JP2017500364A - セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

過剰増殖性の、疼痛及び炎症性疾患の治療に有用である、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。哺乳動物細胞におけるそのような障害または関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイチュで、及びインビボでの診断、予防または治療に対する、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用が開示される。別の態様は、本明細書に記載の化合物の調製、分離方法、及び精製方法のプロセスを含む。

Description

技術分野
本発明は、セリン／トレオニンキナーゼを阻害し、癌組織において一般に過活性であるかまたは過剰発現しているシグナル伝達経路を阻害することにより過剰増殖性及び腫瘍性疾患を治療するために有用である化合物に関する。本発明の化合物は、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）の選択的阻害剤である。本発明はさらに、本発明の化合物によって癌または過剰増殖性疾患を治療するための方法に関する。
技術水準の説明
腫瘍の増殖、進行、及び転移に関与するプロセスは、癌細胞において活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、ＥｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼなどのリガンド結合細胞表面受容体チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）から細胞外シグナルを中継することによって哺乳動物細胞増殖の調節において中心的な役割を果す。ＲＴＫの活性化は、Ｒａｓの活性化から始まるリン酸化事象のカスケードを誘導する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ、セリン−トレオニンキナーゼの増加及び活性化をもたらす。活性化されたＲａｆは次いでＭＥＫ１／２をリン酸化して活性化し、次いで、ＥＲＫ１／２をリン酸化して活性化する。活性化されると、ＥＲＫ１／２は、細胞骨格の変化及び転写の活性化を含む多数の細胞事象に関与するいくつかの下流の標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は細胞増殖のための最も重要なものの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多くの腫瘍において活性化されることが多いと考えられている。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸、メラノーマ、乳癌及び膵臓の腫瘍を含む、いくつかの癌で変異している。高Ｒａｓ活性は、多くのヒト腫瘍においてＥＲＫ活性の上昇を伴う。さらに、ＢＲＡＦ、Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼの突然変異は、キナーゼ活性の増加に関連している。ＢＲＡＦの突然変異は、メラノーマ（６０％）、甲状腺癌（４０％超）、及び結腸直腸癌において同定されている。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路は、広範囲のヒト腫瘍において抗癌治療のための魅力的な経路であることを示す（Ｍ．Ｈｏｈｎｏ ａｎｄ Ｊ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｐｒｏｇ．ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．２００３ ５：２１９）。
ＥＲＫ経路は、疼痛及び炎症の治療のための有望な治療標的としても引用されている（Ｍａ，Ｗｅｉｙａ ａｎｄ Ｒｅｍｉ Ｑｕｉｒｉｏｎ．“Ｔｈｅ ＥＲＫ／ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ，ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．９（４）（２００５）：ｐｐ．６９９−７１３、及びＳｏｍｍｅｒ，Ｃｌａｕｄｉａ ａｎｄ Ｆｒａｎｋ Ｂｉｒｋｌｅｉｎ．“Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ．”Ｆ１０００ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ．３：１９（２０１１））。
国際特許出願公開ＷＯ ２０１２／１１８８５０、ＷＯ ２０１３／０２００６２及びＷＯ ２０１３／１３０９７６は、ＥＲＫ阻害剤を開示している。
従って、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１及び／またはＥＲＫ２活性）の小分子阻害剤は、例えば、メラノーマ、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、及び卵巣癌などの広範囲の癌の治療に、並びに関節炎、腰痛、炎症性腸疾患、及びリウマチなどの疼痛及び炎症の治療として、有用であろう。このような寄与は、本明細書において提供される。
国際公開第２０１２／１１８８５０号 国際公開第２０１３／０２００６２号 国際公開第２０１３／１３０９７６号
Ｍ．Ｈｏｈｎｏ ａｎｄ Ｊ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｐｒｏｇ．ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．２００３ ５：２１９ Ｍａ，Ｗｅｉｙａ ａｎｄ Ｒｅｍｉ Ｑｕｉｒｉｏｎ．"Ｔｈｅ ＥＲＫ／ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ，ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．"Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．９（４）（２００５） ｐｐ．６９９−７１３、及びＳｏｍｍｅｒ，Ｃｌａｕｄｉａ ａｎｄ Ｆｒａｎｋ Ｂｉｒｋｌｅｉｎ．"Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ．"Ｆ１０００ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ．３：１９（２０１１）
癌及び過剰増殖病態に対して使用することができる新規な治療薬の継続的な必要性が存在する。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、多くの癌組織で頻繁に過剰発現され、及び／または過活性である、重要なシグナル伝達経路である。新しい医薬化合物の設計及び開発が不可欠である。
より具体的には、一態様は、式Ｉ：
Figure 2017500364
 の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、式中Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書で定義される通りである。
別の態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物、またはその立体異性体、その互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、過剰増殖性障害を治療するための方法を提供する。化合物は、単独で投与するか、または少なくとも１つの他の抗過剰増殖化合物もしくは化学療法化合物と共投与することができる。
別の態様は、ＥＲＫキナーゼ活性を減衰させるかまたは排除するのに有効な量で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩で細胞を処理することを含む、細胞内のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
別の態様は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＥＲＫによって調節される疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。そのような疾患及び障害の例は癌などの過剰増殖性疾患を含むが、これらに限定されない。
別の態様は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたは抗癌特性を有する１つまたは複数の追加の化合物と組合せて投与することを含む、癌を治療または予防する方法を提供する。
別の態様は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法を提供する。
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物を調製するための中間体を提供する。式の特定の化合物は、式の他の化合物の中間体として使用することができる。
別の態様は、本明細書に記載の化合物の調製、分離方法、及び精製方法のプロセスを含む。
ここで、それらの例が添付の構造及び式に示される特定の実施形態に対し、詳細に参照がなされるであろう。列挙された実施形態が説明されるであろうが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定するものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改変物、及び等価物をカバーするように意図されている。当業者は、本発明の実施において使用することができる本明細書に記載のものと類似または同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法及び材料に限定されるものでは全くない。１つまたは複数の組込まれた文献及び類似の材料が、定義された用語、用語の使用、記載された技術、などを含むが、これらに限定されない本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本出願が支配する。
定義
語句「ａ」または「ａｎ」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のその実体を指す；例えば、化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１つまたは複数の化合物、または少なくとも１つの化合物を指す。従って、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用することができる。
語句「本明細書で定義される場合」は、本発明の詳細な説明または最も広い請求の範囲において提供される各群に対する最も広い定義を指す。以下に提供されるすべての他の実施形態において、各実施形態において存在することができ、及び明示的に定義されていない置換基は、発明の詳細な説明において提供される最も広い定義を保持する。
本明細書において使用される場合、移行句であろうとまたは特許請求の範囲の本文であろうと、用語「含む」及び「含んでいる」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、その用語は、語句「少なくとも有する」または「少なくとも含む」と同義的に解釈されるべきである。プロセスの状況で使用される場合、用語「含む」は、そのプロセスは少なくとも列挙されたステップを含むが、追加のステップを含み得ることを意味する。化合物または組成物の状況で使用される場合、用語「含む」は、その化合物または組成物は少なくとも列挙された特徴または成分を包含するが、追加の特徴または成分を含み得ることを意味する。さらに、単語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、本明細書及び以下の特許請求の範囲において使用される場合、記載された特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定することを意図しているが、それらは、それらの１つまたは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、もしくは群の存在または追加を排除しない。
用語「独立して」は、同じ化合物内で同じまたは異なる定義を有する変数の存在または非存在に関係なく、変数が任意の場合に適用されることを示すために本明細書中で使用される。従って、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”は炭素であることができ、両方のＲ”は窒素であることができ、または一方のＲ”は炭素で他方は窒素であることができる。
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明において用いられるまたは特許請求される化合物を描写し及び記載する任意の部分または式において、複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、すべての他の出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／または変数の組合せは、そのような化合物が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
用語「任意選択の」または「任意選択で」は、本明細書で使用される場合、続いて記載される事象または状況が発生し得るが発生する必要はなく、及びその記載が、その事象または状況が発生する例と、発生しない例を包含することを意味する。例えば、「任意選択で置換された」とは、任意選択で置換された部分が、水素または置換基を含み得ることを意味する。
用語「約」は、本明細書中で、近似的に（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、およそ（ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ）、大体（ｒｏｕｇｈｌｙ）、またはおおよそ（ａｒｏｕｎｄ）を意味するのに使用される。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、それは記載される数値の上下に境界を拡張することによってその範囲を修正する。一般に、用語「約」は、本明細書中で、２０％の変動で記載される値の上下に数値を修正するのに使用される。
本明細書で使用される場合、変数の数値範囲の記載は、本発明は、その範囲内の値の任意のものに等しい変数で実施し得ることを表わすことを意図している。従って、本質的に不連続である変数については、その変数は、その数値範囲の任意の整数値（その範囲の端点を含む）と等しいものであり得る。同様に、本質的に連続的である変数については、その変数は、その範囲の端点を含むその数値範囲の任意の実数と等しいものであり得る。一例として、０〜２の値を有すると記載される変数は、本質的に不連続である変数については、０、１または２であることができ、及び本質的に連続的である変数については、０．０、０．１、０．０１、０．００１、または他の任意の実数であることができる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの特定の化合物は、互変異性を示し得る。互変異性化合物は、複数の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピー互変異性は、共有結合した水素原子の、２つの原子間での移動から生じる。互変異性体は一般に、平衡状態で存在し、そして個々の互変異性体を単離する試みは通常、化学特性及び物理特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じる。平衡の状況は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンにおいて、そのケト形態が優勢であり；一方、フェノールにおいては、エノール形態が優勢である。一般的な互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体を含む。後者の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性体を包含する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物のいくつかは、１つまたは複数のキラル中心を含むことができ、従って複数の立体異性体の形態で存在し得ることが、当業者によって理解されるであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体及び１つの鏡像異性体が濃縮された混合物、並びにジアステレオマー（２つのキラル中心が存在する場合）、並びに特定のジアステレオマーで部分的に濃縮された混合物は、本発明の範囲内である。本発明は、全ての個々の立体異性体（例えば、鏡像異性体）、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物のラセミ混合物または部分的に分割された混合物及び、必要に応じて、それらの個々の互変異性型を含む。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物は塩基性中心を含有することができ、適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及び水素リン酸塩が含まれる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシレート、メシレート、マロン酸、オロチン酸、グルセプト酸塩、メチル硫酸、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシレート、並びにパモ酸塩が含まれる。適切な塩に関するレビューについては、Ｂｅｒｇｅ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．”Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１（１９７７）：１−１９，及びＰａｕｌｅｋｕｈｎ，Ｇ．Ｓｔｅｆｆｅｎ，ｅｔ ａｌ．“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ．”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．２６（２００７）：６６６５−６６７２参照。
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別途定義されなければ、本発明が関係する当業者によって一般に理解される意味を有する。参照は、当業者に公知の様々な方法及び材料に対して本明細書中で行われる。薬理学の一般的原理を記載する標準参考文献には、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊｏｅｌ Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ， ２００１が含まれる。これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は、一般的に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの商業的供給業者から入手可能であるか、または参考文献に記載された手順に従って、当業者に公知の方法により調製される。別途言及されなければ、以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、商業的供給源から入手可能である。一般的な合成手順は、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−２３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ １９６７−２００６ ｅｄ．（ｔｈｅ Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイト経由でも入手可能）；ＬａＲｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９；Ｂ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−９，Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９９１；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９８４；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ．Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９９６；ａｎｄ Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．，ｅｄ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．ｖ．１−４０，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１などの論文に記載されており；及び当業者には周知であろう。
本明細書に記載される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、及び「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組合せを形成するように付加され得る。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」、または「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上で定義されたように、他の具体的に名称を挙げられた基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアルキル基を指すことを意図している。従って、例えば、「フェニルアルキル」とは、少なくとも１つのフェニル置換基を有するアルキル基を指し、従って、ベンジル及びフェニルエチルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、及び３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。従って、本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するのに使用される。用語−（アル）アルキルは、非置換のアルキル基またはアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリールまたは（ｈｅｔ）アリールは、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかである部分を指す。
用語「Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル」は、本明細書で使用される場合、式−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈの基を示す。用語「Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ」は、本明細書で使用される場合、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを示し、式中Ｒは、１〜４個の炭素原子を含有する（例えば、Ｃ１はホルミルである）。
用語「アルキル」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖基を包含する。いくつかのアルキル部分は略されており、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）及びブチル（「Ｂｕ」）、並びにさらなる略語が、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）などの化合物の特定の異性体を指定するのに使用される。略語は、時には、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）など、元素略語と化学構造を併せて使用される。
本出願を通して使用されるさらなる略語には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）及び酢酸（「Ａｃ」）が含まれ得る。
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、炭素原子の直鎖または分枝鎖基を含む。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１、２、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記で定義した非分枝鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロプロピル及び１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル（パーフルオロエチル）である。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個または２個の水素原子が−ＯＲα及び−ＮＲβＲγからなる群から独立して選択される置換基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介すると理解される。Ｒαは、水素またはアルキルであり、並びにＲβ及びＲγは互いに独立して、水素、アシル、アルキルであるか、またはＲβ及びＲγは、それらが結合している窒素と一緒になって、環状アミンを形成する。ヒドロキシアルキル部分、アルコキシアルキル部分、アミノアルキル部分、アルキルアミノアルキル部分及びジアルキルアミノアルキル部分は、用語「ヘテロアルキル」により包含される下位の属である。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、及び３−メチルアミノプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、環が２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないという条件で、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の単環式及び９〜１０員の二環式芳香族環を含む。特定の例では、これらの用語は、具体的には、さらに、１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールなどに限定され得る。同様に、ヘテロアリール環は、その全炭素の対応物よりも少ない芳香族特性を有することが、当業者に知られている。従って、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度芳香族性を有することのみ必要とする。
ヘテロアリール基は、例えば、ピロリル、チオフェニル（チエニル）、フラニル（フリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジン、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニニル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリミドピリミジニル及びピラジニオピラジニルを含み得る。
用語「複素環」、「複素環の」及び「ヘテロシクリル」は、環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないという条件で、酸素、窒素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の飽和または部分的に不飽和の環を含む。特定の場合では、これらの用語は、具体的には、さらに、５及び６員環のみを含む「５〜６員ヘテロシクリル」などに、限定され得る。二環式複素環基は、酸素、窒素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜１４員二環式の飽和または部分的に不飽和の環を含む。特定の例では、これらの用語は、具体的には、さらに、７〜１０員二環式環のみを含む「７〜１０員ヘテロシクリル」などに、限定され得る。
複素環基は、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、オキサチアニル、モルホリニル（モルホリノ）、ジチアニル、ピペラジニル、アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル、オキサチエパニル、オキサアゼパニル、ジチエパニル、チエアゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル及びテトラヒドロピリジニルを含み得る。上述の５及び６員環系のさらなる例は、米国特許Ｎｏ．４，２７８，７９３に記載されている。
用語「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、異なる炭素原子上に１〜３個の水素原子がそれぞれ水酸基またはアルコキシ基で置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を示す。Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基部分は、１〜３個の水素原子がＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されており、アルコキシの結合点は酸素原子である、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基を指す。
環系内に引かれた結合（明確な頂点で接続されるのとは対照的に）は、その結合が、任意の適切な環原子に結合し得ることを示す。
本発明の方法は、望ましくない血管新生に関連するかまたはそれによって特徴付けられる様々なタイプの癌及び疾患及び障害を治療、予防及び／または管理する方法を包含する。本明細書において使用される場合、別途明記されなければ、用語「治療する」または「治療」は、特定の疾患または障害の症状の発症後の本発明の化合物または他の追加の活性薬剤の投与を意味する。用語「治療する」または「治療」は、治療的または緩和的手段も指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であれ検出不能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患の状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存と比較して延長した生存を意味することもできる。治療を必要とするものには、病態または障害をすでに有するもの、及び病態または障害を有しやすいものが含まれる。本明細書で使用される場合、別途明記されなければ、用語「予防する」は、特に、望ましくない血管新生に関連するかまたはそれによって特徴付けられる癌、及び他の疾患及び障害の危険性のある患者への、症状の発症前の投与を指す。用語「予防」は、特定の疾患または障害の症状の阻害を含む。望ましくない血管新生に関連するかまたはそれによって特徴付けられる癌、及び他の疾患及び障害の家族歴を有する患者は、予防レジメンの好ましい候補である。本明細書で使用される場合及び別途示されなければ、用語「管理する」は、特定の疾患または障害に罹患したことのある患者における再発を予防すること、及び／または疾患または障害に罹患した患者が寛解にある時間を長くすることを包含する。
語句「治療有効量」または「有効量」は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される場合、（ｉ）特定の疾患、病態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の１つまたは複数の症状を減衰、改善、または排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させるのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を意味する。そのような量に対応するであろう化合物の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする哺乳動物の同一性（例えば、体重）などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者はルーチンで決定することができる。
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には異常なまたは無秩序な細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは記述する。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性疾患が含まれるが、これらに限定されない。このような癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞を含む肺癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌を含む胃癌または胃癌、腎臓または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマを含む皮膚癌、並びに頭部及び頸部癌が含まれる。
「化学療法剤」とは、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ），ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを含む）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）の合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（その合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３：１８３−１８６））などの抗生物質；ディネミシンＡを含むディネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクのエンジイン抗生発色団）並びに、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプレオマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどのマイトマイシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗拮抗物質）；デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタンなどの抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充物質（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）などのマイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎ）；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ），パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＬ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）などのタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチン酸などのレチノイド；並びに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が含まれる。
「化学療法剤」の定義には以下も含まれる：（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン活性を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などの、副腎においてエストロゲンの産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓなどの、異常な細胞増殖に関与する信号伝達経路において遺伝子発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等、遺伝子治療ワクチンなどのワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；並びに（ｘ）上記のうちの任意のものの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。
語句「薬学的に許容される」は、物質または組成物が製剤を含む他の成分と化学的及び／または毒物学的に互換性があること、及び／または哺乳動物がそれによって治療されることを示す。
語句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。
本明細書に記載される化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなくて、本明細書に記載の化合物を調製及び／または精製するため、及び／または本明細書に記載の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る化合物などの他の塩も含む。
用語「哺乳動物」は、本明細書に記載の疾患を有するか、または発症する危険性がある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、及びヒトを含む、霊長類を含むが、これらに限定されない。
ＥＲＫ化合物
ＥＲＫによって調節される疾患、病態及び／または障害の治療において潜在的に有用である化合物、及びその医薬製剤が本明細書で提供される。
一実施形態は、式Ｉ：
Figure 2017500364
 の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、を提供し、式中：
Ｘ１はＣＨ及びＮから選択され；
Ｘ２はＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員飽和または部分不飽和のヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１４二環式シクロアルキル、ナフチル、５〜１４員二環式飽和または部分的不飽和の複素環、及び９〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びナフチルは、独立してオキソ及びＯＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された、ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピルメチル、３〜７員複素環、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で置換されてもよい；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１４二環式シクロアルキル、ナフチル、５〜１４員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、及び９〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びナフチルは、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される２個の基で任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはフェニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲンから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；ＮＲｋＲｍ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びフェニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されてもよく、ここにおいてアルキル、アルコキシ及びフェニルは、ハロゲン；ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びフェニルで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された４〜６員ヘテロシクリル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルで任意選択で置換されてもよく、ここにおいてアルキル及びアルコキシは、ハロゲン；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び５〜６員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールで任意選択で置換されてもよく、ここにおいてアルキル及びアルコキシは、ハロゲンで任意選択で置換されてもよい；
Ｒ３は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素及びハロゲンから選択され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；及び
各Ｒｋ及びＲｍは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。
一実施形態は、式Ｉの化合物並びにその立体異性体及び薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘ１はＣＨ及びＮから選択され；
Ｘ２はＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員の複素環から独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたフェニル；（ｄ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された３〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル；（ｅ）ハロゲン、オキソ及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲｅ、オキサイド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール；及び（ｆ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された７〜１０員の二環式複素環、から選択され；
Ｒ２は、（ａ）１〜４個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは１〜４個のＲｇ基で任意選択で置換されてもよい；（ｄ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されたフェニル；（ｅ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されてもよい；（ｆ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたＣ８−Ｃ１０二環式シクロアルキル；及び（ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する９〜１０員の二環式ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されてもよい、から選択され；
Ｒ３は水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ４は水素及びハロゲンから選択され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ヒドロキシ；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ＮＲｋＲｍ；（ｅ）１個または複数個のＲｈ基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びフェニルで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されてもよい；（ｇ）１個または複数個のＲｊ基で任意選択で置換されたフェニル；及び（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは１個または複数個のＲｊ基で任意選択で置換されてもよい、から選択され；
各Ｒｇは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される２個の基で任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、；（ｃ）ハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたフェニル；及び（ｅ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員〜６ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されてもよい、から選択され；
各Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びフェニルから選択され、ここにおいてアルキル、アルコキシ及びフェニルは、任意選択でハロゲンで置換されてもよい；
各Ｒｊは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシは、任意選択でハロゲンで置換されてもよい；及び
各Ｒｋ及びＲｍは、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
式Ｉの特定の実施態様では：
Ｘ１はＣＨ及びＮから選択され；
Ｘ２はＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、（ａ）ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル及びモルホリノから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル；（ｃ）ハロゲンまたはメチルで任意選択で置換された１個のＯヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル；及び（ｄ）メチル及びシクロプロピルから選択される１〜３個の基で置換されたＮ及びＳから選択される２〜４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、（ａ）１個または２個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは１〜３個のＲｇ基で任意選択で置換されていてもよい；（ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ３アルキル及び５〜６員ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されていてもよい；及び（ｅ）ハロゲンで任意選択で置換されたＣ８−Ｃ１０二環式シクロアルキルから選択され；
Ｒ３及びＲ４は水素であり；
各Ｒｆは、独立して、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ヒドロキシ；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ＮＲｋＲｍ；（ｅ）１個または２個のＲｈ基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１個の基で任意選択で置換されていてもよい；（ｇ）１個または２個のＲｊ基で任意選択で置換されたフェニル；及び（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、１個または２個のＲｊ基で任意選択で置換されていてもよい、から選択され；
各値Ｒｇは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される２個の基で任意選択で置換されたフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ハロゲンで任意選択で置換されたフェニル；及び（ｅ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個または２個の基で任意選択で置換された１個のＮヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、から選択され；
各Ｒｈは、ハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びフェニルから選択され；
各Ｒｊは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシは、ハロゲンで任意選択で置換されていてもよく；及び
各Ｒｋ及びＲｍは独立してＣ１−Ｃ３アルキルである。
特定の実施形態では、Ｘ１はＣＨである（そのような化合物は式ＩＩの構造を有する）。特定の実施形態では、Ｘ１はＮである（そのような化合物は式ＩＩＩの構造を有する）。
Figure 2017500364
特定の実施形態では、Ｘ２はＣＨである（そのような化合物は式ＩＶの構造を有する）。特定の実施形態では、Ｘ２はＮである（そのような化合物は式Ｖの構造を有する）。
Figure 2017500364
特定の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである（そのような化合物は、式ＶＩの構造を有する）。特定の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである（そのような化合物は、式ＶＩＩの構造を有する）。特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである（そのような化合物は、式ＶＩＩＩの構造を有する）。特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである（そのような化合物は、式ＩＸの構造を有する）。
Figure 2017500364
特定の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである；Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである；または、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
国際特許出願公開ＷＯ２０１２／１１８８５０（式Ｉの−ＮＨ−Ｒｂ）、ＷＯ２０１３／０２００６２（式Ｉの−ＮＨ−Ｒ２）及びＷＯ２０１３／１３０９７６（−ＮＨ−Ｒ１）は、本出願において式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの−ＮＨ−Ｒ１の位置で使用することができるアミンを開示している。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員の複素環から独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたフェニル；（ｄ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された３〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル；（ｅ）ハロゲン、オキソ及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲｅ、オキサイド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール；及び（ｆ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された７〜１０員の二環式複素環、から選択され；ここにおいて、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員の複素環から独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ここにおいて複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、（ｂ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたフェニル、（ｄ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された３〜７員飽和または部分不飽和複素環、ここにおいて複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、（ｅ）ハロゲン、オキソ及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲｅ、オキサイド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、及び（ｆ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換された７〜１０員の二環式複素環、ここにおいて複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、から選択され；ここにおいて、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員の複素環から独立して選択される１〜６個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ここにおいて複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、（ｂ）ハロゲン及びＯＲａから独立して選択される１〜４個の基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜４個の基で任意選択で置換されたフェニル、（ｄ）ＯＲｄで任意選択で置換されたから独立して選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されたハロゲン、オキソ、ＯＲa及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜４個の基で任意選択で置換された３〜７員飽和または部分不飽和複素環、ここにおいて複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、（ｅ）ヒドロキシル、メトキシ、オキソ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキサイド、及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜４個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、及び（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及びオキソから選択される１個または２個の基で任意選択で置換された７〜１０員の二環式複素環、ここにおいて複素環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、から選択され；ここにおいて、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；任意選択で置換されたアリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル；任意選択で置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここにおいてヘテロアリールは、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリドン、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾール、チアゾリル、トリアゾリル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ピラゾリル、Ｎ−ベンジルピラゾリル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルトリアゾリル及び２−オキソ−テトラヒドロキノリン−６−イルからなる群から選択される；ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここにおいてヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ピペリジニル及びＮ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群から選択される；及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、から選択され；ここにおいて、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ（芳香族環状を除いてない）、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリール、で任意選択で置換されており、ここにおいてフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）配置にある。特定の実施形態において、Ｒ１は（Ｒ）配置にある。
特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル（または１−ヒドロキシプロパン−２−イル）、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、アセチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３、３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、オキセタン−３−イルメチル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−ｏ−トリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、ピリミジン−５−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−クロロピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロへヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル及びテトラヒドロピラン−４−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル、イソプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル（または１−ヒドロキシプロパン−２−イル）、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３、３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−ｏ−トリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、ピリミジン−５−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、５−クロロピラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル及びテトラヒドロピラン−４−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル、イソプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；（ｃ）複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここにおいてヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ピペリジニル及びＮ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群から選択され、並びにここにおいてヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で任意選択で置換される；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここにおいてシクロアルキルはヒドロキシルまたはハロで任意選択で置換されている；及び（ｅ）Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；（ｃ）複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここにおいてヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ピペリジニル及びＮ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群から選択され、並びにここにおいてヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で任意選択で置換される；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここにおいてシクロアルキルはヒドロキシルまたはハロで任意選択で置換されている；及び（ｅ）Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、からなる群から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素及びメチルから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素及びメチルから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｄは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｄは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｄは水素及びメチルから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｅは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｅは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｅは、独立して、メチル及びエチルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフロオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、シクロプロピルメチル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリン、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３−４−オキサジゾール−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、及び２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフロオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチオルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、シクロプロピルメチル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン−１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリン、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３−４−オキサジゾール−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、及び２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；（ｃ）複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここにおいてヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びオキセタニルからなる群から選択され並びにここにおいてヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキルで任意選択で置換される；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ここにおいてシクロアルキルはヒドロキシルで任意選択で置換されている；及び（ｅ）Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）テトラヒドロピラニル；（ｂ）テトラヒドロフラニル；（ｃ）オキセタニル；（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル；（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル；（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル；（ｇ）２−メトキシエチル；（ｈ）３−フルオロプロピル；（ｉ）シクロプロピルメチル；（ｊ）オキセタニルメチル；（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシル；及び（ｌ）ピラゾリル、からなる群から選択され；ここにおいて（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル及び（ｃ）オキセタニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で任意選択で置換され；及びここにおいて（ｌ）ピラゾリル部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で任意選択で置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、３−フルオロプロピル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチル、２−メトキシエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、３−フルオロプロピル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチル、２−メトキシエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル及び２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、シクロプロピル、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｃ）ハロゲン、ＯＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル；及び（ｄ）ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びシクロプロピルから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、シクロプロピル、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）ハロゲン、ＯＨ及びメチルから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｃ）ハロゲン、ＯＨ及びメチルから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル；及び（ｄ）ハロゲン、ＯＨ、メチル及びシクロプロピルから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル及びモルホリノから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｃ）ハロゲンまたはメチルで任意選択で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル；及び（ｄ）メチル及びシクロプロピルから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル及びモルホリノから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル；（ｃ）ハロゲンまたはメチルで任意選択で置換されたＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のＯヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル；及び（ｄ）メチル及びシクロプロピルから選択される１〜３個の基で置換されたＮ及びＳから選択される２〜４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール、から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、シクロプロピルメチル、オキセタン−３−イルメチル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、（ａ）１〜４個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは１〜４個のＲｇ基で任意選択で置換されてもよい；（ｄ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されたフェニル；（ｅ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されてもよい；（ｆ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたＣ８−Ｃ１０二環式シクロアルキル；及び（ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する９〜１０員の二環式ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されてもよい、から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、（ａ）１個または２個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは１〜３個のＲｇ基で任意選択で置換されていてもよい；（ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ３アルキル及び５〜６員ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されていてもよい；及び（ｅ）ハロゲンで任意選択で置換されたＣ８−Ｃ１０二環式シクロアルキル，から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、（ａ）１個または２個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル（ｃ）１個のＮヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは１〜３個のＲｇ基で任意選択で置換されていてもよい；（ｄ）２個のＮヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、１個のＮヘテロ原子を含有するメチル及び５〜６員ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されていてもよい；及び（ｅ）ハロゲンで任意選択で置換されたＣ８−Ｃ１０二環式シクロアルキル，から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ヒドロキシ；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ＮＲｋＲｍ；（ｅ）１個または複数個のＲｈ基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びフェニルで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１個または複数個の基で任意選択で置換されてもよい；（ｇ）１個または複数個のＲｊ基で任意選択で置換されたフェニル；及び（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは１個または複数個のＲｊ基で任意選択で置換されてもよい、から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ヒドロキシ；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ＮＲｋＲｍ；（ｅ）１個または２個のＲｈ基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１個の基で任意選択で置換されてもよい；（ｇ）１個または２個のＲｊ基で任意選択で置換されたフェニル；及び（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは１個または２個のＲｊ基で任意選択で置換されてもよい、から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ヒドロキシ；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ジメチルアミノ；（ｅ）１個または２個のＲｈ基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキル；（ｆ）Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１個の基で任意選択で置換されてもよい；（ｇ）１個または２個のＲｊ基で置換されたフェニル；及び（ｈ）１〜３個のＮヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは１個または２個のＲｊ基で任意選択で置換されてもよい、から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｆは、Ｆ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、シクロペンチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−（エトキシメチル）シクロプロピル、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、オキセタン−３−イル、アゼチジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、４−フェニルピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、２−クロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−３−イル及び６−メチルピリジン−３−イル、から選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｋ及びＲｍは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｋ及びＲｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒｋ及びＲｍはメチルである。
特定の実施形態では、各Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びフェニルから選択され、ここにおいてアルキル、アルコキシ及びフェニルは、任意選択でハロゲンで置換されてもよい。特定の実施形態では、各Ｒｈは、ハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びフェニルから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｈは、F、メチル、エトキシメチル及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｊは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、ここにおいてアルキル及びアルコキシは、ハロゲンで任意選択で置換されていてもよい。特定の実施形態では、各Ｒｊは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びジフルオロメトキシから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｊは、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びジフルオロメトキシから選択される。特定の実施形態では、各Ｒｊは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒｇは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される２個の基で任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル；（ｃ）ハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたフェニル；及び（ｅ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されてもよい、から選択される。特定の実施形態では、各Ｒｇは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される２個の基で任意選択で置換されたフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ハロゲンで任意選択で置換されたフェニル；及び（ｅ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個または２個の基で任意選択で置換された１個のＮヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、から選択される。特定の実施形態では、各Ｒｇは、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロ−６−メトキシベンジル、２−メトキシエチル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、及び５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル、から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、２−メチルブチル、２−エチルブチル、イソブチル、２，２−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシブチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−イソプロポキシプロピル、シクロペンチルメチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、（１−（エトキシメチル）シクロプロピル）メチル、（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）メチル、（１−メチルシクロブチル）メチル、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル、オキセタン−３−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）メチル、（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、２、３−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、３−フルオロベンジル、４−クロロ−３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、４−クロロフェネチル、２−クロロフェネチル、３−クロロフェネチル、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル、２−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（２−メチルピリジン−３−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メチルピリジン−３−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（２−クロロピリジン−３−イル）メチル、（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル、２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アゼチジン−３−イル、４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル、４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、１−（５，５−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、（Ｒ）−１−（５，５−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル及び５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜４個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜４個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、１個または２個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、１個または２個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２Ｒｆである（そのような化合物は式Ｘの構造を有する）。
Figure 2017500364
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素及びハロゲンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、フッ素及び塩素から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は水素及びフッ素から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３はフッ素である。
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素及びハロゲンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、フッ素及び塩素から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は水素及びフッ素から選択される。特定の実施形態では、Ｒ４はフッ素である。
特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、水素及びハロゲンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、水素、フッ素及び塩素から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、水素及びフッ素から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり；及びＲ４は、水素及びハロゲンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり；及びＲ４は、水素、フッ素及び塩素から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり；及びＲ４は、水素及びフッ素から選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素及びハロゲンから選択され；及びＲ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、フッ素及び塩素から選択され；及びＲ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３は水素及びフッ素から選択され；及びＲ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり、及びＲ４は水素及びハロゲンから選択されるか、またはＲ３は水素及びハロゲンから選択され、及びＲ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり、及びＲ４は、水素、フッ素及び塩素から選択されるか、またはＲ３は、水素、フッ素及び塩素から選択され、及びＲ４は水素である。特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり、及びＲ４は水素及びフッ素から選択されるか、またはＲ３は水素及びフッ素から選択され、及びＲ４は水素である。
特定の実施形態では、実施例１〜１２６の化合物が提供される。
特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物が提供される。
本明細書に記載の特定の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み、従って、異なる立体異性形態で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性形態は、本発明の化合物の一部を形成することが意図されている。
本明細書に示されている構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合には、全ての立体異性体が本発明の化合物として意図され、含められる。立体化学が、特定の配置を表わす実線のくさびまたは破線によって特定される場合には、その立体異性体はその通りに特定され、定義される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの特定の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸのさらなる化合物のための中間体として使用され得ることも理解されるであろう。
さらに、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との非溶媒和及び溶媒和形態で存在し得ることが理解されるであろう、並びに該化合物は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。
化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、もしくはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）などの商業的供給源から一般に入手可能であり、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−２３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ １９６７−２００６ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイト経由でも入手可能）または補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベース経由でも入手可能）に一般的に記載されている方法によって調製される）。
例示の目的で、スキーム１〜３は、本明細書に記載の化合物を調製するための一般的な方法、及び重要な中間体を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照。当業者は、他の合成経路が、化合物を合成するのに使用され得ることを理解するであろう。特定の出発材料及び試薬がスキームに示され、以下に説明されるが、様々な誘導体及び／または反応条件を提供するために、他の出発材料及び試薬を容易に代りに使うことができる。また、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、さらに、当業者に周知の従来の化学を使用して本開示に照らして変更することができる。
Figure 2017500364
スキーム１は、Ｘ１、Ｒ１及びＲ２は本明細書に定義される通りである、化合物６の合成のための一般的なスキームを示す。Ｚ２はＣｌまたはＦ及びＺ３はＣｌまたはＢｒである化合物２は、Ｚ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンなどの化合物１から出発して調製することができる。ヘテロ芳香族ボロン酸エステルまたはボロン酸と化合物１の、Ｓｕｚｕｋｉ反応などのパラジウム媒介カップリング反応は、化合物２を提供するであろう。次いで、化合物２は、化合物３を提供するために、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応条件下で適切なアミンと反応させ得る。化合物３は、化合物４を提供するために、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、などの極性溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨなどの塩基の存在下でアミンとＳｎＡｒ反応に供し得る。化合物４のＺｎ：ＮＨ４Ｃｌ、Ｐｄ：Ｈ２、ＳｎＣｌ２などの還元剤との反応はジアミン誘導体５を提供し、これは、ｂｅｎｚｏｔｒｉａｌｏｚｅ類似体６を提供するために、酢酸、塩酸などの酸の存在下でＮａＮＯ２で処理し得る。
Figure 2017500364
スキーム２は、Ｘ１、Ｒ１及びＲ２は本明細書に定義される通りであるベンゾトリアゾール類似体６を得るための、代替経路を示す。この方法によれば、Ｚ２は上記で定義した通りである化合物２は、Ｚ３は上記で定義した通りである化合物７を得るために、塩基の存在下で適切なアミンとＳｎＡｒ反応に供し得る。化合物７中のニトロ基の還元は、スキーム１における化合物５の合成について記載した方法に従って行うことができる。得られたジアミン化合物８は、スキーム１における化合物６の調製について記載した方法に従ってベンゾトリアゾール９に変換し得る。化合物９の、アルキルアミン、ヘテロアリールアミン、環状アルキルアミン、などのアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄタイプカップリングは、最終的なベンゾトリアゾール類似体６を提供する。
Figure 2017500364
スキーム３はベンゾトリアゾール類似体１５の合成の一般的なスキームを示し、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義される通りである。この方法によれば、Ｚ１は上記で定義される２，４−ジハロ置換ピリジン類似体１０は、化合物１１を提供するために、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ、ＮａＨ、などの塩基の存在下でアミンとＳｎＡｒ反応に供し得る。化合物１１は、Ｚ２は上記で定義される通りである化合物１２を提供するための、スキーム１における化合物２の合成について記載されるように、スズキ反応などの、パラジウム媒介カップリング反応に供し得る。次いで、化合物１２は、化合物１３を与えるために、塩基の存在下でアミンと第二ＳｎＡｒ反応を行わせ得る。Ｚｎ：ＮＨ４Ｃｌ、ＳｎＣｌ２、などの還元剤による化合物１３のニトロ基の還元に続く塩酸、酢酸、などの酸の存在下でのＮａＮＯ２の処理は、ベンゾトリアゾール類似体１５を提供するであろう。
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン、など）の保護が必要であり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化するであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。一般的な保護基の説明とその使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６参照。
分離方法
互いから及び／または出発材料から反応生成物を分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術により、所望の程度の均一性に分離され及び／または精製される（以下分離される）。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、以下を含む任意の数の方法を含むことができる：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高中及び低圧液体クロマトグラフィー方法並びに装置；小規模分析；擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層または厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術。当業者は、所望の分離を達成する最も可能性が高い技術を適用するであろう。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／または分別結晶によるなど、当業者に周知の方法により、その物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、及び個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を用いて、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．”Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本明細書に記載のキラル化合物のラセミ混合物は、以下の適切な方法によって分離し、単離することができる：（１）キラル化合物を有するイオン、ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋または濃縮立体異性体の直接分離。参照：Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３。
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）、などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基の、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する非対称の化合物との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のための、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸などのキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
あるいは、方法（２）により、分割されるべき基質は、ジアステレオマー対を形成するために、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させられる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物をメンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いて純粋なまたは濃縮鏡像異性体を生成するためにジアステレオマーを分離及び加水分解することによって、形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメートなどのキラルエステル、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．“Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ （±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（Ｒ）− ａｎｄ （Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｐｕｒｉｔｙ．”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）を作製し、及び２つのアトロプ異性鏡像異性体またはジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離し単離することができる（ＷＯ ９６／１５１１１）。
方法（３）によって、２つの鏡像異性体のラセミ混合物はキラル固定相を使用したクロマトグラフィーによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．，Ｅｄ．Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏ，ｅｔ ａｌ．“Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｂｙ ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａ ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ．”Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。濃縮されたまたは精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性などの不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
生物学的評価
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物のＥＲＫ活性の活性の決定は、多くの直接及び間接的な検出方法で可能である。本明細書に記載の特定の例示的な化合物は、それらのＥＲＫ阻害アッセイ（生物学的実施例１）についてアッセイされた。ＥＲＫ結合活性の範囲は、約１０μＭ（マイクロモル）に対して１ｎＭ（ナノモル）未満であった。細胞ベースの機能アッセイ（生物学的実施例２）は、Ｐ９０ＲＳＫのリン酸化をアッセイすることにより、下流のシグナル伝達に及ぼすＥＲＫ阻害剤の効果を決定するために使用された。
投与及び医薬製剤
本明細書に記載の化合物は、治療されるべき病態に対して適切な任意の好都合な経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。
化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ、などの、任意の好都合な投与形態で投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及びさらなる活性薬剤で、従来の成分を含み得る。非経口投与が所望される場合、組成物は、滅菌され、注射または注入に適した溶液または懸濁液の形態であろう。
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物と担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；ａｎｄ Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤は、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オパーキング剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び洗練された体裁の薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物）を提供するための他の公知の添加剤または医薬品（すなわち、薬剤）の製造における助剤、も含み得る。
一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態は、医薬的に許容される担体もしくは賦形剤と一緒に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物による治療方法
本明細書に記載の１つまたは複数の化合物、またはその立体異性体または薬学的に許容される塩を投与することによる疾患または病態の治療または予防方法も提供される。一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療方法が提供される。
別の実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防方法を提供し、ここにおいてその方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む。
別の実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物における疼痛の治療または予防方法を提供し、ここにおいてその方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む。
別の実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法を提供し、ここにおいてその方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩で細胞を処理することを含む、細胞内のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
別の実施形態は、ＥＲＫキナーゼ活性を減衰させるかまたは排除するのに有効な量で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩で細胞を処理することを含む、細胞内のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰増殖性障害の重篤度の治療または改善方法を提供する。
別の実施形態は、過剰増殖性障害を治療または改善するのに使用される少なくとも１つの他の化学療法剤と、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を患者に共投与することを含む、それを必要とする患者における過剰増殖性障害の重篤度の治療または改善方法を提供する。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における疼痛の重篤度の治療または改善方法を提供する。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸに係る化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における炎症性疾患の重篤度の治療または改善方法を提供する。
別の実施形態における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＥＲＫによって調節される疾患または障害の治療または防止方法。そのような疾患及び障害の例には、癌などの過剰増殖性疾患、及び疼痛または炎症性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態は、癌の治療のための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態は、疼痛の治療のための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態は、炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態は、癌の治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態は、疼痛の治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態は、炎症性疾患の治療において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
特定の実施形態では、過剰増殖性疾患は癌である。特定の実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺濾胞癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔前庭及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキンリンパ腫及び白血病から選択することができる。特定の実施形態では、癌障害はメラノーマである。特定の実施形態では、癌は膵臓癌である。特定の実施形態において、癌は甲状腺癌である。特定の実施形態では、癌は結腸直腸癌である。特定の実施形態では、癌は肺癌である。特定の実施形態では、癌は乳癌である。特定の実施形態では、癌は卵巣癌である。特定の実施形態では、癌は急性骨髄性白血病である。特定の実施形態では、癌は慢性骨髄単球性白血病である。特定の実施形態では、癌は慢性骨髄性白血病である。特定の実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、癌は骨髄性白血病である。
特定の実施形態では、炎症性疾患は、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患、及びリウマチから選択することができる。
併用療法
本明細書に記載の化合物並びにその立体異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩は、治療のために単独で、または他の治療剤と組合せて使用することができる。本明細書に記載の化合物は、例えば、１つまたは複数の追加の薬剤、例えば異なる標的タンパク質に対する作用によって働く抗過剰増殖（または、抗癌）剤と組合せて使用してもよい。医薬併用製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本明細書に記載の化合物に相補的な活性を有する。そのような分子は、意図する目的に有効な量で組合せて適切に存在する。化合物は、単一の医薬組成物で一緒にまたは別々に投与されてもよく、別々に投与された場合、これは、同時に行ってもよく、または任意の順序で逐次的に行ってもよい。そのような逐次投与は時間的に近くてもよく、または時間的に離れていてもよい。
例示の目的で、以下の実施例が挙げられる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、単に本発明を実施する方法を示唆することを意図していることが理解されるべきである。当業者は、記載された化学反応を、本明細書に記載の多数の他の化合物を調整するために容易に適合させ得ることを認識するであろうし、化合物を調製するための別の方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな変更により、例えば、干渉基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することにより、及び／または反応条件のルーチンの変更を行うことにより、うまく達成することができる。あるいは、本明細書に開示された、または当該技術分野で公知の他の反応は、本明細書に記載の他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
以下に記載の実施例では、別途示されなければ、すべての温度は摂氏で記載される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ ＡｅｓａｒまたはＴＣＩなどの商業的供給業者から購入され、別途示されなければ、さらに精製することなく使用された。
以下に記載する反応は、正圧の窒素もしくはアルゴンの下で、または無水溶媒中で（別途記載されなければ）乾燥管を用いて、一般的に行われ、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔膜を取付けた。ガラス製品はオーブン乾燥及び／または加熱乾燥した。
カラムクロマトグラフィーは、（別途記載されなければ）シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上でまたはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＳＯ：２．５０ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６：７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、（ＣＤ３）２ＳＯ、（ＣＤ３）２ＣＯ、Ｃ６Ｄ６、ＣＤ３ＣＮ溶液として得られた（ｐｐｍで報告）。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
生物学的実施例１
ＥＲＫ−２酵素アッセイ
化合物は、Ｅ．ｃｏｌｉにおけるｎ末端６−Ｈｉｓ融合タンパク質として遺伝子組み換えで発現され、アミノ酸８〜３６０に対応するヒトＥＲＫ−２（Ｍｉｔｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ １）を用いた酵素アッセイで試験した。使用された基質は、蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｏｆ Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；Ｃａｔ．ＫＮＺ１１７１Ｃ）であった。試験化合物は、１００×最終濃度の３倍連続希釈でジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中で希釈した。化合物に加えて、このアッセイは、全反応用量２５μＬに対して、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ ７．３］、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５ｎＭ ＥＲＫ−２酵素、６．２５μＭ Ｓ／Ｔ１７ペプチド基質及び２５μＭ ＡＴＰ（観察Ｋｍに対応）を含有した。アッセイは、白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬ；Ｃａｔ．２６７４６２）中、周囲温度で実施し、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ． ｏｆ Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）；励起３４０ｎｍ／発光４９５ｎｍで約３０分間５０秒ごとにデータを収集した。各ウェルから収集されたデータを直線にフィットし、得られた速度は、対照のパーセントを計算するのに使用した。対照のパーセントは、化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ５０値を、４パラメーターフィットを用いて決定した。表１には、本明細書に開示された例に対する代表的なデータが含まれている。表１で報告されたＩＣ５０は、単一のアッセイまたは複数のアッセイの平均からのものであってもよい。実施例１〜１２６は、上記のアッセイで試験され、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。実施例１〜２１、２３〜３４、３６〜６０、６２〜８０、８２〜８３、８６〜１２６は、上記のアッセイで試験され、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。多く実施例（１２６のうち１００）が上記のアッセイで試験され、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
生物学的実施例２
細胞Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化アッセイ
ＰＭＡ刺激Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）のリン酸化の阻害を、化合物を細胞とともに１．５時間インキュベートすること及び固定した細胞上の蛍光ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを定量化すること及びＧＡＰＤＨシグナルへ正規化することを含む、以下のインビトロでの細胞機構的なアッセイによって決定した。
ＨｅｐＧ２細胞は、ＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞は、３５，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、３７℃／５％ＣＯ２で一晩付着させた。希釈された化合物を、次いで、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。１．５時間の化合物インキュベーションの後、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度で、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（「ＰＭＡ」）を添加して刺激した；ＰＭＡ刺激は、３７℃／５％ＣＯ２で３０分間のインキュベーションであった。３０分間のＰＭＡ刺激後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）で洗浄し、１５〜２０分間室温でＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒドで固定した。続いてＰＢＳ内で別の洗浄を行い、次いで、１０〜１５分間室温で１００％ＭｅＯＨ中で透過化した。透過化のインキュベーションに続いて、細胞をＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中で洗浄し、続いてＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で少なくとも１時間ブロックした。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＃９３３５、ウサギモノクローナル）及びＧＡＰＤＨ（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ １０Ｒ−Ｇ１０９ａ、マウスモノクローナル）に対する抗体を細胞に加え、４℃で一晩インキュベートした。ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）抗体は１：２５０希釈で使用した；ＧＡＰＤＨは１：１０，０００希釈で使用した。ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄した後、細胞を蛍光標識二次抗体（Ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ−Ａｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ６８０，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃Ａ２１１０９；Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ−ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ，Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｎｃ．Ｃａｔ＃６１０−１３１−１２１）で１時間インキュベートした。両方の二次抗体は１：１０００希釈で使用した。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両方の波長で蛍光を分析した。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを、ＧＡＰＤＨシグナルへ標準化した。表１は、本明細書に開示された実施例の代表的なデータを含む。表１で報告されたＩＣ５０は、単一のアッセイまたは複数のアッセイの平均からのものであってもよい。
表１は、上記のアッセイで試験した実施例を含む。
Figure 2017500364
 実施例１
Figure 2017500364
 ４−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：再密封可能なガラス製圧力管を、２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ボロン酸（６．８３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．３７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１６．７８ｍＬ、３３．５６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（６７ｍＬ、３３．５６ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を５分間Ｎ２でスパージした。管をＴｅｆｌｏｎ（登録商標）キャップでＮ２下で密封し、９０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。冷却して沈殿物を形成させた。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ及び５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に抽出することを試みた。しかし、固体は使用した溶媒に溶解しなかった。従って、混合物を濾過（吸引濾過）して固体を単離した。回収した濾液を分液漏斗に移した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させることなく、真空中で濃縮した。得られた残渣を濾過し、上記の濾液からの固体と合せた。次いで、それを高温のＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（１：１、５００ｍｌ）に溶解し、水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体残渣を高温のＣＨ３ＣＮから結晶化させ、固体として２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリミジン（７．９ｇ、９２．８％収率）を生成させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１６−８．７４３（ｍ，１Ｈ），８．７５９（ｄｄ，Ｊ１＝５．０８６Ｈｚ，Ｊ２＝１．１７４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６８−８．４３１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ１＝５．４７８Ｈｚ，Ｊ２＝１．１７４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：ジオキサン（９８．６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリミジン（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．９１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９０３ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．３７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で５分間脱気し、次いで密封管中で１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配０〜１０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（５．１４ｇ、８３％収率）を生成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ ｎｅｇ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ−１）。
ステップ３：ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）中の４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で、（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミン（６８．３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）で、続いて炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、形成した沈殿物を濾過し、追加の水で洗浄した。回収した固体をＣＨ３ＣＮから蒸発させ、高真空下で乾燥させ、固体として４−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンを得た（１４０ｍｇ、９０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）。この材料は精製せずに次の反応に使用した。
ステップ４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の混合物中の粗４−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１４９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、急速に撹拌しながら亜鉛末（＜１０μｍ，９８＋％；１３３ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）で処理した。亜鉛の添加が完了したら、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応は完了した（ＬＣＭＳデータ）。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、固体として粗Ｎ１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋１）。これは直接次の反応に使用した。
ステップ５：４：１のＤＣＭ：濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の粗Ｎ１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２３３ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、ＮａＮＯ２（３９．５ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、氷浴を取除き、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、１Ｎ ＮａＯＨに続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニット上で５〜９０％のＣＨ３ＣＮ：水（２５ＣＶ）の勾配で溶出するＣ−１８フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ＋）で精製し、固体として４−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２６．４２ｍｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ０，８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０７５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ１＝１．１７１Ｈｚ，Ｊ２＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１３（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．５６２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１９．１（Ｍ＋１）。分析ＨＰＬＣ面積％９６（２２０ｎｍ）及び面積％９８（２５４ｎＭ）、保持時間３．４７５分。
実施例２
Figure 2017500364
 ４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：ＤＭＳＯ（３９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリミジン（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度でＮ２雰囲気下、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．５８３ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）で、続いてＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）により処理した。１時間後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、追加の水で洗浄した。回収した固体をＣＨ３ＣＮから蒸発させ、得られた残渣をＣＨ３ＣＮで粉砕して、固体として（ＮＭＲにより約９５％純度の）４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン（１．５５ｇ、９６．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：ＴＨＦ（８０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）の混合物中の４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン（１．５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、実施例１、ステップ４に記載したように、亜鉛末（＜１０μｍ、９８＋％；１．２９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）で処理して、固体として粗４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．４８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、８５．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１）。
ステップ３：ＤＣＭ：酢酸（４：１、６０ｍＬ）中の約８０％の純度の４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．４８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で、ＮａＮＯ２（０．２２８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＮＯ２の添加直後に、激しいガス発生及びわずかに発熱反応が観察された。従って、混合物を氷浴に入れた。５分後、氷浴を取除き、混合物を室温で撹拌した。１０分後、反応は完了した（ＬＣＭＳデータ）。混合物を追加のＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、１ＮのＮａＯＨで、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。単離した粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ ユニット上の０−７％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１２ＣＶ）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ８０ｇ）により精製した。単離された生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させて、固体として５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．１ｇ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋１）。
ステップ４：再密封可能なガラス製圧力管に、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（９．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ３ＰＯ４（６８．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。混合物をＮ２で３分間スパージした。管は、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）キャップで密封し、８５℃で１５時間撹拌した。混合物をジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、４５μＭのフィルターを通して濾過した。回収した濾液を濃縮し、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニット上の５−９０％のＣＨ３ＣＮ：水の勾配で溶出するＣ−１８フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍ＋）により精製した。単離した生成物をＭｅＯＨから結晶化させ、固体として４−（１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（８ｍｇ、１７．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１）、分析用ＰＬＣ：面積％９９％（２２０ｎｍ）、保持時間３．４４７分。
実施例３
Figure 2017500364
 ４−（１−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で、２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（９０μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して４−（４−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、９７．８％収率）を得た。材料は、直接、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０．１（Ｍ＋１）、保持時間３．１２８分。
ステップ２：４−（４−（（４−クロロフェネチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（６１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、実施例１、ステップ４に記載された方法に従って処理し、Ｎ１−（４−クロロフェネチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１３０ｍｇ、９９．５％収率）を得た。
ステップ３：Ｎ１−（４−クロロフェネチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１１０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＮａＮＯ２（１８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を、実施例２、ステップ３に記載された方法に従って処理し、４−（１−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋１）。
実施例４
Figure 2017500364
 ４−（１−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）中の４−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン（９３ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）で、続いてＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機抽出物を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、乾燥させて、粗４−（４−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：粗４−（４−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（＜１０μｍ、９８＋％；１０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を実施例１、ステップ４に記載された合成に従って処理して、粗Ｎ１−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：４：１のＤＣＭ：酢酸（１０ｍＬ）中の粗Ｎ１−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で、亜硝酸ナトリウム（２１．９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、１ＮのＮａＯＨで、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、追加のＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。単離した粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニット上の１−１２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２５ＣＶ）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ４０ｇ）により精製して、４−（１−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６７（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０７９−８．０４８（ｍ，１Ｈ），７．５６５−７．５１７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８５−６．８６２（ｍ，１Ｈ），６．３８４（ｓ，１Ｈ），５．９８７（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．１１６（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．８３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２１．２（Ｍ＋１）、保持時間１．２７１分。
実施例５
Figure 2017500364
 ４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：アンモニウム塩化物（５．０当量、１４．３ｍｍｏｌ、０．７７ｇ）及び水（２０ｍＬ）を５−ブロモ−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン（１．０２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。混合物を９０℃に加熱した。亜鉛（２．８１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドを通して濾過した。混合物をＥｔＯＡｃでさらに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水、次いでブラインで洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、油（０．８３ｇ）を得た。ＭＳ３２６．１。
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ２−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］ピリジン−２，３−ジアミン（０．８３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（７．６９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。水（２ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２１２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する前に、懸濁液を氷浴（０℃）で冷却した。硫酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、３０分間撹拌した。氷中の１ＮのＮａＯＨ（水溶液）に混合物をゆっくりと加えた。ｐＨが４になるまで追加の水酸化ナトリウムを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇシリカカラム−０−１００％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、固体（０．５ｇ）を得た。ＭＳ３３９．０。
ステップ３：マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−３−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１９８ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、酢酸カリウム水和物（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２１．５ｍｇ）を充填した。混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いでブラインで洗浄した。生成物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇカラム；０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、固体（１７７ｍｇ）を得た。ＭＳ＝３０３。
ステップ４：マイクロ波バイアルに、（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（１６６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１３９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａ２ＣＯ３（水溶液、１．１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素でパージし、次いで１２０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いでブラインで洗浄した。生成物は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇカラム；０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、固体として３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−Ｂ］ピリジン（６４ｍｇ）を得た。ＭＳ＝３８３。
ステップ５：３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（６４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した。２分間にわたって３−クロロ過安息香酸（２８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する前に、混合物をゆっくりと０℃に冷却した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（水溶液）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を５分間撹拌し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いでブラインで洗浄した。生成物は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、油として３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ＝４１５。
ステップ６：フラスコに、３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（６１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）、及び２−メチルピラゾール−３−アミン（２１．４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素でパージし、氷浴（０℃）で冷却した。水素化ナトリウム（１１．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、混合物を０℃に冷却し、水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いでブラインで洗浄した。生成物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣにより精製して、４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１４．８ｍｇ）を得た。ＭＳ＝４３２．２。
表２中の以下の化合物は、適切な出発材料及び中間材を使用して、上記の手順に従って調製された。
Figure 2017500364
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列挙した実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改変物及び均等物を包含することを意図している。従って、上記の説明は、本発明の原理を単に例示するものとして考えられている。

Claims (42)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2017500364
     の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
    式中：
    Ｘ１はＣＨ及びＮから選択され；
    Ｘ２はＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員の複素環から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（Ｃ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたフェニル；（ｄ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換された３〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル；（ｅ）ハロゲン、オキソ及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲｅ、オキサイド、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール；及び（ｆ）ハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換された７〜１０員の二環式複素環、から選択され；
    Ｒ２は、（ａ）１〜４個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル、前記ヘテロシクリルは１〜４個のＲｇ基で任意選択で置換されてもよい；（ｄ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されたフェニル；（ｅ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール、前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及び５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されてもよい；（ｆ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたＣ８−Ｃ１０二環式シクロアルキル；及び（ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する９〜１０員の二環式ヘテロシクリル、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されてもよい、から選択され；
    Ｒ３は水素及びハロゲンから選択され；
    Ｒ４は水素及びハロゲンから選択され；
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ヒドロキシ；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ＮＲｋＲｍ；（ｅ）１個または複数のＲｈ基で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリル、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びフェニルで任意選択で置換されるハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されてもよい；（ｇ）１個または複数のＲｊ基で任意選択で置換されるフェニル；及び（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、前記ヘテロアリールは１個または複数のＲｊ基で任意選択で置換されてもよい、から選択され；
    各Ｒｇは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される２個の基で任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、；（ｃ）ハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたフェニル；及び（ｅ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、前記ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されてもよい、から選択され；
    各Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びフェニルから選択され、前記アルキル、アルコキシ及びフェニルは、任意選択でハロゲンで置換されてもよい；
    各Ｒｊは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、前記アルキル及びアルコキシは、任意選択でハロゲンで置換されてもよい；及び
    各Ｒｋ及びＲｍは、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
  2. Ｘ１はＣＨでありＸ２はＣＨである；Ｘ１はＣＨでありＸ２はＮである；またはＸ１はＮでありＸ２はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物は、式ＩＩ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、式ＩＩＩ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、式ＩＶ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 前記化合物は、式Ｖ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、式ＶＩ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  8. 前記化合物は、式ＶＩＩ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  9. 前記化合物は、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  10. 前記化合物は、式ＩＸ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３及びＲ４は水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、アセチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３、３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、オキセタン−３−イルメチル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−ｏ−トリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、ピリミジン−５−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−クロロピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル、イソプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフロロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、シクロプロピルメチル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ｐｉｐｅｒｄｉｎ−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−ｍｅｔｈｙｐｙｒａｚｏｌ−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、メチル４−ピコリン、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３−４−オキサジゾール−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−２，４，５，６−テロラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、及び２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、３−フルオロプロピル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチル、２−メトキシエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１は、（ａ）ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル及びモルホリノから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル；（ｃ）ハロゲンまたはメチルで任意選択で置換された１個のＯヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリル；及び（ｄ）メチル及びシクロプロピルから選択される１〜３個の基で置換されたＮ及びＳから選択される２〜４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、から選択され；
    Ｒ２は、（ａ）１個または２個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリル、前記ヘテロシクリルは、１〜３個のＲｇ基で任意選択で置換されてもよい；（ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ１−Ｃ３アルキル及び５〜６員ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で任意選択で置換されてもよい；及び（ｅ）ハロゲンで任意選択で置換されたＣ８−Ｃ１０二環式シクロアルキル、から選択され；
    Ｒ３及びＲ４は水素であり；
    各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ヒドロキシ；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ＮＲｋＲｍ；（ｅ）１個または２個のＲｈ基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクリル、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びフェニルで任意選択で置換されるＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１個の基で任意選択で置換されてもよい；（ｇ）１個または２個のＲｊ基で任意選択で置換されるフェニル；及び（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、前記ヘテロアリールは１個または２個のＲｊ基で任意選択で置換されてもよい、から独立して選択され；
    各Ｒｇは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される２個の基で任意選択で置換されたフェニルで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；（ｄ）ハロゲンで任意選択で置換されたフェニル；及び（ｅ）ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１個または２個の基で任意選択で置換された１個のＮヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール、から選択され；
    各Ｒｈは、ハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシで任意選択で置換されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びフェニルから選択され、；
    各Ｒｊは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、前記アルキル及びアルコキシは、ハロゲンで任意選択で置換されてもよい；及び
    各Ｒｋ及びＲｍは、独立してＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１は、イソプロピル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、シクロプロピルメチル、オキセタン−３−イルメチル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される、請求項１〜１１または１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ２は、２−メチルブチル、２−エチルブチル、イソブチル、２，２−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシブチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−イソプロポキシプロピル、シクロペンチルメチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、（１−（エトキシメチル）シクロプロピル）メチル、（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）メチル、（１−メチルシクロブチル）メチル、（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル、オキセタン−３−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）メチル、（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル、２、３−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、３−フルオロベンジル、４−クロロ−３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、４−クロロフェネチル、２−クロロフェネチル、３−クロロフェネチル、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル、２−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（２−メチルピリジン−３−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メチルピリジン−３−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（２−クロロピリジン−３−イル）メチル、（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル、２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アゼチジン−３−イル、４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−イル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル、４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、１−（５，５−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、（Ｒ）−１−（５，５−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、及び５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ２は、１個または２個のＲｆ基で任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１１または１７のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 前記化合物が式Ｘ：
    Figure 2017500364
     の構造を有する、請求項１〜１１、１７または２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１１、または１７のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記化合物は実施例１〜１２６から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  25. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
  26. 過剰増殖性疾患の治療に使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  27. 過剰増殖性疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  28. 医薬として使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 治療に使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 過剰増殖性疾患の治療に使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 請求項１〜２３に記載の化合物で細胞を処理することを含む細胞内のＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害方法。
  32. 請求項１〜２３に係る化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害方法。
  33. 請求項１〜２３に係る化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰増殖性疾患の重症度の治療または改善方法。
  34. 前記過剰増殖性疾患は、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖路の癌、グリア芽腫、ホジキン病、頭頸部癌の癌、肝癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ性疾患、メラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記過剰増殖性疾患は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記過剰増殖性疾患は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  37. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物は、過剰増殖性疾患の治療又は改善のために使用される少なくとも１つの他の化学療法剤と共投与される、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 炎症性疾患の治療に使用するための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  39. 炎症性疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜２３のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  40. 炎症性疾患の治療に使用するための請求項１〜２３のいずれか1項に記載の化合物。
  41. 請求項１〜２３に係る化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における炎症性疾患の重症度の治療または改善方法。
  42. 前記炎症性疾患は、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患及びリウマチから選択される、請求項３８〜４１のいずれか1項に記載の組成物、使用、化合物または方法。
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