TWI839504B - 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯醚和苯胺及其組合物和方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供了一類新的可口服及/或局部使用的選擇性強效JAK抑制劑作為針對各種不同疾病和障礙的安全有效的治療劑。本發明還提供了這些化合物的藥物組合物、它們的製備方法及其用途。

Description

吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯醚和苯胺及其組合物和方法

本專利申請案請求2019年4月8日提出申請的PCT國際申請號PCT/CN2019/081742的優先權利益，其全部內容為所有目的通過引用併入本文。

本發明總的來說涉及用於治療性用途的新的化合物和方法。更具體來說，本發明涉及一類新的治療劑，它們是安全有效的JAK抑制劑。本發明還涉及這些化合物的藥物組合物和它們的製備方法及其對抗各種不同疾病和障礙的用途。

Janus激酶(JAK)是一類細胞內非受體型酪氨酸激酶，其通過Janus激酶-轉錄信號轉導啟動物(JAK-STAT)途徑轉導細胞因數介導的信號。在人類中，在JAK酶家族中存在4個成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。該家族由兩個相鄰的激酶結構域JH1和JH2的存在來定義，其中JH1執行參與途徑啟動的磷酸化，而JH2 調控JH1的功能。(Thomas等，2015 British Journal of Cancer 113,365-371)。

這些細胞質酪氨酸激酶與膜細胞因數受體例如共同γ-鏈受體和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白結合。(Murray等，2007 Immunol.178(5)：2623-2629)。大約40種細胞因數受體通過這四種JAK與它們的7種下游底物即STAT家族成員的組合發出信號。(Ghoreschi等，2009 Immunol Rev.228(1)：273-287)。

所述JAK-STAT信號傳導途徑通過細胞外部的化學信號與細胞核的通訊，通過轉錄引起基因的啟動，在許多基礎生物學程序例如凋亡和炎症中發揮重要作用。功能失調的JAK-STAT途徑可能引起大量疾病，例如癌症和影響免疫系統的疾病。

對於JAK抑制劑作為藥物抑制JAK家族的一或多個成員的活性，從而干擾JAK-STAT信號傳導途徑，存在著日益增長的興趣。已顯示某些JAK抑制劑在治療癌症或炎性疾病例如類風濕性關節炎中具有治療益處。(Kontzias等，2012 Current Opinion in Pharmacology 12(4)：464-70；Pesu等，2008 Immunological Reviews 223：132-42；Norman 2014 Expert Opinion on Investigational Drugs 23(8)：1067-77；Forster等，2017 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27(18)：4229-4237)。

開發用於治療癌症並且不易發生耐藥性的JAK抑制劑仍然具有挑戰性，但對於提高此類藥物的長期有效性來說是必需的。在廣泛治療領域中，對與現有治療劑相比具有提高的效力和極小的副作用並且還較不易發生或可以克服耐藥性的JAK抑制劑，存在著迫切需求。

本發明提供了新的選擇性且強效化合物，它們是可口服及/或局部使用的及/或適合於胃腸(GI)道限制性及/或局部給藥。這些治療劑是安全有效的JAK抑制劑，並且與目前可用的藥物相比可能表現出更少及/或更低的副作用。本發明還提供了這些化合物的藥物組合物和它們的製備和使用方法。

本文揭示一系列新的JAK抑制劑，它們被特別設計以契合潛在適合於(I)口服給藥或(II)GI及/或皮膚局部使用的特性。對於被設計用於口服給藥的化合物來說，它們對JAK2強效並對其他JAK激酶具有各種不同的選擇性，並且具有良好的整體藥物特性。對於潛在適合於GI限制性或皮膚局部使用的化合物來說，它們被設計成顯示出強烈的泛JAK活性，包括JAK1及/或TYK2。具體來說，這些化合物被設計成顯示出極小的口服吸收，以限制系統性暴露，但在作用位點處、特別是胃腸中高度暴露。

這個新的抑制劑類別表現出非凡的效能特性，在Km ATP濃度下其JAK2 IC₅₀值在低納摩爾範圍內。這些 化合物中的某些還對JAK1及/或TYK2顯示出非凡的效能。

一方面，本發明總的來說涉及一種具有結構式(I)的化合物或所述化合物的可藥用形式或同位素衍生物：

其中L是O或NR^4’；X是N或CR^x，其中R^x是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Y是N或CR^Y，其中R^Y是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Z₁和Z₂中的每一者獨立地選自N和CR’，前提是Z₁和Z₂中的一者是N並且另一者是CR’；R¹是氫、鹵素、CN、C₁-C₆(例如C₁-C₃)未取代或取代的烷基或OR’；R²是任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，其中所述脂族基團任選地被鹵素、OR’、NRR’、CN、CONRR’、NRCOR’和C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基中的一者或多者取 代，所述一者或多者進而任選地被F(例如CH₂F、CHF₂或CF₃)、OR’或NRR’取代；R³是R’或鹵素；R⁴和當L是NR^4’時的R^4’中的每一者選自氫和任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，並且R⁴和R^4’可以一起形成具有0至3個選自O、N和S的雜原子的3-至7-元環，並且其中R⁴和R^4’中的每一者任選地被CN、CF₃或OR’取代；前提是如果R⁴和R^4’中的一者是氫，則另一者不是氫；並且R和R’之每一者獨立地是氫或C₁-C₁₂未取代或取代的烷基。

另一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含在包括人類的哺乳動物中有效治療或減輕一或多個疾病或障礙的本文中公開的化合物以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。

又一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含在包括人類的哺乳動物中有效治療或減輕一或多個疾病或障礙的量的具有結構式(I)的化合物或所述化合物的可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑：

其中L是O或NR^4’；X是N或CR^x，其中R^x是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Y是N或CR^Y，其中R^Y是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Z₁和Z₂中的每一者獨立地選自N和CR’，前提是Z₁和Z₂中的一者是N並且另一者是CR’；R¹是氫、鹵素、CN、C₁-C₆(例如C₁-C₃)未取代或取代的烷基或OR’；R²是任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，其中所述脂族基團任選地被鹵素、OR’、NRR’、CN、CONRR’、NRCOR’和C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者進而任選地被F(例如CH₂F、CHF₂或CF₃)、OR’或NRR’取代；R³是R’或鹵素； R⁴和當L是NR^4’時的R^4’中的每一者選自氫和任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，並且R⁴和R^4’可以一起形成具有0至3個選自O、N和S的雜原子的3-至7-元環，並且其中R⁴和R^4’中的每一者任選地被CN、CF₃或OR’取代；前提是如果R⁴和R^4’中的一者是氫，則另一者不是氫；並且R和R’之每一者獨立地是氫或C₁-C₁₂未取代或取代的烷基。

又一方面，本發明總的來說涉及一種單位劑型，其包含本文中公開的藥物組合物。

又一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法。所述方法包括向需要的物件給藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含在包括人類的哺乳動物中有效治療、預防或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導的疾病、癌症或其相關疾病或障礙的具有結構式(I)的化合物或所述化合物的可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑：

其中 L是O或NR^4’；X是N或CR^x，其中R^x是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Y是N或CR^Y，其中R^Y是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Z₁和Z₂中的每一者獨立地選自N和CR’，前提是Z₁和Z₂中的一者是N並且另一者是CR’；R¹是氫、鹵素、CN、C₁-C₆(例如C₁-C₃)未取代或取代的烷基或OR’；R²是任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，其中所述脂族基團任選地被鹵素、OR’、NRR’、CN、CONRR’、NRCOR’和C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者進而任選地被F(例如CH₂F、CHF₂或CF₃)、OR’或NRR’取代；R³是R’或鹵素；R⁴和當L是NR^4’時的R^4’中的每一者選自氫和任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，並且R⁴和R^4’可以一起形成具有0至3個選自O、N和S的雜原子的3-至7-元環，並且其中R⁴和R^4’中的每一者任選地被CN、CF₃或OR’取代；前提是如果R⁴和R^4’中的一者是氫，則另一者不是氫；並且R和R’之每一者獨立地是氫或C₁-C₁₂未取代或取代的烷基。

又一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法。所述方法包括向需要的物件給藥包含本文中公開的化合物的藥物組合物，其中所述疾病或障礙是一或多個炎性疾病、免疫介導的疾病和癌症，或相關疾病或障礙。

又一方面，本發明總的來說涉及本文中公開的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑在製備用於治療疾病或障礙的藥物中的用途。

定義

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語都具有與本發明所屬領域中的一般技藝人士通常理解的相同的含義。有機化學的一般原理以及特定的功能組成部分和反應性，描述在《有機化學》(Organic Chemistry，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：2006)中。

以下術語，除非根據所述術語在其中使用的上下文另有指明，否則打算具有下述含義。

本文中提供的範圍應該被理解為是所述範圍內的所有值的簡寫。例如，1至16的範圍被理解為包括來自於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的任何數位、數位的組合或子範圍。

當在本文中使用時，「至少」特定值被理解為是指該值和比該值大的所有值。

本文中公開的任何組合物或方法可以與本文中提供的任何其他組合物和方法中的一者或多者組合。

在本文中變數的任何定義中對化學基團的名單的敘述，包括將該變數定義為列出的基團中的任何單個基團或組合。對本文中的變數或情況的實施方式的敘述，包括將該實施方式作為任何單個實施方式或與任何其他實施方式或其部分相組合。

當用於定義組合物和方法時，術語「包含」打算意味著所述組合物和方法包括所敘述的要素，但不排除其他要素。當用於定義組合物和方法時，術語「基本上由……構成」將意味著所述組合物和方法包括所敘述的要素，並且排除了對所述組合物和方法具有任何本質意義的其他要素。例如，「基本上由……構成」是指給藥明確敘述的藥理活性劑，並且排除未明確敘述的藥理活性劑。術語「基本上由……構成」不排除無藥理活性或惰性試劑，例如可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。當用於定義組合物和方法時，術語「由……構成」將意味著排除其他成分和實質性方法步驟的痕量要素。由這些過渡性術語中的每一者定義的實施方式均在本發明的範圍之內。

本發明的某些化合物可以以特定的幾何或立體異構體形式存在。本發明設想了落於本發明的範圍之內的所有這些化合物，包括順-和反-異構體、阻轉異構體、R-和S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其消旋混合物及其其他混合物。其他不對稱碳原子可以存 在於取代基例如烷基中。所有這些異構體及其混合物打算被包括在本發明中。

根據本發明，可以使用含有各種不同異構體比例中的任一者的異構體混合物。例如，在將僅僅兩種異構體合併的情況下，本發明設想了含有50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1或100：0的異構體比例的混合物。本領域一般技藝人士將會容易地認識到，為更複雜的異構體混合物設想了類似的比例。

如果例如需要本發明的化合物的特定對映異構體，它可以通過不對稱合成或通過用手性輔助試劑衍生來製備，在後一種方法中將得到的非對映異構體混合物分離並切下輔助基團以提供純的所需對映異構體。可選地，在所述分子含有鹼性官能團例如氨基或酸性官能團例如羧基的情況下，用適合的光學活性酸或堿形成非對映異構體鹽，然後通過本領域中公知的分步結晶或層析方法拆分由此形成的非對映異構體，隨後回收所述純的對映異構體。

本文中還設想了本發明的化合物的溶劑化物和同質異像體。本發明的化合物的溶劑化物包括例如水合物。

特定官能團和化學術語的定義在下文中更詳細描述。當列出值的範圍時，它打算涵蓋所述範圍之內的每個值和子範圍。例如，「C_1-6烷基」打算涵蓋C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、 C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

在取代基用它們的從左至右書寫的一般化學式詳細說明的情況下，它們同等也涵蓋由從右至左書寫所述結構而得到的化學上一致的取代基，例如-C(=O)-O-等同於-O-C(=O)-。

本發明的化合物的結構受到本領域技藝人士已知的化學鍵合原則的限制。因此，在基團可能被多種取代基中的一者或多者取代的情況下，這些取代被選擇成遵守化學鍵合的原則，並提供並非固有地不穩定及/或本領域一般技藝人士已知在環境條件(例如水性、中性和幾種已知的生理條件)下可能不穩定的化合物。

當在本文中使用時，術語「烷基」是指僅由碳和氫原子構成的直鏈或支鏈烴鏈基團，不具有不飽和性並且具有1至10個碳原子(例如C_1-10烷基)。每當在本文中出現時，數值範圍例如「1至10」是指給定範圍內的每個整數；例如，「1至10個碳原子」意味著所述烷基可以由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至並包括10個碳原子構成，儘管本定義也覆蓋其中未指定數值範圍的術語「烷基」的情況。在某些實施方式中，「烷基」可以是C_1-6烷基。在某些實施方式中，烷基具有1至10、1至8、1至6或1至3個碳原子。代表性的飽和直鏈烷基包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和支鏈烷基包括但不限於-異丙基、-仲丁基、-異丁基、- 叔丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基通過單鍵附連到母體分子。除非在本說明書中另有陳述，否則烷基任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲，-Si(R^a)₃，-OR^a，-SR^a，-OC(O)-R^a，-N(R^a)₂，-C(O)R_a，-C(O)OR^a，-OC(O)N(R^a)₂，-C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(O)OR^a，-N(R^a)C(O)R^a，-N(R^a)C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂，-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，-P(=O)(R^a)(R^a)或-O-P(=O)(OR^a)₂，其中每個R^a獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如本文中所定義被取代。在非限制性實施方式中，取代烷基可以選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、苯甲基和苯乙基。

當在本文中使用時，術語「烷氧基」是指-O-烷基，包括通過氧附連到母體分子結構的1至10個碳原子(C_1-10)的直鏈、支鏈、飽和環狀構型及其組合。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、環丙氧基、環己氧基等。「短鏈烷氧基」是指含有1至6個碳的烷氧基。在某些實施方式中，C_1-3烷氧基是涵蓋1至3個碳原子的直鏈和支鏈烷基兩者的烷氧基。除非在本說明書中另有陳述，否則烷氧基可以任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲，-Si(R^a)₃，-OR^a，-SR^a，-OC(O)-R^a，-N(R^a)₂，-C(O)R_a，-C(O)OR^a，-OC(O)N(R^a)₂，-C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(O)OR^a，-N(R^a)C(O)R^a，-N(R^a)C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂，-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，-P(=O)(R^a)(R^a)或-O-P(=O)(OR^a)₂，其中每個R^a獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基 或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如本文中所定義被取代。

當在本文中使用時，術語「芳香族」或「芳基」是指具有6至14個環原子的基團(例如C_6-14芳香族化合物或C_6-14芳基)，其具有至少一個作為碳環的具有共軛π電子系統的環(例如苯基、芴基和萘基)。在某些實施方式中，所述芳基是C_6-10芳基。例如，由取代的苯衍生物形成並在環原子處具有自由價的二價基團被命名為取代亞苯基基團。在其他實施方式中，通過從具有自由價的碳原子除去一個氫原子而從名稱以「-基」結尾的單價多環烴類基團衍生的二價基團，通過向相應的單價基團的名稱添加「亞」來命名，例如具有兩個附連點的萘基被稱為亞萘基。每當在本文中出現時，數值範圍例如「6至14芳基」是指給定範圍內的每個整數；例如，「6至14個環原子」意味著所述芳基可以由6個環原子、7個環原子等直至並包括14個環原子構成。所述術語包括單環或稠合環多環(即共有相鄰的成對環原子的環)基團。多環芳基包括二環、三環、四環等。在多環基團中，只需要有一個環是芳香族的，因此例如茚滿基的基團被芳基的定義所涵蓋。芳基的非限制性實例包括苯基、迫苯並萘基、萘基、四氫萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚滿基等。除非在本說明書中另有陳述，否則芳基組成部分可以任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基， 醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲，-Si(R^a)₃，-OR^a，-SR^a，-OC(O)-R^a，-N(R^a)₂，-C(O)R_a，-C(O)OR^a，-OC(O)N(R^a)₂，-C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(O)OR^a，-N(R^a)C(O)R^a，-N(R^a)C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂，-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，-P(=O)(R^a)(R^a)或-O-P(=O)(OR^a)₂，其中每個R^a獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如本文中所定義被取代。

當在本文中使用時，術語「環烷基」和「碳環基」各自是指只含有碳和氫，並且可以是飽和或部分不飽和的單環或多環基團。部分不飽和的環烷基，如果所述碳環含有至少一個雙鍵，可以被稱為「環烯基」，或者如果所述碳環含有至少一個三鍵，可以被稱為「環炔基」。環烷基包括具有3至13個環原子的基團(即C_3-13環烷基)。每當在本文中出現時，數值範圍例如「3至10」是指給定範圍內的每個整數；例如，「3至13個碳原子」意味著所述環烷基可以由3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子等直至並 包括13個碳原子構成。術語「環烷基」還包括不含雜原子的橋接和螺接稠合的環狀結構。所述術語還包括單環或稠合環多環(即共有相鄰的成對環原子的環)基團。多環芳基包括二環、三環、四環等。在某些實施方式中，「環烷基」可以是C_3-8環烷基基團。在某些實施方式中，「環烷基」可以是C_3-5環烷基基團。環烷基的說明性實例包括但不限於下述組成部分：C_3-6碳環基，包括但不限於環丙基(C₃)、環丁基(C₄)、環戊基(C₅)、環戊烯基(C₅)、環己基(C₆)、環己烯基(C₆)、環己二烯基(C₆)等。C_3-7碳環基的實例包括降莰基(C₇)。C_3-8碳環基的實例包括上述C_3-7碳環基以及環庚基(C₇)、環庚二烯基(C₇)、環庚三烯基(C₇)、環辛基(C₈)、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基等。C_3-13碳環基的實例包括上述C_3-8碳環基以及八氫-1H茚基、十氫萘基、螺[4.5]癸烷基等。除非在本說明書中另有陳述，否則環烷基可以任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲，-Si(R^a)₃，-OR^a，-SR^a，-OC(O)-R^a，-N(R^a)₂，-C(O)R_a，-C(O)OR^a， -OC(O)N(R^a)₂，-C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(O)OR^a，-N(R^a)C(O)R^a，-N(R^a)C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂，-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，-P(=O)(R^a)(R^a)或-O-P(=O)(OR^a)₂，其中每個R^a獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如本文中所定義被取代。術語「環烯基」和「環炔基」反映出上述「環烷基」的描述，其中首碼「烷」分別被「烯」或「炔」代替，並且母體「烯基」或「炔基」術語如本文中所描述。例如，環烯基可以具有3至13個環原子，例如5至8個環原子。在某些實施方式中，環炔基可以具有5至13個環原子。

當在本文中使用時，術語「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。當在本文中使用時，術語「鹵化物」或「鹵代」意味著氟、氯、溴或碘。術語「鹵代烷基」、「鹵代烯基」、「鹵代炔基」和「鹵代烷氧基」包括被一或多個鹵素基團或被其組合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基結構。例如，術語「氟代烷基」和「氟代烷氧基」分別包括其中鹵素是氟的鹵代烷基和鹵代烷氧基，例如但不限於三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。每個所述烷基、烯基、炔基和烷氧基如本文中所定義，並且可以任選地如本文中所定義被進一步取代。

當在本文中使用時，術語「雜原子」是指氧(O)、氮(N)、硫(S)和磷(P)。

當在本文中使用時，術語「雜烷基」是指具有選自碳之外的原子例如氧、氮、硫、磷或其組合的一或多個骨架鏈原子的烷基基團。可以提供數值範圍例如C_1-4雜烷基，其是指整體鏈長度，在這個實例中是4個原子長。例如，-CH₂OCH₂CH₃基團被稱為「C₄」雜烷基，其在原子鏈長描述中包括所述雜原子中心。與母體分子結構的連接可以通過所述雜烷基鏈中的雜原子或碳。例如，含N雜烷基組成部分是指其中至少一個骨架原子是氮原子的基團。所述雜烷基基團中的一或多個雜原子可以任選地被氧化。一或多個氮原子，如果存在的話，也可以任選被季銨化。例如，雜烷基也包括被一或多個氮氧化物(-O-)取代基取代的骨架鏈。示例性的雜烷基包括但不限於醚例如甲氧基乙烷基(-CH₂CH₂OCH₃)、乙氧基甲烷基(-CH₂OCH₂CH₃)、(甲氧基甲氧基)乙烷基(-CH₂CH₂OCH₂OCH₃)、(甲氧基甲氧基)甲烷基(-CH₂OCH₂OCH₃)和(甲氧基乙氧基)甲烷基(-CH₂OCH₂CH₂OCH₃)等，胺例如(-CH₂CH₂NHCH₃、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、-CH₂NHCH₂CH₃、-CH₂N(CH₂CH₃)(CH₃))等。

當在本文中使用時，術語「雜芳基」或可選地「雜芳族」是指5-18元單環或多環(例如二環、三環、四環等)芳環系統(例如具有在環狀排列中共用的6、10或14個π電子)的基團，其具有提供在所述芳環系統中的環碳原子 和1-6個環雜原子，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷和硫(「5-18元雜芳基」)。雜芳基多環環系統可以在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。每當在本文中出現時，數值範圍例如「5至18」是指給定範圍內的每個整數；例如，「5至18個環原子」意味著所述雜芳基可以由5個環原子、6個環原子等直至並包括18個環原子構成。在某些情況下，雜芳基可以具有5至14個環原子。在某些實施方式中，所述雜芳基具有例如通過從具有自由價的原子除去一個氫原子而從名稱以「-基」結尾的單價雜芳基基團衍生的二價基團，其通過向相應的單價基團的名稱添加「亞」來命名，例如具有兩個附連點的吡啶基是亞吡啶基。

例如，含N「雜芳族」或「雜芳基」組成部分是指其中環的至少一個骨架原子是氮原子的芳香族基團。所述雜芳基基團中的一或多個雜原子可以任選地被氧化。一或多個氮原子，如果存在的話，也可以任選地被季銨化。雜芳基也包括被一或多個氮氧化物(-O-)取代基取代的環系統，例如吡啶基N-氧化物。雜芳基通過環的任何原子附連到母體分子結構。

「雜芳基」還包括其中如上所定義的雜芳基環與一或多個芳基稠合的環系統，其中與母體分子結構的附連點在所述芳基或所述雜芳基環上，或其中如上所定義的雜芳基環與一或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，其中與母體分子結構的附連點在所述雜芳基環上。對於其中一個環不含雜原子的多環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、哢唑 基等)來說，與母體分子結構的附連點可以在任一環上，即在帶有雜原子的環(例如2-吲哚基)或不含雜原子的環(例如5-吲哚基)上。在某些實施方式中，雜芳基是具有環碳原子和提供在芳環系統中的1-4個環雜原子的5-10元芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷和硫(「5-10元雜芳基」)。在某些實施方式中，雜芳基是具有環碳原子和提供在芳環系統中的1-4個環雜原子的5-8元芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷和硫(「5-8元雜芳基」)。在某些實施方式中，雜芳基是具有環碳原子和提供在芳環系統中的1-4個環雜原子的5-6元芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷和硫(「5-6元雜芳基」)。在某些實施方式中，所述5-6元雜芳基具有1-3個選自氮、氧、磷和硫的環雜原子。在某些實施方式中，所述5-6元雜芳基具有1-2個選自氮、氧、磷和硫的環雜原子。在某些實施方式中，所述5-6元雜芳基具有1個選自氮、氧、磷和硫的環雜原子。

雜芳基的實例包括但不限於氮雜環庚三烯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並[d]噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧雜環庚烯基、苯並[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯並二氧雜環己烷基、苯並萘並呋喃基、苯並噁唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並二噁烷基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋呫基、苯並噻唑基、苯並噻吩基(苯並 硫苯基)、苯並噻吩並[3,2-d]嘧啶基、苯並三唑基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-a]吡啶基、哢唑基、噌啉基、環戊並[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯並[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯並[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪基、二苯並呋喃基、二苯並硫苯基、呋喃基、呋呫基、呋喃酮基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、中氮茚基、異噁唑基、5,8-橋亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮雜環庚三烯基、噁唑基、氧雜環丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯並[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑並[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、吡啶並[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基、噻吩並[3,2-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基和 硫苯基(即噻吩基)。除非在本說明書中另有陳述，否則雜芳基組成部分可以任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲，-Si(R^a)₃，-OR^a，-SR^a，-OC(O)-R^a，-N(R^a)₂，-C(O)R_a，-C(O)OR^a，-OC(O)N(R^a)₂，-C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(O)OR^a，-N(R^a)C(O)R^a，-N(R^a)C(O)N(R^a)₂，-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂，-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)，-P(=O)(R^a)(R^a)或-O-P(=O)(OR^a)₂，其中每個R^a獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如上所定義被取代。

當在本文中使用時，術語「給藥」是指向對象口服給藥、作為栓劑給藥、局部接觸、靜脈內、腸胃外、腹膜內、肌肉內、病灶內、鞘內、顱內、吸入、眼內、鼻內或皮下給藥，或緩釋裝置例如微型蠕動泵的植入。對特定患者適合的給藥途徑取決於待治療的疾病或病症的本質和嚴重性或所使用的療法的本質和活性化合物的本質。

給藥可以通過任何適合的途徑，包括腸胃外和透粘膜(例如頰、舌下、上顎、牙齦、鼻、陰道、直腸或透皮)。腸胃外給藥包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、真皮內、皮下、腹膜內、腦室內和顱內。其他遞送方式包括但不限於使用脂質體製劑、靜脈內輸注、透皮貼片等。

「共同給藥」意味著本文描述的組合物在一或多個另外的療法給藥的同時、即將開始之前或剛剛結束之後給藥。

本發明的化合物可以單獨給藥或者可以共同給藥到患者。共同給藥意味著包括所述化合物單個地或組合地(超過一種化合物或藥劑)同時或順序給藥。因此，所述製劑在需要時也可以與其他活性物質合併(以例如減少代謝降解)。

本發明的組合物可以透皮、通過局部途徑、配製成敷藥棒、溶液、懸液、乳液、凝膠、霜劑、軟膏、糊劑、果凍、塗料、粉劑和氣溶膠來遞送。口服製劑包括適合於被患者攝入的片劑、丸劑、粉劑、糖衣丸、膠囊、液體、含片、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸液等。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。液體形式的製劑包括溶液、懸液和乳液、凝膠，例如水或水/丙二醇溶液。

本發明的組合物可以另外包括提供持續釋放及/或舒適度的組分。這些組分包括高分子量陰離子型仿粘液聚合物、膠凝性多糖和細分藥物載體物質。這些組分更詳 細討論在美國專利號4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中。這些專利的全部內容為所有目的整體通過引用併入本文。本發明的組合物也可以作為微球遞送，用於在體內緩慢釋放。例如，微球可以通過在皮下緩慢釋放的含藥物微球的真皮內注射(參見Rao,1995 J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645)、作為生物可降解和可注射的凝膠製劑(參見例如Gao 1995 Pharm.Res.12：857-863)或作為用於口服給藥的微球(參見例如Eyles 1997 J.Pharm.Pharmacol.49：669-674)來給藥。

當在本文中使用時，術語「疾病」、「病症」和「障礙」在本文中可互換使用，並且是指患者或物件的能夠使用本文中提供的化合物、藥物組合物或方法治療的存在狀態或健康狀態。

當在本文中使用時，術語活性藥劑的「有效量」是指足以引發所需生物回應的量。正如本領域一般技藝人士將會認識到的，本發明的化合物的有效量可以根據諸如所需生物學終點、所述化合物的藥代動力學、待治療的疾病、給藥方式和患者等因素而變。

當在本文中使用時，對於生物靶(例如JAK)抑制劑相互作用來說，術語「抑制」是指相對於在不存在所述抑制劑的情況下蛋白質的活性或功能來說負面影響(例如降低)所述蛋白質的活性或功能。在實施方式中，抑制意味著相對於在不存在所述抑制劑的情況下蛋白質的濃度 或水平來說負面影響(例如降低)所述蛋白質的濃度或水平。在實施方式中，抑制是指疾病或疾病症狀的減輕。在實施方式中，抑制是指特定蛋白質靶的活性的降低。抑制至少部分包括蛋白質的信號轉導或酶活性或量的部分或完全的刺激阻斷、減少、阻止或活化的延遲或失活、脫敏或下調。在實施方式中，抑制是指由直接相互作用(例如抑制劑結合到靶蛋白)引起的靶蛋白的活性的降低。在實施方式中，抑制是指由間接相互作用(例如抑制劑結合到啟動靶蛋白的蛋白質，從而阻止靶蛋白啟動)引起的靶蛋白的活性的降低。

當在本文中使用時，術語「分離的」或「純化的」是指實質上或基本上不含在本源狀態下通常與其相伴的組分的材料。純度和均質性通常使用分析化學技術例如聚丙烯醯胺凝膠電泳或高效液相色譜來決定。

當在本文中使用時，所揭示的化合物的「可藥用形式」包括但不限於可藥用的鹽、酯、水合物、溶劑化物、異構體、前體藥物及其同位素標記的衍生物。在一個實施方式中，「可藥用形式」包括但不限於可藥用的鹽、酯、前體藥物及其同位素標記的衍生物。在某些實施方式中，「可藥用形式」包括但不限於可藥用的異構體和立體異構體、前體藥物及其同位素標記的衍生物。

在某些實施方式中，所述可藥用形式是是可藥用鹽。當在本文中使用時，術語「可藥用鹽」是指那些在健全的醫學判斷的範圍內適合與物件的組織相接觸使用而沒 有過多毒性、刺激性、過敏性應答等，並與合理的利益/風險比相稱的鹽類。可藥用鹽在本領域中是公知的。例如，Berge等在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中詳細描述了可藥用鹽。本文中提供的化合物的可藥用鹽包括源自於適合的無機和有機酸和堿的鹽。可藥用的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或與有機酸例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或通過使用本領域中使用的其他方法例如離子交換而形成的氨基的鹽。其他可藥用鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。在某些實施方式中，可以從其衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。

所述鹽可以在所揭示的化合物的分離和純化期間原位製備，或分開地例如通過將母體化合物的遊離堿或遊離酸分別與適合的堿或酸反應來製備。源自於適合的堿的可藥用鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N⁺(C_1-4烷基)₄鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等。其他可藥用鹽在適當的時候包括使用平衡離子例如鹵素離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、短鏈烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的無毒性銨、季銨和胺陽離子。可以從其衍生鹽的有機堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等，例如異丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些實施方式中，所述可藥用堿加成鹽可以選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

在某些實施方式中，所述可藥用形式是「溶劑化物」(例如水合物)。當在本文中使用時，術語「溶劑化物」是指還包括通過非共價分子間力結合的化學計算量或非化學計算量的溶劑的化合物。所述溶劑化物可以是所揭示的化合物或其可藥用鹽的溶劑化物。當溶劑是水時，所述溶劑化物是「水合物」。可藥用的溶劑化物和水合物是絡合物，其例如可以包括1至約100、或1至約10、或1至約2、約3或約4個溶劑或水分子。應該理解，當在本文中 使用時，術語「化合物」涵蓋所述化合物和所述化合物的溶劑化物及其混合物。

在某些實施方式中，所述可藥用形式是前體藥物。當在本文中使用時，術語「前體藥物」是指在體內轉化以產生所揭示的化合物或所述化合物的可藥用形式的化合物。前體藥物在給藥到物件時可以是無活性的，但在體內通過例如水解(例如在血液中水解)而轉變成有活性的化合物。在某些情況下，前體藥物與母體化合物相比具有改進的物理及/或遞送性質。前體藥物相對於母體化合物可以提高化合物在給藥到物件時的生物可利用性(例如通過允許在口服給藥後增強地吸收到血液中)，或增強向感興趣的生物區室(例如腦或淋巴系統)的遞送。示例性的前體藥物包括相對於母體化合物來說具有增強的水溶性或通過腸道膜的主動運輸的所揭示的化合物的衍生物。

所述前體藥物化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見例如Bundgard,H.，《前體藥物設計》(Design of Prodrugs)(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前體藥物的討論提供在Higuchi,T.等，「作為新遞送系統的前體藥物」(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.Symposium Series,Vol.14，和《藥物設計中的生物可逆載體》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，Edward B.Roche主編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，兩者整體通過引用併入本文。

前體藥物形式通常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點。(參見Bundgard，《前體藥物設計》(Design of Prodrugs)，pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985和Silverman，《藥物設計和藥物作用的有機化學》(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action)，pp.352-401,Academic Press,San Diego,Calif.,1992)。本領域中公知的前體藥物包括熟知的酸衍生物，例如通過母體酸與適合的醇的反應製備的酯類，通過母體酸化合物與胺的反應製備的醯胺類，鹼性基團反應以形成醯化的堿衍生物等。其他前體藥物衍生物可以合併有本文中公開的其他特點以增強生物可利用性。因此，本領域技藝人士將會認識到，某些本案的具有遊離氨基、醯胺基、羥基或羧基的化合物可以被轉變成前體藥物。前體藥物包括具有共價鍵合到本文中公開的任何上述取代基的碳酸酯、氨基甲酸酯、醯胺或烷基酯組成部分的化合物。

前體藥物的示例性優點包括但不限於它的物理性質例如與母體化合物相比增強的水溶性，用於在生理pH下的腸胃外給藥，或者它可以增強從消化道的吸收，或者它可以提高藥物穩定性以用於長期儲存。

當在本文中使用時，術語「可藥用」賦形劑、載體或稀釋劑是指可藥用材料、組合物或媒體例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其參與將主題藥劑從一個器官或身體部分攜帶或運輸到另一個器官或身體部分。每種載體在與所述製劑的其他成分相容並且對患者無害的意義上必須是「可接受的」。可以充當可藥用載體的材料的一些實例包括：糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；黃芪膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可哥脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及在藥物製劑中使用的其他無毒性相容物質。潤濕劑、乳化劑和潤滑劑例如月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和增香劑、防腐劑和抗氧化劑，也可以存在於所述組合物中。

當在本文中使用時，術語「物件」是指作為特定治療的接受者的任何動物(例如哺乳動物)，包括但不限於人類、非人類靈長動物、齧齒動物等。設想了對其進行給藥的物件包括但不限於人類(例如任何年齡組的男性或 女性，例如兒科對象(例如嬰兒、兒童、青少年)和成年對象(例如年輕成人、中年成人或老年成人))及/或其他非人類動物例如非人類哺乳動物(例如靈長動物(例如食蟹猴、恒河猴)；商業上相關的哺乳動物例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗)、齧齒動物(例如大鼠及/或小鼠))等。在某些實施方式中，所述非人類動物是哺乳動物。所述非人類動物可以是處於任何發育階段的雄性或雌性。非人類動物可以轉基因動物。通常，術語「物件」和「患者」在本文中可互換用於指稱人類物件。

當在本文中使用時，術語「治療」疾病或障礙是指在病症發生之前或之後減輕、延遲或改善這種病症的方法。治療可以針對疾病的一或多個效應或症狀及/或基礎病理。治療可以是任何減輕，並且可以是但不限於所述疾病或疾病症狀的完全消除。因此，治療是指在損傷、疾病、病理或病症的療法或改善中的任何成功跡象，包括任何客觀或主觀參數例如消除，緩解，症狀的減弱或使所述損傷、病理或病症更加可以被患者耐受，惡化或衰退的速率減緩，使變性的終點造成的衰弱減少，改善患者的身體或精神健康。症狀的治療或改善可以基於客觀或主觀參數，例如身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估的結果。當通過任何標準技術測量時，與等同的未治療對照相比，這種減輕或改善的程度可以是至少5%、10%、20%、40%、50%、60%、80%、90%、95%或100%。

治療方法包括向物件給藥治療有效量的本文描述的化合物。所述給藥步驟可以是單次給藥，或者可以包括一系列給藥。治療時間長度取決於各種不同因素，例如病症的嚴重性、患者的年齡、化合物的濃度、在治療中使用的組合物的活性或其組合。還應該認識到，用於治療的藥劑的有效劑量在特定治療方式的程序中可能提高或降低。劑量的變化可能起作用，並通過本領域中已知的標準診斷測定法變得顯而易見。在某些情況下，可能需要長期給藥。例如，所述組合物可以以足以治療患者的量和持續時間給藥到所述對象。

本發明是基於出人意料地發現了一類新的選擇性且強效的化合物，它們是可口服及/或局部使用的及/或適合於胃腸(GI)限制性給藥。本文揭示一系列新的JAK抑制劑，它們被設計成潛在適合於(I)口服給藥或(II)GI及/或皮膚局部使用的特性。對於被設計用於口服給藥的化合物來說，它們對JAK2強效並對其他JAK激酶具有各種不同的選擇性，並且具有良好的整體藥物特性。對於潛在適合於GI限制性或皮膚局部使用的化合物來說，它們被設計成顯示出強烈的泛JAK活性，包括JAK1及/或TYK2。 具體來說，這些化合物被設計成顯示出極小的口服吸收，以限制系統性暴露，但在作用位點處、特別是胃腸中高度暴露。

Janus激酶將不可避免地抑制免疫功能，並潛在地提高了細菌和病毒兩者感染的風險。通過對於GI限制性化合物來說將JAK抑制限制到GI道或者對於被設計在皮膚上外用的化合物來說限制到局部，所述化合物的系統性暴露被極大減少或消除，由此保護了免疫功能。在其中JAK2是癌症的驅動者並且JAK2的抑制是適合的治療的腫瘤學指征中，JAK2選擇性抑制劑保護不依賴於JAK2信號傳導的免疫功能。

本發明的備選化合物適合於口服給藥以對抗癌症。這些化合物被設計成對JAK2顯示出良好的效能，並具有良好的口服吸收和良好的體內穩定性。此外，化合物可能對其他JAK激酶(例如JAK1)具有選擇性。

本發明的備選化合物適合於治療GI疾病，在口服給藥後具有受限的系統性暴露。這些化合物對JAK激酶(例如JAK1、TYK2和JAK2)具有良好的效能，並通過受限吸收在作用部位處表現出更高的暴露。

本發明的備選化合物適合於局部皮膚給藥。這些化合物對JAK激酶(例如JAK1、TYK2和JAK2)具有良好的效能，具有受限的系統性暴露和在真皮/表皮中以及因此皮膚中的作用部位處的較高暴露。

本發明還提供了這些化合物的藥物組合物及其製備和使用方法。本文公開的JAK抑制劑表現出格外強效的特性，同時具有適合於目標指征的有利的藥代動力學特徵和藥物特性。

一方面，本發明涉及一種具有結構式(I)的化合物或所述化合物的可藥用形式或同位素衍生物：

其中L是O或NR^4’；X是N或CR^x，其中R^x是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Y是N或CR^Y，其中R^Y是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Z₁和Z₂中的每一者獨立地選自N和CR’，前提是Z₁和Z₂中的一者是N並且另一者是CR’；R¹是氫、鹵素、CN、C₁-C₆(例如C₁-C₃)未取代或取代的烷基或OR’；R²是任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，其中所述脂 族基團任選地被鹵素、OR’、NRR’、CN、CONRR’、NRCOR’和C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者進而任選地被F(例如CH₂F、CHF₂或CF₃)、OR’或NRR’取代的；R³是R’或鹵素；R⁴和當L是NR^4’時的R^4’中的每一者選自氫和任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，並且R⁴和R^4’可以一起形成具有0至3個選自O、N和S的雜原子的3-至7-元環，並且其中R⁴和R^4’中的每一者任選地被CN、CF₃或OR’取代；前提是如果R⁴和R^4’中的一者是氫，則另一者不是氫；並且R和R’之每一者獨立地是氫或C₁-C₁₂未取代或取代的烷基。

在(I)的某些實施方式中，L是O，所述化合物具有結構式：

在(I)的某些實施方式中，L是NR^4’，所述化合物具有結構式：

在(I)的某些實施方式中，X是CR^x，其中R^x是H、鹵素、C₁-C₆(例如C₁-C₃)未取代或取代的烷基或烷氧基。

在(I)的某些實施方式中，X是CH。

在(I)的某些實施方式中，X是N。

在(I)的某些實施方式中，Y是CR^Y，其中R^Y是H、鹵素、C₁-C₆(例如C₁-C₃)未取代或取代的烷基或烷氧基。

在(I)的某些實施方式中，Y是CH。

在(I)的某些實施方式中，Y是N。

在(I)的某些實施方式中，Z₁是CH並且Z₂是N。

在(I)的某些實施方式中，Z₁是N並且Z₂是CH。

在(I)的某些實施方式中，R⁴包含直鏈、支鏈或環狀C₁-C₁₂(例如C₁-C₆)未取代或取代的烷基。

在(I)的某些實施方式中，R⁴包含具有0至3(例如0、1、2、3)個選自O、N和S的雜原子的3至7-元(例如3-、4-或5-元)環。在(I)的某些實施方式中，R⁴包含具有0個雜原子的3-至7-元環。

在(I)的某些實施方式中，R⁴包含環丙基環。

在(I)的某些實施方式中，R⁴包含4-元環。

在(I)的某些實施方式中，R⁴包含5-元環。

在(I)的某些實施方式中，R⁴是包含CN基團的基團。在某些實施方式中，所述CN基團被鍵合到L的β位處的碳原子。

在(I)的某些實施方式中，所述CN基團被附連到仲碳原子。

在(I)的某些實施方式中，所述CN基團被附連到叔碳原子。

在(I)的某些實施方式中，R⁴是被CN取代的C₃烷基。

在(I)的某些實施方式中，R⁴是被CN取代的C₄烷基。

在(I)的某些實施方式中，R⁴是被CN取代的C₅烷基。

在(I)的某些實施方式中，R^4’是H。

在(I)的某些實施方式中，R^4’是C₁-C₃烷基(例如甲基、乙基、丙基)。在某些實施方式中，R^4’是甲基。

在(I)的某些實施方式中，R^4’是甲基。

在(I)的某些實施方式中，L是O，X是CR^x，Y是CH，Z₁是CH並且Z₂是N，所述化合物具有結構式(II)：

在(I)的某些實施方式中，L是NR^4’，X是CR^x，Y是CH，Z₁是CH並且Z₂是N，所述化合物具有結構式(III)：

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R¹是F。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R¹是Cl。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R¹是C₁-C₃烷基(例如甲基、乙基、丙基)。在某些實施方式中，R¹是甲基。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²是C₁-C₆(例如C₁-C₃)脂族基團，其中0至2(例如0、1或2)個碳原子被一或多個選自N、O、S和P的雜原子代替，其中所述脂族基團任選地被CN或CF₃基團取代。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²是C₇-C₁₆(例如C₇-C₁₀)脂族基團，其中0至3(例如0、1、2或3)個碳原子被一或多個選自N、O、S和P的雜原子代替，其中所述脂族基團任選地被CN或CF₃基團取代。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²包含其中0至8(例如0、1、2、3、4、5、6、7或8)個碳原子被一或多個選自N、O、S和P的雜原子代替並任選地被CN或CF₃基團取代的C₃-C₁₆(例如C₃-C₁₀)環烷基。

在某些實施方式中，所述環烷基是C₃-C₆環烷基。

在某些實施方式中，所述環烷基是C₃環烷基。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²是包含CN的基團。

在某些實施方式中，R²包含CH₂-CN。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²不包含CN。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²是：

其中Z₃是N、CH或O，其中當Z₃是O時，R⁵不存在；m和n中的每一者獨立地是0、1、2、3或4；前提是m和n不同時均為0，並且 R⁵是C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基、CN、鹵素或C(O)R⁶，其中R⁶是C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基；前提是當Z₃是N時，R⁵不是CN或鹵素。

在某些實施方式中，m和n的每一者都是2。

在某些實施方式中，Z₃是N。

在某些實施方式中，Z₃是O。

在某些實施方式中，R⁵是C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基。在某些實施方式中，R⁵是甲基。

在某些實施方式中，R⁵是C(O)R⁶並且R⁶是C₁-C₆烷基，前提是m和n中的至少一者不是0。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²是取代或未取代的呱啶。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²是取代或未取代的環丙基。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R²是甲基。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R³是H。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R³是CH₃。

在(I)、(II)或(III)的某些實施方式中，R³是F或Cl。

本發明的化合物的非限制性實例的名單提供在表1中。備選化合物的某些示例性資料提供在表2中。表3A和3B圖示某些文件化合物和示例性測試資料。

在某些實施方式中，本發明的化合物選自：

在某些實施方式中，本發明的化合物選自：

正如本文中討論的，在本發明中設想了一或多個(例如1、2、4、5、6、7、8、9、10個等)氫原子被氘原子代替的同位素衍生物化合物。在某些實施方式中，本發明的同位素衍生物化合物的一個氫原子被氘原子代替。

另一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含在包括人類的哺乳動物中有效治療或減輕一或多個疾病或障礙的本文中公開的化合物以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。

又一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含在包括人類的哺乳動物中有效治療或減輕一或多個疾病或障礙的量的具有結構式(I)的化合物或所述化合物的可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑：

其中L是O或NR^4’；X是N或CR^x，其中R^x是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’； Y是N或CR^Y，其中R^Y是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Z₁和Z₂中的每一者獨立地選自N和CR’，前提是Z₁和Z₂中的一者是N並且另一者是CR’；R¹是氫、鹵素、CN、C₁-C₆(例如C₁-C₃)未取代或取代的烷基或OR’；R²是任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，其中所述脂族基團任選地被鹵素、OR’、NRR’、CN、CONRR’、NRCOR’和C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者進而任選地被F(例如CH₂F、CHF₂或CF₃)、OR’或NRR’取代；R³是R’或鹵素；R⁴和當L是NR^4’時的R^4’中的每一者選自氫和任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，並且R⁴和R^4’可以一起形成具有0至3個選自O、N和S的雜原子的3-至7-元環，並且其中R⁴和R^4’中的每一者任選地被CN、CF₃或OR’取代；前提是如果R⁴和R^4’中的一者是氫，則另一者不是氫；並且R和R’之每一者獨立地是氫或C₁-C₁₂未取代或取代的烷基。

在所述藥物組合物的某些實施方式中，L是O，X是CR^x，Y是CH，Z₁是CH並且Z₂是N，並且所述化合物具有結構式(II)：

在所述藥物組合物的某些實施方式中，L是NR^4’，X是CR^x，Y是CH，Z₁是CH並且Z₂是N，並且所述化合物具有結構式(III)：

在所述藥物組合物的某些實施方式中，R⁴包含直鏈、支鏈或環狀C₁-C₁₂(例如C₁-C₆、C₇-C₁₂)未取代或取代的烷基。

在所述藥物組合物的某些實施方式中，R⁴包含具有0至3(例如0、1、2、3)個選自O、N和S的雜原子的3-至7-元(例如3-、4-或5-元)環。在所述藥物組合物的某些實施方式中，R⁴包含具有0個雜原子的3-至7-元(例如3-、4-或5-元)環。

在某些實施方式中，本發明的藥物組合物適合於口服給藥。

在某些實施方式中，本發明的藥物組合物使用局部給藥。

在某些實施方式中，本發明的藥物組合物適合於GI限制性給藥。

在某些實施方式中，本發明的藥物組合物可用於治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導的疾病和癌症或相關疾病或障礙。

在某些實施方式中，本發明的藥物組合物可用於治療或減輕炎性疾病或相關疾病或障礙。

在某些實施方式中，本發明的藥物組合物可用於治療或減輕免疫介導的疾病或相關疾病或障礙。

在某些實施方式中，本發明的藥物組合物可用於治療或減輕癌症或相關疾病或障礙。

在某些實施方式中，本發明的藥物組合物可用於治療或減輕選自下述的疾病或障礙：炎症性腸病，銀屑病，白癜風，斑禿，全禿，特應性皮炎，系統性紅斑狼瘡，哮喘，糖尿病性腎病，慢性髓系白血病(CML)，原發性血小板增多症(ET)，真性紅細胞增多症(PV)，骨髓纖維化(MF)，乳腺癌和卵巢癌。

又一方面，本發明總的來說涉及一種單位劑型，其包含本文中公開的藥物組合物。

在某些實施方式中，所述單位劑型是固體劑型，例如採取膠囊、片劑、丸劑、粉劑或顆粒劑的形式。在某些實施方式中，所述單位劑型是膠囊。在某些實施方式中，所述單位劑型是片劑。

在某些實施方式中，所述單位劑型是液體劑型，例如採取乳液、溶液、懸液、糖漿或酏劑的形式。

又一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法。所述方法包括向需要的物件給藥一種藥物組合物，所述藥物組合物包含在包括人類的哺乳動物中有效治療、預防或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導的疾病、癌症或其相關疾病或障礙的具有結構式(I)的化合物或所述化合物的可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑：

其中L是O或NR^4’；X是N或CR^x，其中R^x是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’； Y是N或CR^Y，其中R^Y是R’、鹵素(例如Cl、F)、CN或OR’；Z₁和Z₂中的每一者獨立地選自N和CR’，前提是Z₁和Z₂中的一者是N並且另一者是CR’；R¹是氫、鹵素、CN、C₁-C₆(例如C₁-C₃)未取代或取代的烷基或OR’；R²是任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，其中所述脂族基團任選地被鹵素、OR’、NRR’、CN、CONRR’、NRCOR’和C₁-C₆(例如C₁-C₃)烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者進而任選地被F(例如CH₂F、CHF₂或CF₃)、OR’或NRR’取代；R³是R’或鹵素；R⁴和當L是NR^4’時的R^4’中的每一者選自氫和任選地包含一或多個選自N、O、S和P的雜原子的C₁-C₁₆(例如C₁-C₆、C₇-C₁₆)脂族基團，並且R⁴和R^4’可以一起形成具有0至3個選自N、O和S的雜原子的3-至7-元環，並且其中R⁴和R^4’中的每一者任選地被CN、CF₃或OR’取代；前提是如果R⁴和R^4’中的一者是氫，則另一者不是氫；並且R和R’之每一者獨立地是氫或C₁-C₁₂未取代或取代的烷基。

在所述方法的某些實施方式中，L是O，X是CR^x，Y是CH，Z₁是CH並且Z₂是N，並且所述化合物具有結構式(II)：

在所述方法的某些實施方式中，L是NR^4’，X是CR^x，Y是CH，Z₁是CH並且Z₂是N，並且所述化合物具有結構式(III)：

在所述方法的某些實施方式中，R⁴包含直鏈、支鏈或環狀C₁-C₁₂(例如C₁-C₆、C₇-C₁₂)未取代或取代的烷基。

在所述方法的某些實施方式中，R⁴包含具有0至3(例如0、1、2、3)個選自O、N和S的雜原子的3-至7-元(例如3-、4-或5-元)環。在所述藥物組合物的某些實 施方式中，R⁴包含具有0個雜原子的3-至7-元(例如3-、4-或5-元)環。

又一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法。所述方法包括向需要的物件給藥包含本文中公開的化合物的藥物組合物，其中所述疾病或障礙是一或多個炎性疾病、免疫介導的疾病和癌症或相關疾病或障礙。

在所述方法的某些實施方式中，所述疾病或障礙是炎性疾病。

在所述方法的某些實施方式中，所述疾病或障礙是免疫介導的疾病。

在所述方法的某些實施方式中，所述疾病或障礙是癌症。

在所述方法的某些實施方式中，所述疾病或障礙選自炎症性腸病、銀屑病、白癜風、特應性皮炎、系統性紅斑狼瘡、哮喘、糖尿病性腎病、慢性髓系白血病(CML)、原發性血小板增多症(ET)、真性紅細胞增多症(PV)、骨髓纖維化(MF)、乳腺癌和卵巢癌。

在所述方法的某些實施方式中，所述給藥是通過口服給藥。

在所述方法的某些實施方式中，所述給藥是通過局部給藥。

在所述方法的某些實施方式中，所述給藥是通過GI限制性給藥。

又一方面，本發明總的來說涉及本文中公開的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的用途，其用於製備治療疾病或障礙的藥物。

在所述用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙是一或多個炎性疾病、免疫介導的疾病和癌症。

在所述用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙是自體免疫疾病。

在所述用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙是免疫介導的疾病。

在所述用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙是癌症。

在所述用途的某些實施方式中，所述藥物用於口服給藥。

在所述用途的某些實施方式中，所述藥物用於局部給藥。

在所述用途的某些實施方式中，所述藥物用於GI限制性給藥。

術語「炎性疾病」是指以異常的炎性例如與對照例如未患疾病的健康人相比提高的炎性水平為特徵的疾病或病症。可以使用本文中描述的化合物、藥物組合物或方法治療的炎性疾病的實例包括自身抗擾性疾病、創傷性腦損傷、關節炎、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、幼年特發性關節炎、多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、幼年起病型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴厘 綜合征、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、強直性脊柱炎、銀屑病、乾燥綜合征、血管炎、血管球性腎炎、自體抗擾性甲狀腺炎、白塞氏病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、結節病、魚鱗癬、格雷夫斯眼病、炎性腸病、阿狄森氏病、白癜風、哮喘、過敏性哮喘、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、炎性腸病、盆腔炎性疾病、再灌注損傷、缺血性再灌注損傷、中風、結節病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化、硬皮病和特應性皮炎。這些病症常常與其他疾病、障礙和病症不可避免地交錯在一起。可以例如由炎性細胞因數引起的炎性相關疾病、障礙和病症的非限制性名單包括關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、銀屑病、結腸炎、胰腺炎、過敏症、纖維化、手術併發症(例如炎性細胞因數阻止癒合的情況)、貧血和纖維肌痛。可能與慢性炎症相關的其他疾病和障礙包括阿茲海默氏病、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化症、骨質疏鬆症、帕金森氏病、感染、炎性腸病(IBD)、過敏性接觸性皮炎和其他濕疹、系統性硬化症、移植和多發性硬化症。本案的化合物可能對其特別有效(由於例如當前療法的限制)的某些上述疾病、障礙和病症在下文中更詳細描述。

術語「自身抗擾性疾病」是指其中物件的免疫系統對在健康物件中正常情況下不引發免疫應答的物質具有異常的免疫應答的疾病或病症。可以使用本文中描述的化合物、藥物組合物或方法治療的自身抗擾性疾病的實例包 括尋常痤瘡、急性彌漫性腦脊髓炎、急性壞死性出血性白質腦炎、阿狄森氏病、γ-球蛋白血症、Aicardi-Goutières綜合征(AGS)、斑禿、全禿、澱粉樣變性、強直性脊柱炎、抗-GBM/抗-TBM腎炎、抗磷脂綜合征、自身抗擾性血管性水腫、自身抗擾性再生障礙性貧血、自身抗擾性自主神經異常、自身抗擾性肝炎、自身抗擾性高脂血症、自身抗擾性免疫缺陷、自身抗擾性內耳疾病、自身抗擾性心肌炎、自身抗擾性卵巢炎、自身抗擾性胰腺炎、自身抗擾性視網膜病、自身抗擾性血小板減少性紫癜、自身抗擾性甲狀腺疾病、自身抗擾性蕁麻疹、軸突或神經元神經病、巴婁病、白塞氏病、大皰性類天皰瘡、心肌病、Castleman病、乳糜瀉、查加斯病、伴有脂肪代謝障礙和體溫升高的慢性非典型嗜中性皮炎(CANDLE)、慢性活動性肝炎、慢性疲勞綜合征、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、慢性復發性多灶性骨髓炎、Churg-Strauss綜合征、癜痕性類天皰瘡/良性粘膜類天皰瘡、克羅恩病、Cogans綜合征、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇病毒性心肌炎、CREST病、庫欣氏症、脫髓鞘神經病、抑鬱症、皰疹樣皮炎、皮肌炎、Devic's病(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、德雷斯勒綜合征、幹眼綜合征DES(乾燥性角膜結膜炎)、子宮內膜異位症、嗜酸細胞性食管炎、嗜酸細胞性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合性冷球蛋白血症、實驗性過敏性腦脊髓炎、伊文思綜合征、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞性動脈炎(顳 動脈炎)、巨細胞性心肌炎、腎小球腎炎、肺出血腎炎綜合征、肉芽腫性多血管炎、移植物抗宿主病(GVDH)、格雷夫斯病、格林-巴厘綜合征、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨-舍二氏紫癜、妊娠皰疹、化膿性汗腺炎、低丙球蛋白血症、特發性血小板減少性紫癜、IgA腎病、IgG4相關性硬化症、炎性腸病(IBD)、免疫調節性脂蛋白、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型皮肌炎(JDM)、幼年型肌炎、川崎綜合征、Lambert-Eaton綜合征、白細胞碎裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔癬、木樣結膜炎、線性IgA病、狼瘡、慢性萊姆病、美尼爾氏病、顯微鏡下多血管炎、混合性結締組織病、蠶蝕性角膜潰瘍、Mucha-Habermann病、多發性硬化症(MS)、重症肌無力、肌炎、嗜睡症、視神經脊髓炎、嗜中性粒細胞減少症、眼部疤痕性類天皰瘡、視神經炎、回紋型風濕症、與鏈球菌相關的兒童自身抗擾性神經精神疾病、副腫瘤性小腦變性、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症p、Parry Romberg綜合征、Parsonnage-Turner綜合征、睫狀體扁平部炎(周邊葡萄膜炎)、天皰瘡、周圍神經病、靜脈周腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS綜合征、結節性多動脈炎、多囊卵巢綜合征(PCOS)、I、II和III型自身抗擾性多腺體綜合征、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞綜合征、心包切開術後綜合征、孕酮性皮炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、斑塊型銀屑 病、特發性肺纖維化、壞疽性膿皮病、純紅細胞再生障礙、雷諾現象、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、萊特爾氏綜合征、復發性多軟骨炎、不寧腿綜合征、腹膜後纖維化、風濕病、類風濕性關節炎、結節病、施密特綜合征、鞏膜炎、硬皮病、乾燥綜合征、精子和睾丸自身抗擾性疾病、僵人綜合征、嬰兒期發作的干擾素基因刺激物(STING)相關的血管病變(SAVI)、亞急性細菌性心內膜炎、Susac's綜合征、交感性眼炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、多發性大動脈炎、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫癜、Tolosa-Hunt綜合征、移植排斥(同種異體移植物移植排斥)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病、葡萄膜炎、血管炎、大小皰性皮膚病、白癜風或韋格納氏肉芽腫病。

術語「免疫介導性疾病」是指由於抗體和細胞免疫而長存的慢性炎性疾病。免疫介導性疾病包括例如但不限於哮喘、過敏症、關節炎(例如類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎)、幼年型關節炎、炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病)、內分泌病(例如1型糖尿病和格雷夫斯病)、神經變性疾病(例如多發性硬化症(MS))、自閉症譜系障礙、抑鬱症、阿茲海默氏病、格林-巴厘綜合征、強迫症、視神經炎、視網膜變性、幹眼綜合征DES、乾燥綜合征、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、格林-巴厘綜合征、重症肌無力、慢性特發性脫髓鞘病(CID)、血管疾病(例如自 體抗擾性耳聾、系統性血管炎和動脈粥樣硬化)、皮膚疾病(例如尋常痤瘡皮肌炎、天皰瘡、系統性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、斑塊型銀屑病、血管炎、白癜風和脫髮症)、橋本氏甲狀腺炎、惡性貧血、庫欣氏症、阿狄森氏病、慢性活動性肝炎、多囊卵巢綜合征(PCOS)、乳糜瀉、天皰瘡、移植排斥(同種異體移植物移植排斥)、移植物抗宿主病(GVDH)。

當在本文中使用時，術語「癌症」是指在哺乳動物例如人類中存在的所有類型的癌症、贅生物或惡性腫瘤，包括血液癌症白血病和淋巴瘤、T-ALL、大B細胞淋巴瘤、實體腫瘤例如上皮癌和肉瘤。示例性癌症包括血癌、腦癌、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、前列腺癌、結腸直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、胃癌、卵巢癌、肺癌和頭部的癌症。示例性癌症包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、成髓細胞瘤、結腸直腸癌、胰腺癌。其他實例包括陰莖、皮膚--非黑素瘤、肛門、肝膽、食管胃、子宮肉瘤、胃腸道間質腫瘤、唾液腺、外周神經系統、軟組織肉瘤、骨骼、腎臟、骨髓增生性腫瘤、甲狀腺癌、膽管癌、胰腺腺癌、皮膚黑素瘤、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食管癌、頭頸鱗狀細胞癌、乳腺浸潤癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、多形性成膠質細 胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌瘤、膀胱癌、癌變前皮膚病變、睾丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、成神經細胞瘤、食管癌、生殖泌尿道癌症、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰腺的腫瘤、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣上皮癌、黑素瘤、結腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、肝細胞癌、轉移性平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化多形性肉瘤、圓形細胞脂肪肉瘤或前列腺癌。

在所述用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙選自炎症性腸病、銀屑病、白癜風、特應性皮炎、系統性紅斑狼瘡、哮喘、糖尿病性腎病、慢性髓系白血病(CML)、原發性血小板增多症(ET)、真性紅細胞增多症(PV)、骨髓纖維化(MF)、乳腺癌和卵巢癌。

同位素標記的化合物也在本案的範圍之內。當在本文中使用時，「同位素標記的化合物」是指各自如本文中所描述的本案的化合物，包括其藥用鹽和前體藥物，其中一或多個原子被原子量或品質數不同於在自然界中通常存在的原子量或品質數的原子代替。可以併入到本案的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

通過對本案的化合物進行同位素標記，所述化合物可用於藥物及/或物質的組織分佈測定法。氚化(³H)和 碳-14(¹⁴C)標記的化合物是特別優選的，因為它們易於製備和檢測。此外，用較重的同位素例如氘(²H)替換可以得到由更高的代謝穩定性例如體內半衰期的提高或劑量要求的降低所造成某些治療優勢，並因此在某些情況下可能是優選的。本案的同位素標記的化合物，包括其藥用鹽、酯和前體藥物，可以通過本領域中已知的任何手段來製備。

此外，將通常豐富的氫(¹H)用更重的同位素例如氘替換，可以得到由改進的吸收、分佈、代謝及/或排泄(ADME)性質造成的某些治療優勢，產生具有改進的效能、安全性及/或耐受性的藥物。從通常豐富的¹²C被¹³C的代替，也可獲得益處。(參見WO 2007/005643、WO 2007/005644、WO 2007/016361和WO 2007/016431)。

本案的化合物的立體異構體(例如順式和反式異構體)和所有光學異構體(例如R和S對映異構體)以及這些異構體的消旋體、非對映異構體和其他混合物，在本案的範圍之內。

本發明的化合物在它們製備之後優選被分離並純化，以獲得以重量計含有等於或大於95%的量(「基本上純的」)的組合物，其然後如本文中所述使用或配製。在某些實施方式中，本發明的化合物超過99%純。本文中也設想了本發明的化合物的溶劑化物和同質異像體。本發明的化合物的溶劑化物包括例如水合物。

可以使用任何適合的給藥途徑，例如腸胃外、靜脈內、皮下、肌肉內、腦室內、體內、腹膜內、直腸或口服給藥。對於特定患者來說最適合的給藥手段將取決於正在治療的疾病或病症的本質和嚴重性或正在使用的療法的本質和活性化合物的本質。

用於口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將本文描述的化合物或其衍生物與至少一種惰性慣用賦形劑(或載體)混合，所述賦形劑(或載體)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或(i)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸，(ii)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，(iii)保濕劑，例如甘油，(iv)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸鹽和碳酸鈉，(v)溶液緩凝劑，例如石蠟，(vi)吸收加速劑，例如季銨化合物，(vii)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(viii)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，以及(ix)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩衝劑。相似類型的固體組合物也可作為填充劑用於軟質和硬質填充明膠膠囊中，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑。固體劑型例如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可以用包衣和殼例如腸溶包衣和本領域中已知的其他包衣來製備。

用於口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、溶液、懸液、糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，所述液體劑型可以含有本領域中常用的惰性稀釋劑例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑之外，所述組合物也可以包括其他試劑例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑或增香劑。

本文中公開的材料、組合物和組分可用於所揭示的方法和組合物，可以與它們聯合使用，可用於它們的製備，或者是它們的產物。應該理解，當這些材料的組合、子集、相互作用、組等被公開時，儘管這些化合物的每個各種不同的單個和集合組合和排列的具體指稱可能未被明確公開，但每一者都在本文中被具體設想並描述了。例如，如果對一種方法進行了公開和討論，並且討論了可以對包括在所述方法中的大量分子做出的大量修改，則所述方法的每一種組合和排列以及可能的修改都被具體地設想，除非具體指明與此相反。同樣地，它們的任何子集或組合也被具體設想並公開。這個概念適用於本案的所有方面，包括但不限於使用本案的組合物的方法中的步驟。因此，如果存在各種不同的可以執行的另外步驟，則應該理解每個 這些另外步驟可以與本案的方法的任何特定方法步驟或發步驟的組合一起執行，並且每個這些組合或組合的子集都被具體設想，並且應該被當作已被公開。

本發明的某些化合物可以以特定幾何或立體異構形式存在。本發明設想了落於本發明的範圍之內的所有這些化合物，包括其順式和反式異構體、R-和S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、消旋混合物及其其他混合物。另外的不對稱碳原子可能存在於取代基例如烷基中。所有這些異構體及其混合物都打算被包括在本發明中。

根據本發明，可以利用含有各種不同異構體比例中的任一者的異構體混合物。例如，當將僅僅兩種異構體合併時，本發明設想了含有50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1或100：0的異構體比例的混合物。本領域一般技藝人士將會容易地認識到，為更複雜的異構體混合物設想了類似的比例。

如果例如需要本發明的化合物的特定對映異構體，它可以通過不對稱合成或通過用手性輔助試劑衍生來製備，在後一者情況下將得到的非對映異構體混合物分離並將所述輔助基團切掉，以提供純的所需對映異構體。或者，在所述分子含有鹼性官能團例如氨基或酸性官能團例如羧基的情況下，與適合的光學活性酸或堿形成非對映異構體鹽，然後通過本領域中公知的分步結晶或層析方法將 由此形成的非對映異構體拆分，然後回收所述純的對映異構體。

實施例

設計、合成並測試了一系列類似物。這些化合物的實例提供在下文中。

縮寫

下面列出了某些縮寫：

甲醇：MeOH

二氯甲烷：DCM

石油醚：PE

乙酸乙酯：EtOAc

三乙胺：TEA

氫氧化鈉：NaOH

氮氣：N₂

薄層層析：TLC

高效液相色譜：HPLC

N,N-二異丙基乙基胺：DIPEA

N,N-二甲基甲醯胺：DMF

4-甲基嗎啉：NMM

室溫：RT

小時：hrs

X-Phos：2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯

Xant-phos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸

製備HPLC的代表性方法：(流速和梯度可以改變)

下文提供了用於製備HPLC的示例性方法。

方法A：NH₄HCO₃：

(柱：XBrige Prep C18 5μm OBD 19 * 150mm，PN 186002979；流動相：CH₃CN水溶液(0.1% NH₄HCO₃)從20%至60%，流速：15mL/min)。

方法B：TFA：

(柱：XBridge Prep C18 5μm OBD 19 * 150mm，PN 186002979；流動相：CH₃CN水溶液(0.1%甲酸)從15%至40%，流速：15mL/min)。

分析HPLC的代表性方法

方法1：分析在Agilent 1260系列HPLC-6120MS上進行。UHPLC長梯度等同於5%至95%乙腈水溶液(含有0.02% NH4OAc)，執行時間為6.5分鐘，流速為1.5mL/min。在40℃的溫度下使用XBridge C18柱(5μm，4.6 * 50mm；PN 186003113)。

方法2：分析在Agilent 1200系列HPLC-6120MS上進行。UHPLC長梯度等同於5%至95%乙腈水溶液(含有0.1%三氟乙酸)，執行時間為6.5分鐘，流速為1.5mL/min。在40℃的溫度下使用XBridge C18柱(5μm，4.6 * 50mm；PN 186003113)。

方法3：分析在Agilent 1260系列HPLC-6120MS上進行。UHPLC長梯度等同於5%至95%乙腈水溶液(含有0.02% NH4OAc)，執行時間為 6.5分鐘，流速為2mL/min。在40℃的溫度下使用Diamonsil Plus C18柱(5μm，4.6 * 30mm Cat# 99436)。

實施例1

步驟1. 4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯酚(1b)

將化合物1a(3.0g，18.40mmol)、(4-羥基苯基)硼酸(4.46g，20.24mmol)、Na₂CO₃(3.90g，36.8mmol)和Pd(dppf)Cl₂(942mg，1.288mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(24mL/6mL)中的混合物在60℃在N₂下攪拌過夜。將所述混合物冷卻至RT並濃縮。將殘留物在矽膠上通過柱層析進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=2：1)，提供作為白色固體的產物(2.22g，55%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=1.34min，m/z(M+H)⁺=221.1。

步驟2. 4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯酚(1c)

將化合物1b(500mg，2.27mmol)、1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(418mg，3.40mmol)、Pd₂(dba)₃(145mg，0.1589mmol)、X-Phos(151mg，0.32mmol)和Cs₂CO₃(1.11g，3.40mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃在N₂下攪拌3hrs。將所述混合物冷卻至RT並濃縮。將殘留物在矽膠上通過柱層析進行純化(洗脫劑：DCM：MeOH=30：1)，提供作為灰白色固體的產物(366mg，53%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=2.89min，m/z(M+H)⁺=308.0。

步驟3. 3-羥基-2,2-二甲基丙腈(1e)

向化合物1d(2.0g，15.7mmol)在MeOH(30mL)中的溶液分部添加NaBH₄(898mg，23.6mmol)。將所述混合物在0℃-RT攪拌2hrs。將所述混合物用丙酮(2mL)淬滅並在減壓下濃縮。將殘留物用DCM(10mL)稀釋並過濾。將濾液濃縮，提供作為無色油狀物的粗產物(1.23g，79%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 5.45(t,J=5.6Hz,1H),3.36(d,J=6.0Hz,2H),1.22(s,6H)。

步驟4. 甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(1f)

在0℃下向化合物1e(300mg，3.03mmol)和TEA(2.17g，21.4mmol)在DCM(4mL)中的溶液逐滴添加MsCl(1.47g，12.84mmol)。將所述混合物在0℃-RT在N₂下攪拌1小時。向所述混合物添加水(20mL體積)並用DCM(30mL * 2)萃取。將合併 的有機層用鹽水洗滌，在Na₂SO₄上乾燥，過濾並濃縮，提供作為黃色油狀物的粗產物(600mg，100%得率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.12(s,2H),3.12(s,3H),1.45(s,6H)。

步驟5. 3-(4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(1)

將化合物1c(80mg，0.261mmol)、化合物1f(139mg，0.783mmol)和Cs₂CO₃(170mg，0.522mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在100℃攪拌過夜。將所述混合物冷卻至RT並過濾。將濾液濃縮並通過製備HPLC(方法A)進行純化，提供作為淺黃色固體的產物(51.9mg，51%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.51min，m/z(M+H)⁺=389.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.28(s,1H),8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.67-3.62(m,1H),2.21(s,3H),1.44(s,6H),0.98-0.91(m,4H)。

實施例2

3-(4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)環丁烷甲腈(2)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1c(65mg，0.211mmol)和甲磺酸3-氰基環丁基酯(129mg，0.741mmol)作為起始原料，以15%的得率合成了化合物2(12.1mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.75min，m/z(M+H)⁺=387.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.28(s,1H),8.30(s,1H),7.89(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.48(s,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),5.09-5.03(m,0.8H),4.80-4.77(m,0.2H),3.67-3.62(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.15-3.10(m,0.2H),2.99-2.92(m,0.4H),2.88-2.82(m,1.4H),2.43-2.35(m,1H),2.20(s,3H),0.99-0.89(m,4H)。

實施例3

1-((4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)環丁烷甲腈(3)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1c(55mg，0.179mmol)和甲磺酸(1-氰基環丁基)甲基酯(140mg，0.719mmol)作為起始原料，以39%的得率合成了化合物3(27.8mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.47min，m/z(M+H)⁺=401.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.29(s,1H),8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),4.34(s,2H),3.67-3.62(m,1H),2.54-2.53(m,2H),2.32-2.25(m,2H),2.21(s,3H),2.14-2.11(m,2H),0.97-0.91(m,4H)。

實施例4

步驟1. 4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯酚(4a)

利用與實施例1的第一步相似的製備程式，使用化合物1a(523mg，3.21mmol)和(3-氟-4-羥基苯基)硼酸(500mg，3.21mmol)作為起始原料，以49%的得率合成了化合物4a(375mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.42min，m/z(M+H)⁺=239.0。

步驟2. 4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯酚(4b)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物4a(375mg，1.576mmol)和1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(233mg，1.891mmol)作為起始原料，以37%的得率合成了化合物4b(190mg)。LC-MS(方法1)：t_R=1.45min，m/z(M+H)⁺=326.1。

步驟3. 3-(4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(4)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物4b(95mg，0.292mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(155mg，0.877mmol)作為起始原料，以22%的得率合成了化合物4(27.2mg)。LC-MS(方法1)：t_R=4.07min，m/z(M+H)⁺=407.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.62(dd,J=1.6,14.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),4.19(s,2H),3.67-3.63(m, 1H),2.22(s,3H),1.45(s,6H),1.00-0.91(m，4H)。

實施例5

1-((4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(5)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物4b(100mg，0.307mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(162mg，0.922mmol)作為起始原料，以28%的得率合成了化合物5(34.5mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.60min，m/z(M+H)⁺=405.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33(s,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.61(d,J=12.4Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.26(t,J=8.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.66-3.63(m,1H),2.22(s,3H),1.453-1.40(m,2H),1.22-1.19(m,2H),1.00-0.89(m,4H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -134.28。

實施例6

步驟1. 2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(6a)

將化合物4a(300mg，1.26mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(318mg，1.89mmol)和TsOH(105mg，0.63mmol)在n-BuOH(2mL)中的混合物在120℃攪拌6hrs。將所述混合物冷卻至RT，用DCM(30mL)稀釋並濃縮，以提供殘留物。將所述殘留物用DCM(10mL)和H₂O(10mL)稀釋，並用DCM(10mL * 3)萃取。將合併的有機層在Na₂SO₄上乾燥，過濾並濃縮，提供作為綠色固體的粗產物(224mg，48%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=1.41min，m/z(M+H)⁺=370.1。

步驟2. 1-((2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(6)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物6a(80mg，0.217mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(114mg，0.650mmol)作為起始原料，以45%的得率合成了化合物6(43.7mg)。LC-MS(方 法1)：t_R=3.16min，m/z(M+H)⁺=449.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.32(s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J=12.4Hz,1H),7.52(t,J=6.0Hz,2H),7.26(t,J=8.8Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),4.20(s,2H),3.96-3.93(m,2H),3.48-3.42(m,2H),2.22(s,3H),1.96-1.85(m,4H),1.43-1.40(m,2H),1.22-1.19(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -134.29。

實施例7

3-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(7)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物6a(50mg，0.14mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(72mg，0.41mmol)作為起始原料，以60%的得率合成了化合物7(36.8mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.531min，m/z(M+H)⁺=451.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.32(s,1H),8.32(s, 1H),7.91(s,1H),7.62(d,J=12.4Hz,1H),7.53(t,J=10.4Hz,2H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.19(s,2H),3.94(d,J=11.2Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),2.22(s,3H),1.96-1.87(m,4H),1.45(s,6H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -134.83。

實施例8

步驟1. 環丙基(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)甲酮(8b)

在0℃下向化合物8a(1.0g，5.096mmol)和TEA(1.55g，15.288mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加環丙烷羰基氯(692mg，6.625mmol)。將所述混合物在RT攪拌1hr。將混合物用DCM(100mL)稀釋並用水(30mL)洗滌。將分離的有機層用鹽水洗滌，在Na₂SO₄上乾燥並過濾。將濾液濃縮並通過FCC進行純化(洗脫劑：DCM：MeOH=50：1)， 提供作為白色固體的產物(1.08g，80%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=1.25min，m/z(M+H)⁺=265.1。

步驟2. (4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)(環丙基)甲酮(8c)

向化合物8b(500mg，1.89mmol)在MeOH(6mL)中的溶液添加Pd/C(100mg，10% Pd/C，用大約55%的水潤濕)。將所述混合物在RT在H₂(1atm)下攪拌過夜。將所述混合物過濾。將濾液濃縮，提供作為棕色油狀物的粗產物(472mg，100%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=0.76min，m/z(M+H)⁺=235.1。

步驟3. 環丙基(4-(4-((4-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)甲酮(8d)

利用與實施例6的第一步相似的製備程式，使用化合物4a(300mg，1.26mmol)和化合物8c(442mg，1.89mmol)作為起始原料，以87%的得率合成了化合物8d(479mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.38min，m/z(M+H)⁺=437.2。

步驟4. 1-((4-(2-((1-(1-(環丙烷羰基)呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(8)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物8d(80mg，0.183mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(96mg，0.549mmol)作為起始原料，以32%的得率合成了化合物8(30.3mg)。LC-MS(方 法1)：t_R=3.73min，m/z(M+H)⁺=516.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33(s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J=12.4Hz,1H),7.52(t,J=6.8Hz,2H),7.25(t,J=8.8Hz,1H),4.45-4.32(m,3H),4.20(s,2H),3.28-3.23(m,2H),2.81-2.70(m,1H),2.22(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.87-1.65(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.22-1.19(m,2H),0.72-0.70(m,4H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -134.24。

實施例9

步驟1. 4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)呱啶鹽酸鹽(9b)

將化合物9a(1.91g，6.45mmol)在HCl(g)的MeOH溶液(2M，20mL)和DCM(5mL)中的溶液在RT攪拌2hrs。將所述混合物濃縮並通過製備HPLC進行純化，提供作為白色固體的產物(840mg，60%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=0.49min，m/z(M+H)⁺=197.3。

步驟2. (1-甲基環丙基)(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)甲酮(9c)

在0℃下向1-甲基環丙烷甲酸(500mg，5.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加乙二醯氯(760mg，6.0mml)，然後添加1滴DMF。在RT下攪拌2hrs後，將所述反應混合物濃縮，得到1-甲基環丙烷羰基氯。向化合物9b(840mg，3.01mmol)和TEA(1.09g，10.83mmol)在THF(4mL)中的溶液添加1-甲基環丙烷羰基氯(590mg，5.00mmol)。將所述混合物在RT攪拌1hr。將所述混合物用H₂O(20mL)稀釋並用DCM(30mL * 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，濃縮並通過FCC進行純化(洗脫劑：DCM：MeOH=50：1)，提供作為黃色固體的產物(400mg，40%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=1.28min，m/z(M+H)⁺=279.4。

步驟3. (4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)(1-甲基環丙基)甲酮(9d)

向化合物9c(400mg，1.35mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(100mg，10% Pd/C，用大約55%的水潤濕)。將所述混合物在50℃在H₂(50psi)下攪拌2hrs。將所述混合物過濾。將濾液濃縮，提供作為棕色油狀物的粗產物(360mg，100%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=0.95min，m/z(M+H)⁺=249.1。

步驟4. (4-(4-((4-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)(1-甲基環丙基)甲酮(9e)

利用與實施例6的第一步相似的製備程式，使用化合物4a(247mg，1.04mmol)和化合物9d(442mg，1.89mmol)作為起始原料，以69%的得率合成了化合物9e(321mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.40min，m/z(M+H)⁺=451.2。

步驟5. 1-((2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(1-(1-甲基環丙烷羰基)呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(9)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物9e(72mg，0.16mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(84mg，0.48mmol)作為起始原料，以24%的得率合成了化合物9(19.9mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.65min，m/z(M+H)⁺=530.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.35(s,1H),8.32(s,1H),7.93(s,1H),7.62(d,J=12.0Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),4.37-4.32(m,3H),4.20(s,2H),3.08-2.88(m,2H),2.22(s,3H),2.05-2.02(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.24(s,3H),1.22-1.19(m,2H),0.82-0.79(m,2H),0.56-0.53(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -134.27。

實施例10

步驟1. 1-((4-溴-2,6-二氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(10b)

將化合物10a(510mg，2.45mmol)、甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(472mg，2.70mmol)和Cs₂CO₃(1.60g,4.93mmol)在16mL乙腈中的混合物在100℃攪拌2hrs。在冷卻至RT後，將所述混合物濃縮，並將殘留物在矽膠上通過層析進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc從20：1至10：1)，得到作為無色油狀物的標題產物(555mg，79%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.58-7.51(m,2H),4.13(s,2H),1.36-1.32(m,2H),1.11-1.08(m,2H)。

步驟2. 1-((2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(10c)

將化合物10b(555mg，1.93mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(637mg，2.51mmol)、Pd(dppf)Cl₂(141mg，0.193mmol)和KOAc(378mg，3.86mmol)在14mL 1,4-二噁烷中的混合物在80℃在N₂氣氛下攪拌16hrs。在冷卻至RT後，將所述混合物過濾並將濾液濃縮，得到作為黃色固體的標題產物(645mg，粗 品，100%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=1.88min，m/z(M+18)⁺=353.2。

步驟3. 1-((4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(10d)

利用與實施例1的第一步相似的製備程式，使用化合物10c(645mg，3.21mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(314mg，1.93mmol)作為起始原料，以76%的得率合成了化合物10d(490mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.63min，m/z(M+H)⁺=336.1。

步驟4. 1-((4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(10)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物10d(200mg，0.597mmol)和1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(110mg，0.895mmol)作為起始原料，以21%的得率合成了化合物10(54mg)。LC-MS(方法1)：t_R=2.33min，m/z(M+H)⁺=423.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.38(s,1H),8.37(s,1H),7.89(s,1H),7.52-7.47(m,3H),4.24(s,2H),3.67-3.62(m,1H),2.21(s,3H),1.38-1.35(m,2H),1.16-1.13(m,2H),1.00-0.89(m,4H)。

實施例11

步驟1. 2-氯-4-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶(11a)

利用與實施例1的第一步相似的製備程式，使用化合物1a(1.36g，8.36mmol)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(1.0g，4.18mmol)作為起始原料，以100%的得率合成了化合物11a(1.0g)。LC-MS(方法2)：t_R=1.42min，m/z(M+H)⁺=240.0。

步驟2. 4-(6-氯吡啶-3-基)-N-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(11b)

將11a(200mg，0.84mmol)、1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(204mg，1.66mmol)和DIPEA(322mg，2.50mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在微波下在170℃攪拌1小時。將所述混合物用水(5mL)稀釋並用EtOAc(15mL * 3)萃取。將分離的有機層用鹽水(20mL)洗滌並濃縮。將殘留物通過FCC進行純化(PE：EtOAc=2：1)，得到作為黃色固體的標題化合物(130mg，48%得率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d ₆ )δ 8.69(s,1H),8.32(s,1H),7.94(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.48(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),6.78(s,1H),3.59-3.55(m,1H),2.27(s,3H),1.13-1.12(m,2H),1.00-0.99(m,2H)。

步驟3. 1-(((5-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙烷甲腈(11)

在0℃下向1-(羥基甲基)環丙烷甲腈(35mg，0.36mmol)在THF(1mL)中的溶液添加NaH(11mg，0.28mmol，60%，在礦物油中)。在0℃-RT攪拌2hrs後，向反應混合物添加化合物11b(60mg，0.18mmol)。然後將所述反應在80℃攪拌8hrs。在冷卻到RT後，將所述混合物用水(10mL)稀釋並用EtOAc(20mL * 3)萃取。將分離的有機層濃縮。將殘留物通過製備HPLC進行純化，得到作為黃色固體的標題化合物(10mg，14%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.60min，m/z(M+H)⁺=388.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.43(s,1H),8.28(s,1H),7.95(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.50(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.40(s,2H),3.59-3.56(m,1H),2.28(s,3H),1.43-1.40(m,2H),1.18-1.11(m,4H),1.02-0.99(m,2H)。

實施例12

步驟1. 2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(12a)

將4a(500mg，2.1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(295mg，3.0mmol)和濃H₂SO₄(1滴)在n-BuOH(3mL)中的混合物在120℃攪拌2小時。將所述反應混合物濃縮並通過矽膠柱進行純化(DCM：MeOH=20：1)，提供作為棕色固體的產物(357mg，57%得率)。LC-MS(方法3)：t_R=1.28min，m/z(M+H)⁺=300.1。

步驟2. 3-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙腈(12)

將12a(100mg，0.34mmol)、K₂CO₃(94mg，0.68mmol)和BuOH(26mg，0.34mmol)在丙烯腈(1.8g，34mmol)中的混合物在微波下在120℃攪拌6小時。將所述混合物冷卻至RT並濃縮。將殘留物通過製備HPLC進行純化，得到作為黃色固體的標題產物(4.3mg，4%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.37min，m/z(M+H)⁺=353.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.33(s,1H),8.32(s,1H),7.82(s,1H),7.60(dd,J=1.2,12.8Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),4.36(t,J=6.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.09(t,J=5.6Hz,2H),2.21(s,3H)。

實施例13

步驟1. 1-(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)乙酮(13a)

將化合物8a(1.0g，5.096mmol)和TEA(1.55g，15.288mmol)在DCM(10mL)中的溶液在0℃攪拌10分鐘。然後向所述混合物添加乙酸酐(676mg，6.625mmol)。將所述混合物在RT攪拌4hrs。將所述混合物用H₂O(50mL)稀釋並用DCM(50mL * 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，濃縮並通過FCC進行純化(洗脫劑：DCM：MeOH=30：1)，提供作為白色固體的產物(963g，79%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=1.06min，m/z(M+H)⁺=239.1。

步驟2. 1-(4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)乙酮(13b)

向化合物13a(460mg，1.93mmol)在MeOH(6mL)中的溶液添加Pd/C(100mg，10% Pd/C，用大約55%的水潤濕)。將所述混合物在RT在H₂(1atm)下攪拌過夜。將所述混合物過濾。將濾液濃縮，提供作為 棕色油狀物的粗產物(432mg，100%得率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.16(s,1H),7.02(s,1H),4.70(d,J=13.2Hz,1H),4.22-4.18(m,1H),3.92(d,J=14.0Hz,1H),3.24-3.17(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.12(s,3H),1.97-1.83(m,4H)。

步驟3. 1-(4-(4-((4-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-基)乙酮(13c)

利用與實施例6的第一步相似的製備程式，使用化合物4a(350mg，1.49mmol)和化合物13b(402mg，1.93mmol)作為起始原料，以87%的得率合成了化合物13c(479mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.17min，m/z(M+H)⁺=411.0。

步驟4. 1-((4-(2-((1-(1-乙醯基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(13)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物13c(80mg，0.195mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(102mg，0.585mmol)作為起始原料，以20%的得率合成了化合物13(1.9.4mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.39min，m/z(M+H)⁺=490.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33(s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J=12.4Hz,1H),7.52(t,J=6.4Hz,2H),7.25(t,J=8.8Hz,1H),4.45 -4.31(m,2H),4.20(s,2H),3.90(d,J=13.6Hz,1H),3.18(t,J=12.4Hz,1H),2.70(t,J=12.8Hz,1H),2.22(s,3H),2.03-1.97(m,5H),1.89-1.79(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.22-1.19(m,2H),0.72-0.70(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -134.27。

實施例14

步驟1. 4-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-N-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(14a)

將化合物11a(380mg，1.58mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(530mg，3.17mmol)和DIPEA(611mg，4.74mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波中在170℃攪拌3hrs。在冷卻至RT後，將所述混合物用水(3mL)稀釋並用EtOAc(10mL * 3)萃取。將分離的有機層用鹽水(5mL * 3)洗滌並濃縮。將殘留物通過FCC進行純化(PE/EtOAc=2/1)，得到作為黃色固體的標題化合物(330mg，57%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=1.49min，m/z(M+H)⁺=371.1。

步驟2. 1-(((5-(5-甲基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙烷甲腈(14)

在RT下向1-(羥基甲基)環丙烷甲腈(37mg，0.38mmol)在THF(1mL)中的溶液添加NaH(11mg，0.26mmol，60%，在礦物油中)。在RT攪拌2hrs後，向所述反應添加化合物14a(70mg，0.19mmol)。將所述混合物在80℃攪拌18hrs。在冷卻至RT後，將所述混合物用水(1mL)稀釋並用EtOAc(5mL * 3)萃取。將合併的有機層濃縮，並將殘留物通過製備HPLC進行純化(方法A)，得到作為黃色固體的標題化合物(17.5mg，22%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.45min，m/z(M+H)⁺=432.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.43(s,1H),8.28(s,1H),7.96(dd,J=2.4,8.8Hz1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.78(m,1H),4.40(s,2H),4.33-4.29(m,1H),4.13-4.10(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.29(s,3H),2.12-2.07(m,4H),1.43-1.40(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。

實施例15

步驟1. 4-(5-甲基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(15a)

利用與實施例4的第二步相似的製備程式，使用化合物1b(500mg，2.26mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(377mg，2.26mmol)作為起始原料，以25%的得率合成了化合物15a(200mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.38min，m/z(M+H)⁺=352.1。

步驟2. 2,2-二甲基-3-(4-(5-甲基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙腈(15)

將化合物15a(50mg，0.14mmol)、化合物1f(50mg，0.28mmol)、Cs₂CO₃(93mg，0.28mmol)在DMF(1mL)中的混合物在120℃攪拌2小時。將所述混合物冷卻至RT，用H₂O(10mL)稀釋並用EtOAc(10mL)萃取。將分離的有機層濃縮。將殘留物通過製備HPLC進行純化(方法A)，提供作為白色固體的標題化合物(30mg，50%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.75min，m/z(M+H)⁺=433.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.28(s,1H),8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.13 (d,J=8.8Hz,2H),4.34-4.31(m,1H),4.10(s,2H),3.96-3.93(m,2H),3.48-3.38(m,2H),2.21(s,3H),1.96-1.87(m,4H),1.44(s,6H)。

實施例16

步驟1. 甲磺酸3-氰基-3-甲基丁-2-基酯(16b)

利用與實施例1的第四步相似的製備程式，使用化合物16a(200mg，1.77mmol)作為起始原料，以89%的得率合成了化合物16b(300mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.68-4.63(m,1H),3.11(s,3H),1.43(d,J=4.8Hz,3H),1.41-1.39(m,6H)。

步驟2. 2,2-二甲基-3-(4-(5-甲基-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丁腈(16)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物16b(53mg，0.28mmol)和化合物15a(50mg，0.14mmol)作為起始原料，以6%的得率合成了化合物16(4mg)。LC-MS(方法1)：t_R=2.93min，m/z(M+H)⁺=447.2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.64(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),4.53-4.48(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.09-4.06(m,2H),3.63-3.55(m,2H),2.28(s,3H),2.09-2.04(m,4H),1.51-1.45(m,9H)。

實施例17

步驟1. 4-(5-甲基-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(17a)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物1b(300mg，1.36mmol)和1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(294mg，1.631mmol)作為起始原料，以40%的得率合成了化合物17a(200mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.19min，m/z(M+H)⁺=365.2。

步驟2. 2,2-二甲基-3-(4-(5-甲基-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙腈(17)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物17a(50mg，0.137mmol)和甲磺酸2-氰基丙-2-基酯(49mg，0.277mmol)作為起始原料，以11% 的得率合成了化合物17(6.9mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.48min，m/z(M+H)⁺=446.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.27(s,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.54(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),4.09(s,2H),4.00-4.07(m,1H),2.83(d,J=11.6Hz,2H),2.51(s,3H),2.50(s,3H),2.18(t,J=10.4Hz,2H),1.84-2.05(m,4H),1.44(s,6H)。

實施例18

步驟1. 2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(18a)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物4a(364mg，1.53mmol)和1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(330mg，1.83mmol)作為起始原料，以86%的得率合成了化合物18a(500mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.36min，m/z(M+H)⁺=383.2。

步驟2. 3-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(18)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物18a(80mg，0.209mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(56mg，0.314mmol)作為起始原料，以13%的得率合成了化合物18(12.7mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.80min，m/z(M+H)⁺=464.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.31(s,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.62(d,J=13.6Hz,1H),7.53(d,J=4.8Hz,2H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),4.19(s,2H),4.05-4.03(m,1H),2.84(d,J=11.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),2.05(t,J=10.8Hz,2H),1.97-1.87(m,4H),1.45(s,6H).¹⁹F NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ -134.84。

實施例19

步驟1. 2-氟-4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯酚(19a)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物4a(400mg，1.68mmol)和1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(284mg，2.02mmol)作為起始 原料，以68%的得率合成了化合物19a(390mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.40min，m/z(M+H)⁺=344.2。

步驟2. 3-(2-氟-4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(19)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物19a(87mg，0.25mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(67mg，0.38mmol)作為起始原料，以22%的得率合成了化合物19(24.1mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.31min，m/z(M+H)⁺=425.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33(s,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.61(dd,J=2.0,12.4Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),4.19(t,J=4.8Hz,4H),3.65(t,J=5.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.23(s,3H),1.45(s,6H)。

實施例20

1-((2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(20)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物18a(80mg，0.209mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(55mg，0.314mmol)作為起始原料，以17%的得率合成了化合物20(16.0mg)。LC-MS(方法1)：t_R=2.87min，m/z(M+H)⁺=462.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.30(s,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.62(d,J=12.0Hz,1H),7.52-7.50(d,J=9.6Hz,2H),7.25(t,J=8.8Hz,1H),4.20(s,2H),4.06-4.00(m,1H),2.84(d,J=11.2Hz,2H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),2.04(t,J=11.2Hz,2H),1.97-1.87(m,4H),1.43-1.40(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。¹⁹F NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ -134.30。

實施例21

1-((2-氟-4-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(21)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物19a(87mg，0.25mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(67mg，0.38mmol)作為起始原料，以16%的得率合成了化合物21(17.6mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.61min，m/z(M+H)⁺=423.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33(s,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.61(d,J=12.0Hz,1H),7.51(d,J=4.8Hz,2H),7.26(t,J=8.8Hz,1H),4.19(t,J=6.4Hz,4H),3.65(t,J=5.2Hz,2H),3.23(s,3H),2.22(s,3H),1.43-1.40(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。

實施例22

步驟1. 1-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(22b)

利用與實施例10的第一步相似的製備程式，使用化合物22a(1.05g，5.49mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(1.44g，8.25mmol)作為起始原料，以36%的得率合成了化合物22b(540mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.27-7.24(m,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),4.02(s,2H),1.42-1.39(m,2H),1.14-1.10(m,2H)。

步驟2. 1-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(22c)

利用與實施例10的第二步相似的製備程式，使用化合物22b(440mg，1.63mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼烷)(455mg，1.79mmol)作為起始原料，合成了化合物22c(粗品)。所述粗產物不需進一步純化直接用於下一步驟。

步驟3. 1-((4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(22d)

利用與實施例10的第三步相似的製備程式，使用化合物22c(517mg，1.63mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(327mg，1.96mmol)作為起始原料，以68%的得率合成了化合物22d(358mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.67min，m/z(M+H)⁺=322.0。

步驟4. 1-((2-氟-4-(5-氟-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(22)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物22d(80mg，0.25mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(50mg，0.299mmol)作為起始原料，以7%的得率合成了化合物22(7.8mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.58min，m/z(M+H)⁺=453.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.55(s,1H),8.54(d,J=3.6Hz,1H),7.94-7.86(m,3H),7.57(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),4.37-4.33(m,1H),4.24(s,2H),3.96(d,J=10.4Hz,2H),3.46(t,J=10.8Hz,2H),1.96-1.90(m,4H),1.43-1.42(m,2H),1.23-1.21(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -133.62,-153.22。

實施例23

步驟1. 1-((4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(23a)

將化合物22c(449mg，1.415mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(306mg，1.698mmol)、Pd(PPh₃)₄(164mg，0.1415mmol)和Na₂CO₃(300mg，2.83mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(6mL/1.5mL)中的混合物在90℃在N₂下攪拌2.5hrs。將所述混合物冷卻至RT並過濾。將濾液濃縮並將殘留物在矽膠上通過柱層析進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=6：1)，提供作為黃色固體的產物(317mg，67%得率)。LC-MS(方法2)：t_R=1.73min，m/z(M+H)⁺=338.1。

步驟2. 1-((4-(5-氯-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(23)

將化合物23a(80mg，0.237mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(48mg，0.285mmol)、Pd₂(dba)₃(22mg，0.0237mmol)、X-Phos(23mg，0.0474mmol)和Cs₂CO₃(116mg，0.356mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的混合物在100℃在N₂下攪拌過夜。將所述混合物冷卻至RT並過濾。將濾液濃縮並將殘留物通過製備HPLC進行純化(方法A)，提供作為黃色固體的產物(5.9mg，5%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=2.77min，m/z(M+H)⁺=469.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.76(s,1H),8.52(s,1H),7.91(s,1H),7.78-7.70(m,2H),7.56(s,1H),7.29(t,J=8.8Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.22 (s,2H),3.94(d,J=11.6Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),1.96-1.84(m,4H),1.43-1.40(m,2H),1.22-1.19(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -134.17。

實施例24

1-((4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(24)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物22d(80mg，0.25mmol)和1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(36.9mg，0.3mmol)作為起始原料，以10%的得率合成了化合物24(10mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.84min，m/z(M+H)⁺=409.2；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.37(d,J=4.4Hz,1H),7.99-7.93(m,3H),7.59(s,1H),7.24(t,J=8.4Hz,1H),4.19(s,2H),3.65-3.60(m,1H),1.43(dd,J=5.2,7.2Hz,2H),1.25(dd,J=6.0,7.6Hz,2H),1.09-1.04(m,4H)。

實施例25

步驟1. 3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(25b)

向4-溴-2-氟苯酚(482mg，2.524mmol)和化合物1f(670mg，3.785mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加Cs₂CO₃(1.645g，5.046mmol)。將所述混合物在120℃攪拌16hrs。將所述混合物冷卻至RT，過濾，並將濾液濃縮以得到殘留物。將所述殘留物用PE/EtOAc/DCM(10mL，v：v：v=1：1：1)洗滌。將濾液濃縮，得到作為棕色油狀物的產物(800mg，99.6%得率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.28-7.21(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.87(t,J=8.8Hz,1H),3.94(s,2H),1.49(s,6H)。

步驟2. 3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(25c)

向化合物25b(400mg，1.471mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼烷)(411mg，1.618mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在N₂下添加Pd(dppf)Cl₂(215mg，0.294 mmol)和KOAc(288mg，2.939mmol)。將所述混合物在80℃攪拌3hrs。將所述反應混合物不需純化直接用於下一步驟。

步驟3. 3-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(25d)

在N₂下向步驟2的反應混合物添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(184mg，1.102mmol)、Na₂CO₃(234mg，2.21mmol)、H₂O(1mL)、1,4-二噁烷(3mL)和Pd(dppf)Cl₂(81mg，0.11mmol)。將所述混合物在80℃攪拌1小時。將所述混合物冷卻至RT，過濾，並將濾液濃縮。將殘留物在矽膠上通過柱層析進行純化(PE：EtOAc=10：1)，得到作為白色固體的產物(160mg，三個步驟得率為34%)。LC-MS(方法2)：t_R=1.51min，m/z(M+H)⁺=323.9。

步驟4. 3-(2-氟-4-(5-氟-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(25)

在N₂下向化合物25d(70mg，0.22mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(51mg，0.31mmol)、Xant-phos(21mg，0.04mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物添加Cs₂CO₃(141mg，0.43mmol)和Pd₂(dba)₃(20mg，0.02mmol)。將所述混合物在110℃攪拌16hrs。將所述混合物過濾，並將濾液濃縮。將粗產物通過製備HPLC進行純化(方法A)，得 到作為黃色固體的產物(10.2mg，10.4%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.22min，m/z(M+H)⁺=455.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.60(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.98-7.91(m,3H),7.60(s,1H),7.44(t,J=12.0Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.25(s,2H),3.99(d,J=14.8Hz,2H),3.53-3.37(m,2H),2.01-1.92(m,4H),1.43(s,6H)。

實施例26

步驟1. 3-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(26a)

利用與實施例1的第一步相似的製備程式，使用化合物25c(1.29g，4.04mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(728mg，4.04mmol)作為起始原料，以47%的得率合成了化合物26a(0.65g)。LC-MS(方法2)：t_R=1.76min，m/z(M+H)⁺=340.0。

步驟2. 3-(4-(5-氯-2-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(26)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物26a(90mg，0.26mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(53mg，0.32mmol)作為起始原料，以3%的得率合成了化合物26(4.1mg)。所述標題化合物通過製備HPLC進行純化(方法B)。LC-MS(方法1)：t_R=3.99min，m/z(M+H)⁺=471.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.78(s,1H),8.53(s,1H),7.92(s,1H),7.91-7.73(m,2H),7.57(s,1H),7.40-7.35(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.42(s,2H),3.95(d,J=10.4Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),1.98-1.86(m,4H),1.45(s,6H)。

實施例27

1-((4-(5-氯-2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(27)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物23a(80mg，0.24mmol)和1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(35mg，0.29mmol)作為起始原料，以10%的得率合成了化合物27(10mg)。LC-MS(方法1)：t_R=2.87min，m/z(M+H)⁺=425.1；¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.63(t,J=7.2Hz,2H),7.47(s,1H),7.12(t,J=8.4Hz,1H),4.07(s,2H),3.52-3.48(m,1H),1.32(dd,J=5.2,7.6Hz,2H),1.13(dd,J=5.2,7.6Hz,2H),0.96-0.89(m,4H)。

實施例28

3-(4-(2-((1-(1-乙醯基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(28)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物13c(50mg，0.22mmol)和化合物1f(65mg，0.366mmol)作為起始原料，以25%的得率合成了化合物28(15.1mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.35min，m/z(M+H)⁺=492.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.35(s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J=12.4Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),4.45-4.33(m,2H),4.19(s,2H),3.89(d,J=14.0Hz,1H),3.21-3.15(m,1H),2.69(t,J=12.8Hz,1H),2.22(s, 3H),2.03(s,3H),2.00-1.94(m,2H)1.89-1.79(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.45(s,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -134.83。

實施例29

步驟1. 4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯酚(29b)

利用與實施例1的第一步相似的製備程式，使用化合物29a(1.0g，5.46mmol)和(4-羥基苯基)硼酸(0.68g，4.92mmol)作為起始原料，以85%的得率合成了化合物29b(1.1g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.83(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.26(d,J=8.8Hz,2H)。

步驟2. 4-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(29c)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物29b(300mg，1.24mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(144mg，1.48mmol)作為起始原料，以80%的得率合成了化合物29c(380mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.56min，m/z(M+H)⁺=302.0。

步驟3. 3-(4-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(29)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物29c(100mg，0.33mmol)和化合物1f(117mg，0.66mmol)作為起始原料，以10%的得率合成了化合物29(12.9mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.85min，m/z(M+H)⁺=383.2。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.37(s,1H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.89(s,3H),1.56(s,6H)。

實施例30

步驟1. 2-(4-((4-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(30b)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用化合物4a(400mg，1.68mmol)和化合物30a(280mg，2.02mmol)作為起始原料，以30%的得率合成了化合物30b(160mg)。LC-MS(方法2)：t_R=1.25min，m/z(M+H)⁺=325.1。

步驟2. 3-(4-(2-((1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(30)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物30b(70mg，0.22mmol)和化合物1f(57mg，0.32mmol)作為起始原料，以6%的得率合成了化合物30(4.7mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.61min，m/z(M+H)⁺=406.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.56(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.90(s,1H),5.04(s,2H),4.05(s,2H),2.28(s,3H),1.54(s,6H)。

實施例31

1-((4-(2-((1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)甲基)環丙烷甲腈(31)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物30b(70mg，0.22mmol)和甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(57mg，0.32mmol)作為起始原料，以 100%的得率合成了化合物31(95mg)。LC-MS(方法1)：t_R=2.99min，m/z(M+H)⁺=404.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.25(t,J=10.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.20(s,2H),2.31(s,3H),1.48-1.44(m,2H),1.29-1.25(m,2H)。

實施例32

步驟1. 4-(5-氯-2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(32a)

將化合物29b(200mg，0.84mmol)、1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(155mg，1.26mmol)和TsOH(15mg，0.084mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在100℃攪拌過夜。將所述混合物在真空中濃縮。將殘留物通過快速層析進行純化(PE：EtOAc=2：1)，提供作為白色固體的化合物(120mg，44%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.00(s,1H),9.66(s,1H),8.46(s,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.50(s,1H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),3.68-3.66(m,1H),0.98-0.92(m,4H)。

步驟2. 3-(4-(5-氯-2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(32)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物32a(120mg，0.37mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(131mg，0.74mmol)作為起始原料，以33%的得率合成了化合物32(49.6mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.74min，m/z(M+H)⁺=409.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.72(s,1H),8.50(s,1H),7.90-7.84(m,3H),7.50(s,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),4.11(s,2H),3.69-3.65(m,1H),1.44(s,6H),1.01-0.90(m,4H)。

實施例33

步驟1. (4-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(33b)

將33a(5.0g，17.24mmol)和t-BuONa(2.15g，22.41mmol)在DMF(6mL)中的混合物在0℃攪拌10min。向所述反應混合物逐滴添加CH₃I(2.94g，20.69mmol)。將所述混合物在100℃攪拌2hrs。添加另一部分t-BuONa(496mg，5.17mmol)和CH₃I(489mg，3.45mmol)。將所述混合物在RT繼續攪拌2hrs。將所述混合物用H₂O(30mL)稀釋，用EtOAc(50mL * 3)萃取。將分離的有機層用鹽水洗滌並濃縮，提供作為棕色油狀物的粗產物(5.22g，99%得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.24(m,2H),7.12-7.08(m,1H),3.17(s,3H),1.40(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -117.58。

步驟2. 4-溴-2-氟-N-甲基苯胺(33c)

將33b(5.22g，17.17mmol)在HCl(g)的EtOAc溶液(35mL，2M)中的溶液在RT攪拌2hrs。將所述混合物濃縮。將殘留物用NH₃(g)的MeOH溶液(3M，15mL)稀釋。將所述混合物在RT攪拌10mins並濃縮。將殘留物用DCM(20mL)稀釋並過濾。將濾液濃縮，提供作為棕色油狀物的粗產物(3.37g，96%得率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.13-7.08(m,2H),6.53(t,J=8.0Hz,1H),3.92(s,1H),2.85(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -134.45。

步驟3. 1-(((4-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(33d)

將33c(1.0g，4.90mmol)、甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(1.29g，7.35mmol)和DIPEA(1.26g，9.80mmol)在DMF(2mL)中的混合物在130℃攪拌48hrs。在冷卻至RT後，將所述混合物用EtOAc(20mL)稀釋並用鹽水洗滌。將分離的有機層濃縮。將殘留物通過FCC進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=20：1)，提供作為綠色油狀物的產物(740mg，53%得率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.19-7.14(m,2H),6.89(t,J=9.2Hz,1H),3.28(s,2H),3.00(s,3H),1.27-1.24(m,2H),0.90-0.87(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -119.15。

步驟4. 1-(((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)(甲基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(33e)

將33d(200mg，0.709mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼烷)(270mg，1.064mmol)、Pd(dppf)Cl₂(104mg，0.142mmol)和KOAc(139mg，1.418mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在100℃在N₂下攪拌過夜。在冷卻至RT後，將所述混合物濃縮並通過FCC進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=2：1)，提供作為白色固體的產物(229mg，98%得率)。LC-MS(方法3)：t_R=1.75min，m/z(M+H)⁺=331.2。

步驟5. 1-(((4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯基)(甲基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(33f)

將33e(206mg，0.624mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(102mg，0.624mmol)、Pd(dppf)Cl₂(91mg，0.125mmol)和Na₂CO₃(132mg，1.248mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(4mL/1mL)中的混合物在90℃在N₂下攪拌5hrs。在冷卻至RT後，將所述混合物濃縮並通過FCC進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=2：1)，提供作為淺黃色油狀物的產物(125mg，61%得率)。LC-MS(方法3)：t_R=1.60min，m/z(M+H)⁺=331.1。

步驟6. 1-(((4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯基)(甲基)氨基)甲基)環丙烷甲腈33

將33f(125mg，0.379mmol)、1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(51mg，0.417mmol)、Pd₂(dba)₃(35mg，0.0379mmol)、X-Phos(36mg，0.0758mmol)和Cs₂CO₃(247mg，0.758mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在100℃在N₂下攪拌4hrs。在冷卻至RT後，將所述混合物濃縮並通過FCC進行純化(洗脫劑：DCM：MeOH=30：1)，提供粗產物。將所述粗產物通過製備HPLC進行純化(方法A)，提供作為黃色固體的產物(53.8mg，34%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.49min，m/z(M+H)⁺=418.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.29(s,1H),8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.53-7.48(m,3H),7.15(t, J=8.8Hz,1H),3.67-3.63(m,1H),3.37(s,2H),3.00(s,3H),2.24(s,3H),1.29-1.26(m,2H),1.05-1.00(m,2H),0.99-0.96(m,2H),0.95-0.91(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -122.12。

實施例34

步驟1. 6-溴-2H-色烯-3-甲腈(34b)

將34a(5.0g，24.87mmol)、丙烯腈(1.32g，24.87mmol)和DABCO(1.09g，4.97mmol)的混合物在90℃攪拌6hrs。在冷卻至R.T.後，將所述混合物用H₂O(50mL)稀釋，用DCM(50mL * 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌並濃縮。將殘留物通過FCC進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=30：1)，提供作為黃色固體的產物(1.25g，21%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.54(s,1H),7.51(d,J =2.4Hz,1H),7.46(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),4.92(d,J=1.6Hz,2H)。

步驟2. 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2H-色烯-3-甲腈(34c)

將34b(940mg，3.98mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼烷)(1.52g，5.97mmol)、KOAc(781mg，7.96mmol)和Pd(dppf)Cl₂(582mg，0.796mmol)在1,4-二噁烷(19mL)中的混合物在100℃在N₂下攪拌5hrs。將所述混合物濃縮，並將殘留物通過FCC進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=30：1)，提供作為白色固體的產物(890mg，79%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.63(s,1H),7.59-7.57(m,2H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),4.92(d,J=1.6Hz,2H),1.29(d,J=5.2Hz,12H)。

步驟3. 6-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2H-色烯-3-甲腈(34d)

將34c(890mg，3.14mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(538mg，3.30mmol)、Na₂CO₃(666mg，6.28mmol)和Pd(dppf)Cl₂(230mg，0.314mmol)在1,4-二噁烷/H₂O(18mL/4.5mL)中的混合物在100℃在N₂下攪拌3hrs。在冷卻至R.T.後，將所述混合物濃縮，用過FCC進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=4：1)， 提供作為黃色固體的產物(475mg，53%得率)。LC-MS(方法3)：t_R=1.56min，m/z(M+H)⁺=284.0。

步驟4. 6-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2H-色烯-3-甲腈(34e)

將34d(475mg，1.674mmol)、1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(206mg，1.674mmol)、Pd₂(dba)₃(153mg，0.1674mmol)、X-Phos(159mg，0.3348mmol)和Cs₂CO₃(1.09mg，3.348mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃在N₂下攪拌過夜。在冷卻至R.T.後，將所述混合物濃縮，並將殘留物通過FCC進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=2：1)，提供作為白色固體的產物(330mg，53%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=2.66min，m/z(M+H)⁺=371.1。

步驟5. 6-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)色滿-3-甲腈(34)

向34e(50mg，0.135mmol)在EtOAc(10mL)中的混合物添加Pd/C(40mg，10% Pd/C，用大約55%的水潤濕)。將所述混合物在H₂(50Psi)下在50℃攪拌48hrs。將所述混合物過濾。將濾液濃縮以提供粗產物。將所述粗品通過製備HPLC進行純化(方法A)，提供作為白色固體的產物(16.0mg，32%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=2.91min，m/z(M+H)⁺=373.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.29(s,1H),8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.45 (s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.31-4.28(m,1H),3.66-3.62(m,2H),3.28-3.24(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.22(s,3H),1.00-0.90(m,4H)。

實施例35

步驟1. N-((1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)-4-溴-2-氟苯胺(35b)

向35a(2.2g，18.4mmol)和4-溴-2-氟苯胺(2.5g，13.2mmol)在EtOH(40mL)和水(8mL)中的溶液逐滴添加甲醛(8mL，在水中37% wt)。將所述混合物在RT攪拌30分鐘。將所述混合物過濾。將濾餅用EtOH洗滌並乾燥，提供作為白色固體的粗產物(3.2g， 73%得率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),7.04(t,J=8.4Hz,1H),6.10(d,J=6.8Hz,2H),5.17(br s,1H)。

步驟2. 3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(35c)

向35b(900mg，2.80mmol)和Yb(OTf)₃(348mg，5.61mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(731mg，4.21mmol)在DCM(2mL)中的溶液。將所述混合物在0℃至RT攪拌過夜。將所述混合物濃縮。將殘留物通過FCC進行純化(洗脫劑：PE：EtOAc=40：1)，提供作為無色油狀物的產物(470mg，55%得率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.11-7.06(m,2H),6.58(t,J=4.8Hz,1H),4.22(br s,1H),3.68(s,3H),3.23(d,J=6.4Hz,2H),1.26(s,6H)。

步驟3. 3-((4-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(35d)

在0℃下向35c(1.0g，3.28mmol)在DMF(7mL)中的溶液分批添加NaH(328mg，8.20mmol，60%，在礦物油中)。在攪拌40分鐘後，在0℃下逐滴添加DMF(1mL)中的碘代甲烷(700mg，4.92mmol)。 將所述混合物在R.T.攪拌3hrs。將所述混合物用H₂O(20mL)稀釋，用EtOAc(20mL * 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，在Na₂SO₄上乾燥，過濾，並將濾液濃縮，提供作為黃色固體的粗產物(1.1g，100%得率)。LC-MS(方法3)：t_R=1.83min，m/z(M+H)⁺=320.0。

步驟4. 3-((4-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(35e)

向35d(1.1g，3.46mmol)在MeOH/THF/H₂O(8mL/4mL/4mL)中的混合物添加LiOH^．H₂O(726mg，17.29mmol)。將所述混合物在50℃攪拌4小時。在冷卻至RT後，通過2N aq.HCl將混合物調整到pH 3~4。將所述混合物用DCM(30mL * 3)萃取。將合併的有機層濃縮，提供作為黃色固體的粗產物(1.03g，100%得率)，其被直接用於下一步驟。LC-MS(方法3)：t_R=1.58min，m/z(M+H)⁺=306.1。

步驟5. 3-((4-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙醯胺(35f)

在0℃下向35e(1.03g，3.39mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NMM(1.03g，10.66mmol)和氯代甲酸甲酯(644mg，6.78mmol)。將所述混合物在0℃攪拌1小時。將所述固體過濾，並向濾液逐滴添加NH₃(g)在THF中的溶液(3M，5mL)。將得到的混合物在0℃至RT攪拌2小時並濃縮，提供作為黃色油狀物的粗 產物(1.1g，100%得率)。LC-MS(方法3)：t_R=1.55min，m/z(M+H)⁺=305.0。

步驟6. 3-((4-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(35g)

在0℃下向35f(1.1g，3.46mmol)和TEA(1.1g，10.89mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加TFAA(1.14g，5.45mmol)並攪拌2小時。將所述混合物用水(20mL)稀釋並用DCM(30mL * 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌並濃縮。將殘留物通過FCC進行純化(PE：EtOAc=20：1)，提供作為黃色油狀物的產物(540mg，52%得率)。LC-MS(方法3)：t_R=1.88min，m/z(M+H)⁺=287.0。

步驟7. 3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(35h)

利用與實施例25的第二步相似的製備程式，使用35g(300mg，1.056mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼烷)(402mg，1.585mmol)作為起始原料，以80%的得率合成了化合物35h(280mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.98min，m/z(M+H)⁺=333.2。

步驟8. 3-((4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(35i)

利用與實施例25的第三步相似的製備程式，使用35h(140mg，0.422mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶 (69mg，0.422mmol)作為起始原料，以43%的得率合成了化合物35i(60mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.87min，m/z(M+H)⁺=333.1。

步驟9. 3-((4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(35)

利用與實施例25的最後一步相似的製備程式，使用35i(60mg，0.181mmol)和1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(24mg，0.199mmol)作為起始原料，以18%的得率合成了化合物35(13.7mg)。LC-MS(方法1)：t_R=4.22min，m/z(M+H)⁺=420.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.27(s,1H),8.29(s,1H),7.89(s,1H),7.51-7.47(m,3H),7.22(t,J=9.2Hz,1H),3.67-3.62(m,1H),3.58(s,2H),3.13(s,3H),2.24(s,3H),1.31(s,6H),1.00-0.98(m,2H),0.97-0.89(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -121.84。

實施例36

步驟1. 3-((4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(36a)

利用與實施例25的第三步相似的製備程式，使用35h(300mg，0.904mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(182mg，0.994mmol)作為起始原料，以85%的得率合成了化合物36a(270mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.78min，m/z(M+H)⁺=353.0。

步驟2. 3-((4-(5-氯-2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氟苯基)(甲基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(36)

利用與實施例25的最後一步相似的製備程式，使用36a(270mg，0.767mmol)和1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(104mg，0.844mmol)作為起始原料，以6%的得率合成了化合物36(19.9mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.76min，m/z(M+H)⁺=440.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.69(s,1H),8.48(s,1H),7.89(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.51(s,1H),7.23(t,J=9.2Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.63(s,2H),3.15(s,3H),1.31(s,6H),1.01-0.96(m,2H),0.95-0.90(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ -121.77。

實施例37

步驟1. 3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-2,2-二甲基丙酸(37a)

向35c(470mg，1.56mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液添加LiOH.H₂O水溶液(197mg，4.69mmol，在1mL水中)。將所述混合物在30℃攪拌2hrs。將所述混合物用水(50mL)稀釋並用EtOAc(50mL * 2)萃取。將分離的水性層用1N aq.HCl調整到pH 4~5，並用EtOAc(50mL)萃取。將分離的有機層在Na₂SO₄上乾燥，過濾並濃縮，提供作為黃色油狀物的粗產物(430mg，96%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.38(br s,1H),7.27(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.81(t,J=9.2Hz,1H),5.20(br s,1H),3.22(d,J=6.0Hz,2H),1.13(s,6H)。

步驟2. 3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-2,2-二甲基丙醯胺(37b)

在0℃下向37a(430mg，1.48mmol)在THF(5mL)中的溶液添加NMM(450mg，4.45mmol)， 然後添加氯甲酸甲酯(282mg，2.97mmol)。將所述混合物在0℃至RT攪拌1小時。將所述混合物過濾。然後向濾液添加NH₃(g)在THF中的溶液(5mL，4M)。將所述混合物在0℃至RT攪拌過夜。將所述混合物用水(50mL)稀釋並用EtOAc(50mL * 2)萃取。將所述合併的有機相在Na₂SO₄上乾燥，過濾並濃縮，提供作為黃色油狀物的粗產物(400mg，93%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.26(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.80(t,J=9.2Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),3.12(d,J=6.0Hz,2H),1.12(s,6H)。

步驟3. 3-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(37c)

在0℃下向37b(350mg，1.21mmol)和TEA(367mg，3.63mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TFAA(381mg，1.82mmol)。將所述混合物在0℃至25℃攪拌30分鐘。將所述混合物用飽和NaHCO₃(50mL)稀釋，用EtOAc(50mL * 2)萃取。將合併的有機相在Na₂SO₄上乾燥，過濾並濃縮，提供作為黃色油狀物的粗產物(274mg，84%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.29(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.96(t,J=9.2Hz,1H),5.95-5.92(m,1H),3.31(s,2H),1.31(s,6H)。

步驟4. 3-((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(37d)

利用與實施例25的第二步相似的製備程式，使用37c(274mg，1.01mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼烷)(258mg，1.01mmol)作為起始原料，以93%的得率合成了化合物37d(300mg，粗品)。LC-MS(方法3)：t_R=1.88min，m/z(M+H)⁺=319.2。

步驟5. 3-((4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(37e)

利用與實施例25的第三步相似的製備程式，使用37d(300mg，0.94mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(231mg，1.42mmol)作為起始原料，以57%的得率合成了化合物37e(170mg粗品)。LC-MS(方法3)：t_R=1.74min，m/z(M+H)⁺=319.1。

步驟8. 3-((4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯基)氨基)-2,2-二甲基丙腈(37)

利用與實施例25的最後一步相似的製備程式，使用37e(69mg，0.22mmol)和1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(40mg，0.33mmol)作為起始原料，以17%的得率合成了化合物37(14.8mg，粗品)。LC-MS(方法1)：t_R=3.66min，m/z(M+H)⁺=406.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.22(s,1H),8.25(s,1H),7.90(s,1H),7.50-7.42(m,3H),7.11(t,J= 9.2Hz,1H),6.19(t,J=4.8Hz,1H),3.67-3.62(m,1H),3.42(d,J=6.8Hz,2H),2.25(s,3H),1.36(s,6H),1.00-0.89(m,4H)。

實施例38

步驟1. 4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(38a)

將1b(500mg，2.27mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(264mg，2.72mmol)和濃H₂SO₄(1滴)在n-BuOH(3mL)中的混合物在120℃攪拌2小時。將所述反應混合物濃縮並通過矽膠柱進行純化(DCM：MeOH=20：1)，提供作為棕色固體的產物(348mg，55%得率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.81(s,1H),9.22(s,1H),8.26(s,1H),7.83(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.48(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.20(s,3H)。

步驟2. 2,2-二甲基-3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙腈(38)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用38a(80mg，0.28mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙 基酯(74mg，0.42mmol)作為起始原料，以26%的得率合成了化合物38(26.7mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.66min，m/z(M+H)⁺=363.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.29(s,1H),8.29(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.78(s,3H),2.21(s,3H),1.44(s,6H)。

實施例39

步驟1. 4-((甲基磺醯基)氧基)呱啶-1-甲酸苯甲酯(39b)

在RT下向4-羥基呱啶-1-甲酸苯甲酯(10.0g，42.50mmol)和TEA(8.6g，85.15mmol)在DCM(120mL)中的混合物添加MsCl(5.4g，47.16mmol)。在RT攪拌18hrs後，將反應混合物用H₂O(50mL)稀釋並用DCM(40mL * 3)萃取。將合併的有機層濃縮，得到作為棕色油狀物的粗產物(13.2g，99%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.38-7.30(m,5H),5.13(s,2H),4.93-4.87(m,1H),3.78-3.72(m, 2H),3.45-3.39(m,2H),3.30(s,3H),1.97-1.96(m,2H),1.88-1.82(m,2H)。

步驟2. 4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸苯甲酯(39c)

向39b(13.5g，43.13mmol)和4-硝基-1H-吡唑(4.14g，36.64mmol)在DMF(150mL)中的混合物添加Cs₂CO₃(14.06g，43.13mmol)。將所述反應在120℃攪拌20hrs。在冷卻至RT後，將所述反應混合物過濾，並將濾液用H₂O(80mL)稀釋。將所述混合物用EtOAc(80mL * 2)萃取，並將合併的有機層濃縮至幹。將殘留物在矽膠上通過柱層析進行純化(PE：EtOAc=1：1)，得到作為黃色油狀物的產物(7.11g,58%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.40-7.32(m,5H),5.15-5.12(m2H),4.35-4.28(m,3H),2.98-2.95(m,2H),2.20-2.17(m,2H),1.94-1.92(m,2H)。

步驟3. 4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸苯甲酯(39d)

將化合物39c(7.11g，21.55mmol)溶解在EtOH(120mL)中。將NH₄Cl(5.76g，107.66mmol)溶解在H₂O(25mL)中。將上述兩種溶液混合在一起並升溫至60℃。向所述混合物添加Fe粉(4.22g，75.36mmol)。將所述混合物在80℃攪拌3hrs。在冷卻至RT後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘留物用H₂O(60 mL)稀釋並用EtOAc(60mL * 3)萃取。將合併的有機層濃縮至幹，提供作為紫色油狀物的粗產物(6.4g，98%)。LC-MS(方法3)：t_R=1.25min，m/z(M+H)⁺=301.1。

步驟4. 4-(4-((4-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸苯甲酯(39e)

向39d(756mg，2.52mmol)和4a(500mg，2.10mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和NMP(5mL)中的混合物添加濃H₂SO₄(5滴)。將所述混合物在120℃攪拌16hrs。在冷卻至RT後，將所述反應混合物用H₂O(40mL)稀釋並用EtOAc(30mL * 3)萃取。將合併的有機層濃縮並將殘留物在矽膠上通過柱層析進行純化(DCM：MeOH=30：1)，得到作為綠色固體的產物(0.8g，76%)。LC-MS(方法3)：t_R=1.61min，m/z(M+H)⁺=503.2。

步驟5. 4-(4-((4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-3-氟苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸苯甲酯(39f)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用39e(150mg，0.30mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(79mg，0.45mmol)作為起始原料，以31%的得率合成了化合物39f(55mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.78min，m/z(M+H)⁺=584.3。

步驟6. 3-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(39)

將化合物39f(55mg，0.09mmol)溶解在MeOH(2mL)中，然後添加Pd/C(24mg，10% wt，用大約55%的水潤濕)和Pd(OH)₂/C(24mg，炭上的20% wt二羥基鈀)。將上述混合物在H₂(1atm)下在40℃攪拌6小時。將所述混合物過濾並將濾液濃縮。將殘留物通過製備HPLC進行純化(方法A)，提供標題產物(5.6mg，14%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.33min，m/z(M+H)⁺=450.3。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.53(s,1H),7.44(dd,J=2.4,12.0Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t,J=8.4Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),4.03(s,2H),3.36(d,J=13.2Hz,2H),3.03-2.96(m,2H),2.17-2.15(m,5H),2.10-2.01(m,2H),1.42(s,6H)。

實施例40

步驟1. 甲磺酸1,1,1-三氟丙-2-基酯(40b)

在0℃下向1,1,1-三氟丙-2-醇(5.0g，43.86mmol)和TEA(8.86g，87.72mmol)在DCM(100mL)中的混合物添加MsCl(5.5g，48.24mmol)。將所述混合物升溫至RT並攪拌2小時。將所述混合物用DCM(300mL)稀釋，用H₂O(300mL * 3)洗滌，在Na₂SO₄上乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到作為黃色油狀物的標題產物(7.38g，88%)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.02-4.98(m,1H),3.11(s,3H),1.58(d,J=6.4Hz,3H)。

步驟2. 4-硝基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑(40c)

向4-硝基-1H-吡唑(3.62g，32.03mmol)和40b(7.38g，38.44mmol)在DMF(100mL)中的混合物添加K₂CO₃(8.84g，64.06mmol)。將所述混合物在120℃在N₂下攪拌18小時。將所述混合物冷卻至RT並濃縮至幹。將殘留物在矽膠上通過快速層析進行純 化(PE：EtOAc=8：1)，得到作為黃色油狀物的標題產物(3.1g，粗品，46%)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.30(s,1H),8.13(s,1H),4.94-4.91(m,1H),1.82(d,J=6.8Hz,3H)。

步驟3. 1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺(40d)

利用與實施例8的第二步相似的製備程式，使用40c(3.1g粗品，14.83mmol)作為起始原料，以45%的得率合成了化合物40d(1.2g)。LC-MS(方法1)：t_R=0.38min，m/z(M+H)⁺=180.1。

步驟4. 2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(40e)

向4a(100mg，0.42mmol)和40d(90mg，0.50mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物添加催化量H₂SO₄(0.5mL，1滴在1mL n-BuOH中)。將所述混合物在120℃攪拌過夜。在冷卻至RT後，將所述混合物濃縮至幹並通過製備HPLC(方法A)進行純化，得到作為黃色固體的標題產物(60mg，38%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=1.51min，m/z(M+H)⁺=382.2。

步驟5. 3-(2-氟-4-(5-甲基-2-((1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(40)

利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用40e(60mg，0.16mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(49mg，0.24mmol)作為起始原料，以7%的得 率合成了化合物40(5.4mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.41min，m/z(M+H)⁺=463.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),5.11-5.04(m,1H),4.15(s,2H),2.30(s,3H),1.74(d,J=6.8Hz,3H),1.54(s,6H).¹⁹F NMR(376MHz,CD₃OD)δ -77.67,-136.00。

實施例41

3-(4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯氧基)丙腈(41)

將8a(226mg，0.68mmol)、K₂CO₃(187mg，1.36mmol)和t-BuOH(52mg，0.68mmol)在丙烯腈(2mL)中的混合物在微波下在120℃攪拌6小時。將所述混合物冷卻至RT並濃縮。將殘留物通過製備HPLC進行純化，得到作為黃色固體的標題產物(27.7mg，12%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.07min，m/z(M+H)⁺=335.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.30(s,1H),8.30(s,1H),7.83(s, 1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.48(s,1H),7,11(t,J=8.8Hz,2H),4.27(t,J=6.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.05(t,J=6.4Hz,2H),2.21(s,3H)。

實施例42

步驟1. 1-(((4-溴苯基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(42b)

將4-溴苯胺(200mg，1.16mmol)、甲磺酸(1-氰基環丙基)甲基酯(305mg，1.74mmol)和DIPEA(300mg，2.32mmol)在DMF(1mL)中的混合物在120℃攪拌3小時。將所述混合物冷卻至R.T.並濃縮至幹。將殘留物在矽膠上通過快速層析進行純化(PE：EtOAc=5：1)，得到作為黃色固體的標題產物(100mg，34%)。LC-MS(方法3)：t_R=1.40min，m/z(M+H)⁺=251.1。

步驟2. 1-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(42c)

利用與實施例10的第二步相似的製備程式，使用42b(100mg，0.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'- 八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼烷)(102mg，0.4mmol)作為起始原料，以100%的得率合成了化合物42c(119mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.60min，m/z(M+H)⁺=299.2。

步驟3. 1-(((4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(42d)

利用與實施例10的第三步相似的製備程式，使用42c(119mg，0.4mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(98mg，0.6mmol)作為起始原料，以59%的得率合成了化合物42d(70mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.50min，m/z(M+H)⁺=299.1。

步驟4. 1-(((4-(2-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(42)

利用與實施例10的最後一步相似的製備程式，使用42d(70mg，0.23mmol)和1-環丙基-1H-吡唑-4-胺(43mg，0.35mmol)作為起始原料，以7%的得率合成了化合物42(6mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.76min，m/z(M+H)⁺=386.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.21(s,1H),7.92(s,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.49(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),6.66(s,1H),4.15(t,J=5.2Hz,1H),3.59-3.55(m,1H),3.39(d,J=6.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.35-1.32(m,2H),1.15-1.11(m,2H),1.05-1.01(m,2H),1.00-0.96(m,2H)。

實施例43

步驟1. 4-(4-((4-(4-(((1-氰基環丙基)甲基)氨基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸苯甲酯(43a)

利用與實施例1的第二步相似的製備程式，使用42d(120mg，0.4mmol)和39d(180mg，0.6mmol)作為起始原料，以53%的得率合成了化合物43a(120mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.64min，m/z(M+H)⁺=563.3。

步驟2. 1-(((4-(5-甲基-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(43)

向43a(80mg，0.14mmol)在MeOH(10mL)中的混合物添加Pd/C(40mg，10% wt，用大約55%的水潤濕)和Pd(OH)₂/C(40mg，20% wt)和一滴甲醛(37%溶液)。將所述混合物在40℃在H₂(1atm)下攪拌16hrs。將所述反應混合物過濾，並將濾液濃縮以得到殘留物。將殘留物通過製備HPLC進行純化(方法A)，得到產物(6mg，10%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.83min，m/z(M+H)⁺=443.2。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.52(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),6.69(s,1H),4.17-4.07(m,1H),3.40(d,J=6.0Hz,2H),3.02-2.96(m,2H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),2.19-2.06(m,6H),1.35-1.32(m,2H),1.05-1.02(m,2H)。

實施例44

步驟1. 1-(((4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(44a)

利用與實施例42的第二步相似的製備程式，使用42c(150mg，0.50mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(137mg，0.75mmol)作為起始原料，以79%的得率合成了化合物44a(126mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.52(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),4.37(t,J=6.0Hz,1H),3.40(d,J=6.0Hz,2H),1.36-1.33(m,2H),1.27-1.24(m,2H)。

步驟2. 4-(4-((5-氯-4-(4-(((1-氰基環丙基)甲基)氨基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸苯甲酯(44b)

利用與實施例42的第三步相似的製備程式，使用44a(96mg，0.30mmol)和4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸苯甲酯(136mg，0.50mmol)作為起始原料，以26%的得率合成了化合物44b(60mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.67min，m/z(M+H)⁺=583.3。

步驟3. 1-(((4-(5-氯-2-((1-(呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)甲基)環丙烷甲腈(44)

向44b(60mg，0.1mmol)在MeOH(2mL)中的混合物添加Pd/C(24mg，10% wt，用大約55%的水潤濕)和Pd(OH)₂/C(24mg，以碳計20wt%的二羥基鈀)，在H₂(1atm)下在40℃攪拌6小時。將所述混合物過濾並將濾液濃縮。將殘留物通過製備HPLC進行純化(方法A)，提供作為黃色固體的標題產物(1.5mg，3%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.20min，m/z(M+H)⁺=449.2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.51(s,1H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),4.19-4.12(m,1H),3.32(s,2H),3.13-3.10(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.18-1.15(m,2H),1.00-0.97(m,2H)。

實施例45

步驟1. 2-氟-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(45a)

向4a(500mg，2.1mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(295mg，2.55mmol)在n-BuOH(8mL)中的混合物添加催化量的H₂SO₄(0.5mL，1滴在1mL n-BuOH)中。將所述混合物在120℃攪拌過夜。在冷卻至RT後，將所述混合物濃縮至幹，並通過製備HPLC(方法A)進行純化，得到作為黃色固體的標題產物(357mg，47%得率)。LC-MS(方法3)：t_R=1.28min，m/z(M+H)⁺=300.1。

步驟2. 4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(45)

將45a(50mg，0.17mmol)、CH₃I(29mg，0.20mmol)和K₂CO₃(47mg，0.34mmol)在DMF(1mL)中的混合物在30℃攪拌2小時。將所述混合物濃縮並通過製備HPLC(方法A)進行純化，提供作為白色固體的產物(5.4mg，10%得率)。LC-MS(方法1)：t_R=3.34min，m/z(M+H)⁺=314.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.30(s,1H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.48(s,1H), 7.29(t,J=8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),2.21(s,3H)。

實施例46

步驟1. 4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(46)

利用與實施例45的最後一步相似的製備程式，使用45a(50mg，0.17mmol)和碘乙烷(33mg，0.21mmol)作為起始原料，以8%的得率合成了化合物46(4.3mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.36min，m/z(M+H)⁺=328.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.30(s,1H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.28(t,J=8.8Hz,1H),4.22-4.17(m,2H),3.79(s,3H),2.22(s,3H),1.39(t,J=6.8Hz,3H)。

實施例47

步驟1. 4-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(47)

利用與實施例45的最後一步相似的製備程式，使用45a(50mg，0.17mmol)和2-碘代丙烷(36mg，0.21mmol)作為起始原料，以8%的得率合成了化合物47(4.3mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.01min，m/z(M+H)⁺=342.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.29(s,1H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.55(dd,J=2.0,12.0Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.28(t,J=8.8Hz,1H),4.76-4.73(m,1H),3.78(s,3H),2.22(s,3H),1.33(d,J=6.0Hz,6H)。

實施例48

步驟1. 4-(3-氟-4-丙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(48)

利用與實施例45的最後一步相似的製備程式，使用45a(50mg，0.17mmol)和1-溴代丙烷(26mg，0.21mmol)作為起始原料，以8%的得率合成了化合物48(4.9mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.99min，m/z(M+H)⁺=342.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.30(s,1H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.55(dd,J=2.0,12.0Hz,1H),7.50-7.49(m,2H),7.28(t,J=8.8Hz,1H),4.08(t,J=6.4Hz,2H),3.78(s,3H),2.22(s,3H),1.83-1.74(m,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。

實施例49

步驟1. 2-氟-4-(2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯酚(49a)

利用與實施例45的第一步相似的製備程式，使用4a(70mg，0.30mmol)和1-異丙基-1H-吡唑-4-胺(74mg，0.59mmol)作為起始原料，以42%的得率 合成了化合物49a(40mg)。LC-MS(方法3)：t_R=1.47min，m/z(M+H)⁺=328.1。

步驟2. 4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(49)

利用與實施例45的最後一步相似的製備程式，使用49a(40mg，0.12mmol)和碘代乙烷(23mg，0.15mmol)作為起始原料，以23%的得率合成了化合物49(10mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.54min，m/z(M+H)⁺=356.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J=12.8Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.03(t,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),4.49-4.42(m,1H),4.18(q,J=6.8Hz,2H),2.28(s,3H),1.52-1.47(m,9H)。

實施例50

步驟1. 2-氯-4-(4-乙氧基苯基)-5-甲基嘧啶(50a)

利用與實施例1的第一步相似的製備程式，使用1a(500mg，3.01mmol)和(4-乙氧基苯基)硼酸(491mg，3.01mmol)作為起始原料，以69%的得率合成了 化合物50a(510mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(s,1H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.07(d,J=9.2Hz,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.36(t,J=6.8Hz,3H)。

步驟2. 4-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(50)

利用與實施例45的第一步相似的製備程式，使用50a(70mg，0.28mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(33mg，0.34mmol)作為起始原料，以4%的得率合成了化合物50(3.6mg)。LC-MS(方法1)：t_R=3.56min，m/z(M+H)⁺=310.2。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.53(s,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),6.78(s,1H),4.11(q,J=6.9Hz,2H),3.92(s,3H),2.31(s,3H),1.36(t,J=6.9Hz,3H).

實施例51. 生物活性的測試

針對JAK1、JAK2、JAK2V617F和TYK2對化合物進行了測試。

測定形式：JAK活性通過微流體測定法，在反應緩衝液50mM HEPES，0.01% Brij35，10mM MgCl₂，2mM DTT中決定。FAM標記的肽底物的磷酸化在Caliper EZ Reader II(Perkin Elmer)上監測。 用於每一批酶(Carna Biosciences)的測定法條件被最佳化，以獲得肽底物的10%轉化率。

將測試化合物溶解在DMSO中至10mM的儲用液濃度。將最高濃度為5μM的3倍連續稀釋的化合物在環境溫度下與JAK1、JAK2、JAK2V617F或TYK2預溫浴10min。測定混合物的最終DMSO濃度為1%。在28℃下順序添加FAM標記的肽底物(終濃度為3μM)和ATP(濃度為1mM)，以起始激酶反應。所述反應通過添加50mM EDTA來終止。用於JAK1、JAK2、JAK2V617F和TYK2的反應時間分別是120min、20min、30min和10min。

測試板中不含酶的孔被定義為100%抑制。並且不含化合物但含有等量DMSO的孔被定義為無抑制。抑制百分數通過下述公式來計算：抑制的%=(轉化率_max-轉化率_sample)/(轉化率_max-轉化率_min)* 100轉化率_max意味著在未添加化合物的陽性孔中的轉化率轉化率_min意味著在未添加酶的孔中的轉化率轉化率_sample意味著測試化合物的轉化率

通過GraphPad軟體對劑量回應(抑制百分數)曲線進行作圖並決定IC50值。

示例性結果概述在表1中。

表3A 某些文件化合物

本案人的公開在本文中參考附圖描述在優選實施方式中，其中相同的數字代表相同或相似的元件。在整個本說明書中對「一個實施方式」、「實施方式」的指稱或類似語言，意味著與所述實施方式相關聯描述的特定特點、結構或特徵被包括在本發明的至少一個實施方式中。因此，在整個本說明書中，短語「在一個實施方式中」、「在實施方式中」和類似語言的出現，可能但不必定都指稱同一實施方式。

本案人的公開的所描述的特點、結構或特徵可以以任何適合的方式組合在一或多個實施方式中。在本文中，在描述中敘述了大量具體細節，以提供對本發明實施方式的充分理解。然而，相關領域的技藝人士將會認識到， 本案人的組合物及/或方法可以在不具有一或多個所述具體細節的情況下，或使用其他方法、組分、材料等來實踐。在其他情況下，公知的結構、材料或操作未被詳細示出或描述，以避免使本案的方面模糊不清。

在本說明書和隨附的申請專利範圍中，沒有具體數目的指稱包括複數指稱物，除非上下文明確規定不是如此。

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語都具有與本領域一般技藝人士通常理解的相同的含義。儘管與本文中所描述的相似或等同的任何方法和材料也可用於本案的實踐或試驗，但限制描述的是優選的方法和材料。本文中敘述的方法出了所揭示的特定順序之外，可以以邏輯上可行的任何順序來進行。

通過引用併入

在本案中對其他文件例如專利、專利申請、專利公佈、雜誌、書籍、論文、網頁內容做出了參考和引用。所有這些檔在此為所有目的整體通過引用併入本文。被稱為通過引用併入本文，但與本文中明確闡述的現有定義、陳述或其他公開材料有衝突的任何材料或其部分，僅以在該併入的材料與本案的材料之間不產生衝突的程度上併入。在有衝突的情況下，所述衝突應該以有利於本案作為優選公開的方式解決。

等同性

代表性實施例旨在幫助說明本發明，不打算並且它們也不應被解釋為限制本發明的範圍。事實上，對於本領域技藝人士來說，除了本文中所示和描述的之外，本發明及其許多其他實施方式的各種不同的修改，從本檔的全部內容包括實施例和對本文中包括的科學和專利文件的引用，將變得顯而易見。實施例含有重要的附加資訊、示例和指導，它們可以在本發明的各種不同實施方式及其均等物中被改編以適應於本發明的實踐。

Claims (22)

1. 一種具有結構式(I)之化合物，

   

   其中L是O或NR^4’，其中R^4’是CH₃；X是CR^x，其中R^x是H或F；Y是CR^Y，其中R^Y是H；Z₁和Z₂中的每一者獨立地選自N和CR’，前提是Z₁和Z₂中的一者是N並且另一者是CR’；R¹是CH₃或Cl；R²是任選地包含一或多個選自N和O的雜原子的C₁-C₆脂族基團，其中所述脂族基團任選地被鹵素、OR’、NRR’和CN的一者或多者取代；R³是H；R⁴是選自經CN取代的C₂-C₄脂族基團；並且R和R’之每一者獨立地是氫或C₁-C₃未取代或取代的烷基；或其可藥用形式或同位素衍生物。
2. 如請求項1所述之化合物，其中L是O，並 具有結構式(I-A)：

   
3. 如請求項1所述之化合物，其中L是NCH₃，並具有結構式(I-B)：

   
4. 如請求項1-3中的任一項所述之化合物，其中X是CH。
5. 如請求項1-3中的任一項所述之化合物，其中X是CF。
6. 如請求項1-3中的任一項所述之化合物，其中Z₁是CH並且Z₂是N。
7. 如請求項6所述之化合物，其中R⁴包含經CN取代的C₄烷基。
8. 如請求項7所述之化合物，其中所述CN基 團被鍵合到L的β位處的碳原子。
9. 如請求項7所述之化合物，其中R⁴是

   

   ， 該化合物具有結構：

   

   。
10. 如請求項7所述之化合物，其中R⁴是

    

    ，該化合物具有結構：

    

    。
11. 如請求項1所述之化合物，其選自以下所列出的化合物：

    

    

    

    

    

    
12. 一種藥物組合物，其包含根據請求項1-3和11中的任一項所述之化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
13. 如請求項12所述的藥物組合物，其適合於口服給藥。
14. 如請求項12所述的藥物組合物，其適合於局部給藥。
15. 如請求項12所述的藥物組合物，其適合於腸胃給藥。
16. 如請求項12所述的藥物組合物，其可用於治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導的疾病和癌症或相關疾病或障礙。
17. 一種單位劑型，其包含根據請求項12所述的藥物組合物。
18. 如請求項17所述之單位劑型，其是片劑或膠囊。
19. 一種如請求項1-3和11中的任一項所述之化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的用途，其用於製備治療一或多個炎性疾病、免疫介導的疾病和癌症或相關疾病或障礙的藥物。
20. 如請求項19所述之用途，其中所述疾病或 障礙是炎性疾病。
21. 如請求項19所述之用途，其中所述疾病或障礙是免疫介導的疾病。
22. 如請求項19所述之用途，其中所述疾病或障礙是癌症。