 H NMR（400 MHz、DMSO-d6）δ9.98（s、1H）、9.49（s、1H）、8.43（d、J = 5.3 Hz、1H）、8.11（d、J = 8.8 Hz、2H）、 7.92（s、1H）、7.79（d、J = 8.7 Hz、2H）、7.56（s、1H）、7.24（d、J = 5.3 Hz、1H）、3.84（s、3H）、3.33 - 3.19（m 、1H）、2.34 - 2.08（m、4H）、2.02 - 1.77（m、2H）。
〈実施例 6： 化合物167の一般的な合成方法（TDM－180767）〉
Figure 0007397187000033
ステップ 1： 例 167（TDM-180767）
室温で、化合物167a（50mg、0.188mmol）、即ち4-（4-アミノフェニル）-N-（1-メチル－1H－ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンのピリジン（5mL）溶液に化合物167b（39.6 mg、 0.282 mmol）、即ちシクロプロパンスルホニルクロリドを加えた。混合物を40℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して過剰のピリジンを除去し、残留物を塩酸（2M）で溶解し、水酸化ナトリウム溶液で中和し、沈殿物を濾過により収集した。沈殿物に酢酸エチル及び石油エーテルを加え、濾過により淡黄色の固体化合物167、TDM-180767（49.2mg、70.8%収率）、即ちN-（4-（2-（（1-メチル- 1H）.-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロプロパンスルホン酸を収集した。
LCMS [M + 1] + =371。
1H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ10.10（s、1H）、9.45（s、1H）、8.44（d、J = 5.1 Hz、1H）、8.12（d、J = 8.6 Hz、2H）、 7.92（s、1H）、7.55（s、1H）、7.39（d、J = 8.6 Hz、2H）、7.22（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、2.73（ddd、J = 12.6、7.6、5.1 Hz、1H）、1.05 - 0.91（m、4H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000034
Figure 0007397187000035
TDM-180768 淡黄色の固体化合物168、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）エタンスルホンアミド（12.7mg、収率：18.8％）。
TDM-180893 黄色の固体化合物293（22.8mg、収率16％）、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）プロパン-1-スルホンアミド。
TDM-180844 薄緑色の固体化合物244（17.9mg、収率12％）、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）プロップ-2-エン-1-スルホンアミド。
TDM-180832 黄色の固体化合物232、TDM-180832は、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）ブタン-1-スルホンアミド（19.6mg、13.3%収率）。
TDM-180896黄色の固体化合物296（50.6mg、収率23％）、即ち3-フルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）プロパン-1-スルホンアミド。
TDM-180850、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）プロピル-1-スルホンアミド、黄色の固体化合物（2.2mg、収率2.3%）。
TDM-180834黄色の固体化合物（例 234、36.6mg、収率40.42%）、即ち2-エトキシ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）エチル-1-スルホンアミド。
TDM-180820 淡黄色の固体化合物220、TDM-180820は、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）-1-フェニルメタンスルホンアミド（16.8mg、収率：10.6%）。
〈実施例 7： 化合物294の一般的な合成方法（TDM－180894）〉
Figure 0007397187000036
ステップ 1： 例 294c
室温で、化合物294b（150mg、0.872mmol）、即ち2－フェニルエタン－1－スルホニルクロリドのピリジン（5mL）溶液に、化合物294a（232mg、1.134mmol）、即ち４－ブロモアニリンを加えてから、混合物を40℃まで加熱し、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（100%ジクロロメタン）により精製して、白色の固体化合物294c、即ちN-（4-ブロモフェニル）-2-フェニルエタン-1-スルホンアミド（200mg、67.4%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 340＆342
ステップ 2： 例 294c
化合物294c（150mg、0.441mmol）、化合物294d（134.4mg、0.529mmol）、即ちビボロン酸ピナコール、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（48.4ｍｇ、0.066mmol）及び酢酸カリウム（86.4mg、0.822mmol）の混合物に、ジオキサン（18mL）に加えた。混合物を真空下で脱気し、N2で数回置換した後、混合物を100℃まで加熱し、2時間撹拌した。該混合物は精製せずに、次の反応に直接使用した。
LCMS [M + 1] + = 388
ステップ 3： 例 294（TDM-180894）
ステップ2の混合物に、化合物294f（92mg、0.441mmol）、即ち、4－クロロ－N－（1－メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン－2－アミン,2－（7－ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（48.4mg、0.066mmol）、炭酸セシウム（287mg、0.882mmol）及び水（3mL）を加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素で数回置換した後、混合物を100℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10％メタノールのジクロロメタン＝ 50：50）及び分取により精製して、黄色の固体化合物294、TDM－180894、即ちN－（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）-2-フェニルエタン-1-スルホンアミド（25.7 mg、13.5%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 435.2
1 H NMR（400 MHz、 DMSO- d 6 ）δ10.27（s、1H）、9.45（s、1H）、8.44（d、J = 5.2 Hz、1H）、8.13（d、J = 8.6 Hz、2H） 、7.92（s、1H）、7.55（s、1H）、7.39（d、J = 8.7 Hz、2H）、7.28 - 7.12（m、6H）、3.83（s、3H）、3.51 - 3.41（m、2H ））、3.08 - 2.96（m、2H）。
〈実施例 7： 化合物135の一般的な合成方法（TDM-180735）〉
Figure 0007397187000037
ステップ 1： 例 135c
前記化合物135a（1.0g、5.37mmol）を1,4-ジオキサン（20mL）中に溶解し、前記化合物135b（2.73g、10.75mmol）、KOAc（1.58g、16.12mmol）及びPdCl2（dppf）（0.39ｇ、0.54mmol）を加えてから、窒素で3回置換した後、反応物を80℃で17時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（20mL×3）ですすぎ、濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0～20％）により精製して、白色系の固体化合物135c、即ち3-メチル-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）アニリン（1.776 g、収率94.6%）を得た。
LCMS [M + 1] + =234.1。
ステップ 2： 例 135 e
前記化合物135d（1.05g、5.01mmol）を1,4-ジオキサン（20mL）及び水（4mL）に溶解し、前記化合物135c（1.17g、5.01mmol）、Na2CO3（1.06g、10.02mmol）及びPdCl2（dppf）（0.37g、0.50mmol）を加えた。窒素で3回置換した後、反応物を95℃で3時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（20mL×3）ですすぎ、濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0～80％）により精製して、黄色の固体化合物135e、即ち4-（4-アミノ-2-メチルフェニル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン（263mg、収率18.8%）を得た。
LCMS [M + 1] + =281.4。
ステップ 3： 例 135（TDM-180735）
前記化合物135e（140mg、0.50mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（143.6mg、0.75mmol）、トリエチルアミン（75.7mg、0.75mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（101.1mg、0.75mmol）及び化合物135f（51.0mg、0.6mmol）を加えた後、室温で17時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝ 50～100％）及び分取HPLCにより精製して、黄色の固体化合物135、即ち2－シアノ－N－（3－メチル－4）-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）アセトアミド（45.4mg、18.3%収率）を得た。
LCMS：[M + 1] + =348.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ10.41 （s、1H）、9.46（s、1H）、8.44（d、J = 5.1 Hz、1H）、7.85（s、1H）、7.66 - 7.37（m、4H ））、6.84（d、J = 5.1 Hz、1H）、3.93（s、3H）、3.79（s、3H）、2.41（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000038
TDM-180740黄色の固体化合物136、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（3-メチル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）プロピオンアミド（32.8mg、収率：27.6%）
〈実施例 8： 化合物131の一般的な合成方法（TDM-180731）〉
Figure 0007397187000039
ステップ 1： 例 131
化合物131a（1.2g、5.97mmol）、即ち4-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン（50mL）及びエタノール（5mL）の混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（564mg、14.9mmol）を加え、窒素保護下で、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に希塩酸（0.5N）及び水を加え、混合物を減圧下で濃縮して過剰のテトラヒドロフラン及びエタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄した。且つ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物の化合物131b（925mg、収率76.3%）、即ち（4-ブロモ-3-メチルフェニル）メタノールを得た。
ステップ 2： 例 131c
化合物131b（925mg、4.56mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、トリエチルアミン（923mg、9.12mmol）を加え、混合物を0℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（627mg、5.47mmol）を加えた。混合物を室温まで自然昇温させた後、1.5時間撹拌した。混合物に重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出し、有機層を飽和食塩水（50mL）及び無水硫酸ナトリウムで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物の化合物131c（1.24g、収率97.4%）、即ち4-ブロモ-3-メチルベンジルメタンスルホン酸塩を得た。
ステップ 3： 例 131e
化合物131c（1.24g、4.44mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40mL）溶液に、化合物131d（600mg、4.44mmol）、即ちチオモルホリン1,1-ジオキシド及びトリエチルアミン（420mg、4.15mmol）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮してＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドを除去し、残留物に水を加え、酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、有機層を飽和食塩水（30mL×4）で洗浄し、且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に石油エーテル及び酢酸エチルを加え、沈殿物を濾過により収集して、白色の固体化合物131e（587mg、収率41.5%）、即ち4-（4-ブロモ-3-メチルベンジル）チオモルホリン1,1-ジオキシドを得た。
LCMS [M + 1] + =319。
ステップ 4： 例 131g
化合物131e（150mg、047mmol）及び化合物131h（143.2mg、0.564mmol）、即ち4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ジ（1,3,2-ジオキサボラン）の混合物に酢酸カリウム（115mg、1.175mmol）及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム （35.8mg、0.049mmol）を加えた。混合物に１,４－ジオキサンを加え、真空下で脱気し、混合物を窒素下で95℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応終了後、混合物を直接次の反応に使用した。
LCMS [M + 1] + =366。
ステップ 5： 例 131（TDM-180731）
混合物（V834-123）に化合物131h（98mg、0.47mmol）、即ち4-クロロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン,[1,1' -ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム （34mg、0.047mmol）、炭酸ナトリウム（99.6mg、0.94mmol）及び水（1.2mL）を加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素保護下で105℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応終了後、混合物に水を加え、且つ酢酸エチル（40mL×3）で抽出し、有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。それをシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール= 20：1）により精製して、黄色の固体化合物131、TDM-180731（32 mg、収率16.6%）、即ち4-（3-メチル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンジル）チオモルホリン1,1-ジオキシドを得た。
LCMS [M + 1] + =413 。
1H NMR（400 MHz、CDCl 3 ）δ8.43（d、J = 5.1 Hz、1H）、7.83（s、1H）、7.52（s、1H）、7.44（d、J = 8.1 Hz、1H）、7.24（ s、2H）、7.04（s、1H）、6.78（d、J = 5.1 Hz、1H）、3.89（s、3H）、3.68（s、2H）、3.06（d、J = 21.7 Hz、8H）、 2.44（s、3H）。
〈実施例 9： 化合物183の一般的な合成方法（TDM－180783）〉
Figure 0007397187000040
ステップ 1： 例 183c
前記化合物183a （1.0g、5.37mmol）、化合物183b （2.73g、10.75mmol）、酢酸カリウム（1.58g、16.12mmol）、PdCl2（dppf）（0.39g、0.54mmol）を１,４－ジオキサン（20mL）に加え、窒素下で3回置換した後、温度を90℃に上げ、4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（15mL×2）で洗浄し、濾液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0-80%）により精製して、黄色の固体化合物183c、即ち（2-メチル-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）アニリン（1.21g、96.6%収率）を得た。
LCMS[M + 1] + =234.1 。
ステップ 2： 例 183e
前記化合物183d（200mg、0.95mmol）、化合物183c（266.9mg、1.14mmol）、炭酸セシウム（621.6mg、1.91mmol）、PdCl2（dppf）（69.8mg、0.10mmol）を1,4-ジオキサン（10mL）と水（1mL）との混合液に加え、窒素下で3回置換した後、温度を85℃に上げ、2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（15mL×2）で洗浄し、濾液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0-80%）により精製して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体化合物183e、即ち４－（4－アミノ－3－メチルフェニル）－Ｎ－（1－メチル－1Ｈ－ピラゾール－4－イル）ピリミジン-2-アミン（128 mg、48.4%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =281.1 。
ステップ 3： 例 183（TDM-180783）
化合物183e（50mg、0.179mmol）のN,N－ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、2－（7－ベンゾトリアゾール）－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチレン尿素ヘキサフルオロホスフェート（102.1mg、 0.269mmol）、トリエチルアミン（27.2 mg、0.269mmol）及び化合物183f（27.4mg、0.21mmol）を加えた。反応溶液を30℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣによる精製により、黄色の固体化合物１８３、即ち、3,3,3－トリフルオロ－Ｎ－（2－メチル－4－（2－（（1－メチル－1H－ピラゾール－4－－イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）プロピオンアミド（19.2 mg、27.3%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =391.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ9.79 （s、1H）、9.52（s、1H）、8.46（d、J = 5.2 Hz、1H）、8.03（s、1H）、7.98（d、J = 8.4 Hz、1H）、7.93（s、1H）、7.67（d、J = 8.4 Hz、1H）、7.55（s、1H）、7.27（d、J = 5.3 Hz、1H）、3.83（s、3H）、 3.62（q、J = 11.2 Hz、2H）、2.32（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000041
TDM-180784黄色の固体化合物184、即ちN-（シアノメチル）-2-メチル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンズアミド（18.1 mg、収率：27.8% ）。
〈実施例 10： 化合物121の一般的な合成方法（TDM-180721）〉
Figure 0007397187000042
ステップ 1： 例 121b
（4-ブロモ-3-メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩
元の化合物121a（3g、16.1mmol）をHCl（25.5mL、6N）に懸濁し、0℃に冷却し、混合物に亜硝酸ナトリウム（1.2g、17.4mmol）の水（12mL）溶液（約5分間添加し続ける）を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。次に、混合物に無水塩化第一スズ（10.8g、47.9mmol）のHCl（7.5mL、12N）溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄して、黄褐色の固体化合物121b、即ち（4-ブロモ-3-メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（1.89g、収率58.4%）を得た。
LCMS [M + 1] + =202。
ステップ 2： 例 121d
（Z）-1-シクロプロピル-3-（ジメチルアミノ）プロプ-2-エン-1-オン
化合物121c（5.5g、65mmol）、DMF.DMA（15g、126mmol）の混合物を115℃まで加熱し、16時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物化合物121d（900mg、収率<15%）を得て、これを精製せずに直接次の反応に使用した。
LCMS [M + 1] + = 140.2
ステップ 3： 例 121e
1-（4-ブロモ-3-メチルフェニル）-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール
マイクロ波管に、化合物121b（200mg、0.84mmol）、化合物121d（233mg、1.68mmol）及びEtOH（6mL）を加えた。密閉されたマイクロ波管内で150℃で45分間反応させた。異なるバッチの反応を組み合わせ、混合物を濃縮し、カラム（石油エーテル/酢酸エチル=0/10）によって精製して、黄色の油状化合物112e、即ち1-（4-ブロモ-3-メチルフェニル）- 5－シクロプロピル-1H-ピラゾール（750mg、収率80%）を得た。
LCMS [M + 1] + =279。
1H NMR（400 MHz、Chloroform-d）δ7.46-7.67（m、3H）、7.32-7.38（m、1H）、5.99（d、J = 2.4 Hz、1H）、2.48（s、3H）、1.78- 1.86（m、1H）、0.98-1.05（m、2H）、0.76-0.82（m、2H）
ステップ 4： 例 121g
5-シクロプロピル-1-（3-メチル-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）-1H-ピラゾール
三口フラスコに、化合物121e（200mg、0.72mmol）、化合物121f（274mg、1.08mmol）、PdCl（dppf）（158mg、0.22mmol）、KOAc（211mg、2.16mmol）及び1を加えた。 、4-ジオキサン（20mL）を加え、ポンプによる抽気且つ窒素置換を3回行った。反応混合物を95℃で3時間反応させて、反応混合物として化合物121g（理論234mg）を得た。反応混合物は次のステップで直接使用した。
LCMS [M + 1] + = 325.2
ステップ 5： 例 121（TDM-180721）
4-(4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylphenyl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine
4-（4-（5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル）-2-メチルフェニル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン
化合物121g（234 mg、0.72 mmol）に、化合物B0（118mg、0.56mmol）、PdCl2（dppf）（82mg、0.11mmol）、K2CO3（193mg、1.4mmol）、1,4-オキサン（10mL）及びH2O（5mL）を加えた。混合物をポンプで3回抽気し、窒素を置換し、反応混合物を95℃で3時間反応させた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル= 0/100）により精製し、再度塩基性分取精製により精製して、薄緑色の固体化合物121（83.2 mg、収率34%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 372.1。
1H NMR（400 MHz、Chloroform-d）δ8.48（d、J = 5.2 Hz、1H）、7.88（s、1H）、7.50-7.67（m、5H）、7.01 （br s、1H）、6.85（d、J = 5.2 Hz、1H）、6.02（d、J = 1.2 Hz、1H）、3.91（s、3H）、2.53（s、3H）、1.87-1.96（m 、1H）、1.01-1.10（m、2H）、0.80-0.87（m、2H）。
〈実施例 11： 化合物163の一般的な合成方法（TDM－180763）〉
Figure 0007397187000043
ステップ 1： 例 163c
前記化合物163a（5.5g、65.4mmol）と化合物163b（15.6g、130.8mmol）との混合物を115℃で19時間撹拌した。室温に冷却し、水（50mL）を加え、EtOAc（20mL×4）で抽出し、有機層を合わせてから、水（30mL×2）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状化合物163c、即ち（Z）-1-シクロプロピル-3-（ジメチルアミノ）プロプ-2-エン-1-オン（1.23 g、13.5%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =140.1。
ステップ 2： 例 163e
EtOH（12mL）中の前記化合物163d（400mg、1.79mmol）及び前記化合物163c（498mg、3.58mmol）の溶液を、マイクロ波照射により150℃で45分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（高速クロマトグラフィー）により精製し、酢酸エチル：石油エーテル＝ 0%～10%によって、黄色の固体化合物163e、1-（4-ブロモフェニル）－5-シクロプロピル-1H-ピラゾール（416mg、88.3%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =264.1。
ステップ 3： 例 163g
前記化合物163e（200mg、0.76mmol）、化合物163f（289.7mg、1.14mmol）、KOAc（223.6mg、2.28mmol）、PdCl2（dppf）（55.6mg、0.08mmol）が含まれている、1,4－ジオキサン（20mL）溶液を室温で撹拌し、窒素置換を3回行い、次に温度を90℃まで上げ、3時間撹拌した。反応終了後、処理せずに次のステップで直接使用した。
ステップ 4： 例 163（TDM-180763）
前記化合物163h（122.3mg、0.58mmol）、化合物163g（235.1mg、0.76mmol）、K2 CO3 （201.3mg、1.46mmol）、PdCl2 （dppf）（85.4mg、0.12mmol）を、1,4-ジオキサン（20mL）及び水（5mL）の混合物に溶解し、窒素置換3回行った後、温度を95℃まで上げ、17時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、有機相を収集して濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣにより精製して、薄緑色の固体化合物163、即ち4-（4-（5-シクロプロピル－1H－ピラゾール-1-イル）フェニル）－Ｎ－（1－メチル-1H-ピラゾール－4）-イル）ピリミジン-2-アミン（29.1mg、13.8%収率）を得た。
LCMS：[M + 1] + =358.2。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ9.54 （s、1H）、8.52（d、J = 5.1 Hz、1H）、8.30（d、J = 8.6 Hz、2H）、7.93（s、1H）、7.85（ d、J = 8.7 Hz、2H）、7.60（t、J = 4.5 Hz、2H）、7.35（d、J = 5.2 Hz、1H）、6.19（d、J = 1.3 Hz、1H）、3.84（s、 3H）、2.08 - 1.90（m、1H）、1.12 - 0.94（m、2H）、0.88 - 0.67（m、2H）。
〈実施例 12： 化合物182の一般的な合成方法（TDM－180782）〉
Figure 0007397187000044
ステップ 1： 例 182b
前記化合物182a（2.75g、32.7mmol）とN,N－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（7.8g、65.4mmol）との混合物を115℃まで加熱し、保温下で19時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（30mL）を加え、酢酸エチル（15mL×4）で抽出し、有機層を合わせ、水（20mL×2）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状液体化合物182b、即ち（Z）-1-シクロプロピル-3-（ジメチルアミノ）プロプ-2-エン-1-オン（0.4g、8.8%の収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =140.1 。
ステップ 2： 例 182d
前記化合物182c（0.5g、2.69mmol）を6mol / L塩酸（4mL）に溶解させ、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液（0.2g亜硝酸ナトリウム、2mL水溶液）をゆっくりと加えた。反応溶液を0℃で15分間撹拌し、次に塩化第一スズ二水和物（1.8g、1.2mLの12mol/L塩酸に溶解）を加えて、0℃で2時間撹拌を続けた。濾過し、フィルターケーキを冷水（10mL×2）で洗浄した。次に、フィルターケーキをジクロロメタン（2mL）及び石油エーテル（5mL）で15分間スラリー化し、濾過及び乾燥させて、褐色の固体化合物182d、即ち（4-ブロモ-2-メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（290mg、45.4%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =201.1,203.1 。
ステップ 3： 例 182e
前記化合物182d（200mg、0.84mmol）及び化合物182c（234.4mg、1.68mmol）をエタノール（6mL）に溶解させ、マイクロ波により150℃まで加熱し、45分間反応させた。室温に冷却し、溶媒を除去した後、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0%～10%）により精製して、黄色の固体化合物182e、即ち1－（4－ブロモ-2-メチルフェニル）-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール（160mg、47.4%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 277.1、279.1 。
ステップ 4： 例 182g
化合物182e（60mg、0.22mmol）及び化合物182f（82.5mg、0.32mmol）、酢酸カリウム（63.7mg、0.65mmol）及びPdCl2（dppf）（15.8mg、0.02mmol）を、1,4-ジオキサン（10mL）に溶解し、室温で撹拌した。窒素置換を3回行った後、温度を90℃まで上げ、5時間撹拌した。冷却後、反応溶液は次のステップで直接使用した。
LCMS [M + 1] + =325.1 。
ステップ 5： 例 182（TDM-180782）
前記化合物182h（35mg、0.17mmol）、化合物182g（70.3mg、0.22mmol）、炭酸カリウム（57.6mg、0.42mmol）及びPdCl2 （dppf）（24.4mg、0.03mmol）を、1,4－ジオキサン（12mL）と水（2mL）との混合物に加えた。窒素置換を3回行い、温度を95℃まで上げ、17時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（10mL×2）で洗浄し、有機相を収集し、濃縮させ、濃縮物を分取HPLCに供して、黄色の固体化合物182、即ち4-（4-（5-シクロプロピル）-1H-ピラゾール-1-イル）-3-メチルフェニル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン（7.3 mg 、11.7%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =372.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ9.57 （s、1H）、8.53（d、J = 5.1 Hz、1H）、8.19（d、J = 1.5 Hz、1H）、8.11（d、J = 8.2 Hz、 1H）、7.94（s、1H）、7.54（dd、J = 22.3、5.0 Hz、3H）、7.36（d、J = 5.2 Hz、1H）、6.07（d、J = 1.7 Hz、1H）、3.83（ s、3H）、2.13（s、3H）、1.51（td、J = 8.3、4.2 Hz、1H）、0.94 - 0.78（m、2H）、0.74 - 0.61（m、2H）。
〈実施例 13： 化合物206の一般的な合成方法（TDM－180806）〉
Figure 0007397187000045
ステップ 1： 例 206c
化合物206a（1g、4.785mmol）、即ち4-クロロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンと化合物206b（1.05g、4.785mmol）、即ち5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）ピリジン-2-アミンとの混合物に、1,1'-ビスジフェニルホスフィンフェロセンジクロロパラジウム（350mg、0.479 mmol）及び炭酸ナトリウム（1.01g、9.57mmol）を加え、水（7mL）及びジオキサン（42mL）を混合物に加え、次に真空下で数回窒素によって置換し、混合物を100℃に加熱し、且つ2.5時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノール/ジクロロメタン= 50：50）により精製して、灰色の固体化合物206c、即ち4-（6-アミノ－ピリジン-3-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン（824mg、64.4%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 268
ステップ 2： 例 206e
室温で、化合物206c（150mg、0.561mmol）のN、N－ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、N,N－ジイソプロピルエチルアミン（217.5mg、1.683mmol）を加え、混合物を5分間撹拌した後、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（320mg、0.842mmol）及び化合物206d（99.4 mg、0.842mmol）、即ち2-アセトキシ酢酸を加えた。反応溶液を90℃まで加熱し、18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン溶液= 75：25）により精製して、黄色の固体化合物206e、即ち2-（（5-（2-（（ （1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アミノ）-2-オキソエチルアセテート（165mg、80.1%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =368。
ステップ 3： 例 206（TDM-180806）
化合物206e（165mg、0.45mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）及びメタノール（5mL）溶液に、水酸化ナトリウム（108mg）の水（10mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してメタノール及びテトラヒドロフランを除去し、沈殿物を濾過により収集し、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール= 20：1）により精製して、淡黄色の固体化合物206、ＴＤＭ-180806、即ち2-ヒドロキシ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド（4.5mg、3.1%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =326.1。
1H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ） δ9.98（s、1H）、9.54（s、1H）、9.09（d、 J = 2.0 Hz、1H）、8.52（dd、 J = 20.9、6.7 Hz、2H）、8.27（d、 J = 8.7 Hz、 1H）、7.94（s、1H）、7.54（s、1H）、7.33（d、 J = 5.2 Hz、1H）、5.76（t、 J = 6.0 Hz、1H）、4.10（d、 J = 5.9 Hz、 2H）、3.83（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000046
Figure 0007397187000047
Figure 0007397187000048
TDM-180822 黄色の固体化合物222、即ち2,2-ジフルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（19.5 mg、収率：14%）。
TDM-180833 2-ニトリル-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド。
化合物233、白色の固体化合物（18mg、収率18%）。
TDM-180830 黄色の固体化合物230、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）プロピオンアミド（9.5 mg、収率：6.7%）。
TDM-180819 N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロピルカルボキサミド、黄色の固体化合物（11.9mg、収率11.8%）。
TDM-180831 黄色の固体化合物231、即ち2-メトキシ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド（ 35.8 mg、収率：28%）。
TDM-180814 黄色の固体化合物214、即ち3-メトキシ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）プロピオンアミド（ 18.2mg、収率：13.7%）
TDM-180853黄色の固体化合物253、TDM-180853、即ち1-メチル-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2 -イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（3.2 mg、収率：2.5%）。
TDM-180821 黄色の固体化合物221、即ち1-フルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパン- 1-カルボキサミド（54.9 mg、収率：41.4%）
TDM-180823黄色の固体化合物223、TDM-180823、即ちN-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロブタンメタン（28.3 mg、収率：43.1%）。
TDM-180818黄色の固体化合物 2-シクロプロピル-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド（化合物218、14.8 mg、収率22.7%）。
TDM-180849 淡黄色の固体化合物（化合物249、17.6 mg、収率13.6%）、即ち、2,2-ジフルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル））アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド。
〈実施例 12： 化合物253の一般的な合成方法（TDM-180853）〉
Figure 0007397187000049
ステップ 1： 例 253
0℃で、化合物253a （100mg、0.374mmol）、即ち4-（6-アミノ－ピリジン-3-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンのピリジン溶液に、化合物253b（56.2mg、0.561mmol）、即ち、１－メチルシクロプロパンカルボン酸及びオキシ塩化リン（100mg、0.374mmol）を加えた。反応溶液を0℃で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン= 70：30）及び分取により精製して、黄色の固体化合物253、TDM－180853、即ち１-メチル-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（3.2mg、収率：2.5%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 350.2
1 H NMR（400 MHz、DMSO-d6） δ9.82（s、1H）、9.54（s、1H）、9.10（d、J = 2.1 Hz、1H）、8.49（d、J = 5.1 Hz、2H）、 8.19（d、J = 8.8 Hz、1H）、7.93（s、1H）、7.53（s、1H）、7.33（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、1.45（s、3H ））、1.17（q、J = 3.7 Hz、2H）、0.70（q、J = 3.9 Hz、2H）。
〈実施例 13： 化合物223（TDM－180823）の一般的な合成方法〉
Figure 0007397187000050
ステップ １： 例 223
室温で、化合物223a（50mg、0.188mmol）、即ち4-（6-アミノ－ピリジン-3-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンのN,N－ジメチルホルムアミド（10ml）溶液に、トリエチルアミン（38mg、0.376mmol）を加えてから、化合物223b（26.7mg、0.226mmol）、即ちシクロブタン塩化カルボニルを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体化合物223、TDM－180823、N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロブタンメタン（28.3 mg、収率：43.1%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 350.1
1 H NMR（400 MHz、DMSO-d6） δ10.61（s、1H）、9.54（s、1H）、9.07（d、J = 1.9 Hz、1H）、8.49（t、J = 7.1 Hz、2H）、 8.28（d、J = 8.8 Hz、1H）、7.93（s、1H）、7.54（s、1H）、7.32（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、3.41（p、J = 8.3 Hz、1H）、2.37 - 2.03（m、4H）、2.03 - 1.74（m、2H）。
〈実施例 14：化合物295の一般的な合成方法（TDM－180895）〉
Figure 0007397187000051
ステップ 1： 例 295
化合物295a（150 mg、0.561 mmol）、即ち4-（6-アミノ-ピリジン-3-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンのピリジン（10mL）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（13.7mg、0.112mmol）及び化合物295b（220mg、1.122mmol）、即ち3,3,3－トリフルオロプロパン-1-スルホニルクロリドを加えた。混合物を115℃まで加熱し、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン= 60:40）によって精製して、黄色の固体を得、且つ該固体にメタノール及びジクロロメタンを加え、濾過によって黄色の固体化合物295、TDM-180895、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン- 2-イル）プロパン-1-スルホンアミド（49.1 mg、収率20.5%）を収集した。
LCMS [M + 1] + = 428.2
1 H NMR（400 MHz、 DMSO- d 6 ）δ9.52（s、1H）、8.92（s、1H）、8.48（d、J = 4.9 Hz、2H）、7.91（s、1H）、7.54（s、 1H）、7.28（t、J = 12.6 Hz、2H）、3.83（s、3H）、3.70（s、2H）、2.88 - 2.67（m、2H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000052
TDM-180877 黄色の固体化合物277、即ち2-エトキシ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）エタンスルホンアミド（ 3.2mg、収率：2.1%）。
TDM-180875 白色の固体化合物275、即ちN-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）テトラヒドロ-2H-ピラン- 4-スルホンアミド（3.2mg、2.6%収率）。
TDM-180897 黄色の固体化合物297、即ちN-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1-ベンゼンメタンスルホンアミド（ 6.9mg、4.4%収率）。
〈実施例 15： 化合物229の一般的な合成方法（TDM－180829）〉
Figure 0007397187000053
ステップ 1： 例 229c
N-（5-ブロモピリジン-2-イル）エタンスルホンアミド
化合物229a（422mg、2.44mmol）のピリジン（10mL）溶液に、化合物229b（625mg、4.88mmol）を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、HCl（～0.5 M）水溶液を加え、沈殿した固体を濾過により収集した。オレンジ色の固体を飽和Na2CO3溶液でpH約8に中和し、EtOAc（30mL x 4）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（30mLx1）で洗浄し、 Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮された粗生成品はDCM / PE（～1：4）によってスラリー化して、淡黄色の固体化合物229c（380mg、収率59%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 267.0
ステップ 2： 例 229e
N-（5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）ピリジン-2-イル）エタンスルホンアミド
三口フラスコに、化合物229c（200mg、0.76mmol）、化合物229d（228mg、0.9mmol）、PdCl2（dppf）（83mg、0.11mmol）、KOAc（223mg、2.28mmol）及び1,4-ジオキサン（20mL）を加えた。混合物をポンプで3回Ｎ2置換し、105℃まで加熱し、2時間反応させた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（0-100%EtOAc/PE）による精製によって、無色の油状生成物の化合物229e（80mg、収率33%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 313.1
ステップ 3： 例 229（TDM-180829）
N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）エタンスルホンアミド
化合物229e（80mg、0.26mmol）に、B0（44mg、0.21mmol）、PdCl2（dppf）（18mg、0.03mmol）、Na2CO3（56mg、0.53mmol）、1,4－ジオキサン（10mL）及びH2O（2mL）を加えた。混合物を水ポンプで3回N2置換し、反応物を105℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc＝0/100、10%MeOHのDCM/EtOAc（1:1））による精製によって得られた固体をDCM/PE（～1:1）によってスラリー化して、薄緑色の固体化合物229（4.5mg、<10%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 360.1
1H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ10.96（br s、1H）、9.51（s、1H）、8.97（s、1H）、8.39-8.52（m、2H）、7.92（s、1H）、 7.55（s、1H）、7.28（d、J = 5.2 Hz、1H）、7.16（d、J = 8.8 Hz、1H）、3.84（s、3H）、3.43-3.56（m、2H）、1.25（t 、J = 7.6 Hz、3H）。
〈実施例 16： 化合物301の一般的な合成方法（TDM-180901）〉
Figure 0007397187000054
ステップ 1： 例 301c
N-（5-ブロモピリジン-2-イル）プロパン-1-スルホンアミド
化合物301a（340mg、2.00mmol）とピリジン（10mL）との混合物に、化合物301b（558mg、4.0mmol）を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、H2O（～10mL）を加え、沈殿した固体を濾過により収集し、飽和NaHCO3溶液及びH2Oで洗浄し、乾燥させて、オレンジ色の固体化合物301c（260mg、収率46%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 279
ステップ 2： 例 301e
N-（5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）ピリジン-2-イル）プロパン-1-スルホンアミド
三口フラスコに、化合物301c（260mg、0.93mmol）、化合物301d（228mg、0.9mmol）、PdCl 2 （dppf）（68mg、0.09mmol）、KOAc（274mg、2.79mmol）及び1,4-ジオキサン（20mL）及び1,4-ジオキサン（20mL）を加えた。混合物をポンプで3回Ｎ２置換し、105℃まで加熱し、2時間反応させた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（0-100％EtOAc/PE）により精製して、淡黄色の固体化合物301e（100mg、収率<30%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 327
ステップ 3： 例 301（TDM-180901）
N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）プロパン-1-スルホンアミド
化合物301e（156 mg、0.48 mmol）に、B0（100 mg、0.48 mmol）、PdCl 2 （dppf）（60 mg、）、Cs2CO3（312mg、0.96mmol）、1,4-ジオキサン（12mL）及びH2O（2mL）を加えた。混合物をポンプで3回Ｎ２置換し、108℃まで加熱し、2時間反応させた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH=10/1）による精製によって得られた残留物をDCM/PE（約１：１）によってスラリー化して、淡黄色の固体化合物301（7.9mg、収率<10%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 374.2
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ11.13（brs、1H）、9.49（s、1H）、8.96（s、1H）、8.35-8.53（m、2H）、7.92（s、1H）、 7.55（s、1H）、7.28（d、J = 5.2 Hz、1H）、7.12（d、J = 8.8 Hz、1H）、3.84（s、3H）、3.39-3.52（m、2H）、1.67-1.80 （m、2H）、0.98（t、J = 7.6 Hz、3H）。
〈実施例 18： 化合物303の一般的な合成方法（TDM-180903）〉
Figure 0007397187000055
ステップ 1： 例 303
前記化合物303a（186mg、1.08mmol）及び化合物303b（174mg、1.08mmol）を、ピリジン（4mL）に加え、温度を50℃まで上げ、3時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0～20％）による精製によって、黄色の固体化合物303c、即ちN-（5-ブロモピリジン-2-イル）-3-フルオロプロパン-1-スルホンアミド（28 mg、8.7%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 299.1、301.1。
ステップ 2： 例 303e
前記化合物303c（40mg、0.134mmol）、化合物303d（68mg、0.268mmol）、酢酸カリウム（39.4mg、0.402mmol）及びPdCl2（dppf）（22mg、0.03mmol）を、1,4-ジオキサン（5mL）の溶液に加え、窒素置換を3回行った後、温度を90℃まで上げ、17時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を次のステップで直接使用した。
LCMS [M + 1] + =263.1。
ステップ 2： 例 303（TDM-180903）
前記化合物303f（30.9 mg、0.147 mmol）、化合物303e（35 mg、0.134 mmol）、炭酸ナトリウム（28 mg、0.268 mmol）、PdCl2（dppf）（20mg、0.027mmol）を、1,4-ジオキサン（5mL）と水（0.5mL）の混合物に加えた。窒素置換を3回行った後、温度を95℃まで上げ、4時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（10mL×2）で洗浄し、濾液を濃縮し、濃縮溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン= 0～3％）により精製して粗生成物を得てから、次に分取HPLCによる精製によって、黄色の固体化合物303、即ち3－フルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン－4－イル）ピリジン-2-イル）プロパン-1-スルホンアミド（8.8mg、16.8%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =392.2。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ9.51 （s、1H）、8.95（s、1H）、8.46（t、J = 5.7 Hz、2H）、7.91（s、1H）、7.54（s、1H）、 7.29（d、J = 5.2 Hz、1H）、7.18（d、J = 6.9 Hz、1H）、4.61（t、J = 5.9 Hz、1H）、4.49（t、J = 5.9 Hz、1H）、3.83（ s、3H）、3.58（s、2H）、2.22 - 1.99（m、2H）。
〈実施例 19： 化合物160の一般的な合成方法（TDM－180760）〉
Figure 0007397187000056
ステップ 1： 例 160b
4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンズアルデヒド
化合物160a（400 mg、1.73 mmol）に、化合物B0（300 mg、1.44 mmol）、 PdCl2（dppf）（73 mg、0.10 mmol）、Na2CO3（458 mg、4.32 mmol）、1,4-ジオキサン環（ 25 mL）及びH2O（4 mL）を加えた。ポンプで抽気且つ窒素置換を3回行い、反応物を100℃で2時間反応させた。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル= 0/100）による精製によって、黄色の固体化合物160b（370mg、収率79%）を得た。
LCMS [M + 1] + =280.1。
ステップ2：例160（TDM-180760）
N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-4-（4-（（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）メチル）フェニル）ピリミジン-2-アミン
ClCH2CH2Cl（15mL）に化合物160b（80mg、0.07mmol）、化合物160c（115mg、1.16mmol）及びHOAc（滴）が含まれている混合物を、35℃で1時間撹拌した。次に、NaB（OAc）3H（307mg、1.45mmol）を加えた。得られた混合物を35℃で20時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3によって中和した。DCM（30mLx3）で抽出した。合わせた有機層を食塩水によって洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル（1：2）によってスラリー化させた。濾過により固体を収集し、真空中で乾燥させて、薄緑色の固体化合物160（65.1mg、収率62%）を得た。
LCMS [M + 1] + =363.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ9.48（s、1H）、8.48（d、J = 5.2 Hz、1H）、8.11（d、J = 8.0 Hz、2H）、7.93（s、1H） 、7.56（br s、1H）、7.51（d、J = 8.0 Hz、2H）、7.28（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.89（d、J = 6.0 Hz、2H）、3.84（s、3H ）、3.18-3.31（m、2H）、2.97-3.10（m、1H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000057
TDM-180761 白色の固体化合物161、即ち2-（（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンジル）アミノ）アセトニトリル（4.7mg、収率< 10%）。
TDM-180787 オレンジ色の固体化合物187（33mg、収率38%）、即ちN-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-4-（4-（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン-2-アミン。
TDM-180788 白色の固体化合物188（28.6 mg、収率31%）、即ちN-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-4-（4-（（4-メチルピペラジン-1-イル）メチル）フェニル）ピリミジン-2-アミン。
TDM-180789 薄緑色の固体化合物189（30.8mg、収率31%）、即ち1-（4-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンジル）ピペラジン-1-イル）エタン-1-オン。
〈実施例 20： 化合物134の一般的な合成方法（TDM-180734）〉
Figure 0007397187000058
ステップ 1： 例134c
化合物134a（500mg、2mmol）、即ちp-ブロモベンジルブロミドのテトラヒドロフラン（20mL）に、トリエチルアミン（303.54mg、3mmol）及び化合物134b（297mg、2.2mmol）、即ちチオモルホリン1、1-ジオキシドを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル及び石油エーテルを加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体化合物134c（518mg、収率85%）、即ち4-（ 4-ブロモベンジル）チオモルホリン1,1-ジオキシドを得た。
ステップ 2： 例 134e
化合物134c（150mg、049mmol）及び化合物134d（149mg、0.588mmol）の混合物に、酢酸カリウム（120mg、1.225mmol）及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ 35.8 mg、0.049mmol）を加えた。混合物に１,４－ジオキサン（14mL）を加え、真空下で脱気し、窒素下で混合物を95℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応終了後、混合物を次のステップの反応に直接使用した。
LCMS [M + 1] + =352。
ステップ 3： 例 134（TDM-180734）
混合物（V834-132）に、化合物134f（102.4mg、0.49mmol）、即ち4-クロロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン、[1,1 ' -ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（31.9mg、0.047mmol）、炭酸セシウム（319mg、0.98mmol）及び水（2mL）を加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素保護下で105℃まで加熱し、3時間撹拌した。反応終了後、混合物に水を加え、酢酸エチル（50mL×3）によって抽出した。有機層を飽和食塩水（30mL）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。それをシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール= 20：1）により精製して、黄色の固体化合物134、TDM-180734（55mg、収率28.2%）、即ち4-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンジル）チオモルホリン1,1-ジオキシドを得た。
LCMS [M + 1] + =399 。
1H NMR（400 MHz、CDCl 3 ）δ8.37（d、J = 5.2 Hz、1H）、7.95（d、J = 8.2 Hz、2H）、7.79（s、1H）、7.51（s、1H）、7.38（ d、J = 8.2 Hz、2H）、7.01（d、J = 5.2 Hz、1H）、6.94（s、1H）、3.85（s、3H）、3.66（s、2H）、2.98（dt、J = 10.0 、4.0 Hz、8H）。
〈実施例 21： 化合物119の一般的な合成方法（TDM－180719）〉
Figure 0007397187000059
ステップ １： 例 119c
室温で、化合物119a（209mg、1mmol）、即ち4－クロロ－N－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピリミジン－2－アミン、化合物119b（314.4mg、1.2mmol）、即ち4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）安息香酸メチル、[1,1′－ビス(ジフェニルホスフィン)ジメチルフェライト]ジクロロパラジウム(73.1 mg,0.1 mmol)及び炭酸セシウム(651.6 mg、2mmol) の混合物に、[1,1'-1,4-ジオキサン（20mL）及び水（3mL）を加えた。次に、混合物を真空下で脱気し、窒素保護下で、混合物を105℃まで加熱し、3時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮した。それをシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 30:70）により精製して、黄色の固体化合物119c（381mg、収率71.6%）、即ち4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール）-4 -イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）安息香酸メチルエステルを得た。
LCMS [M + 1] + =310。
ステップ 2： 例 119d
室温で、化合物119c（185mg、0.6mmol）のメタノール（5mL）及びテトラヒドロフラン（5mL）の混合溶液に、水酸化ナトリウム（240mg、6mmol）の水（10mL）溶液を加えた。次に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して過剰のメタノール及びテトラヒドロフランを除去し、次に溶液を塩酸（2M）で中和し、沈殿物を濾過により収集した。沈殿物にエタノールを加え、減圧濃縮により残留水を除去して、黄色の固体化合物119d（173mg、収率97.7%）、即ち4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール- 4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）安息香酸を得た。
LCMS [M + 1] + =296。
ステップ 3： 例 119（TDM－180719）
室温で、化合物119d（80mg、0.27mmol）を、N,N－ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、次にN,N－ジイソプロピルエチルアミン（139mg、1.08mmol）を加え、混合物を5分間撹拌した後、混合物に2-（7-ベンゾトリアゾール）－N,N,N',N'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（153.9mg、0.405mmol）及び化合物119e（37.5mg、0.405mmol）、即ち2－アミノアセトニトリルを加え、且つ室温で16時間撹拌した。混合物に水（40mL）を加え、沈殿物を濾過により収集し、沈殿物にエタノールを加え、減圧下で濃縮して残留水分を除去し、残留物に酢酸エチル及び石油エーテルを加えた後、濾過による収集によって、オフホワイトの固体化合物119、TDM-180719（37.2mg、収率41.3%）、即ちN-（シアノメチル）-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンズアミドを得た。
LCMS [M + 1] + = 334
1H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ9.58（s、1H）、9.35（t、J = 5.2 Hz、1H）、8.54（d、J = 5.0 Hz、1H）、8.27（d、J = 8.2 Hz、2H）、8.04（d、J = 8.2 Hz、2H）、7.94（s、1H）、7.56（s、1H）、7.36（d、J = 5.1 Hz、1H）、4.36（d、J = 5.3 Hz、2H）、3.84（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000060
TDM-180748 黄色の固体化合物148、即ち4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-N-（2,2,2-トリフルオロエチルイル）ベンズアミド（ 28.5 mg、収率：60.6%）。
TDM-180749 黄色の固体化合物149、即ち（1,1-二酸化硫黄）（4-（2-（（3-メチル-3H-114,3,4チアジアゾール-1-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）メタノン（31.4 mg、収率：60.9%）。
TDM-180758 黄色の固体化合物158、即ちN-（2,2-ジフルオロシクロプロピル）-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンズアミド（10.6 mg、収率：16.9%）。
TDM-180852 黄色の固体化合物252、即ちN-シクロプロピル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンズアミド（59.3 mg、収率：74.8%）
〈実施例 22：化合物156の一般的な合成方法（TDM－180756）〉
Figure 0007397187000061
ステップ1：例156 c
前記化合物156a（500 mg、2.31 mmol）を、1,4-ジオキサン（20 mL）に溶解し、前記化合物156b（705.3 mg、2.78 mmol）、KOAc（453.6 mg、4.63 mmol）及びPdCl 2 （dppf）（ 169.4mg、0.23mmol）を加え、窒素置換を3回行い、反応物を90℃で3時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過して濃縮し、濃縮物を次の反応供給に直接使用した。
LCMS [M + 1] + =264.1。
ステップ2：例156 e
前記化合物156d （404.8mg、1.93mmol）を、1,4－ジオキサン（20mL）及び水（5mL）に溶解し、前記化合物156c、CS2CO3（1.57g、4.83mmol）及びPdCl2（dppf） （141.3 mg、0.19mmol）を加えた。窒素置換を3回行った後、反応物を95℃で17時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（20mL×3）ですすぎ、水相を収集し、塩酸（1mol/L）によって酸性化させ、水相を濃縮し、且つDMF（20mL）を加えて溶解し、濾過し、濾液を得、溶媒を濃縮して、黄色の固体化合物156e、即ち、5－（2－（（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピコリン酸（380mg、収率66.3%）を得た。
LCMS [M + 1] + =297.1。
ステップ3：例156（TDM-180756）
前記化合物156e（80mg、0.27mmol）のＤＭＦ（10mL）溶液に、2－（7－ベンゾトリアゾール）－N,N,N',N'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（154.1mg、0.41mmol）、トリエチルアミン（40.9mg、0.41mmol）及び化合物156f （40.2mg、0.41mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 50～100%）により精製して、淡黄色の固体化合物156、即ち5－（2－（（1－メチル－1H -ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-N-（2,2,2-トリフルオロエチル）ピコリンアミド（7.0 mg、6.9%収率）を得た。
LCMS：[M + 1] + =378.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ9.67 （s、1H）、9.47（t、J = 6.6 Hz、1H）、9.38（s、1H）、8.71（d、J = 7.4 Hz、1H）、8.59（ d、J = 5.0 Hz、1H）、8.24（d、J = 8.1 Hz、1H）、7.94（s、1H）、7.57（s、1H）、7.47（d、J = 5.1 Hz、1H）、4.12（ dd、J = 9.6、6.7 Hz、2H）、3.84（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000062
TDM-180762 黄色の固体化合物162、即ちN-（シアノメチル）-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピコリンアミド（21.0 mg、収率：23.3% ）。
TDM-180764 黄色の固体化合物164、即ち（1,1-二酸化硫黄）（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ケトン（7.5mg、収率：6.7%）
TDM-180781 淡黄色の固体化合物181、即ちN-（2,2-ジフルオロシクロプロピル）-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピコリンアミド（2.3mg 、2.3%収率）。
TDM-180826 淡黄色の固体化合物226、即ちN-シクロプロピル-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピコリンアミド（28.1mg、収率：31.1%）。
〈実施例 23： 化合物120の一般的な合成方法（TDM－180720）〉
Figure 0007397187000063
ステップ 1： 例 120c
前記化合物120a（1.0g、4.365mmol）を、１，４－ジオキサン（30mL）に溶解し、前記化合物120b（2.22g、8.73mmol）、KOAc（1.5g、15.277mmol）及びPdC2（dppf）（0.32g、0.436mmol）を加え、窒素置換を3回行った後、反応物を95℃で16時間撹拌した。室温まで冷却し、水（60 mL）を加え、酢酸エチル（30mL×3）で抽出し、有機層を合わせ、水（30 mL×2）によって洗浄し、MgSOによって乾燥させ、濾過且つ濃縮してから、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルエステル：石油エーテル= 0～10％）により精製して、オフホワイトの固体化合物120c、即ち3-メチル-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）安息香酸メチル（1.113 g、収率92.4%）を得た。
LCMS [M + 1] + =277.1。
ステップ 2： 例 120e
前記化合物120d （0.21g、1.0mmol）を、1,4－ジオキサン（20mL）及び水（3mL）に溶解し、前記化合物120c（0.33g、1.2mmol）、CS2CO3（0.65g、2.0mmol）及びPdCl2 （dppf）（0.07g、0.1mmol）を加えた。窒素置換を3回行った後、反応物を85℃で16時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、次に水（60mL）を加え、酢酸エチル（30mL×3）によって抽出し、合わせた有機層を水（30mL×2）によって洗浄し、MgSO4によって乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0－50%）により精製して、オフホワイトの固体化合物120e、即ち3－メチル－4－（2－（（１-メチル－1H－ピラゾール- 4-イル）アミノ））ピリミジン-4-イル）安息香酸メチル（198 mg、収率61.2%）を得た。
LCMS [M + 1] + =323.1。
ステップ 3： 例 120f
前記化合物120e（198mg、0.61mmol）のメタノール（5mL）、テトラヒドロフラン（5mL）及び水（3mL）の混合物に、水酸化ナトリウム（244.9mg、6.12mmol）を加えた。室温で4時間攪拌した。濃縮して溶媒を除去した後、水（15mL）を加え、塩酸（1mol/L）によって酸性化し、酢酸エチル（15mL×3）によって抽出し、有機層を合わせ、水（20mL×2）で洗浄し、MgSO4によって乾燥させた。濾過及び濃縮して、黄色の固体化合物120f、即ち3-メチル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）安息香酸（168mg、89.0%収率）を得た。
LCMS：[M + 1] + =310.1。
ステップ 4： 例 120（TDM-180720）
前記化合物120f（80mg、0.26mmol）のDMF（5mL）溶液に、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（147.9mg、0.39mmol）、トリエチルアミン（78.5mg、0.78mmol）及び化合物120g（26.3mg、0.28mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を水（15mL）に注入し、30分間撹拌した。濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（10mL）によって30分間スラリー化し、濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、白色の固体化合物120、即ちN-（シアノメチル）-3-メチル-4-（2-（（ 1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンズアミド（31.4 mg、34.8%収率）を得た。
LCMS：[M + 1] + =348.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ9.56 （s、1H）、9.28（t、J = 5.4 Hz、1H）、8.51（d、J = 4.9 Hz、1H）、7.96 - 7.73（m、3H）、 7.59（d、J = 7.9 Hz、1H）、7.49（s、1H）、6.89（d、J = 5.0 Hz、1H）、4.34（d、J = 5.4 Hz、2H）、3.79（s、3H）、 2.45（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000064
TDM-180736 黄色の固体化合物136、即ち3-メチル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-N-（2,2,2-トリフルオロエチル）ベンズアミド（44.5mg、収率：42.3%）
〈実施例 24： 化合物179の一般的な合成方法（TDM－180779）〉
Figure 0007397187000065
ステップ1 ： 例179c
前記化合物179a（500mg、2.18mmol）、化合物179b（665.1mg、2.62mmol）、酢酸カリウム（427.8mg、4.36mmol）及びPdCl2（dppf）（159.7mg、0.22mmol）を、1,4-ジオキサン（10mL）に溶解し、窒素置換を3回行った後、温度を85℃まで上げ、6時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を直接次のステップでの供給に使用した。
LCMS [M + 1] + =277.1 。
ステップ 2： 例 179e
前記化合物179d（380.8mg、1.81mmol）、化合物179c（601.8mg、2.18mmol）、Na2CO3（385.1mg、3.63mmol）、PdCl2（dppf）（132.9mg、0.18mmol）を、1,4-ジオキサン（20mL）と水（5mL）との混合物に加えた。窒素置換を3回行った後、反応物を85℃で16時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（15mL×2）によって洗浄し、濾液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0-80%）により精製して、黄色の固体化合物179e、即ち2-メチル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）安息香酸メチル（420mg、78.0%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =297.1 。
ステップ 3： 例 179f
前記化合物179e（420mg、1.3mmol）を、テトラヒドロフラン（10mL）、メタノール（10mL）及び水（5mL）の混合物に加え、水酸化ナトリウム（519.5mg、12.99mmol）を加えた後、反応溶液を40℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を除去し、水（15mL）を加え、次に塩酸（1mol/L）によって酸性化し、濾過し、フィルターケーキをN、N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、濃縮して、黄色の固体化合物179f、即ち2-メチル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）安息香酸（387 mg、96.2%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =310.2 。
ステップ 4： 例 179（TDM-180779）
前記化合物179f（ 80mg、0.26mmol ）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、2－（7－ベンゾトリアゾール）－N,N,N',N'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（147.5mg、0.39mmol）、トリエチルアミン（78.4mg、0.78mmol）及び化合物179g（35.9mg、0.39mmol）を加えた。次に、反応溶液を40℃で16時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（MeOH/DCM＝0%～2%）による精製によって、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（5mL）によって5分間スラリー化し、濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、黄色の固体化合物179、即ちN－（シアノメチル）－2－メチル－4－（2－（（ 1-メチル-1H-ピリジン）オキサゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ベンズアミド（48.2 mg、53.5%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =348.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ9.56 （s、1H）、9.11（t、J = 5.6 Hz、1H）、8.51（d、J = 5.2 Hz、1H）、8.12 - 7.97（m、2H）、 7.92（s、1H）、7.54（d、J = 8.1 Hz、2H）、7.32（d、J = 5.2 Hz、1H）、4.33（d、J = 5.6 Hz、2H）、3.83（s、3H）、 2.46（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりです。
Figure 0007397187000066
TDM-180780 黄色の固体化合物180、即ち2-メチル-4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-N-（2,2,2-トリフルオロエチル）ベンズアミド（49.3 mg、収率：48.5%）。
〈実施例 25： 化合物267の一般的な合成方法（TDM－180867）〉
Figure 0007397187000067
ステップ 1： 例 267b
化合物267a（5g、4.07mmol）、即ち、4－ブロモ－2－ニトロ安息香酸のN,N－ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、炭酸セシウム（13.5g、40.5mmol）及びヨードメタン（3.8mL、61mmol）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次に混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物に水を加え、酢酸エチル（160mL×2）で抽出し、飽和食塩水（60mL×3）で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムによって乾燥した後、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝91:9）により精製して、白色の固体化合物267b、即ち4－ブロモ-2-ニトロ安息香酸メチル（4.98 g、94.2%収率）を得た。
ステップ 2： 例 267c
化合物267b（2.5g、9.614mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液を-60℃まで冷却し、窒素雰囲気下で、溶液に臭化ビニルマグネシウム（1.0M、テトラヒドロフラン中、34mL、34mmol、3.5当量）を滴下して加えた。反応溶液を-40℃で2時間撹拌した。次に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（30mL）によって処理し、得られた混合物を酢酸エチル（80mL×3）で抽出し、合わせた有機相を水（60mL）、食塩水（60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 97：3）による精製によって、白色の固体化合物267c、即ち4－ブロモ-1H-インドール-7-カルボキシレートメチル（850mg、30%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 254＆256
ステップ 3： 例 267d
室温で、化合物267c（800mg、3.149mmol）のメタノール（6mL）とテトラヒドロフラン（6mL）との混合溶液に、水酸化リチウムの水（12mL）溶液を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に水を加え、希塩酸によって中和し、酢酸エチル（80mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル及び石油エーテルを加え、濾過により、白色の固体化合物267d、即ち4－ブロモ-1H-インドール-7-カルボン酸（360mg、収率44.8%）を収集した。
LCMS [M + 1] + = 240＆242
ステップ 4： 例 267e
室温で、化合物267d（310mg、1.291mmol）のトルエン（20mL）溶液に、トリエチルアミン（522.7mg、5.165mmol）を加えた。混合物を真空下で数回窒素置換を行い、次にジフェニルホスホリルアジド（461.9mg、1.678mmol）を加え、反応物を80℃まで加熱し、0.5時間撹拌した。次に、混合物にトリブタノール（191.4mg、2.582mmol）を加え、100℃まで加熱し、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ 84:16）により精製して、淡黄色の固体２６７ｅ、即ち（4-ブロモ-1H-インドール-7-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル（158 mg、39.3%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 255＆257
ステップ 5： 例 267g
化合物67e（155mg、0.5mmol）、化合物267f（190mg、0.75mmol）、即ちビボロン酸ピナコール、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（91.6mg、0.1mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフォラス-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル（83.3mg、0.2mmol）及び酢酸カリウム（147mg、1.5mmol）の混合物に、ジオキサン（12mL）を加えた。混合物を真空下で数回窒素置換を行い、次に100℃まで加熱し、2.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 94:6）により精製して、暗赤色固体化合物267g、即ち（4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）-1H-インドール-7-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル（125mg、粗生成物）を得た。
LCMS [M + 1] + = 359
ステップ 6： 例 267i
化合物267g（125mg、0.349mmol）、化合物267h（73mg、0.349mmol）、即ち4-クロロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン、炭酸セシウム（227mg、0.698mmol）のジオキサン（12mL）及び水（2mL）の混合溶液に、1,1'-ビスジフェニルホスフィンフェロセンジクロロパラジウム（51mg、0.07mmol）を加えた。混合物を真空下で数回窒素置換を行い、次に混合物を100℃まで加熱し、2.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 20:80）によって精製して、黄色の固体化合物267i、即ち、ｔert-ブチル（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-7-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル（72mg、50.9%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 406
ステップ 7： 例 267j
化合物267i（72mg、0.178mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液に、塩酸-1,4-ジオキサン（1mL）を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体化合物267i、即ち4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-7-アミン塩酸塩（実際には81mg）を得た。
LCMS [M + 1] + =306。
ステップ 8： 例 267（TDM-180867）
室温で、化合物267i（30mg、0.098mmol）のＮ、N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（50.7mg、0.392mmol）を加え、混合物を5分間撹拌した。次に、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（55.9mg、0.147mmol）及び化合物267j（9.2mg、0.108mmol）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン溶液= 30:70）及び分取によって精製して、黄色の固体化合物267、TDM-180867、即ち2-シアノ－Ｎ-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-7-イル）アセトアミド（12.8mg、35.1%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 373.1
1 H NMR（400 MHz、 DMSO- d 6 ）δ11.05（s、1H）、10.22（s、1H）、9.57（s、1H）、8.44（d、J = 5.3 Hz、1H）、7.95（s、 1H）、7.70（d、J = 7.0 Hz、1H）、7.59 - 7.48（m、3H）、7.27（s、2H）、4.02（s、2H）、3.81（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000068
TDM-180868 黄色の固体化合物268、即ち2,2-ジフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-7 -イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（13.3mg、収率：33.1%）
TDM-180869 黄色の固体化合物269、即ちN-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-7-イル）シクロプロパンカルボキサミド（27.6mg、収率：56.4%）
TDM-180870 黄色の固体化合物270、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-7-イル）プロピオンアミド（21.4 mg、収率：39.3%）
〈実施例 26： 化合物298の一般的な合成方法（TDM－180898）〉
Figure 0007397187000069
ステップ1：例298c
N-（3-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェニル）-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
0℃下で、化合物298a（8g、43mmol）のジクロロメタン（80ml）溶液に、化合物298b（16ml、113.5mmol）を加え、反応溶液を0℃で30分間撹拌し、固体硝酸カリウム（5.43g、53.7mmol）を加え、氷浴を取り除き、反応溶液を室温で4時間撹拌した。LCMSにより原料の反応の完了をモニターし、反応溶液を真空下で濃縮及び乾燥し、残留物に水を加え、ジクロロメタン（2*200ml）で2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過、乾燥させ、粗生成物をカラムに通して、黄色の固体化合物（例 298c、4.9072g、収率28.57%）を得た。
LCMS ［M + H］+ = 327、329。
ステップ 2： 例 298d
3-ブロモ-2-メチル-6-ニトロアニリン
化合物298c（4.1g、12.5mmol）のメタノール（100ml）溶液に炭酸カリウム（5.2g、37.5mmol）を加え、反応溶液を60℃まで加熱し、一晩撹拌した。TLCにより原料の反応完了をモニターし、室温まで冷却した後、ゆっくりと水に導入し、ジクロロメタン（100ml * 3）で3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過、乾燥させて、黄色の固体化合物（例 298d、2.6111g、収率90.4%）を得た。
LCMS ［M + H］+ = 231、233を得た。
ステップ 3： 例 298e
4-ブロモ-7-ニトロ-1H-インダゾール
化合物298d（2.6111g、11.3mmol）を酢酸（100ml）溶液に溶解し、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（1.56g、22.6mmol）の水溶液（15ml）を滴下し、添加完了すると、室温で４時間撹拌し、TLCにより原料の反応完了をモニターした。反応溶液をゆっくりと氷水に注入し、固体炭酸ナトリウムで中性に中和し、水相を酢酸エチル（3*150mL）で3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過、乾燥させ、粗生成物をカラムに通して、黄色の固体化合物（例 298e、1.5475g、収率56.4%）を得た。
LCMS ［M + H］+ = 242、244。
ステップ 4： 例 298g
7-ニトロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-インダゾール
250mlの三口フラスコに、化合物298e（1.15g、4.75mmol）、化合物298f（1.8g、7.127mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（870mg、0.95mmol）、2-ジシクロヘキシルリン-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（905mg、1.9mmol）、酢酸カリウム（1.4g、14.25mmol）及び1,4-ジオキサン（25mL）を加え、反応液を数回窒素置換した後、100℃まで加熱し、2時間撹拌した。LCMSにより原料の反応完了をモニターし、反応溶液を真空下で乾燥させ、粗生成物をカラムに通して、黄色の固体化合物（例 298g、937.9mg、収率68.3%）を得た。
LCMS [M + H]+=290。
ステップ 5： 例 298i
N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-4-（7-ニトロ-1H-インダゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン
250mlの三口フラスコに、化合物298g（900mg、3.11mmol）、化合物298h（650mg、3.11mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（569.5mg、0.622mmol）、2-ジシクロヘキシルリン-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（593mg、1.244mmol）、炭酸セシウム（2.533g、7.775mmol）、1,4-ジオキサン（24mL）及び水（4mL）を加え、反応液を数回窒素置換した後、100℃まで加熱し、2時間撹拌した。LCMSにより原料の反応完了をモニターし、反応溶液を真空下で乾燥させ、粗生成物をカラムに通して、黄色の固体化合物（例 298i、450mg、収率43.1%）を得た。
LCMS [M + H]+=337。
ステップ 6： 例 298j
4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-7-アミン
窒素下で、化合物298i（400mg、1.19mmol）のメタノール（100ml）／テトラヒドロフラン（20ml）溶液に、Pd/C（10%、16mg）を加えた。反応液を水素バルーンにより数回置換し、40℃で3時間撹拌し反応させ、LCMSにより原料の反応完了をモニターした。吸引濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮及び乾燥させて、黄色の固体（例 298j、300mg、収率82.42%）を得た。
LCMS ［M + H］+ = 307。
ステップ 7： 例 298（TDM-180898）
2-シアノ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-7-イル）アセトアミド
化合物298j（50mg、0.163mmol）のN、N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（31.6mg、0.245mmol）、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（93.1mg、0.245mmol）及び化合物298k（15.3mg、0.179mmol）を加え、反応液を90℃まで加熱し、 3時間攪拌した。LCMによりほとんどの原料の反応完了をモニターし、反応溶液を真空下で濃縮乾固し、粗生成物をカラムに通し、次に分取により黄色の固体化合物（例298、10.2mg、収率16.77%）を得た。
LCMS [M + H] +=374。
1 H NMR（400 MHz、DMSO）δ12.92（s、1H）、10.43（s、1H）、9.57（s、1H）、8.49（d、J = 5.3 Hz、1H）、7.93（s、1H）、 7.88（d、J = 7.8 Hz、1H）、7.73（s、1H）、7.55（s、1H）、7.37（d、J = 4.7 Hz、1H）、4.07（s、2H）、3.83（s、3H ））。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000070
TDM-180884 N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-7-イル）シクロプロパンメタン、黄色の固体化合物（5mg、収率14%）
TDM-180899 2,2-ジフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-7-イル）シクロプロパン- 1-カルボキサミド、例299、黄色の固体化合物（7.8mg、収率11.82%）
TDM-180900 3,3,3-トリフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-7-イル）プロピオンアミド、黄色の固体化合物（14.1mg、収率5.78%）
〈実施例 29： 化合物276の一般的な合成方法（TDM-180876）〉
Figure 0007397187000071
ステップ 1： 例 276c
tert-ブチル（4-ブロモ-3-ニトロフェニル）カルバメート
0℃下で、化合物276a（2.2g、10.14mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（840mg、6.84mmol）、トリエチルアミン（2g、20.28mmol）及び化合物276b（3.3g、15.2mmol）を加えた。反応溶液を60℃まで加熱し、一晩撹拌し、TLCにより原料の反応完了をモニターした。反応溶液を濃縮乾固し、固体残留物に水（20ml）を加え、酢酸エチル（3*20ml）を加えて3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムに通して、黄色の油状物（例 276c、2.6278g、収率81.86%）を得た。
LCMS ［M＋1］＋= 261、263。
ステップ 2： 例 276e
tert-ブチル（7-ブロモ-1H-インドール-4-イル）カルバメート
-40℃で、化合物276c（2.6278g、8.28mmol）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液に、化合物276d（THF中1.0M、83ml、82.8mmol）をゆっくりと加え、-40℃で4時間保温しながら撹拌した。LCMSにより、生成物MS [Mt-Bu + H] + = 255、257をモニターした。反応終了後、該混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（150ml）を加えてクエンチし、室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過、乾燥させた。得られた粗生成物をカラムに通して、黄色の固体化合物（例 276e、989.7mg、収率38.4%）を得た。
LCMS ［Mt-Bu+H］+=255、257。
ステップ 3： 例 276g
（1H-インドール-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
250mlの三口フラスコに、化合物276e（989.7mg、3.18mmol）、化合物276f（1211mg、4.77mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（582.4mg、0.636mmol）、 2-ビシクロヘキシルホスホルス－2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（606mg、1.272mmol）、酢酸カリウム（935mg、9.54mmol）及び1,4-ジオキサン（25mL）を加えた。窒素置換を数回行い、温度を100℃まで上げ、2時間加熱した。LCMSにより原料の反応完了をモニターし、反応溶液を濃縮及び乾燥させ、固体残留物をカラムに通して、黄色の固体（例276g、250mg、収率21.9%）を得た。
LCMS [M + H）] + =177。
ステップ 4： 例 276i
（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
250mlの三口フラスコに、化合物276g（286mg、0.8mmol）、化合物276h（500mg、2.4mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（146.5mg、0.16mmol）、2-ビシクロヘキシルホスフォラス-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（152.5mg、0.32mmol）、炭酸セシウム （651.64mg、2mmol）、1,4-ジオキサン（24mL）及び水（4mL）を加えた。窒素置換を数回行った後、温度を100℃まで上げ、2時間加熱した。LCMSにより原料の反応完了をモニターし、反応液を濃縮、乾燥させ、固体残留物をカラムに通して、黄色の固体（例 276i、151.6 mg、収率46.8%）を得た。
LCMS [M + H] + = 406。
ステップ 5： 例 276j
1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-アミン
化合物276i（151.6mg、0.374mmol）のジクロロメタン（15ml）溶液に、塩酸の1,4－ジオキサン（3.0ml、4mol/L、12mmol）溶液をゆっくりと滴下して加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、TLCにより反応完了をモニターし、直接乾燥させ固体を得た。Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（10ml）を加えて溶解、清澄し、固体の炭酸ナトリウムで中性に調製し、固体を吸引濾過により除去し、濾液を乾燥させて黄色の固体（例 276j、110mg、収率96.5%）を得た。
LCMS [M + H] +=306。
ステップ 6： 例 276（TDM-180876）
N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）シクロプロパンメタン
化合物276j（20mg、0.053mmol）のN,N－ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に、N,N－ジイソプロピルエチルアミン（24mg、0.1855mmol）、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）－N,N,N',N'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（30mg、0.0795mmol）及び化合物276k（5mg、0.058mmol）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。LCMSにより原料の反応完了をモニターし、生成物はLCMS [M + H] +=374である。反応溶液を直接濃縮、乾燥させ、分取に供給し、溶離液を45℃で減圧下で蒸留して溶媒を除去し、水相を凍結乾燥させて、黄色の固体（例 276、8.1mg、収率47.6%）を得た。
LCMS [M + H] +=374。
1 H NMR（400 MHz、DMSO）δ9.98（s、1H）、9.65（s、1H）、8.44（d、J = 5.7 Hz、1H）、8.08（s、1H）、7.93（s、1H）、 7.78（d、J = 7.8 Hz、1H）、7.54（s、1H）、7.22（s、1H）、7.11（d、J = 4.1 Hz、2H）、3.85（d、J = 15.6 Hz、3H）、 2.06（s、1H）、0.84（t、J = 6.2 Hz、4H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000072
TDM-180881 黄色の固体化合物281、即ち2-シアノ-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）アセトアミド（5.1mg、収率：11.8%）
TDM-180882 黄色の固体化合物282、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）プロピオンアミド（5.6mg、収率：15.1%）
TDM-180885 黄色の固体化合物285、即ち2,2-ジフルオロ-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4 -イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（39mg、収率：81.41%）
TDM-180911 白色の固体化合物311、即ち2-シクロプロピル-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インジウムドル-4-イル）アセトアミド（45.7 mg、収率：53.14%）
〈実施例 30： 化合物292の一般的な合成方法（TDM-180892）〉
Figure 0007397187000073
ステップ 1： 例 292c
5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）ピラジン-2-アミノ
250mlの三口フラスコに、化合物292a（300mg、1.72mmol）、化合物292b（656.74mg、2. 59mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（315.7mg、0.34mmol）、2-ジシクロヘキシルホスホラス-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（328.7mg、0.69mmol）、酢酸カリウム（422.38mg、4.31mmol）及び1,4-ジオキサン（24 mL）を加え、反応溶液を窒素で数回置換し、温度を100℃に上げ、2時間加熱し、LCMSにより原料の反応完了をモニターし、反応溶液はさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
LCMS（m/z）：140（MH +はボロン酸に対応する）。
ステップ 2： 例 292e
4-（5-アミノピラジン-2-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミノ
250mlの三口フラスコに、化合物292c（381mg、1.724mmol）、化合物292d（360mg、1.724mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（158mg、0.1724mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフォラス-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（164mg、0.3448mmol）、炭酸セシウム（1.4g、4.31mmol）、1,4-ジオキサン（24mL）及び水（4mL）、反応溶液を窒素で数回置換し、攪拌し、温度を100℃に上げて1時間加熱した。LCMSにより原料の反応完了をモニターした。反応溶液を直接乾燥させ、溶離液DCM：MeOH = 50：1であるカラムに通して、黄色の固体化合物（例 292e、140mg、収率30.3%）を得た。
LCMS ［M + H］+ = 269を得た。
ステップ 3： 例 292（ TDM-180892）
2,2-ジフルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピラジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド
0℃下で、化合物292e（87mg、0.32mmol）の無水ピリジン（5ml）溶液に、化合物292f（43.5mg、0.36mmol）、オキシ塩化リン（74.5mg、0.49mmol）を滴下して加えた。反応溶液を0℃で3時間保温しながら撹拌し、LCMSによりほとんどの原料が依然として残っていることをモニターし、ごく一部の生成物はLCMS ［M +H］+=373であった。反応溶液を直接濃縮乾固し、水を加え、DCM：MeOH = 10：1（3 * 30ml）で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過、乾燥させ、カラムに通した後、分取に供給して、黄色の固体化合物 （例 292、5.2mg、収率5.83%）を得た。
LCMS ［M + H］+ = 373。
1 H NMR（400 MHz、DMSO）δ11.59（s、1H）、9.61（s、1H）、9.42（d、J = 1.3 Hz、1H）、9.29（s、1H）、8.58（d、J = 5.0 Hz、1H）、7.96（s、1H）、7.57（s、1H）、7.50（d、J = 5.0 Hz、1H）、3.84（s、3H）、3.06（dd、J = 22.7、9.6 Hz、1H ）、2.11（dd、J = 19.0、8.9 Hz、2H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000074
TDM-180905 3,3,3-トリフルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピラジン-2-イル）プロピオンアミド、例305、黄色の固体化合物（2.3 mg、収率2.7%）
〈実施例 31： 化合物286の一般的な合成方法（TDM－180886）〉
Figure 0007397187000075
ステップ 1： 例 286c
N2- （1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-[4,5'-ビピリミジン]-2,2'-ジアミン
三口フラスコに、化合物286a（500mg、2.392mmol）、即ち4－クロロ－N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン、化合物286b（529mg、 2.392mmol）、即ち5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソラン-2-イル）ピリミジン-2-アミン、1,1'-ビスジフェニルホスフィンフェロセンジクロロパラジウム（174mg、0.239mmol）及び炭酸セシウム（1.59g、4.784mmol）を加えた。混合物に水（4mL）及びジオキサン（24mL）を加えた後、真空下で脱気し、窒素で数回置換した。混合物を100℃まで加熱し、2時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン= 50：50）によって精製して、黄色の固体化合物286c、即ちN２-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-[4,5'-ビピリミジン] -2,2'-ジアミン（418mg、65.2%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 269
ステップ 2： 例 286（TDM-180886）
0℃下で、化合物286c（50mg、0.186mmol）のピリジン（5mL）溶液に、化合物286d（34mg、0.282mmol）、即ち2,2－ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸及びオキシ塩化リン（85.06mg、0.558mmol）を加え、3時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン= 50：50）に通し、分取精製して、黄色の固体化合物286、TDM -180886、即ち、2,2-ジフルオロ-N-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-[4,5'-ビピリミジン] -2'-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（7.1 mg、10.3%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 373.1
1 H NMR（400 MHz、 DMSO- d 6 ）δ11.39（s、1H）、9.60（s、1H）、9.36（s、2H）、8.53（d、J = 5.1 Hz、1H）、7.94（s、 1H）、7.54（s、1H）、7.39（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、3.21（dd、J = 22.1、10.1 Hz、1H）、2.03（ddd、J = 15.8 、12.5、5.8 Hz、2H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりです。
Figure 0007397187000076
TDM-180887 黄色の固体化合物287、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-[4,5'-ビピリミジン]-2'-イル）プロピオンアミド（8.7 mg、収率：12.4%）
TDM-180902 黄色の固体化合物302（52.9mg、~80%純度、収率42%）。
2-シアノ-N-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-[4,5'-ビピリミジン] -2'-イル）アセトアミド
TDM-180904 黄色の固体化合物304（25.3mg、20%収率）。
N-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-[4,5'-ビピリミジン] -2'-イル）シクロプロパンカルボキサミド
〈実施例 31：化合物288の一般的な合成方法（TDM－180888）〉
Figure 0007397187000077
ステップ 1： 例 288b
前記化合物288a（ 0.3g、2.68mmol）をアセトニトリル（15mL）に溶解し、N－ブロモスクシンイミド（0.48g、2.68mmol）を加えた。室温で3時間攪拌します。溶媒を除去した後、それをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝ 40：60）によって精製して、白色の固体化合物288b、5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン（0.436g、収率85.1%）を得た。
LCMS [M + 1] + =191.1 。
ステップ 2： 例 288d
前記化合物288b（0.436g、2.27mmol）、化合物288c（1.152g、4.54mmol）、酢酸カリウム（0.668g、6.81mmol）、PdCl2（dppf）（0.166g、0.23mmol）を、1,4-ジオキサン（10mL）に溶解し、窒素置換を3回行った。90℃まで加熱し、17時間攪拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（15mL×2）で洗浄し、濾液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0-50%）により精製して、黄色の固体化合物288d、即ち3-フルオロ-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）ピリジン-2-アミン（0.84g、粗生成物）を得た。
LCMS [M + 1] + =156.1 。
ステップ 3： 例 288f
前記化合物288e（396.1mg、1.89mmol） 、化合物288d （540mg、2.27mmol ）、炭酸ナトリウム（300.5mg、2.83mmol）、PdCl2（dppf）（276.6mg、0.38mmol）を、1,4-ジオキサン（30mL）及び水（3mL）の混合溶液に加え、窒素置換を3回行った後、温度を105℃に上げて4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（20mL×2）で洗浄し、濾液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン= 0～3%）によって精製して、褐色の固体化合物288f、即ち4-（6-アミノ-5-フルオロピリジン-3-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン（0.48g、88.9%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =286.1 。
ステップ 4： 例 288（TDM-180888）
前記化合物288f（50mg、0.18mmol）のピリジン（5mL）溶液に、化合物288g（25.7mg、0.21mmol）を加え、0℃でとPOCl3（40.3mg、0.26mmol）をゆっくり加えた。反応溶液を0℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン= 0-6%）によって精製して粗生成物を得、更に分取HPLCによる精製によって化合物288、即ち2,2-ジフルオロ-N-（3-フルオロ-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパンカルボキサミド（3.4 mg、4.7%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =390.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ11.00 （s、1H）、9.60（s、1H）、9.02（s、1H）、8.54（d、J = 5.2 Hz、1H）、8.42（dd、J = 11.1 、1.8 Hz、1H）、7.92（s、1H）、7.55（s、1H）、7.41（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、2.97（dt、J = 13.5、9.9 Hz 、1H）、2.04（dd、J = 18.9、9.1 Hz、2H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000078
TDM-180889 黄色の固体化合物289、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（3-フルオロ-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）プロピオンアミド（7.6 mg、収率：9.2%）。
TDM-180890 黄色の固体化合物290、即ち2-シアノ-N-（3-フルオロ-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-です。イル）アセトアミド（2.2 mg、収率：3.0%）。
TDM-180891 黄色の固体化合物291、即ちN-（3-フルオロ-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパンカルボキサミド（3.5 mg、収率：4.7%）。
〈実施例 32： 化合物306の一般的な合成方法（TDM-180906）〉
Figure 0007397187000079
ステップ 1： 例 306c
化合物306a（1g、5.346mmol）、即ち5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン、化合物306b（2.036g、8.02mmol）、即ちビボロン酸ピナコール、1,1'-ビスジフェニルホスフィンフェロセンジクロロパラジウム（ 390mg、0.535mmol）及び酢酸カリウム（1.407g、10.692mmol）の混合物に、ジオキサン（40mL）を加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素で数回置換し、混合物を100℃まで加熱し、一晩撹拌した。該混合物を精製せずに次のステップの反応に直接使用した。
LCMS [M + 1] + = 235＆153
ステップ 2： 例 306c
前のステップでの混合物に、化合物306d（1.117g、5.346mmol）、即ち4-クロロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン、1,1'-ビスジフェニルホスフィンフェロセンジクロロパラジウム（390mg、0.535mmol）、炭酸セシウム（3.474g、10.692mmol）及び水（7mL）を加えた後、混合物を真空下で脱気し、窒素で数回置換し、混合物を100℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン= 60:40）により精製して、オフホワイトの固体化合物306e、即ち4-（6-アミノ-5-メチルピリジン- 3-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン（240 mg、16%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 282
ステップ 3： 例 306（TDM-180906）
室温で、化合物306e（100mg、0.355mmol）のN,N－ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、N,N－ジイソプロピルエチルアミン（137.6mg、1.065mmol）を加え、混合物を5分間撹拌し、次に、2-（7-ベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（202mg、0.107mmol）及び化合物306f（65mg、0.533mmol）、即ち2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸を加えた。混合物を90℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン= 50：50）及び分取物（HCOOH）によって精製して、黄色の固体化合物306、TDM-180906、即ち2,2-ジクロロメタンフルオロ-N-（3-メチル-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（12 mg、8.8%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 386.2
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ10.68（s、1H）、9.57（s、1H）、9.00（d、J = 2.0 Hz、1H）、8.52（d、J = 5.1 Hz、1H） 、8.37（d、J = 1.7 Hz、1H）、7.93（s、1H）、7.55（s、1H）、7.35（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、2.95（ddd、 J = 13.8、10.7、8.2 Hz、1H）、2.26（s、3H）、2.09 - 1.93（m、2H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000080
〈実施例32：化合物307の一般的な合成方法（TDM-180907）〉
Figure 0007397187000081
ステップ 1： 例 307（TDM-180907）
0℃で、化合物307a（70mg、0.249mmol）、即ち4-（6-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンのピリジン（5mL）溶液に、化合物307b（31.8mg、0.373mmol）、即ちシアノ酢酸及びオキシ塩化リン（76.4mg、0.498mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を10%メタノールが含まれているジクロロメタン溶液に溶解し、水を加え、水相を10%メタノールのジクロロメタン溶液（50mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル及び石油エーテルを加え、濾過により収集して、黄色の固体化合物307、TDM-180907、即ち2-シアノ-N-（3 -メチル-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド（15.2mg、17.5%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 349.2
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ10.55（s、1H）、9.57（s、1H）、8.99（d、J = 1.9 Hz、1H）、8.52（d、J = 5.1 Hz、1H） 、8.38（d、J = 1.8 Hz、1H）、7.93（s、1H）、7.55（s、1H）、7.35（d、J = 5.2 Hz、1H）、4.03（s、2H）、3.83（s、 3H）、2.29（s、3H）。
TDM-180908
Figure 0007397187000082
黄色の固体化合物308、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（3-メチル-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）プロピオンアミド（27.4 mg、収率：28.1%）。
1 H NMR（400 MHz、DMSO-d6）δ10.60（s、1H）、9.57（s、1H）、9.01（d、J = 1.7 Hz、1H）、8.52（d、J = 5.1 Hz、1H）、 8.38（d、J = 1.6 Hz、1H）、7.93（s、1H）、7.55（s、1H）、7.35（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、3.62（q、J = 11.2 Hz、2H）、2.27（s、3H）。
TDM-180910
Figure 0007397187000083
黄色の固体化合物310、即ちN-（3-メチル-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパンホルマザン（11.4 mg、収率：8%）。
1 H NMR（400 MHz、DMSO-d6）δ10.43（s、1H）、9.55（s、1H）、8.98（d、J = 2.0 Hz、1H）、8.50（d、J = 5.1 Hz、1H）、 8.33（d、J = 1.8 Hz、1H）、7.93（s、1H）、7.55（s、1H）、7.34（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、2.24（s、3H ））、2.00 - 1.84（m、1H）、0.88 - 0.76（m、4H）。
〈実施例 33： 化合物177の一般的な合成方法（TDM－180777）〉
Figure 0007397187000084
ステップ 1： 例 177c
化合物177a（415mg、2.4mmol）、即ち4-ブロモピリジン-2-アミン、及び化合物177b（792.3mg、3.12mmol）、即ちジボロン酸ピナコールの混合物に、酢酸カリウム（588mg、6mmol）及び1,1'-ビスジフェニルホスフィンフェロセンジクロロパラジウム（175.4mg、0.24mmol）を加えた後、混合物にジオキサン（50mL）を加え、真空下で数回窒素置換を行い、90℃まで加熱し、8時間反応させた。反応溶液は次のステップの反応で直接使用された。
LCMS [M + 1] + =221。
ステップ 2： 例 177e
前のステップでの反応液に、化合物177d（415mg、2mmol）、即ち4-クロロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン、1,1'-ビスジフェニルホスフィンフェロセンジクロロパラジウム（175.4mg、0.24mmol）、炭酸ナトリウム（424mg、4mmol）及び水（6mL）を加えた。混合物を真空下で数回窒素置換した後、110℃まで加熱し、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 20：1）による精製によって、暗緑色の固体化合物177e、即ち4-（2-アミノピリジン-4-イル）-N-（1-メチル）-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミン（90 mg、16.8%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =268。
ステップ 3： 例 177（TDM-180777）
2-メトキシ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド
室温で、化合物177e（50mg、0.187mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（72.4mg、0.374mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した後、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,Ｎ',Ｎ'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（141.1mg、0.374mmol）及び化合物177f（33.7mg、0.374mmol）、即ち2-メトキシ酢酸を加えた。混合物を40℃まで加熱し、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物に水を加え、ジクロロメタン（3 x 60 mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：10%メタノールのジクロロメタン= 30：70）及び分取により精製して、オレンジ色の固体化合物177、TDM-180777、即ち2-メトキシ-N-（4-（2-（（ 1-メチル）イル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド（8.9mg、収率14%）を得た。
LCMS [M + 1] + =340.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ10.25（s、1H）、9.73（s、1H）、9.10（s、1H）、8.59（d、 J = 5.0 Hz、1H）、8.50（d、 J = 5.2 Hz、1H）、8.28（s、1H）、7.80（s、1H）、7.49（s、1H）、7.38（s、1H）、4.14（s、2H）、3.91（s、3H）、 3.41（s、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000085
Figure 0007397187000086
TDM-180773 N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパンメタン、黄色の固体化合物773（5.9 mg；< 10%の収率）。[該生成物は難溶性であり、分取HPLCによる再精製を試んだが、DMFへの溶解性も低かった。]
TDM-180774 黄色の固体化合物174（2.5mg、3.2%収率）。
2-シアノ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）アセトアミド
TDM-180790 オレンジ色の固体化合物190、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）プロピオンアミド（6.9 mg、収率：4.9%）
TDM-180792 黄色の固体化合物192、即ち2,2-ジフルオロ-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（25.4mg、収率：14.6%）
〈実施例 34： 化合物243の一般的な合成方法（TDM-180843）〉
Figure 0007397187000087
ステップ 1： 例 243（TDM-180843）
N-（4-（4-アミノフェニル）ピリミジン-2-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）プロパン-1-スルホンアミド
化合物243a（100mg、0.38mmol）のDMF（6mL）混合物に、NaOH（61mg、1.52mmol）を加えた。反応物を室温で0.5時間撹拌した。次に、DMAP（～5mg）及び化合物243b（162mg、1.14mmol）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、混合物を水（～10mL）でクエンチし、酢酸エチル（～20mL x 3）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化リチウム水溶液（～20mL x 3）で洗浄し、乾燥させた。 硫酸ナトリウムでろ過、濃縮、分取精製（TFAシステム）、及び凍結乾燥させた。薄緑色の固体化合物243（21.8mg、15%の収率）を得た。。
LCMS [M + 1] + = 373.1
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ）δ8.46（d、J = 5.6 Hz、1H）、7.92（s、1H）、7.85（d、J = 8.8 Hz、2H）、7.54（d、J = 5.6 Hz、1H）、7.48（s、1H）、6.68（d、J = 8.8 Hz、2H）、3.89-3.98（m、2H）、3.86（s、3H）、1.79-1.94（m、2H）、 1.03（t、J = 7.2 Hz、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000088
TDM-180845 薄緑色の固体化合物245（47.2 mg、30%収率）。
N-（4-（4-アミノフェニル）ピリミジン-2-イル）-3-フルオロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）プロパン-1-スルホンアミド
TDM-180848 淡黄色の固体化合物（33.1 mg、収率21.3%）。
N-（4-（4-アミノフェニル）ピリミジン-2-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド
TDM-180851 黄色の固体化合物251、TDM-180851、即ちN-（4-（4-アミノフェニル）ピリミジン-2-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-2-フェニルエタン-1 -スルホンアミド（化合物251、74.1mg、45.4%収率）。
〈実施例 35： 化合物246の一般的な合成方法（TDM－180846）〉
Figure 0007397187000089
ステップ 1： 例 246（TDM-180846）
N-（4-（6-アミノピリジン-3-イル）ピリミジン-2-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）プロパン-1-スルホンアミド
化合物246（80mg、0.3mmol）のDMF（10mL）混合物に、NaH（72mg、1.8mmol）を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、化合物246b（128mg、0.9mmol）を加えた。反応物を室温で3分間撹拌した。混合物を、pHが約6になるまでHCl（1N HCl）でクエンチし、濃縮して溶媒を除去し、残留物にメタノールを加え、濾過（2回）し、濾液を分取精製（TFAシステム）、凍結乾燥させて、白色の固体化合物246（33.7mg、30%の収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 374.1
1 H NMR（400 MHz、DMSO - d 6 ）δ8.62-8.72（m、2H）、8.28-8.36（m、1H）、7.94（s、1H）、7.86（br s、1H）、7.71（d、 J = 5.6 Hz、1H）、7.50（s、1H）、6.91（d、J = 9.2 Hz、1H）、3.80-3.97（m、5H）、1.76-1.93（m、1H）、1.03（t、J = 7.6 Hz、3H）。
同様の方法で調製された化合物は次のとおりである。
Figure 0007397187000090
TDM-180847 淡黄色の固体化合物247（24.5mg、収率21%）。
N-（4-（6-アミノピリジン-3-イル）ピリミジン-2-イル）-3-フルオロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）プロパン-1-スルホンアミド
TDM-180856 白色の固体化合物（例256、14.2mg、11%収率）
N-（4-（6-アミノピリジン-3-イル）ピリミジン-2-イル）-3,3,3-トリフルオロ-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）プロパン-1-スルホンアミド
TDM-180857 白色の固体化合物257（7.9mg、収率<10%）。
N-（4-（6-アミノピリジン-3-イル）ピリミジン-2-イル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド
〈実施例 36： 化合物276の一般的な合成方法（TDM－180876）〉
Figure 0007397187000091
ステップ 1： 例 276c
tert-ブチル（4-ブロモ-3-ニトロフェニル）カルバメート
0℃で、化合物276a（2.2g、10.14mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（840mg、6.84mmol）、トリエチルアミン（2g、20.28mmol）及び化合物276b（3.3g、15.2mmol）を加えた。反応溶液を60℃まで加熱し、一晩撹拌し、TLCによって原料の反応完了をモニターした。反応溶液を濃縮乾固し、固体残留物に水（20ml）を加え、酢酸エチル（3 * 20ml）を加えて3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過、スピン乾燥させた。粗生成物をカラムに通して、黄色の油状物（例276c、2.6278g、81.86%の収率）を得た。
LCMS ［M＋1］＋= 261、263。
ステップ 2： 例 276e
tert-ブチル（7-ブロモ-1H-インドール-4-イル）カルバメート
-40℃で、化合物276c（2.6278g、8.28mmol）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液に、化合物276d（THF中1.0M、83ml、82.8mmol）をゆっくりと加え、そして-40℃で保温しながら4時間攪拌した。LCMSによりモニターし、生成物はMS [Mt-Bu + H] + = 255、257である。反応終了後、該混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（150ml）を加えてクエンチし、室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過、乾燥させた。得られた粗生成物をカラムに通して、黄色の固体化合物（例276e、989.7mg、収率38.4%）を得た。
LCMS ［Mt-Bu + H］ + = 255、257。
ステップ 3： 例 276g
（1H-インドール-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
250mlの三口フラスコに、化合物276e（989.7mg、3.18mmol）、化合物276f（1211mg、4.77mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（582.4mg、0.636mmol）、2-ビシクロヘキシルホスホルス-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（606mg、1.272mmol）、酢酸カリウム（935mg、9.54mmol）及び1,4-ジオキサン（25mL）を加えた。窒素置換を数回行い、温度を100℃に上げて2時間加熱した。LCMSにより原料の反応完了をモニターし、反応溶液を濃縮及び乾燥し、固体残留物をカラムに通して、黄色の固体（例276g、250mg、収率21.9%）を得た。
LCMS [M + H]を得た。 ] + =177。
ステップ 4： 例 276i
（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
250mlの三口フラスコに、化合物276g（286mg、0.8mmol）、化合物276h（500mg、2.4mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（146.5mg、0.16mmol）、2-ビシクロヘキシルホスフォラス-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（152.5mg、0.32mmol）、炭酸セシウム （651.64mg、2mmol）、1,4-ジオキサン（24mL）及び水（4 mL）を加えた。窒素置換を数回行った後、温度を100℃に上げて2時間加熱し、LCMSにより原料の反応完了をモニターし、反応液を濃縮及び乾燥させ、固体残留物をカラムに通して、黄色の固体（例276i、151.6mg、収率46.8%）を得た。
LCMS ［M + H］ + = 406。
ステップ 5： 例 276j
1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-アミン
化合物276i（151.6mg、0.374mmol）のジクロロメタン（15ml）溶液に、塩酸の1,4-ジオキサン（3.0ml、4mol/L、12mmol）溶液をゆっくりと滴下して加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、TLCにより反応の完了をモニターし、直接乾燥させ固体を得た。N,N－ジメチルホルムアミド（10ml）を加えて溶解清澄し、固体炭酸ナトリウムで中和し、固体を吸引濾過により除去し、濾液を乾燥させて黄色の固体（例276j、110mg、収率96.5%）を得た。
LCMS [M + H] +=306。
ステップ 6： 例 276
N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）シクロプロパンメタン
化合物276j（20mg、0.053mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（24mg、0.1855mmol）、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）－N,N,Ｎ',Ｎ'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（30mg、0.0795mmol）及び化合物276k（5mg、0.058mmol）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。LCMSにより原料の反応完了をモニターし、生成物はLCMS [M + H] +=374である。反応溶液を直接濃縮し、反応液を直接濃縮させ、分取に送った。溶離液は４５℃で減圧下で蒸留して溶媒を除去し、水相を凍結乾燥して黄色の固体（例276、8.1mg、収率47.6%）を得た。
LCMS [M + H] +=374。
1 H NMR（400 MHz、DMSO）δ9.98（s、1H）、9.65（s、1H）、8.44（d、J = 5.7 Hz、1H）、8.08（s、1H）、7.93（s、1H）、 7.78（d、J = 7.8 Hz、1H）、7.54（s、1H）、7.22（s、1H）、7.11（d、J = 4.1 Hz、2H）、3.85（d、J = 15.6 Hz、3H）、 2.06（s、1H）、0.84（t、J = 6.2 Hz、4H）。
Figure 0007397187000092
Figure 0007397187000093
TDM-180881 黄色の固体化合物281、即ち2-シアノ-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）アセトアミド（5.1 mg、収率：11.8%）
TDM-180882 黄色の固体化合物282、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）プロピオンアミド（5.6 mg、収率：15.1%）
TDM-180885 黄色の固体化合物285、即ち2,2-ジフルオロ-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4 -イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（39 mg、収率：81.41%）
TDM-180911 白色の固体化合物311、即ち2-シクロプロピル-N-（1-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インジウムドル-4-イル）アセトアミド（45.7 mg、収率：53.14%）
TDM-180920 黄色の固体化合物320、即ち2-シクロプロピル-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インジウムドル-7-イル）アセトアミド（28.9 mg、収率：45.5%）
TDM-180917 黄色の固体化合物317、即ち2-シクロプロピル-N-（4-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インダゾール-7-イル）アセトアミド（5.9 mg、収率：5.7%）
〈実施例 37： 化合物326の一般的な合成方法（TDM－180926）〉
Figure 0007397187000094
ステップ 1： 例 326g
（7-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）-1H-インドール-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
三口フラスコに、化合物276e（2100mg、6.75mmol）、化合物326f（2570mg、10mmol）、Pd2（dba）3 （500mg、0.54mmol）、X- phos（500mg、1.1mmol）、KOAc（1980 mg、20mmol）及び1,4-ジオキサン（60mL）を加えた。水ポンプにより真空に排気し、且つArを置換した。混合物を100℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-100%EtOAc/PE）により精製して、紫色の固体生成物326g（1.5g、50%の収率）を得、同時に褐色の固体副生成物326g-B（300mg）を得た。
例 326g LCMS[M + H] + = 303.2（Mt-Bu + H）+
例326g-B LCMS[M + H] + = 177.1（Mt-Bu + H）+
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ） δ11.02 （s、1H）、8.97（s、1H）、7.47（d、 J = 1.6 Hz、1H）、7.35（d、 J = 7.2 Hz、1H） 、7.07（d、 J = 8.0 Hz、1H）、6.97（d、 J = 8.0 Hz、1H）、6.74（d、 J = 2.4 Hz、1H）、1.46（s、9H）。
ステップ 2： 例 326i
（4-（4-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-1H-インドール-7-イル）ピリミジン-2-イル）（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
化合物326g（1430mg、1.1mmol）に、化合物326h（1122mg、3.63mmol）、PdCl2 （dppf）（100mg）、Cs2CO３（2367mg、7.26mmol）、1,4-ジオキサン（40mL）及びH2O（8 mL）を加えた。得られた混合物を水ポンプにより排気し、且つＮ２を置換し、次に100℃まで加熱し2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（0-100%EtOAc/PE、EtOAcには50%DCMが含まれている）によって精製して、粗生成物を得、EtOAc / PE～1：4でスラリー化して、淡黄色の固体化合物326i（1300 mg、71%収率）を得た。
LCMS [M + H] + = 506.3
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ） δ11.72 （s、1H）、9.46（s、1H）、8.62（d、 J = 5.2 Hz、1H）、7.95（d、 J = 8.4 Hz、1H） 、7.87（d、 J = 5.6 Hz、1H）、7.84（brs、1H）、7.71（d、 J = 8.4 Hz、1H）、7.33-7.38（m、1H）、7.47（d、 J = 0.4 Hz、 1H）、7.01-7.04（m、1H）、3.85（s、3H）、1.54（s、9H）、1.47（s、9H）。
ステップ 3： 例 326j
7-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-アミン
化合物326i（250mg、0.5mmol）のDCM（6mL）溶液に、HCl / 1,4-ジオキサン（4mL、1,4-ジオキサン中4M）を加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDMF（6mL）で希釈し、Na2CO3 （～3g）で中和し、濾過し、濾液を収集して、次のステップで直接使用した。130 mgの生成物（6 mLのDMFにおいて、100％の収率）。
LCMS [M + H] + = 306.2
ステップ 4： 例 326
N-（7-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）シクロプロパンカルボキサミド
化合物326j（60mg、0.20mmol）のDMF（10mL）溶液に、 DIPEA（77.6mg、0.60mmol）、化合物326k（25.8mg、0.30mmol）、HATU（114.1mg、0.30mmol）を加えた。混合物を45℃まで加熱し、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取（ＦＡ）により精製し、凍結乾燥して、黄色の固体化合物326（19mg、25%の収率）を得た。
LCMS [M + 1] + = 374.2
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ） δ11.92 （s、1H）、10.06（s、1H）、9.63（s、1H）、8.43（d、 J = 5.5 Hz、1H）、8.00（s、 1H）、7.91（s、2H）、7.54（s、1H）、7.49（s、1H）、7.42（d、 J = 5.5 Hz、1H）、7.06 - 6.96（m、1H）、3.85（s、3H ））、2.24 - 2.11（m、1H）、0.91 - 0.87（m、2H）、0.87 - 0.82（m、2H）。
Figure 0007397187000095
Figure 0007397187000096
TDM-180923 黄色の固体化合物323、即ち2-シアノ-N-（7-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）アセトアミド（15.5mg、収率：14.1%）
TDM-180924 黄色の固体化合物324、即ち3,3,3-トリフルオロ-N-（7-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）プロピオンアミド（7.8mg、収率：6.4%）
TDM-180926 黄色の固体化合物326、即ちN-（7-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4-イル）シクロプロパンメタン（19.0 mg、収率：25%）
TDM-180929 黄色の固体化合物329、即ち2,2-ジフルオロ-N-（7-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インドール-4 -イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（11.2 mg;収率：14%）
TDM-180933 黄色の固体化合物333、即ち2-シクロプロピル-N-（7-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-1H-インジウムドル-4-イル）アセトアミド（30.3 mg、収率：39%）
〈実施例 38： 化合物313の一般的な合成方法（TDM－180913）〉
Figure 0007397187000097
ステップ 1： 例 313c
化合物313a（192mg、1.0mmol）及び化合物313b（190.6mg、1.0mmol）をピリジン（4mL）に加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0-15%）による精製により、黄色の固体化合物313c、即ちN-（5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル）-1-フェニルメタンスルホンアミド（ 180 mg、52.2%）を得た。
LCMS [M + 1] + = 345.1、347.1。
ステップ 2： 例 313e
化合物313c（180mg、0.52mmol）、化合物313d（263.9mg、1.04mmol）、酢酸カリウム（152.9mg、1.56mmol）及びPdCl2（dppf）（73mg、0.1mmol）を1,4－に加えた。ジオキサン（10mL）の溶液を窒素で3回交換し、次に温度を90℃に上げ、17時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（10mL×2）で洗浄し、濾液を濃縮し、濃縮溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 0～20%）により精製して、黄色の固体化合物313e、即ちN-（3-フルオロ-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロル-2-イル）ピリジン-2-イル）-1-フェニルメタンスルホンアミド（138.0 mg、85.3%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =311.1。
ステップ 3： 例 313（TDM-180913）
前記化合物313f（104mg、0.496mmol）、化合物303e（138mg、0.452mmol）、炭酸ナトリウム（95.4mg、0.90mmol）、PdCl2（dppf）（66.2mg、0.090mmol）を、1,4-ジオキサン（10mL）及び水（1mL）の混合物に溶解した。窒素置換を3回行った後、温度を95℃に上げ、4時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（15mL×2）で洗浄し、濾液を濃縮し、濃縮溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン= 0～3%）により精製して組成生物を得、粗生成物をメタノール（1mL）に分散させスラリー化し、乾燥させて、黄色の固体化合物313、即ちN-（3-フルオロ-5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1-フェニルメタンスルホンアミド（2.2mg、1.1%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =440.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO） δ11.07 （s、1H）、9.56（s、1H）、9.03（s、1H）、8.53（d、J = 4.5 Hz、1H）、8.36（d、J = 10.9 Hz、1H）、7.92（s、1H）、7.57（s、1H）、7.36（s、6H）、4.99（s、2H）、3.84（s、3H）。
Figure 0007397187000098
TDM-180914 黄色の固体化合物314、即ちN-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピラジン-2-イル）シクロプロパンメタン（3mg、収率：2.7%）
〈実施例 39： 化合物321の一般的な合成方法（TDM－180921）〉
Figure 0007397187000099
ステップ 1： 例 321c
（2'-アミノ-[4,5'-ビピリミジン] -2-イル）（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
化合物321b（581mg、2.63mmol）に、化合物321a（500mg、2.39mmol）、PdCl2（dppf）（60mg）、Cs2CO3（1556mg、4.78mmol）、1,4－ジオキサン（20mL）及びH2O（4mL）を加えた。得られた混合物を水ポンプにより排気し、窒素置換を3回行い、反応物を105℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH=10/1）により精製して、無色の油状化合物321c（、420mg、48%の収率）を得た。
LCMS [M + H] + =369。
ステップ2：例321e
（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）（2'-（（フェニルメチル）スルホンアミド）-[4,5'-ビピリミジン] -2-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル
化合物321c（100mg、0.271mmol）、即ち（2'-アミノ-[4,5'-ビピリミジン] -2-イル）（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステルのN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、水素ナトリウム（14mg、0.353mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を化合物321d（67.3mg、0.353mmol）、即ち塩化ベンジルスルホニルを混合物に加え、1.5時間撹拌した。反応終了後、混合物を水（20mL）に加え、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン： 10%メタノールのジクロロメタン= 70：30）により精製して、淡黄色の固体化合物321e、即ちtert-ブチル（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）（2'-（（フェニルメチル）スルフィナミド）-[4,5'-ビピリミジン] -2-イル）カルバミン酸tert-ブチルエステル（87mg、61.4%収率）を得た。
LCMS [M + 1] + =523.2。
ステップ 3： 例 321（TDM-180921）
N-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-[4,5'-ビピリミジン] -2'-イル）-1-フェニルメタンスルホンアミド
化合物321e（87mg、0.166mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、塩酸-1,4-ジオキサン（0.4mL、1.665mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物にN,N－ジメチルホルムアミド（10mL）及び炭酸カリウム（460mg、3.33mmol）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をギ酸により分取精製して、淡黄色の固体化合物321、TDM-180921、即ちN-（2-（（1-メチル－１Ｈ）-ピラゾール-4-イル）アミノ）-[4,5'-ビピリジル] -2'-イル）-1-フェニルメタンスルホンアミド（4mg、5.7%収率）を得た。
TLCMS [M + 1] + =423.1。
1 H NMR（400 MHz、DMSO- d 6 ） δ11.61（s、1H）、9.56（s、1H）、9.31（s、2H）、8.52（d、J = 5.0 Hz、1H）、7.95（s、 1H）、7.55（s、1H）、7.31（ddd、J = 9.6、8.2、4.0 Hz、6H）、4.92（s、2H）、3.84（s、3H）。
Figure 0007397187000100
TDM-180919 黄色の固体化合物327、即ちN-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-[4,5'-ビピリミジン] -2'-イル）エタンスルホンアミド（3.9mg、収率：12%）
〈実施例 40： 化合物286-2の一般的な合成方法（TDM-180886-2）〉
Figure 0007397187000101
ステップ 1： 例 286-2
2,2-ジフルオロ-N-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）-[4,5'-ビピリミジン] -2'-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド
0℃下で、化合物286-2a（350 mg、1.314 mmol）、即ちN2- （1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）-[ 4,5'-ビピリミジン]-2,2'-ジアミンピリジン（20mL）溶液に、化合物286-2b（192.5mg、1.577mmol）、即ち2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸及びオキシ塩化リン（403mg、2.628mmol）を加え、1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物に水を加え、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のジクロロメタン：10％メタノール= 50：50）及びギ酸により分取精製して、黄色の固体化合物286－2、TDM－180886－2、即ち、2,2-ジフルオロ-N-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ-[4,5'-ビピリミジン] -2'-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（76.7 mg、15.1%収率）を得た。
LCMS[M + 1] + =373.1。
1 H NMR（400 MHz、 DMSO- d 6 ）δ11.39（s、1H）、9.60（s、1H）、9.36（s、2H）、8.53（d、J = 5.0 Hz、1H）、7.94（s、 1H）、7.54（s、1H）、7.39（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、3.21（dd、J = 22.3、10.4 Hz、1H）、2.03（ddd、J = 16.2 、12.4、5.9 Hz、2H）。
〈実施例 41： 化合物334の一般的な合成方法（TDM－180934）〉
Figure 0007397187000102
ステップ 1： 例 334
室温で、化合物334a（50mg、0.188mmol）、即ち4-（4-アミノフェニル）-N-（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）ピリミジン-2-アミンのN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（72.9mg、0.564mmol）を加え、混合物を5分間撹拌し、次に2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（93mg、0.244mmol）及び化合物334b（30mg、0.244mmol）、即ち（S）-2,2-ジフルオロシクロプロパン-1-カルボン酸を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物に水を加え、溶液を酢酸エチル（40mL*3）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL*5）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をギ酸により分取精製して、黄色の固体化合物334、TDM－180934（43.4mg、収率61.8%）、即ち（S）－2,2－ジフルオロ－N－（4-（2-（（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロプロパン-1-カルボキサミドを得た。
LCMS[M + 1] + = 371.2
1 H NMR（400 MHz、 DMSO- d 6 ）δ10.67（s、1H）、9.45（s、1H）、8.44（d、J = 5.2 Hz、1H）、8.23 - 8.05（m、2H）、 7.92（s、1H）、7.76（d、J = 8.7 Hz、2H）、7.55（s、1H）、7.24（d、J = 5.3 Hz、1H）、3.83（s、3H）、2.86（ddd、J = 13.6、10.8、8.0 Hz、1H）、2.13 - 1.89（m、2H）。
Figure 0007397187000103
TDM-180936 黄色の固体化合物336 、即ち（R）-2,2-ジフルオロ-N-（4-（2-（（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）フェニル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（37.7 mg、53%収率）。
〈実施例 42： 化合物335の一般的な合成方法（TDM-180935）〉
Figure 0007397187000104
ステップ 1： 例 335
室温で、化合物335a（80mg、0.299mmol）、即ち4－（6－アミノピリジン－3－イル）－N－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）ピリミジン－2－アミンのN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（72.9mg、0.564mmol）を加え、混合物を5分間撹拌し、次に2-（7-ベンゾオキシベンゾンにトリアゾール）-N,N,N',N'－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（170mg、0.449mmol）及び化合物335b（54mg、0.449mmol）、即ち（S）－2,2－ジフルオロシクロプロパン－1－カルボン酸を加えた。混合物を90℃まで加熱し、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物に水を加え、溶液を酢酸エチル（60mL * 3）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL*5）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をギ酸により分取精製して、黄色の固体化合物335、TDM－180935（21.6mg、収率19.5%）、即ち（S）－2,2－ジフルオロ－N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミドを得た。
LCMS [M + 1] + = 372.1
1 H NMR（400 MHz、 DMSO- d 6 ）δ11.29（s、1H）、9.54（s、1H）、9.11（d、J = 2.0 Hz、1H）、8.51（dd、J = 14.3、6.9 Hz、 2H）、8.22（d、J = 8.7 Hz、1H）、7.93（s、1H）、7.54（s、1H）、7.34（d、J = 5.2 Hz、1H）、3.83（s、3H）、3.04（ dd、J = 22.4、9.9 Hz、1H）、2.05（dt、J = 11.8、8.0 Hz、2H）。
Figure 0007397187000105
TDM-180939 黄色の固体化合物339、即ち（R）-2,2-ジフルオロ-N-（5-（2-（（1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）ピリジン- 2-イル）シクロプロパン-1-カルボキサミド（26.0mg、32%収率）。
JAKキナーゼに対する化合物の阻害効果を特定する為の実験
ヤヌスキナーゼ（JAK）はJAK1、JAK2、JAK3及びTyk2を含み、JAK-STAT経路を介してサイトカイン媒介のシグナルを伝達した。キナーゼのサイズは120～140kDaであり、7つの確定された相同領域JH1～JH7がある。JH1は酵素活性にとって重要な領域であり、典型的なチロシンキナーゼの特徴を含み、チロシンのリン酸化はJAKタンパク質のコンフォメーションの変化をもたらし、それによって基質結合を促進する。JAK-STATシステムは、細胞膜を通過する受容体、受容体に接続するヤヌスキナーゼ、及びシグナルを細胞核及びDNAに伝達するシグナル伝達及び転写活性化因子（STAT）の3つの主要部分により構成されている。サイトカインが受容体に結合すると、JAKは受容体をリン酸化し、STATタンパク質を引き付け、STATタンパク質もリン酸化され、互いに結合して二量体を形成する。二量体は細胞核に入り、DNAに結合して、遺伝子転写を引き起こす。
PerkinElmer社のEZReaderは、キナーゼによって触媒されるポリペプチド基質のリン酸化を検出する為に使用でき、該デバイスはマイクロ制御流体分離技術に基づき、蛍光標識された基質及び生成物を直接検出することが可能であり、分離ステップはマイクロ流体チップ内において圧力及び電界強度の制御によって実現できる。キナーゼ実験は、一般的に20～30％の生成物変換率に制御される。該生物学的試験方法は、化合物のJAKに対する阻害作用を特定する為に使用される。
1. 実験資料
S1.1、試験化合物
化合物粉末をDMSOに溶解し、密封して-20℃の冷蔵庫に保存する。内部化合物Ref1は、JAK1、JAK2及びTyk2試験のポジティブコントロールとして使用され、Ref2は、JAK3試験のポジティブコントロールとして使用される。
2. 試薬の準備
S2.1、1M HEPESバッファー： 0.5MのHEPES遊離酸及び0.5MのHEPESナトリウム塩を秤量し、超純水を加えて溶解し、容量調整し、濾過し、4℃の冷蔵庫に保管する。
S2.2、40mMのATP溶液： 50mMのHEPESバッファーで溶解し、40mMに設定し、アリコートし、-20℃の冷蔵庫に冷凍保管する。
S2.3、0.5%Tween 20： 100%Tween 20を超純水で希釈し、4℃の冷蔵庫に保管する。
S2.4、35%ウシ血清アルブミン： 超純水により35%ウシ血清アルブミン溶液を設定し、アリコートし、-20℃の冷蔵庫に保管する。
S2.5、1Mのジチオスレイトール溶液： 超純水によりジチオスレイトールを1M溶液に調製し、アリコートし、-20℃の冷蔵庫に保管する。
S2.6、0.5 mMの Jaktideペプチド基質溶液： 50mMのHEPESを用いて0.5mMに溶解し、アリコートし、-20℃の冷蔵庫に保管する。
S2.7、0.5mMのIRStideペプチド基質溶液： 50mMのHEPESを用いて0.5mMに溶解し、アリコートし、-20℃の冷蔵庫に保管する。
S2.8、実験用バッファーAssay Buffer： 20mMのHEPESバッファー、pH 7.4、10mM塩化マグネシウム、0.01%ウシ血清アルブミンBSA、0.0005%Tween-20、1mMのジチオスレイトール溶液。
S2.9、反応停止液Stop Buffer： 180mM HEPESバッファー、20mM EDTA、0.2%コーティング試薬3。
S2.10、分離液Separation Buffer：100mM HEPESバッファー、10mM EDTA、0.0005%Tween 20、0.1%コーティング試薬3、1%ジメチルスルホキシド。
3. 実験方法
S3.1、化合物プレートの準備
化合物をジメチルスルホキシドに10mMまで溶解し、一定量を0.6mMまで希釈し、0.6mM希釈液の10μLを384マイクロウェルプレートに加え、3倍勾配希釈を行い、合計8濃度ポイントにする。
0.6mMに希釈し、0.6mM希釈液の10μLを384マイクロウェルプレートに加え、3倍の勾配で希釈を行い、合計8つの濃度点にする。
S3.2、化合物の配置
ポジティブコントロール（HPE1）：Ref1、最終濃度： 10 μM
ポジティブコントロール（HPE1）：Ref2、最終濃度： 10 μM
ネガティブコントロール（ZPE）：DMSO、最終濃度： 1.6％
化合物： 最大最終濃度は10 μM、3倍希釈、8つの濃度点、2回繰り返し。
4. 実験の操作手順
S4.1、実験プレートのECHOの各ウェルに250nlの化合物を加え、1000rpmで1分間遠心分離する。
S4.2、5μlの実験用バッファーを加え、数秒間振とうして化合物を完全に溶解する。
S4.3、5μlの3×基質溶液を加え、5μlの3×キナーゼ溶液を加え、800rpmで1分間遠心分離する。
S4.4、反応系におけるJAK1、JAK2、JAK3及びTyk2キナーゼの最終濃度は、それぞれ20、1、1及び1nMである。
S4.5、室温でのインキュベーション、各キナーゼは異なる時間を必要とし、キナーゼの異なるバッチには時間差がある。
S4.6、反応が20%-30%に達したら、15μlの停止液を加えて停止させ、1000rpmで2分間遠心分離する。
S4.7、EZリーダーに置き、プレートを読み取る。
S4.8、EZリーダーの読み取り値は、ピーク高さにより計算され、%生成物変換率=生成物/（生成物+基質）*100
5. データ処理： IC50計算
グラフ作成ソフトウェアXlfitを用いて、試験化合物の濃度曲線を作成し、IC50値を計算する。
該実験方法を用いて得られた上記各実施例に示されている化合物のIC50値を、以下の表に示す。
次の表に、上記各実施例に示されている化合物のIC50値を示した。「A」は≧10μM、「B」は≧1μM及び<10μM、「C」は≧0.1μM及び<1μM 、「D」は<0.1μMを示す。
Figure 0007397187000107
Figure 0007397187000108
Figure 0007397187000109
Figure 0007397187000110

Claims (5)

  1. 以下の構造式によって表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、小分子化合物。

    ここで、前記X1は炭素であり、前記X2は窒素であり、
    前記G1は、芳香族の6員環又は6員環以上の炭素環式又は複素環式環であり、
    前記G1環では、水素原子のいくつか又はいずれか一つがR1によって置換され、
    前記R1は、下記(i)～(iii)のうちのいずれかである：
    (i)前記R1は、

    であり、
    ここで、nは0であり、
    前記R11は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、エーテル基から選択され、
    前記R12は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、エーテル基から選択される；
    (ii)前記R1は、

    であり、
    ここで、前記R13は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
    前記R14は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される；
    (iii)前記R1は、

    であり、
    ここで、前記R17は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
    前記R18は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、エーテル基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。
  2. 下記(i)又は(ii)を満たすことを特徴とする、請求項１に記載の小分子化合物。
    (i)前記G1は、以下の一般式によって表される構造であり、

    ここで、A1、A2、A3、A4、A５は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から選択される；
    (ii)前記G1は、以下の一般式によって表される構造であり、

    ここで、A1、A2、A3、A4、A5は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から選択され、
    前記A1とA2と、A2とA3と、A3とA4と、A4とA5との結合には、5員芳香族炭素環/複素環、6員芳香族炭素環/複素環が並列に接続されている。
  3. 下記(i)又は(ii)を満たすことを特徴とする、請求項１に記載の小分子化合物。
    (i)前記G1は、以下の一般式によって表される構造であり、

    ここで、B1、B2、B3及びB4は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から選択され、
    前記B1とB2と、B2とB3と、B3とB4との結合には5員芳香族炭素環/複素環、6員芳香族炭素環/複素環が並列に接続されている；
    (ii)前記G1は、以下の一般式によって表される構造であり、

    ここで、B1、B2、B3及びB4は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から選択され、
    前記B1とB2と、B2とB3と、B3とB4との結合には、5員芳香族炭素環/複素環、6員芳香族炭素環/複素環が並列に接続されている。
  4. 以下の構造式によって表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項1に記載の小分子化合物。
  5. 請求項1-4のいずれか1項に記載の小分子化合物の使用であって、前記使用は以下の使用1及び/又は使用2である、使用：
    使用1：自己免疫に関連する炎症性皮膚疾患を治療、予防及び緩和する為の医薬を調製する為の使用；
    使用2：JAK1／Tyk2二重阻害剤として使用する為の医薬を調製する為の使用。
JP2022524606A 2019-10-24 2020-10-10 小分子化合物 Active JP7397187B2 (ja)

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