KR20230172550A - Parp1 저해제 및 이의 용도 - Google Patents

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리니 트르조스
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스티븐 더블유. 칼도어
로버트 엘. 호프만
포리노 진조 바
조셉 로버트 핀치맨
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신테라, 인크.
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Abstract

PARP1 저해제 및 상기 저해제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기재된다. 대상 화합물 및 조성물은 암의 치료에 유용하다.

Description

PARP1 저해제 및 이의 용도
교차 참조
본 출원은 2021년 4월 19일자 출원된 미국 임시 출원 제63/176,610호, 2021년 5월 3일자 출원된 미국 임시 출원 제63/183,563호 및 2021년 10월 12일자 출원된 미국 임시 출원 제63/254,832호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제(PARP) 또는 폴리(ADP-리보오스)신타아제(PARS)는 DNA 복구 촉진, RNA 전사 제어, 세포 사멸 매개 및 면역 반응 조절에서 필수적인 역할을 한다. 이러한 작용으로 인해, PARP 저해제는 광범위한 장애의 표적이 된다. PARP 저해제는 다수의 질환 모델, 특히 허혈 재관류 손상, 염증성 질환, 퇴행성 질환, 세포독성 화합물의 유해 효과로부터의 보호 및 세포독성 암 요법의 강화 모델에서 효능이 입증되었다. PARP는 레트로바이러스 감염에서도 확인되었기 때문에, PARP 저해제는 항레트로바이러스 요법에 사용될 수 있다. PARP 저해제는 심근경색증, 뇌졸중, 기타 신경 외상, 기관 이식뿐 아니라, 눈, 신장, 소화관 및 골격근의 재관류 모델에서 허혈 재관류 손상을 예방하는 데 효과적이었다. PARP 저해제는 관절염, 통풍, 염증성 장질환, CNS 염증(예컨대, MS 및 알레르기성 뇌염), 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염과 같은 염증성 질환에서 효과적이었다. PARP 저해제는 당뇨병(및 합병증)과 파킨슨병(Parkinson's disease)을 포함하는 퇴행성 질환의 몇몇 모델에서도 이점을 나타냈다. PARP 저해제는 아세트아미노펜(acetaminophen) 과다 복용으로 인한 간 독성, 독소루비신(doxorubicin) 및 백금계 항신생물제로 인한 심장 및 신장 독성뿐 아니라, 설퍼 머스타드(sulfur mustard)로 인한 부차적인 피부 손상을 개선할 수 있다. 다양한 암 모델에서, PARP 저해제는 암세포의 세포 사멸을 증가시키고, 종양 성장을 제한하고, 전이를 감소시키고, 종양 보유 동물의 생존을 연장시키는 방식으로 방사선 및 화학요법을 강화시키는 것으로 나타났다.
PARP1과 PARP2는 DNA 손상 복구에서의 역할에 대해 가장 광범위하게 연구된 PARP이다. PARP1은 DNA 손상 파손에 의해 활성화되며, 폴리(ADP-리보오스)(PAR) 사슬을 표적 단백질에 부가하는 것을 촉진시키는 기능을 한다. 파릴화(PARylation)로도 알려진 이러한 번역 후 변형은, DNA 병변에 추가의 DNA 복구 인자를 동원하는 것을 매개한다.
이러한 동원 역할을 완료한 후, PARP 자가파릴화(auto-PARylation)는 DNA로부터 결합된 PARP의 방출을 촉발시킴으로써 다른 DNA 복구 단백질에 대한 접근을 가능하게 하여 복구를 완료한다. 따라서, 손상된 부위에의 PARP의 결합, 이의 촉매 활성 및 DNA로부터의 최종 방출은 모두 암세포가 화학요법제와 방사선 요법으로 인한 DNA 손상에 대응하는 중요한 단계이다.
PARP 패밀리 효소의 저해는 상보적인 DNA 복구 경로를 비활성화시키는 방식으로 암세포를 선택적으로 사멸시키는 전략으로 활용되어 왔다. 다수의 전임상 및 임상 연구에서, 상동 재조합(HR)에 의해 이중 가닥 DNA 파손(DSB) 복구에 관여하는 핵심 종양 억제 단백질인 BRCA1 또는 BRCA2의 유해한 변형을 보유하는 종양 세포가, DNA 복구 효소인 PARP 패밀리의 소분자 저해제에 선택적으로 민감하다고 입증되었다. 이러한 종양은 상동 재조합 복구(HRR) 경로가 결핍되어 있으며, 생존을 위해 PARP 효소 기능에 의존한다. PARP 저해제 요법은 주로 SRCA 돌연변이 암을 표적으로 삼았지만, PARP 저해제는 상동 재조합 결핍(HRD)을 나타내는 비(non)-SRCA 돌연변이 종양에서 임상적으로 시험되었다.
PARP1에 대한 선택성이 개선된 PARP 저해제가 다른 임상 PARP1/2 저해제에 비해 개선된 효능과 감소된 독성을 나타낼 수 있을 것으로 여겨진다. 또한, PARP1을 선택적으로 강력하게 저해하면, PARP1이 DNA에 포획되어, S단계에서 복제 분기점의 붕괴를 통해 DNA 이중 가닥 파손(DSB)이 발생하는 것으로 여겨진다. 또한, PARP1-DNA 포획이 HRD가 있는 종양 세포를 선택적으로 사멸시키는 효과적인 메커니즘인 것으로 여겨진다. 따라서, 효과적이고 안전한 PARP 저해제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다. 특히, PARP1에 대해 선택성을 갖는 PARP 저해제.
화학식 (III")의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
[화학식 (III")]
Figure pct00001
[식 중,
RC1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RCa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RCa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 RCa는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
RC2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
RC3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 6이고;
R12는 C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
q는 0 내지 3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체와, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본원에 개시된다.
암의 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장암 또는 폐암이다.
BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 방광암, 뇌 및 CNS의 암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 골수종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 위암, 갑상선암 또는 자궁암이다.
참조로서의 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용된 것으로 나타난 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 인용된다.
정의
하기 설명에서, 다양한 구현예의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정한 구체적 세부사항이 제시된다. 하지만, 당업자는, 본 발명이 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 예에서, 구현예의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 회피하기 위해, 널리 알려진 구조는 상세하게 제시되거나 설명되지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함한다", 및 "포함한" 및 "포함하는" 등과 같은 이의 변형은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"이라는 의미로 해석되어야 한다. 나아가, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위해 제공된 것으로, 청구된 발명의 범위 또는 의미를 해석하고자 하는 것이 아니다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일부 구현예" 또는 "일 구현예"에 대한 언급은, 구현예와 관련하여 기재된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 "하나의 구현예에서" 또는 "일 구현예에서"라는 구절의 등장이 반드시 모두 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 나아가, 특정한 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다. 또한, "또는"이라는 용어는 일반적으로, 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로 이용된다는 점에 유의해야 한다.
본원에 사용된 하기 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는다:
"옥소"는 =O를 나타낸다.
"카르복실"은 -COOH를 나타낸다.
"시아노"는 -CN을 나타낸다.
"알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 이의 예에는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 헵틸, 옥틸 등과 같은 더 긴 알킬기가 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6알킬"과 같은 수치 범위는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 존재도 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-10알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-5알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-4알킬이다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-3알킬이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알킬기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합과, 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 형태일 수 있으며, 두 가지 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이의 예에는, 비제한적으로, 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-6알케닐"과 같은 수치 범위는, 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알케닐"이라는 용어의 존재도 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알케닐기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합과, 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 1가 라디칼을 나타낸다. 이의 예에는, 비제한적으로, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등이 포함된다. 본원에 제시되는 경우, "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-6알키닐"과 같은 수치 범위는, 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 "알키닐"이라는 용어의 존재도 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알키닐기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알킬렌기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 나타내며, 여기서 Ra는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 알콕시기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"아릴"은 6개 내지 30개의 탄소 원자와 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템에서 유도된 라디칼을 나타낸다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되는 경우, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴은 6원 내지 10원 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은 6원 아릴(페닐)이다. 아릴 라디칼에는, 비제한적으로, 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴(pleiadene), 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템에서 유도된 아릴 라디칼이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"시클로알킬"은 부분 또는 완전 포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내며, 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 완전 포화된 것이다. 대표적인 시클로알킬에는, 비제한적으로, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C15 시클로알킬 또는 C3-C15 시클로알케닐), 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C10 시클로알킬 또는 C3-C10 시클로알케닐), 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐), 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐), 3개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알케닐), 또는 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(C3-C4 시클로알킬 또는 C3-C4 시클로알케닐)이 포함된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 3원 내지 10원 시클로알킬 또는 3원 내지 10원 시클로알케닐이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 3원 내지 6원 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 시클로알케닐이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 시클로알케닐이다. 모노시클릭 시클로알킬에는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 폴리시클릭 시클로알킬에는, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 바이시클로[2.1.1]헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.2]데칸 및 7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다. 부분 포화 시클로알킬에는, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 시클로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 나타낸다.
"히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬은 하나의 히드록실로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 히드록실로 치환된다. 히드록시알킬에는, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 또는 히드록시펜틸이 포함된다. 일부 구현예에서, 히드록시알킬은 히드록시메틸이다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 아민으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬은 하나의 아민으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 아민으로 치환된다. 아미노알킬에는, 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 또는 아미노펜틸이 포함된다. 일부 구현예에서, 아미노알킬은 아미노메틸이다.
"시아노알킬"은 하나 이상의 시아노기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬은 하나의 시아노로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1개 또는 2개의 시아노로 치환된다. 시아노알킬에는, 예를 들어 시아노메틸이 포함된다.
"듀테로알킬"은 하나 이상의 중수소로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬은 하나의 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 중수소로 치환된다. 듀테로알킬에는, 예를 들어 CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D 또는 CH2CHD2가 포함된다. 일부 구현예에서, 듀테로알킬은 CD3이다.
"헤테로알킬"은, 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 인, 또는 이들의 조합에서 선택되는 것인 알킬기를 나타낸다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 하나의 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이며, 여기서 헤테로알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자와, 하나 이상의 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 인, 또는 이들의 조합으로 구성되고, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는, 예를 들어 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH3 또는 -CH2CH2N(CH3)2이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로시클로알킬"은 2개 내지 23개의 탄소 원자와, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 24원 부분 또는 완전 포화 고리 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 완전 포화된 것이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 1개 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 1개 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬 하나의 질소를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 하나의 질소와 하나의 산소를 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되는 경우, 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클로알킬 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬에는, 비제한적으로, 2개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C15 헤테로시클로알킬 또는 C2-C15 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C8 헤테로시클로알킬 또는 C2-C8 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C7 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C6 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C5 헤테로시클로알킬 또는 C2-C5 헤테로시클로알케닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬(C2-C4 헤테로시클로알킬 또는 C2-C4 헤테로시클로알케닐)이 포함된다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예에는, 비제한적으로, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일이 포함된다. 헤테로시클로알킬이라는 용어는 또한, 비제한적으로, 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬 내 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로시클로알킬 내 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자 포함)(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수와 동일하지 않음을 이해해야 한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 4원 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 8원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 7원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 3원 내지 6원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 4원 내지 6원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 5원 또는 6원 헤테로시클로알케닐이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 하기 제시되는 바와 같이, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 질소 및 산소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 하나의 질소를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되는 경우, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5원 헤테로아릴이다. 이의 예에는, 비제한적으로, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 포함된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 헤테로아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"라는 용어는, 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 나아가, 선택적으로 치환된 기는 미치환된(예를 들어, -CH2CH3), 완전히 치환된(예를 들어, -CF2CF3), 단일 치환된(예를 들어, -CH2CH2F), 또는 완전히 치환된 것과 단일 치환된 것 사이의 임의의 수준으로 치환된(예를 들어, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등) 것일 수 있다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당업자는, 이러한 기가 입체적으로 실현 가능하지 않고/않거나 합성적으로 실행 가능하지 않은 임의의 치환 또는 치환 패턴(예를 들어, 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 시클로알킬기를 포함하고, 이러한 선택적으로 치환된 시클로알킬기는 차례로 선택적으로 치환된 알킬기를 포함하며, 이러한 방식으로 잠재적으로 무한대로 치환기를 포함하는 것으로 정의되는 것)을 도입하고자 하는 의도가 아니라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 기재된 임의의 치환기는 일반적으로 최대 분자량이 약 1,000 달톤, 및 보다 전형적으로 약 500 달톤 이하인 것으로 이해되어야 한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 목적하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인, 단일 용량 또는 일련의 용량의 일부로서의, 포유류 대상에게 투여되는 화합물의 양을 나타낸다.
개체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물) 또는 세포의 "치료(처리)"는, 개체 또는 세포의 자연적인 과정을 변경하고자 하는 시도에 사용되는 임의의 유형의 개입이다. 일부 구현예에서, 치료(처리)는 병리학적 사건의 개시 또는 병인체와의 접촉 후 약제학적 조성물의 투여를 포함하며, 병태의 안정화(예를 들어, 병태가 악화되지 않음) 또는 병태의 완화를 포함한다.
"시너지" 또는 "시너지 효과를 낸다"는, 동일한 용량에서 각각의 구성요소 단독 효과를 합산한 것 보다 큰 조합의 효과를 나타낸다.
본원에 사용된 "PARP와 관련된 질환 또는 장애", 또는 대안적으로 "PARP 매개 질환 또는 장애"는, PARP 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다.
본원에 사용된 "PARP1과 관련된 질환 또는 장애", 또는 대안적으로 "PARP1 매개 질환 또는 장애"는, PARP 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다.
화합물
암의 치료에 유용한 화학식 (I), (I'), (II), (III), (III'), (III"), (IV) 및 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 기재된다.
화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
[화학식 (I')]
Figure pct00002
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 6이고;
R12는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
q는 0 내지 3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
[화학식 (I)]
Figure pct00003
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 6이고;
고리 A는 O, N, S, P 또는 B로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 16원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리이고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RAa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
동일한 원자 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 RAa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 RAa는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
m은 0 내지 6이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
단, X 또는 Y 중 적어도 하나는 N이고;
n이 0인 경우,
Figure pct00004
는
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이 아님].
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 할로겐 또는 시클로알킬이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 시클로알킬이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 CR5이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, X는 CR2이고, Y는 N이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 N이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 N이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 CR4이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 수소이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 3이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 4이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 5이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 6이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 내지 3이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 3이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 4이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2 내지 4이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 모노시클릭 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 1개 내지 3개의 N인 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 피리디닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 피리디닐이 아니다.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 3원 내지 7원 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 부분 포화 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RAa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나, 동일한 원자 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RAa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나, 동일한 원자 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -C(=O)NRcRd 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 -C(=O)NRcRd이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, RA는 -C(=O)NRcRd가 아니다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 하나 이상의 RAa로 선택적으로 및 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RAa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 동일한 원자 상의 2개의 RAa는 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RAa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이거나, 동일한 원자 상의 2개의 RAa는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0 내지 4이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 2 또는 3이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 0이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 2이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 3이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 4이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 5이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 6이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00015
는
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00047
는
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00066
는
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00069
는
Figure pct00070
이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00071
는
Figure pct00072
이다.
화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐이다.
화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1 또는 2이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 2이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 3이다.
화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 시클로알킬이다. 화학식 (I')의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 시클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00073
(식 중, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고; Y는 N, CH 또는 CF이고; 각각의 A1은 독립적으로 CH, CD, CMe, CCF3, CCl, CF 또는 N이고; 각각의 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, NHMe 또는 NHCD3임).
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00074
(식 중, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고; Y는 N, CH 또는 CF이고; 각각의 A1은 독립적으로 CH, CD, CMe, CCF3, CCl, CF 또는 N이고; 각각의 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, NHMe 또는 NHCD3임).
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00075
(식 중, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고; Y는 N, CH 또는 CF이고; 각각의 A1은 독립적으로 CH, CD, CMe, CCF3, CCl, CF 또는 N이고; 각각의 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, NHMe 또는 NHCD3이고; A2는 O, NH, NMe 또는 NCD3이고; A3은 N, CH, CF 또는 CD임).
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00076
(식 중, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고; Y는 N, CH 또는 CF이고; 각각의 A1은 독립적으로 CH, CD, CMe, CCF3, CCl, CF 또는 N이고; 각각의 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, NHMe 또는 NHCD3이고; A2는 O, NH, NMe 또는 NCD3이고; A3은 N, CH, CF 또는 CD임).
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00077
,
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
(식 중, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고; Y는 N, CH 또는 CF이고; 각각의 A는 독립적으로 CH, CD, CMe, CCF3, CCl, CF 또는 N이고; W는 CH2, CF2, CD2, CHF 또는 CHD이고; 각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고; R12는 C1-C6알킬 또는 C1-C6듀테로알킬임).
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (II)]
Figure pct00080
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
W1은 존재하지 않거나, -C(R7)2-, -O-, -S-, -NRW1-, -C(R7)2C(R7)2-, -C(R7)2NRW1-, -NRW1C(R7)2-, -C(R7)2O-, -OC(R7)2-, -C(R7)2S- 또는 -SC(R7)2-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
RW1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
고리 B는 O, N, S, P 또는 B로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 16원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리이고;
각각의 RB는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RBa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
동일한 원자 상의 2개의 RB는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 RBa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 RBa는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
p는 0 내지 6이고;
W2는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -O-, -S-, -NRW2-, -C(R9)2C(R9)2-, -C(R9)2NRW2-, -NRW2C(R9)2-, -C(R9)2O-, -OC(R9)2-, -C(R9)2S- 또는 -SC(R9)2-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R9는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
RW2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
q는 0 내지 3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
단,
Figure pct00081
는
Figure pct00082
이 아님].
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 CR2이고, Y는 CR5이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 CR5이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 CR2이고, Y는 N이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 N이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 N이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 CR4이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W1은 -C(R7)2-, -NRW1-, -C(R7)2C(R7)2-, -C(R7)2NRW1- 또는 -NRW1C(R7)2-이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W1은 -C(R7)2-, -NRW1- 또는 -C(R7)2NRW1-이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W1은 -C(R7)2-이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, RW1은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, RW1은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W2는 존재하지 않거나, -C(R9)2-, -NRW2-, -C(R9)2C(R9)2-, -C(R9)2NRW2- 또는 -NRW2C(R9)2-이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W1은 존재하지 않거나, -NRW2-이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W2는 존재하지 않는다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, W2는 -O-이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R9는 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 2개의 R799는 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, RW2는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, RW2는 수소이다.
제50항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 모노시클릭 고리인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 3원 내지 7원 시클로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 피페라지닐이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 피페라지닐이 아니다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 고리이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 1개 내지 3개의 N인 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 6원 내지 16원 트리시클릭 고리이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 16원 트리시클릭 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 B는 1개 내지 3개의 N인 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 16원 트리시클릭 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나, 동일한 원자 상의 2개의 RB는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이거나, 동일한 원자 상의 2개의 RB는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 0 내지 4이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 1이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 3이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, p는 4이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00083
는
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
또는
Figure pct00106
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00107
는
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
또는
Figure pct00112
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1 또는 2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 3이다.
화학식 (III")의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (III")]
Figure pct00113
[식 중,
RC1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RCa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RCa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 RCa는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
RC2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
RC3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 6이고;
R12는 C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
q는 0 내지 3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC1은 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 RCa로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC1은 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC1은 할로겐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC1은 할로겐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC1은 할로겐이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC1은 시클로알킬이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RCa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RCa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC2는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC2는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC2는 수소이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC2는 C1-C6알킬이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC3은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC3은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC3은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC3은 수소이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, RC3은 C1-C6알킬이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00114
는
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
또는
Figure pct00125
이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00126
는
Figure pct00127
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00128
는
Figure pct00129
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00130
는
Figure pct00131
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00132
는
Figure pct00133
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00134
는
Figure pct00135
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00136
는
Figure pct00137
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00138
는
Figure pct00139
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00140
는
Figure pct00141
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00142
는
Figure pct00143
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00144
는
Figure pct00145
이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00146
는
Figure pct00147
이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 수소이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 3이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 4이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 5이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 6이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 내지 3이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 3이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 4이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2 내지 4이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1 또는 2이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, q는 2이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, q는 3이다.
화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 C1-C6알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 C1-C6알킬이다. 화학식 (III")의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 시클로알킬이다.
화학식 (III')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (III')]
Figure pct00148
[식 중,
고리 C는 O, N, S, P 또는 B로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 16원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리이고;
각각의 RC는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RCa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
동일한 원자 상의 2개의 RC는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 RCa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 RCa는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
r은 0 내지 6이고;
W3은 존재하지 않거나, -C(R7)2- 또는 C2 알키닐렌이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 6이고;
A는 N, CR11 또는 CH이고;
R12는 C1-C6알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
q는 0 내지 3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
단, n이 0인 경우,
Figure pct00149
는
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
이 아님].
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 또한 본원에 개시된다:
[화학식 (III)]
Figure pct00162
[식 중,
고리 C는 O, N, S, P 또는 B로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 16원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리이고;
각각의 RC는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RCa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되거나,
동일한 원자 상의 2개의 RC는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 RCa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 원자 상의 2개의 RCa는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
r은 0 내지 6이고;
W3은 존재하지 않거나, -C(R7)2- 또는 C2 알키닐렌이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
q는 0 내지 3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
단, n이 0인 경우,
Figure pct00163
는
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
또는
Figure pct00175
이 아님].
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3원 내지 7원 모노시클릭 고리이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 페닐이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 1개 내지 3개의 N인 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 3원 내지 7원 시클로알킬이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 고리이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 12원 바이시클릭 헤테로아릴이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 8원 내지 16원 트리시클릭 고리이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 C는 O, N 또는 S로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 16원 트리시클릭 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RC는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나, 동일한 원자 상의 2개의 RC는 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RC는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이거나, 동일한 원자 상의 2개의 RC는 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RC는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RC는 독립적으로 C1-C6알킬이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, RC는 C1-C6알킬이 아니다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, RC는 C1-C6할로알킬이 아니다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 0 내지 4이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 1 내지 3이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 0 또는 1이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 0 내지 3이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 1 또는 2이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 1 또는 2이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 1이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 2이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 3이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, r은 4이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00176
는
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
또는
Figure pct00206
이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서,
Figure pct00207
는
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
또는
Figure pct00227
이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, W3은 존재하지 않는다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, W3은 C2 알키닐렌이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, W3은 -C(R7)2-이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 수소이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 3이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 4이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 5이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 6이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 내지 3이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 3이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 4이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2 내지 4이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1 또는 2이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 2이다. 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, q는 3이다.
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00228
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A1은 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2이고; B1은 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2이고; C1은 O 또는 S임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00229
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A2는 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2이고; B2는 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2이고; C2는 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2이고; D2는 O 또는 S임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00230
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 시클로알킬이고; B3은 O 또는 S이고; C3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 시클로알킬임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00231
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고; B4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고; C4는 O 또는 S임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00232
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A5는 O 또는 S이고; B5는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고; C5는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00233
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A6은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고; B6은 O 또는 S임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00234
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A7은 O 또는 S이고; B7은 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2이고; C7은 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00235
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A8은 O 또는 S이고; B8은 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2이고; C7은 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2이고; D8은 CH2, CF2, CHF, CHCH3 또는 C(CH3)2임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00236
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A9는 O 또는 S이고; B9는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 시클로알킬이고; C9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 시클로알킬임).
화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00237
(식 중, Y는 N, CH 또는 CF이고; A는 CH, CMe, CCF3, CCl, CF 또는 N이고; R12는 C1-C6알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고; 각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고; A10은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬임).
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
[화학식 (IV)]
Figure pct00238
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R7a는 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R7b는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R7a와 R7b는 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
q는 0 내지 3이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 CR2이고, Y는 CR5이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 CR5이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 CR2이고, Y는 N이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 N이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 N이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 CR4이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R7a는 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R7a는 중수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R7a는 중수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R7b는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R7b는 수소, 중수소 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R7a와 R7b는 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, R7a와 R7b는 중수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 3이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 4이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 5이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 6이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 내지 3이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 3이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 4이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2 내지 4이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1 또는 2이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 0이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 1이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 2이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 구현예에서, q는 3이다.
화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
[화학식 (V)]
Figure pct00239
[식 중,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
X는 N 또는 CR2이고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
R1과 R2는 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
Z는 N 또는 CR4이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
n은 1 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며;
단, 하나의 R11과 하나의 R8은 함께 취해져 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 A는 독립적으로 N 또는 CR11이고;
R12는 C1-C6알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알키닐 또는 시클로알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 CR5이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 CR2이고, Y는 N이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 N이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 N이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, Z는 CR4이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6시아노알킬, C1-C6헤테로알킬 또는 시클로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 수소이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R8은 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성한다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 3이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 4이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 5이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 6이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 내지 3이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 3이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1 내지 4이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2 내지 4이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 하나의 A는 CR11이고, 하나의 A는 N이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 2개의 A는 모두 CR11이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 2개의 A는 모두 N이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 C1-C6듀테로알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 하나의 R11과 하나의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 하나의 R11과 하나의 R8은 함께 취해져, 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 하나의 R11과 하나의 R8은 함께 취해져, 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 하나의 R11과 하나의 R8은 함께 취해져, 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 하나의 R11과 하나의 R8은 함께 취해져, 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00240
,
Figure pct00241
또는
Figure pct00242
(식 중, R1은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬이고; Y는 N, CH 또는 CF이고; 각각의 A는 독립적으로 CH, CD, CMe, CCF3, CCl, CF 또는 N이고; B1은 O, S, NH, NMe, NCD3, CH2, CHF, CD2 또는 CDH이고; R은 수소, 중수소 또는 할로겐이고; R12는 C1-C6알킬 또는 C1-C6듀테로알킬임).
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, RA, RB, RC, Ra, Rb, Rc, Rd, 2개의 R7이 함께 취해져 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 2개의 R8이 함께 취해져 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 및 Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, RA, RB, RC, Ra, Rb, Rc, Rd, 2개의 R7이 함께 취해져 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 2개의 R8이 함께 취해져 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 및 Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, RA, RB, RC, Ra, Rb, Rc, Rd, 2개의 R7이 함께 취해져 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 2개의 R8이 함께 취해져 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 및 Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다. 본원에 개시된 화합물의 일부 구현예에서, RA, RB, RC, Ra, Rb, Rc, Rd, 2개의 R7이 함께 취해져 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 2개의 R8이 함께 취해져 형성된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 및 Rc와 Rd가 함께 취해져 형성된 헤테로시클로알킬은, 각각 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 하나의 치환기로 치환된다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, 표 1의 화합물에서 선택된다.
[표 1]
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
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Figure pct00261
Figure pct00262
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일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
및 , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
및 , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
및 , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
및 , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
및 , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체/입체이성질체
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주삼멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하며, 각각의 중심은 R 입체배치 또는 S 입체배치로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 구현예에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환을 통해 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분리제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하는 방식으로 개별 입체이성질체로 제조된다. 일부 구현예에서, 분리 가능한 복합체가 바람직하다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 별개의 물리적 특성(예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하여 분리된다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기반한 분리/분해 기술을 통해 분리된다. 일부 구현예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실용적인 수단을 통해, 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은, 본원에 언급된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실만 다른 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 클로라이드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl가 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다. 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H와 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 이의 제조 용이성과 검출 가능성으로 인해 특히 바람직하다. 나아가, 중수소, 즉, 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정한 치료적 이점을 생성한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 비제한적으로, 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하기 때문에, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 또는 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 이러한 염은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 입체이성질체의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리하는 방식으로 제조된다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예에는, 본원에 기재된 화합물과 미네랄, 유기 산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염, 예컨대 하기를 포함하는 염이 포함된다: 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 자일렌설포네이트.
나아가, 본원에 기재된 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을, 비제한적으로, 하기를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산과 반응시키는 방식으로 형성된 약제학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기 산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 같은 유기 산. 일부 구현예에서, 옥살산과 같은 다른 산은, 그 자체로는 약제학적으로 허용 가능하지 않지만, 본원에 개시된 화합물, 이의 용매화물 또는 입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 얻는 데 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용된다.
일부 구현예에서, 유리 산기를 포함하는 본원에 기재된 화합물을, 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 황산염과 같은 적합한 염기; 암모니아; 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응시킨다. 대표적인 염에는, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 염기의 예시적인 예에는, 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화콜린, 탄산소듐, N+(C1-4 알킬)4 등이 포함된다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유한 임의의 염기성 질소 함유 기의 4차화를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 구현예에서, 이러한 4차화에 의해 수 또는 유(oil-) 용해성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
용매화물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 나아가 약제학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여하는 방식으로 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 구현예에서, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매를 이용하여 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은, 비제한적으로, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하는 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 경우에, 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는, 수소 원자의 이동에 의해 상호전환 가능한 화합물이다. 호변이성질화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇 가지 인자에 따라 달라진다.
치료 방법
PARP의 저해가 유익한 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. PARP1의 저해가 유익한 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 상기 질환은 암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장암(예컨대, 위암 및 결장직장암) 또는 폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 결장암, 교모세포종, 림프종, 흑색종 또는 자궁경부암이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암은, 방광암, 뇌 및 CNS의 암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 골수종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 위암, 갑상선암 또는 자궁암이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 Flomologous 재조합(FIR) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암이다. FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 상동 메커니즘을 통해 DNA 내 이중 가닥 파손(DSB)을 복구하여 연속적인 DNA 나선을 교정한다. FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성요소에는, 비제한적으로, ATM(NM_000051), RAD51(NM_002875), RAD51 L1(NM_002877), RAD51 C(NM_002876), RAD51 L3(NM_002878), DMC1(NM_007068), XRCC2(NM_005431), XRCC3(NM_005432), RAD52(NM_002879), RAD54L(NM_003579), RAD54B(NM_012415), BRCA1(NM_007295), BRCA2(NM_000059), RAD50(NM_005732), MRE11A(NM_005590) 및 NBS1(NM_002485)이 포함된다. FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 관여하는 다른 단백질에는, EMSY와 같은 조절 인자가 포함된다. 일부 구현예에서, FIR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암은, 정상 세포에 비해 해당 경로를 통해 DNA DSB를 복구하는 능력이 감소되거나 파괴된 하나 이상의 암세포를 포함하며, 즉, FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성이 하나 이상의 암세포에서 감소되거나 폐지될 수 있다.
일부 구현예에서, FIR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 구성요소의 활성이 FIR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암을 앓고 있는 개체의 하나 이상의 암세포에서 폐지되어 있다.
일부 구현예에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 표현형을 가지고 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2 활성이 암세포에서 감소되거나 폐지되어 있다. 이러한 표현형을 갖는 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있을 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성이, 예를 들어 인코딩 핵산의 돌연변이 또는 다형성으로 인해, 또는 조절 인자를 인코딩하는 유전자, 예를 들어 BRCA2 조절 인자를 인코딩하는 EMSY 유전자의 증폭, 돌연변이 또는 다형성으로 인해 암세포에서 감소되거나 폐지될 수 있다. BRCA1과 BRCA2는, 이형접합 보인자의 종양에서 야생형 대립유전자가 자주 소실되는 종양 억제제로 알려져 있다. BRCA2 결합 인자를 인코딩하는 EMSY 유전자의 증폭은 유방암 및 난소암과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다. BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 보인자는 또한 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장암 및 폐암을 포함하는 특정 암에 걸릴 위험이 높다.
표적외 효과의 위험을 최소화하기 위해, 약물 분자가 특정 표적에 대한 선택성을 보유하는 것이 바람직하다.
PARP1 이외의 PARP 패밀리 이소형의 저해를 회피하는 것은, 비-PARP1 이소형의 저해로 인해 발생할 수 있는 독성을 최소화하는 데 중요할 수 있다. PARP1 이외의 PARP 이소형을 저해하는 약리학은 PARP 이소형에 대해서 PARP1에 대한 선택성이 낮은 작용제의 치료 지수를 감소시키는 독성을 유발할 수 있다. PARP1과 같이 PARP3은 DNA 손상에서 역할을 하지만, 유사분열 방추의 통합성과 텔로머라아제 통합성에서도 핵심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Boehler, C., Gauthier, LR., Mortusewicz O. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase 3 (PARP3), a newcomer in cellular response to DNA damage and mitotic progression. PNAS, January 26, 2011, 108 (7) 2783-2788]). 탄키라아제 1(tankyrase 1)로도 알려진 PARP5A는 Wnt 신호전달과 텔로미어 길이에 핵심적인 역할을 한다(문헌[Kulak, O., Chen, H., Holohan B. et al. Disruption of Wnt/β-Catenin Signaling and Telomeric Shortening Are Inextricable Consequences of Tankyrase Inhibition in Human Cells. Mol Cell Biol. 2015 Jul; 35(14), 2425―2435]). PARP6은 마우스에서 필수적인 미세소관 조절 유전자이며, 촉매 활성을 폐지하는 PARP6의 생식계열 돌연변이는 인간의 신경 기능에 부정적인 영향을 미친다(문헌[Vermehren-Schmaedick, A., Huang J.Y., Levinson, M. et al. Characterization of PARP6 Function in Knockout Mice and Patients with Developmental Delay. Cells, 2021 Jun; 10(6), 1289]). PARP7 촉매 저해는 자가면역 표현형을 생성하는 1형 인터페론에 과도한 자극 효과를 유발한다(문헌[Gozgit, J.M., Vasbinder, M.M., Abo, R.P. et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. Volume 39, Issue 9, 13 September 2021, Pages 1214-1226]). PARP8의 정확한 기능은 확립되지 않았지만, 이의 녹아웃은 유사분열 및 핵 형태 결함과, 세포 생존능의 감소를 유도하는 것으로 나타났다(문헌[Vyas, S., Chesarone-Cataldo, M., Todorova, T., et al. A Systematic Analysis of the PARP Protein Family Identifies New Functions Critical for Cell Physiology. Nat. Commun. 2013, 4 (1), 2240]). PARP10은 종양 억제 활성을 갖는 MYC 상호작용 단백질로 확인되었다(문헌[Yu, M., Schreek, S., Cerni, C. et al. PARP-10, a novel Myc-interacting protein with poly(ADP-ribose) polymerase activity, inhibits transformation. Oncogene, 2005 volume 24, pages1982―1993]).
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2, PARP3, PARP6, PARP7, PARP8, PARP10, PARP11, PARP14, PARP15, TNKS1(PARP5A) 및 TNKS2(PARP5B)를 포함하는 PARP 패밀리의 다른 구성원보다 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP3보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP6보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP7보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP8보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP10보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP11보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP14보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP15보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS1(PARP5A)보다 PARP1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS2(PARP5B)보다 PARP1에 대해 선택적이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 10000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 9000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 8000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 7000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 6000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 5000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 4000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 3000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 2000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 1000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 100배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 PARP2보다 PARP1에 대해 적어도 400배 내지 600배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 PARP1에 대해 적어도 400배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP2보다 PARP1에 대해 적어도 500배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP3보다 100배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP3보다 200배 초과 더 PARP1 선택적이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP3보다 PARP1에 대해 적어도 200배 내지 700배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP3보다 PARP1에 대해 적어도 200배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP3보다 PARP1에 대해 적어도 650배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP6보다 1000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP6보다 PARP1에 대해 적어도 2000배 내지 3000배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP6보다 PARP1에 대해 적어도 2400배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP6보다 PARP1에 대해 적어도 3000배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP7보다 500배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP7보다 PARP1에 대해 적어도 600배 내지 900배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP7보다 PARP1에 대해 적어도 600배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP7보다 PARP1에 대해 적어도 800배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP8보다 3000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP8보다 PARP1에 대해 적어도 5000배 내지 9000배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP8보다 PARP1에 대해 적어도 8000배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP8보다 PARP1에 대해 적어도 5000배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP10보다 200배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP10보다 PARP1에 대해 적어도 300배 내지 400배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP10보다 PARP1에 대해 적어도 350배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP10보다 PARP1에 대해 적어도 300배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP11보다 5배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP11보다 PARP1에 대해 적어도 5배 내지 270배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP11보다 PARP1에 대해 적어도 6배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP11보다 PARP1에 대해 적어도 270배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP14보다 2000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP14보다 PARP1에 대해 적어도 1400배 내지 2600배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP14보다 PARP1에 대해 적어도 1400배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP14보다 PARP1에 대해 적어도 2600배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP15보다 1000배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, PARP15보다 PARP1에 대해 적어도 1600배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS1(PARP5A)보다 100배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS1(PARP5A)보다 PARP1에 대해 적어도 100배 내지 250배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS1(PARP5A)보다 PARP1에 대해 적어도 100배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS1(PARP5A)보다 PARP1에 대해 적어도 230배 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS2(PARP5B)보다 100배 초과 더 PARP1 선택적이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS2(PARP5B)보다 PARP1에 대해 적어도 100내 내지 150배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS2(PARP5B)보다 PARP1에 대해 적어도 140배 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는, TNKS2(PARP5B)보다 PARP1에 대해 적어도 130배 선택성을 갖는다.
투여
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에서, 상기 조성물은 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게, 질환 또는 병태의 증상 중 적어도 하나를 치유하거나 적어도 부분적으로 중단시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 유효한 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료적 유효량은 선택적으로, 비제한적으로, 용량 증량 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하는 방법으로 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 달리 이에 대한 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적으로 유효한 양 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다. 하나의 양태에서, 예방적 치료는 치료하고자 하는 질환의 적어도 하나의 증상 또는 위험 인자를 이전에 경험하였고, 현재 관해 상태에 있는 포유동물에게, 질환 또는 병태의 증상이 다시 나타나는 것을 예방하기 위해, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 병태가 호전되지 않는 특정 구현예에서, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선하거나, 달리 제어 또는 제한하기 위해, 의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 일생 동안을 포함하여 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 호전되는 특정 구현예에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다(즉, "약물 휴약기"). 특정 구현예에서, 약물 휴약기의 길이는, 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과의 기간을 포함하여, 2일 내지 1년이다. 약물 휴약기 동안 용량 감소는, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하여, 단지 예로서 10% 내지 100%이다.
환자의 병태가 호전되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속으로, 특정 구현예에서, 투여의 투여량 또는 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서, 호전된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 하지만, 특정 구현예에서, 증상의 임의의 재발 시, 환자는 장기간에 걸쳐 간헐적으로 또는 매일 치료가 필요하다.
이러한 양에 상응하는 소정의 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중, 성별)과 같은 인자에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료하고자 하는 병태, 및 치료하고자 하는 대상 또는 숙주를 포함하는 해당 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
하지만, 일반적으로, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 전형적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg 범위이다. 하나의 양태에서, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 1일 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 하나의 구현예에서, 목적하는 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로 편리하게 제시된다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 적절한 1일 투여량은, 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 구현예에서, 1일 투여량 또는 투여 형태의 활성량은 개별 치료 요법에 관한 다수의 변수에 기반하여 본원에 제시된 범위보다 낮거나 높다. 다양한 구현예에서, 1일 및 단위 투여량은, 비제한적으로, 사용되는 화합물의 활성, 치료하고자 하는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상의 요구사항, 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은, 비제한적으로, LD10 및 ED90을 결정하는 것을 포함하여, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 따라 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로 표현된다. 특정 구현예에서, 세포 배양물 검정과 동물 연구에서 얻은 데이터는, 인간을 포함하는 포유동물에 사용하기 위한 치료학적으로 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료학적으로 유효한 단위 투여량을 제형화하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량은 독성이 최소화된 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 구현예에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 이용되는 투여 형태와 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라진다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량이 (a) 포유동물에게 전신적으로 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구로 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥내로 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사로 투여되고/되거나; (e) 포유동물에게 국소적으로 투여되고/되거나; (f) 포유동물에게 비전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 추가의 구현예가 있다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 유효량의 화합물의 단회 투여를 포함하는 추가의 구현예가 있으며, 이에는 (i) 화합물이 1일 1회 투여되거나, (ii) 화합물이 하루에 걸쳐 포유동물에게 다회 투여되는 추가의 구현예가 포함된다.
상기 언급된 양태 중 임의의 것에서, 유효량의 화합물의 다회 투여를 포함하는 추가의 구현예가 있으며, 이에는 (i) 화합물이 단일 용량으로 연속으로 또는 간헐적으로 투여되거나; (ii) 다회 투여 사이의 시간이 6시간 간격이거나; (iii) 화합물이 8시간마다 포유동물에게 투여되거나; (iv) 화합물이 12시간마다 대상에게 투여되거나; (v) 화합물이 24시간마다 대상에게 투여되는 추가의 구현예가 포함된다. 추가의 또는 대안적인 구현예에서, 상기 방법은 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되는 약물 휴약기를 포함하며, 약물 휴약기의 종결 시, 화합물의 투여가 재개된다. 하나의 구현예에서, 약물 휴약기의 길이는 2일 내지 1년으로 다양하다.
투여 경로
적합한 투여 경로에는, 비제한적으로, 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여가 포함된다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달에는, 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사뿐 아니라, 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사가 포함된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어 종종 데포 제제 또는 서방형 제형으로, 기관으로 화합물의 직접 주사를 통해, 전신 방식이 아닌 국소 방식으로 투여된다. 특정 구현예에서, 지속 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사를 통해 투여된다. 나아가, 다른 구현예에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 구현예에서, 리포좀은 기관에 대해 표적화되고, 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 급속 방출 제형의 형태, 연장 방출 제형의 형태 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여된다.
약제학적 조성물/제형
본원에 기재된 화합물은 표준 약제학적 관행에 따라, 약제학적 조성물 중에 단독으로, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합으로, 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 동물에게 투여될 수 있다. 상기 화합물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하여 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체와, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 편리한 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 약제학적 조성물에 대한 개요는 하기에서 확인할 수 있다: 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌[Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980] 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)](상기 문헌들은 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용됨).
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 침투 증강제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제, 및 이들의 임의의 조합에서 선택된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은, 비제한적으로, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하는 적절한 투여 경로를 통해 대상에게 투여된다. 본원에 기재된 약제학적 제형에는, 비제한적으로, 수성 액체 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 자가유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 경구 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 급속 용해성 제형, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 당의정, 발포성 제형, 동결건조 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 즉시 및 제어 방출 복합 제형이 포함된다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물은, 통상적인 방식으로, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 압축 공정을 이용하여 제조된다.
경구용 약제학적 조성물은 하나 이상의 고체 부형제를 하나 이상의 본원에 기재된 화합물과 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 목적하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는 방식으로 수득된다. 적합한 부형제에는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 기타 부형제가 포함된다. 목적하는 경우, 가교된 크로스카르멜로오스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염(예컨대, 소듐 알기네이트)과 같은 붕해제가 첨가된다. 일부 구현예에서, 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가된다.
경구로 투여되는 약제학적 조성물에는, 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐뿐 아니라, 젤라틴과, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 푸시-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해되거나 현탁된다. 일부 구현예에서, 안정화제가 첨가된다.
비경구용 약제학적 조성물은 주입제 또는 주사로 제형화된다. 일부 구현예에서, 주사 또는 주입에 적합한 약제학적 조성물에는, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하는 멸균 수용액, 분산액 또는 멸균 분말이 포함된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 액체 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 담체는, 예를 들어 물, 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 추가로 포함한다.
병용
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를, 추가 치료제와 조합으로 사용하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 항암제이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물과 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제와 본원에 개시된 화합물은 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물보다 덜 빈번하게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물보다 더 빈번하게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물의 투여 후에 투여된다.
실시예
실시예 1
Figure pct00284
단계 1: tert-부틸 4-[2-시아노-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
DMF(10 mL) 중 tert-부틸 4-[2-브로모-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.50 mmol, 1.00 당량) 및 Zn(CN)2(0.44 g, 3.76 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에, N2 분위기 하 실온에서 Pd(PPh3)4(0.29 g, 0.25 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 30 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-[2-시아노-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(460 mg, 53.1%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =346.2.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (q, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 3.52 (dd, 4H), 3.33 (d, 4H), 2.80 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: 6-시아노-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
디옥산(2 ml) 중 tert-부틸 4-[2-시아노-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(260 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 아이스 배쓰에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(2 mL, 1,4-디옥산 중 4 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 6-시아노-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(180 mg, 97.4%)을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =245.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.32 (brs, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 3.58 (dd, 4H), 3.29 (s, 4H), 2.80 (d, 3H).
단계 3: 6-시아노-5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(3 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(50 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량), 6-시아노-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(60 mg, 0.25 mmol, 1.10 당량) 및 KI(7 mg, 0.04 mmol, 0.20 당량)의 교반된 용액에, N2 분위기 하 실온에서 DIEA(145 mg, 1.12 mmol, 5.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(3 mL)에 용해시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 6-시아노-5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(12.9 mg, 13.11%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =431.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.37 (d, 4H), 2.79 (d, 3H), 2.60-2.56 (m, 6H), 1.19 (t, 3H).
하기 실시예들은 실시예 1에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00285
실시예 2
Figure pct00286
단계 1: tert-부틸 (3R)-4-[6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
1,4-디옥산(50 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(5.00 g, 24.96 mmol, 1.00 당량, [a]26D (c = 1.0, CHCl3): +14.75), 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(5.66 g, 26.21 mmol, 1.05 당량), Cs2CO3(16.27 g, 49.93 mmol, 2.00 당량) 및 RuPhos Palladacycle Gen.3(1.04 g, 1.25 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 후, EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-4-[6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(5.00 g, 59.71%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =336.1.
단계 2: tert-부틸 (3R)-3-메틸-4-[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
CH3OH(7 mL) 중 tert-부틸 (3R)-4-[6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 5.96 mmol, 1.00 당량) 및 메탄아민(8 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량% 용액)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 실온에서 NH4Cl 포화 용액(30 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 × 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-메틸-4-[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.70 g, 85.25%)를 연황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =335.3.
단계 3: N-메틸-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
tert-부틸 (3R)-3-메틸-4-[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 1.50 mmol, 1.00 당량)와 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(3.7 mL, 14.95 mmol, 10.00 당량, 4.0 M)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 N-메틸-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(400 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =234.9.
단계 4: 5-[(2R)-4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 N-메틸-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(128 mg, 미정제), 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량), KI(15 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량) 및 DIEA(290 mg, 2.24 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에서 농축시키고 동결건조시켜 5-[(2R)-4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(90 mg, 46.89%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=421.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.65 ― 3.52 (m, 2H), 3.14 ― 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.78 (d, 3H), 2.72 (d, 1H), 2.58 ― 2.53 (m, 2H), 2.33 (dd, 1H), 2.29 ― 2.15 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 1.13 (d, 3H).
하기 실시예들은 실시예 2에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00287
Figure pct00288
실시예 3A 및 3B
Figure pct00289
단계 1: tert-부틸 5-[6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트의 제조:
디옥산(25 ml) 중 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(2.5 g, 11.57 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트(2.41 g, 12.15 mmol, 1.05 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 RuPhos Palladacycle Gen.3(0.48 g, 0.57 mmol, 0.05 당량)과 Cs2CO3(7.54 g, 23.14 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 400 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaCl 포화 수용액(200 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5-[6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트(1.1 g, Y=28.4%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =334.1
단계 2: tert-부틸 5-[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트의 제조:
MeOH(15 ml) 중 tert-부틸 5-[6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트(1 g, 3.00 mmol, 1 당량) 및 CH3NH2(2.33 g, 75.03 mmol, 25.01 당량, H2O 중 40%)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하였다. NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 혼합물을 pH 6까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 5-[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트(1.2 g, 미정제)를 황색 미정제 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =333.1
단계 3: 5-{2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeOH(10 ml) 중 tert-부틸 5-[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트(1.2 g, 3.61 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(6 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(40 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 5-{2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(1 g, 미정제)를 황색 미정제 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =232.9
단계 4: 5-{5-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
아세토니트릴(5 ml) 중 5-{2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(547.67 mg, 2.35 mmol, 1.5 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(350 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(52.19 mg, 0.31 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{5-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(180 mg, Y=21.3%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =419.0
단계 5: rel-5-[(1R,6S)-5-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(실시예 3A) 및 rel-5-[(1R,6S)-5-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(실시예 3B)의 제조:
rel-5-[(1R,6S)-5-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 PREP_CHIRAL_HPLC로 정제하여 rel-5-[(1R,6S)-5-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(실시예 3A, 54.8 mg, Y=30.4%, ee=99.28%)와 rel-5-[(1R,6S)-5-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2,5-디아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(실시예 3B, 39.0 mg, Y=21.6%, ee=98.42%)를 수득하였다. 참고: 실시예 3A와 실시예 3B의 입체화학 지정은 임의적임.
실시예 3A:
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =419.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 ― 8.32 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 ― 7.65 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.54 ― 3.46 (m, 1H), 3.24 ― 3.16 (m, 1H), 2.81 ― 2.69 (m, 5H), 2.57 ― 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.83 ― 0.74 (m, 1H), 0.44 ― 0.34 (m, 1H).
실시예 3B:
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =419.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.46 ― 8.40 (m, 1H), 8.38 ― 8.31 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.99 ― 3.81 (m, 2H), 3.56 ― 3.47 (m, 1H), 3.24 ― 3.18 (m, 1H), 2.85 ― 2.70 (m, 5H), 2.58 ― 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.83 ― 0.74 (m, 1H), 0.44 ― 0.34 (m, 1H).
표 3의 하기 실시예들은 실시예 3A 및 3B에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00290
실시예 4
Figure pct00291
단계 1: tert-부틸 (3R)-4-[2-브로모-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
DMF(30 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-메틸-4-[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(2.20 g, 6.58 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 NBS(1.29 g, 7.24 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 0℃에서 NaHCO3 포화 수용액(30 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 150 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-4-[2-브로모-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.77 g, 65%)를 연황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 413.0/415.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 3.66 ― 3.48 (m, 4H), 3.27-3.18(m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.73 ― 2.60 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.84 (d, 3H).
단계 2: tert-부틸 (3R)-4-[2-시아노-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
DMF(8 mL) 중 tert-부틸 (3R)-4-[2-브로모-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 1.21 mmol, 1.00 당량), Zn(CN)2(156 mg, 1.33 mmol, 1.10 당량) 및 Pd(PPh3)4(140 mg, 0.12 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 120℃에서 밤새 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-4-[2-시아노-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(428 mg, 98%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- = 358.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (d,1H), 8.12 (d,1H), 7.81 (d,1H), 3.41 ― 3.33 (m, 4H), 3.21 (d,2H), 2.80 (d,3H),2.52-2.51(m,1H), 1.43 (s, 9H), 1.02 (d,3H).
단계 3: 6-시아노-N-메틸-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-4-[2-시아노-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(135 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(5 mL, 4 M)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 6-시아노-N-메틸-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(310 mg, 미정제)을 연황색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 260.2
단계 4: 6-시아노-5-[(2R)-4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(8 mL) 중 6-시아노-N-메틸-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(250 mg, 미정제) 및 DIEA(498 mg, 3.86 mmol, 5.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(172 mg, 0.77 mmol, 1.00 당량)과 KI(26 mg, 0.15 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 6-시아노-5-[(2R)-4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-2-메틸피페라진-1-일]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(135.4 mg, 39%, ee=97.6%)를 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 446.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 ― 3.58 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H),3.28-3.20(m, 1H) 2.79 (m, 4H), 2.58 ― 2.53 (m, 4H), 2.42 (t, 1H), 1.19 (t, 3H), 1.13 (d, 3H).
실시예 5
Figure pct00292
단계 1: tert-부틸 4-(5-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
1,4-디옥산(16 mL) 중 메틸 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 4.27 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.84 g, 4.48 mmol, 1.05 당량), RuPhos Palladacycle Gen.3(0.36 g, 0.43 mmol, 0.10 당량) 및 Cs2CO3(2.78 g, 8.55 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[5-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 68.96%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =339.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 ― 3.36 (m, 8H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(5-플루오로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
메탄올(8 mL) 중 에틸 4-[5-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 3.86 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 CH3NH2(8 mL, 물 중 25% 내지 30%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(100 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물(1.22 g)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =338.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (q, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.55 ― 3.34 (m, 8H), 2.75 (d, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계 3: 3-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드의 제조:
1,4-디옥산(5 mL) 중 3-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(1.22 g, 5.12 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10 mL, 4 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에테르=1:1(10 mL × 3)로 분쇄하여 정제하여 미정제 생성물(1.22 g, HCl 염)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =238.9.
단계 4: 5-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로-N-메틸피콜린아미드의 제조:
ACN(5 mL) 중 3-플루오로-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(80 mg, 100% 수율로 가정함, 0.34 mmol, 1.50 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(50 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 KI(7 mg, 0.04 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(145 mg, 1.12 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PREP_HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 5-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로-N-메틸피콜린아미드(34 mg, 3단계에 걸쳐 34.24%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =424.90. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (q, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.45 ― 3.34 (m, 4H), 2.74 (d, 3H), 2.58 ― 2.51 (m, 6H), 1.18 (t, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO) δ -120.40.
실시예 6
Figure pct00293
단계 1: tert-부틸 4-(2-브로모-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
DMF(10 ml) 중 tert-부틸 4-[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 6.24 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 NBS(1.22 g, 6.87 mmol, 1.10 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NaHCO3 포화 수용액(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-브로모-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(2.40 g, 96.29%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =399.1/401.1. 1 H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.44 (q, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 3.60 ― 3.41 (m, 4H), 3.10 ― 2.98 (m, 4H), 2.80 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(2-시클로프로필-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
톨루엔/H2O(10 mL/1 mL) 중 tert-부틸 4-[2-브로모-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 3.00 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(0.22 g, 0.30 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3(1.96 g, 6.01 mmol, 2.00 당량) 및 시클로프로필보론산(0.26 g, 3.00 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-시클로프로필-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(900 mg, 83.08%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =361.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.28 (q, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.64 ― 3.43 (m, 4H), 3.06 ― 2.89 (m, 4H), 2.80 (d, 3H), 2.45 ― 2.32 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 ― 1.13 (m, 2H), 1.07 ― 0.88 (m, 2H).
단계 3: 6-시클로프로필-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드, HCl 염의 제조:
1,4-디옥산(3 ml) 중 tert-부틸 4-[2-시클로프로필-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(900 mg, 2.50 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10.00 mL, 4 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에테르=1:1(10 mL × 3)로 분쇄하여 정제하여 6-시클로프로필-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드, HCl 염(900 mg, 미정제)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =261.2.
단계 4: 6-시클로프로필-5-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량) 및 6-시클로프로필-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(200 mg, 0.67 mmol, 1.50 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 KI(15 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(290 mg, 2.25 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 6-시클로프로필-5-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-N-메틸피콜린아미드(31 mg, 15.51%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =447.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.32 ― 8.21 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.15 ― 2.90 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.69 ― 2.54 (m, 6H), 2.36 ― 2.29 (m, 1H), 1.22 ― 1.10 (m, 5H), 1.01 ― 0.91 (m, 2H).
실시예 7
Figure pct00294
단계 1: tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
디옥산(100 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(1.00 g, 4.29 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.84 g, 4.51 mmol, 1.05 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 Cs2CO3(2.80 g, 8.58 mmol, 2.00 당량)과 RuPhos Palladacycle Gen.3(0.18 g, 0.22 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(1.30 g, 89%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =339.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.72 (t, 1H), 6.84 ― 6.69 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48 ― 3.33 (m, 8H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(1.3 g, 3.84 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에, 메틸아민(3.5 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량%)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 77%)를 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =338.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.78 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.85 ― 6.68 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.27 (dd, 4H), 2.76 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: 2-플루오로-N-메틸-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드, HCl 염의 제조:
DCM(4 mL) 중 tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(2 mL, 4 M)을 적가하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 에테르=1:1(4 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-플루오로-N-메틸-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드, HCl 염(500 mg, 미정제)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =237.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2H), 7.92 ― 7.79 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.91 ― 6.72 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.75 (d, 3H).
단계 4: 4-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온, HCl 염(100 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량) 및 2-플루오로-N-메틸-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드(123 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, KI(15 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(290 mg, 2.24 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 4-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(14 mg, 7%)를 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =423.90. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 ― 7.48 (m, 2H), 6.86 ― 6.66 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.30 (d, 4H), 3.28 (d, 4H), 2.74 (d, 3H), 2.56 ― 2.53 (m, 2H), 1.18 (t, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO) δ -111.58.
실시예 8
Figure pct00295
단계 1: 1'-(tert-부틸) 6-메틸 3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1',6(2'H)-디카르복실레이트의 제조:
1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(859 mg, 2.78 mmol, 1.20 당량), 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 2.31 mmol, 1.00 당량), K2CO3(640 mg, 4.63 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(339 mg, 0.46 mmol, 0.2 당량)의 용액을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-(tert-부틸) 6-메틸 3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1',6(2'H)-디카르복실레이트(260 mg, 29.41%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =319.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, 1H), 8.02 (t, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 6-(메틸카르바모일)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트의 제조:
메탄올(3 mL) 중 1'-(tert-부틸) 6-메틸 3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1',6(2'H)-디카르복실레이트(210 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 CH3NH2(3 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 실온에서 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 6-(메틸카르바모일)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(190 mg, 90.76%)를 보라색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =318.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.76 ― 8.68 (m, 2H), 8.08 ― 7.86 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.82 (d, 4H), 2.54 (d, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: N-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-6-카르복사미드, TFA 염의 제조:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 6-(메틸카르바모일)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4'-바이피리딘]-1'-카르복실레이트(170 mg, 0.54 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에, 공기 분위기 하 실온에서 TFA(1 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =218.1
단계 4: 1'-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-6-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 N-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-6-카르복사미드(101 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(111 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 KI(17 mg, 0.10 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(323 mg, 2.50 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 1'-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-6-카르복사미드(39.6 mg, 2단계에 걸쳐 18.49%)를 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =404.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.70 (t, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.05 ― 7.93 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.60 ― 2.52 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).
하기 실시예는 실시예 8에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00296
실시예 9
Figure pct00297
단계 1: 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조:
DCM(20 mL) 중 3-에틸-7-(히드록시메틸)-1H-퀴놀린-2-온(1.00 g, 4.92 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(18 mg, 0.25 mmol, 0.05 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(1.76 g, 14.76 mmol, 3.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-퀴놀린-2-온(1.00 g, 91.68%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =222.1
단계 2: 6-{4-[(3-에틸-2-옥소-1H-퀴놀린-7-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-3-카르보니트릴의 제조:
MeCN(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-퀴놀린-2-온(100 mg, 0.45 mmol, 1.20 당량), 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴(71 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량) 및 KI(12 mg, 0.08 mmol, 0.20 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 DIEA(243 mg, 1.88 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 Prep-HPLC로 정제하여 6-{4-[(3-에틸-2-옥소-1H-퀴놀린-7-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-3-카르보니트릴(35.2 mg, 25.07%)을 회백색 고체로 수득하였다. MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =374.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 6H), 1.16 (t, 3H).
실시예 10
Figure pct00298
단계 1: N-(3-브로모페닐)-2-옥소시클로펜탄-1-카르복사미드의 제조:
CHCl3(100 mL) 중 4-(시클로펜트-1-엔-1-일)모르폴린(3.60 g, 23.49 mmol, 1.00 당량) 및 1-브로모-3-이소시아나토벤젠(5.58 g, 28.19 mmol, 1.20 당량)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 N-(3-브로모페닐)-2-옥소시클로펜탄-1-카르복사미드(3.9 g, 58.8%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =281.9/283.9. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.29 ― 7.15 (m, 2H), 3.20 ― 3.11 (m, 1H), 2.51 ― 2.33 (m, 4H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H).
단계 2: 7-브로모-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온의 제조:
H2SO4(10 mL)의 교반된 용액에, 0℃에서 N-(3-브로모페닐)-2-옥소시클로펜탄-1-카르복사미드(3.3 g, 11.69 mmol, 1.00 당량)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 Na2CO3 수용액(200 mL)을 이용하여 혼합물을 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 7-브로모-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온(2.10 g, 67.9%)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =264.0/266.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.52 ― 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H).
단계 3: 에틸 4-옥소-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조:
EtOH(20 mL) 중 7-브로모-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온(1.50 g, 5.67 mmol, 1.00 당량) 및 Et3N(1.15 g, 11.35 mmol, 2.00 당량)의 용액에, 압력 탱크 내 Pd(PPh3)2Cl2(797 mg, 1.13 mmol, 0.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물에 질소를 3분 동안 퍼징한 후, 120℃에서 일산화탄소를 이용하여 밤새 40 atm까지 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 에틸 4-옥소-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-카르복실레이트(750 mg, 51.33%)를 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =258.2
단계 4: 7-(히드록시메틸)-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온의 제조:
THF(3 mL) 중 에틸 4-옥소-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-카르복실레이트(650 mg, 2.52 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서. 상기 혼합물에, 0℃에서 LiAlH4(2.02 mL, 5.05 mmol, 2.00 당량, THF 중 2.5 M)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 H2O(0.3 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서, NaOH(15 중량%, 1.4 mL)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 H2O(0.3 mL)을 첨가하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF(3 × 5 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 7-(히드록시메틸)-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온(300 mg, 55.1%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =216.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 ― 7.08 (m, 1H), 5.34 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.13 ― 2.06 (m, 2H).
단계 5: 7-(클로로메틸)-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온의 제조:
DCM(2 mL) 중 7-(히드록시메틸)-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온(350 mg, 1.62 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(12 mg, 0.16 mmol, 0.10 당량)의 교반된 용액에, 0℃에서 SOCl2(967 mg, 8.13 mmol, 5.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 × 30 mL)으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 7-(클로로메틸)-3-에틸-4-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(390 mg, 미정제)을 주황색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =234.0
단계 6: N-메틸-5-[4-({4-옥소-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-일}메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(3 mL) 중 7-(클로로메틸)-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-온(150 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량) 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(148 mg, 0.67 mmol, 1.05 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(415 mg, 3.21 mmol, 5.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 N-메틸-5-[4-({4-옥소-1H,2H,3H,5H-시클로펜타[c]퀴놀린-7-일}메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드(34.1 mg, 12.1%)를 연갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =418.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 ― 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H) 3.08 (t, 2H), 2.78-2.74 (m, 5H), 2.55-2.54 (d, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H).
실시예 11
Figure pct00299
단계 1: 메틸 3-(푸란-3-아미도)-4-요오도벤조에이트의 제조:
DCM(100 mL) 중 메틸 3-아미노-4-요오도벤조에이트(10.00 g, 36.09 mmol, 1.00 당량), 3-푸로산(8.09 g, 72.18 mmol, 2.00 당량), T3P(114.84 g, 180.46 mmol, 5.00 당량, EA 중 50 중량%) 및 DIEA(23.32 g, 180.46 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(푸란-3-아미도)-4-요오도벤조에이트(6.80 g, 50.76%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =372.0.
단계 2: 메틸 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)푸란-3-아미도]-4-요오도벤조에이트의 제조:
DCE(100 mL) 중 메틸 3-(푸란-3-아미도)-4-요오도벤조에이트(6.00 g, 16.167 mmol, 1.00 당량), (Boc)2O(7.06 g, 32.34 mmol, 2.00 당량) 및 DMAP(1.98 g, 16.17 mmol, 1.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물(2 × 200 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)푸란-3-아미도]-4-요오도벤조에이트(5.00 g, 65.63%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
단계 3: 메틸 4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조:
DMF(12 mL) 중 메틸 3-[N-(tert-부톡시카르보닐)푸란-3-아미도]-4-요오도벤조에이트(400 mg, 0.85 mmol, 1.00 당량) 및 PCy3(48 mg, 0.17 mmol, 0.20 당량)의 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 Pd(OAc)2(38 mg, 0.17 mmol, 0.20 당량)과 K2CO3(235 mg, 1.70 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 최종 반응 혼합물에 100℃에서 마이크로파 방사선을 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(2 × 25 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 25 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(120 mg, 58.13%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =244.0.
단계 4: 7-(히드록시메틸)-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온의 제조:
THF(2 mL) 중 메틸 4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(300 mg, 1.23 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(0.99 mL, 2.47 mmol, 2.00 당량, THF 중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 1 M HCl 수용액(1.2 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(히드록시메틸)-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(220 mg, 82.88%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=216.1.
단계 5: 7-(클로로메틸)-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온의 제조:
DCM(5 mL) 중 7-(히드록시메틸)-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(300 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(10 mg, 0.14 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(995 mg, 8.36 mmol, 6.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(클로로메틸)-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(240 mg, 73.69%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=234.0.
단계 6: N-메틸-5-[4-({4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-일}메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 7-(클로로메틸)-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(100 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량), N-메틸-5-(피페라진-1-일)피콜린아미드, HCl 염(110 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량), KI(14 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량) 및 DIEA(276 mg, 2.14 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-5-[4-({4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-일}메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드(95 mg, 51.63%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=418.20. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.40 (q, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.39 ― 3.34 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.56 (m, 4H).
실시예 12
Figure pct00300
단계 1: 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실산의 제조:
EtOH/THF(1:1, 5 mL) 중 메틸 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실레이트(120 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 NaOH 수용액(3.0 mL, 1 N)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 이어서, 1(N) HCl 수용액(3.0 mL)을 첨가하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시켜 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실산(150 mg)을 백색 고체로 수득하였다. (추가 정제 없이 사용함). LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =394.2.
단계 2: N-시클로프로필-5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
DMF(4 mL) 중 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실산(120 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(158 mg, 1.22 mmol, 4.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 HATU(174 mg, 0.46 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물에, 아미노시클로프로판(35 mg, 0.61 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 5 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 N-시클로프로필-5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드(23.1 mg, 17%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =433.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 6H), 2.85 (s, 1H), 2.65 ― 2.53 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.69 ― 0.57 (m, 4H).
실시예 13
Figure pct00301
단계 1: 메틸 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
MeCN(6 mL) 중 메틸 5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복실레이트(280 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(818 mg, 6.32 mmol, 5.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(282 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량)과 KI(42 mg, 0.25 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실레이트(300 mg, 58%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =408.1.
단계 2: 5-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산의 제조:
EtOH/THF(5 mL/5 mL) 중 메틸 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실레이트(200 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 1(N) NaOH 수용액(5.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 1 mol/l 염산을 이용하여 반응 용액을 중화시킨 후, 유기 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 수득한 잔류물을 여과한 후, 물로 세정하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(140 mg, 73%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =394.2.
단계 3: N-(2,2-디플루오로에틸)-5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
DMF(5 mL) 중 5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실산(220 mg, 0.56 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(361 mg, 2.80 mmol, 5.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 EDCI(536 mg, 2.80 mmol, 5.00 당량)와 HOBT(227 mg, 1.68 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 5 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 94% 순도)을 백색 고체로 수득하였다. 미정제물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 N-(2,2-디플루오로에틸)-5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드(46 mg, 18%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =457.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.25 ― 5.97 (m, 1H), 3.73 ― 3.60 (m, 4H), 3.37 (s, 4H), 2.61 ― 2.52 (m, 6H), 1.18 (t, 3H).
하기 실시예들은 실시예 13에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00302
Figure pct00303
실시예 14
Figure pct00304
단계 1: tert-부틸 4-[2-포르밀-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
톨루엔(60 ml) 중 tert-부틸 4-[2-브로모-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.73 g, 4.33 mmol, 1.00 당량) 및 TMEDA(604 mg, 5.20 mmol, 1.20 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(311 mg, 0.87 mmol, 0.20 당량)과 Pd(OAc)2(97 mg, 0.43 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CO/H2 분위기(1:1, 30 atm) 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[2-포르밀-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.50 g, 미정제)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H]- = 346.8.
단계 2: tert-부틸 4-[2-(디플루오로메틸)-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(8 mL) 중 tert-부틸 4-[2-포르밀-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.50 g, 4.29 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 BAST(1.20 mL, 6.44 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 실온에서 얼음물(40 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 × 40 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[2-(디플루오로메틸)-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(580 mg, 36.05%, 2단계)를 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 371.1. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.29 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.21-6.80 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.06 (d, 3H), 3.03-2.98 (m, 4H), 1.51 (s, 9H). 19F NMR (282 ㎒, CDCl3) δ-116.99,
단계 3: 6-(디플루오로메틸)-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
tert-부틸 4-[2-(디플루오로메틸)-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(570 mg, 1.54 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(4 mL, 4 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 6-(디플루오로메틸)-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(610 mg, 미정제)을 적색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 270.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 8.50-8.40 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52-7.06 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.84 (d, 3H).
단계 4: 6-(디플루오로메틸)-5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 6-(디플루오로메틸)-N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(250 mg, 0.82 mmol, 1.40 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(130 mg, 0.58 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(377 mg, 2.92 mmol, 5.00 당량)와 KI(2 mg, 0.01 mmol, 0.02 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(366 mg)을 Prep-HPLC로 정제하여 6-(디플루오로메틸)-5-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(76.0 mg, 29.92%, 2단계)를 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 457.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.44-8.36 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32-6.99 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.83 (d, 3H), 2.66-2.53 (m, 6H), 1.22-1.15 (m, 3H). 19F NMR (377 ㎒, DMSO) δ-115.95.
실시예 15
Figure pct00305
단계 1: 에틸 2-브로모-2-시클로프로필아세테이트의 제조:
THF(100 mL) 중 에틸 2-시클로프로필아세테이트(10.00 g, 78.02 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 -78℃에서 LDA(42.9 mL, 85.82 mmol, 1.10 당량, THF 중 2.0 M)를 적가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후, TMSCl(8.48 g, 78.02 mmol, 1.00 당량)을 적가하고, 반응액을 실온까지 가온시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 -78℃까지 냉각시키고, THF(50 mL) 중 NBS(15.28 g, 85.82 mmol, 1.10 당량)를 적가하였다. 이어서, 반응액을 2시간 동안 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Et2O(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-브로모-2-시클로프로필아세테이트(5.00 g, 30.95%)를 황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.25 (q, 2H), 3.58 (d, 1H), 1.65 ― 1.55 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 0.92 ― 0.76 (m, 2H), 0.61 ― 0.53 (m, 1H), 0.48 ― 0.40 (m, 1H).
단계 2: 에틸 2-시클로프로필-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트의 제조:
에틸 2-브로모-2-시클로프로필아세테이트(5.00 g, 24.14 mmol, 1.00 당량)와 트리에틸 포스파이트(5.22 g, 31.39 mmol, 1.30 당량)의 용액을 질소 분위기 하 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-시클로프로필-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(2.40 g, 37.61%)를 황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.26 ― 4.07 (m, 6H), 2.19 (dd, 1H), 1.30 (dt, 10H), 0.71 (dddd, 1H), 0.60 (ddddd, 1H), 0.47 ― 0.37 (m, 1H), 0.24 (ddtd, 1H).
단계 3: 메틸 6-[(1Z)-2-시클로프로필-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
THF(20 mL) 중 NaH(0.29 g, 7.14 mmol, 1.50 당량, 60 중량%)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 에틸 2-시클로프로필-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(1.89 g, 7.14 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 질소 분위기 하에서 10분 동안 40℃까지 가온시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, THF(20 mL) 중 메틸 6-포르밀-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트(1.00 g, 4.76 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-[(1Z)-2-시클로프로필-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트(700 mg, 45.93%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=320.8.
단계 4: 에틸 7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
EtOH(10 mL) 중 메틸 6-[(1Z)-2-시클로프로필-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트(600 mg, 1.87 mmol, 1.00 당량) 및 Fe(1.04 g, 18.73 mmol, 10.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 CaCl2(1.24 g, 11.24 mmol, 6.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2 × 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(200 mg, 41.34%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=259.0.
단계 5: 3-시클로프로필-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
에틸 7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(160 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(0.50 mL, 1.23 mmol, 2.00 당량, THF 중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 1 M HCl 수용액(1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-시클로프로필-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 74.65%)을 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=217.2.
단계 6: 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
DCM(10 mL) 중 3-시클로프로필-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(80 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(3 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(264 mg, 2.22 mmol, 6.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온을 황색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=235.0.
단계 7: 5-{4-[(7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온(80 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(75 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), KI(11 mg, 0.07 mmol, 0.20 당량) 및 DIEA(220 mg, 1.71 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{4-[(7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(85 mg, 58.57%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=419.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.43 ― 8.36 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 ― 7.35 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.34 ― 3.28 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.56 (d, 4H), 2.21 ― 2.07 (m, 1H), 0.97 (dt, 2H), 0.86 ― 0.77 (m, 2H).
실시예 16
Figure pct00306
단계 1: tert-부틸 6-(메틸카르바모일)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트의 제조:
1,4-디옥산/H2O(4/1, 5 mL) 중 5-브로모-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(300 mg, 1.40 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(518 mg, 1.67 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 Pd(dppf)Cl2(102 mg, 0.14 mmol, 0.10 당량)와 K2CO3(386 mg, 2.79 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(메틸카르바모일)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(330 mg, 74.53%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =318.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.75 ― 8.67 (m, 2H), 8.04 ― 7.95 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.08 ― 4.00 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.53 (d, 2H), 1.43(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
메탄올(20 mL) 중 tert-부틸 6-(메틸카르바모일)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(330 mg, 1.04 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 Pd/C(33 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(5 × 10 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(320 mg, 96.36%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =320.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.81 (d, 6H), 1.78 (d, 2H), 1.55 (qd, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 3: N-메틸-5-(피페리딘-4-일)피콜린아미드, TFA 염의 제조:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(310 mg, 0.97 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 TFA(2 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물 N-메틸-5-(피페리딘-4-일)피콜린아미드, TFA 염(510 mg, 미정제)을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =220.2.
단계 4: 5-(1-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸피콜린아미드의 제조:
MeCN(3 mL) 중 N-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(294 mg, 50% 수율로 가정함, 1.35 mmol, 2.00 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(112 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량)과 DIEA(435 mg, 3.37 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 5-{1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(24.6 mg, 9.01%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =406.2. 1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.59 ― 2.53 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.82 ― 1.68 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
실시예 17
Figure pct00307
단계 1: tert-부틸 4-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
디옥산(10 mL) 중 메틸 4-브로모-3-시아노벤조에이트(1.00 g, 4.17 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(770 mg, 4.17 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하에서 Cs2CO3(2.70 g, 8.33 mmol, 2.00 당량)과 RuPhos Palladacycle Gen.3(350 mg, 0.42 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5 × 100 ml)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 69.50%)를 진한색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-tBu]+ = 289.8. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.24 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 ―3.59 (m, 4H), 3.36 ―3.28 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-[2-시아노-4-(메틸카르바모일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
메탄올(5 mL) 중 tert-부틸 4-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.90 mmol, 1.00 당량) 및 메틸아민(5 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량%)의 교반된 용액에. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[2-시아노-4-(메틸카르바모일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(900 mg, 90.26%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-tBu]+ =288.9. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, 1H), 7.98 ― 7.87 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.65 (t, 4H), 3.28 (t, 4H), 3.02 (d, 3H), 1.50 (s, 9H).
단계 3: 3-시아노-N-메틸-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드, HCl 염의 제조:
디클로로메탄(3 mL) 중 tert-부틸 4-[2-시아노-4-(메틸카르바모일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(900 mg, 2.61 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(7 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 N-헥산과 에테르(1:1)(12 ml × 3)로 분쇄하여 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 에테르(3 × 5 mL)로 세정하여 3-시아노-N-메틸-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드, HCl 염(580 mg)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =244.9.
단계 4: 3-시아노-4-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸벤즈아미드의 제조:
아세토니트릴(8 mL) 중 3-시아노-N-메틸-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드, HCl 염(150 mg, 미정제) 및 7-(클로로메틸)-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(128 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하에서 DIEA(238 mg, 1.84 mmol, 3.00 당량)와 KI(20 mg, 0.12 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 MeOH(3 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, MeOH(2 × 1 mL)로 세정하였다. 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 3-시아노-4-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸벤즈아미드(125.5 mg, 46.53%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M-H]+ =431.30. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.49 ― 8.39 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.77 (d, 3H), 2.61 ― 2.51 (m, 6H), 1.18 (t, 3H).
실시예 18
Figure pct00308
단계 1: 메틸 4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트의 제조:
MeOH/DCM(80 mL/20 mL) 중 메틸 4-옥소-5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(480 mg, 1.97 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 질소 분위기 하에서 Pd/C(200 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 수소 분위기 하에서 2일 동안 혼합물에 수소첨가하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(170 mg, 35%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =246.2.
단계 2: 7-(히드록시메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온의 제조:
THF(8 mL) 중 메틸 4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-카르복실레이트(170 mg, 0.69 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(0.55 mL, 1.39 mmol, 2.00 당량, THF 중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 10 M HCl 수용액(1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(히드록시메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(150 mg, 100%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =218.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.79 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.03 (t, 2H).
단계 3: 7-(클로로메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온의 제조:
DCM(6 mL) 중 7-(히드록시메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(170 mg, 0.78 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(29 mg, 0.39 mmol, 0.50 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 티오닐 클로라이드(744 mg, 6.26 mmol, 8.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(클로로메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(160 mg, 87%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =236.0.
단계 4: N-메틸-5-[4-({4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-일}메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(6 mL) 중 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(200 mg, 미정제) 및 DIEA(351 mg, 2.72 mmol, 4.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 7-(클로로메틸)-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-4-온(160 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량)과 KI(22 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-5-[4-({4-옥소-2H,3H,5H-푸로[3,2-c]퀴놀린-7-일}메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-카르복사미드(56.5 mg, 19%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=420.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 ― 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.79 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.43-3.31 (m, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.84-2.73 (m, 3H), 2.61-2.52 (m, 4H).
하기 실시예들은 실시예 18에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00309
실시예 19
Figure pct00310
단계 1: 5-브로모-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘의 제조:
DMF(10 mL) 중 5-브로모-2-(1H-이미다졸-2-일)피리딘(1.00 g, 4.46 mmol, 1.00 당량) 및 NaH(0.23 g, 5.80 mmol, 1.30 당량, 60 중량%)의 용액을 0℃에서 0.5시간 교반한 후, 상기 용액에 실온에서 SEMCl(0.97 g, 5.80 mmol, 1.30 당량)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 물(50 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(3 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘(1.20 g, 75.88%)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =353.8 /355.8. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.65 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.59 ―3.53 (m, 2H), 0.93 ― 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
디옥산(10 mL) 중 5-브로모-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘(900 mg, 2.54 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(426 mg, 2.29 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 RuPhos Palladacycle Gen.3(118 mg, 0.25 mmol, 0.10 당량)과 Cs2CO3(1.66 g, 5.08 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH(3:1)(5 × 100 ml)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(900 mg, 77.08%)를 주황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 460.2. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ8.33 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.37 ―7.34 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.74 ―3.64 (m, 4H), 3.63 ― 3.57 (m, 2H), 3.32 (t, 4H), 1.58 (s, 9H), 0.99 ― 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 3: 1-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진의 제조:
디옥산(20 mL) 중 tert-부틸 4-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.17 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(5.62 g, 43.50 mmol, 20.00 당량)의 교반된 용액에, 0℃에서 TMSOTf(4.84 g, 21.75 mmol, 10.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 실온에서 MeOH(3 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진(530 mg, 67.76%)을 주황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 360.2. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ8.26 (d, 1H), 8.09 ―7.97 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.56 ―3.46 (m, 2H), 3.35 ― 3.26 (m, 4H), 3.15 ― 3.08 (m, 4H), 0.93 ― 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 4: 3-에틸-7-({4-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
아세토니트릴(8 mL) 중 1-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진(160 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(172 mg, 1.34 mmol, 3.00 당량)와 요오드화포타슘(15 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-에틸-7-({4-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(300 mg, 미정제)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 546.0.
단계 5: 3-에틸-7-({4-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
DCM(7 mL) 중 3-에틸-7-({4-[6-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(300 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 TFA(3 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르(10 mL × 3)로 분쇄하여 정제하였다. NH4OH을 이용하여 잔류물을 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에서 농축시켜 3-에틸-7-({4-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(80.3 mg, 33.78%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 416.30. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (q, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.59 ― 2.51 (m, 6H), 1.23 ― 1.17 (t, 3H).
실시예 20 및 실시예 21
Figure pct00311
단계 1: 7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실산의 제조:
MeOH(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중 메틸 7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(1.15 g, 4.95 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 실온에서 NaOH(0.59 g, 14.86 mmol, 3.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 6 N HCl 수용액을 이용하여 잔류물을 pH 4까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 감압 하에서 농축시켜 7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실산(800.0 mg, 미정제)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 218.9.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.62 ― 2.54 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
단계 2: 7-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드의 제조:
DMF(8 mL) 중 7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실산(800 mg, 미정제) 및 N,O-디메틸히드록실아민(336 mg, 5.50 mmol, 1.50 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 EDCI(2.10 g, 11.00 mmol, 3.00 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드(540 mg, 45.44%)를 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 262.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31(s, 3H), 2.57 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
단계 3: 7-아세틸-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
THF(5 mL) 중 7-에틸-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복사미드(540 mg, 2.07 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 CH3MgBr(1.4 mL, 4.13 mmol, 2.00 당량, THF 중 3 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 물을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 60 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-아세틸-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(397 mg, 88.83%)을 회백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 217.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
단계 4: 3-에틸-7-(1-히드록시에틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
MeOH(5 mL) 중 7-아세틸-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(398 mg, 1.84 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 NaBH4(174 mg, 4.59 mmol, 2.50 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-에틸-7-(1-히드록시에틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(335.0 mg, 83.60%)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 219.2.
단계 5: 7-(1-클로로에틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
DCM(10 mL) 중 3-에틸-7-(1-히드록시에틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(335 mg, 1.54 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(457 mg, 3.84 mmol, 2.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 237.0.
단계 6: 5-{4-[1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(6 mL) 중 7-(1-클로로에틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(280 mg, 1.18 mmol, 1.00 당량) 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(350 mg, 미정제)의 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(785 mg, 4.73 mmol, 4.00 당량)과 DIEA(917 mg, 7.10 mmol, 6.00 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{4-[1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(303.1 mg, 60.91%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 421.2.
단계 7: rel-5-{4-[(1R)-1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(실시예 20) 및 rel-5-{4-[(1R)-1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(실시예 21)의 제조:
5-{4-[1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(300 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량)를 prep-Chiral HPLC로 단리하였다. rel-5-{4-[(1R)-1-(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(실시예 20, 130.0 mg, 43.33%, ee=100%)를 백색 고체로 수득하고, rel-5-(4-{[(1aR)-1a-에틸-2-옥소-1H,3H,7bH-시클로프로파[c]퀴놀린-5-일]메틸}피페라진-1-일)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(실시예 21, 122.4 mg, 40.80%, ee=99.5%)를 백색 고체로 수득하였다. 참고: 실시예 20과 실시예 21의 입체화학 지정은 임의적임.
실시예 20:
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 421.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 ― 7.33 (m, 1H), 3.67 ―3.64 (m, 1H), 3.35 ― 3.33 (m, 4H), 2.78 (dd, 3H), 2.63 ― 2.59 (m, 4H), 2.55 ― 2.50 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
실시예 21:
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 421.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 ― 7.33 (m, 1H), 3.67 ―3.64 (m, 1H), 3.35 ― 3.33 (m, 4H), 2.78 (dd, 3H), 2.63 ― 2.59 (m, 4H), 2.55 ― 2.50 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
실시예 22A
Figure pct00312
단계 1: 4-벤질 1-(tert-부틸) (R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트의 제조:
DCM(80 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(5.00 g, 23.11 mmol, 1.00 당량, [a]26D (c = 0.1, MeOH): +54.50) 및 Et3N(7.02 g, 69.35 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 Cbz-Cl(7.89 g, 46.23 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 × 150 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 150 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 4-벤질 1-(tert-부틸) (R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트(7.40 g, Y=91.35%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M-(t-Bu)+H]+ =294.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.44-7.26 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.18-3.85 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.15-2.75 (m, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: 4-벤질 1-(tert-부틸) (R)-2-(((3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트의 제조:
THF(200 mL) 중 PPh3(19.76 g, 75.34 mmol, 6.00 당량) 및 DEAD(10.93 g, 62.78 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을, 0℃에서 THF(50 mL) 중 4-벤질 1-tert-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트(4.40 g, 12.55 mmol, 1.00 당량) 및 메틸 5-브로모-6-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(2.91 g, 12.55 mmol, 1.00 당량)에 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 4-벤질 1-(tert-부틸) (R)-2-(((3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트(5.80 g, Y=81.84%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+Na]+ =586.0/588.0.
단계 3: 벤질 (R)-3-(((3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(100 mL) 중 4-벤질 1-tert-부틸 2-({[3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트(5.60 g, 9.62 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(50 mL, 4 M)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/디에틸 에테르(1/1, 3 × 50 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 헥산(3 × 50 mL)으로 세정하였다. Na2CO3 포화 수용액을 이용하여 잔류물을 pH 8 내지 9까지 염기성으로 만들고, EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 벤질 (R)-3-(((3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(3.7 g, Y=80.32%)를 연황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =463.9/465.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 -7.25 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.45-3.99 (m, 4H), 3.92-3.68 (m, 4H), 3.04-2.54 (m, 4H).
단계 4: 3-벤질 8-메틸 (R)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3,8(4H)-디카르복실레이트의 제조:
THF(60 mL) 중 벤질 3-({[3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 2.58 mmol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3(2.53 g, 7.75 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 디클로로[비스(2-(디페닐포스피노)페닐)에테르]팔라듐(II)(740 mg, 1.03 mmol, 0.40 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 3-벤질 8-메틸 (R)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3,8(4H)-디카르복실레이트(560 mg, Y=56.52%)를 연황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =384.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 1H), 7.46-7.22 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (d, 2H).
단계 5: 벤질 (R)-8-(메틸카르바모일)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-카르복실레이트의 제조:
MeOH(15 mL) 중 3-벤질 8-메틸 (R)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3,8(4H)-디카르복실레이트(560 mg, 1.46 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 메틸아민(10 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량%)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에 NH4Cl 포화 용액(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 벤질 (R)-8-(메틸카르바모일)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-카르복실레이트(530 mg, Y=94.89%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =383.2.
단계 6: (R)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조:
i-PrOH(15 mL) 중 벤질 5-(메틸카르바모일)-8-옥사-1,6,12-트리아자트리시클로[8.4.0.0^{2,7}]테트라데카-2,4,6-트리엔-12-카르복실레이트(500 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량) 및 NH3.H2O(3 mL)의 교반된 혼합물에, 수소 분위기 하 실온에서 Pd/C(100 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(5 × 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. (R)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드(290 mg, Y=89.33%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =249.0.
단계 7: (R)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드의 제조:
ACN(4 mL) 중 (R)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드(123 mg, 0.49 mmol, 1.10 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 0.45 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(290 mg, 2.24 mmol, 5.00 당량)와 KI(7 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 실온에서 물(50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 PREP-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시키고 동결건조시켜 (R)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드(100 mg, ee%=99.17%, Y=47.62%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =435.15. 광학 회전: [a]26D (c = 0.5, DMF): -3.38. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.86-3.55 (m, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.01-2.71 (m, 6H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.20 (t, 3H).
하기 실시예들은 실시예 22A에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00313
실시예 22B
Figure pct00314
단계 1: 4-벤질 1-tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트의 제조:
DCM(100 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(5.00 g, 23.12 mmol, 1.00 당량, [a]26D (c = 0.1, MeOH): -50.45)의 용액을 질소 분위기 하 0℃에서 NEt3(7.02 g, 69.35 mmol, 3 당량)으로 10분 동안 처리한 후, 0℃에서 Cbz-Cl(5.92 g, 34.68 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-벤질 1-tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트(7.70 g, 95%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M-tBu+H]+ =295. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.40 ― 7.29 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.15 ― 3.99 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: 4-벤질 1-tert-부틸 (2S)-2-({[3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트의 제조:
THF(100 mL) 중 PPh3(11.23 g, 42.80 mmol, 6.00 당량) 및 DEAD(6.21 g, 35.67 mmol, 5.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을, 0℃에서 THF(100 mL) 중 4-벤질 1-tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트(2.50 g, 7.13 mmol, 1.00 당량) 및 메틸 5-브로모-6-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(1.66 g, 7.13 mmol, 1.00 당량)에 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-벤질 1-tert-부틸 (2S)-2-({[3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트(3.5 g, 86%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =564.0/566.0
단계 3: 벤질 (3S)-3-({[3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
DCM(100 mL) 중 4-벤질 1-tert-부틸 (2S)-2-({[3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트(3.50 g, 6.20 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(20 mL, 4 M)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/디에틸 에테르(1/1, 3 × 20 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 헥산(3 × 5 mL)으로 세정하였다. Na2CO3 포화 수용액을 이용하여 잔류물을 pH 8 내지 9까지 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 벤질 (3S)-3-({[3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.1 g, 72.94%)를 연황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =463.9/465.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 ― 7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.28 ― 4.15 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.86 -3.80(m, 4H), 3.01 ― 2.75 (m, 4H), 2.68 ― 2.56 (m, 2H).
단계 4: 3-벤질 8-메틸 (S)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3,8(4H)-디카르복실레이트의 제조:
THF(100 mL) 중 벤질 (3S)-3-({[3-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 4.31 mmol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3(4.21 g, 12.92 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 (II)/디클로로[비스(2-(디페닐포스피노)페닐)에테르]팔라듐(II)(308 mg, 0.43 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 3-벤질 8-메틸 (S)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3,8(4H)-디카르복실레이트(1.5 g, 91%)를 연황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =384.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 1H), 7.42 ― 7.28 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.08 (q, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.78(s, 3H), 3.31 ― 3.25 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.86-2.80(m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H).
단계 5: 벤질 (S)-8-(메틸카르바모일)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-카르복실레이트의 제조:
MeOH(5 mL) 중 3-벤질 8-메틸 (S)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3,8(4H)-디카르복실레이트(500 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량) 및 메틸아민 수용액(5 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량%)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에 NH4Cl 포화 용액(200 mL)을 첨가하고, EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 벤질 (S)-8-(메틸카르바모일)-1,2,4a,5-테트라히드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-카르복실레이트(410 mg, 82%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =383.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.19 (q, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 ― 7.30 (m, 6H), 5.13 (d, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.16 ― 4.02 (m, 3H), 3.86(d, 1H), 3.22 (td, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.84 ― 2.62 (m, 5H).
단계 6: (10S)-N-메틸-8-옥사-1,6,12-트리아자트리시클로[8.4.0.0^{2,7}]테트라데카-2,4,6-트리엔-5-카르복사미드의 제조:
MeOH(10 mL) 및 HOAc(2 mL) 중 벤질 (10S)-5-(메틸카르바모일)-8-옥사-1,6,12-트리아자트리시클로[8.4.0.0^{2,7}]테트라데카-2,4,6-트리엔-12-카르복실레이트(400 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 Pd/C(40 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(5 × 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. (10S)-N-메틸-8-옥사-1,6,12-트리아자트리시클로[8.4.0.0^{2,7}]테트라데카-2,4,6-트리엔-5-카르복사미드(220 mg, 85%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =249.0.
단계 7: (10S)-12-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-N-메틸-8-옥사-1,6,12-트리아자트리시클로[8.4.0.0^{2,7}]테트라데카-2,4,6-트리엔-5-카르복사미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 (10S)-N-메틸-8-옥사-1,6,12-트리아자트리시클로[8.4.0.0^{2,7}]테트라데카-2,4,6-트리엔-5-카르복사미드(200 mg, 0.81 mmol, 1.00 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(215 mg, 0.97 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(27 mg, 0.16 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(0.70 mL, 4.03 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)로 분쇄하여 정제하였다. (10S)-12-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]-N-메틸-8-옥사-1,6,12-트리아자트리시클로[8.4.0.0^{2,7}]테트라데카-2,4,6-트리엔-5-카르복사미드(55.6 mg, Y=16%, ee=100%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =435.2. 광학 회전: [a]26D (c = 0.5, DMF): +3.96. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.25 ― 3.16 (m, 1H), 3.02 ― 2.86 (m, 2H), 2.84 ― 2.76 (m, 1H), 2.75 (d, 3H), 2.61 ― 2.51 (m, 2H), 2.24 (td, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.18 (t, 3H).
실시예 23
Figure pct00315
단계 1: 1'-tert-부틸 6-메틸 5-플루오로-3',6'-디히드로-2'H-[3,4'-바이피리딘]-1',6-디카르복실레이트의 제조:
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(0.5 mL) 중 메틸 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(550 mg, 2.35 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(872 mg, 2.82 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2(171 mg, 0.23 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(975 mg, 7.05 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-tert-부틸 6-메틸 5-플루오로-3',6'-디히드로-2'H-[3,4'-바이피리딘]-1',6-디카르복실레이트(530 mg, 67.04%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =337.2. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.52 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.46 (brs, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2: 메틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
EtOAc(10 ml) 중 1'-tert-부틸 6-메틸 5-플루오로-3',6'-디히드로-2'H-[3,4'-바이피리딘]-1',6-디카르복실레이트(530 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 Pd/C(100 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(200 ml)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 93.78%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =339.2. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, 1H), 7.35 ― 7.26 (dd, 1H), 4.35 ― 4.09 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.94 ― 2.62 (m, 3H), 1.84 ― 1.74 (m, 2H), 1.59 ― 1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-[5-플루오로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(5 ml) 중 메틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 CH3NH2(10 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량%)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 DCM(3 × 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. tert-부틸 4-[5-플루오로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(490 mg, 98.29%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =337.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.66 ― 8.49 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.84 ― 7.72 (m, 1H), 4.22 ― 3.96 (m, 2H), 2.96 ― 2.86 (m, 1H), 2.86 ― 2.78 (m, 2H), 2.77 (d, 3H), 1.90 ― 1.69 (m, 2H), 1.62 ― 1.49 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 4: 3-플루오로-N-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-카르복사미드, TFA 염의 제조:
DCM(10 ml) 중 tert-부틸 4-[5-플루오로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(460 mg, 1.36 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 TFA(3 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 에테르=1:1(2 × 5 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 3-플루오로-N-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(450 mg, 미정제)을 무색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =238.3.
단계 5: 5-{1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
아세토니트릴(5 ml) 중 3-플루오로-N-메틸-5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(200 mg, 미정제), 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량) 및 KI(23 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(435 mg, 3.37 mmol, 5.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물(250 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 분리하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시키고 동결건조시켜 5-{1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(65.3 mg, 22.89%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =423.95. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.79 ― 7.71 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.98 ― 2.87 (m, 2H), 2.77 ― 2.64 (m, 4H), 2.59 ― 2.53 (m, 2H), 2.19 ― 2.02 (m, 2H), 1.90 ― 1.59 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
실시예 24
Figure pct00316
단계 1: 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
DCM(10 mL) 중 3-시클로프로필-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(1.00 g, 4.62 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(30 mg, 0.46 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(3.30 g, 27.74 mmol, 6.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온(1.00 g, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =235.0.
단계 2: N-시클로프로필-5-{4-[(7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
아세토니트릴(5 mL) 중 N-시클로프로필-5-(피페라진-1-일) 피리딘-2-카르복사미드(115 mg, 0.47 mmol, 1.10 당량) 및 DIEA(275 mg, 2.13 mmol, 5.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(14.15 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량)과 7-(클로로메틸)-3-시클로프로필-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-시클로프로필-5-{4-[(7-시클로프로필-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드(91.90 mg, 46.53%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =445.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.37 (dd, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 ― 7.36 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.14 (t, 1H), 1.01 ― 0.93 (m, 2H), 0.85 ― 0.78 (m, 2H), 0.69 ― 0.59 (m, 4H).
실시예 25
Figure pct00317
단계 1: 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
THF(100 ml) 중 DEAD(5.69 g, 32.65 mmol, 5.00 당량) 및 PPh3(10.90 g, 39.18 mmol, 6.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을, 질소 분위기 하 0℃에서 THF(100 ml) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 6.53 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(1.70 g, 9.79 mmol, 1.50 당량)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(4.5 g, 미정제, TPPO 함유)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =309.1.
단계 2: tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(20 mL) 중 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(3.50 g, 미정제, TPPO 함유) 및 CH3NH2(20 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량%)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에 NH4Cl 포화 용액(100 mL)을 첨가하고, DCM(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(3.3 g, 미정제, TPPO 함유)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =308.1
단계 3: 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염의 제조:
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 3-{[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]옥시}아제티딘-1-카르복실레이트(3.30 g, 미정제, TPPO 함유)의 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(10 mL, 디옥산 중 4 M)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 감압 하에서 농축시켰다. 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(600 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =208.2.
단계 4: 5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(200 mg, 0.90 mmol, 1.00 당량) 및 5-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, HCl 염(280 mg, 미정제)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 KI(30 mg, 0.18 mmol, 0.20 당량)과 DIEA(580 mg, 4.49 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(108 mg, 30%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =394.20. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.56 (q, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.73 (q, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.02 (p, 1H), 3.78 (dt, 4H), 3.24 ― 3.09 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.55 (dd, 2H), 1.18 (t, 3H).
실시예 26
Figure pct00318
단계 1: 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일](메틸)아미노}피리딘-2-카르복실레이트의 제조:
1,4-디옥산(20 mL) 중 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(2.00 g, 9.26 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(2.07 g, 11.11 mmol, 1.20 당량)의 용액에, 실온에서 Cs2CO3(9.05 g, 27.77 mmol, 3.00 당량)과 RuPhos Palladacycle Gen.3(0.77 g, 0.93 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일](메틸)아미노}피리딘-2-카르복실레이트(1.8 g, 60.50%)를 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =322.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-{메틸[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트의 제조:
MeOH(5 mL) 중 메틸 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일](메틸)아미노} 피리딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 3.11 mmol, 1.00 당량) 및 CH3NH2(5 mL, 물 중 25 중량% 내지 30 중량%)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물에 NH4Cl 포화 용액(100 mL)을 첨가하고, DCM(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. tert-부틸 3-{메틸[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트(800 mg, 80.2%)를 갈색 오일로 수득하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =321.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.43-4.20 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 3: 5-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, TFA 염의 제조:
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 3-{메틸[6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트(800 mg, 2.50 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(10 mL)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 5-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(2 g, 미정제)을 갈색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =221.2
단계 4: 5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}(메틸)아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(10 mL) 중 5-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, TFA 염(400 mg, 미정제) 및 DIEA(1.56 mL, 8.98 mmol, 10.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(200 mg, 0.90 mmol, 1.00 당량)과 KI(30 mg, 0.18 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(200 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 5-({1-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]아제티딘-3-일}(메틸)아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(97.0 mg, 26.57%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =407.3. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.45-4.29 (m, 1H), 3.78- 3.63 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 82
Figure pct00319
단계 1: tert-부틸 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조:
1,4-디옥산(10 mL) 중 2-브로모피리딘(500 mg, 3.16 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(589 mg, 3.16 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(2.06 g, 6.33 mmol, 2.00 당량) 및 RuPhos Palladacycle Gen.3(132 mg, 0.16 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2(3 × 10 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(450 mg, 54.00%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =264.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.13 ― 8.11 (m, 1H), 7.58 ― 7.52 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 ― 6.61 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 8H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: 피리디닐피페라진, HCl 염의 제조:
1,4-디옥산 중 HCl(가스)(5 mL, 4 M) 중의 tert-부틸 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(450 mg, 1.71 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 피리디닐피페라진, HCl 염(300 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 164.25.
단계 3: 3-에틸-7-{[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
ACN(5 mL) 중 피리디닐피페라진, HCl 염(150 mg, 미정제), 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(150 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량) 및 KI(22 mg, 0.14 mmol, 0.20 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(261 mg, 2.02 mmol, 3.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수성층을 CH2Cl2(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시킨 후 동결건조시켜 3-에틸-7-{[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸}-1H-1,5-나프티리딘-2-온(83.2 mg, 35.34%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 350.20. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.12 ― 8.08 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 ― 7.46 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.71 ― 6.59 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.49 (t, 4H), 2.60-2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H).
하기 실시예들은 실시예 82에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00320
실시예 124 및 125
Figure pct00321
단계 1: (E)-2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸에텐-1-아민의 제조:
NMP(1 L) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘(200 g, 921.57 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 DMF-DMA(219.6 g, 1843.13 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 5-브로모-3-니트로피콜린알데히드의 제조:
EtOH(1 L) 및 H2O(1.85 L) 중 NaIO4(540 g, 2.52 mol, 2.50 당량)의 용액을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 처리하였다. 생성된 혼합물에, 실온에서 NMP(1 L) 중 [(E)-2-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)에테닐]디메틸아민(200 g, 735.018 mmol, 1 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 × 1 L)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 물(5 L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 2 L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(5 × 5 L)로 세정하였다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 황색 고체로 수득하였다. 잔류물을 헥산(1.5 L)으로 분쇄하여 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 헥산(3 × 100 mL)으로 세정하였다. 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르브알데히드(80 g, 47.12%, 2단계)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =229.9/231.90. 11H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 10.08 (d, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.95 (d, 1H).
단계 3: 에틸 (Z)-3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-메틸아크릴레이트의 제조:
톨루엔(350 mL) 및 피리딘(50 mL) 중 LiCl(23.49 g, 554.10 mmol, 1.60 당량)의 용액을 질소 분위기 하 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에, TEA(38.55 g, 380.94 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 50℃에서 톨루엔(200 ml) 중 5-브로모-3-니트로피리딘-2-카르브알데히드(80 g, 346.31 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트(123.75 g, 519.47 mmol, 1.50 당량)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 HCl(0.6 N, 600 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 500 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =315.0/317.0.
단계 4: 7-브로모-3-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:
AcOH(500 mL) 중 Fe(70.89 g, 1269.34 mmol, 5.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 80℃에서 에틸 (2E)-3-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일)-2-메틸프로프-2-에노에이트(55 g, 174.54 mmol, 1.00 당량, 미정제)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 여과하고, 필터 케이크를 AcOH(3 × 200 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 얼음/물(800 mL)로 희석하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, 물(3 × 100 mL)로 세정하였다. 잔류물을 MTBE(500 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 여과하여 침전된 고체를 수집하고, MTBE(3 × 100 mL)로 세정하였다. 7-브로모-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(26 g, 62.83%, 2단계)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =238.85/240.85. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.12 (s, 3H).
단계 5: 7-(1-에톡시비닐)-3-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:
1,4-디옥산(20 mL) 중 7-브로모-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(3.00 g, 12.54 mmol, 1.00 당량) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(13.60 g, 37.64 mmol, 3.00 당량)의 교반된 혼합물에, 실온에서 Pd(PPh3)2Cl2(0.44 g, 0.62 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. LCMS로 목적하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =231.1
단계 6: 7-아세틸-3-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온의 제조:
상기 마지막 단계의 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아이스 배쓰에서 상기 혼합물에 농축 HCl(4 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 혼합물을 pH 8까지 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 × 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-아세틸-3-메틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(1.39 g, 2단계에 걸쳐 54.7%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =203.2.
단계 7: N-메틸-5-{4-[1-(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
DCM(2 mL) 중 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(743 mg, 2.23 mmol, 1.50 당량) 및 7-아세틸-3-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(300 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물에, 테트라키스(프로판-2-일옥시)티타늄(633 mg, 2.23 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOH(2 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에, 실온에서 NaBH3CN(187 mg, 2.97 mmol, 2.00 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 실온에서 물(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH/DCM=1:1(3 × 50 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-5-{4-[1-(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드(260 mg, 43.1%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =407.3.
단계 8: rel-N-메틸-5-{4-[(1R)-1-(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드 및 rel-N-메틸-5-{4-[(1R)-1-(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드의 제조:
라세미체 N-메틸-5-{4-[1-(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드(240 mg)를 Prep-Chiral HPLC로 분리하여 rel-N-메틸-5-{4-[(1R)-1-(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드(실시예 124, 93.9 mg, ee=100%)와 rel-N-메틸-5-{4-[(1R)-1-(7-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)에틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르복사미드(실시예 125, 66.0 mg, ee=100%)를 수득하였다.
실시예 124: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 407.10. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.33 ― 3.28 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.64― 2.57 (m, 2H), 2.50 ― 2.43 (m, 2H), 2.14 (d, 3H), 1.38 (d, 3H).
실시예 125: LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 407.25. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.34 ― 3.31 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.67 ― 2.57 (m, 2H), 2.49 ― 2.41 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.37 (d, 3H).
하기 실시예들은 실시예 124 및 125에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00322
실시예 128
Figure pct00323
단계 1: 3-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르보니트릴의 제조:
DMSO(20 mL) 중 3-플루오로피리딘-2-카르보니트릴(2.00 g, 16.38 mmol, 1.00 당량) 및 피페라진(4.50 g, 52.24 mmol, 3.20 당량)의 용액을 질소 분위기 하 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 염수(300 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(500 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 3-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르보니트릴(2 g, Y=64.8%)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =189.00. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, 1H), 7.67 ― 7.56 (m, 2H), 3.16 ― 3.09 (m, 4H), 2.92 ― 2.84 (m, 4H).
단계 2: 3-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르보니트릴의 제조:
MeCN(6 mL) 중 3-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르보니트릴(150 mg, 0.79 mmol, 1.00 당량) 및 7-(클로로메틸)-3-에틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(266 mg, 1.19 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에, 실온에서 DIEA(309 mg, 2.39 mmol, 3.00 당량)와 KI(26 mg, 0.15 mmol, 0.20 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH(10:1, 200 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(400 mg)을 HP-FLASH로 정제하고, 순수한 분획을 진공 하에서 농축시킨 후 동결건조시켜 3-{4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}피리딘-2-카르보니트릴(166.5 mg, Y=55.8%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =375.25. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 ― 7.59 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.61 (t, 4H), 2.57 ― 2.52 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
하기 실시예들은 실시예 128에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00324
실시예 138
Figure pct00325
단계 1: 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-5-니트로피리딘의 제조:
MeOH(50 mL) 중 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘(20.00 g, 79.54 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 NaOMe(15.76 g, 87.49 mmol, 1.10 당량, 30 중량%)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-5-니트로피리딘(20 g, Y=99%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70(s, 3H).
단계 2: (E)-2-(5-브로모-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸에텐-1-아민의 제조:
DMF-DMA(100 mL) 및 DMF(100 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-5-니트로피리딘(15.00 g, 60.72 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 5-브로모-6-메톡시-3-니트로피콜린알데히드의 제조:
THF(100 mL) 및 H2O(100 mL) 중 (E)-2-(5-브로모-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-일)에테닐]디메틸아민(18.01 g, 미정제)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 NaIO4(28.00 g, 131.07 mmol, 2.20 당량)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 실온에서 티오황산소듐 포화 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.10 (s, 3H).
단계 4: 에틸 7-브로모-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
EtOH(100 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-카르브알데히드(7.00 g, 미정제) 및 에틸 3,3-디에톡시프로파노에이트(20.40 g, 107.27 mmol, 4.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 SnCl2(26.25 g, 134.09 mmol, 5.00 당량)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 탄산수소소듐 포화 용액(100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산(50 mL)으로 분쇄하여 정제하여 에틸 7-브로모-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(3.50 g, 3단계에 걸쳐 Y=18.5%)를 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+=311.0/313.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.39 (t 3H).
단계 5: 에틸 7-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
DMF(10 mL) 중 에틸 7-브로모-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(1.20 g, 3.85 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 CuCl(0.57 g, 5.78 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(10% NH3·H2O)(3 × 30 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(800 mg, 77.78%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =267.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.27 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
단계 6: 에틸 7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
CH3CN(8 mL) 중 에틸 7-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(800 mg, 3.00 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 TMSI(1.80 g, 9.00 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 수성층을 물(10% Et3N)(3 × 50 mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(740 mg, 97.64%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =252.9. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ12.61 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
단계 7: 3-클로로-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
THF(6 mL) 중 에틸 7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(740 mg, 2.92 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(2.5 mL, 5.85 mmol, 2.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 1 M HCl을 이용하여 혼합물을 pH 5까지 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(250 mg, 40.53%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =211.00. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ12.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).
단계 8: 3-클로로-7-(클로로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
CH2Cl2(5 mL) 중 3-클로로-7-(히드록시메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(250 mg, 1.18 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 SOCl2(423 mg, 3.56 mmol, 3.00 당량)와 DMF(8 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 3-클로로-7-(클로로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(280 mg, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =228.95.
단계 9: 5-{4-[(7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드:
아세토니트릴(3 mL) 중 3-클로로-7-(클로로메틸)-1H-1,5-나프티리딘-2-온(100 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량), KI(7 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량) 및 DIEA(225 mg, 1.74 mmol, 4.00 당량)의 용액을 질소 분위기 하 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(3 × 20 mL)로 세정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 5-{4-[(7-클로로-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(73.6 mg, 40.83%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =413.10. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 4H), 2.79 (d, 3H), 2.62-2.54 (m, 4H).
하기 실시예들은 실시예 138에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00326
실시예 148
Figure pct00327
단계 1: 메틸 5-니트로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
디옥산(150 mL) 및 물(15 mL) 중 메틸 6-클로로-5-니트로피리딘-3-카르복실레이트(10.00 g, 46.17 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(15.52 g, 92.34 mmol, 2.00 당량), K2CO3(12.76 g, 92.34 mmol, 2.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(3.38 g, 4.62 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 생성된 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaCl 포화 수용액(3 × 100 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-니트로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-카르복실레이트(5.00 g, 48.74%)를 연황색 오일로 수득하였다.
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =222.95. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.25 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 5.41 ― 5.47 (m, 1H), 5.13 ― 5.21 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.16 (dd, 3H).
단계 2: 메틸 5-니트로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
MeOH(100 mL) 중 메틸 5-니트로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-카르복실레이트(5.00 g, 22.50 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, NH4Cl(25 mL, 포화 수용액)과 Fe(5.03 g, 90.01 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 반응액을 질소 분위기 하 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온에 이르게 한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/2-프로판올(5:1, 200 mL)로 희석하고, 물(250 mL)과 염수(250 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 메틸 5-아미노-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-카르복실레이트(3.90 g, 90.17%)를 연황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =193.15. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.39 ― 5.36 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (t, 3H).
단계 3: 메틸 8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
톨루엔(40 mL) 중 메틸 5-아미노-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-카르복실레이트(3.90 g, 20.29 mmol, 1.00 당량) 및 Et3N(6.16 g, 60.87 mmol, 3.00 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 톨루엔(20 mL) 중 트리포스겐(1.54 g, 5.20 mmol, 0.50 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 MeOH(30 mL)을 이용하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, CH2Cl2/2-프로판올(5:1, 3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(3 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(1.80 g, 40.66%)를 연황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =219.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
단계 4: 메틸 7-클로로-8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조:
CH3COOH(7 mL) 중 메틸 8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(600 mg, 2.75 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(587 mg, 4.40 mmol, 1.60 당량)의 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 2,2-디클로로아세트산(71 mg, 0.55 mmol, 0.20 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 7-클로로-8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(650 mg, 93.5%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =253.0. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
단계 5: 3-클로로-7-(히드록시메틸)-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
THF(5 mL) 중 메틸 7-클로로-8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-카르복실레이트(600 mg, 2.38 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 LiAlH4(2 mL, THF 중 2.5 M, 4.75 mmol, 2.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 0℃에서 HCl(1 mL,12 M)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-7-(히드록시메틸)-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(230 mg, 43.1%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =225.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 12.24 (br, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
단계 6: 3-클로로-7-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온의 제조:
DCM(10 mL) 중 3-클로로-7-(히드록시메틸)-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(200 mg, 0.89 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(7 mg, 0.09 mmol, 0.10 당량)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하 0℃에서 SOCl2(318 mg, 2.67 mmol, 3.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-7-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(98 mg, 45.2%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =243.0.
단계 7: 5-{4-[(7-클로로-8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조:
MeCN(5 mL) 중 3-클로로-7-(클로로메틸)-4-메틸-1H-1,5-나프티리딘-2-온(120 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량), KI(16 mg, 0.09 mmol, 0.20 당량) 및 N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드(97 mg, 0.44 mmol, 0.90 당량)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하 실온에서 DIEA(319 mg, 2.47 mmol, 5.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(120 mg)을 Prep-HPLC로 정제하고, 순수한 분획을 농축시킨 후 동결건조시켜 5-{4-[(7-클로로-8-메틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(26.8 mg, 11.9%)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =427.15. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.46 ― 8.33 (m, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.9 ㎐, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.38 ― 3.33 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 4H).
하기 실시예들은 실시예 148에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00328
하기 실시예들은 상기 실시예에 제시된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
실시예 A: 세포 성장 저해 검정
본 연구의 목적은 DLD-1 BRCA2(-/-) 및 DLD-1 모 동종 세포주 쌍과, MDA-MB-436(돌연변이된 BRCA1) 세포주에서의 세포 생존능 검정을 통해 본 발명의 화합물이 세포 증식에 미치는 영향을 평가하기 위한 것이다. CellTiter-Glo(CTG) 기반 세포 생존능 검정은 대사적으로 활성인 세포의 존재를 나타내는 ATP를 정량화하는 방식으로, 화합물 효과로 인해 배양물에서 생존 가능한 세포의 수를 결정하도록 설계되었다.
DLD-1 BRCA2(-/-) 및 DLD-1 모 동종 세포주 쌍은 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 RPMI 1640에서 배양하였고, MDA-MB-436 세포는 10% FBS가 보충된 DMEM에서 배양하였다. 두 가지 모두 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. Echo 음파 액체 분주기(acoustic liquid handler)를 사용하여 본 발명의 화합물을 384웰 플레이트(Corning, 3764)에 분배하여, 최고 용량이 10 μM 또는 30 μM인 1:3 연속 희석 최종 농도를 형성하였다. 세포를 50개 세포/웰(DLD-1 모), 200개 세포/웰(DLD-1 BRCA2-/-) 또는 500개 세포/웰(MDA-MB-436)의 밀도로 플레이트에 씨딩하였다. 짧게 회전시킨 후, 세포를 교란 없이 가습이 잘 되는 인큐베이터 내 37℃, 5% CO2에서 7일 동안 배양하였다. CellTiter Glo 2.0 검정 키트(Promega, G9243)로 세포 생존능을 측정하고, 성장 저해율을 계산하여 최종 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 데이터를 Xfit에 핏팅하여 IC50을 생성하였다.
실시예 B: 생화학적(FP) 검정
형광 편광(FP)에 기반한 검정은 균일한 형식, 강력한 성능 및 다른 검정에서 볼 수 있는 간섭의 결여로 인해 약물 발견에 널리 이용되어 왔다. 본 발명의 화합물을 특징분석하기 위해, 본 발명자들은 WO2014/064149 및 WO2021/013735A1에서 수행된 검정에 예시된 바와 같이, 상업적으로 입수 가능한 형광 표지된 PARP 1/2 저해제(PARPi-FL, Tocris Biosciences, #6461)의 대체(displacement)를 측정하는 검정을 이용하였다. 하기 방법을 이용하여 검정을 수행하였다:
화합물을 DMSO에 용해시키고, Echo550 액체 분주기를 이용하여 Optiplate-384F 플레이트에 목적하는 농도 범위로 연속 희석을 만들었다. 100% DMSO를 고 대조군 샘플(단백질 함유)과 저 대조군 샘플(단백질 미함유)에 사용하였다. 20 nL의 화합물 또는 DMSO 단독을 개별 검정 플레이트 웰에 첨가하였다.
PARP1 단백질과 PARP2 단백질을 발현시키고, 정제한 후, 50 mM Tris, pH 8.0, 0.001% Triton X-100, 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl이 함유된 검정 완충액 중에 최종 농도 20 nM로 희석하였다. 이어서, PARPi-FL을 최종 농도 3 nM로 첨가하였다.
검정 플레이트를 1000 rpm으로 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.
하기 설정으로 Envision 플레이트 판독기를 사용하여 형광 편광을 판독하였다:
여기 필터 - FITC FP 480-Ex Slot 3
방출 필터 - FITC FP P-pol 535-Em Slot 4
2차 방출 필터 - FITC FP S-pol 535-Em Slot 3
미러 모듈 - FITC FP Dual Enh-Slot 1
저해율은 하기 방정식에 따라 대조군 샘플보다 큰 순열된 마할라노비스(Mahalanobis) 거리(mP 값)의 백분율을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00332
XLFit(equation 201)을 사용하여 각각의 화합물에 대해 보고된 IC50을 계산하였다.
실시예 A와 실시예 B의 데이터는 표 2에 제시되어 있다.
[표 2]
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
실시예 C: 세포 릴레이 형식의 시험관내 인간 간 청소율:
DMSO 중에 제조된 10 mM 스톡을 ACN/H2O(50/50, v:v)에 100배(v:v) 희석하는 방식으로 개별 시험 물품의 작업 스톡을 100 μM의 농도로 제조하였다. 인간 동결보존된 간세포를 37℃ 수조에서 2분 이내로 해동시키고, 해동 배지에 현탁시킨 후, 100 × g로 10분 동안 원심분리하였다. 해동 배지를 흡인하고, 펠릿화된 간세포를 인큐베이션 배지에 1.5E+06개 세포/mL로 재현탁시켰다. Acridine Orange/Propidium Iodine 염색을 사용하여 세포 생존능을 결정하고, 인큐베이션 배지를 이용하여 간세포를 0.5E+06개 생존 세포/mL로 추가로 희석하였다. 간세포 분취액 495 μL를 24웰 플레이트의 웰에 첨가하고, 100 μM 작업 스톡 5 μL를 첨가하여 시험 물품 인큐베이션을 개시하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 분위기, 95% 상대 습도에서 300 rpm의 오비탈 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 이중으로 수행하였다. 0시간 및 4시간에, 내부 표준물이 함유된 6부피 ACN을 이용하여 각 인큐베이션의 분취액을 추출하였다. 4시간 후, 원심분리를 통해 간세포를 인큐베이션에서 제거하고, 상청액을 다음 날까지 동결보존한 후, 인큐베이션 배지에서 새로 해동된 간세포를 이용하여 해동된 상청액을 다시 0.5E+06개 생존 세포/mL의 최종 농도로 희석하는 방식으로 인큐베이션을 재개하였다. 이러한 단계를 4시간의 총 5회 인큐베이션으로 반복하였다. 각 인큐베이션 시간은 총 20시간이었다. 세포 흡수, 비특이적 결합 및 각각의 릴레이 단계에서의 희석으로 인한 인큐베이션 손실을 보정하였다. 모든 인큐베이션 분취액의 상청액을 LC/MS/MS를 통한 분석 전에 초순수로 희석하였다. 표준 로그-선형 회귀 접근법을 사용하여 결정된 계산된 시험관내 반감기로부터 각각의 인큐베이션에 대해 시험관내 고유 청소율(CLint)(단위: μL/분/1E+06개 세포)을 결정하였다. 하기 생리학적 계수 인자를 사용하여 시험관내 CLint 값의 범위를 확장시켰다: 인간 간 1 g당 99E+06개 세포 및 체중 1 kg당 인간 간 25.7 g. 인간 간 혈류를 20.7 mL/분/kg으로 가정하고, 적혈구, 혈장 단백질, 또는 인큐베이션 시스템의 구성요소에 결합하는 시험 물품에 대한 보정 없이 예측 인간 간 청소율(CLhep,pred)(단위: mL/분/kg)을 계산하기 위해, 잘 교반된 간 모델에 범위 조정된 고유 청소율 값을 최종적으로 도입하였다. S-와파린(S-warfarin), 디소피라미드(disopyramide) 및 디아제팜(diazepam)을 검정 대조군으로 사용하였다.
Figure pct00337
실시예 D: FP에 의해 선택성이 광범위한 PAPR 및 TNKS 패널
일반적으로, 모든 검정은 약간의 변형을 제외하고 BPS PARP 및 TNKS 검정 키트 프로토콜에 따라 수행하였다.
효소 반응은 실온에서 히스톤 기질로 코팅된 96웰 플레이트에서 이중으로 수행하였다. 인큐베이션 시간은, 각각, PARP3, PARP8, PARP10, PARP15 및 TNKS의 경우 1시간이었고, PARP6, PARP7, PARP11 및 PARP14의 경우 2시간이었다.
Figure pct00338
NAD+, 비오틴화된 NAD+ 효소, 시험 화합물 또는 참조 화합물이 함유된 PARP 검정 완충액 중 반응 혼합물 50 μl를 실온에서 1시간 또는 2시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 PBST로 5회 세척하고, 스트렙타비딘-HRP(차단 완충액 3을 이용하여 제조됨) 50 μl와 함께 30분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 웰을 다시 세척하고, ELISA ECL 기질 100 μl를 각각의 웰에 첨가하였다.
BioTek SynergyTM 2 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광을 측정하였다.
효소 활성 검정은 이중으로 수행하였다. 컴퓨터 소프트웨어 Graphpad Prism을 사용하여 발광 데이터를 분석하였다. 화합물의 부재 하에서, 각각의 데이터 세트의 발광(Lt)을 100% 활성으로 정의하였다. 효소의 부재 하에서, 각각의 데이터 세트의 발광(Lb)을 0% 활성으로 정의하였다. 각 화합물 존재 하에서의 활성%를 하기 방정식에 따라 계산하였다:
활성%= [(L- Lb)/(Lt - Lb)]×100
여기서, L= 화합물 존재 하의 발광, Lb = 효소 부재 하의 발광 및 Lt = 화합물 부재 하의 발광임.
저해%를 하기 방정식에 따라 계산하였다:
저해%= 100 - 활성%.
이어서, 하기 방정식을 이용하여 생성된 S자형 용량 반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 사용하여 일련의 화합물 농도에 대한 활성%의 값을 플롯팅하였다: Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill Slope), 여기서, Y= 활성%, B= 최소 활성%, T= 최대 활성%, X= 화합물의 로그, 및 Hill Slope= 기울기 인자 또는 Hill 계수임. 최대 활성%의 절반을 유도하는 농도로 IC50 값을 결정하였다.
Figure pct00339

Claims (47)

  1. 화학식 (III")의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    [화학식 (III")]

    [식 중,
    RC1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RCa로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 RCa는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    동일한 원자 상의 2개의 RCa는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    RC2는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    RC3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이거나,
    2개의 R7은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    동일한 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 옥소를 형성하거나,
    또는 동일한 탄소, 인접한 탄소 또는 반대편 탄소 상의 2개의 R8은 함께 취해져 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 시클로알킬과 헤테로시클로알킬은 각각 하나 이상의 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
    n은 0 내지 6이고;
    R12는 C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    q는 0 내지 3이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되고;
    Rc와 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴) 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환되거나,
    Rc와 Rd는 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬 또는 C1-C6헤테로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성함].
  2. 제1항에 있어서, RC1이 할로겐, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, RC1이 할로겐, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RC1이 할로겐 또는 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RC1이 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RC1이 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RC2가 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RC2가 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, RC2가 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, RC2가 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, RC3이 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, RC3이 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, RC3이 수소 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RC3이 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  15. 제1항에 있어서, 가 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  16. 제1항 또는 제15항에 있어서, 가 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  17. 제1항 또는 제15항에 있어서, 가 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  18. 제1항 또는 제15항에 있어서, 가 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 C1-C6알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R8이 함께 취해져 옥소를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 반대편 탄소 상의 2개의 R8이 함께 취해져 시클로알킬을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 내지 3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6듀테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0 또는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 C1-C6알킬 또는 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 시클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  36. 제1항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:



    및 .
  37. 제36항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    .
  38. 제36항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    .
  39. 제36항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    .
  40. 제36항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    .
  41. 제36항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    .
  42. 제36항에 있어서, 하기 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    .
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체와, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  44. 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 암이 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장암 또는 폐암인, 방법.
  46. BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이를 포함하는 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 암이 방광암, 뇌 및 CNS의 암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 골수종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 위암, 갑상선암 또는 자궁암인, 방법.
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