JP2017502049A - セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

疾患の治療に有用な、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供する。そのような疾患、または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、及びインビボ診断、予防または治療のための式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の使用方法を開示する。発明は、セリン／トレオニンキナーゼを阻害し、がん組織において概して過剰活性化または過剰発現されるシグナル伝達経路を阻害することによって高増殖性及び腫瘍性疾患を治療するために有用である化合物に関する。

Description

発明の分野
本発明は、セリン／トレオニンキナーゼを阻害し、がん組織において概して過剰活性化または過剰発現されるシグナル伝達経路を阻害することによって高増殖性及び腫瘍性疾患を治療するために有用である化合物に関する。本発明の化合物はＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）の選択的阻害剤である。本発明はさらに、本発明の化合物でガンまたは高増殖性疾患を治療するための方法に関する。
技術水準の説明
腫瘍成長、進行、及び転移に関与する過程は、がん細胞で活性化されるシグナル伝達経路が関与する。ＥＲＫ経路は、ＥｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼなどのリガンド結合細胞表面受容体型チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）からの細胞外シグナルを伝達することによって、哺乳類細胞成長の調節において中心的な役割を果たす。ＲＴＫの活性化は、Ｒａｓの活性化で始まるリン酸化事象のカスケードを誘導する。Ｒａｓの活性化はセリン−トレオニンキナーゼであるＲａｆの動員及び活性化に至る。活性化Ｒａｆは次いでＭＥＫ１／２をリン酸化し、活性化し、これが次にＥＲＫ１／２をリン酸化し、活性化する。活性化される場合、ＥＲＫ１／２は、細胞骨格の変化及び転写活性化をはじめとする多数の細胞的事象に関与する複数の下流標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖にとって最も重要なものの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は多くの腫瘍でしばしば活性化されると考えられている。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は、直腸結腸腫瘍、メラノーマ、乳がん及び膵臓腫瘍をはじめとするいくつかの癌で変異する。高いＲａｓ活性は、多くのヒト腫瘍で高いＥＲＫ活性を伴う。加えて、Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼであるＢＲＡＦの変異は、増加したキナーゼ活性と関連する。ＢＲＡＦにおける変異は、メラノーマ（６０％）、甲状腺癌（４０％超）及び結腸直腸癌で特定されている。これらの観察結果は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が広範囲のヒト腫瘍における抗がん治療のための魅力的な経路であることを意味する（Ｍ． Ｈｏｈｎｏ ａｎｄ Ｊ． Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ， Ｐｒｏｇ． ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ． ２００３ ５：２１９）。
ＥＲＫ経路は、疼痛及び炎症の治療のための有望な治療標的としても言及されている（Ｍａ， Ｗｅｉｙａ ａｎｄ Ｒｅｍｉ Ｑｕｉｒｉｏｎ． “Ｔｈｅ ＥＲＫ／ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ， ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ． ９（４） （２００５）： ｐｐ． ６９９−７１３、及びＳｏｍｍｅｒ， Ｃｌａｕｄｉａ ａｎｄ Ｆｒａｎｋ Ｂｉｒｋｌｅｉｎ． “Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ．” Ｆ１０００ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ． ３：１９ （２０１１））。
国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／１１８８５０号、同第ＷＯ２０１３／０２００６２号及び同第ＷＯ２０１３／１３０９７６号はＥＲＫ阻害剤を開示する。
したがって、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１及び／またはＥＲＫ２活性）の小分子阻害剤は、例えば、メラノーマ、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、及び卵巣癌などの広範囲の癌の治療、ならびに関節炎、腰痛、炎症性腸疾患、及びリウマチなどの疼痛及び炎症の治療に有用であろう。そのような寄与を本明細書中で提供する。
国際公開第２０１２／１１８８５０号 国際公開第２０１３／０２００６２号 国際公開第２０１３／１３０９７６号
Ｍ． Ｈｏｈｎｏ ａｎｄ Ｊ． Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ， Ｐｒｏｇ． ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ． ２００３ ５：２１９ Ｍａ， Ｗｅｉｙａ ａｎｄ Ｒｅｍｉ Ｑｕｉｒｉｏｎ． "Ｔｈｅ ＥＲＫ／ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ， ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．" Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ． ９（４） （２００５）： ｐｐ． ６９９−７１３ Ｓｏｍｍｅｒ， Ｃｌａｕｄｉａ ａｎｄ Ｆｒａｎｋ Ｂｉｒｋｌｅｉｎ． "Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ．" Ｆ１０００ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ． ３：１９ （２０１１）
ガン及び高増殖性疾患のために使用できる新しい新規の治療薬が継続して必要とされている。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、しばしば多くのがん組織で過剰発現及び／または過剰活性化される重要なシグナル伝達経路である。新しい医薬化合物の設計及び開発は必須である。
さらに詳細には、１つの態様は、式Ｉ：

の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中で定義するとおりである。
別の態様は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供する。
別の態様は、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することによって高増殖性障害を治療するための方法を提供する。化合物は、単独で投与することができるか、または少なくとも１つの他の抗高増殖性もしくは化学療法化合物と同時投与することができる。
別の態様は、細胞におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、ＥＲＫキナーゼ活性を減弱または除去するために有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩で前記細胞を処理することを含む方法を提供する。
別の態様は、ＥＲＫによって調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような疾患及び障害の例としては、ガンなどの高増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の態様は、ガンを治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を、単独または抗ガン特性を有する１以上のさらなる化合物との組み合わせで投与することを含む方法を提供する。
別の態様は、哺乳類における高増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
別の態様は、高増殖性疾患の治療用薬剤の製造における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様は、高増殖性疾患の治療で使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供する。
別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩と、薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物を調製するための中間体を提供する。当該式のある特定の化合物を当該式の他の化合物の中間体として使用できる。
別の態様は、本明細書中で記載する化合物の調製過程、分離方法、及び精製方法を含む。
発明の詳細な説明
次に、ある特定の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の構造及び式で説明する。列挙した実施形態を説明するが、それらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことは理解されるであろう。これに反して、本発明は、特許請求の範囲で定義する本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正、及び等価物を網羅することを意図する。当業者は、本明細書中で記載するものと類似または同等の多くの方法及び物質であって、本発明の実施で使用できるものがわかるであろう。本発明は、記載する方法及び物質に決して限定されない。限定されるものではないが、定義した用語、語法、記載した技術またはその他を含む、１以上の組み込まれる文献及び類似の資料が本出願とは異なるか、または本出願と矛盾する場合、本出願が優先する。
定義
本明細書中で使用する「１つの（ａまたはａｎ）」実体という言い回しは、１以上のその実体を指す、つまり、例えば、１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。このように、「１つの（ａまたはａｎ）」、「１以上」、及び「少なくとも１つの」という語は、本明細書中では交換可能に使用できる。
「本明細書中で定義するとおり」という言い回しは、発明の詳細な説明または最も広い請求項で提供するような各基についての最も広い定義を指す。後述するすべての他の実施形態では、各実施形態で存在し得、そして明確に定義されない置換基は、発明の詳細な説明で提供する最も広い定義を有する。
本明細書で使用する場合、特許請求の範囲の移行句であるか本体部分であるかに関わらず、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ）及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、非制限的な意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、この語は「少なくとも〜を有する（ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」または「少なくとも〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」という成句と同義に解釈されるべきである。過程に関して使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、その過程が、少なくとも記載するステップを含むが、さらなるステップを含み得ることを意味する。化合物または組成物に関して使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、その化合物または組成物が、少なくとも記載する特徴または成分を含むが、さらなる特徴または成分も含み得ることを意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、及びｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書及び以下の特許請求の範囲で使用する場合、明示する特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定することを意図するが、１以上の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を排除しない。
「独立して」という語は、本明細書中では、ある変数を、同じ化合物内で同一または異なる定義を有する変数の有無に関係なくいずれか１つの例で適用することを意味するために使用する。したがって、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素または窒素」として定義される化合物では、どちらのＲ”も炭素であり得るか、どちらのＲ”も窒素であり得るか、または一方のＲ”が炭素であり得、他方が窒素であり得る。
いずれの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）も、本発明で使用または請求する化合物を表して説明するいずれかの部分または式中で複数回出現する場合、各出現に関する定義は、その他の出現の定義から独立している。また、置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「任意の」または「任意に」という語は、本明細書中で用いる場合、その後に記載する事象または状況が起こる可能性があるが、起こる必要はないこと、そしてその記載が、その事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されている」とは、任意に置換されている部分が水素または置換基を組み入れることができることを意味する。
「約」という語は、本明細書中で用いて、およそ、ほぼ、だいたい、または付近を意味する。「約」という語を数値範囲に関連して使用する場合、これは記載する数値の上下の境界を広げることによってその範囲を変更する。概して、「約」という語は、本明細書中で使用して、記載した値の上下に２０％の変動で数値を変更する。
本明細書中で使用する場合、変数の数値範囲の説明は、本発明をその範囲内の値のいずれかと等しい変数で実施できることを示すことを意図する。したがって、本質的に離散的である変数について、その変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の整数値に等しい可能性がある。同様に、本質的に連続的である変数については、その変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の実数値と等しい可能性がある。一例として、０〜２の値を有すると記載されている変数は、本質的に離散的である変数については０、１または２であり得、本質的に連続的である変数については、０．０、０．１、０．０１、０．００１、または任意の他の実数値であり得る。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸのある特定の化合物は互変異性を示し得る。互変異性化合物は２以上の相互交換性種（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｔａｂｌｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）として存在し得る。プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動によって生じる。互変異性体は概して平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物が生じる。平衡位置は分子内の化学的特徴に左右される。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンではケト形が優勢であり、一方、フェノールではエノール形が優勢である。一般的なプロトトロピー互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つはヘテロアリール環及び複素環で特に一般的であり、本発明は化合物のすべての互変異性形を包含する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物の一部は１以上のキラル中心を含んでもよく、したがって２以上の立体異性形で存在することは、当業者には理解されるであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体及び１つのエナンチオマーを多く含む混合物、ならびに２つのキラル中心がある場合はジアステレオマー、及び特定のジアステレオマーを部分的に多く含む混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）と、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物のラセミ混合物または部分的に分割された混合物と、適切な場合には、その個々の互変異性形すべてを包含する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物は塩基中心を含んでもよく、好適な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及びリン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例としては、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシレート、メシレート、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシレート、及びパモ酸塩が挙げられる。好適な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅ， Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ．， ｅｔ ａｌ． “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． Ｖｏｌ． ６６， Ｎｏ． １ （１９７７）： １−１９、及びＰａｕｌｅｋｕｈｎ， Ｇ． Ｓｔｅｆｆｅｎ， ｅｔ ａｌ． “Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ．” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ５０， Ｎｏ． ２６ （２００７）： ６６６５−６６７２を参照のこと。
本明細書中で使用する専門用語及び科学用語は、特に別段の定めのない限り、本発明が関連する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に公知の様々な方法及び物質について本明細書中で言及する。薬理学の一般的原則を記載する標準的参考文献には、Ｈａｒｄｍａｎ， Ｊｏｅｌ Ｇｒｉｆｆｉｔｈ， ｅｔ ａｌ． Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ， ２００１が含まれる。これらの化合物の調製で使用する出発物質及び試薬は、概して、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給元から入手可能であるか、または参考文献で記載される手順に従って当業者に公知の方法により調製される。以下の説明及び実施例で言及する物質、試薬などは、特に別段の記載がない限り、商業的に入手可能である。一般的な合成手順は、Ｌｏｕｉｓ Ｆ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ｖ． １−２３， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ １９６７−２００６ ｅｄ． （Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイトからも入手可能）； ＬａＲｏｃｋ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， １９９９； Ｂ． Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ． Ｆｌｅｍｉｎｇ， ｅｄｓ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ｖ． １−９， Ｏｘｆｏｒｄ： Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９９１； Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． Ｏｘｆｏｒｄ： Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９８４； Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ｅｄｓ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ． Ｏｘｆｏｒｄ： Ｐｅｒｇａｍｏｎ １９９６；及びＰａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．， ｅｄ． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ． ｖ． １−４０， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１などの論文で記載され、当業者によく知られることであろう。
本明細書中で記載する定義を追加して、例えば「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組み合わせを形成してもよい。「アルキル」という語を、「フェニルアルキル」、または「ヒドロキシアルキル」の場合のように、別の語の後に接尾辞として使用する場合、他の具体的に指定する基から選択される少なくとも１つの置換基で置換された前記定義のアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」とは、少なくとも１つのフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがってベンジル及びフェニルエチルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は少なくとも１つのアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。したがって、本明細書中で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という語は、後記定義のヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用する。−（アル）アルキルという語は、非置換アルキルまたはアラルキル基のいずれかを指す。（ヘテロ）アリールまたは（ヘト）アリールという語は、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかである部分を指す。
「Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル」という語は、本明細書中で使用する場合、式−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈの基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ」という語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１はホルミルである）。
「アルキル」という語は炭素原子の線状または分岐鎖ラジカルを含む。一部のアルキル部分は略記し、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）及びブチル（「Ｂｕ」）であり、さらなる略語を使用して化合物の特定の異性体を示し、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）などである。略語は場合によっては基本的な短縮形及び化学構造と組み合わせて用い、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）である。
本願全体にわたって使用するさらなる略語としては、例えば、ベン
ジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）及びアセテート（「Ａｃ」）が挙げられる。
「アルケニル」及び「アルキニル」という語も、炭素原子の線状または分岐鎖ラジカルを包含する。
「ハロアルキル」という語は、本明細書中で用いられる場合、１、２、３またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、前記定義の非分岐または分岐鎖アルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロプロピル及び１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル（パーフルオロエチル）である。
「ヘテロアルキル」という語は、本明細書中で使用する場合、ヘテロアルキルラジカルの結合点が炭素原子を介するものであるということを理解して、１または２個の水素原子が独立して−ＯＲα及び−ＮＲβＲγからなる群から選択される置換基で置換された、本明細書中で定義するようなアルキルラジカルを意味する。Ｒαは水素またはアルキルであり、Ｒβ及びＲγは、互いに独立して、水素、アシル、アルキルであるか、またはＲβ及びＲγは、それらが結合している窒素と一緒になって環状アミンを形成する。ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル部分は、「ヘテロアルキル」という語に含まれる亜属である。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−メチルアミノプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」という語は、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式及び９〜１０員二環式芳香環を包含するが、ただし、環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まないものとする。場合によっては、これらの語はさら詳細に限定される可能性があり、例えば５〜６員ヘテロアリールであって、１または２個の窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリールである。当業者には周知のように、ヘテロアリール環はすべてが炭素であるそれらの対応物よりも芳香族性が低い。したがって、本発明の目的のために、ヘテロアリール基はある程度の芳香族性を有するだけでよい。
ヘテロアリール基には、例えば、ピロリル、チオフェニル（チエニル）、フラニル（フリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジン、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニニル（ｉｎｄｏｌｉｎｉｎｙｌ）、ピロロピリダジニル、イミダゾピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリミドピリミジニル及びピラジニオピラジニルが含まれ得る。
「複素環」、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」という語は、酸素、窒素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む３〜７員単環式飽和または部分不飽和環であって、ただし、環が２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まないものを包含する。場合によっては、これらの語は、具体的には５及び６員環だけを含む「５〜６員ヘテロシクリル」などのようにさらに限定され得る。二環式複素環基は、酸素、窒素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜１４員二環式飽和または部分不飽和環を含む。場合によっては、これらの語は、具体的には、７〜１０員二環式環のみを含む「７〜１０員ヘテロシクリル」などのようにさらに限定され得る。ある特定の実施形態では、二環式複素環式基は、酸素、窒素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９〜１０員飽和または部分不飽和環であるが、ただし、環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まないものとする。
複素環式基には、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、オキサチアニル、モルホリニル（モルホリノ）、ジチアニル、ピペラジニル、アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル、オキサチエパニル、オキサアゼパニル、ジチエパニル、チエアゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル及びテトラヒドロピリジニルが含まれ得る。前述の５及び６員環系のさらなる例は米国特許第４，２７８，７９３号で見出すことができる。
「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」という語は本明細書中で用いる場合、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がそれぞれヒドロキシルまたはアルコキシ基によって置換されている本明細書中で定義するようなアルキルラジカルである。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分とは、１〜３個の水素原子がＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換され、アルコキシの結合点が酸素原子である、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を指す。
（明確な頂点で結合している結合に対して）環系中へ引かれた結合は、好適な環原子のいずれかに結合し得る結合を示す。
本発明の方法は、様々な種類のガンならびに望ましくない血管形成に関連するかまたは望ましくない血管形成を特徴とする疾患及び障害を治療、予防及び／または管理する方法を包含する。本明細書中で使用する場合、特別の定めがない限り、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇまたはｔｒｅａｔ）」という語は、特定の疾患または障害の症状の発現後の本発明の化合物または他のさらなる活性剤の投与を指す。「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という語はさらに、治療または症状緩和手段も指す。有益または望ましい臨床結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかによらず、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または症状緩和、及び寛解（部分的もしくは全体的によらない）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「治療」はさらに、治療を受けない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味する可能性もある。治療を必要とするものには、すでに疾患または障害にかかっているもの、ならびに疾患または障害にかかりやすいものが含まれる。本明細書中で使用する場合、特別の定めがない限り、「予防する」という語は、症状の発現前に、特に、ガン、ならびに望ましくない血管形成に関連するかまたは望ましくない血管形成を特徴とする他の疾患及び障害の危険にさらされた患者に対する投与を指す。「予防」という語は、特定の疾患または障害の症状の阻害を包含する。ガンならびに望ましくない血管形成に関連するかまたは望ましくない血管形成を特徴とする疾患及び障害の家族歴のある患者は、予防レジメンの好ましい候補である。本明細書中で用いる場合、そして別段の指示がない限り、「管理する」という語は、特定の疾患もしくは障害が以前に患っていた患者において再発するのを予防すること、及び／または疾患もしくは障害を以前に患っていた患者が寛解にとどまる時間を延長することを包含する。
「治療上有効な量」または「有効量」という言い回しは、そのような治療を必要とする哺乳類に投与した場合に、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するため、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１以上の症状を軽減、改善、もしくは排除するため、または（ｉｉｉ）本明細書中で記載する特定の疾患、状態、または障害の１以上の症状の発現を予防または遅らせるために充分である、本明細書中で記載する化合物の量を意味する。そのような量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重篤度、治療を必要とする哺乳類の独自性（例えば、重量）などの因子によって変わるが、当業者が通常通りに決定することができる。
「ガン」及び「ガン性」という語は、異常または無秩序な細胞成長によって典型的に特徴づけられる哺乳類における生理的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は１以上のガン性細胞を含む。ガンの例としては、限定されるものではないが、癌種、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。そのようなガンのさらに詳細な例としては、扁平上皮がん（例えば、扁平上皮細胞がん）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）を含む肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｏｒ ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマを含む皮膚癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
「化学療法剤」は、ガンの治療で有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、Ｌｏｎａｆａｍｉｂ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンをはじめとするエチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９９４ ３３：１８３−１８６）；ジネミシンＡを含むジネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）；ビスホスホネート、例えばクロドロナート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎ）；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有）、パクリタキセルのアルブミン操作（ａｌｂｕｍｉｎ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州シャンバーグ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；ならびに前記のもののいずれかの薬剤的に許容される塩、酸及び誘導体が挙げられる。
（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ））をはじめとする抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用をする抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管新生阻害剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに（ｘ）前記のもののいずれかの薬剤的に許容される塩、酸及び誘導体も「化学療法剤」の定義に含まれる。
「薬剤的に許容される」という言い回しは、物質または組成物が、処方物を構成する他の成分、及び／またはそれにより治療する哺乳類と、化学的及び／または毒物学的に適合性であることを意味する。
「薬剤的に許容される塩」という言い回しは、本明細書中で使用する場合、本明細書中で記載する化合物の薬剤的に許容される有機または無機塩を指す。
本明細書中で記載する化合物には、必ずしも薬剤的に許容される塩であるとは限らないそのような化合物の他の塩であって、本明細書中で記載する化合物の調製及び／もしくは精製ならびに／または本明細書中で記載する化合物のエナンチオマーの分離のための中間体として有用であり得るものも含まれる。
「哺乳類」という語は、本明細書中で記載する疾患にかかっているかまたは発症の危険性がある温血動物を意味し、限定されるものではないが、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、及びヒトをはじめとする霊長類が挙げられる。
ＥＲＫ化合物
本明細書中で提供するのは、ＥＲＫが関与する疾患、状態及び／または障害の治療で潜在的に有用である化合物、及びその医薬製剤である。
１つの実施形態は、式Ｉ：

の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供し
式中：
Ｘ１はＣＨ及びＮから選択される；
Ｘ２はＣＨ及びＮから選択される；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１４二環式シクロアルキル、ナフチル、５〜１４員二環式飽和または部分不飽和複素環、及び９〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びナフチルは、ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロプロピルメチル、３〜７員複素環、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、フェニルならびに独立してオキソ及びＯＲｄから選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、ＯＲｇ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ１４二環式シクロアルキル、ナフチル、５〜１４員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、及び９〜１０員二環式ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びナフチルは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ＣＮ；（ｃ）オキソ；（ｄ）ＯＲｊ；（ｅ）ＳＲｋ；（ｆ）Ｓ（Ｏ）Ｒｋ；（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ；（ｈ）ＮＲｍＲｎ；（ｉ）ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；オキソ；シクロプロピル；ハロゲンまたはＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ；ならびにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｊ）ハロゲンまたはＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ｋ）１〜３個のＲｐ基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｌ）１〜４個のＲｑ基で任意に置換されているフェニル；（ｍ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｎ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１〜３個のＲｓ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール；（ｏ）ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ７〜Ｃ１０二環式シクロアルキル；（ｐ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであって、ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されている二環式ヘテロシクリル；（ｑ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されている二環式ヘテロアリール；ならびに（ｒ）アダマンタニルから選択される１〜８個の基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ３は水素及びハロゲンから選択される；
Ｒ４は水素及びハロゲンから選択される；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各々は水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される；
各Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル及びフェニルはハロゲン、ＯＨ、ＣＮメチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい；
各Ｒｋは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記フェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
Ｒｍ及びＲｎの各々は水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキルは、オキソまたはハロゲンで置換されたフェニルで置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
各Ｒｐは、ハロゲン、ＯＲｔ、シクロプロピル及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される；
各Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｕ、ＳＲｕ、任意にハロゲンで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される；
各Ｒｓは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｗ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、ハロゲン及びメチルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい；
各Ｒｔは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される；
各Ｒｕは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される；そして
各Ｒｗは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘ１はＣＨ及びＮから選択される；
Ｘ２はＣＨ及びＮから選択される；
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員複素環から独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているフェニル；（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている３〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル；（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン、オキソ及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている５〜６員ヘテロアリール；ならびに（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている１以上の基で任意に置換されている７〜１０員二環式複素環
から選択される；
Ｒ２は、（ａ）水素；（ｂ）１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル；（ｃ）１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル；（ｄ）ＯＲｇ；（ｅ）ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であって、前記アルキルがハロゲンまたはＯＨで任意に置換されていてもよいもの；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；（ｆ）ハロゲン、任意にハロゲン、ＯＨまたはメトキシで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、及び任意にハロゲン、ＯＨまたはメトキシで置換されているフェノキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されているフェニル；（ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１〜４個のＲｉ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール；ならびに（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであって、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル
から選択される；
Ｒ３は水素及びハロゲンから選択される；
Ｒ４は水素及びハロゲンから選択される；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅの各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される；
各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ＣＮ；（ｃ）オキソ；（ｄ）ＯＲｊ；（ｅ）ＳＲｋ；（ｆ）Ｓ（Ｏ）Ｒｋ；（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ；（ｈ）ＮＲｍＲｎ；（ｉ）１〜３個のＲｐ基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｊ）１〜４個のＲｑ基で任意に置換されているフェニル；（ｋ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｌ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１〜３個のＲｓ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール；（ｍ）ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ７〜Ｃ１０二環式シクロアルキル；（ｎ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであって、ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル；（ｏ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されている二環式ヘテロアリール；ならびに（ｐ）アダマンタニル
から独立して選択される；
Ｒｇは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びフェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
各Ｒｈは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、オキソ、シクロプロピルならびに任意にハロゲン、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；ハロゲンまたはＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ；オキソ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェニル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェノキシ；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール
から選択される；
各Ｒｉは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、オキソ、シクロプロピルならびに任意にハロゲン、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲンまたはＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているベンジル；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール
から選択される；
各Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル及びフェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
各Ｒｋは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記フェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
Ｒｍ及びＲｎの各々は水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキルはオキソまたはハロゲンで置換されたフェニルで任意に置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
各Ｒｐは、ハロゲン、ＯＲｔ、シクロプロピル及び任意にハロゲンで置換されているアルキルから独立して選択される；
各Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｕ、ＳＲｕ、任意にハロゲンで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される；
各Ｒｓは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｗ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、ハロゲン及びメチルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい；
各Ｒｔは、水素及び任意にハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される；
各Ｒｕは、水素及び任意にハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される；そして
各Ｒｗは、水素及び任意にハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
式Ｉのある特定の実施形態では：
Ｒ１は、（ａ）ＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｂ）５〜６員ヘテロシクリル；及び（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換された５〜６員ヘテロアリール
から選択される；
Ｒ２は、（ａ）水素；（ｂ）１〜７個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｃ）フェニルで置換されたＣ４〜Ｃ５アルケニル；（ｄ）ＯＲｇ；（ｅ）任意にハロゲン、ＯＨまたはフェニルで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；及びハロゲンで置換されたフェニルから選択される１〜４個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）ハロゲンまたはハロゲンもしくはメトキシで置換されたフェノキシで任意に置換されているフェニル；（ｇ）Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、１〜３個のＲｈ基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｈ）Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであって、１〜３個のＲｉ基で置換されているヘテロアリール；ならびに（ｉ）１個のＯヘテロ原子を含む１０員二環式ヘテロシクリル
から選択される；
各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ＣＮ；（ｃ）オキソ；（ｄ）ＯＲｊ；（ｅ）ＳＲｋ；（ｆ）Ｓ（Ｏ）Ｒｋ；（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ；（ｈ）ＮＲｍＲｎ；（ｉ）１または２個のＲｐ基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｊ）１〜３個のＲｑ基で任意に置換されているフェニル；（ｋ）Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、オキソ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１または２個の基で任意に置換されているヘテロシクリル；（ｌ）Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１または２個のＲｓ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール；（ｍ）Ｃ７二環式シクロアルキル；（ｎ）２個のＯヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリル（ｏ）１または２個のＮヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであって、ハロゲンまたはメチルで置換されているヘテロアリール；ならびに（ｐ）アダマンタニル
から独立して選択される
Ｒｇはメトキシで置換されたフェニルである；
各Ｒｈは、ハロゲン、オキソ、シクロプロピルならびに任意にハロゲン、ＣＮ及びメトキシから選択される２個の基で置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；オキソ；ハロゲンで任意に置換されているフェニル；ハロゲンで任意に置換されていてもよいフェノキシ；ならびに１個のＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールはハロゲン及びメトキシから選択される２個の基で置換されている；
各Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、及び１個のＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、フェニル及びベンジルは、ハロゲンで任意に置換されていてもよい；
各Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル及びフェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
各Ｒｋは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記フェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
Ｒｍ及びＲｎの各々は水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキルはオキソまたはハロゲンで置換されたフェニルで置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
各Ｒｐは、ハロゲン、ＯＲｔ、シクロプロピル及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される；
各Ｒｑは、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びＣ３〜Ｃ４シクロアルキルから独立して選択される；
各Ｒｓは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ベンジル、ハロゲンで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびにハロゲン及びメチルから選択される１または２個の基で任意に置換されているフェニルから独立して選択される；そして
各Ｒｔは、独立して、ハロゲンで任意に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＣＨである（そのような化合物は式ＩＩの構造を有する）。ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮである（そのような化合物は式ＩＩＩの構造を有する）。
ある特定の実施形態では、Ｘ２はＣＨである（そのような化合物は式ＩＶの構造を有する）。ある特定の実施形態では、Ｘ２はＮである（そのような化合物は式Ｖの構造を有する）。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである（そのような化合物は式ＶＩの構造を有する）。ある特定の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである（そのような化合物は式ＶＩＩの構造を有する）。ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである（そのような化合物は式ＶＩＩＩの構造を有する）。ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである（そのような化合物は式ＩＸの構造を有する）。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである；Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである；またはＸ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／１１８８５０号（式Ｉの−ＮＨ−Ｒｂ）及び同第ＷＯ２０１３／０２００６２号（式Ｉの−ＮＨ−Ｒ２）は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸのＲ１位置で本願において使用することができるアミンを開示する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員複素環から独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているフェニル；（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている３〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル；（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン、オキソ及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている５〜６員ヘテロアリール；ならびに（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている７〜１０員二環式複素環から選択され；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅの各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員複素環から独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであって、前記複素環が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むもの、（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているフェニル、（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている３〜７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む複素環、（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン、オキソ及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている５〜６員ヘテロアリールであって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、ならびに（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている７〜１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む複素環
から選択され；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅの各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員複素環から独立して選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであって、前記複素環が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むもの、（ｂ）ハロゲン及びＯＲａから独立して選択される１〜４個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）ハロゲン及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜４個の基で任意に置換されているフェニル、（ｄ）ハロゲン、オキソ、ＯＲａ及び任意にＯＲｄで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜４個の基で任意に置換されている３〜７員飽和または部分不飽和複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む複素環、（ｅ）ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキシドならびにヒドロキシル、メトキシ、オキソ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜４個の基で任意に置換されている５〜６員ヘテロアリールであって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、ならびに（ｆ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びオキソから選択される１または２個の基で任意に置換されている７〜１０員二環式複素環であって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む複素環
から選択され；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅの各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；任意に置換されているアリールまたはアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、前記ヘテロアリールが、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリドン、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾール、チアゾリル、トリアゾリル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ピラゾリル、Ｎ−ベンジルピラゾリル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルトリアゾリル及び２−オキソ−テトラヒドロキノリン−６−イルからなる群から選択されるもの；ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、前記ヘテロシクリルが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ピペリジニル及びＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群から選択されるもの；ならびにＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ（芳香環上にない場合を除く）、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールで任意に置換され、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は（Ｓ）配置である。ある特定の実施形態では、Ｒ１はは（Ｒ）配置である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル（または１−ヒドロキシプロパン−２−イル）、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、オキセタン−３−イルメチル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−ｏ−トリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、ピリミジン−５−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−クロロピラジン−２−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、オキセタン−３−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル及びテトラヒドロピラン−４−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル、イソプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル（または１−ヒドロキシプロパン−２−イル）、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−ｏ−トリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、ピリミジン−５−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−クロロピラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル及びテトラヒドロピラン−４−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル、イソプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ピペリジニル及びＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（ｄ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、前記シクロアルキルが、ヒドロキシルまたはハロで任意に置換されているもの；ならびに（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ピペリジニル及びＮ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（ｄ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、前記シクロアルキルがヒドロキシルまたはハロで任意に置換されているもの；ならびに（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒａは、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒａは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒａは水素及びメチルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの各々は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃの各々は、水素及びメチルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｄは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｄは、水素及びメチルから選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｅは、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｅは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｅは、メチル及びエチルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル、２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル、シクロプロピルメチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチピラゾール−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、４−ピコリン酸メチル、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジゾール−２−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル及び２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチピラゾール−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、４−ピコリン酸メチル、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル及び２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びオキセタニルからなる群から選択されるヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、、そして前記ヘテロシクリルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルで任意に置換されているもの；（ｄ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、前記シクロアルキルが任意にヒドロキシルで置換されているもの；及び（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）テトラヒドロピラニル；（ｂ）テトラヒドロフラニル；（ｃ）オキセタニル；（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル；（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル；（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル；（ｇ）２−メトキシエチル；（ｈ）３−フルオロプロピル；（ｉ）シクロプロピルメチル；（ｊ）オキセタニルメチル；（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシル；及び（ｌ）ピラゾリルからなる群から選択され；
前記（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル及び（ｃ）オキセタニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換され；そして
前記（ｌ）ピラゾリル部分は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、３−フルオロプロピル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、オキセタニ−３−イルメチル、２−メトキシエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（ａ）ＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｂ）５〜６員ヘテロシクリル；及び（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換された５〜６員ヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個のＯヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリル、及び２または３個のＮヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、テトラヒドロピラニルから選択される５〜６員ヘテロシクリル、ならびにピラゾリル及びトリアゾリルから選択される５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（ａ）水素；（ｂ）１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル；（ｃ）１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル；（ｄ）ＯＲｇ；（ｅ）ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であって、前記アルキルがハロゲンまたはＯＨで任意に置換されているもの；ならびに任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；（ｆ）ハロゲン、任意にハロゲン、ＯＨまたはメトキシで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、及び任意にハロゲン、ＯＨまたはメトキシで置換されているフェノキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されているフェニル；（ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１〜４個のＲｉ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール；ならびに（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよいもの
から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（ａ）水素；（ｂ）１〜７個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｃ）フェニルで置換されたＣ４〜Ｃ５アルケニル；（ｄ）ＯＲｇ；（ｅ）任意にハロゲン、ＯＨまたはフェニルで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；及びハロゲンで置換されたフェニルから選択される１〜４個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）ハロゲンまたはハロゲンもしくはメトキシで置換されたフェノキシで任意に置換されているフェニル；（ｇ）Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、１〜３個のＲｈ基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｈ）Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであって、１〜３個のＲｉ基で置換されているヘテロアリール；ならびに（ｉ）１個のＯヘテロ原子を含む１０員二環式ヘテロシクリルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、２−メチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソブチル、３，３−ジメチルブチル、ブチル、プロピル、トリフルオロメチル、４−メチルペンチル、３−メチルブタン−２−イル、２−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル、１，１−ジフルオロプロピル、３−フルオロ−３−メチルブチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−（トリフルオロメチル）ブチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル、２−シアノ−２−メチルプロピル、１−オキソエチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−メトキシ−３−メチルブチル、２−エトキシブチル、フェノキシメチル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル、２−エトキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−エトキシエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル、１−ヒドロキシブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル、イソプロポキシメチル、２−メトキシエチル、イソブトキシメチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルブチル、１−メトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシブチル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル、２−メトキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−（ヒドロキシ）ブチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシ）プロピル、２−（２−フルオロエトキシ）プロピル、２−（シクロプロピルメトキシ）プロピル、５，５，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル、５，５，５−トリフルオロ−２−メトキシペンチル、（ベンジルチオ）メチル、２−（メチルチオ）ブチル、２−（メチルチオ）エチル、２−（メチルチオ）プロピル、（フェニルチオ）メチル、２−（フェニルチオ）エチル、（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル、（（２−フルオロフェニル）チオ）メチル、（イソプロピルチオ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル、（イソブチルチオ）メチル、（シクロペンチルチオ）メチル、（フェニルスルフィニル）メチル、（フェニルスルホニル）メチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、（ジメチルアミノ）メチル、２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル、（ジエチルアミノ）メチル、２−（２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチル、（メチルアミノ）オキソメチル、２−アセトアミド−３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロヘキシル（ヒドロキシル）メチル、（１−メトキシシクロブチル）メチル、（１−メトキシシクロプロピル）メチル、（１−（２−フルオロエトキシ）シクロプロピル）メチル、［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イルメチル、（１−エチルシクロブチル）メチル、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル、（１−イソプロピルシクロプロピル）メチル、（１−エチルシクロプロピル）メチル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル、シクロプロピルエチル、（４−メチルシクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、２−シクロプロピル−２−メチルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル、（１−イソブトキシシクロプロピル）メチル、（１−イソプロポキシシクロプロピル）メチル、２−シクロプロピル−２−メトキシエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、（１−エトキシシクロブチル）メチル、２−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル、３−シクロプロピル−２−メトキシプロピル、４−シクロプロピル−２−メトキシブチル、２−シクロプロピル−２−フルオロエチル、２−シクロペンチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、３−シクロプロピル−２−フルオロプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、３−シクロペンチル−２−メトキシプロピル、ベンジル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−メトキシベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、２−メチルベンジル、３−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−シクロプロピルベンジル、３−シクロブチルベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−メトキシベンジル、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３−シアノベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−メトキシベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、４−（メチルチオ）ベンジル、４−メチルベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、４−エトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、３−クロロ−５−フルオロベンジル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、４−クロロ−２−フルオロベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル、４−クロロ−３−フルオロベンジル、４−フルオロ−３−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、２，３，４−トリフルオロベンジル、２，４，５−トリフルオロベンジル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンジル、（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル、（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル、３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル、フェネチル、３−クロロフェネチル、４−クロロフェネチル、１−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル、１−メトキシ−２−フェニルエチル、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル、１−フェニルエチル、２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル、メトキシ（フェニル）メチル、（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル、１−メトキシ−１−フェニルエチル、ジフルオロ（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル、３−フルオロ−４−メトキシフェネチル、２−アミノ−１−フェネチル、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシ）エチル、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシ）エチル、（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル、２−クロロフェネチル、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル、２−アセトアミド−２−フェニルエチル、２−アセトアミド−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル、２−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル、２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル、２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル、フェニル（ピペリジン−１−イル）メチル、（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロフラン−３イル）メチル、モルホリノメチル、（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）メチル、（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル、（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル、（４−メトキシフェニル）（モルホリノ）メチル、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル、アゼパン−１−イルメチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−カルボニル、（４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル、チオフェン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル、（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチル、（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル、（１−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（２−クロロピリジン−３−イル）メチル、（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（２−メチルピリジン−３−イル）メチル、（３−クロロピリジン−２−イル）メチル、（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）メチル、（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル、（４−メチルピリジン−２−イル）メチル、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（４−イソプロピル−５−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（４−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル、（４−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（４−シクロプロピル−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル、（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）メチル、（４−エトキシピリジン−２−イル）メチル、（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロピリジン−３−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル、（５−メチルピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロピリジン−２−イル）メチル、（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（
５−シクロプロピル−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル、（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）メチル、（５−シアノチオフェン−２−イル）メチル、（６−クロロピリジン−２−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル、（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル、（６−クロロピリジン−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル、（６−シアノピリジン−２−イル）メチル、（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２−（４−（ｐ−トリル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（５−（ｐ−トリル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（３−メチル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル、２−（１−（ｐ−トリル）テトラゾール−５−イル）エチル、２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル、２−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）エチル、２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−メトキシエチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、（５−フルオロインドール−３−イル）メチル、（６−フルオロインドール−３−イル）メチル、（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル、アダマンタン−１−イルメチル、３−メチル−１−フェニルブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、４−メトキシフェノキシ、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）シクロプロピル、シクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロブチル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、２−ベンジルシクロプロピル、フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）モルホリン−２−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−イル、（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−イル、１−（５−シアノ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル、１−メチル−５−オキソ−３−フェニルピロリジン−２−イル、４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−２−イル、４−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル、４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）モルホリン−２−イル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）モルホリン−２−イル、４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、４−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル、３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（３−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びイソクロマン−１−イルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜７個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜７個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜７個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜７個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ＣＮ；（ｃ）オキソ；（ｄ）ＯＲｊ；（ｅ）ＳＲｋ；（ｆ）Ｓ（Ｏ）Ｒｋ；（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ；（ｈ）ＮＲｍＲｎ；（ｉ）１〜３個のＲｐ基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｊ）１〜４個のＲｑ基で任意に置換されているフェニル；（ｋ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｌ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１〜３個のＲｓ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール；（ｍ）ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ７〜Ｃ１０二環式シクロアルキル；（ｎ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであって、ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル；（ｏ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されている、二環式ヘテロアリール；ならびに（ｐ）アダマンタニル
から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ＣＮ；（ｃ）オキソ；（ｄ）ＯＲｊ；（ｅ）ＳＲｋ；（ｆ）Ｓ（Ｏ）Ｒｋ；（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ；（ｈ）ＮＲｍＲｎ；（ｉ）１または２個のＲｐ基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｊ）１〜３個のＲｑ基で任意に置換されているフェニル；（ｋ）Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、オキソ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１または２個の基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｌ）Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１または２個のＲｓ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール；（ｍ）Ｃ７二環式シクロアルキル；（ｎ）２個のＯヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリル（ｏ）１または２個のＮヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであって、ハロゲンまたはメチルで置換されたヘテロアリール；ならびに（ｐ）アダマンタニル
から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル及びフェニルは、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、各Ｒｋは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５シクロアルキ、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記フェニルは、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、Ｒｍ及びＲｎの各々は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキルは、オキソまたはハロゲンで置換されたフェニルで置換されていてもよく、前記フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、各Ｒｐは、ハロゲン、ＯＲｔ、シクロプロピル及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｔは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｔは独立して、ハロゲンで任意に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｕ、ＳＲｕ、任意にハロゲンで置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び任意にハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｕ、ＳＲｕ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｕ、ＳＲｕ、任意にハロゲンで置換されているＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｕ、ＳＲｕ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｑは、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びＣ３〜Ｃ４シクロアルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｕは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｕは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｕは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｕは、独立して、ハロゲンで任意に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルである。
ある特定の実施形態では、各Ｒｓは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｗ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、ハロゲン及びメチルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、各Ｒｓは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｗ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ベンジルならびに任意にハロゲン及びメチルから選択される１〜３個の基で置換されているフェニルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｓは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｗ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ベンジルならびにハロゲン及びメチルから選択される１または２個の基で任意に置換されているフェニルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｓは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ベンジル、任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびにハロゲン及びメチルから選択される１または２個の基で任意に置換されているフェニルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、各Ｒｗは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｗは、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、２−メチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソブチル、３，３−ジメチルブチル、ブチル、プロピル、トリフルオロメチル、４−メチルペンチル、３−メチルブタン−２−イル、２−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル、１，１−ジフルオロプロピル、３−フルオロ−３−メチルブチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−（トリフルオロメチル）ブチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル、２−シアノ−２−メチルプロピル、１−オキソエチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−メトキシ−３−メチルブチル、２−エトキシブチル、フェノキシメチル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル、２−エトキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−エトキシエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル、１−ヒドロキシブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル、イソプロポキシメチル、２−メトキシエチル、イソブトキシメチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルブチル、１−メトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシブチル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル、２−メトキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−（ヒドロキシ）ブチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシ）プロピル、２−（２−フルオロエトキシ）プロピル、２−（シクロプロピルメトキシ）プロピル、５，５，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル、５，５，５−トリフルオロ−２−メトキシペンチル、（ベンジルチオ）メチル、２−（メチルチオ）ブチル、２−（メチルチオ）エチル、２−（メチルチオ）プロピル、（フェニルチオ）メチル、２−（フェニルチオ）エチル、（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル、（（２−フルオロフェニル）チオ）メチル、（イソプロピルチオ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル、（イソブチルチオ）メチル、（シクロペンチルチオ）メチル、（フェニルスルフィニル）メチル、（フェニルスルホニル）メチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、（ジメチルアミノ）メチル、２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル、（ジエチルアミノ）メチル、２−（２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチル、（メチルアミノ）オキソメチル、２−アセトアミド−３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロヘキシル（ヒドロキシル）メチル、（１−メトキシシクロブチル）メチル、（１−メトキシシクロプロピル）メチル、（１−（２−フルオロエトキシ）シクロプロピル）メチル、［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イルメチル、（１−エチルシクロブチル）メチル、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル、（１−イソプロピルシクロプロピル）メチル、（１−エチルシクロプロピル）メチル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル、シクロプロピルエチル、（４−メチルシクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、２−シクロプロピル−２−メチルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル、（１−イソブトキシシクロプロピル）メチル、（１−イソプロポキシシクロプロピル）メチル、２−シクロプロピル−２−メトキシエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、（１−エトキシシクロブチル）メチル、２−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル、３−シクロプロピル−２−メトキシプロピル、４−シクロプロピル−２−メトキシブチル、２−シクロプロピル−２−フルオロエチル、２−シクロペンチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、３−シクロプロピル−２−フルオロプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、３−シクロペンチル−２−メトキシプロピル、ベンジル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−メトキシベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、２−メチルベンジル、３−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−シクロプロピルベンジル、３−シクロブチルベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−メトキシベンジル、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３−シアノベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−メトキシベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、４−（メチルチオ）ベンジル、４−メチルベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、４−エトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、３−クロロ−５−フルオロベンジル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、４−クロロ−２−フルオロベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル、４−クロロ−３−フルオロベンジル、４−フルオロ−３−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、２，３，４−トリフルオロベンジル、２，４，５−トリフルオロベンジル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンジル、（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル、（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル、３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル、フェネチル、３−クロロフェネチル、４−クロロフェネチル、１−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル、１−メトキシ−２−フェニルエチル、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル、１−フェニルエチル、２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル、メトキシ（フェニル）メチル、（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル、１−メトキシ−１−フェニルエチル、ジフルオロ（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル、３−フルオロ−４−メトキシフェネチル、２−アミノ−１−フェネチル、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシ）エチル、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシ）エチル、（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル、２−クロロフェネチル、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル、２−アセトアミド−２−フェニルエチル、２−アセトアミド−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル、２−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル、２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル、２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル、フェニル（ピペリジン−１−イル）メチル、（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロフラン−３イル）メチル、モルホリノメチル、（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）メチル、（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル、（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル、（４−メトキシフェニル）（モルホリノ）メチル、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル、アゼパン−１−イルメチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−カルボニル、（４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル、チオフェン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル、（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチル、（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル、（１−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（２−クロロピリジン−３−イル）メチル、（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（２−メチルピリジン−３−イル）メチル、（３−クロロピリジン−２−イル）メチル、（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）メチル、（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル、（４−メチルピリジン−２−イル）メチル、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（４−イソプロピル−５−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（４−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル、（４−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（４−シクロプロピル−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル、（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）メチル、（４−エトキシピリジン−２−イル）メチル、（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロピリジン−３−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル、（５−メチルピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロピリジン−２−イル）メチル、（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シ
クロプロピル−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル、（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）メチル、（５−シアノチオフェン−２−イル）メチル、（６−クロロピリジン−２−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル、（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル、（６−クロロピリジン−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル、（６−シアノピリジン−２−イル）メチル、（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２−（４−（ｐ−トリル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（５−（ｐ−トリル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（３−メチル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル、２−（１−（ｐ−トリル）テトラゾール−５−イル）エチル、２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル、２−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）エチル、２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−メトキシエチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、（５−フルオロインドール−３−イル）メチル、（６−フルオロインドール−３−イル）メチル、（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル及びアダマンタン−１−イルメチルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン；ＣＮ；ＳＲｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒｈ；Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ；ＮＲｉＲｊ；１〜３個のＲｋ基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜４個のＲｍ基で任意に置換されているフェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１〜３個のＲｎ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン；ＣＮ；ＳＲｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒｈ；Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ；ＮＲｉＲｊ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン；ＣＮ；ＮＲｉＲｊ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルで任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルで任意に置換されているＣ４〜Ｃ５アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、３−メチル−１−フェニルブタ−１−エン−１−イル及びブタ−１−エン−１−イルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｚ）−３−メチル−１−フェニルブタ−１−エン−１−イル及び（Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＯＲｇである。ある特定の実施形態では、Ｒｇは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びフェニルは、ハロゲンで任意に置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒｇは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル及びフェニルは、ハロゲンで任意に置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒｇはメトキシで任意に置換されているフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒｇはメトキシで置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は４−メトキシフェノキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であって、前記アルキルがハロゲンまたはＯＨで任意に置換されていてもよいもの；ならびに任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であって、前記アルキルがハロゲンまたはＯＨで任意に置換されていてもよいもの；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜４個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であって、前記アルキルがハロゲンまたはＯＨで任意に置換されていてもよいもの；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であって、前記アルキルがハロゲンまたはＯＨで任意に置換されていてもよいもの；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であって、前記アルキルがハロゲンまたはＯＨで任意に置換されていてもよいもの；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルからなる群から選択される１〜４個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、任意にハロゲン、ＯＨまたはフェニルで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；ならびにハロゲンで置換されたフェニルから選択される１〜４個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）シクロプロピル、シクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロブチル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル及び２−ベンジルシクロプロピルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、任意にハロゲン、ＯＨまたはメトキシで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、及び任意にハロゲン、ＯＨまたはメトキシで置換されているフェノキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されているフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、任意にハロゲンで置換されているフェニルまたはハロゲンもしくはメトキシで置換されたフェノキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル及び２−（４−フルオロフェノキシ）フェニルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは１〜３個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは１〜３個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、各Ｒｈは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、オキソ、シクロプロピル、ならびにハロゲン、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；ハロゲンまたはＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ；オキソ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェニル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェノキシ；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されているヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｈは、ハロゲン、オキソ、シクロプロピルならびにハロゲン、ＣＮ及びメトキシから選択される２個の基で任意に置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；オキソ；ハロゲンで任意に置換されているフェニル；ハロゲンで任意に置換されているフェノキシ；ならびに１個のＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールであって、ハロゲン及びメトキシから選択される２個の基で任意に置換されているいてもよいヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｈは、ハロゲン、オキソ、シクロプロピルならびにハロゲン、ＣＮ及びメトキシから選択される２個の基で任意に置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；オキソ；ハロゲンで任意に置換されているフェニル；ハロゲンで任意に置換されているフェノキシ；ならびに１個のＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールであって、ハロゲン及びメトキシから選択される２個の基で置換されているヘテロアリールから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、４−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）モルホリン−２−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−イル、（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−イル、１−（５−シアノ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル、１−メチル−５−オキソ−３−フェニルピロリジン−２−イル、４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−２−イル、４−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル、４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）モルホリン−２−イル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）モルホリン−２−イル、４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、４−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル及びモルホリン−２−イルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは１〜４個のＲｉ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、１〜４個のＲｉ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、１〜３個のＲｉ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、１〜３個のＲｉ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは１〜３個のＲｉ基で置換されている。
ある特定の実施形態では、各Ｒｉは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、オキソ、シクロプロピルならびに任意にハロゲン、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲンまたはＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェニル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているベンジル；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒｉは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニル；ベンジル；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールは、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、各Ｒｉは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニル；ベンジル；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；前記アルキル、フェニル及びベンジルは、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、各Ｒｉは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニル；ベンジル；及び１つのＮヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールは、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、各Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、及び１つのＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、フェニル及びベンジルは、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル、３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（３−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜３個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１個のＯヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１個のＯヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは１〜３個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は１個のＯヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ２は１個のＯヘテロ原子を含む１０員二環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは１〜３個のＲｈ基で任意に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ２は１個のＯヘテロ原子を含む１０員二環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ２は１個のＯヘテロ原子を含む１０員二環式ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はイソクロマン−１−イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２Ｒｆである（そのような化合物は式Ｘの構造を有する）。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素及びハロゲンから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素、フッ素及び塩素から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素及びフッ素から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３はフッ素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は水素及びハロゲンから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は水素、フッ素及び塩素から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４は水素及びフッ素から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ４はフッ素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は水素及びハロゲンから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、水素、フッ素及び塩素から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は水素及びフッ素から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり；そしてＲ４は水素及びハロゲンから選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり；そしてＲ４は水素、フッ素及び塩素から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり；そしてＲ４は水素及びフッ素から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素及びハロゲンから選択され；そしてＲ４は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、フッ素及び塩素から選択され；そしてＲ４は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素及びフッ素から選択され；そしてＲ４は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４は水素及びハロゲンから選択されるか、またはＲ３は水素及びハロゲンから選択され、そしてＲ４は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４は水素、フッ素及び塩素から選択されるか、またはＲ３は水素、フッ素及び塩素から選択され、そしてＲ４は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素及びフッ素から選択されるか、またはＲ３は水素及びフッ素から選択され、そしてＲ４は水素である。
ある特定の実施形態では、実施例１〜５７０の化合物を提供する。
ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物を提供する。
本明細書中で記載するある特定の化合物は不斉またはキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形で存在することは理解されるであろう。限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含む本明細書中で記載する化合物のすべての立体異性形が本発明の化合物の一部を形成することが意図される。
本明細書中で示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されていない場合、全ての立体異性体が、本明細書中で記載する化合物として想定され、含まれる。立体化学が特定の配置を表す黒い楔形または破線で示される場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸのある特定の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸのさらに別の化合物の中間体として使用することができることも理解されるであろう。
本明細書中で記載する化合物は、非溶媒和形態ならびに、例えば水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒での溶媒和形態で存在し得、化合物は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図されることが、さらに理解されるであろう。
化合物の合成
本明細書中で記載する化合物は、特に本明細書中に含まれる説明を考慮して、化学分野で周知のものに類似した過程を含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、概してＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（マサチューセッツ州ワードヒル）、もしくはＴＣＩ（オレゴン州ポートランド）などの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． ｖ． １−２３， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ １９６７−２００６ ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイトからも入手可能）、もしくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， ４， Ａｕｆｌ． ｅｄ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）で一般的に記載されている方法により調製される）。
例示目的で、スキーム１〜４は、本明細書中で記載する化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのさらに詳細な説明については、以下の実施例の項を参照のこと。化合物を合成するために他の合成経路を使用することができることを当業者は理解するであろう。特定の出発物質及び試薬をスキームで示し、以下で検討するが、他の出発物質及び試薬を容易に代用して様々な誘導体及び／または反応条件を提供できる。加えて、本明細書中で後述する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の標準的化学的性質を使用して本開示を考慮してさらに修飾することができる。

スキーム１は、化合物５の合成の一般的スキームを示し、式中、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１は本明細書中で定義するとおりである。合成は、ＸがＣｌもしくはＢｒ、４−ハロ置換２−フルロピリジンアナログである化合物１または市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸のいずれかから出発することができる。（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸は文献（ＷＯ０３／０００６８９；Ｂｏｕｉｌｌｏｎ， Ａｌｅｘａｎｄｒｅ， ｅｔ ａｌ． “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｈａｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｅｓｔｅｒｓ． Ｐａｒｔ ３： ２， ｏｒ ３−ｈａｌｏｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ−ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｅｓｔｅｒｓ．” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． ５８（２２） （２００２）： ｐｐ． ４３６９−４３７３）で記載されている方法に従って調製できる。化合物２を、Ｐｄが関与する２，６−ジクロロピリミジンアナログとのカップリング反応、例えばスズキ反応に供して、化合物３を得ることができる。化合物３を適切なアミンとバックワルド反応条件下で反応させて、中間体４を得ることができる。化合物４をヒドラジンまたはヒドラジン一水和物とＳＮＡｒ反応させて、先進中間体５を得る。

スキーム２は化合物７の合成の一般的スキームを示し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は本明細書中で定義するとおりである。ヒドラジン中間体５をスキーム２で示すように好適な酸（アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールなど）とトリクロロアセトニトリル、Ｐｈ３Ｐ及び有機塩基、例えばＥｔ３Ｎまたはヒューニッヒ塩基の存在下で反応させて、トリアゾロピリジンアナログ７を得ることができる。別法として、化合物７を２ステップシーケンスで調製してもよい。第１ステップは、化合物５と好適な酸との、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」）などのカップリング剤と、Ｅｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下での標準的カップリング反応を実施して、アミド中間体６を得ることである。中間体６を次いで酢酸などの酸の存在下で加熱しながら環化して、トリアゾロピリジンアナログ７を得ることができる。加熱は、例えばマイクロ波を使用するか、または還流条件下のいずれかであり得る。

スキーム３は、化合物５の合成の一般的スキームを示し、式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＲ１は本明細書中で定義するとおりである。この方法では、ＸがＢｒまたはＣｌである４−ハロ−２−フルオロピリジンアナログ８を塩基（ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、適切なアミンとのＳＮＡｒ反応に供して化合物９を調製することができる。化合物９を次いでＰｄが介在するボロン酸２−フルオロピリジルまたはボロン酸２とのカップリング反応（スズキ反応など）に供して化合物４を得ることができる。スキーム１で記載するように、化合物４をヒドラジンで処理して、化合物５を得ることができる。その後の化合物５と酸とのカップリング反応、及びアミド中間体６の環化を、スキーム２で化合物７の合成について記載したようにして達成することができる。

スキーム４は、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンアナログ２２の調製の一般的合成法の概要を示し、式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中で定義するとおりである。化合物１３は供給業者から購入してもよいし、または文献（ステップ１：ＵＳ２００６／０２８７３２３；ステップ２：Ｃｏｅｌｈｏ， Ａｌｂｅｒｔｏ， ｅｔ ａｌ． “Ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． Ｐａｒｔ ３９： Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ５−ｉｏｄｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−３（２Ｈ）−ｏｎｅｓ ｉｎ ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． ６０（５２） （２００４）： ｐｐ． １２１７７−１２１９０）で記載されている方法に従って調製できる。化合物１３またはＮ保護アナログ１４（化合物１３をｐ−メトキシベンジルエーテル−Ｂｒと、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で反応させることによって調製できる）をＰｄが介在する錫酸ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｓｔａｎｎａｔｅ）誘導体とのカップリング反応に供して化合物１５を調製できる。化合物１５をＨ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）またはＴＦＡ：濃Ｈ２ＳＯ４の組み合わせ）などの強酸で処理して、ｐ−メトキシベンジルエーテル（「ＰＭＢ」）基の脱保護を達成でき、ピリダジノン１６を得ることができる。ピリダジノン１６をＰＯＣｌ３で処理し、続いて結果として得られた２−クロロピリダジン１７のＳＮＡｒ反応によって、対応するヒドラジン中間体１８を得る。このヒドラジン中間体１８を例えばＥｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で）適切な酸塩化物とのカップリング反応に供して、アミドアナログ１９を作製することができる。別法として、ヒドラジン中間体１８をＥＤＣなどのカップリング試薬の存在下で適切な酸とのカップリング反応に供して、化合物１９を調製することができる。化合物１９の閉環は、酢酸などの酸の有無を問わず、好適な溶媒中で加熱することによって達成できる。化合物２０中のＳＭｅ基をメタ−クロロペルオキシ安息香酸（「ｍ−ＣＰＢＡ」）などの酸化剤で酸化し、続いて結果として得られたスルホン２１のＳＮＡＲ反応を行って、完全に合成された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンアナログ２２を生じさせることができる。
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠位官能基（例えば、第１または第２アミンなど）の保護が必要である可能性がある。そのような保護の必要性は遠位官能基の性質及び調製法の条件によって変わるであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。そのような保護の必要性は当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的記載については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， ｅｔ ａｌ． Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００６を参照のこと。
分離方法
反応生成物を互いに、及び／または出発物質から分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当該分野で一般的な技術により、所望の程度の均一性まで分離及び／または精製（本明細書では以下、分離）する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィー法ならびに装置；小規模分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）及び分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術をはじめとする多数の方法を含み得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
ジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／または分別結晶法によるなど、当業者に周知の方法によってそれらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって、分離することができる。エナンチオマーはまた、キラル高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）カラムの使用によって分離することもできる。
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９４； Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ， Ｃ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ． “Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ： Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．” Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ． １１３（３） （１９７５）： ｐｐ． ２８３−３０２）。本明細書中で記載するキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶法または他の方法による分離、（２）ジアステレオマー化合物のキラル誘導体化試薬での形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋または濃縮された立体異性体を直接キラル条件下で分離することを含む任意の好適な方法によって分離し、単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ， Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．， Ｅｄ． Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， １９９３を参照のこと。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって生成させることができる。ジアステレオマー塩を、分別結晶法またはイオンクロマトグラフィーによって分離することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸を添加して、ジアステレオマー塩を形成することができる。
別法として、方法（２）によって、分割する基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９４， ｐ． ３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させ、続いてジアステレオマーを分離し、加水分解することによって、純粋または濃縮されたエナンチオマーを形成することができる。光学純度の測定方法は、塩基、またはモッシャーエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステルの存在下でメンチルエステル、例えば（−）クロロギ酸メンチルなどのラセミ混合物のキラルエステルを作製し（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ， Ｐｅｙｔｏｎ． “Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ （±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （Ｒ）− ａｎｄ （Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｐｕｒｉｔｙ．” Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ４７， Ｎｏ． ２１ （１９８２）： ｐｐ． ４１６５−４１６７）、そして２つのアトロプ異性体エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲのスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従った順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離できる。
方法（３）によると、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離できる（Ｌｏｕｇｈ， Ｗ．Ｊ．， Ｅｄ． Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， １９８９； Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｙｏｓｈｉｏ， ｅｔ ａｌ． “Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｂｙ ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａ ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ．” Ｊ． ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ． Ｖｏｌ． ５１３ （１９９０）： ｐｐ． ３７５−３７８）。濃縮または精製エナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法、例えば旋光度及び円二色性によって区別できる。
生物学的評価
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物のＥＲＫ活性の活性測定は多数の直接検出法及び間接検出法によって可能である。本明細書中で記載するある特定の例示的な化合物をそれらのＥＲＫ阻害アッセイのために分析した（生物学的実施例１）。ＥＲＫ結合活性の範囲は、１０ｎＭ（ナノモル）未満から約１μＭ（マイクロモル）未満であった。細胞に基づいた機能アッセイ（生物学的実施例２）を使用して、Ｐ９０ＲＳＫのリン酸化を分析することにより下流シグナリングに対するＥＲＫ阻害剤の影響を測定した。
投与及び医薬製剤
本明細書中で記載する化合物は、治療する状態に適切ないかなる都合のよい経路によって投与してもよい。好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（頬及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内及び鼻内が挙げられる。
化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、貼付剤などのいかなる都合のよい投与形態（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ ｆｏｒｍ）で投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で通常の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、及びさらなる活性剤を含んでもよい。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注射または注入に好適な溶液または懸濁液形態である。
典型的な処方物は、本明細書中で記載する化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製する。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ， Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００４； Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００；及びＲｏｗｅ， Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ． Ｃｈｉｃａｇｏ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ２００５で詳細に記載されている。処方物はまた、１以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、香味剤、希釈剤及び薬剤（すなわち、本明細書中で記載する化合物もしくはその医薬組成物）の美しい体裁を提供する、または医薬製品（すなわち、薬剤）の製造を支援する他の公知添加剤も含んでもよい。
１つの実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩を、薬剤的に許容される担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物での治療方法
１以上の本明細書中で記載する化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与することによって疾患または状態を治療または予防する方法も提供する。１つの実施形態では、哺乳類において高増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、ガンの治療を必要とする哺乳類においてガンを治療または予防する方法であって、前記哺乳類に治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、疼痛の治療を必要とする哺乳類において疼痛を治療または予防する方法であって、前記哺乳類に治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与する方法を提供する。
別の実施形態は、炎症性障害の治療を必要とする哺乳類において炎症性障害を治療または予防する方法であって、前記哺乳類に治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、細胞におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩で処理することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、細胞におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、ＥＲＫキナーゼ活性を軽減または排除するのに有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩で前記細胞を処理することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、ＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害を必要とする患者においてＥＲＫタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態は、高増殖性障害の重篤度の治療または改善を必要とする患者において高増殖性障害の重篤度を治療または改善する方法であって、前記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、高増殖性障害の重篤度の治療または改善を必要とする患者において高増殖性障害の重篤度を治療または改善する方法であって、前記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を、前記高増殖性障害を治療または改善するために使用する少なくとも１つの他の化学療法剤と同時投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、疼痛の重篤度の治療または改善を必要とする患者において疼痛の重篤度を治療または改善する方法であって、前記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、炎症性障害の重篤度の治療または改善を必要とする患者において炎症性障害の重篤度を治療または改善する方法であって、前記患者に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、ＥＲＫによって調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法。そのような疾患及び障害の例としては、高増殖性疾患、例えばガン、及び疼痛または炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の、高増殖性疾患の治療用薬剤の製造における使用を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の、ガンの治療用薬剤の製造における使用を提供する。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の、疼痛の治療用薬剤の製造における使用を提供する。
別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の、炎症性疾患の治療用薬剤の製造における使用を提供する。
別の実施形態は、高増殖性疾患の治療で使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態は、ガンの治療で使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態は、疼痛の治療で使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態は、炎症性疾患の治療で使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩の使用を提供する。
ある特定の実施形態では、高増殖性疾患はガンである。ある特定の実施形態では、ガンは、胸部、卵巣、子宮頸管、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁道、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、毛様細胞、頬側口腔及び咽頭（経口）、口唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン及び白血病から選択され得る。ある特定の実施形態では、ガン障害はメラノーマである。ある特定の実施形態では、ガンは膵癌である。ある特定の実施形態では、ガンは甲状腺癌である。ある特定の実施形態では、ガンは結腸直腸癌である。ある特定の実施形態では、ガンは肺癌である。ある特定の実施形態では、ガンは乳癌である。ある特定の実施形態では、ガンは卵巣癌である。ある特定の実施形態では、ガンは急性骨髄性白血病である。ある特定の実施形態では、ガンは慢性骨髄単球性白血病である。ある特定の実施形態では、ガンは慢性骨髄性白血病である。ある特定の実施形態では、ガンは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態では、ガンは骨髄性白血病である。
ある特定の実施形態では、炎症性障害は、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患、及びリウマチから選択され得る。
併用療法
本明細書中で記載する化合物ならびにその立体異性体、互変異性体及び薬剤的に許容される塩は、治療のために、単独で用いてもよいし、または他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。本明細書中で記載する化合物を、異なる標的タンパク質に対する作用によって効く１以上のさらなる薬剤、例えば抗高増殖性（または抗ガン）剤と組み合わせて使用してもよい。複合製剤または投薬レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさないように本明細書中で記載する化合物に対して補体活性を有する。そのような分子は、好適には、意図した目的のために有効な量の組み合わせで存在する。化合物を一体型医薬組成物で一緒に、または別々に投与してもよく、別に投与する場合、同時であってもよいし、もしくは連続していかなる順序であってもよい。そのような連続投与は時間が近接していてもよいし、または時間が離れていてもよい。
例示目的で、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定せず、発明を実施する方法を示唆することを意味するだけであることを理解すべきである。当業者は、記載される化学反応を容易に適合させ、本明細書中で記載する多数の他の化合物を調製することができ、そして化合物を調製するための代替法は本発明の範囲内であるとみなされることがわかるであろう。例えば、非例示化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば妨害する基を適切に保護することによって、記載するもの以外の当該分野で公知の他の好適な試薬を利用することによって、及び／または反応条件の慣習的な改変を行うことによって、実施に成功することができる。別法として、本明細書中で開示するかまたは当該技術分野で公知の他の反応は、本明細書中で記載する他の化合物を調製するために適用可能であると認められる。
後述する実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度はセ氏温度で表記する。試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商業的供給業者から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。
後述する反応を、概して陽圧の窒素もしくはアルゴン下、または無水溶媒中（特に明記しない限り）乾燥管で実施し、反応フラスコに典型的にはシリンジから基質及び試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品をオーブン乾燥及び／または加熱乾燥した。
カラムクロマトグラフィーは、（特に別段の記載がない限り）シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＳＯ：２．５０ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６：７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を参考基準として使用して、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、（ＣＤ３）２ＳＯ、（ＣＤ３）２ＣＯ、Ｃ６Ｄ６、ＣＤ３ＣＮ溶液として得た（ｐｐｍで記録）。ピーク多重度を記載する場合、以下の省略形を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数を提示する場合はヘルツ（Ｈｚ）で表記する。
生物学的実施例１
ＥＲＫ−２酵素アッセイ
大腸菌でｎ末端６−Ｈｉｓ融合タンパク質として組換えにより発現させ、ａａ８〜６６０に対応する、ヒトＥＲＫ−２（マイトジェン活性化キナーゼ１）を使用する酵素アッセイで、化合物を試験した。使用した基質は蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１７（カリフォルニア州カールスバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号ＫＮＺ１１７１Ｃ）であった。試験化合物を１００×の最終濃度にて３倍連続希釈でジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中に希釈した。化合物に加えて、アッセイは２５μＬの全反応体積に対して５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．３］、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．００５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５ｎＭのＥＲＫ−２酵素、６．２５μＭのＳ／Ｔ１７ペプチド基質及び２５μＭのＡＴＰ（観察されるＫｍに対応する）を含んでいた。アッセイを周囲温度にて白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（イリノイ州ネイパービルのＮｕｎｃ， Ｉｎｃ；カタログ番号２６７４６２）で実施し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（マサチューセッツ州ウォルサムのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｉｎｃ．）；励起３４０ｎｍ／発光４９５ｎｍで約３０分間５０秒ごとにデータを集めた。各ウェルから集めたデータを直線に当てはめ、結果として得られた割合を使用して制御率（パーセント）を算出した。制御率（パーセント）を化合物濃度に対してプロットし、４パラメータ当てはめを使用してＩＣ５０値を決定した。表１は本明細書中で開示する実施例の代表的データを含む。表１中で報告するＩＣ５０は、１つのアッセイから得られるものであり得るか、または複数のアッセイの平均であり得る。実施例１〜５７０を前記アッセイで試験し、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。実施例１〜１３０、１３３〜１３５、１３７〜２１０、２１２〜３８６、３８８〜４１８、４２０〜５１１、５１３〜５６２及び５６４〜５７０（５７０実施例のうち５６２）を前記アッセイで試験し、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。実施例の多く（５７０のうち５０７）を前記アッセイで試験し、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。
生物学的実施例２
細胞Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化アッセイ
細胞を化合物とともに１．５時間インキュベートし、固定細胞上の蛍光ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを定量し、ＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化することを含む、以下のインビトロ細胞機構的アッセイによって、ＰＭＡで刺激されたＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化の阻害を測定した。
ＨｅｐＧ２細胞をＡＴＣＣ（バージニア州マナサス）から入手し、１０％ウシ胎仔血清を追加したＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を９６ウェルプレート中に３５，０００細胞／ウェルで蒔き、そして３７℃／５％ＣＯ２にて一晩接着させた。希釈した化合物を次いで０．５％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。１．５時間化合物をインキュベーションした後、１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度でホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（「ＰＭＡ」）を添加して細胞を刺激し、ＰＭＡ刺激は３７℃／５％ＣＯ２での３０分のインキュベーションであった。３０分のＰＭＡ刺激後、細胞をリン酸緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）で洗浄し、ＰＢＳ中３．７％ホルムアルデヒド中、室温にて１５〜２０分間固定した。これに続いてＰＢＳ中でもう１回洗浄し、次いで１００％ＭｅＯＨ中室温にて１０〜１５分間透過化処理した。透過化処理インキュベーションの後、細胞をＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０中で洗浄し、続いてＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で少なくとも１時間ブロックした。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）に対する抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＃９３３５、ウサギモノクローナル）及びＧＡＰＤＨに対する抗体（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ １０Ｒ−Ｇ１０９ａ、マウスモノクローナル）を細胞に添加し、一晩４℃でインキュベートした。ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）抗体を１：２５０希釈度で使用し、ＧＡＰＤＨを１：１０，０００希釈度で使用した。ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄した後、細胞を蛍光標識した二次抗体（抗ウサギＡｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ６８０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ａ２１１０９；抗マウスＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｎｃ．カタログ番号６１０−１３１−１２１）とともに１時間インキュベートした。両二次抗体を１：１０００希釈度で使用した。細胞を次いで洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して両波長で蛍光について分析した。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化した。表１は本明細書中で開示する実施例の代表的データを含む。表１中の報告したＩＣ５０は１回のアッセイから得られるものであり得るか、または複数のアッセイの平均であり得る。
表１は前記アッセイで試験した実施例を含む：

実施例Ａ

４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：無水トルエン及びテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）の溶液（４：１、２５０ｍＬ）に、４−ブロモ−２−フルオロピリジン１（３０．０ｇ、０．１７モル）及びホウ酸トリイソプロピル（３８．４ｇ、０．２０モル）を添加した。混合物を−７８℃まで窒素雰囲気下で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（８０ｍＬ、０．２０モル）（ヘキサン中２．５Ｍ）を３０分にわたって滴加し、続いて同じ温度でさらに３０分間撹拌した。混合物を最終的に−２０℃まで１時間にわたって温めた。薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）（石油エーテル（「ＰＥ」）：酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）＝１：１）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ２に酸性化し、次いで室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過し、蒸発させて、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（２２．０ｇ、９１％）を固体として得た。
ステップ２：ジオキサン及び水の溶液（５：１、３００ｍＬ）に、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（２０．０ｇ、１４１．９４ミリモル）、２，４−ジクロロピリミジン（２２．２ｇ、１４９．０３ミリモル）、炭酸セシウム（６９．３ｇ、２１２．９０ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．２ｇ、７．１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら９０℃にて４時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いでろ液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。分離後、有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜約５：１）によって精製して、２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン（１５．０ｇ、５０％）を固体として得た。
ステップ３：ジオキサンの溶液（１５０ｍＬ）に、２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン（１５．０ｇ、７２．１ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７．６ｇ、７９．３ミリモル）、炭酸セシウム（３５．３ｇ、１０８．０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．６ｇ、７．２ミリモル）及びキサントホス（８．３ｇ、１４．４ミリモル）を添加した。混合物を窒素雰囲気下２時間、８０℃にて加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床を通して濾過した。ろ液を次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。分離後、有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜約１：１）によって精製して、４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１４．５ｇ、７４％）を固体として得た。
ステップ４：イソプロパノール（５０ｍＬ）に４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１４．５ｇ、５３．７ミリモル）及びヒドラジン水和物（９．４７ｇ、１６１．１ミリモル、８５％）を添加した。混合物を撹拌しながら６時間１００℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳは出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮して固体残留物を得、これを冷水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で粉砕した。残留物質を次いで乾燥して、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１１．７ｇ、７７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （（ＣＤ３）２ＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ｂ

２−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）酢酸
ステップ１：水素化アルミニウムリチウム（５．４６ｍＬ、５．４６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ、４．５５ミリモル）中１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸メチル（０．８２９ｇ、４．５５ミリモル）に０℃でゆっくりと添加した。これを次いで２時間室温で撹拌した。混合物を０℃にて水（１ｍＬ）で、次いで２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）で、その後再度水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで濾過した。ろ液を濃縮して、１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール（０．７０ｇ、４．５４ミリモル、９９．８％収率）を得た。
ステップ２：（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール（０．７０ｇ、４．５４ミリモル）、無水メタンスルホン（０．９４９ｇ、５．４５ミリモル）及びトリエチルアミン（「ＴＥＡ」）（ｄ．０．７２６）（０．９５０ｍＬ、６．８１ミリモル）のジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（９．０８ｍＬ、４．５４ミリモル）中混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３及びＤＣＭで仕上げ処理して、メタンスルホン酸（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル（０．８５１ｇ、３．６６ミリモル、８０．７％収率）を得た。
ステップ３：メタンスルホン酸（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル（０．８５１ｇ、３．６６ミリモル）シアン化ナトリウム（ｃｙａｎｏｓｏｄｉｕｍ）（０．２６９ｇ、５．５０ミリモル）のＤＭＳＯ（ｄ＝１．１０１）（７．３３ｍＬ、３．６６ミリモル）中混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物をエーテル及び水で仕上げ処理した。有機物をエーテルで２回抽出し、塩水で乾燥し、次いでＭｇ２ＳＯ２で乾燥した。これを濃縮して、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アセトニトリル（０．３１５ｇ、１．９３ミリモル、５２．７％収率）を得た。
ステップ４：２−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）アセトニトリル（０．３１５ｇ、１．９３ミリモル）のＮａＯＨ（３ｍＬ、１８．０ミリモル）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ、１．９３ミリモル）中混合物を一晩還流加熱した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ及びＤＣＭで仕上げ処理した。有機物をＤＣＭで２回抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを次いで濃縮して、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）酢酸（０．１６９ｇ、０．９２８ミリモル、４８．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ２．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例Ｃ

３−（３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ステップ１：（Ｚ）−３−（メチルアミノ）ブタ−２−エン酸エチル（０．５００ｇ、３．４９ミリモル）及び３−フルオロベンゾニトリル（４．２３ｇ、３４．９ミリモル）をジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）（２ｍＬ）中に入れ、そして１２０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、水及びＥｔＯＡｃで仕上げ処理し、次いで５００：１０ＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．６６ｇ、７２．０６％収率）を得た。
ステップ２：３−（３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．５０ｇ、１．９ミリモル）を３：１ＴＨＦ：水中に入れた。ＬｉＯＨ（５．７ｍＬ、５．７ミリモル）を次いで添加し、そして混合物を２４時間室温で撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出して、３−（３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．４ｇ、９０％収率）を得た。
実施例Ｄ

３，３−ジフルオロブタン酸
ガラス製のシール可能な圧力管に３，３−ジフルオロブタン酸エチル（１００ｍｇ、０．６５７ミリモル）及び濃ＨＣｌ：氷酢酸の混合物（２ｍＬ、１：１）を装入した。管にテフロン（登録商標）キャップで蓋をし、８０℃まで１８時間加熱した。混合物を室温まで、次いで０℃まで放冷した。反応混合物を分液漏斗に移し、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、３，３−ジフルオロブタン酸（４０ｍｇ、４９．０％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．９８８ （ｔ， Ｊ＝１４．０５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ＝１８．７４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ｅ

４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸
ステップ１：４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸エチルを、Ｊａｇｏｄｚｉｎｓｋａ， Ｍｏｎｉｋａ， ｅｔ ａｌ． “Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ａ ｔｈｒｅｅ−ｓｔｅｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ β−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅｓ ｆｒｏｍ ｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ｅｓｔｅｒｓ．” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｖｏｌ． ６３， Ｎｏ． ９ （２００７）： ｐｐ． ２０４２−２０４６で記載されているようにして調製した。０℃、Ｎ２下の４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタン酸エチル（２．００ｇ、８．５４ミリモル）のトルエン（６１．０ｍＬ、８．５４ミリモル）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．３３９ｇ、８．９７ミリモル）を少量ずつ添加した。混合物を次いで周囲温度まで温め、３．５時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。相を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（１．７９ｇ、８８．７％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝５．８５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０１ （ｔ， Ｊ＝７．４１８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２：シール可能なガラス製圧力管に、粗４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸エチル（４００ｍｇ、１．６９ミリモル）の酢酸と濃ＨＣｌとの混合物（１：１、４ｍＬ）中溶液を装入した。管にテフロン（登録商標）製ねじ蓋で蓋をし、混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４×）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗物質を油状物として得た。これを１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。塩基性水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）中に抽出した。酸性有機物をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸（２４０ｍｇ、６８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６２７−４．５４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７５−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｆ

３−（トリフルオロメチル）ペンタン酸
ステップ１：２−（トリフェニルトリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１５ｇ、４４ミリモル）のジクロロメタン（２６ｍＬ、４０ミリモル）中溶液を０℃まで冷却し、１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（５ｇ、４０ミリモル）で処理した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した（１０℃未満の水浴及び１７０Ｔｏｒｒの真空）。濃縮すると、Ｐｈ３ＰＯが析出し始めた。固体を濾過して除き、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。集めたろ液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、生じた固体をデカントして除去した。単離した液体を分別蒸留（４５〜５０℃の油浴、３００Ｔｏｒｒの真空）に供して、３−（トリフルオロメチル）ペンタ−２−エン酸エチルのＥ及びＺ異性体の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．２６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２−２．６６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１７ （ｔ， Ｊ＝７．０２７， ３Ｈ）， １．２０８ （ｔ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ２下の１０％活性炭上パラジウム（湿潤）（１．１ｇ、１．０ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に、３−（トリフルオロメチル）ペンタ−２−エン酸エチルのＥ及びＺ異性体のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物をＮ２下でパージし（３サイクル）、そしてＨ２でバックフィルした。混合物を次いでＨ２バルーン下で８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをさらなるＥｔＯＨでよく洗浄した。集めたろ液を水（５ｍＬ）中水酸化リチウム水和物（１．１ｇ、２５ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、塩基性水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で分配した。一緒にまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３−（トリフルオロメチル）ペンタン酸を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．６９−２．６２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８１−２．４１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１３−１．７０９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８２−１．４７３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８１−１．２３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１９ （ｔ， Ｊ＝８．５８９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ｇ

２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸
ステップ１：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸メチルを米国特許出願公開第２００８／００１９９７８号で記載されている方法に従って調製した。周囲温度の２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチル（５００ｍｇ、２．９４ミリモル）のジクロロメタン（１４６８８μＬ、２．９４ミリモル）中溶液を三フッ化ジエチルアミノイオウ（「ＤＡＳＴ」）（１１６４μＬ、８．８１ミリモル）で処理した。結果として得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、氷水（１０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ４０ｇ）上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させて、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸メチル（５２０ｍｇ、９２％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６２ （ｄ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１３−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８５−１．３１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２５ （ｔ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ２：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸を２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸メチル（５２０ｍｇ、２．７１ミリモル）から米国特許出願公開第２００８／００１９９７８号で同じ化合物の調製について記載されている方法に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７７（Ｍ−１）。
実施例Ｈ

２−（１−イソブトキシシクロプロピル）酢酸
以下の反応をＳｔｅｗａｒｔ， Ｉａｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ． “Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏａｌｋｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｏｌｅｆｉｎｓ： Ｕｓｅ ｏｆ ａ Ｓｔｒｏｎｇ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ ｔｏ Ｇｅｎｅｒａｔｅ ａ Ｓｔｒｏｎｇ Ｂａｓｅ．” Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｖｏｌ． １２５， Ｎｏ． ２９ （２００３）： ｐｐ． ８６９６−９７で記載されている方法に従って実施した。２−シクロプロピリデン酢酸エチル（２００ｍｇ、１．５９ミリモル）の２−メチルプロパン−１−オール（５ｍＬ）中溶液に、トリメチルホスフィン（８２．０μＬ、０．７９３ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、４５℃で４日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）中に溶解させ、そして２Ｍの水酸化ナトリウム（１５８５μＬ、３．１７ミリモル）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を水（２０ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。塩基性水層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。水層を酸性にし（ｐＨ２、２ＮのＨＣｌで）、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機物をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２−（１−イソブトキシシクロプロピル）酢酸（１０３ｍｇ、３７．７％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．２７５ （ｄ， Ｊ＝６．６３７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１２−１．７１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２５−０．８９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６９ （ｄ， Ｊ＝ ６．６３７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．６４９−０．６１８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｉ

３−シクロプロピル−３−メトキシプロパン酸
ステップ１：０℃の鉱油中６０％水素化ナトリウム（３．１４ｇ、７８．５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１４３ｍＬ、７１．３ミリモル）中懸濁液に、内部温度を１０℃未満に維持しながら（２０分にわたって）２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１５．７ｍＬ、７８．５ミリモル）を滴加した。添加の間に激しい気体の発生が観察された。結果として得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、シクロプロパンカルボアルデヒド（５．０ｇ、７１．３ミリモル）を滴加して処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し（水浴３４℃、圧力８０Ｔｏｒｒ）、単離した粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ８０ｇ）により精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニットで１〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０ＣＶ）で溶出させて、（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリル酸エチル（８．８１ｇ、６２．８ミリモル、８８．１％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４２１ （ｄｄ， Ｊ１＝１５．６１６ Ｈｚ， Ｊ２＝１０．１５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ＝１５．２２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６７ （ｑ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７７ （ｔ， Ｊ＝７．８０８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５８−０．９２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０−０．８６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５−０．６１５ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２：シール可能なガラス製圧力管に（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリル酸エチル（１．０ｇ、７．１３ミリモル）のメタノール（７．１３ｍＬ、７．１３ミリモル）及びトリメチルホスフィン（０．３６９ｍＬ、３．５７ミリモル）中溶液を装入した。反応容器にテフロン（登録商標）製ねじ蓋で蓋をし、反応混合物を４５℃まで２日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ８０ｇ）により精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニットで０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０ＣＶ）で溶出させて、３−シクロプロピル−３−メトキシプロパン酸メチル（２６０ｍｇ、１．６４ミリモル、２３．０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１４−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．５３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０−０．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９−０．６２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９８−０．４２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３１−０．０６３ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ３：３−シクロプロピル−３−メトキシプロパン酸メチル（２５４ｍｇ、１．６１ミリモル）のメタノール（１６０６μＬ、１．６１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（６４２２μＬ、１．６１ミリモル）中溶液を水酸化リチウム水和物（１３５ｍｇ、３．２１ミリモル）の水（０．５ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１４に調節した。塩基性水層をＥｔＯＡｃで洗浄して、有機不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ１〜２）にし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。まとめたＤＣＭ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、３−シクロプロピル−３−メトキシプロパン酸（２００ｍｇ、１．３９ミリモル、８６．４％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００８−２．９５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２６−０．８３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３６−０．６６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３４−０．４４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１５６−０．０８８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ｊ

４−フルオロ−３−（フルオロメチル）ブタン酸
ステップ１：２−（トリフェニルトリフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジル（１９．２ｇ、４６．８ミリモル）のジクロロメタン（２８．４ｍＬ、４２．５ミリモル）中溶液を０℃まで冷却し、１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（４ｇ、４２．５ミリモル）で処理した。混合物を０℃で撹拌し、周囲温度までゆっくりと一晩温めた。反応混合物を直接分別蒸留に供してＤＣＭを除去した（油浴３０℃、３００〜１７０Ｔｏｒｒの圧力）。生成物及びＰｈ３ＰＯを含むポットを０℃まで冷却し、そして生じた固体をろ過して除いた。生成物及び少量のＰｈ３ＰＯを含むろ液をシリカゲル（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ８０ｇ）上フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニットで１〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０ＣＶ）の勾配で溶出させて、４−フルオロ−３−（フルオロメチル）ブタ−２−エン酸ベンジル（９．２５ｇ、９６．２％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ＝４７．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ＝４６．４６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ２下、ウィルキンソンの触媒（４ｍｇ、０．００４３２ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に、４−フルオロ−３−（フルオロメチル）ブタ−２−エン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．８８４ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物をＮ２でパージし（３サイクル）、そしてＨ２でバックフィルした（３サイクル）。次いで反応混合物を周囲温度にてＨ２バルーン下で撹拌した。４時間後、混合物にさらなる触媒（１０ｍｇ、０．０１２当量、０．０１１ミリモル）を装入し、そしてＨ２下で一晩撹拌した。混合物をもう一度さらなる触媒（１２ｍｇ、０．０１３ミリモル、０．０１４７当量）で処理し、Ｎ２でパージし、Ｈ２でバックフィルした（３サイクル、新しいバルーン）。混合物を室温にてＨ２下でさらに２４時間撹拌した。混合物を次いで真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ２４ｇ）によって精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニットで０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２５ＣＶ）で溶出させて、４−フルオロ−３−（フルオロメチル）ブタン酸ベンジル（１９０ｍｇ、９４．２％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７３−７．３２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ１＝４６．８５ Ｈｚ， Ｊ２＝５．０７５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５７−２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．４９４ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ３：Ｎ２下の１０％活性炭上パラジウム（湿潤）（１２ｍｇ、０．０１２ミリモル）のエタノール（４６４４μＬ、０．２３ミリモル）中懸濁液に、４−フルオロ−３−（フルオロメチル）ブタン酸ベンジル（５３ｍｇ、０．２３ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応容器をＮ２下でパージし（２サイクル）、Ｈ２でバックフィルした（３サイクル）。混合物を次いでＨ２バルーン下で１時間撹拌した。混合物をパージし、Ｎ２でバックフィルし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、そして集めたろ液を真空中で濃縮して、４−フルオロ−３−（フルオロメチル）ブタン酸（３５ｍｇ、１０９％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５２５ （ｄｄ， Ｊ１＝４６．８４９ Ｈｚ， Ｊ２＝５．０７５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４８−２／５３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０５−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｋ

２−（１−イソプロポキシシクロプロピル）酢酸
２−シクロプロピリデン酢酸エチル（２００ｍｇ、１．５９ミリモル）、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（５ｍＬ）及びトリメチルホスフィン（８２．０μＬ、０．７９３ミリモル）の混合物を実施例Ｈの合成について記載したように処理して、２−（１−イソプロポキシシクロプロピル）酢酸（１１１ｍｇ、４４．３％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９６１−３．８９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．１７８ （ｄ， Ｊ＝６．２４７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６−０．９２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４−０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｌ

３−（２−フルオロエトキシ）ブタン酸
ブタ−２−エン酸エチル（５００ｍｇ、４．３８ミリモル）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びトリメチルホスフィン（２２７μＬ、２．１９ミリモル）の混合物を実施例Ｈの合成について記載したようにして処理して、３−（２−フルオロエトキシ）ブタン酸（２１０ｍｇ、３２％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．００２−４．５８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８３−４．４６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．６２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７６−２．５７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０９−２．４５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７４ （ｄ， Ｊ＝６．２４７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ｍ

３−（シクロプロピルメトキシ）ブタン酸
３−（シクロプロピルメトキシ）ブタン酸（５１９ｍｇ、７５％収率）をブタ−２−エン酸エチル（５００ｍｇ、４．３８ミリモル）、シクロプロピルメタノール（２ｍＬ）及びトリメチルホスフィン（２２７μＬ、２．１９ミリモル）から調製し、続いて実施例Ｈの合成について記載したようにＮａＯＨで処理した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９４２−３．８６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４−３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４４−２．５８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０３−２．４５２ （Ｍ， １Ｈ０， １．２４４ （ｄ， Ｊ＝６．２４７ ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２６−１．００２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６３−０．５３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２２２−０．１９７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ｎ

２’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン
ステップ１：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６．２５ｇ、６４．４ミリモル）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（３．５１ｇ、８７．８ミリモル）で処理した。反応物を３５℃まで３０分間加熱し、次いで４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１０．３ｇ、５８．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）溶液（２４ｍＬ）で処理した。反応物を５０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応を放冷し、水で処理し、そして有機物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで、続いて２５％メタノール：ＤＣＭで溶出させて、４−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６．５５ｇ、２５．９ミリモル、４４．２％収率）を得た。
ステップ２：４−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６．９１ｇ、２７．３ミリモル）を４：１アセトニトリル（「ＡＣＮ」）：水（５５ｍＬ）中に溶解させ、２−フルオロピリジル−４−ボロン酸（４．０４ｇ、２８．７ミリモル）及び炭酸カリウム（１１．３ｇ、８１．９ミリモル）で処理した。反応混合物をアルゴンで脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物複合体とジクロロメタン（２．２５ｇ、２．７３ミリモル）で処理した。反応をアルゴンでさらに５分間パージし、密封し、９０℃まで加熱した。反応を１６時間この温度で加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、３０〜１００％アセトン：ヘキサンで溶出させて、２’−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（３．１ｇ、１１．５１ミリモル、４２．２％収率）を得た。
ステップ３：２’−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（３．１ｇ、１１．５ミリモル）をエタノール（２３ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン（３．６１ｍＬ、１１５ミリモル）で処理した。反応を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応を周囲温度まで放冷し、次いで濃縮した。残留物を水で希釈し、音波処理し、ろ過して、２’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（２．４４ｇ、８．６７ミリモル、７５．３％収率）を得た。
実施例Ｏ

３’−フルオロ−２’−ヒドラジニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．０ｇ、２８．４ミリモル）のＤＭＳＯ（５６．８ｍＬ、２８．４ミリモル）中溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３．３０ｇ、３２．７ミリモル）及び炭酸セシウム（１８．５ｇ、５６．８ミリモル）を連続して添加した。混合物を次いで８０℃で４時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を次いで水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に抽出した。まとめた有機物を半飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。単離した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ １２０ｇ）によって精製し、１〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０ＣＶ）の勾配で溶出させて、４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２．８０ｇ、３８．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５７、２５９（Ｍ＋１）１つの臭素同位体。
ステップ２：４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２９４ｍｇ、１．１４ミリモル）、（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．２６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ｄｃｍ（４７ｍｇ、０．０５７ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３の２０％水溶液（１．１５ｍＬ、２．２９ミリモル）のジオキサン（５．７ｍＬ、１．１４ミリモル）中混合物を撹拌しながら１８時間９０℃まで加熱し、そして室温まで放冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。単離した粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ４０ｇ）によって精製し、０〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０ＣＶ）の勾配で溶出させ、次いでＭｅＯＨから結晶化させて、２’，３’−ジフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（２１０ｍｇ、６３．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：２’，３’−ジフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）の２−ブタノール（１．７ｍＬ、０．１７ミリモル）中溶液にヒドラジン（１７ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、さらにヒドラジン（１７ｍｇ、０．５１ミリモル）を追加し、そして混合物を６０℃で撹拌した。１時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭと半飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を一緒にまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗３’−フルオロ−２’−ヒドラジニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（４６ｍｇ、０．１５ミリモル、８８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋１）。
実施例Ｐ

３−ヒドラジニル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン
ステップ１：２−ベンジル−４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４１ｇ、６３．９％収率）を４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４１．５ｇ、２５２ミリモル）及び（ブロモメチル）ベンゼン（４３．０ｇ、２５２ミリモル）からＵＳ２００６／０２８７３２３で同じ化合物の合成について記載されているようにして調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５４−７．４３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：２−ベンジル−５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オンを上記Ｃｏｅｌｈｏで記載されている方法に従って調製した。２−ベンジル−４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３０ｇ、１１８ミリモル）の５７％ヨウ化水素（１５５ｍＬ、１１７６ミリモル）中溶液を２４時間還流加熱し、室温まで放冷した。混合物をＤＣＭ（６×１００ｍＬ）で希釈し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そして固体Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を撹拌しながら添加した。層を分離し、そして水相中に生成物が残らなくなるまで水相をＤＣＭで抽出した。まとめた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。得られた固体残留物をＣＨ３ＣＮで粉砕して、２−ベンジル−５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８．３ｇ、７７．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋１）。
ステップ３：２−ベンジル−５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８ｇ、９０ミリモル）及びＡｌＣｌ３（６０ｇ、４４９ミリモル）の乾燥トルエン（７４８ｍＬ、９０ミリモル）中混合物を上記Ｃｏｅｌｈｏで記載されている方法に従って処理して、５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２ｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２２２．９（Ｍ＋１）。
ステップ４：５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５ｇ、２３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ、２３ミリモル）中溶液に、連続して１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（４．５ｇ、２３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２５ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度にてＮ２雰囲気下で撹拌した。４８時間後、さらなる１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（４５０ｍｇ、０．１当量）を追加し、そして混合物を周囲温度でさらに４時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を２％ＨＣｌで洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンで粉砕して、生成物の第１バッチを得た。母液を濃縮し、ＣＨ３ＣＮで粉砕して、生成物の第２バッチを得た。まとめたバッチから、５−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６．２ｇ、８０％収率）を固体として得た。
ステップ５：再密封可能なガラス製圧力管に５−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．７８ｇ、８．１３ミリモル）、４−（ジブチル（プロピル）スタンニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．２６ｇ、８．１３ミリモル）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．１５５ｇ、０．８１３ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５７０ｇ、０．８１３ミリモル）の１−メチルピロリジン−２−オン（「ＮＭＰ」）（１６．３ｍＬ、８．１３ミリモル）中懸濁液を装入した。混合物にＮ２を５分間散布し、そして管を密封し、１２０℃にてＮ２下で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、熱ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られたＮＭＰを含む残留物を室温で５時間静置した。生じた固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物の第１バッチ（１．３ｇ）を得た。母液を濃縮し、結果として得られた残留物を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、０．１％ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃから結晶化させて、所望の生成物の第２バッチを得た。第２母液をＣＨ３ＣＮで結晶化させて第３バッチも得た。まとめたバッチから２−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．４ｇ、８６．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４１．０（Ｍ＋１）。
ステップ６：２−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．７８ｇ、５．２３４ミリモル）のアニソール（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を慎重に添加した。結果として得られた混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物を氷水中に溶解させ、氷冷ＮａＨＣＯ３飽和溶液中に極めて慎重に注いだ。混合物のｐＨをさらなる飽和ＮａＨＣＯ３で７．５に調節し、さらなる水で希釈した（合計体積は約５００ｍＬであった）。結果として得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。生じた固体を濾過し、さらなる水（２０ｍＬ）と次にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．１ｇ、９５．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２２１．１（Ｍ＋１）。
ステップ７：５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０５ｍｇ、０．９３１ミリモル）及びＰＯＣｌ３（５ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。単離した粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ４０ｇ）によって精製し、１０〜４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させて、３−クロロ−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン（１３８ｍｇ、６２．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３９．０（Ｍ＋１）。
ステップ８：３−クロロ−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン（１３６ｍｇ、０．５７０ミリモル）及びヒドラジン一水和物（１４３ｍｇ、２．８５ミリモル）の２−ブタノール（３７９８μＬ、０．５７０ミリモル）中混合物を７８℃で１．５時間加熱した。冷却で生じた固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗３−ヒドラジニル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン（９４ｍｇ、７０．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３５．１（Ｍ＋１）。
実施例１

４−（３−（４−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）モルホリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．４０ｇ、１．４２ミリモル）及び２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０５ｇ、１．４２ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、そして室温で一晩撹拌した。これを濃縮乾固し、ＤＣＭ中に懸濁させた。ヨードベンゼンジアセテート（０．５９３ｇ、１．８４ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。これを水中に注ぎ、そして有機物をＤＣＭで抽出した。まとめた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５００：１５〜５００：２５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、２−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、２９．６％収率）を得た。
ステップ２：２−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．４１８８３ミリモル）をＤＣＭ中に入れた。ＩＰＡ（６Ｍ）中ＨＣｌ（０．６９８ｍＬ、４．１８８ミリモル）を添加し、これを３時間室温で撹拌した。反応を濃縮乾固して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（モルホリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（０．１６６ｇ、９５．７６６％収率）を得た。
ステップ３：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（モルホリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（０．０７５ｇ、０．１８１ミリモル）、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．０３３５ｇ、０．２１７ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５７６ｇ、０．２７２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」）（ｄ ０．７４２）（０．０９４７ｍＬ、０．５４４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れ、室温で２４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５００：２５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（３−（４−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）モルホリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．００２ｇ、２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４１ （ｄ， １Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝５１６．２
実施例２

４−（３−（４−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）モルホリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（４−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）モルホリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２２ｇ、２４％収率）を、実施例１の手順に従って、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミンを４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンと置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９ （ｄ， ２Ｈ）， １．５９ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝５２０．２
実施例３

４−（３−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２２ｇ、２４％収率）を、実施例１及び２の手順に従って、３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， １Ｈ）， ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝５１８．２
実施例４

４−（３−（３−ブロモベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０８０ｇ、０．２８３ミリモル）、２−（３−ブロモフェニル）酢酸（０．０６０９ｇ、０．２８３ミリモル）、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．１１４ｍＬ、１．１３４ミリモル）、ＰＰｈ３（０．２２３ｇ、０．８５０ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０９３７ｍＬ、０．５６７ミリモル）のＤＣＭ（０．９４５ｍＬ、０．２８３ミリモル）中混合物をマイクロ波中で１５０℃まで４分間加熱した。混合物をカラム上で精製し、次いで分取ＨＰＬＣでさらに精製して、４−（３−（３−ブロモベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０１１ｇ、０．０２３８ミリモル、８．４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４６１．１， ４６３．１（１臭素）。
実施例５

４−（３−（３−シクロプロピルベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（３−ブロモベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１１ミリモル）、シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）臭化物（０．６５ｍＬ、０．３３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２４ｇ、０．０１１ミリモル）及びＳ−Ｐｈｏｓ（０．００８９ｇ、０．０２２ミリモル）のＴＨＦ中混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を使用してカラム上で精製し、次いで分取ＨＰＬＣでさらに精製して、４−（３−（３−シクロプロピルベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．００７１ｇ、０．０１４ミリモル、１３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４２３．２
実施例６

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１７７ミリモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（０．０２３９ｇ、０．１７７ミリモル）、２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸（０．０３３９ｇ、０．１８６ミリモル）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３４ｇ、０．１７７ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０６１７ｍＬ、０．３５４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ、０．１７７ミリモル）中混合物を一晩室温で撹拌した。Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトヒドラジドの混合物を濃縮し、粗状態で次のステップへ移した。
ステップ２：Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトヒドラジド（０．０８ｇ、０．１７９ミリモル）の酢酸（１ｍＬ）中混合物を１８０℃まで１０分間マイクロ波中で加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を使用してカラム上で精製した。生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０３０１ｇ、０．０５７３ミリモル、３２．０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４２９．２
実施例７

（Ｒ）−シクロヘキシル（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
（Ｒ）−シクロヘキシル（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（０．０３２２ｇ、０．０６４２ミリモル、３６．７％収率）を、実施例６の手順に従い、（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．８５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４０５．２
実施例８

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（チオフェン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（チオフェン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０３５ｇ、０．０９０ミリモル、４６％収率）を、実施例６の手順に従い、２−（チオフェン−２−イル）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３８９．１
実施例９

４−（３−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１７７１ミリモル）及び２−フェニルアセトアルデヒド（０．０２３８ｍＬ、０．２１３ミリモル）のエタノール（０．８８６ｍＬ、０．１７７ミリモル）中混合物を一晩室温で撹拌した。これを濃縮し、ＤＣＭ中に溶かした。ヨードベンゼンジアセテート（０．０６９０ｍＬ、０．２３０２ミリモル）を次いで添加し、これを室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ及び水で仕上げ処理した。有機物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを次いで濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を使用してカラム上で精製し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、４−（３−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．００７ｇ、０．０１８３ミリモル、１０．３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５， （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３８３．２
実施例１０

４−（３−（３−（３−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（３−（３−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．００８２ｇ、０．０１３８ミリモル、９．７４％収率）を、実施例４の手順に従い、３−（３−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を２−（３−ブロモフェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４９７．１
実施例１１

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０１８９ｇ、０．０５２１ミリモル、３６．８％収率）を、実施例４の手順に従い、３−メチルペンタン酸を２−（３−ブロモフェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３６３．２
実施例１２

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−（２−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０４０ｇ、０．１４２ミリモル）、３−メチルペンタン酸（０．０１８２ｍＬ、０．１４２ミリモル）、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．０５６８ｍＬ、０．５６７ミリモル）、ＰＰｈ３（０．１１１ｇ、０．４２５ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０４６８ｍＬ、０．２８３ミリモル）のＤＣＭ（０．９４５ｍＬ、０．１４２ミリモル）中混合物をマイクロ波中で１５０℃まで５分間加熱した。これをＤＣＭ及び水で仕上げ処理した。有機物をＤＣＭで２回抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を使用してカラム上で精製した。生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−（２−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２８６ｇ、０．０６２２ミリモル、４３．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３６３．２
実施例１３

（Ｓ）−３−メチル−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール
（Ｓ）−３−メチル−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オール（０．０３９６ｇ、０．０８３３ミリモル、４４．６％収率）を、実施例６の手順に従って、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３７９．２
実施例１４

４−（３−（（ベンジルチオ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（ベンジルチオ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０４２８ｇ、０．０８１４ミリモル、４０．４％収率）を、実施例６の手順に従い、２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸を（２−（ベンジルチオ）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４２９．２
実施例１５

４−（３−（３−シクロブチルベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（３−シクロブチルベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンを、実施例５の手順に従い、シクロブチル亜鉛（ＩＩ）臭化物をシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）臭化物と置換して作製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４３７．２。
実施例１６

４−（３−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：メチルマグネシウムブロミド（０．２４９ｍＬ、０．７４８ミリモル）をエーテル（１．７８ｍＬ、０．１７８ミリモル）中２−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ）−エチル（０．０７２ｇ、０．１７８ミリモル）に０℃で添加した。混合物を次いで室温で３０分間撹拌した。これを次いでＮＨ４Ｃｌで０℃にてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で仕上げ処理した。有機物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４（９０：１０：１）を使用してカラム上で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）プロパン−２−オール（０．０２６７ｇ、０．０５４８ミリモル、３０．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３９１．２。
ステップ２：ＤＡＳＴ（０．００６９０ｍＬ、０．０５６４ミリモル）をＤＣＭ（０．１７ｍＬ、０．０５１ミリモル）中２−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロピル）プロパン−２−オール（０．０２０ｇ、０．０５１ミリモル）に−７８℃で添加した。これを１時間撹拌した。これを次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ及び水で仕上げ処理した。有機物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４（９０：１０：１）を使用してカラム上で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、４−（３−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）シクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０１０６ｇ、０．０２１７ミリモル、４２．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３９３．２。
実施例１７

（Ｒ）−４−（３−（２−フルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、（Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン酸（４０．１ｍｇ、０．３４ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９．７６ｍｇ、０．３１１７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２．１２ｍｇ、０．３１１７ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．０４０２μＬ、０．４２５０７４ミリモル）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは所望の生成物に完全に変換したことを示した。混合物を水で希釈し、水層を２０％ＩＰＡ：ＤＣＭで抽出し、次いで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を次のステップへ進めた。
ステップ２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンヒドラジド（１０８ｍｇ、０．２８２ミリモル）の酢酸（３ｍＬ）中溶液を１８０℃で３０分間マイクロ波リアクター中に入れた。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（１８ｍｇ、１７％）を得た。
ステップ３：デオキシフルオル（ｄｅｏｘｙｆｌｕｏｒ）（１１ｍｇ、０．０４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中冷（−７８℃）溶液に、（Ｓ）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（０．０１５ｇ、０．０４１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液として添加した。１時間後のＬＣ／ＭＳは無反応を示した。これに対して、さらなる１．０当量のデオキシフルオルを添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。これに対して、さらなる３．０当量のデオキシフルオルを添加し、混合物及びこれを室温でさらに１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−（３−（２−フルオロブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（７．５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３６７．２
実施例１８

４−（３−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（７６．８ｍｇ、０．２７２ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、２−（６−クロロピリジン−２−イル）酢酸（４９．０ｍｇ、０．２８６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．４ｍｇ、０．２９９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０．４ｍｇ、０．２９９ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４８ｍＬ、０．５４４ミリモル）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）及び塩水（１×）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及び酢酸エチル：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させて、２−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（８０ｍｇ、６７％）を得た。
ステップ２：マイクロ波容器中で、２−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（８０ｍｇ、０．１８３５ミリモル）をＡＣＮ（６ｍＬ）中に溶解させ、オキシ塩化リン（８５．５４μＬ、０．９１７７ミリモル）で処理した。混合物を１００℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に溶かし、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（３−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（７．１ｍｇ、９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４１８．１
実施例１９

４−（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７０８ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸（１６０．７ｍｇ、０．７４４ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４９．４ｍｇ、０．７７９３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５．３ｍｇ、０．７７９３ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５．１μＬ、１．０６３ミリモル）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、水層を２０％ＩＰＡ：ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトヒドラジドを粗生成物として先に進めた。
ステップ２：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（３４０ｍｇ、０．７０８ミリモル）の酢酸中溶液を、１８０℃で３０分間マイクロ波リアクター中に入れた。混合物を濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出させて、４−（３−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．３２７ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４６２．１、４６４．１（臭素同位体）。
実施例２０

４−（３−（２−メトキシ−３−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−メチルペンタ−２−エン酸（Ｅ）−メチル（３．７１ｇ、２８．９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、トリメチルホスフィン（０．５９９ｍＬ、５．７９ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、混合物を４５℃に７日間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶かし、４Ｎ水酸化ナトリウム（１４．５ｍＬ、５７．９ミリモル）とともに室温にて一晩撹拌した。翌朝、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留物を酢酸エチル（２×）で洗浄した。水層を約２のｐＨに酸性化し、次いで酢酸エチル（２×）で抽出した。まとめた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、３−メトキシ−４−メチルペンタン酸（１．４ｇ、３３％）を得た。
ステップ２：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．５６７ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、３−メトキシ−４−メチルペンタン酸（１２４ｍｇ、０．８５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１９．５ｍｇ、０．６２３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４．２４ｍｇ、０．６２３４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４８．１μＬ、０．８５０１ミリモル）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して、３−メトキシ−４−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンヒドラジドを得た。これを粗物質として先に進めた。
ステップ３：３−メトキシ−４−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンヒドラジド（２３２ｍｇ、０．５６５ミリモル）の酢酸（３ｍＬ）中溶液をマイクロ波中に１５０℃にて１５分間置いた。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（３−（２−メトキシ−３−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１３７ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３９３．２
実施例２１

４−（３−（（１−メトキシシクロブチル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（１−メトキシシクロブチル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０４７ｇ、４２％）を、実施例２０の手順に従い、シクロブチリデン−酢酸エチルエステルを４−メチルペンタ−２−エン酸（Ｅ）−メチルと置換して作製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３９１．１。
実施例２２

４−（３−（２−エトキシブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（２−エトキシブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５８ｇ、２６％）を、実施例２０の手順に従い、ステップ１においてペンタ−２−エン酸（Ｅ）−メチルを４−メチルペンタ−２−エン酸（Ｅ）−メチルと置換し、エタノールをメタノールと置換して作製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３９３．２。
実施例２３

４−（３−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（１−メトキシシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０６０ｇ、５６％）を、実施例２０の手順に従い、ステップ１において２−シクロプロピリデン酢酸エチルを４−メチルペンタ−２−エン酸（Ｅ）−メチルと置換し、エタノールをメタノールと置換して作製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３７７．２。
実施例２４

（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
ステップ１：２−（４−メトキシフェニル）酢酸（３．３３ｇ、２０．０ミリモル）、１−クロロプロパン−２−オン（１．６８ｍＬ、２０．０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（９．９７ｇ、７２．１ミリモル）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中懸濁液を１２時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（３．５ｇ、８５．５％）を得た。
ステップ２：３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（０．９９ｇ、４．８ミリモル）のＭｅＯＨ：酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（０．５２ｇ、０．４８ミリモル）を添加した。混合物をＮ２で１０分間パージし、次いでＨ２バルーン下に室温で１２時間置いた。Ｐｄをろ過により除去し、ろ液を濃縮して、（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．９５ｇ、９５％）を得た。
ステップ３：（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．５６ｇ、２．７２ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中冷（−７８℃）溶液に、トルエン中１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．４４ｍＬ、３．６７ミリモル）を滴加し、反応混合物を３０分間撹拌し、その時点で、浴温は−３０℃に達した。ＴＬＣは、さらに極性の高いスポットに完全に変換されたことを示した。反応混合物を水で慎重にクエンチし、次いで酢酸エチル及び０．５Ｎ酒石酸カリウムナトリウムで希釈した。反応混合物を１時間撹拌し、そして層を分離した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出させて、（２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−オール（０．４６ｇ、８１．３％）を得た。
ステップ４：（２Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−オール（０．２７ｇ、１．３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（「ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ」）（０．２５０ｇ、１．６６ミリモル）、イミダゾール（０．１２４ｇ、１．８２ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）（０．０１９４ｍＬ、０．１３０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、２つの極性のより低いピークに完全に変換されたことを示した。ＴＬＣは２つのスポットを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（１００：１）で溶出させて、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタナール（０．１３１ｇ、３１％）を得た。
ステップ５：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１１６ｇ、０．４０６ミリモル）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタナール（０．１３１ｇ、０．４０６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート（０．１７０ｇ、０．５２８ミリモル）で処理した。３時間後のＬＣ／ＭＳは、所望の生成物が生じ、ＴＢＳがまだあることを示した（Ｍ＋１ ５８９）。反応混合物を濃縮し、残留物をＴＨＦ中に溶かし、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で３０分間処理した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物へ完全に変換されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル、酢酸エチル：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させて、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（０．０５８ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４７５．２。
実施例２５

（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
ステップ１：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．９４ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液をＤＢＵ（０．０２８９ｍＬ、０．１９４ミリモル）で室温にて１２時間処理した。粗ＮＭＲは９：１比のトランス／シス混合物を示した。混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（７：１）で溶出させて、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．２８４ｇ、７１％）を得た。
ステップ２：（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．２８４ｇ、１．３７７ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中冷（−７８℃）溶液に、１．５Ｍのトルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２３９ｍＬ、１．８５９ミリモル）を滴加し、そして混合物を３０分間撹拌し、この時点で浴温は−３０℃に達した。ＴＬＣはある出発物質とともにより極性のスポットの形成を示した。反応混合物を−６０℃まで冷却し、これに対してさらなる１．５ＭのＤＩＢＡＬ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、水で慎重にクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ及び０．５Ｎ酒石酸カリウムナトリウムで希釈した。混合物を１時間撹拌し、そして層を分離した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーを使用し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出させて、粗生成物を精製して、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−オール（０．２６３ｇ、９１％）を得た。
ステップ３：（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−オール（０．２６３ｇ、１．２６３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．２４３６ｇ、１．６１６ミリモル）及びイミダゾール（０．１２０４ｇ、１．７６８ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機物を塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（１００：１）で溶出させて、（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタナール（０．３５ｇ、８５．９％）を得た。
ステップ４：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０３２ｇ、０．１１ミリモル）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタナール（０．０３６ｇ、０．１１ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解させ、そしてヨードベンゼンジアセテート（０．０４７ｇ、０．１５ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（１：２）、ヘキサン：酢酸エチル（１：４）、酢酸エチルで溶出させて、４−（３−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５２ｇ、７９％）を得た。
ステップ５：４−（３−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５２ｇ、０．０８８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を１．０Ｍ ＴＢＡＦで周囲温度にて３０分間処理した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、塩水で２回洗浄した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ＭｅＯＨ（２０：１）、酢酸エチル：ＭｅＯＨ（１：１）で溶出させて、（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（０．０３０ｇ、７１．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４７５．２。
実施例２６

４−（３−（（１−（２−フルオロエトキシ）シクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（１−（２−フルオロエトキシ）シクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０６６ｇ、５７％）を、実施例２３の手順に従い、２−フルオロエタノールをメタノールと置換して作製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４０９．２。
実施例２７

３−（４−メトキシフェニル）−３−（７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
ステップ１：ジイソプロピルアミン（５．８４ｍＬ、４１．７ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中−７８℃溶液に、２．５Ｍブチルリチウム（１６．７ｍＬ、４１．７ミリモル）のヘキサン中溶液をシリンジから添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃まで５分間温め、−７８℃まで１０分間冷却した。２−（４−メトキシフェニル）酢酸（３．３０ｇ、１９．９ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液をリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）溶液に−７８℃でカニューレを使用して添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、周囲温度まで温め、４５分間撹拌した。１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（２．４６ｇ、１９．９ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液をシリンジから添加した。ジメチルエーテル（「ＤＭＥ」）（１０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１６時間還流させた。周囲温度まで冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。まとめた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（４−メトキシフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．２２ｇ、５８．２％）を得た。
ステップ２：３−（４−メトキシフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．２２ｇ、１．１４ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中冷（−７８℃）溶液に、トルエン中１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０３ｍＬ、１．５５ミリモル）を滴加し、混合物を３０分間撹拌し、この時点で浴温は−３０℃に達した。混合物を慎重に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び０．５Ｎ酒石酸カリウムナトリウムで希釈した。混合物を１時間撹拌し、そして層を分離した。有機物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出させて、３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロフラン−２−オール（０．１４ｇ、６３％）を得た。
ステップ３：３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロフラン−２−オール（０．１４０ｇ、０．７２１ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．１３９ｇ、０．９２３ミリモル）、イミダゾール（０．０６８７ｇ、１．０１ミリモル）及びＤＢＵ（０．０１０８ｍＬ、０．０７２１ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、より低い極性のピークに完全に変換されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機物を塩水（２×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶出させて、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ブタナールを得た。
ステップ４：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０６８７ｇ、０．２４０ミリモル）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ブタナール（０．０７４ｇ、０．２４０ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート（０．１００ｇ、０．３１２ミリモル）で処理した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＴＢＳ基はＨＰＬＣ精製で減少した（溶媒は０．１％ＴＦＡを含む）。物質を分取ＴＬＣプレートでさらに精製し、酢酸エチル：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させて、３−（４−メトキシフェニル）−３−（７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（０．００５８ｇ、５．２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４６１．２。
実施例２８

４−（３−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３６．２ｍｇ、３４．４％）を、実施例６の手順に従い、２−（［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イル）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ０．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ０．１２ （ｍ， ２Ｈ）， −０．２４ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３８７．２。
実施例２９

４−（３−（２，３−ジメチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（２，３−ジメチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０４４ｇ、３４．５％）を、実施例６の手順に従い、３，４−ジメチルペンタン酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｄ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３７７．２。
実施例３０

４−（３−（（１−エチルシクロブチル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：２−シクロブチリデン酢酸エチル（４０８．９ｍｇ、２．９１７ミリモル）をＴＨＦ（１４．６ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解させた。溶液をＮ２で脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（６１１．１ｍｇ、３．２０９ミリモル）で処理した。これを０℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン（４０５．８μＬ、３．２０９ミリモル）で処理した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでエチルマグネシウムブロミド（２９１７μＬ、２．９１７ミリモル）で処理した。これを０℃で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、有機物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを次いで濃縮して、２−（１−エチルシクロブチル）酢酸エチル（０．２６７５ｇ、５３．８％）を得た。
ステップ２：２−（１−エチルシクロブチル）酢酸エチル（２６７．５ｍｇ、１．５７１ミリモル）を４：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（７．９ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解させ、水酸化カリウム（水中２Ｍ）（２３５７μＬ、４．７１４ミリモル）で処理した。これを周囲温度にて１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び４．０Ｎ ＨＣｌで仕上げ処理した。有機物をＤＣＭで２回抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濃縮して、２−（１−エチルシクロブチル）酢酸を得た。
ステップ３：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（６３．６ｍｇ、０．２２５ミリモル）をＤＭＦ（１．２ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解させ、２−（１−エチルシクロブチル）酢酸（３５．２４ｍｇ、０．２４７８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．５１ｍｇ、０．２４７８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．４９ｍｇ、０．２４７８ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８．４８μＬ、０．４５０６ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質として次のステップに進めた。
ステップ４：２−（１−エチルシクロブチル）−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（９１．０ｍｇ、０．２２４ミリモル）をＡｃＯＨ（２．３ｍＬ、０．１Ｍ）中に溶解させ、マイクロ波中で１０分間１８０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、４−（３−（（１−エチルシクロブチル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３２．６ｍｇ、３７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３８９．２。
実施例３１

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０２ｇ、３４．２％）を、実施例６の手順に従い、２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．０５ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４１５．１。
実施例３２

４−（３−（（１−イソプロピルシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（１−イソプロピルシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２５．６ｇ、２４．１％）を、実施例６の手順に従い、２−（１−イソプロピルシクロプロピル）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｄ， ６Ｈ）， ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３８９．２。
実施例３３

４−（３−（２，２−ジメチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（２，２−ジメチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０４５６ｇ、３３．８％）を、実施例６の手順に従い、３，３−ジメチルペンタン酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３７７．２。
実施例３４

４−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０４５６ｇ、３３．８％）を、実施例６の手順に従い、２−（１−エチルシクロプロピル）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ）， ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３７５．２。
実施例３５

４−（３−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．００４３、１５．５％）を、実施例６の手順に従い、２−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４２４．２。
実施例３６

４−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：２’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（８９．７ｍｇ、０．３１９ミリモル）をＤＭＦ（１．６ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解させ、２−（１−エチルシクロプロピル）酢酸（４４．９５ｍｇ、０．３５０７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７．２４ｍｇ、０．３５０７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７．３９ｍｇ、０．３５０７ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１１．０８μＬ、０．６３７７ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質として次のステップに使用した。
ステップ２：２−（１−エチルシクロプロピル）−Ｎ’−（２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）アセトヒドラジド（１２４．０ｍｇ、０．３１６８ミリモル）をＡｃＯＨ（１．６ｍＬ、０．１Ｍ）中に溶解させ、マイクロ波中で１０分間１８０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、４−（３−（（１−エチルシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．０３９３ｇ、３３．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３７４．２。
実施例３７

４−（３−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
４−（３−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（０．０２６７ｇ、１４．５％）を、実施例３６の手順に従い、２−（４−クロロフェニル）酢酸を２−（１−エチルシクロプロピル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４１６．１。
実施例３８

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．００２８ｇ、５．２５％）を、実施例６の手順に従い、２−（１−メチルシクロプロピル）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｍ， １Ｈ），０．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ０．４９ （ｔ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３６１．２。
実施例３９

４−（３−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１０２．２ｍｇ、０．３５６９ミリモル）をＤＣＭ（３．６ｍＬ、０．１Ｍ）中に溶解させ、（６−クロロピリジン−２−イル）酢酸（６１．２４ｍｇ、０．３５６９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２８０．８５ｍｇ、１．０７０８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４．３４μＬ、０．７１３８６ミリモル）及びトリクロロアセトニトリル（１４３．２μＬ、１．４２８ミリモル）で処理した。これを次いで１５０℃まで５分間マイクロ波中で加熱した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、４−（３−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２１８ｇ、１４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４２２．１。
実施例４０

４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ，２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３１．２。
実施例４１

４−（３−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３５．１。
実施例４２

４−（３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ，２Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４９．２。
実施例４３

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４５１．２。
実施例４４

４−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４６９．１。
実施例４５

４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４９．２。
実施例４６

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３７．１。
実施例４７

４−（３−（３−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４に従い、２−（３−クロロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１７．１。
実施例４８

４−（３−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３１．２。
実施例４９

４−（３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（４−メトキシフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１３．２。
実施例５０

４−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．００−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４９．２。
実施例５１

４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４に従い、２−（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１９．１。
実施例５２

４−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３５．１。
実施例５３

４−（３−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（２−フルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４０１．２。
実施例５４

４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１９．１。
実施例５５

４−（３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４６３．２。
実施例５６

４−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１９．１。
実施例５７

４−（３−（２，３−ジクロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（２，３−ジクロロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４５１．１。
実施例５８

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４６７．１。
実施例５９

４−（３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３５．１。
実施例６０

４−（３−（２−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４に従い、２−（２−クロロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１７．１。
実施例６１

４−（３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４に従い、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４−８．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３５．１。
実施例６２

４−（３−（２−エチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、３−エチルペンタン酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄ， ２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｔ， ６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７７．２。
実施例６３

４−（３−（２，４−ジクロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（２，４−ジクロロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４５４．１。
実施例６４

４−（３−（３−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３−メトキシフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１３．２。
実施例６５

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（３−メチルペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、４−メチルヘキサン酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７７．２。
実施例６６

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３７．１。
実施例６７

４−（３−（２，４−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４に従い、２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１９．２。
実施例６８

４−（３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４９．１。
実施例６９

４−（３−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（３−フルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２２−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３−７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４０１．１。
実施例７０

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−（メチルチオ）ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、３−（メチルチオ）ペンタン酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３９５．２。
実施例７１

４−（３−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４に従って、２−（４−クロロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１７．１。
実施例７２

４−（３−（４−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従って、２−（４−フルオロフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４０１．１。
実施例７３

４−（３−（２−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４に従い、２−（２−メトキシフェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１３．２。
実施例７４

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−（メチルチオ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、３−（メチルチオ）プロパン酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３６７．１。
実施例７５

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−メチルペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、３−メチルヘキサン酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．１８−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７７．２。
実施例７６

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４に従い、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１−７．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４５１．２。
実施例７７

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−（メチルチオ）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、３−（メチルチオ）ブタン酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３８１．１。
実施例７８

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６に従い、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４５１．２。
実施例７９

４−（３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：２’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢＴ」）（２１ｍｇ、０．１６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６ミリモル）及び２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（２９ｍｇ、０．１４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いてＤＩＥＡ（ｄ ０．７４２）（５０μＬ、０．２８ミリモル）を添加した。３時間撹拌した後、反応を濃縮して、２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）アセトヒドラジド（６６ｍｇ、０．１４ミリモル、１００％収率）を得た。物質を粗物質として使用した。
ステップ２：２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）アセトヒドラジド（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）をそのままの氷酢酸（１ｍＬ）で処理し、密封し、１５０℃までマイクロ波中で１０分間加熱した。反応を放冷し、次いで濃縮した。物質をシリカゲル上で精製し、１０％メタノール：ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出させて、４−（３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（３３ｍｇ、０．０７４ミリモル、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， ４Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４８．２。
実施例８０

４−（３−（３−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
実施例７９に従い、２−（３−クロロフェニル）酢酸を２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９−７．３８ ｍ（６Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１６．１。
実施例８１

４−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
実施例７９に従い、２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸を２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１８．１。
実施例８２

４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
実施例７９に従い、２−（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸を２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１８．１。
実施例８３

４−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
実施例７９に従い、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸を２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２０−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３４．１。
実施例８４

４−（３−（２，４−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
実施例７９に従い、２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸を２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１８．１。
実施例８５

４−（３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
実施例７９に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２０−７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３４．１。
実施例８６

４−（３−（３−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例４７に従い、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１７．１。
実施例８７

４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従い、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．０４−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３１．２。
実施例８８

４−（３−（２−エチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従い、３−エチルペンタン酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｄ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３７７．２。
実施例８９

４−（３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従い、２−（４−メトキシフェニル）酢酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１３．２。
実施例９０

４−（３−（２−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従って、２−（２−クロロフェニル）酢酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１７．１。
実施例９１

４−（３−（４−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従って、２−（４−フルオロフェニル）酢酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４０１．１。
実施例９２

４−（３−（４−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従って、２−（４−クロロフェニル）酢酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１７．１。
実施例９３

４−（３−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従って、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３５。
実施例９４

４−（３−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従い、２−（３−フルオロフェニル）酢酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４０１．２。
実施例９５

４−（３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例８６に従い、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）酢酸を２−（３−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１４．２。
実施例９６

４−（３−（２−クロロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例６０に従って、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４２１．１。
実施例９７

４−（３−（４−クロロフェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例９６に従って、３−（４−クロロフェニル）プロパン酸を２−（２−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３５．２。
実施例９８

４−（３−（３−クロロフェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例９６に従い、３−（３−クロロフェニル）プロパン酸を２−（２−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４３５．１。
実施例９９

４−（３−フェネチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例９６に従い、３−フェニルプロパン酸を２−（２−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４０１．２。
実施例１００

４−（３−（２−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例９６に従い、２−（２−メトキシフェニル）酢酸を２−（２−クロロフェニル）酢酸と置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ ８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４１７．２。
実施例１０１

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（（フェニルチオ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（（フェニルチオ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０５６ｇ、７４％）を、実施例６の手順に従い、２−（フェニルチオ）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４１５．１。
実施例１０２

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−（フェニルチオ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−（フェニルチオ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０７０ｇ、８３％）を、実施例６の手順に従い、３−（フェニルチオ）プロパン酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４２９．１。
実施例１０３

４−（３−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０４２ｇ、５６％）を、実施例６の手順に従い、２−（（４−フルオロフェニル）チオ）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４３３．１。
実施例１０４

４−（３−（（（２−フルオロフェニル）チオ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（（２−フルオロフェニル）チオ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０３０ｇ、９２％）を、実施例６の手順に従い、２−（（２−フルオロフェニル）チオ）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４３３．１。
実施例１０５

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（フェノキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２１ｇ、５０％）を実施例６の手順に従い、２−フェノキシ酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ） ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３９９．２。
実施例１０６

４−（３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
４−（３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０４１ｇ、５６％）を、実施例６の手順に従い、２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸を２−（４−（メチルチオ）フェニル）酢酸と置換して作製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４１７．１。
実施例１０７

４−（３−（３−メトキシ−２−メチルプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：２−（トリフェニルトリフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジル（１５．４ｇ、３７．５ミリモル）のジクロロメタン（２２．７ｍＬ、３４．１ミリモル）中溶液を０℃まで冷却し、１−メトキシプロパン−２−オン（３．０ｇ、３４．１ミリモル）で処理した。混合物を０℃で撹拌し、周囲温度までゆっくりと一晩温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた固体を濾過して除き、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。集めたろ液を真空中で濃縮した。生じた沈殿をもう１度濾過して除き、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。第２のろ液を真空中で濃縮し、そして粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ８０ｇ）により精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニットで１〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１２ＣＶ）の勾配で溶出させて、４−メトキシ−３−メチルブタ−２−エン酸ベンジルの（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物（７００ｍｇ、９．３％収率）を油状物として得た。主異性体；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ２下、１０％活性炭上パラジウム（湿潤）（１６９ｍｇ、０．１５９ミリモル）のエタノール（３１７８０μＬ、３．１８ミリモル）中懸濁液に、粗４−メトキシ−３−メチルブタ−２−エン酸（Ｅ）−ベンジル（７００ｍｇ、３．１８ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応容器をＮ２下でパージし（２サイクル）、そしてＨ２でバックフィルした（３サイクル）。混合物を次いでＨ２バルーン下で１時間撹拌した。混合物をＮ２でパージし、バックフィルし、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、さらなるＥｔＯＨで洗浄した。集めたろ液を真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ４０ｇ）によって精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニットで１０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０ＣＶ）で溶出させて、４−メトキシ−３−メチルブタン酸（１００ｍｇ、２４％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．３１−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）。
ステップ３：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２８３ミリモル）、４−メトキシ−３−メチルブタン酸、ＨＯＢＴ（５２．１ｍｇ、０．３４０ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４８μＬ、０．８５０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４１７μＬ、０．２８３ミリモル）中溶液をＥＤＣ（６５．２ｍｇ、０．３４０ミリモル）で処理した。結果として得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗４−メトキシ−３−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジドを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ＋１）、保持時間＝０．９４３分。
ステップ４：粗４−メトキシ−３−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジド（１１２ｍｇ、０．２８３ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）中溶液を１２０℃で７時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ２４ｇ）によって精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニットで１〜１２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２５ＣＶ）の勾配で溶出させて、４−（３−（３−メトキシ−２−メチルプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（４２ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋１）、保持時間１．１２９分。
実施例１０８

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシブタン酸をＷＯ２００８／１４３３３２に記載されている手順に従って作製した。４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノン酸（Ｅ）−エチル（５００ｍｇ、２．９７ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２４１ｍｇ、４．４６ミリモル）を周囲温度で数回に分けて添加し、そして混合物を週末にわたって撹拌した。混合物を濾過し、ろ液を１０％ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）中に抽出した。有機層を一緒にまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシブタン酸（４８０ｍｇ、２．７９ミリモル、９３．８％収率）を油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１０３−４．０２３ （ｍ， ｗｉｔｈ フッ素 ｃｏｕｐｌｉｎｇ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ＝ ５．０７５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ２：４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジドを、４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシブタン酸を４−メトキシ−３−メチルブタン酸と置換する以外は実施例１０７、ステップ３の合成について記載した方法に従って作製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３７．２（Ｍ＋１）、保持時間＝１．０９６分。
ステップ３：粗４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジド及び氷酢酸を実施例１０７、ステップ４の合成について記載するとおりに処理して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１６ｍｇ、２５％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７５ （ｄ， Ｊ＝５．４６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６２ （ｄｄ， Ｊ１＝７．４１８ Ｈｚ， Ｊ２＝１．１７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６６ （ｄｄ， Ｊ１＝７．４１８ Ｈｚ， Ｊ２＝１．５６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝１．５６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０９ （ｄ， Ｊ＝５．０７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３６８ （ｄ， Ｊ＝１．５６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５４．２６２−４．１８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ１＝１５．２２６ Ｈｚ， Ｊ２＝２．７３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ１＝１５．２２６ ｈｚ， Ｊ２＝１０．１５１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１９．１（Ｍ＋１）、保持時間＝１．２４８分。
実施例１０９

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：２−（トリフェニルトリフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジル（１７．９ｇ、４３．６ミリモル）及び４，４，４−トリフルオロブタン−２−オン（５ｇ、３９．７ミリモル）の溶液を実施例１０７、ステップ１に記載する方法に従って処理して、５，５，５−トリフルオロ−３−メチルペンタ−２−エン酸ベンジルのＥ及びＺ異性体の混合物（８００ｍｇ、７．８％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７６−７．３５８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９４ （ｑ， Ｊ＝１０．５４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７９ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２：５，５，５−トリフルオロ−３−メチルペンタ−２−エン酸ベンジル（３００ｍｇ、１．１６ミリモル）をエタノール（１１６１７μＬ、１．１６ミリモル）中１０％活性炭上パラジウム（６１．８ｍｇ、０．０５８１ミリモル）で実施例１０７、ステップ２に記載する方法に従って処理して、５，５，５−トリフルオロ−３−メチルペンタン酸（１５０ｍｇ、０．８８２ミリモル、７５．９％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４６８−２．１９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６７−２．００２ （ｍ， １Ｈ）， １．１１３ （ｄ， Ｊ＝５．８５６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３：５，５，５−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンヒドラジドを、４−メトキシ−３−メチルブタン酸を５，５，５−トリフルオロ−３−メチルペンタン酸と置換する以外は実施例１０７、ステップ３で記載する方法に従って４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２８３ミリモル）から調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３５．２（Ｍ＋１）、保持時間＝１．１６０分。
ステップ４：粗５，５，５−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンヒドラジド（１０４ｍｇ、０．２３９ミリモル）の溶液を実施例１０７、ステップ４で記載するようにして酢酸で処理して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミンを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６６ （ｄ， Ｊ＝５．０７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５９ （ｄ， Ｊ＝７．４１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９７ （ｄｄ， Ｊ１＝７．０２７ Ｈｚ， Ｊ２＝１．５６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２４ （ｄ， Ｊ＝１．９５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝５．０７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ＝１．９５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４２ （ｄｄ， Ｊ１＝１５．２２６ Ｈｚ， Ｊ２＝５．８５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８７ （ｄｄ， Ｊ１＝１５．２２６ Ｈｚ， Ｊ２＝７．８０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６８−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．１７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２０２ （ｄ， Ｊ＝６．６３７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋１）、保持時間１．３１９分。
実施例１１０

４−（３−（２−エトキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル（５００ｍｇ、２．６９ミリモル）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物（２：１、２０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（３３８ｍｇ、８．０６ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、そして得られた水性残留物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。結果として得られた透明溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そして高真空下で乾燥して、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸（３３０ｍｇ、７７．７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ １２．５７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３５７−４．２６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ１−１６．０４１ Ｈｚ， Ｊ２＝３．５２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９２ （ｄｄ， Ｊ１＝１６．０４１ Ｈｚ， Ｊ２＝９．７８１ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ２：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸（２２０ｍｇ、１．３９ミリモル）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中溶液に、ヨードエタン（６６８μＬ、８．３５ミリモル）及びＡｇ２Ｏ（１．９４ｇ、８．３５ミリモル）を添加した。混合物を還流で６時間、そして３５℃で一晩撹拌した。混合物をさらなるＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。集めたろ液を真空中で濃縮して、粗３−エトキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（２９６ｍｇ、９９．３％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２２６−４．１４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９１−３．８１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３８−３．６６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４２ （ｄ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８７ （ｔ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９７ （ｔ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３：粗３−エトキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸エチル（２９５ｍｇ、１．３８ミリモル）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（１４４ｍｇ、３．４４ミリモル）の水（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。混合物を次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ１）にし、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）中に抽出した。まとめたＤＣＭ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮し、高真空下で５分間乾燥して、３−エトキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（２２０ｍｇ、８５．８％収率）を油状物として得た。１９Ｆ及び１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１６１−４．１３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６３−３．８４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３１−３．６９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２２−２．７０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７９−１．２０７ （ｍ， ３）。
ステップ４：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２４８ミリモル）、３−エトキシ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（４６．２ｍｇ、０．２４８ミリモル）、ＨＯＢＴ（４５．６ｍｇ、０．２９８ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３０μＬ、０．７４４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２４０μＬ、０．２４８ミリモル）中溶液をＥＤＣ（５７．０ｍｇ、０．２９８ミリモル）で処理した。結果として得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗３−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジド（９５ｍｇ、８５．１％収率）を得た。これを精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋１）、保持時間＝１．１７９分。
ステップ５：酢酸（２ｍＬ）中３−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジド（９５ｍｇ、０．２１ミリモル）を１２０℃で７時間加熱し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ ２４ｇ）によって精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニットで１〜１２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２５ＣＶ）の勾配で溶出させて、４−（３−（２−エトキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２８ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７６ （ｄ， Ｊ＝５．４６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０３ （ｄ， Ｊ＝７．４１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７４ （ｄｄ， Ｊ１＝７．４１８ Ｈｚ， Ｊ２＝１．５６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝１．９５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１１ （ｄ， Ｊ＝５．０７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６８ （ｄ， Ｊ＝１．５６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８６−４．２１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０３−３．７２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２９ （ｄｄ， Ｊ１＝１４．８３５ Ｈｚ， Ｊ２＝２．７３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８８−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３３．２ （Ｍ＋１）；保持時間１．３１１分。
実施例１１１

４−（３−（２−エトキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２４８ミリモル）、３−エトキシプロパン酸（３２．２ｍｇ、０．２７３ミリモル）、ＨＯＢＴ（４５．６ｍｇ、０．２９８ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３０μＬ、０．７４４ミリモル）、ＥＤＣ（５７．０ｍｇ、０．２９８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２４０μＬ、０．２４８ミリモル）の溶液を実施例１１０ステップ４で記載する方法に従って処理して、粗３−エトキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジド（８５ｍｇ、８９．６％収率）を得た。これを精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋１）、保持時間＝０．９０３分。
ステップ２：粗３−エトキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジド（８５ｍｇ、０．２２ミリモル）及び酢酸（３ｍＬ）を実施例１１０ステップ５で記載する方法に従って処理して、４−（３−（２−エトキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２４ｍｇ、３０％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．０７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｔ， Ｊ＝１．１７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ１＝７．４１８ Ｈｚ， Ｊ２＝０．７８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２１ （ｄ， Ｊ＝１．９５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０１ （ｄｄ， Ｊ１＝７．４１２ Ｈｚ， Ｊ２＝１．５６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝５．０７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝１．９５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９７ （ｔ， Ｊ＝５．８５６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９−３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２５ （ｔ， Ｊ＝７．０２７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．２ （Ｍ＋１）；保持時間１．０８１分。
実施例１１２

４−（３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
３’−フルオロ−２’−ヒドラジニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミン（４６ｍｇ、０．１５ミリモル）、２−（４−クロロフェニル）酢酸（２６ｍｇ、０．１５２ミリモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（３５ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）及び４−メチルモルホリン（５０μＬ、０．４６ミリモル）中混合物を実施例１０７ステップ３で記載されている方法に従って処理して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−２’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）アセトヒドラジドを得た。次いで、実施例１１０ステップ５で記載されているように酢酸（ａｃｅｔｉｃ）で直接処理して、４−（３−（４−クロロベンジル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２３ｍｇ、３４．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋１）。
実施例１１３

４−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：吸入バルブ及び圧力計を備えた５００ｍＬ Ｐａｒｒボンベ中の５−ヒドロキシニコチン酸メチル（４．５０ｇ、２９．４ミリモル）のメタノール（９０ｍＬ）中溶液をＲｈ／Ａｌ（５％）（１．２１ｇ、０．５８８ミリモル）（Ｄｅｇｕｓｓａ型 Ｇ２１４ＲＡ／Ｄ、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃６６３４６８）で処理した。ボンベを密封し、水素ガスで５分間パージした。圧力を次いで水素ガスで６０ｐｓｉに調節し、油浴中７０℃で撹拌した。２４時間後、ＬＣ／ＭＳは、生成物についての正確な質量を有する非常に早期に溶出するピークと、出発物質の質量を有する後で溶出するピークとを示す。反応をさらに４８時間進行させた。その時点でのＬＣ／ＭＳは、出発物質の完全な消失と、主ピークとして早期に溶出する生成物ピークとを示した。反応物をＧＦ／Ｆ濾紙でメタノールを用いて濾過し、ろ液を濃縮して、５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸メチル（４．６グラム、定量的収率）を油状物として得た。シス生成物が望ましいと思われる。
ステップ２：室温、窒素下の、粗５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸メチル（１．０９ｇ、６．８５ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．９１ｍＬ、１３．７ミリモル）をそのままでシリンジにより添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．６４ｇ、７．５３ミリモル）をそのままで固体として添加した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、同じ質量の出発物質よりも遅い溶出時間の新しいピークを示した。これは、おそらくはＢｏｃで保護された物質を示す。９：１ジクロロメタン：メタノール中のＴＬＣは出発物質の完全な喪失（起点からのストリーク、ニンヒドリン：ＴＦＡ：イソプロパノール可視化）及び新しい大きなより高いｒｆスポットを示す。反応物を２時間撹拌した後、ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）により高真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中で、あらかじめジクロロメタンで湿らせた１００グラムＳＮＡＰシリカゲルカートリッジにロードした。物質を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、９７．５：２．５ジクロロメタン：メタノール（５００ｍＬ）、そして最後に９５：５ジクロロメタン：メタノール（５００ｍＬ）のステップ勾配で溶出させた。生成物を含む画分をニンヒドリン：ＴＦＡ：イソプロパノール可視化で同定し、そしてプールし、濃縮した。若干低いｒｆスポットも単離され、これはトランスジアステレオマーと考えられた。プールしたシス産物画分のＴＬＣは、（Ｂｏｃ）２Ｏが関連すると考えられる高ｒｆ不純物を示す。物質を、３５：６５酢酸エチル：ヘキサンを使用する５０グラムＳＮＡＰカートリッジで再度クロマトグラフィーにかけた。再度、生成物を含む画分をプールし、濃縮して、５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（６８０ｍｇ、３８％収率）を油状物として得、これは最終的に凝固した。
ステップ３：室温、窒素下の５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（４２１ｍｇ、１．６２４ミリモル）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）中撹拌溶液に、２，６−ジフルオロフェノール（２５３．５ｍｇ、１．９４８ミリモル）をそのままで固体として添加し、続いてトリフェニルホスフィン（５１１．０ｍｇ、１．９４８ミリモル）をそのままで固体として添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（「ＤＩＡＤ」）（３８３．６μＬ、１．９４８ミリモル）をシリンジにより滴加した。１時間後、１：１酢酸エチル：ヘキサン中ＴＬＣは、出発物質の完全な消失と、ＵＶ活性でありかつニンヒドリン：ＴＦＡ：イソプロパノールでの染色により見ることができる２つの新しくより高いｒｆスポットを示す。一晩撹拌した後、反応混合物をロトバップ及び高真空により濃縮乾固し、次いで最小のジクロロメタンを用いてＳＮＡＰサンプレット上にロードした。サンプレットを高真空下で５分間乾燥し、次いで９：１ヘキサン：酢酸エチルであらかじめ湿らせた１００グラムＳＮＡＰシリカゲルカラム中に入れた。カラムをその溶媒で溶出させた。溶出した２つのバンドはＴＬＣ上ニンヒドリン：ＴＦＡ：イソプロパノールで可視化すると黄色であった。低ｒｆ物質を含む画分をプールし、濃縮して、５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（１４５ｍｇ、２４％収率）を油状物として得た。
ステップ４：蓋つきフラスコ中、室温の５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３５ｍｇ、０．０９４ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の正確な質量を有する単一ピークを示した。混合物をロトバップ及び高真空により濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び２０％炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中で５分間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（２３ｍｇ、９０％収率）を油状物として得た。
ステップ５：蓋つき反応バイアル中で室温の５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（２３ｍｇ、０．０８４８ミリモル）のギ酸（８１３μＬ、２１．２ミリモル）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３１．６μＬ、０．４２４ミリモル）（３７％水溶液）をシリンジで添加した。溶液を８０℃まで温めた。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物質量を有する単一ＬＣピークを示した。反応を室温まで冷却し、ロトバップ及び高真空により濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び２０％炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とともに５分間撹拌した。次いで、層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（２４ｍｇ、定量的収率）を油状物として得た。
ステップ６：室温、窒素下の５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（２４ｍｇ、０．０８４１ミリモル）の３：２ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７ｍｇ、０．１６８ミリモル）をそのままで固体として添加した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、所望の酸を含む混じりけのない早期に溶出するＬＣピークを示した。反応混合物をロトバップ及び高真空によって濃縮乾固して、５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸リチウム（２３ｍｇ、定量的収率）を固体として得た。
ステップ７：室温、窒素下の５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸リチウム（２３ｍｇ、０．０８５ミリモル）のＤＭＦ（８５０μＬ）中撹拌懸濁液に、ＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０８５ミリモル）をそのままで固体として添加し、続いてＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０８５ミリモル）もそのままで固体として添加した。５分後、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２４ｍｇ、０．０８５ミリモル）をそのままで固体として添加した。混合物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物質量（負イオン化）の主ＬＣピークを示した。混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）及び２０％炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）で希釈し、そして５分間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機物を単離し、水（３×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を再度単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を１０グラムＳＮＡＰシリカゲルカラム上にロードし、そして９：１酢酸エチル：メタノールで溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド（２６ｍｇ、５７％収率）を油状物として得た。
ステップ８：５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド（２６ｍｇ、０．０４９ミリモル）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で氷酢酸（２ｍＬ）中に溶解させ、そしてキャップをし、マイクロ波中で１８０℃にて３０分間加熱した。室温まで冷却した後、ＬＣ／ＭＳは２つの主なＬＣピークを示し、各々は生成物の所望の質量を有していた。反応をロトバップ及び高真空によって濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）及び２０％炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）中に溶解させ、そして５分間急速に撹拌した。層を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物にした。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ １２Ｍ逆相サンプレット上にジクロロメタンでロードし、サンプレットを高真空下で乾燥した。サンプレットを次いでＢｉｏｔａｇｅ １２Ｍ Ｃ１８逆相カラム上にロードし、１０％〜８０％アセトニトリル：水勾配で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、４−（３−（５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１６ｍｇ、６４％収率）を油状物として得た。物質ジアステレオマーの混合物であるとみなした。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， ０．５Ｈ）， ８．０４ （ｄ， ０．５Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．４４−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋、３分法）ｍ／ｚ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間１．０４分。
実施例１１４

Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（フェニル（ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：室温、窒素下の２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（５０．７ｍｇ、０．１９８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（１０４μＬ、０．５９５ミリモル）をそのままでシリンジによって添加し、続いてＥＤＣ（３０．８ｍｇ、０．１９８ミリモル）をそのままで固体として添加し、そしてＨＯＢＴ（２６．８ｍｇ、０．１９８ミリモル）をそのままで固体として添加した。１０分後、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．１９８ミリモル）をそのままで固体として添加した。混合物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは２つの主なＬＣピークを示した。早期に溶出するピークは残留出発物質と思われ、一方、後の主ＬＣピークは所望の生成物質量を示す。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（４×３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をサンプレット上に９：１ジクロロメタン：メタノールでロードし、そしてサンプレットを高真空下で乾燥した。サンプレットをジクロロメタンであらかじめ湿らせた２５グラムＳＮＡＰシリカゲルカラム中に入れ、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ）、２．５：９７．５メタノール：ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び５：９５メタノール：ジクロロメタン（４００ｍＬ）のステップ勾配で溶出させた。生成物を５：９５メタノール：ジクロロメタンで溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトヒドラジド（６４ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。
ステップ２：室温、窒素下のＮ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセトヒドラジド（２０ｍｇ、０．０４１ミリモル）のＴＨＦ（４１０μＬ）中撹拌懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１３ｍｇ、０．０５ミリモル）をそのままで固体として添加し、続いてトリメチルシリルアジド（６．６μＬ、０．０５ミリモル）をそのままでシリンジにより添加した。アゾジカルボン酸ジエチル（「ＤＥＡＤ」）（２０μＬ、０．０５ミリモル）を次いでそのままでシリンジにより添加した。３時間後、反応物は依然として懸濁液であった。ＬＣ／ＭＳは、主成分として所望の生成物と思われるものとトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物を示した。反応物をロトバップによって濃縮乾固し、次いで最少の９：１ジクロロメタン：メタノール中に溶解させ、０．５ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍのｐｒｅｐプレート上にロードした。充分に乾燥した後、ｐｒｅｐプレートを９：１ジクロロメタン：メタノールで２回溶出させた。２つの主バンドはＵＶにより明らかであり、プレートからこそげ取った。プレートからこそげ取ったシリカゲルを９：１ジクロロメタン：メタノール（５０ｍＬ）中で１０分間急速に撹拌し、次いで濾過した。ろ液を少量になるまで濃縮した。ＬＣ／ＭＳは高ｒｆ物質が所望の生成物であり、一方、低ｒｆ物質は回収された出発物質であることを示した。高ｒｆ物質を濃縮乾固して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（フェニル（ピペリジン−１−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（１０ｍｇ、４１％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋、３分法）ｍ／ｚ４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間１．３３分。
実施例１１５

（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１．０２ｇ、３．６３１ミリモル）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．７６５ｇ、３．９９ミリモル）、（Ｓ）−３−メチルペンタン酸（０．４７６２ｍＬ、３．８１２ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５３９７ｇ、３．９９４ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（１．２６５ｍＬ、７．２６２ミリモル）のＤＭＦ（１２．１ｍＬ、３．６３ミリモル）中混合物を一晩室温で撹拌した。（Ｓ）−３−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンヒドラジドの混合物を濃縮し、次のステップに粗状態で進めた。
ステップ２：（Ｓ）−３−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンヒドラジド（１．３８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中混合物を１３０℃に１２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いてカラム上で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（２−メチルブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン（０５００ｇ、１．３８ミリモル、３８．０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｍ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３６３．２。
実施例１１６

（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
ステップ１：室温、窒素下の（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（８１．４ｍｇ、０．４３６ミリモル）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２０８μＬ、１．１９ミリモル）をそのままでシリンジにより添加し、続いてＨＯＢＴ（５９．０ｍｇ、０．４３６ミリモル）及びＥＤＣ（６７．７ｍｇ、０．４３６ミリモル）を固体として添加した。５分後、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１１２ｍｇ、０．３９７ミリモル）をそのままで固体として添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物質量を有する主ＬＣピークを示した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（４×３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（１２０ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。
ステップ２：（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（１１５ｍｇ、０．２５５ミリモル）の氷酢酸（２．５ｍＬ）中撹拌溶液をマイクロ波で１１０℃にて９０分間加熱した。冷却後、ＬＣ／ＭＳは主ＬＣ及びＭＳピークとして所望の生成物を示した。物質をロトバップにより高真空下で濃縮した。粗固体を音波処理しながら酢酸エチルで粉砕した。ろ過し、酢酸エチルでリンスして、固体を得た。高真空下で乾燥して、（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（６０ｍｇ、５４％収率）を粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ−、３分法）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ−Ｈ）−；保持時間１．０５分。
実施例１１７

（Ｓ）−４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：密封管中、室温の２−ヒドロキシプロパン酸（Ｓ）−メチル（１．１ｇ、１１ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中撹拌溶液に濃硫酸（８０μＬ）を添加した。次いでイソブチレンを、ピペットを用いて約１０分間溶液に吹き込んだ。反応物を密封し、一晩撹拌した。その時点で、４：１ヘキサン：酢酸エチル中ＴＬＣは、若干の残留する出発物質を示したが、主な高ｒｆスポットを示した（ＰＭＡ可視化）。反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）中に撹拌しながら注いだ。５分後、層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、ロトバップによって濃縮し、次いで９：１ヘキサン：酢酸エチルであらかじめ湿らせた５０グラムＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ上にロードし、溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１．２ｇ、７１％収率）を油状物として得た。
ステップ２：室温、窒素下の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（２４０ｍｇ、１．５０ミリモル）の３：２ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７．３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３．００ミリモル）を添加した。反応を一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機物を単離し、水（１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロパン酸（２００ｍｇ、９１％収率）を油状物として得た。
ステップ３：室温、窒素下の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロパン酸（４９ｍｇ、０．３３５ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１１７μＬ、０．６７０ミリモル）をそのままでシリンジにより添加し、続いてＨＯＢＴ（３７．９ｍｇ、０．２８０ミリモル）及びＥＤＣ（４３．５ｍｇ、０．２８０ミリモル）を固体として添加した。５分後、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（５２．８ｍｇ、０．１８７ミリモル）をそのままで固体として添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物質量を有する主ＬＣピークと、ジアシル化生成物と思われる後で溶出する副ピークとを示した。反応物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）とともに撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタンであらかじめ湿らせた１０グラムＳＮＡＰシリカゲルカラム上にロードし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、２．５：９７．５メタノール：ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び５：９５メタノール：ジクロロメタン（４００ｍＬ）のステップ勾配で溶出させた。生成物を５：９５メタノール：ジクロロメタンで溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジド（６３ｍｇ、６９％収率）を油状物として得た。
ステップＤ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジド（６３ｍｇ、０．１５ミリモル）の氷酢酸（２．５ｍＬ）中撹拌溶液をマイクロ波により１５０℃で３０分間加熱した。冷却後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物と、ｔ−ブチル消失の結果と思われる、少し先に溶出する小さなＬＣピークを示した。物質をロトバップにより濃縮し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）の混合物中で急速に撹拌した。層を分離し、そして水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を１０グラムＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ上にジクロロメタンでロードし、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ）、２．５：９７．５メタノール：ジクロロメタン、５：９５メタノール：ジクロロメタンのステップ勾配で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、６６％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ５．５２ （ｑ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋、３分法）ｍ／ｚ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間１．０７分。
実施例１１８

２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
ステップ１：室温、窒素下の４−フルオロベンズアルデヒド（５．３６ｍＬ、５０ミリモル）の無水酢酸（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、２−アセトアミド酢酸（５．９ｇ、５０ミリモル）をそのままで固体として添加し、続いて酢酸ナトリウム（２．９５ｇ、５０ミリモル）をそのままで固体として添加した。混合物を１４０℃まで５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。生じた沈殿を濾過して除き、水でリンスし、次いで高真空下で乾燥して、（Ｚ）−４−（４−フルオロベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン（３．４グラム、３３％収率）を固体として得た。
ステップ２：（Ｚ）−４−（４−フルオロベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン（２．００ｇ、９．７５ミリモル）の３Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）中懸濁液を還流加熱した。反応を室温まで放冷し、次いで撹拌しながら氷浴中で冷却した。固体をろ過及び水でリンスすることによって単離し、続いて高真空下で乾燥して、３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロパン酸（１．５６ｇ、８６％収率）を固体として得た。
ステップ３：０℃、窒素下の３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロパン酸（９０ｍｇ、０．４９ミリモル）のＴＨＦ（５００μＬ）中撹拌溶液に、ヨウ化メチル（９３μＬ、１．５ミリモル）をそのままでシリンジにより添加し、続いてＮａＯＨ（２８８μＬ、１．７ミリモル）（６Ｎ水性）を添加した。反応を室温まで温め、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物質量を有する主ピークを示した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を単離し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、再単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物にし、これは最終的に凝固して、３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソブタン酸（８５ｍｇ、８２％収率）を固体として得た。
ステップ４：０℃、窒素下の３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソブタン酸（８５ｍｇ、０．４０ミリモル）の１：１ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（３０３μＬ、０．６１ミリモル）（ヘキサン中２Ｍ）をシリンジによって添加した。１５分後、反応を濃縮乾固した。粗生成物をＩｓｏｌｅｒａ精製システムの１０グラムＳＮＡＰカラム上にロードし、酢酸エチル：ヘキサン勾配（０％酢酸エチルから２０％酢酸エチル）で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソブタン酸メチル（５５ｍｇ、６１％収率）を油状物として得た。
ステップ５：０℃、窒素下の３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソブタン酸メチル（５５ｍｇ、０．２５ミリモル）のメタノール（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５．６ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。反応を１０分間０℃で撹拌し、次いで室温まで温めた。１時間後、反応をロトバップ及び高真空によって濃縮乾固した。残留物を次いで酢酸エチル（１５ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）中で５分間急速に撹拌した。層を分離し、有機物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸メチル（３２ｍｇ、５８％収率）を油状物として得た。
ステップ６：室温、窒素下の３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸メチル（３２ｍｇ、０．１４ミリモル）の３：２ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ、０．２８ミリモル）をそのままで固体として添加した。一晩撹拌した後、３：７酢酸エチル：ヘキサン中のＴＬＣは、出発物質の完全な消失と、起点で新しいストリークとを示した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機物を単離し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、再度単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得、これは最終的に凝固して、３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２５ｍｇ、８３％収率）をガラス状物として得た。
ステップ７：室温、窒素下の３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２５ｍｇ、０．１１８ミリモル）のＤＭＦ（５５μＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２０．６μＬ、０．１１８ミリモル）をシリンジで添加し、続いてＨＯＢＴ（１５．９ｍｇ、０．１１８ミリモル）及びＥＤＣ（１８．３ｍｇ、０．１１８ミリモル）をそのままで固体として添加した。５分後、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（３０．２ｍｇ、０．１０７ミリモル）をそのままで固体として添加した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは所望の生成物質量を有する主ＬＣピークを示した。反応物を酢酸エチルで３０ｍＬに希釈し、水（３×３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジド（５１ｍｇ、定量的収率）を固体として得た。
ステップ８：３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ブタンヒドラジド（５１ｍｇ、０．１１ミリモル）の氷酢酸（２ｍＬ）中撹拌溶液をマイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、ＬＣ／ＭＳは、約１：１比の所望の生成物及び出発物質を示した。反応物をマイクロ波中で１２０℃までさらに９０分間再加熱した。ＬＣ／ＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。物質をロトバップにより高真空下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中、ジクロロメタンであらかじめ湿らせたＳＮＡＰ１０グラムシリカゲルカートリッジ上にロードした。カラムをジクロロメタン：メタノール勾配（０％ＭｅＯＨから１０％メタノール）で、Ｉｓｏｌｅｒａ装置で溶出させた。２つの主ピークを分離し、後で溶出するピークは所望の生成物と思われる。生成物を含む画分をすべてプールし、濃縮して、２−メチル−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フェニルプロパン−１−オール（２４ｍｇ、４９％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０（ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋、３分法）ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間１．１５分。
実施例１１９

（Ｒ）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フェニルエタノール
ステップ１：室温、窒素下の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（７２．５ｍｇ、０．４３６ミリモル）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２０８μＬ、１．１９ミリモル）をそのままでシリンジにより添加し、続いてＨＯＢＴ（５９．０ｍｇ、０．４３６ミリモル）及びＥＤＣ（６７．７ｍｇ、０．４３６ミリモル）を固体として添加した。５分後、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１１２ｍｇ、０．３９７ミリモル）をそのままで固体として添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物質量を有する主ＬＣピークを示した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（４×３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：音波処理で粉砕し、そして濾過して除いた。高真空下で乾燥して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジド（８０ｍｇ、４７％収率）を固体として得た。
ステップ２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジド（８０ｍｇ、０．１９ミリモル）の氷酢酸（２．５ｍＬ）中撹拌溶液をマイクロ波により１５０℃で３０分間加熱した。冷却後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物と、Ｏ−アセテートと思われる少し遅れて溶出する小さなＬＣピークとを示した。ロトバップによって物質を濃縮し、次いでジクロロメタンで１０グラムＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ上にロードし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、２．５：９７．５のメタノール：ジクロロメタン、５：９５のメタノール：ジクロロメタンのステップ勾配で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、（Ｒ）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フェニルエタノール（６２ｍｇ、７３％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０（ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ）， ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋、３分法）ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間０．９７３分。
実施例１２０

２−（４−フルオロフェニル）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エタノール
ステップ１：室温の３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロパン酸（１８２ｍｇ、０．９９９ミリモル；実施例１１８、ステップ１〜２に従って調製）の水（３ｍＬ）中撹拌懸濁液にＮａＯＨ（１８３μＬ、１．１０ミリモル）（６Ｍ溶液）をシリンジで添加した。結果として得られた溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（３４．５ｍｇ、１．５０ミリモル）を固体として添加した。２時間後、反応を２Ｎ ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ＜３）。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（１８４ｍｇ、定量的収率）を油状物として得た。
ステップ２：室温、窒素下の３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（９７．９ｍｇ、０．５３１ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１１６μＬ、０．６６４ミリモル）をシリンジで添加し、続いてＨＯＢＴ（７１．８ｍｇ、０．５３１ミリモル）及びＥＤＣ（８２．５ｍｇ、０．５３１ミリモル）をそのままで固体として添加した。５分後、４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１２５ｍｇ、０．４４３ミリモル）をそのままで固体として添加した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは２つの主ＬＣピークを示し、主ピークは出発物質に相当し、他方は望ましい生成物質量に相当する。反応を一晩進行させ、ＬＣ／ＭＳはもう少し進行したことを示した。反応物を酢酸エチルで３０ｍＬに希釈し、そして水（３×３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物にした。粗生成物を、ジクロロメタン及び溶解を助けるための最小量のメタノール中で２５グラムＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ上にロードし、Ｉｓｏｌｅｒａシステム上でジクロロメタン：メタノール勾配（０％メタノールから１０％メタノール）で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジド（２８ｍｇ、１４％収率）を固体として得た。
ステップ３：３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジド（２８ｍｇ、０．０６２ミリモル）の酢酸（２．５ｍＬ）中溶液をマイクロ波バイアル中で撹拌し、１２０℃まで９０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をロトバップ及び高真空によって濃縮乾固した。残留固体を酢酸エチル及び音波処理で粉砕した。ろ過及びリンスによって固体を得、これを高真空下で乾燥した後に、２−（４−フルオロフェニル）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エタノール（２５ｍｇ、９３％収率）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７（ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ），３．３８ （ｍ， １Ｈ）． １．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−、３分法）ｍ／ｚ４２９．２（Ｍ−Ｈ）−；保持時間１．００分。
実施例１２１

（Ｒ）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フェニルエタノール
ステップ１：実施例１１９、ステップ１の手順に従い、２’−ヒドラジニル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２−アミンを４−（２−ヒドラジニルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンと置換して実施して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジド（１２８ｍｇ、定量的収率）を固体として得た。
ステップ２：実施例１１９、ステップ２の手順に従い、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−［４，４’−ビピリジン］−２−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジドを（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジドと置換して実施して、（Ｒ）−１−（７−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−フェニルエタノール（５２ｍｇ、４２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， １Ｈ）， ５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋、３分法）ｍ／ｚ４１２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間１．００分。
実施例１２２

（Ｒ）−４−（３−（１−メトキシ−２−フェニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：室温、窒素下の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（３３２ｍｇ、２．００ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４０ミリモル）（６０％油分散）をそのままで固体として添加した。４０分後、ヨウ化メチル（１２４９μＬ、２０．０ミリモル）をそのままでシリンジにより添加した。反応物を一晩撹拌した。４：１ヘキサン：酢酸エチル中ＴＬＣは明らかな高ｒｆスポットを示し、起点からのストリークは示さなかった。水（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次いでメチルエステルを加水分解した。４時間撹拌した後、反応を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＜３にした。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を単離し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、再度単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−メトキシ−３−フェニルプロパン酸（３５０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。
ステップ２：実施例１２０、ステップ２からの手順に従い、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸を３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸と置換して実施して、（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジド（２３５ｍｇ、９９％収率）を固体として得た。
ステップ３：実施例１２０、ステップ３からの手順に従い、（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンヒドラジドを３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）プロパンヒドラジドと置換して実施して、（Ｒ）−４−（３−（１−メトキシ−２−フェニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１２６ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８（ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ），７．２６−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋、３分法）ｍ／ｚ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間１．１１分。
実施例１２３

５−フルオロ−４−（３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：ヒドラジン（５．４６ｍＬ、１７４ミリモル）を４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．０６ｇ、１７．４ミリモル）に滴加し、そして結果として得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。発熱が観察され、当初の薄い懸濁液は徐々に濃厚になり、撹拌しづらくなった。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで約７に調節した。固体を次いでろ過により集め、真空下で乾燥して、４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（２．９グラム、８９％収率）を固体として得た。
ステップ２：４−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（１．１ｇ、５．９ミリモル）及び２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロリド（１．３ｇ、７．０ミリモル）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物を撹拌しながら窒素下で一晩還流させた。反応を室温まで冷却し、ロトバップで濃縮した。残留固体を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、エーテルで粉砕し、高真空下で乾燥して、Ｎ’−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（１．４グラム、７１％収率）を固体として得た。
ステップ３：Ｎ’−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（１．４ｇ、４．１６ミリモル）及びＰＯＣｌ３（１．１４ｍＬ、１２．５ミリモル）のアセトニトリル（８ｍＬ）中懸濁液を窒素下で撹拌しながら還流させた。一晩撹拌した後のＬＣ／ＭＳによって、出発物質が完全に消費されたことと、所望の物質とＭＳ＝２７４の未知の副生成物との１：１混合物が示された。反応混合物を室温まで冷却し、ロトバップで濃縮した。残留物を冷１０％炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機物を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、７−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び未知の副生成物の１：１混合物を固体として得た。物質をそのまま次の反応で使用した。
ステップ４：７−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．４００ｇ、１．２６ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４７９ｇ、１．８９ミリモル）、ＫＯＡｃ（０．３７０ｇ、３．７７ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．１０３ｇ、０．１２６ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）中懸濁液にアルゴンを１５分間散布し、次いでアルゴン下で９０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：酢酸エチル（１：４）で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、３−（４−メトキシベンジル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（６６ｍｇ、１４％収率）を固体として得た。
ステップ５：２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．０３４ｇ、０．２０ミリモル）、３−（４−メトキシベンジル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．０６６ｇ、０．１８ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１８ｍＬ、０．３７ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．０１５ｇ、０．０１８ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下で９０℃まで２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物に完全に変化したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：酢酸エチル（１：３）で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、７−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５３ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。
ステップ６：７−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．０２０６ｇ、０．０５５７ミリモル）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０２８２ｇ、０．２７９ミリモル）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）中溶液をマイクロ波リアクター中で１時間１２０℃まで加熱した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：酢酸エチル（１：３）で、次いで酢酸エチルで溶出させた。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、５−フルオロ−４−（３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１２ｍｇ、５０％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋、５分法）ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間２．４１分。
実施例１２４

（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノール
ステップ１：（Ｒ）−３−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンをＰｒａｓｈａｄ， Ｍａｈａｖｉｒ， ｅｔ ａｌ． “Ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ Ｌａｒｇｅ−Ｓｃａｌｅ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＰＮＰ４０５： Ａ Ｐｕｒｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．” Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６７（１９） （２００２）： ｐｐ． ６６１２−６６１７で記載されている手順に従って作製した。温度プローブ及び撹拌子を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（１０．３ｇ、１８４．２ミリモル）、（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．３ｇ、５０．９ミリモル）及び乾燥トルエン（１２０ｍＬ）を装入した。混合物を８０℃の内部温度まで温め、塩化ピバロイル（７．５ｍＬ、６１ミリモル）、続いてＴＥＡ（２１．３ｍＬ、１５３ミリモル）を滴加して処理した。さらなるトルエン（１００ｍＬ）を混合物に添加して、撹拌を促進した。この混合物を８０℃でさらに３時間撹拌し、室温まで冷却し、そして氷を添加し、続いて水（２００ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、そしてまとめた抽出物を２ＭのＨＣｌ水溶液と、続いて２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ Ｒｅｄｉ Ｓｅｐ）によって精製し、３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させて、（Ｒ）−３−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７．４ｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンをＴａｋａｃｓ， Ｊａｍｅｓ Ｍ．， ｅｔ ａｌ． “Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅｓ ａｎｄ Ｖｉｃｉｎａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｌｃｏｈｏｌｓ．” Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６３（８） （１９９８）： ｐｐ． ２７４２−２７４８で記載されている手順に従って作製した。撹拌子及び窒素入口を備えた丸底フラスコに（Ｒ）−３−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３ｇ、９．１１ミリモル）及び乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）を装入した。この溶液を０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ４（トルエン中１Ｍ、１．０５１ｍＬ、９．５６５ミリモル）を滴加して処理した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでヒューニッヒ塩基（１．７４５ｍＬ、１０．０２ミリモル）を滴加して処理した。結果として得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。トリオキサン（０．９４３７ｇ、１０．４８ミリモル）のＤＣＭ中溶液を次いで添加し、続いてさらなる１．０５当量のＴｉＣｌ４を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。これを次いでＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３．３ｇ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２−５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１−５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．００ ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８−３．７１ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ３：粗（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３．３ｇ、９．２ミリモル）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．３ｇ、１８ミリモル）及びＴＢＳＣｌ（１．５ｇ、１０ミリモル）を連続して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ Ｓｅｐ ２２０ｇ）によって精製し、１５〜３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させて、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２．４ｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （７．４２−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）， −０．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ４：０℃の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．３４ｇ、２．８２９ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、過酸化水素（３．２ｍＬ、２８．２９ミリモル）を、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（水中１Ｍ、５．６５９ミリモル）を滴加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。混合物を冷却して０℃に戻し、１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでｐＨを１ＭのＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ約２〜３に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をヘキサン及びＭＴＢＥで粉砕した。固体をろ過して除き、集めたろ液を濃縮して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（６５５ｍｇ、７０．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１２−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５−０．０２ （ｍ， ６Ｈ）。
ステップ５：３−ヒドラジニル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン（１００ｍｇ、０．４２７ミリモル）のＤＭＦ（２．１ｍＬ、０．４２７ミリモル）中溶液に、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１５４ｍｇ、０．４７０ミリモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（９８ｍｇ、０．６４０ミリモル）、ＥＤＣ（１２３ｍｇ、０．６４０ミリモル）及び４−メチルモルホリン（１３０ｍｇ、１．２８ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）プロパンヒドラジドを得、これを次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋１）。
ステップ６：酢酸とＴＨＦとの混合物（３ｍＬ、１：１）中の粗（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）プロパンヒドラジド（２３３ｍｇ、０．４２８ミリモル）の混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で、続いて塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。単離した粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ Ｓｅｐ１２ｇ）によって精製し、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０ＣＶ）の勾配で溶出させた。この精製により２つの主ピークを単離した。ピーク１は（Ｒ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル）−７−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１８３ｍｇ、０．２８５ミリモル、６６．６％収率）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋１）であることが判明した。ピーク２は所望のアルコールである（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（７−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノール（４７ｍｇ、０．１１４ミリモル、２６．６％収率）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）であった。
ステップ７：（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（７−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノール（４７ｍｇ、０．１１ミリモル）のジクロロメタン（１．１５ｍＬ、０．１１ミリモル）中溶液に、３−クロロベンゾ過安息香酸（）２−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（７７％純度、５１ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）と、続いて塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（７−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノール（６２ｍｇ、９４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４５．１、保持時間１．０９５分。粗物質を次の反応のために直接使用した。
ステップ８：再密封可能なガラス管に粗（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（７−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノール（３０ｍｇ、０．０６８ミリモル）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３４ｍｇ、０．３４ミリモル）の２−ブタノール（６７５μＬ、０．０６８ミリモル）中混合物を装入した。管をテフロン（登録商標）キャップで密封し、混合物を撹拌しながら８０℃で加熱した。１８時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、丸底フラスコに移し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５×）で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をＣ−１８逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ−１８、１２Ｍ＋）によって精製し、０〜６５％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配で溶出させて、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（７−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）エタノール（３ｍｇ、９．５％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．０９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００３ （ｄ， Ｊ＝４．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ＝８．６１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６−５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６−４．８２ （ｍ， １Ｈ），４．５３−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４−３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１）。
実施例１２５

４−（３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：３−ヒドラジニル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン（９８ｍｇ、０．４１８ミリモル）の１，４−ジオキサン（８３６６μＬ、０．４１８ミリモル）及びトリエチルアミン（５８．３μＬ、０．４１８ミリモル）中懸濁液に２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロリド（８４．９ｍｇ、０．４６０ミリモル）を滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた固体残留物をＣＨ３ＣＮで粉砕して、３−（４−メトキシベンジル）−７−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（９０ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋１）。
ステップ２：３−（４−メトキシベンジル）−７−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８８ｍｇ、０．２４ミリモル）のジクロロメタン（４８３０μＬ、０．２４ミリモル）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ７７％（１１４ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ、１２ｇ）によって精製し、０〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２５ＣＶ）で溶出させて、３−（４−メトキシベンジル）−７−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８５ｍｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９７．１（Ｍ＋１）。
ステップ３：３−（４−メトキシベンジル）−７−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３０ｍｇ、０．２９ミリモル）の２−メチルプロパン−１−オール（１ｍＬ、０．１０ミリモル）中懸濁液を１１５℃で５時間加熱し、そして室温まで放冷した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。単離した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ、１２ｇ）によって精製し、０〜１２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２５ＣＶ）で溶出させて、４−（３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ、７１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋１）、保持時間１．３３１分。
実施例１２６

４−（３−（（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ステップ１：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（５．００ｇ、２６．８ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中溶液を４時間還流加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そして水性残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させた。次いで、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）及び塩水で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル（４．４ｇ、８２％収率）と少量の２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ酢酸メチルとの混合物（８８６ｍｇ、１５．４％収率）を得た。２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８３−７．３４８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２：０℃、Ｎ２下で水素化ナトリウム（６０％鉱油中懸濁液、１．１０ｇ、２７．４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に粗２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルのテトラヒドロフラン（４９．８ｍＬ、２４．９ミリモル）中溶液を滴加した。一旦添加が完了したら、混合物をヨードメタン（１．７７ｍＬ、３７．４ミリモル）で処理した。結果として得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）をゆっくり添加して反応をクエンチした。有機溶媒を真空中で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃと塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。単離した残留物をシリカゲル（Ｒｅａｄｙ Ｓｅｐ １２０ｇ）上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ユニット上０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１２ＣＶ）の勾配で溶出させて、２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ酢酸メチル（３．０２ｇ、６３．４％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２６ （ｓ， ３）， ３．４０７ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ３：室温の２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ酢酸メチル（３．０２ｇ、１４．１ミリモル）のメタノール（１４．１ｍＬ、１４．１ミリモル）及びＴＨＦ（２８ｍＬ、１４．１ミリモル）中溶液を水（７ｍＬ、１４ミリモル）中ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．４８ｇ、３５．２ミリモル）で処理し、そして１．５時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。得られた水性残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。結果として得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで分配した。有機層を一緒にまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ酢酸（２．８１ｇ、９９．６％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， （ＣＤ３）２ＳＯ） δ １２．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５６−７．３９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ４：３−ヒドラジニル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン（７３ｍｇ、０．３１２ミリモル）、２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ酢酸（９３．８ｍｇ、０．４６７ミリモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（７１．６ｍｇ、０．４６７ミリモル）、ＥＤＣ（５９．７ｍｇ、０．３１２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ、０．３１２ミリモル）中混合物に４−メチルモルホリン（１０３μＬ、０．９３５ミリモル）を添加した。混合物を室温で週末にわたって撹拌した。混合物を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ’−（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）アセトヒドラジドを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ１）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ−１）。
ステップ５：粗２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ’−（５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）アセトヒドラジドを氷酢酸（５ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＣＨ３ＣＮから粗物質を結晶化して、３−（（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル）−７−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５６ｍｇ、４５．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋１）。
ステップ６：３−（（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル）−７−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５６ｍｇ、０．１４ミリモル）及びｍ−ＣＰＢＡ７７％（６６ｍｇ、０．２９ミリモル）を、実施例１２５、ステップ２で記載する方法に従って処理して、３−（（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル）−７−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４９ｍｇ、８１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３１．０（Ｍ＋１）。
ステップ７：２−ＢｕＯＨ（４６４μＬ、０．０４６ミリモル）中３−（（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル）−７−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．０４６ミリモル）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１４ｍｇ、０．１３ミリモル）を４−（３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成に関して処理して、４−（３−（（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１１ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５２．１（Ｍ＋１）。
表２中の以下の化合物を、適切な出発物質及び中間体を使用して前記手順に従って調製した。
列挙した実施形態は、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないということは理解されるであろう。これに反して、本発明は、特許請求の範囲によって定義する本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正及び等価物を網羅することを意図する。したがって、前述の説明は本発明の原則の単なる例示であるとみなされる。

Claims (43)

  1. 式Ｉ：

    （式中、
    Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択される；
    Ｘ２は、ＣＨ及びＮから選択される；
    Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及び３〜７員複素環から独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｂ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、ならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）ハロゲン、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているフェニル；（ｄ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている３〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル；（ｅ）ハロゲン、ＯＲｅ、オキシド、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびにハロゲン、オキソ及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている５〜６員ヘテロアリール；ならびに（ｆ）ハロゲン、ＯＲａ、オキソ、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ならびにハロゲン及びＯＲｄから独立して選択される１以上の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される１以上の基で任意に置換されている７〜１０員二環式複素環から選択される；
    Ｒ２は、（ａ）水素；（ｂ）１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル；（ｃ）１〜８個のＲｆ基で任意に置換されているＣ２〜Ｃ１２アルケニル；（ｄ）ＯＲｇ；（ｅ）ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨまたは任意にハロゲンで置換されているフェニルで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であって、前記アルキルがハロゲンまたはＯＨで任意に置換されていてもよいもの；及び任意にハロゲンで置換されているフェニルから選択される１〜６個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；（ｆ）ハロゲン、任意にハロゲン、ＯＨまたはメトキシで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、及び任意にハロゲン、ＯＨまたはメトキシで置換されているフェノキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されているフェニル；（ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されているヘテロシクリル；（ｈ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１〜４個のＲｉ基で任意に置換されているヘテロアリール；ならびに（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであって、１〜４個のＲｈ基で任意に置換されているヘテロシクリルから選択される；
    Ｒ３は水素及びハロゲンから選択される；
    Ｒ４は水素及びハロゲンから選択される；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅの各々は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される；
    各Ｒｆは、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ＣＮ；（ｃ）オキソ；（ｄ）ＯＲｊ；（ｅ）ＳＲｋ；（ｆ）Ｓ（Ｏ）Ｒｋ；（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ；（ｈ）ＮＲｍＲｎ；（ｉ）１〜３個のＲｐ基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｊ）１〜４個のＲｑ基で任意に置換されているフェニル；（ｋ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｌ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１〜３個のＲｓ基で任意に置換されているヘテロアリール；（ｍ）ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ７〜Ｃ１０二環式シクロアルキル；（ｎ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリルであって、ハロゲン及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル；（ｏ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、ＣＮ及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されている二環式ヘテロアリール；ならびに（ｐ）アダマンタニルから独立して選択される；
    Ｒｇは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びフェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
    各Ｒｈは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、オキソ、シクロプロピル、ならびに任意にハロゲン、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；ハロゲンまたはＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ；オキソ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェニル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェノキシ；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されているヘテロアリールから選択される；
    各Ｒｉは、ハロゲン；ＯＨ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、オキソ、シクロプロピル、ならびに任意にハロゲン、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；ハロゲンまたはＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシ；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているフェニル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜３個の基で任意に置換されているベンジル；ならびにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル及びメトキシから選択される１〜４個の基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールから選択される；
    各Ｒｊは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル及びフェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
    各Ｒｋは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記フェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
    Ｒｍ及びＲｎの各々は水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキルはオキソまたはハロゲンで置換されたフェニルで任意に置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよい；
    各Ｒｐは、ハロゲン、ＯＲｔ、シクロプロピル及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される；
    各Ｒｑは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｕ、ＳＲｕ、任意にハロゲンで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される；
    各Ｒｓは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲｗ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル及びベンジルは、ハロゲン及びメチルから選択される１〜３個の基で任意に置換されていてもよい；
    各Ｒｔは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される；
    各Ｒｕは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される；そして
    各Ｒｗは、水素及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される）
    の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
  2. Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであるか、またはＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであるか、またはＸ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が式ＩＩ：

    の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式ＩＩＩ：

    の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式ＩＶ：

    の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 前記化合物が式Ｖ：

    の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式ＶＩ：

    の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式ＶＩＩ：

    の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式ＶＩＩＩ：

    の構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式ＩＸ：

    の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素及びハロゲンから選択されるか、またはＲ３が水素及びハロゲンから選択され、Ｒ４が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素及びフッ素から選択されるか、またはＲ３が水素及びフッ素から選択され、Ｒ４が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−フルオロ−１−メチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル、４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−ｏ−トリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、ピリミジン−５−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−４−イル、２−エトキシピリジン−４−イル、２−シクロプロピルピリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−クロロピラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル、イソプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチルから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル、１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、オキセタン−３−イルメチル、４−メトキシブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル、１−アミノプロパン−２−イル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロジオキソチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メトキシピリミジン−４−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−エチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−１−メチルピラゾール−４−イル、５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル、１−エチル−３−メチピラゾール−４−イル、５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、４−メチルイミダゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル、１−メチル−４−シアノピラゾール−５−イル、３−メチルピリジン−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１，４−ジメチルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチルピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル、２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル、５−エチル−１−メチルピラゾール−４−イル、４−（２−メトキシピリジン１−オキシド）、５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−エチル−１−メチルピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２−メチルピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−５−イル、４−ピコリン酸メチル、４−ピコリン酸、１−シクロプロピル−５−メチルピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−３−メチルピラゾール−４−イル、２，３−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、１，３，４−オキサジゾール−２−イル、３−メチルピリダジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、テトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、２−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル、３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル及び２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、３−フルオロプロピル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、オキセタニ−３−イルメチル、２−メトキシエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イル、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、（ａ）ＯＨで任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｂ）５〜６員ヘテロシクリル；及び（ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換された５〜６員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２が、（ａ）水素；（ｂ）１〜７個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；（ｃ）フェニルで置換されたＣ４〜Ｃ５アルケニル；（ｄ）ＯＲｇ；（ｅ）任意にハロゲン、ＯＨまたはフェニルで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；及びハロゲンで置換されたフェニルから選択される１〜４個の基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｆ）ハロゲンまたはハロゲンもしくはメトキシで置換されたフェノキシで任意に置換されているフェニル；（ｇ）Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、１〜３個のＲｈ基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｈ）Ｎ及びＯから選択される２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであって、１〜３個のＲｉ基で置換されたヘテロアリール；ならびに（ｉ）１個のヘテロ原子を含む１０員二環式ヘテロシクリルから選択され；
    各Ｒｆが独立して、（ａ）ハロゲン；（ｂ）ＣＮ；（ｃ）オキソ；（ｄ）ＯＲｊ；（ｅ）ＳＲｋ；（ｆ）Ｓ（Ｏ）Ｒｋ；（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ；（ｈ）ＮＲｍＲｎ；（ｉ）１または２個のＲｐ基で任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；（ｊ）１〜３個のＲｑ基で任意に置換されているフェニル；（ｋ）Ｎ及びＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリルであって、オキソ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１または２個の基で任意に置換されていてもよいヘテロシクリル；（ｌ）Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、１または２個のＲｓ基で任意に置換されていてもよいヘテロアリール；（ｍ）Ｃ７二環式シクロアルキル；（ｎ）２個のＯヘテロ原子を含む９〜１０員二環式ヘテロシクリル（ｏ）１または２個のＮヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、ＣＮ及びメチルから選択される１または２個の基で置換されているヘテロアリール；ならびに（ｐ）アダマンタニルから選択され
    Ｒｇがメトキシで置換されたフェニルであり；
    各Ｒｈが、ハロゲン、オキソ、シクロプロピルならびにハロゲン、ＣＮ及びメトキシから選択される２個の基で任意に置換されているフェニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；オキソ；ハロゲンで任意に置換されているフェニル；ハロゲンで任意に置換されているフェノキシ；ならびに１個のＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールであって、ハロゲン及びメトキシから選択される２個の基で置換されているヘテロアリールから選択され；
    各Ｒｉが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、及び１個のＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、フェニル及びベンジルは任意にハロゲンで置換されていてもよく；
    各Ｒｊが、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキル及びフェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよく；
    各Ｒｋが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５シクロアルキル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、前記フェニルはハロゲンで任意に置換されていてもよく；
    Ｒｍ及びＲｎの各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びフェニルから独立して選択され、前記アルキルは、オキソまたはハロゲンで置換されたフェニルで置換されていてもよく、前記フェニルはハロゲンで置換されていてもよく；
    各Ｒｐが、ハロゲン、ＯＲｔ、シクロプロピル及び任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
    各Ｒｑが、ハロゲン、メチル、ＣＮ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びＣ３〜Ｃ４シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒｓが独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ベンジル、任意にハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびにハロゲン及びメチルから選択される１または２個の基で任意に置換されているフェニルから選択され；そして
    各Ｒｔが、独立して、ハロゲンで任意に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、イソプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される、請求項１〜１２または１８のいずれか１項に記載の化合物。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される。
  20. Ｒ２が、水素、メチル、エチル、２−メチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソブチル、３，３−ジメチルブチル、ブチル、プロピル、トリフルオロメチル、４−メチルペンチル、３−メチルブタン−２−イル、２−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピル、１，１−ジフルオロプロピル、３−フルオロ−３−メチルブチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−（トリフルオロメチル）ブチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル、２−シアノ−２−メチルプロピル、１−オキソエチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−メトキシ−３−メチルブチル、２−エトキシブチル、フェノキシメチル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル、２−エトキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−エトキシエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル、１−ヒドロキシブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル、イソプロポキシメチル、２−メトキシエチル、イソブトキシメチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルブチル、１−メトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシブチル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル、２−メトキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−２−メチルプロピル、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−（ヒドロキシ）ブチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシ）プロピル、２−（２−フルオロエトキシ）プロピル、２−（シクロプロピルメトキシ）プロピル、５，５，５−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンチル、５，５，５−トリフルオロ−２−メトキシペンチル、（ベンジルチオ）メチル、２−（メチルチオ）ブチル、２−（メチルチオ）エチル、２−（メチルチオ）プロピル、（フェニルチオ）メチル、２−（フェニルチオ）エチル、（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル、（（２−フルオロフェニル）チオ）メチル、（イソプロピルチオ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル、（イソブチルチオ）メチル、（シクロペンチルチオ）メチル、（フェニルスルフィニル）メチル、（フェニルスルホニル）メチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、（ジメチルアミノ）メチル、２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル、（ジエチルアミノ）メチル、２−（２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチル、（メチルアミノ）オキソメチル、２−アセトアミド−３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロヘキシル（ヒドロキシル）メチル、（１−メトキシシクロブチル）メチル、（１−メトキシシクロプロピル）メチル、（１−（２−フルオロエトキシ）シクロプロピル）メチル、［１，１’−ビ（シクロプロパン）］−１−イルメチル、（１−エチルシクロブチル）メチル、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル、（１−イソプロピルシクロプロピル）メチル、（１−エチルシクロプロピル）メチル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル、シクロプロピルエチル、（４−メチルシクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、２−シクロプロピル−２−メチルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル、（１−イソブトキシシクロプロピル）メチル、（１−イソプロポキシシクロプロピル）メチル、２−シクロプロピル−２−メトキシエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル、（１−エトキシシクロブチル）メチル、２−シクロプロピル−３，３，３−トリフルオロプロピル、３−シクロプロピル−２−メトキシプロピル、４−シクロプロピル−２−メトキシブチル、２−シクロプロピル−２−フルオロエチル、２−シクロペンチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、３−シクロプロピル−２−フルオロプロピル、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル、３−シクロペンチル−２−メトキシプロピル、ベンジル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−メトキシベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、２−メチルベンジル、３−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−シクロプロピルベンジル、３−シクロブチルベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−メトキシベンジル、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３−シアノベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−メトキシベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル、４−（メチルチオ）ベンジル、４−メチルベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、４−エトキシベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、３−クロロ−５−フルオロベンジル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、４−クロロ−２−フルオロベンジル、４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル、４−クロロ−３−フルオロベンジル、４−フルオロ−３−メトキシベンジル、２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、２，３，４−トリフルオロベンジル、２，４，５−トリフルオロベンジル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル、４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンジル、（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル、（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル、３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル、フェネチル、３−クロロフェネチル、４−クロロフェネチル、１−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル、１−メトキシ−２−フェニルエチル、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピル、１−フェニルエチル、２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル、メトキシ（フェニル）メチル、（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル、１−メトキシ−１−フェニルエチル、ジフルオロ（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル、３−フルオロ−４−メトキシフェネチル、２−アミノ−１−フェネチル、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシ）エチル、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシ）エチル、（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル、２−クロロフェネチル、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピル、２−アセトアミド−２−フェニルエチル、２−アセトアミド−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル、２−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル、２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル、２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル、フェニル（ピペリジン−１−イル）メチル、（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、ピペリジン−１−イルメチル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロフラン−３イル）メチル、モルホリノメチル、（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）メチル、（テトラヒドロピラン−３−イル）メチル、（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル、（４−メトキシフェニル）（モルホリノ）メチル、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル、アゼパン−１−イルメチル、（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−カルボニル、（４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル、チオフェン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル、（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）メチル、（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−４−イル）（フェニル）メチル、（１−シクロプロピル−３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（２−クロロピリジン−３−イル）メチル、（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（２−メチルピリジン−３−イル）メチル、（３−クロロピリジン−２−イル）メチル、（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）メチル、（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル、（４−メチルピリジン−２−イル）メチル、（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（４−イソプロピル−５−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（４−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル、（４−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（４−シクロプロピル−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル、（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル、（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）メチル、（４−エトキシピリジン−２−イル）メチル、（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロピリジン−３−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチル、（５−メチルピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロピリジン−２−イル）メチル、（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル、（５−シクロプロピル−２−
    ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（５−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル、（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）メチル、（５−シアノチオフェン−２−イル）メチル、（６−クロロピリジン−２−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル、（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル、（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル、（６−フェニルピリジン−２−イル）メチル、（６−クロロピリジン−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル、（６−シアノピリジン−２−イル）メチル、（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル、（６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２−（４−（ｐ−トリル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（５−（ｐ−トリル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル、２−（３−メチル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル、２−（１−（ｐ−トリル）テトラゾール−５−イル）エチル、２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル、２−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル）エチル、２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−メトキシエチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、（５−フルオロインドール−３−イル）メチル、（６−フルオロインドール−３−イル）メチル、（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル、アダマンタン−１−イルメチル、３−メチル−１−フェニルブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、４−メトキシフェノキシ、２−（２−フルオロプロパン−２−イル）シクロプロピル、シクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−（エトキシカルボニル）シクロプロピル、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロプロピル、２−（トリフルオロメチル）シクロブチル、２−メチルシクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロブチル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、２−ベンジルシクロプロピル、フェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、４−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）モルホリン−２−イル、１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル、５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルピペリジン−３−イル、（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、（（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−イル、１−（５−シアノ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル、１−メチル−５−オキソ−３−フェニルピロリジン−２−イル、４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−２−イル、４−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル、４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）モルホリン−２−イル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）モルホリン−２−イル、４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、４−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル、３−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（３−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びイソクロマン−１−イルから選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が１〜７個のＲｆ基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１２または１８のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記化合物が式Ｘ：

    の構造を有する、請求項１〜１２、１８または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１２、１８または２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 前記化合物が実施例１〜５７０から選択される、請求項１に記載の化合物。
  25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  26. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬剤的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
  27. 高増殖性疾患の治療で使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  28. 高増殖性疾患の治療用薬剤の製造における請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  29. 薬剤として使用するための請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 療法で使用するための請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 高増殖性疾患の治療で使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 細胞におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、請求項１〜２４に記載の化合物で前記細胞を処理することを含む、方法。
  33. ＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害を必要とする患者におけるＥＲＫタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、前記患者に請求項１〜２４に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  34. 高増殖性疾患の重篤度の治療または改善を必要とする患者における高増殖性疾患の重篤度の治療または改善方法であって、前記患者に請求項１〜２４に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  35. 前記高増殖性疾患が、腺腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、大腸癌、表皮がん、濾胞状癌、尿生殖路の癌、グリア芽細胞腫、ホジキン疾患、頭頸部癌、ヘパトーマ、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ性疾患、メラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、睾丸がん、奇形種（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、及び未分化癌腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記高増殖性疾患が、メラノーマ、膵癌、甲状腺癌 結腸直腸癌、肺癌、乳癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記高増殖性疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫及び骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  38. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を、高増殖性疾患を治療または改善するために使用する少なくとも１つの他の化学療法剤とともに同時投与する、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 炎症性疾患の治療で使用するための請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  40. 炎症性疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  41. 炎症性疾患の治療で使用するための請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 炎症性障害の重篤度の治療または改善を必要とする患者における炎症性障害の重篤度の治療または改善方法であって、前記患者に請求項１〜２４に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  43. 前記炎症性障害が、関節炎、腰痛、炎症性腸疾患及びリウマチから選択される、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の組成物、使用、化合物または方法。
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