JP2024088646A - ピラゾリル－アミノ－ピリミジニル誘導体のベンズアミド、およびその組成物ならびに方法 - Google Patents

ピラゾリル－アミノ－ピリミジニル誘導体のベンズアミド、およびその組成物ならびに方法 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本発明は、様々な疾患および障害に対する安全で効果的な治療薬として、経口および／または局所的に利用可能な、選択的で強力なＪＡＫ阻害剤の新規なクラスを提供する。本発明はさらに、これらの化合物の医薬組成物、ならびにその調製方法と使用方法を提供する。【選択図】なし

Description

優先権主張および関連特許出願
本出願は、２０１８年１２月１４日に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１２１１６５号の優先権を主張するものであり、上記文献の内容はすべて、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は一般に、新規な化合物および治療的な使用のための方法に関する。とりわけ、本発明は、安全で有効なＪＡＫ阻害剤である新規なクラスの治療薬に関する。本発明は、これらの化合物の医薬組成物と、さまざまな疾患および障害に対するその調製方法と使用方法にも関する。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ヤヌスキナーゼ－シグナル伝達転写活性化（ＪＡＫ－ＳＴＡＴ）経路を介してサイトカイン媒介性のシグナルを伝達する、細胞内の非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。ヒトの酵素のＪＡＫファミリーには、４つのメンバー、すなわち、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２がある。ＪＡＫファミリーは、２つの隣接したキナーゼドメイン、ＪＨ１とＪＨ２の存在によって定義され、そのうちＪＨ１は経路の活性化に関与するリン酸化を行い、ＪＨ２はＪＨ１の機能を制御する。（非特許文献１）。
これらの細胞質チロシンキナーゼは、共通のガンマ鎖受容体および糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）膜貫通タンパク質などの膜サイトカイン受容体に関連付けられる。（非特許文献２）約４０のサイトカイン受容体は、これら４つのＪＡＫと７つの下流基質：ＳＴＡＴファミリーメンバーの組み合わせによってシグナルを伝達する。（非特許文献３）。
ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、細胞核への細胞外の化学信号の伝達を介する、アポトーシスおよび炎症などの多くの基本の生物学的プロセスで主要な役割を果たしており、結果として、転写による遺伝子の活性化を引き起こす。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の機能不全は、癌および免疫系に影響を及ぼす疾患などの多くの疾患を引き起こす可能性がある。
ＪＡＫファミリーの１つ以上のメンバーの活性を阻害し、それによってＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路を妨害する薬剤として、ＪＡＫ阻害剤への関心が高まっている。ＪＡＫ阻害剤の中に、癌、または関節リウマチなどの炎症性疾患の処置に治療的な効果を有することが示されているものがある。（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）
薬物耐性に対する感受性が低い癌の処置のためのＪＡＫ阻害剤の開発は、依然として困難であるが、このクラスの薬物の長期的な有効性を改善するために必要である。既存の治療薬よりも薬物耐性の感受性が低いか、上記薬物耐性を克服することができる、効力が向上して副作用が最小限のＪＡＫ阻害剤が、幅広い治療領域で緊急的に必要とされている。
Ｔｈｏｍａｓ， ｅｔ ａｌ．， ２０１５ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１３， ３６５－３７１． Ｍｕｒｒａｙ， ｅｔ ａｌ． ２００７ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７８（５）：２６２３－２６２９． Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ． ２００９ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ． ２２８（ｌ）：２７３－２８７． Ｋｏｎｔｚｉａｓ， ｅｔ ａｌ． ２０１２ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２ （４）： ４６４－７０ Ｐｅｓｕ， ｅｔ ａｌ． ２００８ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２３： １３２－４２ Ｎｏｒｍａｎ ２０１４ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２３ （８）： １０６７－７７ Ｆｏｒｓｔｅｒ， ｅｔ ａｌ． ２０１７ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７ （１８）： ４２２９－４２３７．
本発明は、経口的および／または局所的に利用可能な、ならびに／あるいは、胃腸（ＧＩ）管に制限されたおよび／または局所的な投与に適切である、新規で、選択的で、かつ効力のある化合物を提供する。これらの治療剤は、安全で効果的なＪＡＫ阻害剤であり、現在入手可能な薬物よりも少ないおよび／または減少した副作用を示す可能性がある。本発明はさらに、これらの化合物の医薬組成物、ならびにその調製方法と使用方法を提供する。
本明細書では、（Ｉ）経口投与、ならびに、（ＩＩ）胃腸および／または皮膚の局所的な使用のいずれかに潜在的に適しているプロファイルに適合するように特別に設計された一連の新規ＪＡＫ阻害剤が開示される。経口投与用に設計された化合物は、他のＪＡＫキナーゼに対しても多くの選択性があり、全体的に良好な薬物プロファイルを有しているＪＡＫ２に対して強力である。胃腸に制限されたまたは皮膚への局所的な使用に潜在的に適している化合物については、ＪＡＫ１および／またはＴＹＫ２を含む強力な汎ＪＡＫ活性を示すように設計されている。とりわけ、これらの化合物は、全身への曝露を抑えるために最小限の経口吸収を示すが、作用部位、特に胃腸での曝露量が多くなるように設計されている。
この新しいクラスの阻害剤は、Ｋｍ ＡＴＰ濃度での低いナノモル範囲のＪＡＫ２ ＩＣ５０値を有する非常に優れた効力を示している。これらの化合物の中には、ＪＡＫ１やＴＹＫ２に対しても優れた効力を示すものがある。
一態様では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
別の態様では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
さらに別の態様では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物
あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
さらに別の態様では、本発明は一般的に、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、本明細書で開示された化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、ある量の（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、ある量の（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、ある量の（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
さらに別の態様において、本発明は一般的に、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、疾患または障害を処置または軽減するための方法に関し、上記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を投与する工程を含み、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、疾患または障害を処置または軽減するための方法に関し、上記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を投与する工程を含み、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、疾患または障害を処置または軽減するための方法に関し、上記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を投与する工程を含み、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物、およびその薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の使用に関する。
定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。有機化学の一般的な原理は、特異的な官能性部分および反応性と同様に、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００６に記載されている。
本発明の特定の化合物は、とりわけ、幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。本発明は、そのシス（ｃｉｓ）異性体およびトランス（ｔｒａｎｓ）異性体、アトロプ異性体、ＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、ラセミ体混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む、こうしたすべての化合物を、本発明の範囲内に属するものとみなす。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての化合物の他、それらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。
様々な異性体比率のいずれかを含む異性体混合物が、本発明に従って活用され得る。例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比率を含む混合物が、本発明によって企図される。当業者は、同様の比率がさらに複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に認識するであろう。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助基による誘導によって、調製されてもよく、このとき、結果として生じるジアステレオマー混合物は分離され、補助基が切断されることで、純粋な望ましいエナンチオマーが得られる。代替的に、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸または塩基で形成され、その後、従って当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法によって形成されたジアステレオマーの分解が行われて、続いて純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
本発明の化合物の溶媒和物および多形体も本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば、水和物を含む。
特異的な官能基および化学用語の定義は、以下により詳しく記載される。値の範囲が表記されるとき、それは、その範囲内の各値および部分範囲を含むように意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包含するように意図される。
置換基が、左から右に書かれるその従来の化学式によって明記される場合、それらは、構造を右から左に書くことによって生じる、化学的に同一の置換基を等しく包含する。例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－と同等である。
本発明の化合物の構造は、当業者に既知の化学結合の原理により限定される。従って、基が多くの置換基の１つ以上によって置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、かつ、本質的に不安定でない、および／または周囲条件（例えば、水性、中性、および様々な既知の生理学的条件）下でおそらく不安定なものとして当業者に知られている化合物をもたらすように、選択される。
本明細書で使用されるように、「アルキル」との用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～１０の炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。「１～１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指す。数の範囲が指定されない場合、本定義は「アルキル」の用語の出現もカバーするが、例えば、「１～１０の炭素原子」とは、アルキル基が最大１０の炭素原子を含む、１つ、２つ、３つの炭素原子などからなり得ることを意味する。いくつかの実施形態において、「アルキル」はＣ１－６アルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～１０、１～８、１～６、または１～３の炭素原子を有する。代表的な飽和した直鎖アルキルは、限定されないが、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、および－ｎ－ヘキシルを含み、一方で、飽和した分子鎖アルキルは、限定されないが、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチルなどを含む。アルキルは、単結合によって親分子に結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、これらの部分の各々は本明細書に定義される通りに随意に置換され得る。非限定的な実施形態において、置換されたアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、ベンジル、およびフェネチルから選択され得る。
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」は、酸素を介して親分子の構造に結合される、直鎖の、分子鎖の、飽和した環状の構成およびその組み合わせの、１～１０の炭素原子（Ｃ１－１０）を含む基－Ｏ－アルキルを指す。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。「低級アルコキシ」は、１～６の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態において、Ｃ１－３アルコキシは、１～３の炭素原子の直鎖アルキルと分子鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書において別段の定めのない限り、アルコキシ基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、これらの部分の各々は本明細書に定義される通りに随意に置換され得る。
本明細書で使用されるように、「芳香族」または「アリール」との用語は、炭素環式である（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）抱合π電子系を有する少なくとも１つの環を持つ、６～１４の環原子（例えば、Ｃ６－１４芳香族またはＣ６－１４アリール）を有するラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アリールはＣ６－１０アリール基である。例えば、置換されたベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子にて自由原子価を持つ二価のラジカルは、置換されたフェニレンラジカルとして命名される。他の実施形態において、自由原子価を有する炭素原子からの１つの水素原子の除去により「－イル」で名称が終わる一価の多環式炭化水素ラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「－イデン（ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を持つナフチル基はナフチリデンと命名される。本明細書中に現れる場合は常に、「６～１４のアリール」などの数の範囲は、所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「６～１４の環原子」は、アリール基が、最大１４の環原子を含む、６つの環原子、７つの環原子などからなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する環原子対を共有する環）の基を含む。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。多環基において、１つの環のみが芳香族であることを求められ、そのため、インダニルなどの基はアリールの定義によって包含される。アリール基の非限定的な例は、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、インドリル、インダニルなどを含む。本明細書において別段の定めのない限り、アリール部分は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、これらの部分の各々は本明細書に定義される通りに随意に置換され得る。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」および「カルボシクリル」との用語は各々、炭素および水素しか含まない単環式ラジカルまたは多環式ラジカルを指し、飽和または部分的に不飽和であり得る。部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合は「シクロアルケニル」、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合は「シクロアルキニル」と命名され得る。シクロアルキル基は、３～１３の環原子を持つ基を含む（すなわち、Ｃ３－１３シクロアルキル）。本明細書中に現れる場合は常に、「３～１０」などの数の範囲は、所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「３～１３の炭素原子」は、シクロアルキル基が最大１３の炭素原子を含む、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子などからなり得ることを意味する。「シクロアルキル」との用語は、ヘテロ原子を含まない、架橋されたおよびスピロ縮合された環式構造も含む。この用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する環原子対を共有する環）の基も含む。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３－８シクロアルキルラジカルであり得る。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３－５シクロアルキルラジカルであり得る。シクロアルキル基の例示的な例は、限定されないが、以下の部分を含む：Ｃ３－６カルボシクリル基は、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。Ｃ３－７カルボシクリル基の例はノルボルニル（Ｃ７）を含む。Ｃ３－８カルボシクリル基の例は、前述のＣ３－７カルボシクリル基の他に、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなども含む。Ｃ３－１３カルボシクリル基の例は、前述のＣ３－８カルボシクリル基の他に、オクタヒドロ－１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなども含む。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキル基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、これらの部分の各々は本明細書に定義される通りに随意に置換され得る。「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」との用語は、「シクロアルキル」の上述の記載を映し、ここで、接頭辞「ａｌｋ」は「ａｌｋｅｎ」または「ａｌｋｙｎ」とそれぞれ置き換えられ、親の「アルケニル」または「アルキニル」との用語は本明細書に記載される通りである。例えば、シクロアルケニル基は５～８の環原子などの３～１３の環原子を有し得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキニル基は、５～１３の環原子を有し得る。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」との用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。本明細書で使用されるように、「ハロゲン化物」または「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」との用語は、１つ以上のハロ基またはそれらの組み合わせによって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシの構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」との用語は、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基それぞれを含み、ここで、ハロは、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどのフッ素である。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルコキシ基の各々は、本明細書で定義される通りであり、随意に本明細書で定義されるようにさらに置換され得る。
本明細書で使用されるように、「ヘテロ原子」との用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびリン（Ｐ）を指す。
本明細書で使用されるように、「ヘテロアルキル」との用語は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはこれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有するアルキルラジカルを指す。数の範囲が与えられ、例えば、Ｃ１－４ヘテロアルキルは、この例では４原子長である合計の鎖長を指す。例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは原子鎖長の記載においてヘテロ原子中心を含む。親分子構造への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを介して行われ得る。例えば、Ｎ含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の１つ以上のヘテロ原子は随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子はさらに、存在する場合には、随意に四級化され得る。例えば、ヘテロアルキルは、１つ以上の窒素酸化物（－Ｏ－）置換基で置換された骨格鎖も含む。典型的なヘテロアルキル基は、限定されないが、メトキシエタニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、エトキシメタニル（－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、（メトキシメトキシ）エタニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、（メトキシメトキシ）メタニル（－ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、および（メトキシエトキシ）メタニル（－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）などのエーテル、（－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３））などのアミンを含む。
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」との用語は、芳香族環系で提供される環炭素原子および１－６の環ヘテロ原子を有する、５～１８員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環、四環式など）の芳香族環系のラジカル（例えば、環状のアレイで６、１０、または１４のπ電子が共有されている）を指し、ここで、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５～１８員のヘテロアリール」）。ヘテロアリールの多環式環系は、１つまたは両方の環において１つ以上のヘテロ原子を含み得る。本明細書中に現れる場合は常に、「５～１８」などの数の範囲は、所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「５～１８の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８の環原子を含む、５つの環原子、６つ環原子などからなり得ることを意味する。いくつかの例において、ヘテロアリールは、５～１４の環原子を有し得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、例えば、自由原子価を有する原子からの１つの水素原子の除去により「－イル」で名称が終わる一価のヘテロアリールラジカルに由来する二価のラジカルを有し、これは、対応する一価のラジカルの名称に「－エン（ｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を持つピリジル基はピリジレンである。
例えば、Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の１つ以上のヘテロ原子は随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子はさらに、存在する場合、随意に四級化され得る。ヘテロアリールは、ピリジニルＮ－オキシドなどの１つ以上の窒素酸化物（－Ｏ－）置換基で置換された環系を含む。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して親分子構造に結合する。
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が、上記で定義されるように、親分子構造への結合点がアリール環またはヘテロアリール環のいずれかの上にある、１つ以上のアリール基と縮合され、あるいは、ヘテロアリール環が、上記で定義されるように、親分子構造への結合点がヘテロアリール環の上にある１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合される、環系をさらに含む。１つの環がヘテロ原子（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）を含まない多環式ヘテロアリール基に関して、親分子構造への結合点はいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかの上にあり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環族系中で提供された環炭素原子と１－４のヘテロ原子を有する５～１０員の芳香環族系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、リン、および硫黄から独立して選択される（「５～１０員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環族系中で提供された環炭素原子と１－４のヘテロ原子を有する５～８員の芳香環族系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５～８員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環族系中に環炭素原子と１－４のヘテロ原子が提供された５－６員の芳香環族系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される（「５－６員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５－６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択された１－３の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５－６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択された１－２の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５－６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択された１つの環ヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリール部分は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、これらの部分の各々は本明細書に定義される通りに随意に置換され得る。
本明細書で使用されるように、「投与すること」との用語は、被験体への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、脊髄腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、または皮下投与、あるいは遅延放出装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を指す。特定の患者に対する適切な投与経路は、処置されている疾患または疾病の性質と重症度、または使用されている治療の性質、および活性化合物の性質に依存する。
投与は、非経口および経粘膜を含む任意の適切な経路（例えば、頬側、舌下腺、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内を含む。他の送達方法は、限定されないが、リポソーム製剤、静脈注射、経皮パッチなどの使用を含む。
本明細書で使用されるように、「同時投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、１つ以上の追加の治療薬の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。
本発明の化合物は、患者に単独で投与され得るか、または同時投与され得る。同時投与は、化合物の、個々にまたは組み合わせた（１より多くの化合物または薬剤）の同時投与または順次投与を含むことを意味する。ゆえに、調製物は、必要に応じて、（例えば、代謝分解を減らすために）他の作用物質と組み合わされ得る。
本発明の組成物は、局所経路により経皮的に送達され、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、顔料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化され得る。経口調製物は、患者が摂取するのに適した錠剤、丸剤、粉末、ドラジェ、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などを含む。固形調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤を含む。液体調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、ゲル、例えば、水、または水／プロピレングリコール溶液を含む。
本発明の組成物は、徐放および／または快適さを与えるための成分をさらに含むことがある。そのような成分は高分子量、アニオン性粘膜模倣性ポリマー、ゲル化多糖類、および微細薬物担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、および第４，８６１，７６０号に非常に詳しく議論される。これらの特許の全内容は、あらゆる目的のために全体として参照することによって本明細書に組みこまれる。本発明の組成物も、身体における遅延放出のためのマイクロスフェアとして送達可能である。例えば、マイクロスフェアは、生物分解性および注入可能のゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ １９９５ Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １２：８５７－８６３，を参照）、または、経口投与のためのマイクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ １９９７ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４９：６６９－６７４，を参照）、皮下に遅延放出される薬物含有マイクロスフェアの皮内注射によって投与可能である（Ｒａｏ １９９５ Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍ． Ｅｄ． ７：６２３－６４５，を参照）。
本明細書で使用されるように、「疾患」、「疾病」、および「障害」との用語は、本明細書で交換可能に使用され、ならびに、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療可能な患者または被験体の状態または健康状態を指す。
本明細書で使用されるように、活性薬剤の「有効量」との用語は、所望の生物学的応答を引き出すのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている疾患、投与形態、および患者などの要因に依存して変化することがある。
本明細書で使用されるように、生物学的な標的（例えば、ＪＡＫ）阻害剤の相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、および「阻害すること」などの用語は、阻害剤がない状態での活性または機能に比べて、タンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを指す。実施形態において、阻害は、阻害剤がない状態でのタンパク質の濃度またはレベルに比べて、タンパク質の濃度またはレベルに負の影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを意味する。実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。実施形態において、阻害は、特定のタンパク質標的の活性の減少を指す。阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、または完全に、刺激を遮断し、活性化を減らし、防ぎ、または遅延させ、あるいは、シグナル伝達または酵素活性またはタンパク質の量を不活性化し、脱感作し、または下方調節することを含む。実施形態において、阻害は、直接相互作用（例えば、阻害剤が標的タンパク質に結合する）から結果として生じる標的タンパク質の活性の減少を指す。実施形態において、阻害は、間接的相互作用からの標的タンパク質の活性の減少を指す（例えば、阻害剤が標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それにより標的タンパク質活性化を防ぐ）。
本明細書では、「単離された」または「精製された」との用語は、本来の状態で通常伴う成分を実質的または本質的に含まない材料を指す。純度および均質性は一般に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を用いて決定される。
本明細書で使用されるように、開示された化合物の「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、その薬学的に許容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、および同位体標識された誘導体を含む。一実施形態において、「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、および同位体標識された誘導体を含む。いくつかの実施形態において、「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、その薬学的に許容可能な異性体および立体異性体、プロドラッグ、ならびに同位体標識された誘導体を含む。
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は、薬学的に許容可能な塩である。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなく被験体の組織に接触させて使用するのに適切であり、かつ合理的なベネフィット・リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９において薬学的に許容可能な塩を詳述している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩に由来するものを含む。薬学的に許容可能で無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸で、あるいは、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で、あるいは、イオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。いくつかの実施形態において、塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含んでいる。
塩は、親化合物の遊離塩基または遊離酸をそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることなどによって、開示された化合物の単離および精製中にインサイツで、あるいは別個に調製することができる。適切な塩基に由来する薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４の塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを含む。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択され得る。
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は「溶媒和物」（例えば、水和物）である。本明細書で使用されるように、「溶媒和物」との用語は、非共有結合の分子間力によって結合された溶媒の化学量論または非化学量をさらに含む、化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。薬学的に許容可能な溶媒和物および水和物は、例えば、１～約１００、または１～約１０、または１～約２、約３、または約４の溶媒あるいは水分子を含み得る、複合体である。本明細書で使用されるような「化合物」との用語は、化合物および化合物の溶媒和物と、その混合物を含むことが理解されるだろう。
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は、プロドラッグである。本明細書で使用されるように、「プロドラッグ」（または「プロ－ドラッグ」）との用語は、開示された化合物または化合物の薬学的に許容可能な形態をもたらすために、インビボで形質転換される化合物を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば、加水分解（例えば、血液中での加水分解）により活性化合物へとインビボで変換される。特定の場合、プロドラッグは、親化合物よりも物理的特性および／または送達特性が改善されている。プロドラッグは、（例えば、経口投与後に血液への吸収の増強を可能にすることにより）被験体に投与された時に化合物のバイオアベイラビリティを増加させることができ、あるいは、親化合物と比べて対象の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強する。典型的なプロドラッグは、親化合物に比べて、水溶解度または腸膜を介した能動輸送を増大させた、開示された化合物の誘導体を含む。
プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳動物の生物体において溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点を有する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７において提供され、文献は両方とも参照により完全に本明細書に組み込まれる。
プロドラッグ形態はしばしば、哺乳動物の生命体において溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点をもたらす。（Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｐｐ． ７－９，２１－２４， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５ ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， ｐｐ． ３５２－４０１， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ．， １９９２．を参照）当該技術分野で一般的に知られているプロドラッグは、よく知られた酸誘導体、例として、例えば、親の酸と適切なアルコールを反応させて調製されたエステル、親の酸化合物とアミンを反応させて調製されたアミド、アシル化した塩基誘導体を形成するために反応させた塩基性基を含む。他のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティを高めるために、本明細書で開示されている他の特徴と組み合わせることができる。このように、当業者であれば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボキシル基を有する本開示の化合物の一部をプロドラッグに変換できることを理解するであろう。プロドラッグは、本明細書で開示された上記置換基のいずれかに共有結合するカーボネート、カルバメート、アミド、またはアルキルエステル部分を有する化合物を含む。
プロドラッグの典型的な利点は、限定されないが、親化合物に比べて生理的ｐＨでの非経口投与に対して増強された水溶解度などの物理的性質を含むことができ、あるいは、消化器官からの吸収を増強し、または長期保存のために薬物安定性を増強することができる。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な」賦形剤、担体、または希釈剤との用語は、主題の医薬品を１つの臓器または身体の一部から、別の臓器または身体の一部へと運ぶまたは輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入物質などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。各担体は、製剤の他の成分に適合可能であり、かつ患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能することができる物質のいくつかの例としては、以下が挙げられる：ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンとジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターと座剤用ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルとラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および、医薬製剤中で利用される他の非毒性の適合物質。ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドのコポリマーなどの湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤と、着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、調味料および芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
本明細書で使用されるように、「被験体」との用語は、特定の処置のレシピエントである、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。投与が企図される被験体は、限定されないが、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児被験体（例えば、乳児、子供、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））ならびに／あるいは他の非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物）、げっ歯類（例えば、ラットおよび／またはマウス）など）を含む。特定の実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は任意の発生段階の雄または雌であってもよい。非ヒト動物はトランスジェニック動物であってもよい。典型的に、「被験体」および「患者」との用語は、ヒト被験体に関して本明細書で交換可能に使用される。
本明細書で使用されるように、疾患または障害を「処置」または「処置すること」は、それらが生じる前または後にそのような状態を減らし、遅らせ、または改善する方法を指す。処置は、疾患および／または根本的な病状の１つ以上の効果または症状を対象とし得る。処置は任意の減少であり得、限定されないが、疾患または疾患の症状の完全な除去であり得る。処置することまたは処置は、怪我、疾患、病理、または疾病の治療や改善に成功したことを示す指標を指し、症状の緩解、寛解、軽減、または、怪我、病理、または疾病を患者がより耐えられるようにすること、変性や衰退の速度を遅らせること、変性の最終地点をより衰弱させないようにすること、患者の身体的または精神的な健康を改善することなどの、客観的または主観的なパラメータを含む。症状の処置または改善は、例えば、身体検査、精神神経学的検査、および／または精神医学的評価の結果を客観的または主観的なパラメータに基づき得る。同等の未処置の対照と比較して、標準技術によって測定されるように、そうした減少または改善の程度は、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または１００％であってもよい。
処置方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物を、被験体に投与する工程を含む。投与する工程は、単回投与であることもあれば、一連の投与を含むこともある。処置期間の長さは、疾病の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、処置において使用される組成物の活性、または、その組み合わせなどの様々な因子に依存する。処置に使用される薬剤の有効な投与量は、特定の処置レジメンの間に増減することがあることも理解されるだろう。投与量の変化が結果として生じ、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイによって明白となり得る。いくつかの例では、長期投与が必要とされることもある。例えば、組成物は、ある量で、かつ、患者を処置するのに十分な期間、被験体に投与される。
本発明は、経口および／または局所的に使用できる、および／または胃腸（ＧＩ）管に制限された投与に適した、新規で、選択的で、かつ強力な化合物の予期せぬ発見に基づいている。本明細書では、（Ｉ）経口投与または（ＩＩ）胃腸および／あるいは皮膚の局所使用のいずれかに潜在的に適しているように設計された一連の新規なＪＡＫ阻害剤が開示されている。経口投与用に設計された化合物は、他のＪＡＫキナーゼに対しても多くの選択性があり、全体的に良好な薬物プロファイルを有しているＪＡＫ２に対して強力である。胃腸に制限されたまたは皮膚への局所的な使用に潜在的に適している化合物については、ＪＡＫ１および／またはＴＹＫ２を含む強力な汎ＪＡＫ活性を示すように設計されている。とりわけ、これらの化合物は、全身への曝露を抑えるために最小限の経口吸収を示すが、作用部位、特に胃腸での曝露量が多くなるように設計されている。
ヤヌスキナーゼを阻害すると、必然的に免疫機能が阻害され、細菌やウイルスの両方の感染症のリスクが高まる可能性がある。胃腸に制限された化合物でＪＡＫの阻害を胃腸管に制限することによって、または皮膚への外用のために設計された化合物で局所的に限定することによって、化合物の全身への曝露を大幅に減少または排除され、それによって免疫機能を維持する。ＪＡＫ２が癌のドライバーであり、ＪＡＫ２の阻害が適切な治療法である腫瘍適応症では、ＪＡＫ２選択的阻害剤は、ＪＡＫ２シグナル伝達に依存しない免疫機能を維持する。
本発明の選択化合物は、癌に対する経口投与に適している。これらの化合物は、良好な経口吸収性と良好なインビボ安定性を備えて、ＪＡＫ２に対して良好な効力を示すように設計されている。さらに、化合物は、他のＪＡＫキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）に対する選択性を有することもある。
本発明の選択された化合物は、経口投与後の全身への曝露が制限された胃腸疾患の処置に適している。これらの化合物は、ＪＡＫキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＴＹＫ２、およびＪＡＫ２）に対して良好な効力を有し、限られた吸収により作用部位でより高い曝露を実証している。
本発明の選択された化合物は、局所的な皮膚への投与に適している。これらの化合物は、限られた全身への曝露と、真皮／表皮における、したがって、皮膚における作用部位での高い曝露とによる、ＪＡＫキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＴＹＫ２、およびＪＡＫ２）に対する良好な効力を示す。
本発明はさらに、これらの化合物の医薬組成物、および、その調製方法と使用方法を提供する。本明細書で開示されたＪＡＫ阻害剤は、標的適応症に適した好ましい薬物動態プロファイルおよび薬剤特性を享受しながら、非常に優れた効力プロファイルを示した。
一態様では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１は水素、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）非置換または置換アルキル、あるいはＯＲ’であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１６）脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４およびＲ４’の各々は、水素、ならびに、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）脂肪族基から独立して選択され、ならびに、Ｒ４およびＲ４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３のヘテロ原子を有する、３～７員（例えば、３員または４員）環を形成することがあり、ならびに、Ｒ４およびＲ４’の各々は、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＲ’で随意に置換され、ただし、Ｒ４およびＲ４’の１つが水素である場合、もう一方は他方は水素ではないとし、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）である。
特定の実施形態において、
ＸはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１はＣＲ’であり、Ｚ２はＮであり、
Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）非置換または置換アルキル、あるいはＯＲ’であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１６）脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４およびＲ４’の各々は、水素、ならびに、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）脂肪族基から独立して選択され、ならびに、Ｒ４およびＲ４’は一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０～３のヘテロ原子を有する、３～７員（例えば、３員または４員）環を形成することがあり、ならびに、Ｒ４およびＲ４’の各々は、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＲ’で随意に置換され、ただし、Ｒ４およびＲ４’の１つが水素である場合、もう一方は他方は水素ではないとし、
ならびに、各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）の非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３）である。
別の態様では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１６）脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）である。
特定の実施形態において、ＸはＣＲＸである。
特定の実施形態において、ＸはＮである。
特定の実施形態において、ＲｘはＨである。
特定の実施形態において、Ｒ４’はＨであり、ＸはＣＲＸであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩ）を有する：
特定の実施形態において、Ｒｘは、水素、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）非置換または置換のアルキルまたはアルコキシである。
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ３はＦ、ＣＨ３、またはＣｌである。
特定の実施形態において、ＸはＣＲＸであり、Ｒ４’はＨであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩＩ）を有する：
特定の実施形態では、ＲｘはＨであり、Ｒ”はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、およびＲ５はＣＮである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＮまたはＣＦ３の基で随意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子によって０～２の炭素原子を取り替えられたＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）脂肪族（例えば、線形または環状）基である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＮまたはＣＦ３の基で随意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子によって０～３の炭素原子を取り替えられたＣ７－Ｃ１６脂肪族基（例えば、線形または環状）である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＮまたはＣＦ３の基で随意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子によって０～８の炭素原子を取り替えられたＣ３－Ｃ１６環状アルキルを含む。
特定の実施形態において、Ｒ２はＣ３－Ｃ６環状アルキルを含む。
特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
特定の実施形態において、化合物は（ＩＩ）の構造式を有する：
式中、
Ｒ２はＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３はＲ’であり、
Ｒ５はＣＮを含み、
ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｒ’は水素、またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）であり、ならびに、
Ｒ”はＨ、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキル、またはその薬学的に許容可能な形態あるいは同位体誘導体である。
特定の実施形態では、Ｒ”はＳ配置にあり、化合物は構造式（ＩＩＩ）を有する：
特定の実施形態では、Ｒ”はメチルである。
特定の実施形態では、ＲｘはＨであり、Ｒ３はＨであり、およびＲ５はＣＮである。
特定の実施形態では、Ｒ２はＣ３－Ｃ６環状アルキルを含む。
特定の実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。
別の態様では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物
あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１６）脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）である。
特定の実施形態において、ＸはＮである。
特定の実施形態において、ＸはＣＲＸである。
特定の実施形態において、ＲｘはＨである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＮ基で置換されたＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）脂肪族基である。
特定の実施形態において、Ｒ２はＣＮ基で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＮである。
特定の実施形態では、Ｒ４’はＨである。
特定の実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ２Ｒ５であり、ここで、Ｒ５はＣＮまたはＣＦ３を含む。
特定の実施形態では、Ｒ５はＣＮである。
特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。
特定の実施形態では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮである。
特定の実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＮであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４’はＨであり、ＸはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＨであり、Ｚ１はＣＨであり、およびＺ２はＮである。
特定の実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ２ＣＮである。
さらに別の態様では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物、
あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキル基で置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）である。
特定の実施形態において、Ｒ４’はＨであり、ＸはＣＲＸであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮであり、ならびに化合物は構造式（ＩＩ）を有する：
特定の実施形態において、ＸはＣＲＸであり、ここで、Ｒｘは水素、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）非置換または置換のアルキルまたはアルコキシである。
特定の実施形態において、ＲｘはＨである。
特定の実施形態において、ＸはＮである。
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ３はＦ、ＣＨ３、またはＣｌである。
特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮである。
特定の実施形態において、Ｒ”はＨであり、Ｒ５はＣＮである。
特定の実施形態において、ＸはＣＲＸであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４’はＨであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮであり、化合物は構造式（ＩＩＩ）を有する：
特定の実施形態において、Ｒ”はＣＨ３であり、Ｒ５はＣＮである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ５－Ｃ７脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は２以上のＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキル基で置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２はＯを含む６員の環状の脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は２以上のＣ１－Ｃ３アルキル基で置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２はＯを含む６員の環状の脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は２以上のメチル基で置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２はＯを含む６員の環状の脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は４つのメチル基で置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、
であり、
式中、
Ｚ３はＮ、ＣＨ、またはＯであり、ここで、Ｚ３がＯであるとき、Ｒ６は存在せず、
ｍとｎの各々は独立して、０、１、２、３、または４であり、ただし、ｍとｎが両方とも同時に０ではないとし、および、
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７はＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、ただし、Ｚ３がＮである場合、Ｒ６はＣＮまたはハロではないとする。
特定の実施形態において、化合物は（ＩＶ）の構造式を有し：
ここで、ＲｘはＨであり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ６はＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または、０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２はＲ８－ＣＮであり、ここで、Ｒ８は（ＣＨ２）ｍであり、ここで、ｍは１、２、３、４、５、または６である。
特定の実施形態において、ｍは１である。
Ｒ４およびＲ４’が一体となって、３～７員（例えば、３員または４員）環を形成する（Ｉ）の特定の実施形態において、化合物は構造式（Ｖ）を有し、
ここで、ｋは０、１、２、または３である。
（Ｖ）の特定の実施形態では、ｋは０または１である。
（Ｖ）の特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
（Ｖ）の特定の実施形態では、Ｒ１はＦ、ＣＨ３、またはＣｌである。
化合物（Ｉ）のアミド（つまり、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’）成分の非限定的な例のリストが表１で提供される。
化合物（Ｉ）のＲ２の非限定的な例のリストが表２で提供される。
本発明の化合物の非限定的な例は、以下を含む：
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド－２，３，５，６－ｄ４
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド ４－メチルベンゼンスルホネート
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
４－（５－クロロ－２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド。
本発明の化合物の非限定的な例は、以下を含む：
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノブチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（シアノ（シクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（トランス－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（シアノ（シクロプロピル）メチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノブチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
４－（２－（（１－（トランス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）ベンズアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｓ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｒ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｒ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｓ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド。
さらに別の態様では、本発明は一般的に、ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、本明細書で開示された化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、ある量の（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１６）脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３）である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、ある量の（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１６）脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３）である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、ある量の（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物に関し、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキル基で置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３）である。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は経口投与に適している。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は局所投与に適している。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は胃腸に制限された投与に適している。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌の１つ以上、あるいは関連する疾患または障害を処置または軽減するのに有用である。
特定の実施形態では、処置されるのに適切な疾患または障害は炎症性疾患である。
特定の実施形態では、処置されるのに適切な疾患または障害は免疫媒介性疾患である。
特定の実施形態では、処置されるのに適切な疾患または障害は癌である。
特定の実施形態では、処置されるのに適切な疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される。
さらに別の態様において、本発明は一般的に、本明細書で開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
特定の実施形態では、単位剤形は錠剤の形態である。
特定の実施形態では、単位剤形はカプセルの形態である。
特定の実施形態では、単位剤形は局所的製剤の形態である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、疾患または障害を処置または軽減するための方法に関し、上記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を投与する工程を含み、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣｌであり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１６）脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）の１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３）である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、疾患または障害を処置または軽減するための方法に関し、上記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を投与する工程を含み、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１６）脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３）である。
さらに別の態様では、本発明は一般に、疾患または障害を処置または軽減するための方法に関し、上記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を投与する工程を含み、
式中、
ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
Ｒ１はＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基（例えば、線形または環状）であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキル基で置換され、
Ｒ３はＲ’、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、またはＣＮであり、
Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は随意に、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６（例えば、Ｃ１－Ｃ３）アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３）、ＯＲ’、あるいはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはＣ１－Ｃ１２（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ７－Ｃ１２）非置換または置換アルキル基（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３）である。
特定の実施形態において、本発明は一般に、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患または障害を処置または軽減するための方法に関し、ここで、疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌の１つ以上、あるいは関連する疾患または障害である。
特定の実施形態では、疾患または障害は炎症性疾患である。
特定の実施形態では、疾患または障害は免疫媒介性疾患である。
特定の実施形態では、疾患または疾病は癌である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される。
特定の実施形態では、投与は経口投与によるものである。
特定の実施形態では、投与は局所投与によるものである。
特定の実施形態では、投与は胃腸に制限された投与によるものである。
さらに別の態様では、本発明は一般に、疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物、およびその薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の使用に関する。
特定の実施形態では、疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌の１つ以上である。
特定の実施形態では、疾患または障害は炎症性疾患である。
特定の実施形態では、疾患または障害は免疫媒介性疾患である。
特定の実施形態では、疾患または疾病は癌である。
特定の実施形態では、薬剤は経口投与のためのものである。
特定の実施形態では、薬剤は局所投与のためのものである。
特定の実施形態では、薬剤は胃腸制限投与のためのものである。
本発明の化合物の非限定的な例のリストは、表３で提供される。選択された化合物の特定の例示的なデータは表４で提供される。
本明細書で議論されるように、１つ以上の水素原子（例えば、１、２、４、５、６、７、８、９、１０など）を重水素原子と置き換えた同位体誘導体化合物が本発明において企図されている。
「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症、例えば、疾患に罹患していない健康な人などの対照と比較して、炎症のレベルが増加していることを特徴とする疾患または疾病を指す。本明細書に記載される化合物、医薬組成物、または方法を用いて処置され得る炎症性疾患の例としては、自己免疫疾患、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年性糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、虚血再灌流障害、脳卒中、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、強皮症、およびアトピー性皮膚炎などが挙げられる。このような状態は、しばしば他の疾患、障害、または疾病と密接に絡み合っている。例えば、炎症性サイトカインによって引き起こされる可能性のある炎症関連の疾患、障害、および疾病の非限定的な例としては、関節炎、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵臓炎、アレルギー、線維症、外科的合併症（例えば、炎症性サイトカインが治癒を妨げる場合）、貧血、および線維筋痛症が挙げられる。慢性炎症に関連付けられる可能性のある他の疾患および障害としては、アルツハイマー病、うっ血性心不全、卒中、大動脈弁狭窄、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性接触皮膚炎およびその他の湿疹、全身性硬化症、移植、ならびに多発性硬化症が挙げられる。本開示の化合物が（例えば、現在の治療法の限界のために）特に有効である可能性がある前述の疾患、障害、および疾病のいくつかは、以下でより詳細に説明される。
「自己免疫疾患」との用語は、健康な被験体では通常は免疫反応を起こさない物質に対して、被験体の免疫系が異常な免疫反応を起こす疾患または状態を指す。本明細書に記載される化合物、医薬組成物、または方法で処置することができる自己免疫疾患の例としては、尋常性ざ瘡、急性散在性脳脊髄膜炎、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、円形脱毛症、全頭脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索または神経性ニューロパチー、バロ病 ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患症候群（ＣＡＮＤＬＥ）、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コガンズ症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、クッシング病、脱髄性ニューロパチー、うつ病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状狼瘡、ドレスラー症候群、ドライアイ症候群ＤＥＳ（乾性角結膜炎）、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合性クリオグロブリン血症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎 巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ－ションライン紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、免疫制御性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性皮膚筋炎（ＪＤＭ）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病、狼瘡、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼球瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、連鎖球菌に関連する小児自己免疫性神経精神障害、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリーロンベルグ症候群、パーソネイジ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎（ｐｅｒｉｖｅｎｏｕｓ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）に関連した乳児期発症の血管障害（ＳＡＶＩ）、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病、トロサ・ハント症候群、移植拒絶反応（同種移植拒絶反応）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚病、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
「免疫媒介性疾患」との用語は、抗体と細胞免疫によって永続化した慢性の炎症性疾患を指す。免疫媒介性疾患としては、例えば、限定されないが、喘息、アレルギー、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎）、若年性関節炎、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌障害（例えば、１型糖尿病およびグレーブス病）、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））、自閉症スペクトラム障害、うつ病、アルツハイマー病、ギラン・バレー症候群、強迫性障害、視神経炎、網膜変性、ドライアイ症候群ＤＥＳ、シェーグレン症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン病、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症および慢性特発性脱髄疾患（ＣＩＤ））、血管系疾患（例えば、自己免疫性難聴、全身性血管炎、およびアテローム性動脈硬化症）、ならびに皮膚疾患（例えば、尋常性ざ瘡、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状エリテマトーデス、強皮症、乾癬、斑状乾癬、血管炎、白斑、および脱毛症）が挙げられる。橋本甲状腺炎、悪性貧血、クッシング病、アジソン病、慢性活動性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、セリアック病、天疱瘡、移植拒絶反応（同種移植拒絶反応）、移植片対宿主疾患（ＧＶＤＨ）。
本明細書で使用される「癌」との用語は、哺乳動物、例えば、ヒトに見られるすべてのタイプの癌、新生物、または悪性腫瘍を指し、血液癌の白血病、およびリンパ腫、Ｔ－ＡＬＬ、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、癌腫および肉腫などの固形癌を含む。例示的な癌としては、血液癌、脳癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、前立腺癌、大腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、頭部、および頭部の癌が挙げられる。例示的な癌としては、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、髄芽腫、大腸癌、膵臓癌が挙げられる。追加の例としては、陰茎、皮膚－非黒色腫、肛門、肝胆道、食道胃、子宮肉腫、胃腸間質腫瘍、唾液腺、末梢神経系、軟部組織肉腫、骨、腎、骨髄増殖性新生物、甲状腺癌、胆管細胞癌、膵臓腺癌、皮膚皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、乳房浸潤癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、膵内分泌または膵外分泌の新生物、甲状腺髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ， ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、大腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、転移性平滑筋肉腫、滑膜肉腫、未分化多形性肉腫、円形細胞脂肪肉腫、または前立腺癌が挙げられる。
使用の特定の実施形態では、疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される。
同位体標識された化合物も、本開示の範囲内である。本明細書で使用される「同位体標識化合物」とは、それぞれ本明細書に記載されているように、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた、その医薬塩およびプロドラッグを含む本開示の化合物を指す。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。
本開示の化合物を同位体標識することによって、化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイで役立つことがある。トリチウム化（３Ｈ）および炭素－１４（１４Ｃ）標識された化合物は、その調製の容易さと検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）などのより重同位体での置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況で好ましいこともある。その医薬塩、エステル、およびプロドラッグを含む本開示の同位体標識化合物は、当該技術分野で知られている任意の手段で調製することができる。
さらに、通常豊富に存在する水素（１Ｈ）を重水素などの重同位体で置換することにより、特定の治療上の利点が得られ、例えば、吸収、分布、代謝、および／または排泄（ＡＤＭＥ）の特性が改善され、有効性、安全性、および／または忍容性が改善された薬剤を生み出すことができる。また、通常豊富に存在する１２Ｃを１３Ｃに置き換えることでも効果を得ることができる（ＷＯ２００７／００５６４３、ＷＯ２００７／００５６４４、ＷＯ２００７／０１６３６１、およびＷＯ２００７／０１６４３１を参照）。
本開示の化合物の立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにそのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および他の混合物は、本開示の範囲内である。
本発明の化合物は、その調製後に、好ましくは単離および精製されることで、９５％以上（「実質的に純粋」）の重量の量を含む組成物を得て、それは、本明細書に記載されているように使用または製剤化される。特定の実施形態において、本発明の化合物は９９％を超える純度である。本発明の化合物の溶媒和物および多形体も本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば、水和物を含む。
いかなる適切な投与経路、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、脳室内、体内、腹腔内、直腸、または経口の投与が採用されてもよい。特定の患者に対する最も適切な投与手段は、処置されている疾患または疾病の性質と重症度、または使用されている治療の性質、および活性化合物の性質に依存する。
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および果粒剤を含む。そのような固形剤形では、本明細書に記載される化合物またはその誘導体は、少なくとも１つの不活性な普通の賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、あるいは、（ｉ）充填剤または増量剤、例えば、でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｉｉ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｉｉｉ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｉｖ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（ｖ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｅｒ）、例えば、パラフィン、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイトならびに、（ｉｘ）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤を使用する、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤、および果粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングや当該技術分野で知られているそれ以外のものを用いて調製され得る。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含み得る。そのような不活性な希釈液に加えて、組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、調味料、または芳香剤などの追加の薬剤を含み得る。
本明細書で開示される材料、組成物、および化合物は、開示された方法および組成物の生成物のために使用され得、上記生成物とともに使用され得、上記生成物の調製で使用され得、または上記生成物である。これらの材料の組み合わせ、部分集合、相互作用、グループなどが開示される場合、これらの化合物のそれぞれの様々な個々のおよび集合的な組み合わせと順列は明示的に開示されないこともあり得、各々は特異的に企図され、本明細書に記載されることが理解される。例えば、ある方法が開示され、議論され、その方法に含まれる多数の分子に行うことができる多数の修正が議論される場合、その方法のそれぞれのすべての組み合わせと順列、および可能な修正は、特に反対のことが示されない限り、具体的に企図されている。同様に、これらの任意の部分集合または組み合わせも具体的に企図され、開示される。この概念は、限定されないが、開示された組成物を使用する方法の工程を含む、本開示のすべての態様に適用される。したがって、実行可能な様々な追加の工程がある場合、これらの追加の工程のそれぞれは、開示された方法の任意の特定の方法の工程または方法の工程の組み合わせで実行可能であり、そのような組み合わせまたは組み合わせの部分集合のそれぞれは、具体的に企図され、開示されているとみなされるべきであることが理解される。
本発明の特定の化合物は、とりわけ、幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。本発明は、そのシス（ｃｉｓ）異性体およびトランス（ｔｒａｎｓ）異性体、ＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、ラセミ体混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む、こうしたすべての化合物を、本発明の範囲内に属するものとみなす。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての化合物の他、それらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。
様々な異性体比率のいずれかを含む異性体混合物が、本発明に従って活用され得る。例えば、２つの異性体のみが組み合わされる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比率を含む混合物が、本発明によって企図される。当業者は、同様の比率がさらに複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に認識するであろう。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助基による誘導によって調製されてもよく、このとき、結果として生じるジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されることで、純粋な望ましいエナンチオマーが得られる。代替的に、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸または塩基で形成され、その後、当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法によってこのように形成されたジアステレオマーの分解が行われ、続いて純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
一連のアナログが設計され、合成され、試験された。そのような化合物の例が以下に提供される。
略語
特定の略語が以下に表記される。
メタノール： ＭｅＯＨ
ジクロロメタン： ＤＣＭ
石油エーテル： ＰＥ
酢酸エチル： ＥｔＯＡｃ
アセトニトリル： ＡＣＮ
テトラヒドロフラン： ＴＨＦ
トリエチルアミン： ＴＥＡ
４－ジメチルアミノピリジン： ＤＭＡＰ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム： Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
１，２－ジクロロエタン： ＤＣＥ
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン： ＤＩＰＥＡ
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド： ＤＭＦ
ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン：Ｘ－ＰｈｏｓＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート： ＨＡＴＵ
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム： Ｐｄ２（ｄｂａ）３
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
室温： ＲＴ
時間： ｈｒｓ
分取ＨＰＬＣの代表的な方法：（流量と勾配は変動することがある。）
分取ＨＰＬＣのための例示的な方法が以下に提供される。
方法Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３：
（カラム：ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９＊１５０ ｍｍ、ＰＮ １８６００２９７９； 移動相：２０％から６０％の水中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）流量：１５ｍＬ／分）。
方法Ｂ：ギ酸
（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９＊１５０ ｍｍ、ＰＮ １８６００２９７９； 移動相：１５％から４０％の水中のＣＨ３ＣＮ（０．１％のギ酸）、流量：１５ｍＬ／分）。
分析的ＨＰＬＣの代表的な方法：
方法１：分析はＡｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズＨＰＬＣ－６１２０ＭＳ上で実施された。１．５ｍＬ／分の流量で６．５分のラン時間で水中の５％～９５％のアセトニトリル（０．０２％のＮＨ４ＯＡｃを含有）と等価のＵＨＰＬＣ長勾配。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ， ４．６＊５０ ｍｍ； ＰＮ １８６００３１１３）を４０℃の温度で使用した。
方法２：分析はＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣ－６１２０ＭＳ上で実施された。１．５ｍＬ／分の流量で６．５分のラン時間で水中の５％～９５％のアセトニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）と等価のＵＨＰＬＣ長勾配。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ，４．６＊５０ｍｍ； ＰＮ １８６００３１１３）を４０℃の温度で使用した。
方法３：分析はＡｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズＨＰＬＣ－６１２０ＭＳ上で実施された。２ｍＬ／分の流量で６．５分のラン時間で水中の５％～９５％のアセトニトリル（０．０２％のＮＨ４ＯＡｃを含有）と等価のＵＨＰＬＣ長勾配。Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（５μｍ，４．６＊３０ｍｍ；Ｃａｔ＃９９４３６）を４０℃の温度で使用した。
実施例１
工程１．メチル４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１ｂ）
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（１２．８６ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１４．２ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．７３ｇ、１５７．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて６０℃で７時間攪拌した。冷却後、混合物を濃縮することで揮発性を取り除き、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離させ、その後、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、白色固形物（４．８ｇ、２３％の収率）として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｃ）
化合物１ｂ（２．９６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．３ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１．０８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１、４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、結果として生じた混合物をＮ２雰囲気下にて７時間１１０℃で撹拌した。冷却後、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、黄色固形物（５．５ｇ、９９％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．８．
工程３．４－（２－（（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１ｄ）
化合物１ｄ（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（４０６ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を４０℃で７時間撹拌した。１０％のＨＣｌ水溶液を用いて、混合物をｐＨ＝６～７に調節した。混合物を、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（５５ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１０／１）を用いて抽出した。有機層を分離させ、真空中で濃縮することで、黄色固形物（９８０ｍｇ、１００％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．８．
工程４．ｔｅｒｔブチル４－（４－（（４－（４－（（シアノメチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｅ）
化合物１ｄ（２７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－アミノアセトニトリル（３３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦに溶解し、結果として生じる混合物を３時間室温で撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物（２２５ｍｇ、７７％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程５．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド塩酸塩（１ｆ）
化合物１ｅ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（２Ｎ、２ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の溶液を０℃で滴下した。混合物をこの温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥することで、黄色固形物（１００ｍｇ、６３％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．８．
工程６．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１）
化合物１ｆ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－ブロモアセトニトリル（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を一晩３０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、黄色固形物（５０ｍｇ、４６％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０３ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（２ａ）
化合物１ｂ（３．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．１４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２ａ（２．８ｇ）を７４％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０３ －７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（２ｂ）
出発物質として化合物２ａ（２．８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２ｂ（２．６７ｇ）を１００％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
工程３．Ｎ－（２－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２）
出発物質として化合物２ｂ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３－アミノプロパンニトリル（１６．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２（３６ｍｇ）を４３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（３ａ）
化合物１ｃ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２Ｎ、１５ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の溶液を室温で添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として粗製の表題生成物（１．１ｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．０．
工程２．メチル４－（２－（（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３ｂ）
化合物３ａ（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５ｍＬ）のよく撹拌した混合物に、２－イソシアナト－２－メチルプロパン（９１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：水中の５％～９５％アセトニトリル）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（２３９ｍｇ、６４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．８．
工程３．４－（２－（（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（３ｃ）
化合物３ｂ（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）の溶液に、固体のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７２．６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を５時間４０℃で撹拌し、その後、１０％のＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨ６～７に調節した。混合物を、ＤＣＭとＭｅＯＨの溶液（５５ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１０／１）を用いて抽出した。有機層を分離し、その後、真空中で乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として表題生成物（１４０ｍｇ、８５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．２．
工程４．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－（（４－（４－（（シアノメチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（３）
出発物質として化合物３ｃ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３（３０ｍｇ）を２１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
実施例４
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４ｂ）
化合物４ａ（１０．０ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１９．３ｇ、８８．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２３．１４ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて３０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および濃縮することで、白色固形物として表題生成物（１８ｇ、９６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１５０（ｓ，９Ｈ）．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４ｃ）
化合物４ｂ（１８．０ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２００ｍＬ）のよく撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、５５％の水で浸潤させた１０％パラジウム炭素）を添加した。混合物を１８時間Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて３０℃で水素化した。混合物をセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮することで、茶色固形物として表題生成物（１５ｇ、９７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ－５６）＋＝１２８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
工程３．メチル４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（４ｄ）
化合物４ｃ（３．４９ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）、１ｂ（５．０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．３６ｇ、３８．１６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１．８２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．７５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。結果として生じた混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（３．５ｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ－１００）＋＝３１０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
工程４．４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（４ｅ）
４ｄ（３．５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）の溶液に、固体のＮａＯＨ（２．２７ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を１８時間４０℃で撹拌し、その後、１０％のＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨ６～７に調節した。反応溶液を、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（１１０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１０：１）を用いて抽出した。有機層を分離し、その後、真空中で乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として表題生成物（３．１ｇ、９３％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．０．
工程５．４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（４ｆ）
化合物４ｅ（３．１ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、 ２－アミノアセトニトリル（９７２ｍｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５．４ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。結果として生じた混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（２．２６ｇ、６５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
工程６．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（４）
化合物４ｆ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２－クロロアセトニトリル（４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物をマイクロ波照射下にて４時間１２０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ２）。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（９．９ｍｇ、９％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例５
工程１．１－（４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（５ａ）
出発物質として化合物４ｆ（６９６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン－３－カルボニトリル（４２０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の第５の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５ａ（６４８ｍｇ）を７７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．０．
工程２．１－（４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（５）
出発物質として化合物５ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の最後の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５（１７．４ｍｇ）を９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例６
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６）
化合物２ｂ（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタンアミン（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、結果として生じた混合物を一晩３０℃で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物（２２．５ｍｇ、２６％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
実施例７
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（７）
出発物質として化合物２ｂ（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３－アミノプロパン－１－オール（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７（１９．９ｍｇ）を２９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例８
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（８）
出発物質として化合物２ｂ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２－アミノエタノール（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８（２０ｍｇ）を２５％の収率で合成した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
実施例９
Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（９）
出発物質として化合物２ｂ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３－アミノシクロブタノール（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９（４３ｍｇ）を４９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９６ －３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０
Ｎ－メチル－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１０）
出発物質として化合物２ｂ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０（５１．５ｍｇ）を６９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１１）
出発物質として化合物２ｂ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１（４０ｍｇ）を５０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２
Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１２）
出発物質として化合物２ｂ（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２（４５ｍｇ）を４０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３
Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１３）
出発物質として化合物２ｂ（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリル（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３（５２ｍｇ）を４６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４
Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１４）
出発物質として化合物２ｂ（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３－アミノプロパン－１，２－ジオール（５３５ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４（３０ｍｇ）を２７％の収率で合成した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５
１－（４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１５）
出発物質として化合物２ｂ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５（３０ｍｇ）を３６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６
Ｎ－（（シス）－３－シアノシクロブチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１６）
出発物質として化合物２ｂ（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（シス）－３－アミノシクロブタンカルボニトリル（５０ｍｇ 粗製物、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と調製手順を利用することにより、化合物１６（２０ｍｇ）を１４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７
Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７）
出発物質として化合物２ｂ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２－アミノプロパンニトリル（６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５９９８１－０３－２）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７（１８０ｍｇ）を７７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．６９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１８）
出発物質として化合物２ｂ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２１１９５８８－４１－７）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８（４０ｍｇ）を４９％の収率で合成した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９
Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１９）
化合物１ｆ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１７．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。結果として生じた混合物を４０℃で４時間撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物（１２ｍｇ、２３％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０
４－（２－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（２０）
化合物１ｆ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）のよく撹拌した溶液に、無水酢酸（２９．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によってさらに精製することで、黄色固形物（３０ｍｇ、２１％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．４５ －４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２１）
化合物１ｆ（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）のよく撹拌した溶液に、ピバロイル塩化物（６２．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物（１０ｍｇ、５％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７ －１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
実施例２２
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２２）
化合物１ｆ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、結果として生じた混合物を一晩３０℃で撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を乾燥するまで濃縮し、その後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（１０．３ｍｇ、９％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３
工程１．メチル４－（２－（（１－（１－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（２３ａ）
化合物３ａ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２－クロロアセトニトリル（３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。結果として生じた混合物を一晩４０℃で撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として生成物（４００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．１．
工程２．４－（２－（（１－（１－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２３ｂ）
化合物２３ｂ（３８７ｍｇ 粗製）を、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．１．
工程３．１－（４－（２－（（１－（１－（シアノメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（２３）
出発物質として化合物２３ｂおよびアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩を用いて、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することによって、化合物２３（５６ｍｇ）を２５％の全収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２４
工程１．メチル４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（２４ａ）
化合物３ａ（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６５ｍｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、シクロプロパンカルボニル塩化物（８６ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬｘ２）。組み合わせた有機層を乾燥するまで濃縮することで、茶色固形物として表題の粗製化合物（２２０ｍｇ、７０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２．
工程２．４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２４ｂ）
化合物２４ａ（２２０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。１０％のＨＣｌ水溶液を用いて、混合物をｐＨ６～７に調節し、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合溶液（１１０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１０：１）を用いて抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮することで、茶色固形物として表題の粗製化合物（２１０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．０．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２４）
出発物質として化合物２４ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２４（１４．６ｍｇ）を１４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４１－９．３５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３７（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７１（ｍ，４Ｈ）．
実施例２５
Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２５）
化合物４ｆ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および銅（ＩＩ）酢酸塩（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、その後、２，２’－ビピリジン（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で１時間７０℃で撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ２）。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（１９．９ｍｇ、１８％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９０ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，４Ｈ）．
実施例２６
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２６）
出発物質として化合物４ｆ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（２１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の最後の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２６（１４．３ｍｇ）を６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，４Ｈ）．
実施例２７
Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２７）
出発物質として化合物４ｆ（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の最後の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２７（６ｍｇ）を１４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２８）
出発物質として化合物４ｆ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１３１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の最後の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２８（１４ｍｇ）を１２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９
１－（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（２９）
化合物５ａ（１５０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物に、シクロプロピルボロン酸（７１．８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、２、２’－ビピリジン（６５．３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（７５．９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（８８．６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製することで、黄色固形物（８９ｍｇ、５３．６％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４５（ｓ，１Ｈ），δ８．４２（ｓ，１Ｈ），δ７．９４（ｓ，１Ｈ），δ７．８１（ｓ，４Ｈ），δ７．５２（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例３０
１－（４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（３０）
出発物質として化合物５ａ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２－クロロアセトニトリル（２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の最後の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３０（５６ｍｇ）を３８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３１
１－（４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（３１）
出発物質として化合物５ａ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（２０１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の最後の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３１（４０ｍｇ）を１６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９０ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，４Ｈ）．
実施例３２
工程１．１－（アミノメチル）シクロプロパノール（３２ｂ）
化合物３２ａ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、５５％の水で浸潤させた１０％パラジウム炭素）、およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物に、酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で１２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮することで、無色の油（９７．６ｍｇ、１００％の収率）として粗製の表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ２．８４（ｓ，２Ｈ），０．７７－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．５４（ｍ，２Ｈ）．
工程２．Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（３２）
出発物質として化合物２ｂ（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および化合物３２（６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３２（１５ｍｇ）を１８％の収率で合成した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．７５ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．７９ （ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．５８（ｓ，４Ｈ）．
実施例３３
工程１．メチル４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－メトキシベンゾエート（３３ｂ）
出発物質として化合物３３ａ（３８８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３３ｂ（５００ｍｇ）を７２％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｄｄ，Ｊ＝１．６， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
工程２．メチル２－メトキシ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３３ｃ）
出発物質として化合物３３ｂ（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１６６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３３ｃ（４５０ｍｇ）を７５％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ （ｄｄ，Ｊ＝１．２， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程３．２－メトキシ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（３３ｄ）
出発物質として化合物３３ｃ（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３３ｄ（４３２ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．０．
工程４．Ｎ－（シアノメチル）－２－メトキシ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（３３）
出発物質として化合物３３ｄ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２１ｍｇ、０．２３ｍｇ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３３（３０ｍｇ）を３５％の収率で合成した。最終化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製することで、表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３４
工程１．メチル４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３４ｂ）
化合物３４ａ（２．８０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２．７６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３．２６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下で４０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（９５０ｍｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
工程２．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３４ｃ）
化合物３４ｂ（９５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３９１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。結果として生じた混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（５５２ｍｇ、４８％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．１．
工程３．４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（３４ｄ）
出発物質として化合物３４ｃ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３４ｄ（１４０ｍｇ）を９７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０．１．
工程４．４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（３４）
出発物質として化合物３４ｄ（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３４（１７．４ｍｇ）を１１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｓ，４Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３５
工程１．メチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－フルオロベンゾエート（３５ｂ）
化合物３５ａ（２９０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３８６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４１３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１３６５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を含有する混合物に溶解した。結果として生じた混合物を一晩Ｎ２雰囲気下にて６０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（４４０ｍｇ、８５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７．１．
工程２．メチル３－フルオロ－４－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３５ｃ）
化合物３５ｂ（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１７６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した。結果として生じた混合物を８時間Ｎ２下にて１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製することで、茶色固形物として表題化合物（２９０ｍｇ、５４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．２．
工程３．３－フルオロ－４－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（３５ｄ）
出発物質として化合物３５ｃ（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３５ｄ（２７７ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４．２．
工程４．Ｎ－（シアノメチル）－３－フルオロ－４－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（３５）
出発物質として化合物３５ｄ（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３５（４９．６ｍｇ）を３７％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１４ （ｄｄ，Ｊ＝２．４， ５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例３６
工程１．メチル４－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（３６ｂ）
化合物３６ａ（５．０ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物に溶解した。（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（５．９３ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．７ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（７．２ｇ、８５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
工程２．メチル２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３６ｃ）
化合物３６ｂ（７００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２６３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。結果として生じた混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（５４０ｍｇ、６４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．
工程３．２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（３６ｄ）
化合物３６ｃ（５４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。１０％のＨＣｌ水溶液を用いて、混合物をｐＨ６～７に調節し、その後、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（５５ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１０：１）を用いて抽出した。有機層を分離し、真空中で乾燥するまで濃縮することで、オレンジ色の固形物として表題化合物（４２６ｍｇ、８２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．１．
工程４．Ｎ－（シアノメチル）－２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（３６）
出発物質として化合物３６ｄ（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３６（６２ｍｇ）を６２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
実施例３７
工程１．エチル４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３７ａ）
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物４ｅ（１．５ｇ、粗製）の懸濁液に、濃硫酸（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮することで、黄色固形物として所望の化合物（１．７ｇ、粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（３７ｂ）
化合物３７ａ（１．７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８．３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、黄色固形物として表題生成物３７ｂ（６２０ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．２．
工程３．Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（３７）
出発物質として化合物３７ｂ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３７（２０ｍｇ）を２１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４） δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３８
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３８ａ）
化合物３ａ（３８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパンカルボン酸（１３４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８７７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５７４ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（３８０ｍｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．２．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（３８ｂ）
出発物質として化合物３８ａ（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３８ｂ（３６０ｍｇ）を９８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（３８）
出発物質として化合物３８ｂ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３８（５５．２ｍｇ）を６５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８１－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．５３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９
工程１．ブチル４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３９ａ）
化合物３４ｂ（２．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４２．４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３９ａ（２．０ｇ）を４４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．１；
工程２．４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（３９ｂ）
出発物質として化合物３９ａ（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物３９ｂ（２１０ｍｇ）を９６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．１；
工程３．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（３９）
出発物質として化合物３９ｂ（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６２．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製を利用することにより、化合物３９（２０．２ｍｇ）を２２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４） δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４０
工程１．２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル（４０ａ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０．０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモアセトニトリル（２１．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３７．０ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間５０℃で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ）。分離した有機層を濃縮することで、茶色油として４０ａ（１３．５ｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）．
工程２．２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル（４０ｃ）
４０ａ（１３．５ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７１ｇ、１３２７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）からなる混合物に、Ｆｅ粉末（１７．４ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、茶色固形物として４０ｃ（４．０ｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）．
工程３．４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（４０ｂ）
２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（１４．７ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）、４－ボロン安息香酸（１５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９．２ｇ、１８１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮおよびＨ２Ｏ（２００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）の混合物に溶解した。結果として生じた溶液を一晩Ｎ２下にて９０℃で撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ＊３）。水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２へと酸性化し、混合物を濾過することで、黄色固形物として表題生成物（１９．８ｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
工程４．４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（４０ｄ）
化合物４０ｂ（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、４０ｃ（１．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ｎ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ、１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ＊３）。水相をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝２へと酸性化した。形成された固形物を濾過することで、ダークグリーンの固形物として表題化合物（２．８ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
工程５．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（４０）
出発物質として４０ｄ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４０（１９ｍｇ）を２０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１および実施例４２
工程１．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（４１ａ）
出発物質として、３４ｂ（９６７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および４０ｃ（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製方法を利用することにより、化合物４１ａ（４４０ｍｇ）を３５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．１．
工程２．４－（５－クロロ－２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（４１ｂ）および４－（２－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）安息香酸（４２ａ）
出発物質として４１ａ（４４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４１ｂおよび４２ａ（２８２ｍｇ、比率＝１：１）を合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ１＝０．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１．ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ２＝１．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．１．
工程３．４－（５－クロロ－２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（４１）および４－（２－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（４２）
出発物質として４１ｂおよび４２ａ（７０ｍｇ）と２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４１（１３．２ｍｇ）および４２（６．０ｍｇ）を合成した。
４１：ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ１＝３．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．３８－９．３４（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
４２：ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ２＝３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．３６－９．３４（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４３
工程１．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（４３ａ）
出発物質として化合物３４ｂ（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４３ａ（５０ｍｇ）を１１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．０．
工程２．リチウム（４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（４３ｂ）
化合物４３ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物（１ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）に溶解した。結果として生じた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物（４８ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．０．
工程３．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（４３）
出発物質として４３ｂ（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４３（１０．１ｍｇ）を１９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４
工程１．４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（４４）
出発物質として４３ｂ（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４４（５．６ｍｇ）を６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例４５
工程１．メチル４－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンゾエート（４５ａ）
出発物質として化合物３６ａ（１．３４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）および（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１．４５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３６の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４５ａ（１．５ｇ）を７０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７．０．
工程２．メチル４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンゾエート（４５ｂ）
出発物質として、４５ａ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および４０ｃ（２７４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製方法を利用することにより、化合物４５ｂ（５２３ｍｇ）を７２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．１．
工程２．４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）安息香酸（４５ｃ）
出発物質として４５ａ（４７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４５ｂ（２４０ｍｇ）を５３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．１．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（４５）
出発物質として４５ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４５（２７．１ｍｇ）を３０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４６および実施例４７
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（４６）および（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（４７）
出発物質として４１ｂおよび４２ａ（２１２ｍｇ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（２９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４６（２１ｍｇ）および４７（３１ｍｇ）を合成した。
４６：ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ１＝３．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．０５－５．０１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４７：ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔ２＝２．５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．９３－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４８
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（４８ｂ）
出発物質として１ｂ（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４８ｂ（３００ｍｇ）を７９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．２．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（４８ｃ）
出発物質として４８ｂ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４８ｃ（９６ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．２．
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（４８）
出発物質として４８ｃ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４８（３３．７ｍｇ）を３１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４９
Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（４９）
出発物質として４８ｃ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物４９（２９．８ｍｇ）を３４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．８４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例５０
工程１．メチル４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（５０ａ）
出発物質として化合物４５ａ（２．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）（２．４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５０ａ（２．０ｇ）を４４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．２；
工程２．４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（５０ｂ）
出発物質として化合物５０ａ（２．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５０ｂ（１．７３ｇ）を９０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．１；
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５０）
出発物質として５０ｂ（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（４７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５０（１７ｍｇ）を２２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．６６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，４Ｈ） ， １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５１
工程１．メチル４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（５１ａ）
出発物質として３ａ（２３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５１ａ（１９０ｍｇ）を６６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．３．
工程２．４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（５１ｂ）
出発物質として５１ａ（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５１ｂ（１８６ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．２．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５１）
出発物質として５１ｂ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５１（３０ｍｇ）を３２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
実施例５２
工程１．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５２）
出発物質として５１ｂ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５２（４３．５ｍｇ）を４４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５３
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５３）
出発物質として４５ｃ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５３（２４．３ｍｇ）を２６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．８３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４
工程１．ベンジル（Ｒ）－（１－シアノエチル）カルバメート（５４ｂ）
出発物質としてベンジル（Ｒ）－（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート５４ａ（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２０８の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５４ｂ（８．８ｇ）を９６％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５４ｃ）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の５４ｂ（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０重量％、約５５％の水で浸潤させる）、およびＰｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、２０重量％、約５０％の水で浸潤させる）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて７時間４０℃で撹拌した。触媒を濾過し、濾液にＴｓＯＨ（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で２０分間撹拌した後、形成された固形物を濾過により集めて、乾燥させることで、黄色固形物として標題生成物（２．８ｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．６９（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３．（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５４）
出発物質として４０ｄ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート５４ｃ（７２．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５４（６．９ｍｇ）を１２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３７， ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５
工程１．ベンジル（Ｓ）－（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（５５ｂ）
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（５５ａ（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６．４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、その後、１時間０℃でクロロギ酸メチル（４．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。形成された固形物を濾過した。ＴＨＦ中のＮＨ３（ｇ）の溶液（３０ｍＬ、ＴＨＦ中４Ｍ）を、上記の濾液に添加した。結果として生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）から再結晶させることで、白色固形物として表題生成物（４．５ｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７．１．
工程２．ベンジル（Ｓ）－（１－シアノプロピル）カルバメート（５５ｃ）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の５５ｂ（４．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間０℃でＰＯＣｌ３（１２．０ｍＬ）に滴下した。混合物を水（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（３００ｍＬ＊３）で洗浄した。有機層を濃縮することで、黄色油として標題生成物（３．３ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４８ （ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３．（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（５５ｄ）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の５５ｃ（３．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３３０ｍｇ、１０重量％、約５５％の水で浸潤させる）、およびＰｄ（ＯＨ）２（３３０ｍｇ、２０重量％、約５０％の水で浸潤させる）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で６時間４０℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、黄色油として粗製生成物（７２０ｍｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４．（Ｓ）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（５５）
出発物質として４０ｄ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５５（１３．３ｍｇ）を１６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．９３－４．９１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６
工程１．メチル（４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（５６ａ）
４５ａ（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することによって、化合物５６ａ（４２０ｍｇ）を９２％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１７（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
工程２．４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（５６ｂ）
５６ａ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）からなる溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として粗製生成物（８７ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．２．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５６）
５６ｂ（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することによって、化合物５６（６８．５ｍｇ）を７３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
実施例５７
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５７）
５６ｂ（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５７（４９．３ｍｇ）を４６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
実施例５８
（Ｒ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（５８）
４３ｂ（８２．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（４８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５８（５．５ｍｇ）を６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５９
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５９）
（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および５０ｂ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物５９（２．５ｍｇ）を３％の収率で合成した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．７１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．９７（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６０
工程１．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（６０ａ）
３４ｂ（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．５５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例３４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６０ａ（２．０ｇ）を５２％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）．
工程２．４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（６０ｂ）
６０ａ（２．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６８３ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６０ｂ（１．９３ｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．１．
工程３．４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）ベンズアミド（６０）
６０ｂ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６０（１４．６ｍｇ）を１５％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．８５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例６１
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（６１）
６０ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（５９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６１（１２．５ｍｇ）を２１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ．１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，４Ｈ）．
実施例６２
（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６２）
４８ｃ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（９９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６２（１３．６ｍｇ）を１５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６３
（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－フルオロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６３）
５０ｂ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）からなる混合物に、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（１６．４ｍｇ、２１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６４
工程１．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６４ｂ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６４ａ（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号１９４２２２－０５－４）およびＴＥＡ（３．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物である７６ｂ（３．４ｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程２．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｅ）（６４ｃ）
６４ｂ（３．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（６３０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（４０ｍＬ）からなるよく撹拌された混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮することで、褐色油として所望の粗製生成物（１．８ｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ－５６）＋＝２６７．１．
工程３．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（６４ｄ）
出発物質として実施例１（１．３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の第５の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６４ｄ（６２０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２３．１．
工程４．シクロプロピル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（６４ｅ）
６４ｄ（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例２４の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６４ｅ（２６０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．１．
工程５．（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（シクロプロピル）メタノン（６４ｆ）
６４ｅ（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６４ｆ（２３０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６１．１．
工程６．４－（２－（（１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（シクロプロパンカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（６４ｇ）
６４ｆ（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４０ｂ（２３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および４－メチルベンゼンスルホン酸（１７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。結果として生じる混合物を封管中で、１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として表題生成物（３２０ｍｇ、７１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．２．
工程７．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（シクロプロパンカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６４）
６４ｇ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６４（３０ｍｇ）を３９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．３５－９．３２（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．７６－０．６４（ｍ，４Ｈ）．
実施例６５
工程１．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６５ｂ）
６４ｃ（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６５ｂ（４５０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程２．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６５ｃ）
６５ｂ（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１ｂ（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６５ｃ（５１０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．２．
工程３．メチル４－（２－（（１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（６５ｄ）
６５ｃ（５１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６５ｄ（４２０ｍｇ）を９７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．２．
工程４．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（６５ｅ）
６５ｄ（３７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロプロパンカルボキシル酸（８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３８の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６５ｅ（１６０ｍｇ）を３６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．２．
工程５．４－（５－メチル－２－（（１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（６５ｆ）
出発物質として６５ｅ（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６５ｆ（１５５ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．２．
工程６．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６５）
出発物質として６５ｆ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（６７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６５（１５ｍｇ）を２０％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，２Ｈ），０．５９（ｓ，２Ｈ）．
実施例６６
工程１．４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－２－オン（６６ｂ）
４ａ（１．９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン－２－オン（１．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる懸濁液に、ＤＩＡＤ（３．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、黄色固形物（１．１ｇ、４８％の収率）として６６ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．３９（ｍ，２Ｈ）．．
工程２．１－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－２－オン（６６ｃ）
６６ｂ（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（１７６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）からなる懸濁液に、ＮａＨ（５７．２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を０℃で添加した。混合物を室温で４０分撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物（１８０ｍｇ、８５％の収率）として６６ｃを得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５．１．
工程３．４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルピペリジン－２－オン（６６ｄ）
出発物質として６６ｃ（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６６ｄ（２００ｍｇ）を１００％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，２Ｈ）．
工程４．４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（６６ｅ）
出発物質として６６ｄ（１３０ｍｇ）および４０ｂ（１６６ｍｇ）を用いて、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６６ｅ（１４０ｍｇ）を５１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．１．
工程５．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６６）
出発物質として６６ｅ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６６（２．７ｍｇ）を４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，５Ｈ）．
実施例６７
工程１．４－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６７ｂ）
４ａ（１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．３４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる溶液に、ＤＩＡＤ（２．５７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃～室温で５時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製することで、無色の油として生成物（１．５ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ）．
工程２．１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（６７ｃ）
出発物質として６７ｂ（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６７ｃ（１．２ｇ）を９２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６８．１．
工程３．メチル（４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（６７ｄ）
出発物質として６７ｃ（２３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１ｂ（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６７ｄ（９０ｍｇ）を２０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ）．
工程４．４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（６７ｅ）
出発物質として６７ｄ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６７ｅ（８６ｍｇ）を９９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．０．
工程５．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６７）
出発物質として６７ｅ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（６４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６７（３３．１ｍｇ）を３４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．９３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ）．
実施例６８
工程１．シス－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（６８ｂ）
化合物６８ａ（４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４ｇ、５５％の水で湿らせた１０％のパラジウム炭素）を、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、結果として生じる懸濁液（ｓｕｓｐｅｎｔｉｏｎ）を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、室温で１８時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮することで、黄色油として所望の生成物（４ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）．
工程２．シス－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（６８ｃ）
６８ｂ（１．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）からなる混合物に、ＭｓＣｌ（１．７６ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製することで、無色の油（１．３５ｇ、８４％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ： ４．８４－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３．１－（シス－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（６８ｄ）
２０ｍＬのＮＭＰ中の６８ｃ（１．３５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３６６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１４０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（６５５ｍｇ、８９％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６．１．
工程４．１－（シス－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（６８ｅ）
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の６８ｄ（６５５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５５％の水で湿らせた１０％のパラジウム炭素）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、５０℃で１８時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、褐色油として所望の生成物を得た（５２３ｍｇ、９２％の収率）。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６．２．
工程５．ブチル４－（２－（（１－（シス－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（６８ｆ）
出発物質として４０ｂ（３９２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および６８ｅ（４６３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４０の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６８ｆ（４６８ｍｇ）を６４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．３．
工程６．４－（２－（（１－（シス－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（６８ｇ）
出発物質として６８ｆ（４６８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６８ｇ（４１１ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．２．
工程７．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（１－シス－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６８）
出発物質として６８ｇ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（６８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６８（１４．９ｍｇ）を２３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６９
工程１．（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（６９ｂ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６９ａ（２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．５Ｍ）の溶液を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後に、混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に再冷却した。反応混合物を水（１．２ｍＬ）および１０％のＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）で、その後、水（３．６ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、室温で１０時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を濃縮することで、無色の油として所望の化合物（２．０３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．４５（ｍ，４Ｈ）．
工程２．１－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（６９ｃ）
６９ｂ（１．６１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に、ＭｓＣｌ（２．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を乾燥するまで濃縮することで、黄色油として粗製中間体である（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルメタンスルホネート（２．５ｇ、９６％の収率）を得た。４０ｍＬのＤＭＦ中の（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルメタンスルホネート（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機相を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、黄色油として６９ｃ（２ｇ、７６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ）．
工程３．１－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（６９ｄ）
化合物６９ｃ（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（４００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁させた。結果として生じる混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を逆クロマトグラフ（水中の５～９５％のＣＨ３ＣＮ）によって精製することで、黄色固形物（４００ｍｇ、粗製生成物、２３％の収率）として、表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９４．０．
工程４．４－（２－（（１－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（６９ｅ）
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の６９ｄ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４０ｂ（１９４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。その混合物を減圧下の乾燥するまで濃縮し、逆フラッシュクロマトグラフィー（５％～６０％の水中のＡＣＮ）によって精製することで、黄色の固形物として所望の生成物（１６０ｍｇ、７６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，０．６Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，０．４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
工程６．４－（２－（（１－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（６９）
出発物質として６９ｅ（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３４．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物６９（３０．１ｍｇ）を５６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１－９．３８（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，０．６Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．３１（ｍ，０．４Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例７０
４－（２－（（１－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）ベンズアミド（７０）
出発物質として６９ｅ（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（８９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７０（２７．６ｍｇ）を５０％の収率で合成した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）
実施例７１
工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７１ｂ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４ａ（２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で５分間撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（５．４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、白色固形物として粗製生成物（４．７ｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程２．Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７１ｃ）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の７１ｂ（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（４００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、赤色固形物として表題生成物（１．３ｇ、３５％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ－５６）＋＝１８３．１．
工程３．Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７１ｄ）
化合物７１ｃ（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、１ｂ（８８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（３２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．１６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。上記混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、白色固形物としてタイトル生成物（１．５ｇ、７５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．２．
工程４．メチル４－（２－（（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（７１ｅ）
化合物７１ｄ（１．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、その後、メタノール（２Ｎ、８ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の溶液を添加した。結果として生じる混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、逆カラム（５～５０％の水中のアセトニトリル）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（６００ｍｇ、７０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．
工程５．メチル４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（７１ｆ）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７１ｅ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で５分間撹拌した。その後、シクロプロパンカルボニルクロリド（８６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。室温で２時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：７）によって精製することで、黄色固形物として生成物（１６０ｍｇ、６７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，４Ｈ）．
工程６．４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（７１ｇ）
化合物７１ｆ（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６２．０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物（６ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶解した。上記混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮することで、オレンジ色固形物として粗製生成物（１５０ｍｇ、９７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．１．
工程７．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（７１）
出発物質として７１ｅ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７１（４ｍｇ）を６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ １Ｈ），５．２７－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８３（ｍ，４Ｈ）．
実施例７２
工程１．１－（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（７２ｂ）
出発物質として４ａ（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７１の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７２ｂ（１．８ｇ）を９７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２．１．
工程２．１－（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（７２ｃ）
出発物質として７２ｂ（３．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７２ｃ（３．４ｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８２．１．
工程３．４－（５－メチル－２－（（１－（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（７２ｄ）
出発物質として７２ｃ（２１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１ｂ（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６９の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７２ｄ（１１０ｍｇ）を４７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．２．
工程４．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（７２）
出発物質として７２ｄ（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７２（３２ｍｇ）を２７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７３
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（シス－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（７３）
出発物質として６８ｇ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７３（２２ｍｇ）を２０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ ）
実施例７４
工程１．メチル４－（２－（（１－（１－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（７４ｂ）
化合物３ａ（８００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシル酸（２０８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７８９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（３３０．７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を上記の溶液に添加し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を真空中で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（５００ｍｇ、５１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．２．
工程２．４－（２－（（１－（１－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（７４ｃ）
化合物７４ｂ（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（ＣＨ３）３ＳｉＯＫ（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（乾燥、２ｍＬ）に溶解した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ（水性、１０％）を用いて反応混合物をＰＨ＝２～３に調節し、真空中で濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物（４００ｍｇ、粗製、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．２．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（７４）
出発物質として７４ｃ（４００ｍｇ、粗製、０．４ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７４（５０ｍｇ）を２５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，５Ｈ），３．１４－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ１＝８．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ，），０．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７５
工程１．４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（７５ｂ）
化合物７５ａ（１．７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ））、および炭酸セシウム（８．３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆クロマトグラフィー（溶離液：水中の５％～９５％のアセトニトリル）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物である８９ｂ（６２０ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．２．
工程２．（Ｓ）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ベンズアミド（７５）
出発物質として７５ｂ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７５（６５ｍｇ）を６５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７６
４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（７６）
出発物質として７５ｂ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエタンアミン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７６（７４．２ｍｇ）を、７７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例７７
４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズアミド（７７）
出発物質として７５ｂ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７７（６９ｍｇ）を６９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，４Ｈ）．
実施例７８
４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）ベンズアミド（７８）
出発物質として３９ｂ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７８（７３．６ｍｇ）を７７％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例７９
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（１－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（７９）
出発物質として７４ｃ（２５０ｍｇ、粗製、０．３７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１０９．７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物７９（５６ｍｇ）を２９％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ１＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８０
４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）ベンズアミド（８０）
出発物質として３９ｂ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８０（４７．４ｍｇ）を７９％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
実施例８１
工程１．メチル４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（８１ａ）
化合物１ｂ（５．０ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（３２８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。結果として生じる溶液を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物物を冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、緑色固形物として所望の生成物（１．６ｇ、２７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．１．
工程２．メチル４－（２－（（１－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（８１ｂ）
化合物８１ａ（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２－シアノ－２－メチルプロピルメタンスルホネート（３４４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６２９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を上記溶液に添加した。有機層を分離し、真空下で濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色油として表題生成物（２５５ｍｇ、６７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．２．
工程３．４－（２－（（１－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（８１ｃ）
出発物質として８１ｂ（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８１ｃ（２００ｍｇ）を８３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．１．
工程４．４－（２－（（１－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（８１）
出発物質として８１ｃ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエタンアミン（６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８１（８０ｍｇ）を３３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．
実施例８２
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（４－（（シアノメチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８２ａ）
出発物質として１ｄ（２７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３２．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８２ａ（２２．５ｍｇ）を７７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程２．Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド塩酸塩（８２）
化合物８２ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｎ、２ｍＬ）に溶解し、結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、黄色固形物として表題化合物８２（１０ｍｇ、２４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例８３
工程１．メチル５－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリネート（８３ａ）
化合物１ａ（６３２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンとＨ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝８：１）に溶解し、その後、メチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリネート（５１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、白色固形物として表題生成物（２９０ｍｇ、５７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
工程２．メチル５－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリネート（８３ｂ）
出発物質として８３ａ（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８３ｂ（２１０ｍｇ）を７８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．１．
工程３．５－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリン酸（８３ｃ）
出発物質として８３ｂ（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８３ｃ（８０ｍｇ）を４０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．１．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－５－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリンアミド（８３）
出発物質として８３ｃ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（１３．３ｍｇ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８３（７ｍｇ）を１６％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例８４
工程１．８，８－ジフルオロ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（８４ｂ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３５℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機層に、ＫＭｎＯ４（１．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ、２０ｍＬのＨ２Ｏ中）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、無色の油（１ｇ、９１％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９６（ｓ，４Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，４Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１０５．０３．
工程２．４，４－ジフルオロシクロヘキサンオン（８４ｃ）
化合物８４ｂ（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、２Ｎ）に溶解した。結果として生じる混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７～８に調節した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮することで、無色の油（７００ｍｇ、９３％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５６－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，４Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１００．２７．
工程３．４，４－ジフルオロシクロヘキサノール（８４ｄ）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の８４ｃ（７００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３９５ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機層を乾燥するまで濃縮することで、無色の油（７００ｍｇ、９９％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９９．６８，－１０２．９４．
工程４．１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（８４ｅ）
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５７６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、８４ｄ（７００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１．５６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、白色固形物（２２０ｍｇ、１９％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９５．３２，－９５．９６，－１００．８９，－１０１．５３．
工程５．１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（８４ｆ）
化合物８４ｅ（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（１６０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（２５２ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨとＨ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝８：１）に懸濁し、これを８５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後に混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、黒色固形物（１９０ｍｇ、９９％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－９４．８０，－９５．４３，－１００．６３，－１０１．２６．
工程６．４－（２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（８４ｇ）
ｎ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の４０ｂ（２３３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と８４ｆ（１９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒（ｃａｔ．）Ｈ２ＳＯ４（０．２５ｍＬ、１ｍＬのｎ－ＢｕＯＨ中の１滴）を添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に混合物を乾燥するまで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物（１００ｍｇ、２６％の収率）として所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．１．
工程７．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（８４）
出発物質として８４ｇ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８４（１４ｍｇ）を２１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，８Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－９５．６９，－９６．３２，－１０２．６２，－１０３．２５．
実施例８５
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（８５）
出発物質として８４ｇ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８５（３２ｍｇ）を３６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３－１．９６（ｍ，８Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－９１．６５，－９２．２８，－９８．７６，－９９．３４（ｍ，ＣＦ２）．
実施例８６および実施例８７
工程１．メチル４－（２－（（１－（４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（８６ｂ）
出発物質として８６ａ（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および４－シアノシクロヘキシルメタンスルホネート（３２８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８６ｂ（５５ｍｇ）を１６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１．
工程２．４－（２－（（１－（４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（８６ｃ）
出発物質として８６ｂ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８６ｃ（５３ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２．
工程３．４－（２－（（１－（シス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（８６）および４－（２－（（１－（トランス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン４－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド（８７）
出発物質として８６ｃ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８６（３．５ｍｇ）および８７（３．６ｍｇ）を１２％で合成した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、表題化合物を得た。
８６：ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，２ Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ）．
８７：ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，２ Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例８８
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（８８）
出発物質として４３ｂ（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（１２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８８（２００．２ｍｇ）を４３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８９
工程１．１－シクロヘキシル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（８９ｂ）
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３．３９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、化合物８９ａ（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（９．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、白色固形物（２ｇ、３４％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，１Ｈ）．
工程２．１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（８９ｃ）
化合物８９ｂ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（２．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨとＨ２Ｏ（４５ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝８：１）の混合物に懸濁させた。結果として生じる混合物を８５℃で３時間撹拌した。冷却した後に混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮することで、黒色固形物（１．７ｇ、１００％の収率）として粗製生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，１Ｈ）．
工程３．メチル４－（２－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（８９ｄ）
化合物１ｂ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、８９ｃ（３７６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、および濃縮（ｃｏｎｃ．）Ｈ２ＳＯ４（１滴）を、ｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、黄色固形物（２５０ｍｇ、５６％の収率）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，３Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，１Ｈ）．
工程４．４－（２－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（８９ｅ）
ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（６ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）中の８９ｄ（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１２８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。水相を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整した。形成された固形物を濾過し、乾燥させることで、黄色固形物（２００ｍｇ、８３％の収率）として粗製生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．１．
工程５．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（８９）
出発物質として８９ｅ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物８９（５１ｍｇ）を５６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－４．０７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３），１．３３－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例９０および実施例９１
工程１．１－（４－メトキシシクロヘキシル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（９０ａ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－メトキシシクロヘキサノール（５００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（６６４ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。分離した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、４－メトキシシクロヘキシルメタンスルホネート（６００ｍｇの粗製、７５％の収率）を得た。
４－メトキシシクロヘキシルメタンスルホネート（１６７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６１２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。上記混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。分離した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として所望の化合物（２２０ｍｇ、６２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６．１．
工程２．１－（４－メトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（９０ｂ）
化合物９０ａ（２２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５５％の水で湿らせた１０％のパラジウム炭素）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させた。結果として生じる混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮することで、赤色固形物として粗製生成物（２２０ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６．１．
工程３．メチル４－（２－（（１－（４－メトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（９０ｃ）
化合物９０ｂ（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１ｂ（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ｎ－ブタノール（３ｍＬ）に溶解した。上記反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製することで、黄色固形物として粗製生成物（９０ｍｇ、５２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．２．
工程４．４－（２－（（１－（４－メトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（９０ｄ）
化合物９０ｃ（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物（６ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶解した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝４．０に酸性化した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として粗製生成物（６５ｍｇ、７６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．２．
工程５．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（シス－４－メトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（９０）およびＮ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（９１）
出発物質として９０ｄ（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９０（４ｍｇ）および９１（５．２ｍｇ）を５％および７％の収率で合成した。それらを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。
９０：ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，２Ｈ）．
９１：ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例９２
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（９２ａ）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３ａ（５００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１６５．２ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。冷却後に混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄し、分離した。有機層を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物（８２ｍｇ、２２％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，４Ｈ）．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（９２ｂ）
ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（４ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝３：１）中の９２ａ（６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６～７に調節し、濾過することで、黄色固形物（１１６ｍｇ、１００％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．２．
工程３．１－（４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（９２）
化合物９２ｂ（１１６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩（３５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１５３ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。上記混合物を３０℃で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物（８．５ｍｇ、６％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．７８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，５Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，４Ｈ）．
実施例９３
工程１．４－［２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イル］－安息香酸メチルエステル（９３ａ）
出発物質として１ｂ（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（９３５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９３ａ（７８４ｍｇ）を３０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．１．
工程２．４－［２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イル］－安息香酸（９３ｂ）
出発物質として９３ａ（７８０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９３ｂ（７４７ｍｇ）を１００％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．０５－０．９１（ｍ，４Ｈ）．
工程３．Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（９３）
出発物質として９３ｂ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１－アミノメチル－シクロプロパンカルボニトリル（６８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９３（３８．９ｍｇ）を４５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９４
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（９４）
出発物質として９３ｂ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９４（２４．３ｍｇ）を２６％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，４Ｈ）．
実施例９５
４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅｅ）（９５）
出発物質として６０ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９５（２３．３ｍｇ）を４２％の収率で合成した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．６６（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ）．
実施例９６
工程１．（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（９６）
出発物質として７５ｂ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９６（１２．５ｍｇ）を１５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ ）．
実施例９７
（Ｒ）－４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（９７）
出発物質として２ｂ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９７（４５ｍｇ）を５６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９８
工程１．２，２－ジメチル－１－（４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（９８ｂ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の９８ａ（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバロイルクロリド（２．３３ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、白色固形物として表題化合物（４．０ｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．２．
工程２．１－（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（９８ｃ）
化合物９８ｂ（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、５５％の水で湿らせた１０％のパラジウム炭素）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁させた。結果として生じる混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣（ｒｅｓｉｄｕｃｅ）を逆クロマトグラフィー（水中の５～９５％のＡＣＮ）によって精製することで、赤油として表題化合物（１．４ｇ、４４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１．２．
工程３．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（９８ｄ）
出発物質として９８ｃ（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および３４ｂ（３３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９８ｄ（２００ｍｇ）を１１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．０．
工程４．４－（５－クロロ－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（９８ｅ）
出発物質として９８ｄ（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９８ｅ（１７１ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．０．
工程５．４－（５－クロロ－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（９８）
出発物質として９８ｅ（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９８（１６．１ｍｇ）を１６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．９３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，５Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．
実施例９９
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（９９）
出発物質として、９８ｅ（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物９９（２１．３ｍｇ）を１９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ １Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．
実施例１００
工程１．メチル４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１００ｂ）
出発物質として１ａおよび（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例１の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１００ｂを８５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．１．
工程２．メチル２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート）（１００ｃ）
出発物質として１００ｂおよび１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１００ｃを６０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．２．
工程３．２－フルオロ（Ｆｆｌｕｏｒｏ）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１００ｄ）
出発物質として１００ｃおよびＮａＯＨを使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１００ｄを１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．１．
工程４．Ｎ－（シアノメチル）－２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１００）
出発物質として１００ｄおよび２－アミノアセトニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１００を３８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．１２－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１３．３１．
実施例１０１
工程１．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－シアノエチル）カルバメート（１０１ｂ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１０１ａ（５．０ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で、２時間で撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、白色固形物（１．９７ｇ、４４％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル（１０１ｃ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１０１ｃ（６６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮することで、粗製生成物（６５ｍｇ、１００％）を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３．（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１０１）
出発物質として、２ｂ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１０１ｃ（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０１（２７．１ｍｇ）を２９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７３８４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．０１－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０２
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（４－（３－シアノアゼチジン－１－カルボニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０２ａ）
出発物質として１ｄおよびアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０２ａを５７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程２．１－（４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩（１０２ｂ）
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１０２ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、３ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の溶液を０℃で添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。その混合物を０～５℃で、真空中で濃縮することで、黄色固形物（１５０ｍｇ、粗製）として所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．２９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．１．
工程３．１－（４－（２－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１０２）
化合物１０２ｂ（１５０ｍｇ、粗製、０．１８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、黄色固形物として表題生成物（１７ｍｇ、２０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０３
１－（２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１０３）
出発物質として１００ｄおよびアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０３を３５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１４．２７．
実施例１０４
工程１．２－（ベンジルオキシ）－５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン（１０４ｂ）
１０４ａ（３．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．６５ｇ、２６．５２ｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ、無水）の混合物が入った２５０ｍＬの丸底フラスコを、ディーン・スターク装置に装着した（ｅｑｕｉｐｍｅｎｔｅｄ）。反応混合物を１４０℃に４０時間加熱して、水を共沸で取り出した（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｍｏｖａｌ）。水の収集を止めた後、混合物を室温に冷却して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル中の５％の酢酸エチル）によって精製することで、淡褐色の油として生成物（１．２９ｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，２Ｈ）．
工程２．５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－オール（１０４ｃ）
メタノール（２０ｍＬ）中の１０４ｂ（１．２９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）（２５０ｍｇ、１０重量％）、および木炭上の水酸化パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）（２５０ｍｇ、２０重量％）の混合物を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で、５０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、無色の油として所望の生成物（７６０ｍｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，２Ｈ），２３４－２．２７（ｍ，２Ｈ）．
工程３．４－ニトロ－１－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０４ｄ）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．３３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を、１０４ｃ（５７０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４９６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．７３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温にゆっくりと暖め、１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％の酢酸エチル）によって精製することによって、白色固形物として所望の生成物（６００ｍｇ、６１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６．１．
工程４．１－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１０４ｅ）
エタノール（１６ｍＬ）中の１０４ｄ（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および木炭上の水酸化パラジウム（２５０ｍｇ、１０重量％）の混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、室温で１時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮することで、黒色固形物として所望の生成物（５２０ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．５６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６．１．
工程５．メチル４－（２－（（１－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１０４ｆ）
化合物１０４ｅ（４９０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１ｂ（５５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（１９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素雰囲気下で、１１０℃で４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％のメタノール）によって精製することで、黄褐色固形物として所望の生成物（５９０ｍｇ、６６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，７Ｈ），２．９９－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程６．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（３－オキソシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１０４ｇ）
塩酸（２Ｎ、６ｍＬ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中の１０４ｅ（５４５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％のメタノール）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（３２１ｍｇ、６６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．１．
工程７．メチル４－（２－（（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１０４ｈ）
ＤＡＳＴ（１９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１０４ｇ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％のメタノール）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（１２０ｍｇ、４９％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋＝４１８．１．
工程８．４－（２－（（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１０４ｊ）
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１０４ｈ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を室温で濃縮し、その後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）を用いてｐＨ＝４に調節した。固形物を濾過し、乾燥させることで、黄褐色固形物として表題の所望の生成物（９２ｍｇ、８０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋＝４０４．１．
工程９．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１０４）
化合物１０４ｊ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２－アミノアセトニトリル塩酸塩（１４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、淡黄色固形物として表題生成物（４．６ｍｇ、１４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．０３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋＝４４２．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８２．４８（ｄ，Ｊ＝１９８Ｈｚ，１Ｆ），－９７．１０（ｄ，Ｊ＝１９５Ｈｚ，１Ｆ）．
実施例１０５
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１０５）
出発物質として２ｂおよびＮ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミンを使用して、実施例２の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０５を４６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０６
工程１．３－シアノシクロブチルメタンスルホネート（１０６ｂ）
ＮａＢＨ４（６００ｍｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１０６ａ（１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過した。トリエチルアミン（２．１２ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．４５ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を濾液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。結果として生じる混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０１～１０：１）により精製することで、淡黄色油（４４０ｍｇ、２４％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．００－４．９１（ｍ，０．９Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，０．１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，３Ｈ）．
工程２．４－（２－（（１－（３－シアノシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（１０６）
化合物４ｆ（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１０６ｂ（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物をマイクロ波下で、１２０℃で２時間照射した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として生成物（５．２ｍｇ、６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４８８ｍｉｎ＆３．６８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４－８．３０（ｍ，１．４Ｈ），８．００－７．８０（ｍ，３．４Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１．２Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，０．８Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，０．８Ｈ），７．１２（ｓ，０．４Ｈ），７．０８（ｓ，０．５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０５－４．９５（ｍ，０．６Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，０．４Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，０．６Ｈ），３．１０－２．７８（ｍ，４．６Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０７
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１０７ａ）
出発物質として１ｂおよび１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０７ａを６４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１０７ｂ）
出発物質として１０７ａおよびＮａＯＨを使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０７ｂを１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝３０８．０．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１０７）
出発物質として１０７ｂおよび２－アミノアセトニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０７を２７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０８
Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１０８）
出発物質として９３ｂ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２－（メチルアミノ）アセトニトリル（８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１０８（５ｍｇ）を６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．３４ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０９
工程１．（４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）メタノール（１０９ｂ）
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１０９ａ（２０ｇ、８５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１７２ｍＬ、２５７．８ｍｍｏｌ、トルエン中の１．５Ｍ）を－７８℃で添加した。混合物を最大室温までゆっくりと温め、Ｎ２雰囲気下で、１８時間で撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（１１．６ｇ、７１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９１．０．
工程２．４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（１０９ｃ）
クロロホルム（２００ｍＬ）中の１０９ｂ（１１．６ｇ、６０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｎＯ２（５３ｇ、６０８．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。Ｎ２雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、白色固形物として所望の表題生成物（８．５ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
工程３．メチル２－フルオロ－４－（５－ホルミル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１０９ｄ）
化合物１０９ｃ（４．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥおよびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝５：１）の混合物に溶解し、その後、（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｐｈ３）４（２４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で１８時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（２．３ｇ、３５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．０．
工程４．メチル４－（５－（ジフルオロメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１０９ｅ）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１０９ｄ（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．４ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物（２．３ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．０．
工程５．メチル４－（５－（ジフルオロメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１０９ｆ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１０９ｅ（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４．８７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（１．８６ｇ、７４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．０．
工程６．メチル４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１０９ｇ）
３０ｍＬのＴＨＦ中の１０９ｆ（１．８６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．２７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１８時間撹拌した。混合物を真空（ｖａｃｕｍｎ）下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（１．５ｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），１．００－０．８５（ｍ，４Ｈ）．
工程７．４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロ安息香酸（１０９ｈ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１０９ｇ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｏｌａｔｅ）（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝５～６に調節した。有機層を真空中で濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物（１９３ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０．３．
工程８．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１０９）
化合物１０９ｈ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（７．５ｍｇ、１７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．４７１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ．）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｓ，４Ｈ）．
実施例１１０
工程１．メチル４－（５－ホルミル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１１０ｂ）
出発物質として１０９ｃ（３．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および１１０ａ（３．３３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１０ｂ（１．６ｇ）を３０％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
工程２．メチル４－（５－（ジフルオロメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１１０ｃ）
出発物質として１１０ｂ（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１０ｃ（１．５ｇ）を９３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．１．
工程３．メチル４－（５－（ジフルオロメチル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１１０ｄ）
出発物質として１１０ｃ（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９の第５の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１０ｄ（１．５ｇ）を９４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．０．
工程４．メチル４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１１０ｅ）
出発物質として１１０ｄ（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１０ｅ（１．４ｇ）を８３％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９９－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，４Ｈ）．
工程５．４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１１０ｆ）
出発物質として１１０ｅ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９の第７の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１０ｆ（９６ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１．
工程６．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１１０）
出発物質として１１０ｆ（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１０（９．４ｍｇ）を８．９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１１
工程１．メチル４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）ベンゾエート（３４ｂ）
化合物３４ａ（５０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４４．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）、ＤＭＥ（５００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５７．８ｇ、０．５５ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．１６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で９時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５００ｍＬ＆＊２）。組み合わせた有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（３７ｇ、５２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
工程２．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（６０ａ）
化合物３４ｂ（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．５５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９６１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（ｄｉｘｏａｎｅ）（５０ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物をＮ２雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。冷却後に混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（２．０ｇ、５２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）．
工程３．４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（６０ｂ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物中の６０ａ（２．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６８３ｍｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６～７に調節した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。分離した有機層を真空中で濃縮することで、黄色固形物として表題生成物（１．９３ｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．１．
工程４．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１１１）
化合物６０ｂ（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に混合した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。分離した有機層を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（１４ｍｇ、１５％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１２
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１１２ｂ）
発物質として１ｂ（２００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）および１１２ａ（１５０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１２ｂ（１４５ｍｇ）を４７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．１．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１１２ｃ）
出発物質として１１２ｂ（１４５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１２ｃ（１００ｍｇ）を７１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．１．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１１２）
出発物質として１１２ｃ（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１２（２９．７ｍｇ）を、４５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．８１．
実施例１１３
工程１．２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１１３ａ）
ＴＨＦとＥｔＯＨ（４００ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝３：１）中の２，２，６，６－テトラメチルジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オン（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．３ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を０℃で１回で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応物を２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。水（５００ｍＬ）を上記溶液に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、白色固形物として表題化合物（２５．３ｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，１４Ｈ）．
工程２．２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１１３ｂ）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１１３ａ（１８ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．５ｇ、３４２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（２６ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。分離した有機層をブライン（４００ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色の固形物として表題化合物（２７ｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，１２Ｈ）．
工程３．４－ニトロ－１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１３ｃ）
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の１１３ｂ（２７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（８．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７５ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。分離した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（６．６ｇ、３４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．１．
工程４．１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１１３ｄ）
化合物１１３ｃ（６．６ｇ、粗製、２６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨと２Ｏの混合物（７７ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１０：１）に溶解し、その後、６０℃でＦｅ粉末（４．４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。分離した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、紫色固形物として表題化合物（４ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
工程５．４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１１３ｅ）
化合物１１３ｄ（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および４０ｂ（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰとジオキサンの混合物（２０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶解し、その後、触媒量（ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌ ａｍｏｕｎｔ）のＨ２ＳＯ４（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じる混合物を１３０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を水（５０ｍＬ＊３）で洗浄した。分離した有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣を、ＰＥとＥｔＯＡｃの混合物（３０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に懸濁させ、３０分間撹拌した。形成された固形物（ｓｏｉｌｄ）を濾過した。濾過ケーキを乾燥させることで、黄色固形物として表題化合物（１．０８ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
工程６．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１１３）
化合物１１３ｅ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（２２ｍｇ、２０％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１４
工程１．メチル４－（２－（（１－（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１１４ａ）
出発物質として３ａ（１５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１４ａ（１９０ｍｇ）を１０６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，８Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ）．
工程２．４－（２－（（１－（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１１４ｂ）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中の１１４ａ（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として生成物（１５０ｍｇ、８１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，８Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
工程３．４－（２－（（１－（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（１１４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１１４ｂ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－アミノアセトニトリル（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、黄色固形物として生成物（２２ｍｇ，２１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１５
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１１５ａ）
出発物質として３ａおよび１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシル酸を使用して、実施例３８の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１５ａを９５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７０２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，２Ｈ）．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１１５ｂ）
出発物質として１１５ａを使用して、実施例１１４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１５ｂを１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．５０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－（トリフルオロメチル）クロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１１５）
出発物質として１１５ｂおよび２－アミノアセトニトリル塩酸塩を使用して、実施例１１４の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１５を２８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．３３－９．３０（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３１（ｍ，５Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１６
工程１．１－シクロプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１１６ｂ）
１Ｌの１，２－ジクロロエタン中の４ａ（５０ｇ、０．４４ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７６ｇ、０．６８８ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９４ｇ、０．８８ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８０ｇ、０．８８ｍｏｌ）の混合物に、２，２’－ビピリジン（６９ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で、７０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（３Ｌ）で希釈した。混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物（３０ｇ、４５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
工程２．１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１１６ｃ）
３００ｍＬのＥｔＯＨ中の１１６ｂ（１５ｇ、９８ｍｍｏｌ）、および１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、５５％の水で湿らせた１０％のパラジウム炭素）の混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、３０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、茶色固形物として所望の生成物（１１ｇ、９３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，２Ｈ）．
工程３．メチル４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１１６ｄ）
出発物質として３６ｂ（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および１１６ｃ（５２０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１６ｄ（１．０ｇ）を７７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１．
工程４．４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロ安息香酸（１１６ｅ）
出発物質として１１６ｄ（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２２７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１６ｅ（６２６ｍｇ）を６５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．８０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１．
工程５．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１１６）
出発物質として１１６ｅ（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１６（３２ｍｇ）を３２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．００４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１７
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１１７）
出発物質として１１６ｅ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１７（３０ｍｇ）を３３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１８
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１－（３－メチルオキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１１８ａ）
出発物質として３ａおよび３－メチルオキセタン－３－カルボン酸を使用して、実施例３８の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１８ａを７９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（１－（３－メチルオキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１１８ｂ）
出発物質として１１８ａを使用して、実施例１１４の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１８ｂを９８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．５２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．００（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－（３－メチルオキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１１８）
出発物質として１１８ｂおよび２－アミノアセトニトリル塩酸塩を使用して、実施例１１４の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１８を１３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３７（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１９
工程１．メチル４－（２－（（１－（１－（２－アセトキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート）（１１９ａ）
化合物３ａ（８００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、２－アセトキシ酢酸（２４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７８９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（３３０．７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ＊２）で抽出した。分離した有機相を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（９４６ｍｇ、９４％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２．
工程２．４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１１９ｂ）
化合物１１９ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（ＣＨ３）３ＳｉＯＫ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２～３に調節し、真空中で濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物（１７０ｍｇ、粗製、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２．
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１１９）
出発物質として１１９ｂ（１７０ｍｇ、粗製、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１１９（５０ｍｇ）を５１％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．．
実施例１２０
工程１．メチル５－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）ピコリネート（１２０ａ）
出発物質として３４ａ（１．０５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびメチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリネート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２０（１．３ｇ）を８１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４．０．
工程１．メチル５－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピコリネート（１２０ｂ）
出発物質として１２０ａ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１７２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２０ｂ（２１０ｍｇ）を８１％の収率で合成した。所望の化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．１
工程２．５－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピコリン酸（１２０ｃ）
化合物１２０ｂ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＨ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝８：１）に溶解した。上記混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その後、水溶液を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いて酸性化した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させることで、茶色固形物（１９２ｍｇ、１００％の収率）として所望の粗製生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１．
工程３．５－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ピコリンアミド（１２０）
出発物質として１２０ｃ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２０（１２．０ｍｇ）を１５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），０．９９－０．６４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２１
（Ｓ）－５－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ピコリンアミド（１２１）
出発物質として１２０ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル（１８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２１（４１．４ｍｇ）を３６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２２
４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）ベンズアミド（１２２）
出発物質として３４ｄおよび３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリルを使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２２を２６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２３
４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）ベンズアミド（１２３）
出発物質として６０ｂ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２３（１２．４ｍｇ）を１３％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．９５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２４
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１２４）
出発物質として３４ｄ（７０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２４（３５．０ｍｇ）を４０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２５
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１２５）
出発物質として３４ｄ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（６７．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２５（１１．２ｍｇ）を１６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．９． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２６
１－（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１２６）
出発物質として１０９ｈ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２６（８．４ｍｇ）を９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．５４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３６（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｓ，４Ｈ）．
実施例１２７
１－（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１２７）
出発物質として１１６ｅおよびアゼチジン－３－カルボニトリルの塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２７を１９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２８
工程１．メチル４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１２８ａ）
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）中の１ａ（８０５ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を残渣に添加した。有機層を分離し、濃縮することで残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、白色固形物（１．１６ｇ、８４％の収率）として所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．０．
工程２．メチル４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１２８ｂ）
化合物１２８ａ（８６０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３７８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２９２ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。冷却後に、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、黄色固形物（５３７ｍｇ、４９％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．１．
工程３．４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ安息香酸（１２８ｃ）
１２８ｂ（５３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）からなる溶液に、ＮａＯＨ（５８５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６～７に調節し、濾過することで、黄色固形物（５１５ｍｇ、１００％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．１．
工程４．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１２８）
出発物質として１２８ｃ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２８（２１．３ｍｇ）を３２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２９
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１２９）
出発物質として１２８ｃ（６３．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリルトリフルオロアセテート（６７．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１２９（３７．４ｍｇ）を５４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．５３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，３Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３０
工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１３０ａ）
出発物質として３６ｂおよびｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートを使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３０ａを６３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ－１００）＋＝３３２．１；
工程２．メチル４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１３０ｂ）
化合物１３０ａ（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４Ｎ、１５ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の溶液に溶解した。混合物を０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させることで、黄色固形物（１．２７ｇ、８７％の収率）として所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．１．
工程３．４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロ安息香酸（１３０ｃ）
出発物質として１３０ｂを用いて実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３０ｃを１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．０．
工程４．４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）－２－フルオロベンズアミド（１３０ｄ）
出発物質として１３０ｃおよび３－アミノプロパンニトリルを使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３０ｄを５６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．１；
工程５．Ｎ－（シアノメチル）－２－フルオロ－４－（５－フルオロ－２－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１３０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３０ｄ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１３１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波下で、１２０℃で４時間照射した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物（１４ｍｇ、１１％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．００８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）．
実施例１３１
工程１．メチル４－（２－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１３１ａ）
出発物質として１３０ｂ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３０の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３１ａ（５８ｍｇ）を２４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．１；
工程２．４－（２－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロ安息香酸（１３１ｂ）
出発物質として１３１ａ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３１ｂ（４８ｍｇ、粗製）を８６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．５５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１３１）
出発物質として化合物１３１ｂ（４８ｍｇ、粗製、０．１２ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３１（６ｍｇ）を１２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．９； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｔｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１３２
工程１．４－ニトロ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３２ｂ）
出発物質として１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（２．８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６６の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３２ｂ（５ｇ）を１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．１．
工程２．１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１３２ｃ）
出発物質として１３２ｂ（４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３２ｃ（３．５ｇ）を１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４．１．
工程３．４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサノン（１３２ｄ）
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１３２ｃ（８９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、２Ｎ）を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ＝７～８に調節した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（７１６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８０．１．
工程４．４－（５－メチル－２－（（１－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１３２ｅ）
出発物質として１３２ｄ（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４０ｂ（２７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３２ｅ（１００ｍｇ）を２３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．１．
工程５．４－（２－（（１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１３２ｆ）
化合物１３２ｅ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨとＣＭの混合物（３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）で溶解した。ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をアセトン（３滴）でクエンチし、減圧下で濃縮することで、所望の化合物（７９ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．２．
工程６．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１３２）
出発物質として１３２ｆ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３２（１２ｍｇ）を１８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３３
Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１３３）
出発物質として７５ｂ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（７１ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３３（２９．３ｍｇ）を４９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３４
工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３４ａ）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号：１４３５５７－９１－９）およびＥｔ３Ｎ（２．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮することで、褐色油（２．４ｇ、９０％の収率）として所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ－５６）＋＝２５０．１．
工程２．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３４ｂ）
化合物１３４ａ（２．４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４４３ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１４０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（９２７ｍｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
工程３．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３４ｃ）
化合物１３４ｂ（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡおよびＤＣＭの混合物（２ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶解した。上記の溶液をＮ２雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物（３４５ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２３．１
工程４：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３４ｄ）
１３４ｃ（４１４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８６４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）からなる溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、黄色固形物（１６０ｍｇ、２８％の収率）として所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．１．
工程５．１－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１３４ｅ）
出発物質として１３４ｄ（１６０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３４ｅ（１７０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５．１．
工程６．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１３４ｆ）
出発物質として１３４ｅ（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および１ｂ（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３４ｆ（１１０ｍｇ）を４３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．２．
工程７．４－（５－メチル－２－（（１－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１３４ｇ）
出発物質として１３４ｆ（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３４ｇ（１１０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．２．
工程８．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（２，２，２－トリフルオロエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１３４）
出発物質として１３４ｇ（５５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３４（１７．８ｍｇ）を３０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３５
工程１．メチル４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１３５ａ）
化合物３４ａ（１．０３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥおよびＨ２Ｏの混合物（１３ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１０：３）に溶解した。３－フルオロ－４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（１．０１ｇ、６７％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．７２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．０．
工程２．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１３５ｂ）
化合物１３５ａ（１．０１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミン（４１４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。上記混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１８分間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、褐色固形物として所望の生成物（４３３ｍｇ、３３％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．７１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．１．
工程３．４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロ安息香酸（１３５ｃ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中の１３５ｂ（４３３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２２４ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物を１０％のＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６～７に調節した。混合物を、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（５０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１０：１）で抽出した。有機層を真空中で濃縮することで、黄色固形物として所望の生成物（４１７ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．１１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．１．
工程４．４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）－２－フルオロベンズアミド（１３５）
出発物質として１３５ｃおよび２－アミノアセトニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３５を４５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３６
１－（４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１３６）
出発物質として１３５ｃアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３６を３１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．００（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３７
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）－２－フルオロベンズアミド（１３７）
出発物質として１３５ｃ（６３．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル（２２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３７（１３．４ｍｇ）を１９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－１．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３８
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１３８）
出発物質として１０９ｈ（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（９７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３８（５．８ｍｇ）を、５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．２．； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，４Ｈ）．
実施例１３９
工程１．メチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１３９ａ）
３－フルオロ－４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（０．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンとＨ２Ｏの混合物（１０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝８：２）に溶解した。上記の溶液を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製することで、白色固形物（１．０ｇ、７５％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
工程２．メチル４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾエート（１３９ｂ）
化合物１３９ａ（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５５５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３５８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．４５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。上記混合物を１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）によって精製することで、白色固形物（１．０ｇ、７５％の収率）として所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．４８４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
工程３．４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロ安息香酸（１３９ｃ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１３９ｂ（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３５７ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝～５から６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相（３０ｍＬ）をＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、黄色固形物（９６３ｍｇ、１００％の収率）として所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．１．
工程４．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１３９）
出発物質として１３９ｃおよび２－アミノアセトニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１３９を３０％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．３２（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４０
１－（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１４０）
出発物質として１２８ｃおよびアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４０を３２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０９３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４１
１－（４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンゾイル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１４１）
出発物質として１３９ｃおよびアゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４１を１２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．３８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４２
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（１４２）
出発物質として１３９ｃ（６７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４２（１５．８ｍｇ）を２０％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４３
工程１．（Ｓ）－メチル４－（２－（（１－（１－（２，２－ジメチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１４３ａ）
出発物質として３ａ（３００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２，２－ジメチルシクロプロパンカルボキシル酸（１３１ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４３ａ（２００ｍｇ）を５４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．２．
工程２．（Ｓ）－４－（２－（（１－（１－（２，２－ジメチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１４３ｂ）
出発物質として１４３ａ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４３ｂ（１９４ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．２．
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（２，２－ジメチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１４３）
出発物質として１４３ｂ（７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４３（１６．２ｍｇ）を２２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１６９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ），０．８１－０．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４４
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１４４）
出発物質として７５ｂ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４４（３７ｍｇ）を４１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４５
工程１．メチル４－（２－（（１－（１－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１４５ａ）
出発物質として３ａ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボキシル酸（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４５ａ（１２０ｍｇ）を７８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．４４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７．２；
工程２．４－（２－（（１－（１－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１４５ｂ）
出発物質として１４５ａ（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４５ｂ（１１０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．２．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１４５）
出発物質として１４５ｂ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４５（８０ｍｇ）を６７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，０．６Ｈ），８．１１（ｓ，０．４Ｈ），８．０３－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，０．４Ｈ），７．４１（ｓ，０．６Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４６
４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（１４６）
出発物質として３９ｂ（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４６（２０．２ｍｇ）を２２％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４７
工程１．４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル（１４７ａ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－シアノシクロヘキサノン（２．０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．２３ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をアセトン（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、無色の油（２ｇ、１００％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，０．５Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，１Ｈ）．
工程２．４－シアノシクロヘキシルメタンスルホネート（１４７ｂ）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１４７ａ（２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．８ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（５．６ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製することで、無色の油（１．３ｇ、８８％の収率）として所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，４Ｈ）．
工程３．４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボニトリル（１４７ｃ）
化合物１４７ｂ（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（８４０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１００ｍＬ）に溶解した。結果として生じる反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１４０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。分離した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（１．０４ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１．１．
工程４．４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボニトリル（１４７ｄ）
化合物１４７ｃ（１．０４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５５％の水で湿らせた１０％のパラジウム炭素）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に懸濁させた。結果として生じる混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で、室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、褐色固形物として所望の生成物（８９７ｍｇ、粗製、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９１．１．
工程５．メチル４－（２－（（１－（トランス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１４７ｅ）およびメチル４－（２－（（１－（シス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１４７ｆ）
化合物１４７ｄ（８９７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、１ｂ（１．１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（１．８２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。結果として生じる混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）によって精製することで、以下の生成物を得た。
黄色固形物としての１４７ｅ（２１８ｍｇ、１３％の収率）。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，４Ｈ）
黄色固形物としての１４７ｆ（２００ｍｇ、１２％の収率）。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，２Ｈ）
工程６．４－（２－（（１－（トランス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１４７ｇ）
出発物質として１４７ｅ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４７ｇ（１９３ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２．
工程７．４－（２－（（１－（トランス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（１４７）
出発物質として１４７ｇ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４７（３３．２ｍｇ）を６０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，４Ｈ）
実施例１４８
工程１．４－（２－（（１－（シス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１４８ａ）
出発物質として１４７ｆ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４８ａを１００％の収率で合成した（１９３ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２．
工程２．４－（２－（（１－（シス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（１４８）
出発物質として１４８ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４８（９．６ｍｇ）を１８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４９
工程１．４－（２－（（１－（シス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）ベンズアミド（１４９）
出発物質として１４８ａ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１４９（１４．１ｍｇ）を１１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ ）．
実施例１５０
工程１．メチル５－（２－（（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリネート（１５０ａ）
出発物質として化合物８３ａ（２２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．９０ｍｇ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５０ａ（１３５ｍｇ）を３２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程２．メチル５－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピコリネート（１５０ｂ）
出発物質として化合物１５０ａ（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５０ｂ（１０６ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．２．
工程３．メチル５－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリネート（１５０ｃ）
出発物質として化合物１５０ｂ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２４の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５０ｃ（７５ｍｇ）を６０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７７（ｍ，２Ｈ）．
工程４．５－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリン酸（１５０ｄ）
出発物質として化合物を１５０ｃ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５０ｄ（７２ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．２．
工程５．Ｎ－（シアノメチル）－５－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリンアミド（１５０）
出発物質として化合物１５０ｄ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（７４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５０（２０ｍｇ）を６％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５１
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－５－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリンアミド（１５１）
出発物質として１５０ｄ（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（２７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５１（１８．０ｍｇ）を３２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３７（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７２－０．７０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５２
工程１．メチル４－（２－（（１－（１－（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１５２ａ）
出発物質として３ａ（３００ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）および１－フルオロシクロプロパンカルボキシル酸（１７７ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５２ａ（２００ｍｇ）を５５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．２．
工程２．４－（２－（（１－（１－（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１５２ｂ）
出発物質として１５２ａ（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５２ｂ（１９４ｍｇ）を１００％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）．
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１５２）
出発物質として１５２ｂ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５２（５．９ｍｇ）を８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，５Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．３６－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５３
工程１．４－クロロ－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１５３ａ）および２－クロロ－Ｎ－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（１５３ｂ）
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（７７６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９００ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、ブタン－１－オール（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製することで、黄色油（４００ｍｇ、２５％の収率）として１５３ａと１５３ｂの混合物を得た。
工程２．メチル４－（２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１５３ｃ）およびメチル４－（４－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ベンゾエート（１５３ｄ）
化合物１５３ａおよび１５３ｂ（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサンとＨ２Ｏの混合物（１５ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝４：１）に溶解した。結果として生じる混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、黄色固形物（６０ｍｇ、１０％の収率）として１５３ｄを、黄色固形物（８１ｍｇ、１６％の収率）として１５３ｃを得た。
１５３ｃ：ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，０．５Ｈ），７．８４（ｓ，０．５ Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，４Ｈ）．
１５３ｄ：ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，４Ｈ）．
工程３．４－（２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１５３ｅ）
出発物質として１５３ｃ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５３ｅ（５８ｍｇ）を９９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．９．
工程４．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１５３）
出発物質として１５３ｅ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５３（２８．８ｍｇ）を４７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，０．５Ｈ），８．０９－７．９６（ｍ，２．５Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），４．０５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５４
４－（２－（（１－（トランス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）ベンズアミド（１５４）
出発物質として１４７ｇ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５４（２３．８ｍｇ）を１８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，７Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１５５
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１５５）
出発物質として１０４ｊ（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（２８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５５（９．０ｍｇ）を２０％の収率で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋１８）＋＝４５６．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５６
工程１．ベンジル（Ｓ）－４－（４－（（４－（４－（（シアノ（シクロプロピル）メチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５６ｂ）
出発物質として１７０ｂ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１８０ｄ（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５６ｂ（１５０ｍｇ）を８８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１．３．
工程２．（Ｓ）－Ｎ－（シアノ（シクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１５６）
出発物質として１５６（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７０の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５６（１９．８ｍｇ）を１７％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．２． １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，７Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５７
工程１．４－（２－（（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１５７ｂ）
出発物質として１５７ａ（２０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５７ｂ（３７３ｍｇ、粗製）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．１．
工程２．４－（２－（（１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１５７ｃ）
化合物１５７ｂ（２０６ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７３ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、その後、Ａｃ２Ｏ（７０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で希釈し、濃縮することで、残渣を得た。残渣にＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させることで、黄色固形物として所望の生成物（６７ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．１
工程３．（Ｓ）－４－（２－（（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１５７）
出発物質として１５７ｃ（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（４８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５７（１７．１ｍｇ）を２５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ １Ｈ），５．２３－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５８
Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１５８）
出発物質として２４ｂ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５８（３２ｍｇ）を４０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，４Ｈ），０．７２（ｓ，４Ｈ）．
実施例１５９
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１５９ａ）
化合物３ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、ＭｓＣｌ（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。結果ｕとして生じる混合物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮することで、淡黄色固形物として粗製生成物（１１７ｍｇ、９９％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．１．
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１５９ｂ）
化合物１５９ａ（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＨ２Ｏの混合物（８ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を逆カラム（５％～２５％の水中のアセトニトリル）によって精製することで、黄色固形物として生成物（１１０ｍｇ、９６％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．１．
工程３．Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１５９）
出発物質として１５９ｂ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１５９（８１．５ｍｇ）を６４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．０． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０２－９．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６０
Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１６０）
出発物質として９３ｂ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１－アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６０（８ｍｇ）を１０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６１
工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６１ａ）およびＴｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６１ｂ）
ｎ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４９３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５９６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、混合物として表題化合物（８２５ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５８ ａｎｄ １．６７，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ－５６）＋＝３９１．１．
工程２．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６１ｃ）およびＴｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６１ｄ）
化合物１６１ａおよび１６１ｂ（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合物（２０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝４：１）に溶解した。上記の溶液をＮ２下で、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＦＣＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物１６１ｃ（２１０ｍｇ、３８％）を、黄色固形物として表題化合物１６１ｄ（１４０ｍｇ、２５％）を得た。
１６１ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
１６１ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，０．５Ｈ），７．７６（ｓ，０．５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，９Ｈ）．
工程３．メチル４－（２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（１６１ｅ）
出発物質として１６１ｃ（２０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６１ｅ（１６９ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．１．
工程４．メチル４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１６１ｆ）
出発物質として１６１ｅ（１６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２１と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６１ｆ（２２０ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．１．
工程５．４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１６１ｇ）
出発物質として１６１ｆ（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６１ｇ（２１４ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．１．
工程６．Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１６１）
出発物質として１６１ｇ（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２－アミノアセトニトリル塩酸塩（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６１（６０ｍｇ）を５２％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．００（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．６０（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，５Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６６（ｍ，５Ｈ），０．７２（ｓ，４Ｈ）．
実施例１６２
工程１．４－ブロモベンズアルデヒド－２，３，５，６－ｄ４（１６２ａ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，４－ジブロモベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．５Ｍ）を－７０℃で添加した。この温度で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（１．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。結果として生じる混合物を室温にゆっくりと温め、３０分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、白色固形物として表題化合物（３．０ｇ、９５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）．
工程２．４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド－２，３，５，６－ｄ４（１６２ｂ）
化合物１６２ａ（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（４．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３．１２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁させた。結果として生じる混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、黄色の固形物として表題化合物（３．０ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
工程３．４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）ベンズアルデヒド－２，３，５，６－ｄ４（１６２ｃ）
化合物１６２ｂ（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（３．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサンとＨ２Ｏ（３０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）の混合物に溶解した。混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（１．５ｇ、４７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．
工程４．４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）安息香－２，３，５，６－ｄ４酸（１６２ｄ）
化合物１６２ｃ（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ３（５６６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（６２０ｍｇ、４１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
工程５．４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香－２，３，５，６－ｄ４酸（１６２ｅ）
化合物１６２ｄ（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４６４ｍｇ、２．９ｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、結果として生じる混合物を１２０℃で２８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、黄色の固形物として表題化合物（３００ｍｇ、３８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），１．２３－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，２Ｈ）．
工程６．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド－２，３，５，６－ｄ４（１６２）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１６２ｅ（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色の固形物（２７０ｍｇ、８８％の収率）として表題生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．１； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６３
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１６３）
出発物質として２４ｂ（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３４．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６３（４５．０ｍｇ）を６９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．３； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２－０．７０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６４
工程１．メチル５－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリネート（１６４ａ）
出発物質として８３ｂ（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６４ａ（１８０ｍｇ）を５１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
工程２．５－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリン酸（１６４ｂ）
出発物質として化合物１６４ａ（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６４ｂ（１００ｍｇ）を６５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝３．２８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．２．
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－５－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ピコリンアミド（１６４）
出発物質として化合物１６４ｂ（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリルトリフルオロアセテート（９２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６４（３．５ｍｇ）を３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．２； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６５
工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６５ｂ）
出発物質として３４ｂ（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、１０．６ｍｏｌ）を使用して、実施例５０の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６５ｂ（３０８ｍｇ）を９％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．２．
工程２．４－（２－（（１－（１－（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）安息香酸（１６５ｃ）
化合物１６５ｂ（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＨ２Ｏの混合物（２０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１９：１）に溶解した。結果として生じる混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として粗製生成物（２９０ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．１．
工程３．（Ｓ）－Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（５－クロロ－４－（４－（（１－シアノエチル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６５ｄ）
出発物質として１６５ｃ（２９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１５５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６５ｄ（２３０ｍｇ）を７２％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程４．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１６５）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１６５ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（２Ｎ、４ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の溶液を０℃で添加した。０℃で７時間撹拌した後、混合物を１０℃より下の温度で、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ）２１（Ｒ）樹脂を混合物に添加し、ｐＨ値を、７を超える値に調節した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として生成物（９．０ｍｇ、１１％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６６
工程１．４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１６６ａ）
出発物質として４０ｂ（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１７３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６６ａ（８０ｍｇ）を２４％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１６６）
出発物質として１６６ａ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６６（４．９ｍｇ）を１１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６７
工程１．４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）安息香酸（１６７ａ）
２，４，５－トリクロロピリミジン（８１．５ｇ、４５０ｍｍｏｌ）および４－ボロノ安息香酸（ｂｏｒｏｎｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（５０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンとＨ２Ｏの混合物（１３５０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶解し、その後、Ｎａ２ＣＯ３（６３．６ｇ、６００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２Ｌ）で抽出した。水層を、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を用いてｐＨ＝４～５に調節した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１．１Ｌ＊２、Ｖ：Ｖ＝１：１）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。得られた固形物を、ＭｅＯＨ（１Ｌ）に懸濁させ、室温で１８時間撹拌した。固形物を濾過し、乾燥させることで、黄色固形物として所望の化合物（３８．５ｇ、４８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２．４－（５－クロロ－２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１６７ｂ）
化合物１６７ａ（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（４７８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンとＮＭＰの混合物（１０ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：１）に溶解し、その後、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１滴）を添加した。結果として生じる混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨの混合物（５０ｍＬ＊３、Ｖ：Ｖ＝１０：１）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣をＦＣＣ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（１２０ｍｇ、１８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（１６７）
出発物質として１６７ｂ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６７（１６．５ｍｇ）を２３％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６８
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１６８ａ）
出発物質として１ｂ（１．３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）および１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６９と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６８ａ（６００ｍｇ）を３１％の収率で合成した。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２．（Ｒ＊）－メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート異性体（ｂｅｎｚｏａｔｅｉｓｏｍｏｒ）１（１６８ｂ）および（Ｓ＊）－メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート異性体２（１６８ｃ）
化合物１６８ａ（６００ｍｇ）を、キラル－ＨＰＬＣ（方法、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、粒子径５ｕｍ、４．６ｍｍｍ ＊２５０ｍｍＬ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）によって分離することで、任意に割り当てられた２つの異性体１６８ｂ（２５７ｍｇ、収率４３％、ｔＲ＝７．１９分）および１６８ｃ（２５０ｍｇ、収率４２％、ｔＲ＝５．７９分）を得た。
工程３．リチウム（Ｓ＊）－４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１６８ｄ）
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１６８ｃ（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮することで、黄色固形物として所望の化合物（２４５ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ－Ｌｉ＋ＯＨ＋Ｈ）＋＝３９２．１．
工程４．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｓ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１６８）
出発物質として１６８ｄ（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６８（４３ｍｇ）を４０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．２． １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６９
工程１．リチウム（Ｒ＊）－４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１６９ａ）
出発物質として１６８ｂ（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６８と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６９ａ（２２５ｍｇ）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ－Ｌｉ＋ＯＨ＋Ｈ）＋＝３９２．４．
工程２．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｒ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１６９）
出発物質として１６９ａ（１１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１と同様の調製手順を利用することにより、化合物１６９（４３ｍｇ）を３４％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．２． １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７０
工程１．ベンジル４－（４－（（４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７０ａ）
化合物３ａ（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９８７ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した（ｄｉｓｏｓｌｖｅｄ）。ＣｂｚＣｌ（３４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として所望の化合物（８０７ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．２．
工程２．４－（２－（（１－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１７０ｂ）
化合物１７０ａ（８００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３１９ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦとＨ２Ｏの混合物（９．５ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１６：３）に溶解した。結果として生じる混合物を４０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝２～３に調節した。形成された固形物を濾過により集め、乾燥させることで、黄色固形物として所望の化合物（６００ｍｇ、７７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．２．
工程３．（Ｓ）－ベンジル４－（４－（（４－（４－（（１－シアノエチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７０ｃ）
化合物１７０ｂ（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１０４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで残渣を得て、これを逆クロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｒｏｍａｔｏｒｇｒａｐｈｙ）（５～９５％の水中のＣＨ３ＣＮ）によって精製することで、黄色の固形物として表題化合物（１７０ｍｇ、７８％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５．０．
工程４．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７０）
化合物１７０ｃ（１７０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、５５％の水を用いて湿らせた１０％のパラジウム炭素）、およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ、２０％の重量、およそ（ｃａ．）５０％の水を用いて湿らせた）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させた。結果として生じる混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮することで残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として所望の化合物（３５ｍｇ、２７％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７１
工程１．（Ｓ）－ベンジル４－（４－（（４－（４－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７１ａ）
出発物質として１７０ｂ（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７０の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７１ａ（５０ｍｇ）を１５％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．３．
工程２．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７１）
出発物質として１７１ａ（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７０の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７１（３．５ｍｇ）を１０％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７２
工程１．メチル４－（２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１７２ａ）
出発物質として１ｂ（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（５８９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６７の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７２ａ（１．２ｇ、粗製）を１００％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．２．
工程２．４－（２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１７２ｂ）
出発物質として１７２ａ（１．２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７２ｂ（３８０ｍｇ）を３８％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．２．
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７２）
出発物質として１７２ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７２（２０ｍｇ）を２１％の収率で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７３
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７３）
化合物１１３ｅ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。分離した有機層を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、黄色固形物として表題生成物（９．３ｍｇ、１２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．
実施例１７４
工程１．ベンジル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７４ａ）
出発材料としてベンジル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４２．５０ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（５．４ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１４７の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７４ａ（１３．２０ｇ）を収率９９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９３－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ）。
工程２．ベンジル４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７４ｂ）
出発材料として１７４ａ（１３．５ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ）と４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．１４ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４７の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７４ｂ（７．１１ｇ）を収率５８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ）。
工程３．ベンジル４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７４ｃ）
出発材料として１７４ｂ（７．１１ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８９の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７４ｃ（６．４ｇ）を収率９８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．２。
工程４．４－（２－（（１－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１７４ｄ）
出発材料としてベンジル１７４ｃ（２．３５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）と４０ｂ（１．５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７４ｄ（２．２ｇ）を収率７１．４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝５１１．１。
工程５．（Ｓ）－ベンジル４－（４－（（４－（４－（（１－シアノ－２－メチルプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７４ｅ）
出発材料として１７４ｄ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７４ｅ（１００ｍｇ）を収率８６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９３．２。
工程６．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－メチルプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７４ｆ）
出発材料として１７４ｅ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７０の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７４ｆ（５０ｍｇ）を収率６８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－メチルプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７４）
化合物１７４ｆ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１滴）、およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５５％の水で湿らせた１０％パラジウム炭素）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の中で懸濁させた。反応物をＨＺ，５０ｐｓｉ）雰囲気の下、４０℃で４時間撹拌した。ＲＴに冷ました後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、表題化合物（７．８ｍｇ、収率１５％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０７－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７５
工程１．（Ｓ）－ベンジル４－（４－（（４－（４－（（１－シアノブチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７５ｂ）
出発材料として１７０ｂ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７５ｂ（１７３ｍｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９３．３。
工程２．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノブチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７５）
出発材料として１７５ｂ（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７５（３ｍｇ）を収率２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７６
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノブチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７６）
出発材料として１７５ｂ（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１滴）を使用して、実施例１７４の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７６（１０ｍｇ）を収率８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７７
工程１．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１７７ａ）
出発材料として３４ｂ（５３４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６９の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７７ａ（３０５ｍｇ）を収率４２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）。
工程２．４－（５－クロロ－２－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１７７ｂ）
出発材料として１７７ａ（１５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７７ｂ（１４９ｍｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．９。
工程３．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１７７）
出発材料として１７７ｂ（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（２０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７７（４ｍｇ）を収率２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７８
工程１．４－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ安息香酸（１７８ｂ）
出発材料として４－ボロノ－２－フルオロ安息香酸（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）と２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（１．３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３５と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７８ｂ（１．２ｇ）を収率８３％で合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程２．２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１７８ｃ）
出発材料として１７８ｂ（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）と１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（７６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６９と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７８ｃ（９００ｍｇ）を収率５８％で合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．６７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。
工程３．Ｎ－（シアノメチル）－２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７８）
出発材料として１７８ｃ（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と２－アミノアセトニトリル塩酸塩（１１７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７８（２６９．１ｍｇ）を収率５５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１７９
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１７９）
出発材料として１１３ｅ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１７９（８．９ｍｇ）を収率１１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８０
工程１．ベンジル（Ｓ）－（２－アミノ－１－シクロプロピル－２－オキソエチル）カルバメート（１８０ｂ）
出発材料として（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－シクロプロピル酢酸１８０ａ（１．４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８０ｂ（１．１６ｇ）を収率８３％で合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．３０（ｍ，７Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０２－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．３９（ｍ，３Ｈ），０．２２－０．２７（ｍ，１Ｈ）。
工程２．ベンジル（Ｓ）－（シアノ（シクロプロピル）メチル）カルバメート（１８０ｃ）
出発材料として１８０ｂ（１．１６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８０ｃ（０．７８ｇ）を収率７２％で合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．５２（ｍ，２Ｈ）。
工程３．（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルアセトニトリル（１８０ｄ）
出発材料として１８０ｃ（０．７８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８０ｄ（０．３０ｇ）を収率９１％で合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５６－３．５４（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４８（ｍ，２Ｈ）。
工程４．ベンジル（Ｓ）－４－（４－（（４－（４－（（シアノ（シクロプロピル）メチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｅ）
出発材料として１９１ｂ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノ－シクロプロピルアセトニトリル（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８０ｅ（１７０ｍｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１．４。
工程５．（Ｓ）－Ｎ－（シアノ（シクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１８０）
出発材料として１８０ｅ（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（４４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７６の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８０（１１．９ｍｇ）を収率８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，３Ｈ），０．４６－０．４３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８１
工程１．４－（５－クロロ－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１８１ａ）
１１３ｄ（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４－（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）安息香酸（３４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷まして濃縮した。残留物を逆クロマトグラフィー（水中で５～９５％のＡＣＮ）により精製することで、表題生成物（２００ｍｇ、収率３４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６．１。
工程２．４－（５－クロロ－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド（１８１）
出発材料として１８１ａ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８１（１０ｍｇ）を収率１６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．５４（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１８２
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（１８２）
出発材料として１８１ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８２（３０ｍｇ）を収率３８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８３
工程１．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１８３ａ）
ＨＣｌ（ｇ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ、１Ｎ）に溶かした混合物に化合物１６５ｂ（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題生成物（２４１ｍｇ、収率１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．１。
工程２．ベンジル（４－（４－（（５－クロロ－４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８３ｂ）
１８３ａ（２４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＣｂｚＣｌ（１２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。分離した有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製することで、表題生成物（３２０ｍｇ、収率１００％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．１。
工程３．４－（２－（（１－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）安息香酸（１８３ｄｃ）
出発材料として１８３ｂ（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８３ｃ（３００ｍｇ）を収率９７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ）。
工程４．（Ｓ）－ベンジル４－（４－（（５－クロロ－４－（４－（（１－シアノプロピル）カルバモイル）フェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８３ｄ）
出発材料として１８３ｃ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８３ｄ（１００ｍｇ）を収率５９％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９．２。
工程５．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（１８３）
化合物１８３ｄ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、５５％の水で湿らせた１０％パラジウム炭素）、およびＰｄ（ＯＨ）２（３０ｍｇ、２０重量％）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）の中で溶解した。上記反応混合物をＨＺ，５０ｐｓｉ）の下、４０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、表題生成物（３５ｍｇ、収率４４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８４
工程１．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１８４ａ）
化合物１ｂ（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（８２４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の中で溶解した。結果生じた反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させて残留物を得て、これをＦＣＣ（溶離液：１００：１～１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によりさらに精製することで、所望の生成物（７００ｍｇ、収率４５％）を茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．２。
工程２．４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１８４ｂ）
出発材料として１８４ａ（６５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８４ｂ（２５３ｍｇ）を収率４０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．２。
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１８４）
出発材料として１８４ｂ（２５３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（８２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８４（１４１．５ｍｇ）を収率４８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８５
工程１．４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）安息香酸（１８５ｂ）
出発材料として１６７ａ（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１６７の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８５ｂ（３．６ｇ、粗製）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）＋＝３１４．１。
工程２．（Ｓ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（１８５）
出発材料として１８５ｂ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８５（７．３ｍｇ）を収率７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５１（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４４．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８６
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１８６）
出発材料として１６７ｂ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８６（１６．４ｍｇ）を収率２３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８７
工程１．（Ｓ）－ベンジル（１－アミノ－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１８７ｂ）
化合物１８７ａ（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（６．４０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）の中で溶解し、続いて液滴によりクロロギ酸メチル（５５８ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。生じた固形物を濾過により取り除いた。濾液を－２０℃に冷却した。次いで水酸化アンモニウム（Ｈ２Ｏ中で２８％ＮＨ３）を－２０℃で濾液に添加した。この温度で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残留物を得て、これを５ｍＬのＥｔＯＡｃで粉末状にして、２０分間撹拌した。固形物を濾過して乾燥することで、表題化合物（２０８ｍｇ、収率５２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０－７．２９（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）。
工程２．（Ｒ）－ベンジル（１－シアノ－２－メトキシエチル）カルバメート（１８７ｃ）
化合物１８７ｂ（２００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、液滴によりＰＯＣｌ３（１ｍｌ）を０℃で１時間かけて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで温水（１００ｍＬ）でクエンチした。反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ＊４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固することで、所望の化合物（１６５ｍｇ、収率８９％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。
工程３．（Ｒ）－２－アミノ－２－メトキシプロパンアセトニトリル（１８７ｄ）
化合物１８７ｃ（１６５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、５５％の水で湿らせた１０％パラジウム炭素）、およびＰｄ（ＯＨ）２（２５ｍｇ、２０重量％、飽和５０％水で湿らせた）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の中で懸濁した。結果と生じた混合物をＨＺ，５０ｐｓｉ）の下、４０℃で７時間撹拌し、次いでＲＴに冷ました。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮乾固することで、所望の化合物（６５ｍｇ、収率９３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ）。
工程４．（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノ－２－メトキシエチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１８７）
出発材料として９３ｂ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１８７ｄ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８７（２．３ｍｇ）を収率１１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８８
工程１．（Ｓ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１８８）
出発材料として１８５ｂ（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８８（８．７ｍｇ）を収率１１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．５６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８９
工程１．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（１８９ｂ）
出発材料として３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル（３６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８９ｂ（３００ｍｇ）を収率４４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１。
工程２．４－（５－クロロ－２－（（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（１８９ｃ）
出発材料として１８９ｂ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８９ｃ（２８８ｍｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．１。
工程３．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１８９）
出発材料として１８９ｃ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１８９（１２．９ｍｇ）を収率１４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９０
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（１９０）
出発材料として１８９ｃ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９０（１９．８ｍｇ）を収率２１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９１
工程１．（Ｓ）－ベンジル（１－シアノ－２－メチルプロピル）カルバメート（１９１ｂ）
出発材料として１９１ａ（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９１ｂ（４．１１ｇ）を収率８９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２．（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアセトニトリル（１８０ｄｃ）
出発材料として１９１ｂ（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９１ｃ（７００ｍｇ）を収率８３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－メチルプロピル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１９１）
出発材料として１７２ｂ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と１９１ｂ（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９１（５０ｍｇ）を収率５３％で合成した。標題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９２
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノブチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１９２）
出発材料として１７２ｂ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノペンタンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９２（１８．２ｍｇ）を収率２４．６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９３
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１９３）
出発材料として９３ｂ（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（３５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９３（１４．０ｍｇ）を収率１７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１９４
（Ｓ）－Ｎ－（シアノ（シクロプロピル）メチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１９４）
出発材料として１８０ｄ（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と６０ｂ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９４（５．６ｍｇ）を収率７．５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，４Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９５
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１９５）
出発材料として１６６ａ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９５（２．１ｍｇ）を収率４．５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．９２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９６
（Ｒ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１９６）
出発材料として６０ｂ（５８８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（７９１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９６（３８０ｍｇ）を収率５８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１９７
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－メチルプロピル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１９７）
出発材料として９３ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアセトニトリル（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９７（９ｍｇ）を収率１５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９８
（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１９８）
出発材料として１１３ｅ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９８（３６ｍｇ）を収率３２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９９
（Ｓ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（１９９）
出発材料として４ｅ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物１９９（１０ｍｇ）を収率１１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．５６（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２００
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２００）
出発材料として１７２ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２００（２４．４ｍｇ）を収率４２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０１
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２０１）
出発材料として７５ｂ（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（４６．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０１（１５．０ｍｇ）を収率１８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．９３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ．６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０２
工程１．（Ｓ）－ベンジル（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２０２ｂ）
出発材料として（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン酸（５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をして、実施例１８７の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０２ｂ（２．８ｇ）を収率５６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１．１。
工程２．（Ｓ）－ベンジル（１－シアノブチル）カルバメート（２０２ｃ）
出発材料として２０２ｂ（２．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０２ｃ（２．０ｇ）を収率８０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３．（Ｓ）－２－アミノペンタンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（２０２ｄ）
出発材料として２０２ｃ（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０２ｄ（９４０ｍｇ）を収率４１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｓ，３Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノブチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２０２）
出発材料として２０２ｄ（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と９３ｂ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０２（８．０ｍｇ）を収率１１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０３－１．０１（ｍ，７Ｈ）。
実施例２０３
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（２０３）
出発材料として３９ｂ（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０３（１３．０ｍｇ）を収率１９％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ． ６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０４
４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（２０４ａ）
化合物１ｄ（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（ｇ）をＥｔＯＡｃ（２Ｎ、３ｍＬ）に溶かした溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固することで、所望の化合物（４６７ｍｇ、収率９０％）を茶色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．４。
工程２．４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（１７４ｄ）
化合物２０４ａ（４６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（２３１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６２３ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）の中で溶解した。結果として生じる混合物を５０℃で４８時間撹拌した。ＲＴに冷ました後、反応混合物を濃縮乾固し、残留物を逆クロマトグラフィー（水中で５～９５％のＣＨ３ＣＮ）により精製することで、所望の化合物（４７０ｍｇ、収率９８％）を茶色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．５。
工程３．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２０４）
出発材料として２０４ｂ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０４（１０ｍｇ）を収率９％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。
実施例２０５
工程１．１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イルメタンスルホネート（２０５ａ）
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（１１．０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．５ｇ、１０３．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）の中で溶解した。反応物を氷冷槽の中で冷却し、窒素雰囲気下で塩化メタンスルホニル（９．５２ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を液滴により添加して処置した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）から再結晶することで、表題化合物（１５．９ｇ、収率９７％）を白色固形物として得た。この化合物はさらに精製することなく直接使用した。
工程２．４－ニトロ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０５ｂ）
出発材料として２０５ａ（７．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）と４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（７．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６８の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０５ｂ（８．３４ｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．２。
工程３．１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２０５ｃ）
出発材料として２０５ｂ（４．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６８の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０５ｃ（２．１ｇ）を収率５６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．１１－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
工程４．４－（２－（（１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２０５ｄ）
出発材料としてベンジル２０５ｃ（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と４０ｂ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０５ｄ（７５０ｍｇ）を収率４２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，４Ｈ）。
工程５．４－（５－メチル－２－（（１－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（２０５ｅ）
化合物２０５ｅ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ水溶液（６Ｎ、０．２ｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の中で溶解した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を逆クロマトグラフィー（水中で５％～９５％のＣＨ３ＣＮ）により精製することで、所望の化合物（２４０ｍｇ、収率８９％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．２。
工程６．４－（２－（（１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２０５ｆ）
２０５ｅ（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨとＤＣＭ（９ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝２：１）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この温度で１時間撹拌した後、反応物をアセトンでクエンチし、濃縮乾固することで、所望の化合物（２４０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．０。
工程６．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（２－（（１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２０５）
出発材料として２０５ｆ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０５（４．０ｍｇ）を収率４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，６Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０６
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（２０６）
出発材料として１８１ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０６（３０ｍｇ）を収率３９％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．９０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０７
Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２０７）
出発材料として１１９ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０７（１３．７ｍｇ）を収率１３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０８
工程１．（Ｒ）－ベンジル（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２０８ｂ）
化合物２０８ａ（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の中で溶解した。結果として生じる混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、濃縮することで、表題化合物（４．８ｇ、収率９６％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７．１。
工程２．（Ｒ）－ベンジル（１－シアノプロピル）カルバメート（２０８ｃ）
出発材料として２０８ｂ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０８ｃ（４００ｍｇ）を収率８７％で合成した。ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．１。
工程３．（Ｒ）－２－アミノブタンニトリル（２０８ｄ）
出発材料として２０８ｃ（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８７の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０８ｄ（１４４ｍｇ）を収率１００％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４．（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２０８）
出発材料として１１３ｅ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と２０８ｄ（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０８（４６ｍｇ）を収率４０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０９
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２０９）
出発材料として２０５ｆ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２０９（４．３ｍｇ）を収率７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１０
工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（４－（（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１０ａ）
出発材料としてｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と１ｂ（１．２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１０ａ（６８０ｍｇ）を収率３６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．５。
工程２．メチル４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（２１０ｂ）
出発材料として２１０ａ（８６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１０ｂ（５４２ｍｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．４。
工程３．ベンジル３－（４－（（４－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１０ｃ）
出発材料として２１０ｂ（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（１９６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７０の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１０ｃ（１８０ｍｇ）を収率４５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．６９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．５。
工程４．４－（２－（（１－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２１０ｄ）
出発材料として２１０ｃ（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７０の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１０ｄ（１７５ｍｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．５。
工程５．ベンジル３－（４－（（４－（４－（（（Ｓ）－１－シアノプロピル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１０ｅ）
出発材料として２１０ｄ（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７０の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１０ｅ（１１５ｍｇ）を収率６０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．６。
工程６．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２１０）
化合物２１０ｅ（１１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ、５５％の水で湿らせた１０％パラジウム炭素）、およびＰｄ（ＯＨ）２（５７ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の中で溶解した。上記混合物をＨ２（１ａｔｍ）雰囲気の下、４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、表題化合物（４０ｍｇ、収率４５％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１１
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２１１）
化合物２１０（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１滴）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の中で溶解した。結果として生じる混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、収率３２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，７Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１２
工程１．ベンジル４－（４－（（４－（４－（（シアノメチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１２ａ）
出発材料として１７０ｂ（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と２－アミノアセトニトリル塩酸塩（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１２ａ（１２０ｍｇ）を収率７１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１．２。
工程２．Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２１２）
出発材料として２１２ａ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７０の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１２（５．９ｍｇ）を収率６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１３
（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノ－２－メトキシエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２１３）
出発材料として４８ｃ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロパンアセトニトリル（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１３（７．７ｍｇ）を収率１６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１４
工程１．メチル４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾエート（２１４ａ）
出発材料として１６５ｂ（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１４ａ（１．２ｇ）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．１。
工程２．メチル（４－（２－（（１－（１－（２－アセトキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）ベンゾエート（２１４ｂ）
出発材料として２１４ａ（１．２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と２－アセトキシ酢酸（６８２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１９の第１の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１４ｂ（１．０ｇ）を収率６７％で合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ）。
工程３．４－（５－クロロ－２－（（１－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（２１４ｃ）
出発材料として２１４ｂ（１．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とトリメチルシラノール酸カリウム（７４９ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１９の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１４ｃ（８６０ｍｇ）を収率９４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．１。
工程４．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（２１４）
出発材料として２１４ｃ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１９の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１４（１２．９ｍｇ）を収率１０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．０８－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５４（４，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１５
（Ｓ）－Ｎ－（シアノ（シクロプロピル）メチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２１５）
出発材料として１７２ｂ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノ－シクロプロピルアセトニトリル（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１５（３０ｍｇ）を収率３３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，３Ｈ），０．４７－０．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１６
工程１．３－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル（２１６ａ）
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（９．８５ｇ、１８５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（５３．８ｇ、３５４．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）の中で溶解した。上記反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮乾固させた。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製することで、所望の生成物（１．８ｇ、収率１２％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２．３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンニトリル（２１６ｂ）
出発材料として２１６ａ（１．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１６の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１６ｂ（１．２ｇ）を収率８２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３７．１。
工程３．４－（２－（（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２１６ｃ）
出発材料として２１６ｂ（５２５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と４０ｂ（４８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１６ｃ（２００ｍｇ）を収率３０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．１。
工程４．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２１６）
出発材料として２１６ｃ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１６（２１．４ｍｇ）を収率３１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１７
（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（２１７）
出発材料として２１６ｃ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１７（２０．２ｍｇ）を収率２８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１８
４－（５－クロロ－２－（（１－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノメチル）ベンズアミド（２１８）
出発材料として２１４ｃ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と２－アミノアセトニトリル塩酸塩（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１８（１０．２ｍｇ）を収率８％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１９
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２１９）
出発材料として２ｂ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２１９（２９．８ｍｇ）を収率４２％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２０
（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド（２２０）
出発材料として３４ｄ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２０（７．５ｍｇ）を収率１０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２１
（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノ－２－メトキシエチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２２１）
出発材料として１７２ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロパンニトリル（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２１（４ｍｇ）を収率６％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２２
Ｎ－エチル－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２２２）
出発材料として２ｂ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とエタンアミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２２（１８．７ｍｇ）を収率２１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２３
Ｎ－イソプロピル－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２２３）
出発材料として２ｂ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とプロパン－２－アミン（４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２３（１０．３ｍｇ）を収率１３％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．９７－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２４
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２２４）
出発材料として１７８ｃ（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３１５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２４（１３４．４ｍｇ）を収率２７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例２２５
Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｒ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２２５）
出発材料として１６９ａ（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２５（５３ｍｇ）を収率４７％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２６
工程１．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｓ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２２６）
出発材料として１６８ｄ（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノブタンニトリル（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２６（５０ｍｇ）を収率４４％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２７
工程１．４－ニトロ－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール（２２７ｂ）
化合物４ａ（５．０ｇ、４４．２ｍｏｌ）、１－ブロモプロパン（１０．８ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８．３ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）の中で溶解した。結果として生じる混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＲＴに冷ました後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ＊３）で抽出した。分離した有機層を濃縮乾固することで、表題化合物（５．０ｇ、収率７３％）を無色の油として得た。
工程２．１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２２７ｃ）
出発材料として２２７ｂ（５．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２７ｃ（４．０４ｇ）を収率１００％で合成した。δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．００（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３．４－（５－クロロ－２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（２２７ｄ）
出発材料として１６７ａ（４．５４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）と２２７ｃ（７．４６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２７ｄ（８．４ｇ）を収率８４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（２２７）
出発材料として２２７ｄ（４．２０ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３．４２ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２７（３．１３ｇ）を収率６５％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２８
工程１．４－（５－クロロ－２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（２２８ａ）
出発材料として１６７ａ（２．２２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）と１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２８ａ（１．６ｇ）を収率５４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（２２８）
出発材料として２２８ａ（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（５２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２８（２９０．３ｍｇ）を収率５１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２２９
工程１．４－（５－クロロ－２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）安息香酸（２２９ａ）
出発材料として１６７ａ（４．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２９ａ（３．０ｇ）を収率５１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２．（Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド（２２９）
出発材料として２２９ａ（３．０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（２．５４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２２９（１．７３ｇ）を収率５０％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３０
工程１．（シス）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン２５２ｂ＆（トランス）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン（２３０ｃ）
２３０ａ（２５．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）に溶かした混合物に、アセトアルデヒド（１５．８ｇ、０．３６ｍｏｌ）を０℃で添加した。この温度で２０分間撹拌した後、ベンジルアミン（２０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を上記反応物へと１回で添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＲＴに冷ました後、混合物を濃縮乾固させた。残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮乾固することで残留物を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により２回精製することで、表題化合物２３０ｂ（１．２９ｇ、収率４％）と２３０ｃ（１２．５ｇ、収率３４％）を黄色油として得た。
化合物２３０ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物２３０ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２．Ｔｅｒｔ－ブチル２－（トランス－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２３０ｄ）
化合物２３０ｃ（３．３１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（２．６２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、および酢酸（９１２ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）の中で溶解した。結果として生じる混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ＊３）で洗浄した。分離した有機層を濃縮乾固することで、表題化合物（４．３ｇ、収率８６％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．７６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．２。
工程３．Ｔｅｒｔ－ブチル２－（トランス－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２３０ｅ）
２３０ｄ（４．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３（３０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を室温で添加した。反応物を３０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を反応物に慎重に添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を逆クロマトグラフィー（水中で５～９５％アセトニトリル）により精製することで、表題化合物（２．６ｇ、収率６０％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．２。
工程４．トランス－１－ベンジル－４－ヒドラジニル－２，６－ジメチルピペリジン塩酸塩（２３０ｆ）
化合物２３０ｇ（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ｇ）をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ、２Ｍ）に溶かした溶液の中で溶解した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。形成された固形物を濾過により集め、濾過ケーキを乾燥することで、表題化合物（２．６５ｇ、収率９９％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４．２。
工程５．トランス－１－ベンジル－２，６－ジメチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（２３０ｇ）
２３０ｆ（２．１２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ニトロマロンアルデヒドナトリウム（８７０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣｌ（８ｍＬ）を室温で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＲＴに冷ました後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。分離した水層をｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮乾固することで、表題化合物（４３３ｍｇ、収率２３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．６７－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
工程６．１－（トランス－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２３０ｈ）
出発材料として２３０ｇ（４３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３０ｈ（１５０ｍｇ）を収率５７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
工程７．４－（２－（（１－（トランス－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２３０ｉ）
出発材料として２３０ｈ（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と４０ｂ（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６４の第６の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３０ｉ（１２０ｍｇ）を収率４６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程８．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（トランス－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２３０）
出発材料として２３０ｉ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３０（２２．８ｍｇ）を収率４６％で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：ｔＲ＝２．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３１
工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル２－（シス－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２３１ａ）
出発材料として２３０ｂ（１．２９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（１．０２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２３０の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３１ａ（２．４ｇ）を収率１００％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２．Ｔｅｒｔ－ブチル２－（シス－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２３１ｂ）
出発材料として２３１ａ（２．４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）とＢＨ３（９．４ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を使用し、実施例２３０の第３の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３１ｂ（１．９４ｇ）を収率８１％で合成した。ＬＣＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．３。
工程３．トランス－１－ベンジル－４－ヒドラジニル－２，６－ジメチルピペリジン（２３１ｃ）
出発材料として２３１ｂ（１．９４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３０の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３１ｃ（１．８５ｇ）を収率９９％で合成した。
工程４．（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（２３１ｄ）および（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン（２３１ｅ）
出発材料として２３１ｃ（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とニトロマロンアルデヒドナトリウム（３２７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２３０の第５の工程と同様の調製を利用することにより、化合物２３１ｄ（１６０ｍｇ）と２３１ｅ（１８０ｍｇ）をそれぞれ収率２１％と２４％で合成した。
化合物２３１ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。
化合物２３１ｅ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，５Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程５．１－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２３１ｆ）
出発材料として２３１ｅ（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３１ｆ（１００ｍｇ）を収率９１％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９５．２。
工程６．４－（２－（（１－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２３１ｇ）
出発材料として２３１ｆ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と４０ｂ（１５２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４０の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３１ｇ（２０７ｍｇ、粗製）を収率１００％で合成した。ＬＣ－ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．２。
工程７．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２３１）
出発材料として２３１ｇ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３１（１６．６ｍｇ）を収率１４％で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：ｔＲ＝３．８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２３２
工程１．１－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２３２ａ）
出発材料として２３２ｄ（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４の第２の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３２ａ（７７ｍｇ）を収率７７％で合成した。ＬＣＭＳ（方法３）：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９５．１。
工程２．４－（２－（（１－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）安息香酸（２３２ｂ）
出発材料として２３２ａ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と４０ｂ（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例４０の第４の工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３２ｂ（６０ｍｇ）を収率３８％で合成した。ＬＣＭＳ（方法３）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．２。
工程３．Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド（２３２）
出発材料として２３２ｂ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－アミノプロパンニトリル４－メチルベンゼンスルホネート（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の最終工程と同様の調製手順を利用することにより、化合物２３２（１５．７ｍｇ）を収率２８％で合成した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：ｔＲ＝２．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３３．生物活性の試験
化合物をＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、およびＴＹＫ２に対して試験した。
アッセイのフォーマット：微小流体アッセイにより、ＪＡＫ活性を反応緩衝液５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴの中で判定した。Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて、ＦＡＭ標識したペプチド基質のリン酸化をモニタリングした。酵素の各ロットに対するアッセイ条件（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を最適化して、コンバージョン率１０％のペプチド基質を得た。
試験化合物をＤＭＳＯの中で溶かし、ストック濃度を１０ｍＭとした。最上濃度５μＭの三倍連続希釈化合物を周囲温度で１０分間、提示した濃度でＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、またはＴＹＫ２によるプレインキュベーションを行った。アッセイ混合物の最終のＤＭＳＯ濃度は１％であった。ＦＡＭ標識ペプチド基質（最終濃度３μＭ）とＡＴＰ（Ｋｍまたは１ｍＭの濃度）を連続添加して、キナーゼ反応を２８℃で開始した。５０ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を止めた。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、およびＴＹＫ２の反応時間は、それぞれ１２０分、２０分、３０分、および１０分であった。
酵素を含まない試験プレート中のウェルを１００％阻害と定めた。化合物を含まないが同等量のＤＭＳＯを含むウェルを阻害なしと定めた。阻害の割合を以下の式で算出した。

阻害％＝（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍａｘ－Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓａｍｐｌｅ）／（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍａｘ－Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍｉｎ）＊１００

Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍａｘは、化合物を添加しない陽性ウェル中のコンバーション率を意味する。
Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍｉｎは、酵素を添加しないウェル中のコンバーション率を意味する。
Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓａｍｐｌｅは、試験化合物のコンバーション率を意味する。
用量応答（阻害の割合）曲線をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによりＩＣ５０値を求めた。
例示的な結果を表３にまとめる。
実施例２３４．ＦＬＴ３、ＦＬＴ３ＩＴＤ、およびＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙの活性の試験
化合物をＦＬＴ３、ＦＬＴ３ＩＴＤ、およびＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙに対して試験した。
アッセイのフォーマット：微小流体アッセイにより、ＦＬＴ３活性を反応緩衝液５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および２ｍＭ ＤＴＴの中で判定した。Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて、ＦＡＭ標識したペプチド基質のリン酸化をモニタリングした。酵素の各ロットに対するアッセイ条件（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を最適化して、コンバージョン率１０％のペプチド基質を得た。
試験化合物をＤＭＳＯの中で溶かし、ストック濃度を１０ｍＭとした。最上濃度５μＭの三倍連続希釈化合物を周囲温度で１０分間、ＦＬＴ３、ＦＬＴ３ＩＴＤ、またはＦＬＴ３Ｄ８３５Ｙによるプレインキュベーションを行った。アッセイ混合物の最終のＤＭＳＯ濃度は１％であった。ＦＡＭ標識ペプチド基質（最終濃度３μＭ）とＡＴＰ（Ｋｍの濃度）を連続添加して、キナーゼ反応を２８℃で開始した。５０ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を止めた。ＦＬＴ３、ＦＬＴ３ＩＴＤ、およびＦＬＴ３Ｄ８３３５Ｙの反応時間はそれぞれ３０分、４０分、および４０分であった。
酵素を含まない試験プレート中のウェルを１００％阻害と定めた。化合物を含まないが同等量のＤＭＳＯを含むウェルを阻害なしと定めた。阻害の割合を以下の式で算出した。

阻害％＝（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍａｘ－Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓａｍｐｌｅ）／（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍａｘ－Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍｉｎ）＊１００

Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍａｘは、化合物を添加しない陽性ウェル中のコンバーション率を意味する。
Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｍｉｎは、酵素を添加しないウェル中のコンバーション率を意味する。
Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓａｍｐｌｅは、試験化合物のコンバーション率を意味する。
用量応答（阻害の割合）曲線をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによりＩＣ５０値を求めた。
例示的な結果を表５にまとめる。
実施例２３５ ＣＹＰ阻害試験：
ＣＹＰ基質のカクテルを用いる方法により、プールしたヒト肝臓ミクロソーム中の被験物質の阻害可能性を評価した。ヒト肝臓ミクロソーム０．２ｍｇ／ｍＬを反応混合物１８０μＬの中でプレインキュベートした。この混合物は、リン酸カリウム緩衝液１００ｍＭ、様々な濃度の被験物質（最終濃度０．１～１００μＭ）あるいは典型的なＣＹＰ阻害剤、および、５つのＣＹＰプローブ基質（フェナセチン１０μＭ、ジクロフェナク５μＭ、Ｓ－メフェニトイン３０μＭ、デキストロメトルファン５μＭ、およびミダゾラム２μＭ）からなるカクテルを含有している。陰性対照であるウェルでは、被験物質を反応緩衝液２０μＬと置き換えた。３７℃で１０分間のプレインキュベーション後、１０ｍＭ ＮＡＤＰＨ補助因子２０μＬを事前反応混合物に添加した。さらに１０分間インキュベーションを行った後、内部標準として機能するトルブタミドおよびラベタロールを含有する氷冷アセトニトリル溶液４００μＬを添加することで反応を止めた。インキュベーション混合物を２０分間４０００ｘｇで遠心分離し、次いで稀釈後にＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより上清を解析した。試験化合物濃度に対する対照活性％をプロットするため、かつデータの非線形回帰解析のために、ＳｉｇｍａＰｌｏｔを適用した。３パラメータのロジスティック方程式を使用して被験物質のＩＣ５０値を求めた。最高濃度（５０μＭ）での阻害％が５０％未満のとき、ＩＣ５０値を「５０μＭ超」と報告する。
例示的な結果を表６にまとめる。
実施例２３６ 肝臓ミクロソーム試験
被験物質の第Ｉ相安定性試験を実施するため、市販の肝臓ミクロソーム（ＭｓＬＭ供給業者：ＸＥＮＯＴＥＣＨ；ＲＬＭ、ＤＬＭ、ＭｋＬ、ＨＬＭ供給業者：Ｃｏｒｎｉｎｇ）を使用した。リン酸カリウム緩衝液１００ｍＭ、ｐＨ７．４、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２の中３７℃で１０分間、ミクロソームを試験化合物または対照化合物によりプレインキュベートした。１つの時点につき、ＮＡＤＰＨ再生成システム８０μＬを各インキュベーション混合物３２０μＬに添加することで、反応を開始した。最終インキュベーション条件は、ミクロソームタンパク質０．５ｍｇ／ｍＬ、被験物質／陽性対照１μＭ、１．３ｍＭのＮＡＤＰ、グルコース－６－ホスフェート３．３ｍＭ、およびグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ０．６Ｕ／ｍＬで構成される。各インキュベーション混合物のアリコート８０μＬをクエンチ試薬４００μＬに添加し、タンパク質を沈殿させることで、０分試料を調製した。次いで、ＮＡＤＰＨ再生成システムのアリコート２０μＬを添加した。１０、３０、および９０分の時点で、内部標準として機能するトルブタミドとプロパノールを含有する冷たいアセトニトリル溶液を添加することで反応を止める。すべての時点で得た試料を４０００×ｇで１５分間遠心分離した。超純水１６０μＬを事前に添加した９６ウェルのアッセイプレートへと上清８０μＬを取り入れ、次いでＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ３０ＡＤ ＆ ＡＰＩ４０００／ＡＰＩ５０００）で解析した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて試料中の被験物質と対照化合物の濃度を求めた。クロマトグラムのブロッティングとピーク面積積分をＡｎａｌｙｓｔ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）により行った。
対照化合物のインビトロ消失速度定数ｋｅを求めるには、解析物と内部標準ピーク面積との比を、以下の方程式により残りの割合（％Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ）に変換する。
残存する化合物と時間の割合の自然対数により勾配を測定し、次の式に従いＴ１／２とＣＬｉｎｔを算出すると、Ｖ／Ｍは１／タンパク質濃度に等しかった。
例示的な結果を表７にまとめる。
実施例２３７ ラット結腸に対する薬物動態試験：
本試験の目的は、ＳＤラットに経口投与された被験物質の薬物動態を得ることであった。この被験物質は、可溶性溶液として５％ＤＭＳＯ、１５％ソルトールＨＳ１５、および８０％生理食塩水の中で製剤化した。１０ｍｇ／ｋｇ（１ｍｇ／ｍｌ）をラットに経口胃管栄養投与した。投与後の各時点（通常は０．５、１、３、６、２４時間）に血液試料と結腸試料を採取した。血液を採取して抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有する適切に標識された管に入れた。採血して１時間以内に、８０００ｇ、４～１０℃、６分間での遠心分離により血漿を採取し、その後、定量化のためＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで－２０℃で保管した。各時点で失血ラットから結腸組織を採取した。採取した結腸組織を２つに分けた。被験物質の測定用に一方の部分をＰＢＳで３回洗浄し、糞便内容物を取り除いてから、均質化を実施した。他方の部分を糞便内容物で均質化して、結腸と糞便内容物中の被験物質を測定した。１：５（ｗ／ｖ）のリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）の中で結腸試料を均質化した。３倍体積のアセトニトリルで均質化試料を抽出し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムにより標準曲線に対し定量化を行った。
例示的な結果を表８にまとめる。
実施例２３８ ミニブタ皮膚に対する薬物動態試験：
本試験の目的は、ミニブダに局所投与された被験物質の局所分布を得ることであった。この被験物質は５０％ＰＥＧ４００、１０％トランスクトール、および４０％ＰＥＧ３３５０（水中で５０％）の中で製剤化し、その後、オスのＧｕａｎｇｘｉ Ｂａｍａミニブタ（１７～２０ｋｇ）に投与した。投与の２４時間前、ミニブタの背中の左側と右側にある毛髪を剃った。この背中の両側に２つの領域を少なくとも５ｃｍ間隔で設け、これを露出させた（計４つの領域。各々約１１２ｃｍ２）。時間０で、被験物質を、６ｍｌ／ｍＬにおいて２５μＬ／ｍ２で露出皮膚に投与した。投与後、血液試料と皮膚試料を０．５、１、３、６時間で採取した。静脈穿刺により採血を行い、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含有する管に集めた。露出皮膚を石鹸と水で洗浄してから皮膚試料を採取した。皮膚への投与に際して、表皮層から筋肉層までパンチ生検を各時点で採取した。表皮、真皮、皮下組織、および皮下筋肉を速やかに分離して計量し、ドライアイスで凍結させた。表皮と真皮を１：３（ｗ／ｖ）正常食塩溶液の中で均質化した。３倍体積のアセトニトリルで均質化試料を抽出し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムにより標準曲線に対し定量化を行った。
例示的な結果を表９にまとめる。
実施例２３９ マウス、ラット、およびイヌを対象とする薬物動態試験：
絶食オスＩＣＲマウスとスプラーグドーリーラットを対象に、げっ歯類の被験物質の薬物動態プロファイルを評価した。この被験物質は、慣例通りに、可溶性溶液として５％ＤＭＳＯ＋１５％ソルトールＨＳ１５＋８０％生理食塩水の中で製剤化した。通常、マウスに対し２ｍｇ／ｋｇを静脈注射、１０ｍｇ／ｋｇを経口胃管栄養投与した。ラットに対し１ｍｇ／ｋｇを静脈注射、５ｍｇ／ｋｇを経口胃管栄養投与した。ビーグル犬には、１ｍｇ／ｋｇを静脈注射、５ｍｇ／ｋｇを経口胃管栄養投与した。投与後の各時点に血液試料を採取した。ＩＶ注射群での時点は、投与後５、１５、３０分、次いで１、２、４、８、および２４時間に設定した。経口胃管栄養群での時点は、１５、３０分、次いで１、２、４、８、および２４時間に設定した。血液を採取して抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有する適切に標識された管に入れた。採血して１時間以内に、８０００ｘｇ、４℃、６分間での遠心分離により血漿を採取し、その後、定量化のためＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで－２０℃で保管した。最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、および０～２４時間の血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０－２４ｈ）が挙げられるが必ずしもこれらに限定されるわけではないＰＫパラメータ値を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラムを使用して求めた。
本出願人の開示は、図面の参照とともに好ましい実施形態で本明細書中に記載されており、図中にある同様の数字は同じまたは類似の要素を表す。本明細書全体にわたり「一実施形態」「実施形態」、またはこれに類似する言葉に対する言及は、この実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。ゆえに、本明細書全体にわたるフレーズ「一実施形態では」、「実施形態では」、およびこれに類似する言葉の外観は、すべて同じ実施形態を指す場合があるが、必ずしもそうではない。
本出願人の開示に記載された特徴、構造、または特性は、１つ以上の実施形態において適切な形で組み合わせてもよい。本明細書中の記載では、本発明の実施形態の完全な理解をもたらすために多数の具体的な詳細が記述される。しかし、関連分野における当業者は、本出願人の組成物および／または方法は、この具体的な詳細のうち１つ以上を必要とすることなく、または、他の方法、成分、材料などを用いて実施してもよいことを認識する。他の例では、周知の構造、材料、または操作は示されておらず、または本開示の態様を不明瞭にするのを避けるために詳しく記載されていない。
本明細書と添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含める
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、当業者がよく理解するものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものと類似または同等である任意の方法と材料も本開示の実施または試験に使用可能であるが、好ましい方法と材料をここに記載する。本明細書で詳述した方法は、開示された特定の順序に加えて、理論上可能な順序で実行してもよい。
引用による組み込み
特許、特許出願、特許公報、学術誌、書籍、新聞、ウェブコンテンツなど他の文書に対する参照と引用を本開示内で行ってきた。このような文書はすべて、あらゆる目的でそれら全体を参照することで本明細書に引用される。参照により組み込まれると言われるが、本明細書中で明確に記載される既存の定義、陳述、あるいは他の開示資料に抵触するあらゆる資料またはその一部は、組み込んだ資料と本開示の資料とに何の抵触も生じない程度にのみ組み込まれる。抵触が生じた場合、本開示を好ましい開示として優先させることで解決されることになる。
等価物
代表例は本発明の例示を助けとなることを意図したものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではなく、またはそのように解釈されるべきではない。実際、本発明とその多くのさらなる実施形態に対する様々な改変は、本明細書に示されかつ記載されるものに加えて、実施例、および本明細書に含まれる科学文献と特許文献に対する言及を含む、本文書の完全な内物から当業者に明らかとなる。この例は、本発明をその様々な実施形態と等価物で実施するのに適している場合がある、重要な追加情報、例証、およびガイダンスを包含している。

Claims (92)

  1. 構造式（Ｉ）を有する化合物、
    あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体であって、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣｌであり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  2. Ｒ４’はＨであり、ＸはＣＲＸであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩ）
    を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  3. Ｒｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６非置換または置換のアルキルまたはアルコキシである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  4. ＲｘはＨである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  5. ＸはＮである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  6. Ｒ３はＨである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  7. Ｒ３はＦ、ＣＨ３、またはＣｌである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  8. Ｒ３はＦである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  9. ＸはＣＲＸであり、Ｒ４’はＨであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩＩ）
    を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  10. ＲｘはＨであり、Ｒ”はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、およびＲ５はＣＮである、請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  11. Ｒ２は、ＣＮまたはＣＦ３の基で随意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子によって０～２の炭素原子を取り替えられたＣ１－Ｃ６脂肪族基である、請求項１－１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  12. Ｒ２は、ＣＮまたはＣＦ３の基で随意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子によって０～３の炭素原子を取り替えられたＣ７－Ｃ１６脂肪族基である、請求項１－１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  13. Ｒ２は、ＣＮまたはＣＦ３の基で随意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子によって０～８の炭素原子を取り替えられたＣ３－Ｃ１６環状アルキルを含む、請求項１－１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  14. Ｒ２はＣ３－Ｃ６環状アルキルを含む、請求項１１－１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  15. Ｒ２はシクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  16. （ＩＩ）の構造式、
    あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体を有し、
    式中、
    Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３はＲ’であり、
    Ｒ５はＣＮを含み、
    ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｒ’は水素またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基であり、および、
    Ｒ”はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  17. Ｒ”はＳ配置にあり、前記化合物は構造式（ＩＩＩ）
    を有する、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  18. Ｒ”はメチルである、請求項１６または１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  19. ＲｘはＨであり、Ｒ３はＨであり、およびＲ５はＣＮである、請求項１６－１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  20. Ｒ２はＣ３－Ｃ６環状アルキルを含む、請求項１６－１９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  21. Ｒ２はシクロプロピルである、請求項２０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  22. 構造式（Ｉ）を有する化合物、
    あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体であって、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  23. Ｒ２はＣＮ基で置換されたＣ１－Ｃ６脂肪族基である、請求項２２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  24. Ｒ２はＣＮ基で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項２２または２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  25. Ｒ２はＣＨ２ＣＮである、請求項２４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  26. Ｒ４’はＨである、請求項２２－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  27. Ｒ４は－ＣＨ２Ｒ５であり、ここで、Ｒ５はＣＮまたはＣＦ３を含む、請求項２２－２６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  28. Ｒ５はＣＮである、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  29. ＸはＣＲＸである、請求項２２－２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  30. ＲｘはＨである、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  31. ＸはＮである、請求項２２－３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  32. Ｒ３はＨである、請求項２２－３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  33. Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮである、請求項２２－３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  34. Ｒ２はＣＨ２ＣＮであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４’はＨであり、ＸはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＨであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮである、請求項２２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  35. Ｒ４は－ＣＨ２ＣＮである、請求項３４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  36. 構造式（Ｉ）を有する化合物、
    あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体であって、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  37. Ｒ４’はＨであり、ＸはＣＲＸであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩ）
    を有する、
    請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  38. ＸはＣＲＸであり、ここで、Ｒｘは水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６非置換または置換のアルキルまたはアルコキシである、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  39. ＲｘはＨである、請求項３８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  40. ＸはＮである、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  41. Ｒ３はＨである、請求項３６－４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  42. Ｒ３はＦ、ＣＨ３、またはＣｌである、請求項３６－４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  43. Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮである、請求項３６－４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  44. Ｒ”はＨであり、および、Ｒ５はＣＮである、請求項３６－４３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  45. ＸはＣＲＸであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４’はＨであり、Ｚ１はＣＨであり、および、Ｚ２はＮであり、前記化合物は構造式（ＩＩＩ）
    を有する、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  46. Ｒ”はＣＨ３であり、およびＲ５はＣＮである、請求項４５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  47. Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ５－Ｃ７脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は２以上のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換される、
    請求項３６－４６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  48. Ｒ２はＯを含む６員の環状の脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は２以上のＣ１－Ｃ３アルキル基で置換される、
    請求項４７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  49. Ｒ２はＯを含む６員の環状の脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は２以上のメチル基で置換される、
    請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  50. Ｒ２はＯを含む６員の環状の脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は４つのメチル基で置換される、
    請求項４９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  51. Ｒ２は
    であり、
    式中、
    Ｚ３はＮ、ＣＨ、またはＯであり、ここで、Ｚ３がＯである場合、Ｒ６は存在せず、
    ｍとｎの各々は独立して、０、１、２、３、または４であり、ただし、ｍとｎが両方とも同時に０ではないとし、および、
    Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、またはＣ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ただし、Ｚ３がＮである場合、Ｒ６はＣＮまたはハロではないとする、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  52. 構造式（ＩＶ）を有し、
    式中、
    ＲｘはＨであり、Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７はＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または、０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換される、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  53. Ｒ２はＲ８－ＣＮであり、Ｒ８は（ＣＨ２）ｍであり、ｍは１、２、３、４、５、または６である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  54. ｍは１である、請求項５３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  55. 水素の代わりに１つ以上の重水素原子を有する、請求項１－５４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  56. （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    ４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド－２，３，５，６－ｄ４
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド ４－メチルベンゼンスルホネート
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    ４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    ４－（５－クロロ－２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
    ４－（５－クロロ－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（シアノメチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（５－クロロ－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド、

    からなる群から選択される、請求項１－５５のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  57. （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノブチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（２－（（１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノプロピル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（シアノ（シクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（トランス－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（シアノ（シクロプロピル）メチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノブチル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（２－（（１－（２－ヒドロキシルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－２－フルオロ－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（シアノメチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（１－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（２－（（１－（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    ４－（２－（（１－（トランス－４－シアノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）ベンズアミド
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｓ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｒ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノエチル）－４－（５－メチル－２－（（１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    （Ｓ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－シアノエチル）ベンズアミド
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｒ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド
    Ｎ－（（Ｓ）－１－シアノプロピル）－４－（５－メチル－２－（（１－（（Ｓ＊）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンズアミド、
    である、請求項１－５５のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体。
  58. ヒトを含む哺乳動物において、１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、請求項１－５５のいずれかの化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  59. ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有するある量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物であって、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣｌであり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    医薬組成物。
  60. ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有するある量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物であって、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    医薬組成物。
  61. ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患または障害を処置または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有するある量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物であって、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    医薬組成物。
  62. 経口投与に適している、請求項５８－６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  63. 局所投与に適している、請求項５８－６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  64. 胃腸に制限された投与に適している、請求項５８－６１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  65. 炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌の１つ以上、あるいは関連する疾患または障害を処置または軽減するのに有用である、請求項５８－６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  66. 疾患または障害は炎症性疾患である、請求項５８－６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  67. 疾患または障害は免疫媒介性疾患である、請求項５８－６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  68. 疾患または障害は癌である、請求項５８－６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  69. 疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される、請求項５８－６８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  70. 請求項５８－６９のいずれかの医薬組成物を含む単位剤形。
  71. 錠剤である、請求項７０に記載の単位剤形。
  72. カプセルである、請求項７０に記載の単位剤形。
  73. 局所的な製剤である、請求項７０の単位剤形。
  74. 疾患または障害を処置または軽減するための方法であって、前記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣｌであり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    方法。
  75. 疾患または障害を処置または軽減するための方法であって、前記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ１－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、またはＮＲＣＯＲ’の１つ以上で置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    方法。
  76. 疾患または障害を処置または軽減するための方法であって、前記方法は、ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、免疫媒介性疾患、癌の１つ以上、あるいはその関連する疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な形態または同位体誘導体と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含み、
    式中、
    ＸはＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲｘはＲ’、ハロゲン、ＣＮ、またはＯＲ’であり、
    Ｚ１およびＺ２の各々は、ＮおよびＣＲ’から独立して選択され、ただし、Ｚ１およびＺ２の１つがＮであり、もう一方がＣＲ’であるとし、
    Ｒ１はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ３－Ｃ１６脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は０－４のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換され、
    Ｒ３はＲ’、ハロゲン、またはＣＮであり、
    Ｒ４’はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４は－ＣＨＲ”－Ｒ５であり、ここで、Ｒ”はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、および、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、または０～４の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択された１つ以上のヘテロ原子と取り替えられたＣ１－Ｃ１１脂肪族基であり、ここで、脂肪族基は、ハロゲン、ＯＲ’、ＮＲＲ’、ＣＮ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’、および、Ｃ１－Ｃ６アルキルの１つ以上で随意に置換され、これはさらにＦ、ＯＲ’、またはＮＲＲ’で随意に置換され、ならびに、
    ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１２非置換または置換アルキル基である、
    方法。
  77. 疾患または障害を処置または軽減するための方法であって、前記方法は、請求項１－５５のいずれかの化合物を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含み、
    ここで、疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌の１つ以上、あるいは関連する疾患または障害である、
    方法。
  78. 疾患または障害は炎症性疾患である、請求項７７に記載の方法。
  79. 疾患または障害は免疫媒介性疾患である、請求項７７に記載の方法。
  80. 疾患または障害は癌である、請求項７７に記載の方法。
  81. 疾患または障害は、炎症性腸疾患、乾癬、白斑、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、喘息、糖尿病腎症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加（ＰＶ）、骨髄線維症（ＭＦ）、乳癌、および卵巣癌から選択される、請求項７７－８０のいずれかに記載の方法。
  82. 投与は経口投与によるものである、請求項７４－８１のいずれかに記載の方法。
  83. 投与は局所投与によるものである、請求項７４－８１のいずれかに記載の方法。
  84. 投与は胃腸に制限された投与によるものである、請求項７４－８１のいずれかに記載の方法。
  85. 疾患または障害を処置するための薬剤の調製における、請求項１－５５のいずれかの化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤の使用。
  86. 疾患または障害は、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、および癌の１つ以上である、請求項８５に記載の使用。
  87. 疾患または障害は炎症性疾患である、請求項８６に記載の使用。
  88. 疾患または障害は免疫媒介性疾患である、請求項８６に記載の使用。
  89. 疾患または障害は癌である、請求項８６に記載の使用。
  90. 薬剤は経口投与のためのものである、請求項８５－８９のいずれか１つに記載の使用。
  91. 薬剤は局所投与のためのものである、請求項８５－８９のいずれか１つに記載の使用。
  92. 薬剤は胃腸制限投与のためのものである、請求項８５－８９のいずれか１つに記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110627775A (zh) * 2019-10-24 2019-12-31 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
CN112661655B (zh) * 2020-12-29 2022-02-18 江苏云朴医药新材料科技有限公司 一种1-氨甲基-1-环丙醇类化合物及其合成方法
WO2024041397A1 (en) * 2022-08-22 2024-02-29 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd Jak1/jak2/tyk2 inhibitors for topical treatment of dermatological diseases
CN115572269B (zh) * 2022-10-08 2024-05-17 广州大学 一种n-三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法
WO2023151724A1 (zh) * 2023-05-19 2023-08-17 凌科药业(杭州)有限公司 一种吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的晶型、制备方法及应用
CN116983312B (zh) * 2023-05-24 2024-07-05 凌科药业(杭州)有限公司 一种药物组合物、外用制剂及其制备方法、应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
CN101910152B (zh) * 2007-11-16 2014-08-06 因塞特公司 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺
JP2014500254A (ja) 2010-11-09 2014-01-09 セルゾーム リミティッド Ｔｙｋ２阻害剤としてのピリジン化合物およびそのアザ類似体
WO2012143320A1 (en) * 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP2736901A1 (en) * 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
DE102011112978A1 (de) * 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
KR101361149B1 (ko) * 2012-07-17 2014-02-24 전남대학교산학협력단 가뭄 스트레스 저항성 관련 유전자 및 형질전환 식물체
TWI608002B (zh) * 2013-12-11 2017-12-11 百健Ｍａ公司 布魯頓氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶之聯芳基抑制劑
CN106349224A (zh) * 2016-08-03 2017-01-25 山东大学 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN108864057B (zh) * 2017-05-16 2020-03-31 山东大学 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
WO2020206588A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Lynk Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzethers and anilines of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
CN110330484B (zh) * 2019-07-18 2022-08-26 中国药科大学 取代类苯基嘧啶衍生物作为jak激酶抑制剂或其可药用的盐、制备方法及用途
CN110627775A (zh) * 2019-10-24 2019-12-31 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物

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