CN115403595A - 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(IM)所示的含氮杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为PARP1抑制剂的用途和用于治疗和/或预防癌症的用途。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(IM)所示的含氮杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为PARP1抑制剂的用途和用于治疗和/或预防癌症的用途。
背景技术
多聚ADP核糖聚合酶1(poly(ADP-ribose)polymerase 1，即PARP1)，首次被报道是在50多年前，之后逐渐被发现在DNA修复、维持基因组完整性以及调控多种代谢和信号转导过程等方面扮演着重要角色。PARP1能够催化ADP核糖残基从NAD+转移到目标底物上，构建一个多聚ADP核糖(poly(ADP-ribose)，PAR)链。PAR链的形成和清除发生在几乎所有的真核细胞中。
ADP-核糖化(ADP-ribosylation)是一种广泛存在于各种生理和病理过程的蛋白质翻译后修饰，指在酶的催化下将一个或多个ADP-核糖单元结合到蛋白质特定位点。PARP1是PARP超家族的第一个成员，该超家族由与PARP1具有同源性的蛋白质组成，现有17个成员，其中4个(PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B)能够合成PAR链。家族中的大多数其他酶只能构建单个ADP核糖(ADP-ribose)单元，因此被归类为单ADP核糖化酶(mono(ADP-ribosyl)ases(MARs))。
PARP1和PARP2因其在DNA损伤修复中的作用而被广泛研究。PARP1被DNA破坏激活，并起催化聚(ADP-核糖)(PAR)链向靶蛋白的作用。这种翻译后修饰称为聚二磷酸腺苷核糖基化(Poly-ADP-ribosylation，PARylation)，可介导将其他DNA修复因子募集到DNA损伤中。完成该募集任务后，PARP自动PARylation触发结合的PARP从DNA释放，从而允许访问其他DNA修复蛋白以完成修复。因此，PARP与受损位点的结合，其催化活性以及最终从DNA释放都是癌细胞对化学治疗剂和放射疗法引起的DNA损伤作出反应的重要步骤。
抑制PARP家族酶已被用作一种通过失活互补DNA修复途径选择性杀死癌细胞的策略。大量的临床前和临床研究表明，带有通过有害重组(HR)参与双链DNA断裂(DSB)修复的关键肿瘤抑制蛋白BRCA1或BRCA2有害改变的肿瘤细胞对小分子选择性敏感。DNA修复酶PARP家族的抑制剂。这类肿瘤的同源重组修复(HRR)途径不足，并且依赖于PARP酶的生存功能。尽管PARP抑制剂疗法主要针对BRCA突变的癌症，但PARP抑制剂已在非BRCA突变的肿瘤中进行了临床测试，这些肿瘤表现出同源重组缺陷(HRD)。
与其他PARP1/2抑制剂相比，对PARP1具有提高的选择性的PARP抑制剂可以具有改善的功效和降低的毒性。我们相信对PARP1的选择性强抑制将导致PARP1在DNA上的捕获，通过在S期中复制叉的崩溃而导致DNA双链断裂(DSBs)。PARP1-DNA捕获是选择性杀死具有HRD的肿瘤细胞的有效机制。
因此，临床上急需有效和安全的PARP抑制剂，特别是对PARP1具有选择性的PARP抑制剂。
现已公开PARP1抑制剂的专利申请为WO2021013735A1。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为杂芳基；
环B为芳基或杂芳基；
G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR6或氮原子；
R0、R1和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-NR7aR7b、羟基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR7aR7b、羟基和羟烷基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-NR7aR7b、羟基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7a、R7b、R9a、R9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R7a和R7b、R9a和R9b与相连的氮原子一起形成杂环基，所述形成的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1或2；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
s为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为杂芳基；
环B为芳基或杂芳基；
G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR6或氮原子；
R1和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-NR7aR7b、羟基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR7aR7b、羟基和羟烷基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-NR7aR7b、羟基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7a、R7b、R9a、R9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R7a和R7b、R9a和R9b与相连的氮原子一起形成杂环基，所述形成的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1或2；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
s为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为至少含有一个氮原子的5元或6元的杂芳基；优选地，环A为吡唑基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中
选自
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1或2；优选地，m为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1或2；优选地，n为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X为氮原子且Y为CR2，或者X为CR2且Y为氮原子；
n为1或2；
环B、G1至G3、R0至R3和t如通式(IM)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IM)、通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐，其中R0选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R0为氢原子或卤素；更优选地，R0为氢原子或F；最优选地，R0为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X为氮原子且Y为CR2，或者X为CR2且Y为氮原子；
n为1或2；
环B、G1至G3、R1至R3和t如通式(IM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为CH，G2为氮原子，G3为CR6；或者G1和G2为CH，G3为氮原子；或者G1为氮原子，G2为CH，G3为CR6；优选地，G1为CH，G2为氮原子，G3为CR6；其中R6如通式(IM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基；优选地，R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选地，R6为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环B为苯基或6元杂芳基；更优选地，环B为吡啶基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为1或2；优选地，t为1。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、-NR7aR7b、羟基、-C(O)R8、-C(O)OR8和-C(O)NR7aR7b；优选地，R3为-C(O)NR7aR7b；其中R7a、R7b和R8如通式(IM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X为氮原子且Y为CR2，或者X为CR2且Y为氮原子；
n为1或2；
R1、R2、R7a和R7b如通式(IM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基；优选地，R1为C1-6烷基；更优选地，R1为乙基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基；优选地，R2选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；优选地，R2为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为0或1；优选地，s为0。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R7a和R7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；优选地，R7a和R7b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；更优选地，R7a和R7b相同或不同，且各自独立地为氢原子或甲基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IIM)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中
为
优选地，
为
其中，R2和n如通式(IIM)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐，G1为CH，G2为氮原子，G3为CR6；R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；环B为苯基或6元杂芳基；t为1；R3为-C(O)NR7aR7b；R7a和R7b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；n为1或2；X为氮原子且Y为CR2，或者X为CR2且Y为氮原子；R2选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；R0为氢原子或卤素；且R1为C1-6烷基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，G1为CH，G2为氮原子，G3为CR6；R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；环B为苯基或6元杂芳基；t为1；R3为-C(O)NR7aR7b；R7a和R7b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；n为1或2；X为氮原子且Y为CR2，或者X为CR2且Y为氮原子；R2选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；且R1为C1-6烷基。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及通式(IIMa)所示的化合物或其盐：
其中：
R3为-C(O)NR7aR7b；
R7a选自烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
t为1、2或3；
X、Y、环B、R7b和n如通式(IIM)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物或其盐：
其中：
X、Y、R7a、R7b和n如通式(III)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIMb)的化合物发生亲核取代反应，得到通式(IM)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、环A、环B、R0、R1、R2、R3、s、t、m和n如通式(IM)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIb)的化合物发生亲核取代反应，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、环A、环B、R1、R2、R3、s、t、m和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIMb)的化合物发生亲核取代反应，得到通式(IIM)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、X、Y、环B、R0、R1、R3、t和n如通式(IIM)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIb)的化合物发生亲核取代反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、X、Y、环B、R1、R3、t和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(V)的化合物发生亲核取代反应，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
X、Y、R1、R7a、R7b和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备PARP1抑制剂中的用途。
本公开进一步涉及通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、原发性血小板增多症或真性红细胞增多症的药物中的用途。
本公开进一步涉及一种抑制PARP1的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防癌症、原发性血小板增多症或真性红细胞增多症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作PARP1抑制剂。
本公开进一步涉及一种通式(IM)、通式(I)、通式(IIM)、通式(II)、通式(III)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防癌症、原发性血小板增多症或真性红细胞增多症的药物。
本公开所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、肺癌、肾癌、肝癌(如肝细胞癌)、宫颈癌、子宫内膜癌、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)、白血病(如急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、骨髓纤维化、红白血病)、淋巴瘤(如弥漫大B-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、滤泡性淋巴瘤)、听神经瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、支气管癌、肉瘤(如软骨肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、粘液肉瘤、成骨原性肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏瘤)、脊索瘤、绒毛膜癌、颅咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、血管内皮细胞瘤、室管膜瘤、上皮癌、食管癌(又叫食道癌)、睾丸癌、胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌、神经胶质瘤、骨癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、松果体瘤、成视网膜细胞瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯瘤；所述的肉瘤优选为尤文氏瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌和肺癌。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选为具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选为具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即C2-12烯基)，更优选含有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基(即C2-12炔基)，更优选含有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即3至12元环烷基)，优选包含3至8个碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元螺环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺环烷基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(例如双螺环烷基)，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元稠环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元桥环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括
等；优选
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，其取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子(即3至12元杂环基)，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)(即3至8元杂环基)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子(即3至6元杂环基)，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子(即5或6元杂环基)，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子(例如1、2、3和4个)、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元杂芳基)，更优选为5元或6元(即5元或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变而引入的易于脱去的基团。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是指通常用于阻断或保护羟基而反应在化合物的其它官能团上进行的羟基衍生物。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或
或者同时包含
和
两种构型。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺的平衡实例如下所示：
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指能足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIMb)的化合物在碱性条件下，任选在催化剂的存在下发生亲核取代反应，得到通式(IM)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、环A、环B、R0、R1、R2、R3、s、t、m和n如通式(IM)中所定义。
方案二
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIb)的化合物在碱性条件下，任选在催化剂的存在下发生亲核取代反应，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、环A、环B、R1、R2、R3、s、t、m和n如通式(I)中所定义。
方案三
本公开通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIMb)的化合物在碱性条件下，任选在催化剂的存在下发生亲核取代反应，得到通式(IIM)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、X、Y、环B、R0、R1、R3、t和n如通式(IIM)中所定义。
方案四
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIb)的化合物在碱性条件下，任选在催化剂的存在下发生亲核取代反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、X、Y、环B、R1、R3、t和n如通式(II)中所定义。
方案五
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIIa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(V)的化合物在碱性条件下，任选在催化剂的存在下发生亲核取代反应，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
X、Y、R1、R7a、R7b和n如通式(III)中所定义。
所述的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、乙酸钠、乙酸钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，优选N,N-二异丙基乙胺；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾。
上述亲核取代反应的催化剂为碘化钠或碘化钾，优选碘化钠。
上述反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑
-2(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺1
第一步
2-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯1c
将化合物5-溴吡啶-2-羧酸甲酯1b(200mg，925.78μmol，上海韶远)，2,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸丁酯1a(290mg，1.38mmol，上海毕得)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入碘化亚铜(35mg，183.77μmol)，(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺(21mg，183.90μmol)，碳酸铯(301mg，923.82μmol)，氮气保护下，升温至120℃搅拌反应14小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1c(205mg，产率：64.3％)。
MS m/z(ESI):345.2[M+1]。
第二步
2-(6-(甲基氨基羰基)吡啶-3-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯1d
将化合物1c(200mg，580.8μmol)溶于15mL 1M甲胺的乙醇溶液，搅拌反应48小时，反应液减压浓缩得到粗品标题化合物1d(190mg，产率：95.2％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):344.2[M+1]。
第三步
5-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺盐酸盐1e
将粗品化合物1d(140mg，407.7μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入4M的盐酸二氧六环溶液1mL，搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩后得到粗品标题化合物1e(110mg，产率：96.5％)，产品不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):245.2[M+1]。
第四步
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺1
将粗品化合物1e(30mg，134.7μmol)，化合物7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮1f(37mg，132.2μmol，采用专利申请“WO2021013735A1”中说明书第15页的实施例4公开的方法制备而得)，N,N-二异丙基乙胺(174mg，1.34mmol)，碘化钠(2.7mg，11.96μmol)溶于乙腈(3mL)，80℃反应5小时，反应液减压浓缩后，粗品用高效液相色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物1(6mg，产率：6.8％)。
MS m/z(ESI):430.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ9.05(d,1H),8.56(d,1H),8.24(dd,1H),8.15(d,1H),8.11-8.04(m,1H),7.83(d,2H),4.19(d,2H),3.92(t,2H),3.35(s,2H),2.97(d,3H),2.68(q,3H),1.32-1.26(m,2H)。
实施例2
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)-N-甲基吡啶甲酰胺2-P1
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺2-P2
第一步
2-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯2b-P1
1-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯2b-P2
将化合物2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯2a(300mg，1.34mmol，上海毕得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氢化钠(102mg，2.66mmol，60％纯度)，搅拌30分钟后，加入化合物1b(229mg，1.47mmol)，加热至40℃反应3小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2b-P1，2b-P2的混合物(100mg，产率20.7％)。
MS m/z(ESI):359.2[M+1]。
后续采用实施例1中的合成路线，将第二步原料化合物1c替换为化合物2b-P1，2b-P2的混合物，制得标题化合物(10mg，40mg，产率：8.36％，33.4％)。
单一构型化合物(较短保留时间，10mg，产率：8.36％)
MS m/z(ESI):444.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间0.91分钟，纯度：97％(色谱柱:ACQUITY 
BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.90(dd,1H),8.53(d,1H),8.20(dd,1H),8.14(dd,1H),7.84(q,1H),7.83-7.79(m,1H),7.58(s,1H),3.93(s,2H),3.64(s,2H),2.99(d 5H),2.90(t,2H),2.67(dd,2H),1.29(s,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间，40mg，产率：33.4％)
MS m/z(ESI):444.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间0.96分钟，纯度：98％(色谱柱:ACQUITY 
BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ9.05(d,1H),8.54(d,1H),8.24(dd,1H),8.17(d,1H),8.13(s,1H),7.86(d,1H),7.82(d,1H),3.94(s,2H),3.69(s,2H),3.00-2.89(m,7H),2.69(qd,2H),1.30(d,3H)。
实施例3
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺3-P1
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺3-P2
第一步
2-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯
3b-P1
1-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
3b-P2
将化合物3-甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯3a(200mg，895.77μmol，南京药石)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入氢化钠(68mg，1.77mmol，60％纯度)，搅拌30分钟后，加入化合物1b(152mg，979.84μmol)，加热至40℃反应3小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3b-P1，3b-P2的混合物(300mg，产率93.4％)。
MS m/z(ESI):359.2[M+1]。
后续采用实施例1中的合成路线，将第二步原料化合物1c替换为化合物3b-P1，3b-P2的混合物，制得标题化合物10mg，10mg，产率：8.36％，8.36％。
单一构型化合物(较短保留时间，10mg，产率：8.36％)
MS m/z(ESI):444.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间0.91分钟，纯度：99％(色谱柱:ACQUITY 
BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.77(d,1H),8.54(d,1H),8.20(d,1H),8.06(dd,1H),7.87-7.74(m,2H),4.14(s,2H),3.87(s,2H),3.82(s,2H),2.97(s,3H),2.66(qd,2H),2.34(s,3H),1.27(d,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间，10mg，产率：8.36％)
MS m/z(ESI):444.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间0.92分钟，纯度：99％(色谱柱:ACQUITY 
BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.87(d,1H),8.56(s,1H),8.13(d,2H),8.02-7.99(m,1H),7.86(s,2H),4.27(s,2H),4.20(s,2H),4.00(s,2H),2.97(s,3H),2.27(s,3H),2.19(s,2H),1.28(s,3H)。
实施例4
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-(羟甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺4
第一步
2-(1-苄基-4-氧代吡咯烷-3-基)-2-氧代乙酸乙酯4b
将化合物乙醇钠(6.9g，101.39mmol)溶于溶剂乙醇(100mL)中，冰浴下加入草酸二乙酯(13.7g，93.74mmol)和10mL化合物1-苄基-3-吡咯烷酮4a(15g,85.6035mmol，上海韶远)的乙醇溶液，搅拌室温反应15小时，反应液过滤，滤饼干燥后即得标题化合物4b(10g，产率：42.4％)。
MS m/z(ESI):276.1[M+1]。
第二步
5-苄基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-羧酸乙酯4c
将化合物4b(2.1g，7.62mmol)溶于溶剂乙酸(60mL)中，加入水合肼(539.1mg，9.15mmol，85％纯度)，加热至110℃反应5小时，反应液减压浓缩后加入水稀释，用2N氢氧化钠调节pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4c(800mg，产率：38.6％)。
MS m/z(ESI):272.2[M+1]。
第三步
(5-苄基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)甲醇4d
将化合物4c(600mg,2.2115mmol)溶于溶剂四氢呋喃(20mL)中，加入4.4mL1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液，0℃搅拌反应1小时，恢复室温继续反应15小时，反应液依次加入0.2mL水，0.2mL15％氢氧化钠水溶液，0.4mL水，再加入无水硫酸钠搅拌10分钟，过滤，将滤液浓缩即得到标题化合物4d(270mg，产率：53.2％)，产品不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):230.1[M+1]。
第四步
5-苄基-3-(((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑4e
将化合物4d(380mg，1.65mmol)溶于溶剂N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入化合物叔丁基二甲基氯硅烷(499mg，3.31mmol)，咪唑(225mg，3.30mmol)，搅拌反应15小时，反应液中加入水淬灭后，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4e(280mg，产率：49.1％)。
MS m/z(ESI):344.2[M+1]。
第五步
5-(5-苄基-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶甲酸甲酯4f
将化合物4e(270mg，785.94μmol)，化合物5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(186.7mg，864.22μmol，上海韶远)溶于溶剂1,4-二氧六环(5mL)中，加入碘化亚铜(74mg，388.55μmol)，N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(55mg，386.μmol)，碳酸铯(256mg，785.7μmol)，加热至120℃反应15小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4f(150mg，产率：39.8％)。
MS m/z(ESI):479.2[M+1]。
第六步
5-(5-苄基-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺4g
将化合物4f(150mg，411.63μmol)溶于5mL 1M甲胺的乙醇溶液中搅拌反应15小时，反应液减压浓缩得到粗品标题化合物4g(150mg，产率：76.2％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):478.2[M+1]。
第七步
5-(3-(羟甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺4h
将化合物4g(25mg，52.3μmol)，化合物1-氯乙基氯甲酸酯(29.8mg，209.2μmol，上海韶远)溶于二氯甲烷(5mL)中，加热至40℃反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用甲醇(5mL)溶解，加热至60℃反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)纯化得到标题化合物4h(5mg，产率：34.9％)。
MS m/z(ESI):274.2[M+1]。
第八步
5-(5-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-3-(羟甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-N-甲基吡啶甲酰胺4
采用实施例1中的合成路线，将第四步原料化合物1e替换为化合物4h，制得标题化合物4(3mg，产率：48.4％)。
MS m/z(ESI):460.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.90(t,1H),8.56(d,1H),8.20(d,2H),7.85(s,1H),7.82(d,1H),4.60(d,2H),4.17(s,2H),3.92(d,3H),2.98(s,2H),2.72-2.64(m,2H),2.19(t,2H),2.03(s,1H),1.35-1.26(m,2H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1、细胞增殖实验
以下方法通过检测细胞内ATP含量，根据IC50大小评价本公开化合物对DLD1细胞、DLD1BRCA2-/-和MDA-MB-436细胞增殖的抑制效果。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.DLD1，人结肠癌肿瘤细胞(南京科佰，CBP60037)
2.DLD1BRCA2-/-，人BRCA2基因敲除结肠癌肿瘤细胞(Creative biogene，CSC-RT0015)
3.MDA-MB-436，人乳腺癌细胞(ATCC，HTB-130)
4.胎牛血清(GIBCO，10091-148)
5.CellTite-Glo试剂(Promega，G7573)
6.96孔细胞培养板(corning，3903)
7.胰酶(invitrogen，25200-072)
8.酶标仪(BMG，PHERAsta)
9.细胞计数仪(上海睿钰生物科技有限公司，IC1000)
二、实验步骤
DLD1细胞培养在含10％FBS的RPMI-1640培养基中，一周传代2～3次，传代比列1:6或1:8。传代时，用胰酶消化细胞后转至离心管中，1200rpm离心3分钟，弃去上清培养基残液，加入新鲜培养基重悬细胞。在96孔细胞培养板中加入180μL的细胞悬液，密度为2.78×103细胞/mL，96孔板外围只加入180μL的完全培养基。
DLD1BRCA2-/-细胞培养在含10％FBS的RPMI-1640培养基中，一周传代2～3次，传代比列1:6或1:8。传代时，用胰酶消化细胞后转至离心管中，1200rpm离心3分钟，弃去上清培养基残液，加入新鲜培养基重悬细胞。在96孔细胞培养板中加入180μL的细胞悬液，密度为8.34×103细胞/mL，96孔板外围只加入180μL的完全培养基。
MDA-MB-436细胞培养在含10％FBS、10μg/mL胰岛素、16μg/mL谷胱甘肽的Leibovitz's L-15培养基中，一周传代2～3次，传代比列1:3或1:5。传代时，用胰酶消化细胞后转至离心管中，1200rpm离心3分钟，弃去上清培养基残液，加入新鲜培养基重悬细胞。在96孔细胞培养板中加入180μL的细胞悬液，密度为8.34×103细胞/mL，96孔板外围只加入180μL的完全培养基。
将培养板在培养箱培养24小时(37℃，5％CO2)。
将待测样品用DMSO稀释成2mM，并以3倍依次稀释成10个浓度，并设置空白和对照孔。取配制成梯度浓度的待测化合物溶液5μL加入到95μL新鲜培养基中。再向培养板中加入20μL上述含药物的培养基溶液。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。在96孔细胞培养板中，每孔加入90μL CellTiter-Glo试剂，室温避光放置5-10min，在PHERAstar中读取化学发光信号值，数据使用GraphPad软件处理，结果见表1。
表1本公开化合物对DLD1、DLD1BRCA2-/-和MDA-MB-436细胞增殖的抑制作用
结论：本公开化合物对DLD1BRCA2-/-和MDA-MB-436细胞增殖具有较好的抑制作用。
测试例2、本公开化合物对PARP1、PARP2结合活性的测定
体外PARP1、PARP2结合活性通过以下的方法进行测试。
一、实验材料及仪器
1.PARP1重组蛋白(义翘神州，货号11040-H08B)；
2.PARP2重组蛋白(BPS，货号80502)
3.荧光探针(采用CAS号为1380359-84-1的化合物自制，上海恒瑞)；
4.384孔板(Corning，3575)
5.酶标仪PHERAstar FS(BMG Labtech)
二、实验步骤
384孔板每孔加入8μL结合缓冲液；将荧光探针溶解于二甲亚砜中，稀释至相应的浓度，再将用二甲亚砜配制的荧光探针20倍稀释于结合缓冲液(50mM Tris-HCl pH 8.0，50mM NaCl，1mM MgCl2，0.1mM EDTA，0.01％IGEPAL)中，每孔加入2μL；将测试化合物溶解于二甲亚砜中，并根据实验需要稀释至各浓度梯度，再将用二甲亚砜配制各浓度化合物20倍稀释于结合缓冲液中，每孔加入2μL；用结合缓冲液将PARP1或PARP2蛋白稀释至相应的浓度，8μL/孔加入黑色384孔板中，混合均匀后在25℃孵育40分钟。用酶标仪PHERAstar FS中FP程序读取信号值。数据使用GraphPad软件处理。
本公开化合物的PARP1、PARP2结合抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本公开化合物对PARP1、PARP2结合抑制活性
结论：本公开化合物对PARP1具有选择性的抑制作用。
Claims (21)
1.一种通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为杂芳基；
环B为芳基或杂芳基；
G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR6或氮原子；
R0、R1和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-NR7aR7b、羟基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR7aR7b、羟基和羟烷基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-NR7aR7b、羟基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR7aR7b、-S(O)pR8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR9aR9b、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7a、R7b、R9a、R9b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R7a和R7b、R9a和R9b与相连的氮原子一起形成杂环基，所述形成的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1或2；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
s为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为吡唑基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1或2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X为氮原子且Y为CR2，或者X为CR2且Y为氮原子；
n为1或2；
环B、G1至G3、R0至R3和t如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为CH，G2为氮原子，G3为CR6；其中R6如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为吡啶基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为-C(O)NR7aR7b；其中R7a和R7b如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X为氮原子且Y为CR2，或者X为CR2且Y为氮原子；
n为1或2；
R1、R2、R7a和R7b如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为C1-6烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中R7a和R7b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
15.一种通式(IIMa)所示的化合物或其盐：
其中：
R3为-C(O)NR7aR7b；
R7a选自烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
t为1、2或3；
X、Y、环B、R7b和n如权利要求5中所定义。
16.化合物或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
17.一种制备根据权利要求5所述的通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIMa)的化合物或其盐(优选盐酸盐)与通式(IIMb)的化合物发生亲核取代反应，得到通式(IIM)的化合物或其可药用的盐；
其中：
L为卤素，优选为氯原子；
G1、G2、G3、X、Y、环B、R0、R1、R3、t和n如权利要求5中所定义。
18.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至14中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备PARP1抑制剂中的用途。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、原发性血小板增多症或真性红细胞增多症的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、听神经瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、支气管癌、肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、颅咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、血管内皮细胞瘤、室管膜瘤、上皮癌、食管癌、睾丸癌、胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌、骨癌、鼻咽癌、口腔癌、甲状腺癌、松果体瘤、成视网膜细胞瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯瘤；所述的肉瘤优选为尤文氏瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌和肺癌。
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