CN118019532A - 氮杂环丁烷和吡咯烷parp1抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN118019532A
CN118019532A CN202280064954.1A CN202280064954A CN118019532A CN 118019532 A CN118019532 A CN 118019532A CN 202280064954 A CN202280064954 A CN 202280064954A CN 118019532 A CN118019532 A CN 118019532A
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R·L·霍夫曼
Q·董
S·W·卡尔多尔
L·特佐斯
P·J·瓦
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Xintra Co ltd
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Xintra Co ltd
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Abstract

本文描述了氮杂环丁烷和吡咯烷PARP1抑制剂和包含所述抑制剂的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗癌症。

Description

氮杂环丁烷和吡咯烷PARP1抑制剂及其用途
交叉引用
本申请要求2021年10月1日提交的美国临时申请序列号63/251,469、2022年5月9日提交的美国临时申请序列号63/339,597和2022年8月31日提交的美国临时申请序列号63/402,835的权益，这些临时申请据此以引用方式全文并入。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合酶(PARS)在促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调控免疫应答方面起重要作用。这些作用使得PARP抑制剂成为多种多样的疾病的靶向药物。PARP抑制剂已经在许多疾病模型中，特别是在缺血再灌注损伤、炎性疾病、退行性疾病的模型中展示出功效，展示出对细胞毒性化合物的不良作用的防护和细胞毒性癌症疗法的增效。PARP也适用于逆转录病毒感染，因此抑制剂可用于抗逆转录病毒疗法。在心肌梗塞、中风、其他神经创伤、器官移植以及眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注模型中，PARP抑制剂在预防缺血再灌注损伤方面有效。抑制剂在炎性疾病诸如关节炎、痛风、炎症性肠病、CNS炎症诸如MS和变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、失血性休克、肺纤维化和眼色素层炎中有效。PARP抑制剂还已在几种退行性疾病模型中显示出益处，这些退行性疾病包括糖尿病(以及并发症)和帕金森氏病。PARP抑制剂可以改善对乙酰氨基酚过量后的肝毒性、来自阿霉素和铂基抗肿瘤剂的心脏和肾脏毒性以及硫芥子气继发的皮肤损伤。在各种癌症模型中，已经显示PARP抑制剂通过增加癌细胞的细胞死亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长荷瘤动物的存活来加强放射和化疗。
PARP1和PARP2因为在DNA损伤修复中的作用，是研究最广泛的PARP。PARP1通过DNA损伤断裂而活化并起到催化聚(ADP-核糖)(PAR)链添加到靶蛋白上的作用。这种翻译后修饰(称为PAR化)介导附加DNA修复因子向DNA病变的募集。
在这种募集作用完成后，PARP自动PAR化触发结合的PARP从DNA释放以允许接近其他DNA修复蛋白以完成修复。因此，PARP与损伤位点的结合、其催化活性及其从DNA的最终释放都是癌细胞对由化学治疗剂和放射疗法引起的DNA损伤作出应答的重要步骤。
PARP家族酶的抑制已被开发作为通过灭活互补DNA修复途径来选择性杀伤癌细胞的策略。许多临床前研究和临床研究已经证明，携带BRCA1或BRCA2(参与通过同源重组(HR)进行双链DNA断裂(DSB)修复的关键肿瘤阻遏蛋白)的有害改变的肿瘤细胞对PARP家族的DNA修复酶的小分子抑制剂选择性敏感。此类肿瘤具有缺陷同源重组修复(HRR)途径，并且依赖于PARP酶的功能存活。尽管PARP抑制剂疗法主要靶向SRCA突变型癌症，但是已经在非SRCA突变肿瘤中对PARP抑制剂进行了临床试验，这些肿瘤表现出同源重组缺陷(HRD)。
据信，与其他临床PARP1/2抑制剂相比，对PARP1具有改善的选择性的PARP抑制剂可具有改善的功效和降低的毒性。还据信PARP1的选择性强烈抑制将导致PARP1在DNA上的捕获，从而导致通过S期复制叉塌陷引起DNA双链断裂(DSB)。还据信PARP1-DNA捕获是选择性杀伤具有HRD的肿瘤细胞的有效机制。因此，对于有效且安全的PARP抑制剂存在未满足的医学需要。特别是对PARP1具有选择性的PARP抑制剂。
发明内容
本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
X为N或CR2；
R2为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
或者R1和R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个R取代；
Z为N或CR4；
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
Y为N或CR5；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
n为1或2；
每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一碳上的两个R8一起形成氧代基；
或者同一碳或相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
p为0-4；
W不存在、为-C(R9)2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NRW)-或-NRW-；
每个R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
RW为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
q为0-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，任选地被一个或多个R取代；并且
每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-S(＝O)C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHC1-C6烷基、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一原子上的两个R形成氧代基；
条件是式(I)的化合物不是
本文还公开了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
与X1和X2一起的环B为5元杂环烷基或5元杂芳基；
X1为C、CH或N；
X2为C、CH或N；
每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
m为0-3；
Z为N或CR4；
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
Y为N或CR5；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
n为1或2；
每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一碳上的两个R8一起形成氧代基；
或者同一碳或相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
p为0-4；
W不存在、为-C(R9)2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NRW)-或-NRW-；
每个R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
RW为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
q为0-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，任选地被一个或多个R取代；并且
每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-S(＝O)C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHC1-C6烷基、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；或者同一原子上的两个R形成氧代基。
本文还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
本文还公开了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。
本文还公开了一种治疗有需要的受试者的包含BRCA1和/或BRCA2突变的癌症的方法，该方法包括施用根据权利要求1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该癌症是膀胱癌、脑癌和CNS癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌或子宫癌。
以引用方式并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指明以引用方式并入一般。
具体实施方式
定义
在以下描述中，阐述某些特定细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可在没有这些细节的情况下实践本发明。在其他情况下，没有详细示出或描述众所周知的结构，以避免不必要地模糊对实施方案的描述。除非上下文另有要求，否则在整个说明书和随后的权利要求书中，词语“包括”及其变型诸如“包含”和“含有”应以开放、包含性的意义解释，即解释为“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅是为了方便，并不解释要求保护的本发明的范围或含义。
本说明书通篇提及的“一些实施方案”或“一个实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。此外，如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非内容另有明确规定。还应当注意，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用，除非另有明确规定。
如本文所用，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义：
“氧代基”是指＝O。
“羧基”是指-COOH。
“氰基”是指-CN。
“烷基”是指具有一至约十个碳原子、更优选一至六个碳原子的直链或支链饱和烃一价基团。示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，诸如庚基、辛基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”意指该烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C1-10烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-6烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-5烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-4烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-3烷基。除非说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并具有二至约十个碳原子、更优选二至约六个碳原子的直链或支链烃一价基团。该基团可以关于双键呈顺式或反式构象，并且应当理解为包括这两种异构体。示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”意指该烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。除非说明书中另有具体说明，否则烯基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代基、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并具有二至约十个碳原子、更优选二至约六个碳原子的直链或支链烃一价基团。示例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”意指该炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。除非说明书中另有具体说明，否则炔基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代基、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。除非说明书中另有具体说明，否则亚烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如所定义的烷基。除非说明书中另有具体说明，否则烷氧基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“芳基”是指衍生自包含6至30个碳原子和至少一个芳环的烃环体系的基团。芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合环系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳环原子键合)或桥环体系。在一些实施方案中，芳基为6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基为6元芳基(苯基)。芳基包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称二茚、对称二茚、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、芘烯、芘和三亚苯的烃环体系的芳基。除非说明书中另有具体说明，否则芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可包括稠合环环系(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳环原子键合)或桥环体系。在一些实施方案中，环烷基是完全饱和的。代表性的环烷基包括但不限于具有三至十五个碳原子的环烷基(C3-C15环烷基或C3-C15环烯基)、具有三至十个碳原子的环烷基(C3-C10环烷基或C3-C10环烯基)、具有三至八个碳原子的环烷基(C3-C8环烷基或C3-C8环烯基)、具有三至六个碳原子的环烷基(C3-C6环烷基或C3-C6环烯基)、具有三至五个碳原子的环烷基(C3-C5环烷基或C3-C5环烯基)或具有三至四个碳原子的环烷基(C3-C4环烷基或C3-C4环烯基)。在一些实施方案中，环烷基为3至10元环烷基或3至10元环烯基。在一些实施方案中，环烷基为3至6元环烷基或3至6元环烯基。在一些实施方案中，环烷基为5至6元环烷基或5至6元环烯基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷和二环[3.3.2]癸烷，以及7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非说明书中另有具体说明，否则环烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素为氟或氯。在一些实施方案中，卤素为氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤基取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟烷基包括例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟戊基。在一些实施方案中，羟烷基为羟甲基。
“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基为氨基甲基。
“氰基烷基”是指被一个或多个氰基取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个氰基取代。在一些实施方案中，烷基被一个或两个氰基取代。氰基烷基包括例如氰基甲基。
“氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一、二、三、四、五或六个氘取代。氘代烷基包括例如CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施方案中，氘代烷基为CD3。
“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或它们的组合)的烷基。杂烷基在杂烷基的碳原子处与分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基，其中该杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或它们的组合)组成，其中该杂烷基在杂烷基的碳原子处与分子的其余部分连接。这种杂烷基的示例是例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2N(CH3)2。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子的3至24元部分或完全饱和的环基。在一些实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个选自由氮和氧组成的组的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一或两个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮和一个氧。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合环系(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥环体系；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。代表性的杂环烷基包括但不限于具有二至十五个碳原子的杂环烷基(C2-C15杂环烷基或C2-C15杂环烯基)、具有二至十个碳原子的杂环烷基(C2-C10杂环烷基或C2-C10杂环烯基)、具有二至八个碳原子的杂环烷基(C2-C8杂环烷基或C2-C8杂环烯基)、具有二至七个碳原子的杂环烷基(C2-C7杂环烷基或C2-C7杂环烯基)、具有二至六个碳原子的杂环烷基(C2-C6杂环烷基或C2-C6杂环烯基)、具有二至五个碳原子的杂环烷基(C2-C5杂环烷基或C2-C5杂环烯基)或具有二至四个碳原子的杂环烷基(C2-C4杂环烷基或C2-C4杂环烯基)。此类杂环烷基的示例包括但不限于吖丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。在一些实施方案中，杂环烷基为3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至8元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至7元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基为3至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基为4至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基为5至6元杂环烯基。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基可如下所述任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子以及至少一个芳环的5至14元环系基团。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个选自由氮和氧组成的组的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一或两个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一个氮。杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合环系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳环原子键合)或桥环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为5至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为5元杂芳基。示例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂/>基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即，噻吩基)。除非说明书中另有具体说明，否则杂芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。例如，“任选取代的烷基”是指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的任何水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员应当理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入空间上不切实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基，其又被定义为包括任选取代的烷基，可能无限)。因此，所描述的任何取代基通常应理解为具有约1,000道尔顿的最大分子量，并且更典型地，高达约500道尔顿。
“有效量”或“治疗有效量”是指作为单个剂量或作为一系列剂量的一部分施用于哺乳动物受试者的化合物的量，其有效产生期望的治疗效果。
对个体(例如哺乳动物，诸如人)或细胞的“治疗”是用于试图改变个体或细胞的自然过程的任何类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在引发病理事件或与病原体接触后施用药物组合物，并且包括稳定病况(例如，病况不恶化)或减轻病况。
“协同作用”或“起协同作用”是指组合的效果大于相同剂量下每种组分单独的效果的加和。
如本文所用，“与PARP相关的疾病或病症”或可替代地“PARP介导的疾病或病症”意指已知或怀疑PARP或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病况。
如本文所用，“与PARP1相关的疾病或病症”或可替代地“PARP1介导的疾病或病症”意指已知或怀疑PARP或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病况。
化合物
本文描述了可用于治疗癌症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
X为N或CR2；
R2为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
或者R1和R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个R取代；
Z为N或CR4；
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
Y为N或CR5；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
n为1或2；
每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一碳上的两个R8一起形成氧代基；
或者同一碳或相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
p为0-4；
W不存在、为-C(R9)2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NRW)-或-NRW-；
每个R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
RW为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
q为0-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，任选地被一个或多个R取代；并且
每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-S(＝O)C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHC1-C6烷基、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一原子上的两个R形成氧代基；
条件是式(I)的化合物不是
本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
X为N或CR2；
R2为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
或者R1和R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个R取代；
Z为N或CR4；
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
Y为N或CR5；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
n为1或2；
每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一碳上的两个R8一起形成氧代基；
或者同一碳或相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
p为0-4；
W为-C(R9)2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NRW)-或-NRW-；
每个R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
RW为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
q为0-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，任选地被一个或多个R取代；并且
每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-S(＝O)C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHC1-C6烷基、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一原子上的两个R形成氧代基；
条件是式(I)的化合物不是/>
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物具有式(Ia)：
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物具有式(Ib)：
其中R8a为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；并且
p’为0-3。
在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物具有式(Ic)：
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1烷基、C3-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基或环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为C1烷基或C3-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为环丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为甲基或乙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为乙基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为氘、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为氘、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为卤素、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为卤素或环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为卤素。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为环丙基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1为卤素、C1-C6烷基或环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X为N。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X为CR2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1和R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1和R2一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1和R2一起形成芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个R取代。
本文公开了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
与X1和X2一起的环B为5元杂环烷基或5元杂芳基；
X1为C、CH或N；
X2为C、CH或N；
每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
m为0-3；
Z为N或CR4；
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
Y为N或CR5；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
n为1或2；
每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一碳上的两个R8一起形成氧代基；
或者同一碳或相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
p为0-4；
W不存在、为-C(R9)2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NRW)-或-NRW-；
每个R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
RW为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
q为0-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，任选地被一个或多个R取代；并且
每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-S(＝O)C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHC1-C6烷基、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一原子上的两个R形成氧代基。
在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B与X1和X2一起为5元杂环烷基。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B与X1和X2一起为吡咯烷基或呋喃基。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B与X1和X2一起为5元杂芳基。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B与X1和X2一起为吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B与X1和X2一起为吡唑基或咪唑基。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B与X1和X2一起为吡唑基。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B与X1和X2一起为呋喃基。
在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1为C。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1为CH。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1为N。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X2为C。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X2为CH。在式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X2为N。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Z为N。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Z为CR4。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R4为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y为N。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y为CR5。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R5为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R6为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R7独立地为氢、氘、氟或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R7独立地为氢、氟或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R7独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R7独立地为氢或氟。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R7为氢。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，一个R7为氢且另一个R7为C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，两个R7一起形成环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，两个R7一起形成环烷基。
在式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n为1。在式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n为2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R8独立地为氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R8独立地为氘、卤素、-CN或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R8独立地为-CN或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R8独立地为C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，同一碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，同一碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为0-3。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为0-2。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为0或1。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为2-4。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为2或3。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为1-4。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为1-3。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为1或2。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为0。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为1。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为2。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p为3。
在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为0-2。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为0或1。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为2或3。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为1-3。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为1或2。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为0。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为1。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为2。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p’为3。
在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R8a为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R8a为氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R8a为氘、卤素、-CN或C1-C6烷基。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R8a为-CN或C1-C6烷基。在式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R8a为C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W为-C(R9)2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NRW)-或-NRW-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W不存在、为-C(R9)2-、-O-或-NRW-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W为-C(R9)2-、-O-或-NRW-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W为-O-或-NRW-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W为-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NRW)-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W为-O-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W为-NRW2-。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，W不存在。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R9独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R9独立地为氢、氘、氟或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R9独立地为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R9独立地为氢、氟或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R9独立地为氢或氟。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R9为氢。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，一个R9为氢且另一个R9为C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，两个R9一起形成环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，两个R9一起形成环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RW为氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RW为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为杂环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为芳基或杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为5或6元杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为5元杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A为6元杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A不是吡啶基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环A不是
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；条件是一个R10不是-C(＝O)NHCH3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10独立地为-C(＝O)NRcRd。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为0-3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为0-2。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为0或1。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为1-4。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为1-3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为2-4。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为2或3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为1或2。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为1。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为2。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，q为3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，不是/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，为/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，为/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中每个烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中每个烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地为氢或独立地并且任选地被一个或多个R取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中每个烷基独立地并且任选地被一个或多个R取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd各自独立地为氢或独立地并且任选地被一个或多个R取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rc为环烷基并且Rd为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R取代的杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或者同一原子上的两个R形成氧代基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或者同一原子上的两个R形成氧代基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或者同一原子上的两个R形成氧代基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc、Rd、当R1和R2合在一起时形成的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、当两个R7合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、当两个R8合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、当两个R9合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、以及当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个、两个、三个或四个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc、Rd、当R1和R2合在一起时形成的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、当两个R7合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、当两个R8合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、当两个R9合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、以及当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个、两个或三个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc、Rd、当R1和R2合在一起时形成的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、当两个R7合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、当两个R8合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、当两个R9合在一起时形成的环烷基和杂环烷基、以及当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个或两个如本文定义的取代基取代。
本文考虑了上述各种变量的组的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
表1
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将绝对标记(abs)添加到手性中心，以表示它明确地是所绘制的立体异构体的纯样品。
OR标记(or)表示纯物质，但立体化学中心的绝对构型是未知的。在用分离的纯结构进行手性分离后，具有相同数值的多个OR标记(OR表示纯度)将表示样品是一对纯对映体之一(但立体化学中心的绝对构型是未知的)。
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen)(E)和顺式(zusammen)(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单个制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可解离的复合物。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些差异来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法分离，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实用手段回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代。可掺入本文公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素诸如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。特别优选氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素，因为它们易于制备和可检测性。此外，用重同位素诸如氘(即，2H)取代可产生某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性所致，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文公开的化合物或其溶剂化物或立体异构体的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使纯化的化合物以其游离形式与合适的酸或碱单独反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的示例包括通过使本文所述的化合物与无机、有机或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸酯、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸酯、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的无机酸或有机酸包括但不限于无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸。在一些实施方案中，其他酸，诸如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但用于制备可用作获得本文公开的化合物、其溶剂化物或立体异构体及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的那些化合物与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的例示性示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们所含的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这种季铵化获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明还提供了通过施用此类溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述方法的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述的化合物的水合物可方便地由含水/有机溶剂混合物制备，使用有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，就本文提供的化合物和方法的目的而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文描述的化合物包括本文描述的式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是可通过氢原子的迁移、伴随单键和相邻双键的转换而相互转化的化合物。在可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。
治疗方法
本文公开了治疗其中抑制PARP有益的疾病的方法，该方法包括施用本文公开的化合物。本文还公开了治疗其中抑制PARP1有益的疾病的方法，该方法包括施用本文公开的化合物。在一些实施方案中，疾病是癌症。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(诸如胃癌和结直肠癌)或肺癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤或宫颈癌。
在一些实施方案中，该癌症包含BRCA1和/或BRCA2突变。
在一些实施方案中，包含BRCA1和/或BRCA2突变的癌症是膀胱癌、脑癌和CNS癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌或子宫癌。
在一些实施方案中，该癌症是缺乏Flomologous重组(FIR)依赖性DNA DSB修复活性的癌症。FIR依赖性DNA DSB修复途径经由同源机制修复DNA中的双链断裂(DSB)以重新形成连续的DNA螺旋。FIR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51 L1(NM_002877)、RAD51 C(NM_002876)、RAD51 L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE1 1A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。参与FIR依赖性DNA DSB修复途径的其他蛋白质包括调控因子诸如EMSY。在一些实施方案中，缺乏FIR依赖性DNA DSB修复的癌症包含相对于正常细胞通过该途径修复DNA DSB的能力降低或消除的一种或多种癌细胞，即在该一种或多种癌细胞中FIR依赖性DNA DSB修复途径的活性可能降低或消除。
在一些实施方案中，在患有缺乏FIR依赖性DNA DSB修复的癌症的个体的一种或多种癌细胞中，FIR依赖性DNA DSB修复途径的一种或多种组分的活性被消除。
在一些实施方案中，癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型，即在癌细胞中BRCA1和/或BRCA2活性降低或消除。具有这种表型的癌细胞可能缺乏BRCA1和/或BRCA2，即在癌细胞中BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性可被降低或消除，例如通过编码核酸中的突变或多态性，或通过编码调控因子的基因(例如编码BRCA2调控因子的EMSY基因)的扩增、突变或多态性。BRCA1和BRCA2是已知的肿瘤阻遏基因，其野生型等位基因在杂合携带者的肿瘤中经常丢失。还已知编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增与乳腺癌和卵巢癌相关。BRCA1和/或BRCA2突变的携带者也处于某些癌症的高风险中，这些癌症包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌和肺癌。
给药
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或病况的严重性和病程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医生的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，这种用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医生的判断。在一个方面，预防性治疗包括向先前经历过所治疗疾病的至少一种症状或危险因素并且目前处于缓解状态的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病况的症状复发。
在患者的病况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，化合物的施用是长期施用的，即，持续延长的时间段，包括患者生命的整个持续时间，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状况确实有所改善的某些实施方案中，所施用药物的剂量暂时减少或暂时暂停一段时间(即，“药物假期”)。在具体的实施方案中，药物假期的长度在2天至1年之间，包括例如仅2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或多于28天。例如，药物假期期间的剂量减少为仅10％-100％，包括例如仅10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者病况改善，必要时施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，随着症状的变化，将施用的剂量或频率或两者减少至保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发后，患者需要长期的间歇性或每日治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重、性别)的因素而变化，但是仍然根据病例周围的具体情况来确定，包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单个剂量或同时或以适当间隔施用的分次剂量提供，例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。
在一个实施方案中，适于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与个体治疗方案有关的多个变量，日剂量或剂型中的活性物质的量低于或高于本文所指出的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用模式、个体受试者的需要、待治疗的疾病或病况的严重性和医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于LD10和ED90的测定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，表示为LD50与ED50之间的比率。在某些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究中获得的数据用于配制用于哺乳动物(包括人)的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，取决于所采用的剂型和所采用的施用途径。
在任何前述方面中是另外的实施方案，其中将有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)向哺乳动物全身施用；和/或(b)向哺乳动物口服施用；和/或(c)向哺乳动物静脉内施用；和/或(d)通过注射向哺乳动物施用；和/或(e)向哺乳动物局部施用；和/或(f)向哺乳动物非全身或局部施用。
在任何前述方面中是另外的实施方案，包括单次施用有效量的化合物，包括另外的实施方案，其中(i)将化合物每天施用一次；或者(ii)将化合物在一天的时间内多次施用于哺乳动物。
在任何前述方面中是另外的实施方案，包括多次施用有效量的化合物，包括另外的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用该化合物：如以单次剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用该化合物；(iv)每12小时向受试者施用该化合物；(v)每24小时向受试者施用该化合物。在另外的或另选的实施方案中，该方法包括药物假期，其中化合物的施用被暂时暂停或所施用化合物的剂量被暂时减少；在药物假期结束时，重新开始给药化合物。在一个实施方案中，药物假期的长度为2天至1年不等。
施用途径
合适的施用途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部施用。此外，例如，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物以局部而非全身方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官中，通常以贮库配制物或持续释放制剂的形式。在具体的实施方案中，长效制剂通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。此外，在其他实施方案中，药物在靶向药物递送系统中递送，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性吸收。在其他实施方案中，如本文所述的化合物以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。在其他实施方案中，本文所述的化合物局部施用。
药物组合物/制剂
根据标准药物实践，将本文所述的化合物单独或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合以药物组合物形式施用于对其有需要的受试者。在一个实施方案中，本发明的化合物可施用于动物。这些化合物可口服或肠胃外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用途径。
在另一个方面，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的赋形剂配制，所述赋形剂有利于将活性化合物加工成可在药学上使用的配制物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第十七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，此类公开内容以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂以及它们的任何组合。
本文所述的药物组合物通过合适的施用途径施用于受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、颊、局部、直肠或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体口服剂型、粉末、速释制剂、控释制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉末、糖衣丸、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂、多颗粒制剂以及混合的速释制剂和控释制剂。
包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物以常规方式制备，诸如，仅作为示例，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋或压缩过程。
用于口服使用的药物组合物通过这样的方式来获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，添加崩解剂，诸如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。在一些实施方案中，将着色剂或色素添加到片剂或糖衣丸包衣中以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服施用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。在一些实施方案中，添加稳定剂。
用于肠胃外使用的药物组合物被配制为输注剂或注射剂。在一些实施方案中，适于注射或输注的药物组合物包括包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的无菌水溶液、分散体或无菌粉末。在一些实施方案中，药物组合物包含液体载体。在一些实施方案中，液体载体是溶剂或液体分散介质，包括例如水、盐水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及它们的任何组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂以防止微生物生长。
组合
本文公开了使用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与另外的治疗剂组合来治疗癌症的方法。
在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗癌剂。
在一些实施方案中，另外的治疗剂与本文公开的化合物同时施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂和本文公开的化合物顺序施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂比本文公开的化合物更低频率地施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂比本文公开的化合物更高频率地施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂在施用本文公开的化合物之前施用。在一些实施方案中，另外的治疗剂在施用本文公开的化合物之后施用。
实施例
实施例1
步骤1：5-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯的制 备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，6.53mmol，1.00当量)、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.83g，9.79mmol，1.50当量)和PPh3(2.57g，9.79mmol，1.50当量)的甲苯(10mL)的搅拌溶液中滴加DBAD(2.26g，9.79mmol，1.50当量)的甲苯(5mL)溶液。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。使混合物升温至室温并搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(4.0g，含PPh3和Ph3PO)。将所得混合物直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝323.1.
步骤2：(3S)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制 备：
在室温处在氮气气氛下，将5-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，6.20mmol，1.00当量)和甲胺(8.6mL，25％水溶液)在MeOH(8.6mL)中的溶液搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(3S)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，含PPh3和Ph3PO)。将粗产物直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝322.1.
步骤3：N-甲基-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制备：
将(3S)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，粗品)和HCl(气体)在1,4-二噁烷(8.0mL 4M)中的溶液在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过加入EtOAc使产物沉淀。通过过滤收集沉淀的固体，并用PE(3×10mL)洗涤，得到N-甲基-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐(800mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝222.2.
步骤4：5-{[(3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向N-甲基-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺(250mg，粗品)和DIEA(580mg，4.49mmol，5.00当量)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中加入KI(30mg，0.18mmol，0.20当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(200mg，0.90mmol，1.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(143.7mg，39.1％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝407.90.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.55(d,1H),8.39(s,1H),8.24(d,1H),7.95(d,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),7.48(dd,1H),5.10-5.04(m,1H),3.73(s,2H),2.91-2.64(m,6H),2.55-2.52(m,2H),2.49-2.30(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.18(t,3H).
实施例2
步骤1：5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯的制 备：
在室温处向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，6.53mmol，1.00当量)和(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.83g，9.79mmol，1.50当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入PPh3(3.43g，13.06mmol，2.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下搅拌直到0℃。在0℃处向上述混合物中滴加DEAD(2.27g，13.06mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温处再搅拌1小时。在室温处用水(100mL)淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物。这样得到5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(4.00g，含TPPO)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝323.2.
步骤2：(3R)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制 备：
在室温处，向5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(3.80g粗品，含TPPO)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入甲胺(20mL，25重量％-30重量％水溶液)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。所需产物可通过LCMS检测。在减压下去除溶剂。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物。这样得到(3R)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.80g，含TPPO)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝322.1.
步骤3：N-甲基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制备：
在室温处向100mL圆底烧瓶中加入(3R)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.80g，粗品，含TPPO)和HCl(气体)的1,4-二噁烷(40mL)溶液。将所得混合物在室温处在空气气氛下搅拌1小时。真空浓缩所得混合物。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物。这样得到N-甲基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐(400mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝222.0.
步骤4：5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
向N-甲基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺(200mg，粗品)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(120mg，0.53mmol，1.00当量)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(348mg，2.69mmol，5.00当量)和KI(9mg，0.05mmol，0.10当量)。将所得混合物在80℃处搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物(700mg)，将纯级分浓缩并冻干，得到5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(106.9mg，48.49％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝407.85.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.55(d,1H),8.39(d,1H),8.24(d,1H),7.95(d,1H),7.74(s,1H),7.60(d,1H),7.48(dd,1H),5.10-5.04(m,1H),3.74(s,2H),2.96-2.86(m,1H),2.77(d,3H),2.76-2.70(m,2H),2.61-2.52(m,1H),2.49-2.31(m,3H),1.88-1.77(m,1H),1.18(t,3H).
使用如对于实施例2所示的类似程序进行以下实施例：
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实施例3
步骤1：2-溴-2-环丙基乙酸乙酯的制备：
在-78℃处在氮气气氛下，向2-环丙基乙酸乙酯(10.00g，78.02mmol，1.00当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加LDA(42.9mL，85.82mmol，1.10当量，2.0M的THF溶液)。将反应搅拌1小时，然后滴加TMSCl(8.48g，78.02mmol，1.00当量)，并将反应搅拌3小时，同时将其温热至室温。将反应冷却至-78℃，并在50mL THF中滴加NBS(15.28g，85.82mmol，1.10当量)。然后将反应搅拌2小时并使其温热至室温。通过LCMS监测反应。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(50mL)在0℃淬灭反应。用Et2O(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物，得到呈黄色液体的2-溴-2-环丙基乙酸乙酯(5.00g，30.95％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.25(q,2H),3.58(d,1H),1.65-1.55(m,1H),1.31(t,3H),0.92-0.76(m,2H),0.61-0.53(m,1H),0.48-0.40(m,1H).
步骤2：2-环丙基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯的制备：
将2-溴-2-环丙基乙酸乙酯(5.00g，24.14mmol，1.00当量)和亚磷酸三乙酯(5.22g，31.39mmol，1.30当量)的溶液在130℃处在氮气气氛下搅拌24小时。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物，得到呈黄色液体的2-环丙基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.40g，37.61％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.26-4.07(m,6H),2.19(dd,1H),1.30(dt,10H),0.71(dddd,1H),0.60(ddddd,1H),0.47-0.37(m,1H),0.24(ddtd,1H).
步骤3：6-[(1Z)-2-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-5-硝基吡啶-3-甲酸 甲酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向NaH(0.29g，7.14mmol，1.50当量，60重量％)在THF(20mL)中的搅拌混合物中滴加2-环丙基-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.89g，7.14mmol，1.50当量)。将所得混合物在0℃处搅拌10分钟，然后温热至40℃，在氮气气氛下搅拌10分钟。将所得混合物冷却至-78℃，接着滴加在THF(20mL)中的6-甲酰基-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯(1.00g，4.76mmol，1.00当量)。将所得混合物在-78℃处在氮气气氛下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(5mL)在0℃处淬灭反应。向所得混合物添加20mL水并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈褐色油状物的6-[(1Z)-2-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯(700mg，45.93％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝320.8.
步骤4：7-环丙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向6-[(1Z)-2-环丙基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯(600mg，1.87mmol，1.00当量)和Fe(1.04g，18.73mmol，10.00当量)在EtOH(10mL)中的搅拌混合物中加入CaCl2(1.24g，11.24mmol，6.00当量)。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用EtOAc(2×50mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。向所得混合物添加50mL水并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到7-环丙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(200mg，41.34％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝259.0.
步骤5：3-环丙基-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向7-环丙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(160mg，0.62mmol，1.00当量)的搅拌溶液中滴加LiAlH4(0.50mL，1.23mmol，2.00当量，2.5M的THF溶液)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。通过在0℃处加入1M HCl水溶液(1mL)淬灭反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-环丙基-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(100mg，74.65％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝217.2.
步骤6：7-(氯甲基)-3-环丙基-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向3-环丙基-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(80mg，0.37mmol，1.00当量)和DMF(3mg，0.04mmol，0.10当量)在DCM(10mL)中的搅拌混合物中滴加SOCl2(264mg，2.22mmol，6.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩，得到7-(氯甲基)-3-环丙基-1H-1,5-萘啶-2-酮。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝235.0。
步骤7：5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处，向(R)-N-甲基-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶酰胺HCl盐(170mg，粗品)和7-(氯甲基)-3-环丙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(120mg，0.51mmol，1.00当量)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入KI(8mg，0.05mmol，0.10当量)和DIEA(330mg，2.55mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物(900mg)，将纯级分减压浓缩然后冻干，得到5-{[(3R)-1-[(7-环丙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(75.6mg，35.14％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝420.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.55(d,1H),8.36(d,1H),8.24(d,1H),7.94(d,1H),7.60-7.55(m,1H),7.47(dd,1H),7.41(s,1H),5.05(m,1H),3.78-3.66(m,2H),2.90(dd,1H),2.78(d,3H),2.76-2.67(m,2H),2.49-2.42(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.86-1.78(m,1H),0.99-0.94(m,2H),0.86-0.77(m,2H).
使用如对于实施例3所示的类似程序进行以下实施例：
实施例4
步骤1：5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸的制备：
在0℃处，向5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(16.00g，1.00当量，粗品)在MeOH(160mL)中的搅拌混合物中滴加LiOH的H2O溶液(50mL，2M)。将混合物在25℃处在氮气气氛下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且水相用EA(100mL*3)萃取。然后水相用H3PO4调节至pH 5～6，并且用EA(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。真空浓缩得到呈白色油状物的5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸(6g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝309.2.
步骤2：(3R)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的 制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸(2.00g，6.49mmol，1.00当量)、氨基环丙烷(444mg，7.78mmol，1.20当量)和DIEA(3.35g，25.94mmol，4.00当量)在DCM(20mL)中的混合物中滴加T3P(16.52g，25.94mmol，4.00当量，50重量％的EA溶液)。将混合物在25℃处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EA(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。真空浓缩得到呈橙色油状物的(3R)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，粗产物)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝348.2
步骤3：N-环丙基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺的制备：
将(3R)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，5.76mmol，1.00当量)和HCl(气体)的1,4-二噁烷(10mL，4M)溶液在MeOH(10mL)中的混合物在25℃处在氮气气氛下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应。在减压下去除溶剂。通过反相混相闪蒸纯化粗产物，得到呈灰白色油状物的N-环丙基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺(900mg，63.22％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝248.0
步骤4：N-环丙基-5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯 烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺的制备：
将7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(120mg，0.54mmol，1.00当量)、N-环丙基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺(159mg，0.65mmol，1.20当量)、DIEA(208mg，1.62mmol，3.00当量)和KI(9mg，0.05mmol，0.10当量)在MeCN(5mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物。将纯级分浓缩并冻干，得到N-环丙基-5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(121mg，51.79％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝434.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.49(d,1H),8.39(d,1H),8.21(d,1H),7.94(d,1H),7.74(s,1H),7.60(d,1H),7.47(dd,1H),5.05(m,1H),3.73(s,2H),2.87(ddt,2H),2.74(dd,2H),2.59-2.52(m,2H),2.49-2.32(m,2H),1.86-1.78(m,1H),1.18(t,3H),0.72-0.59(m,4H).
实施例5
步骤1：5-{[(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲 酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(0.30g，1.95mmol，1.00当量)、(3R,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.40g，1.96mmol，1.00当量)和PPh3(1.03g，3.91mmol，2.00当量)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中滴加DBAD(0.90g，3.91mmol，2.00当量)在甲苯(5mL)中的溶液。将所得混合物在60℃处搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到5-{[(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，粗品)。将所得混合物直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝341.2.
步骤2：(3R,4R)-3-氟-4-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，将5-{[(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，粗品)和甲胺(4.0mL，25％水溶液)在MeOH(4.0mL)中的溶液搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩，得到(3R,4R)-3-氟-4-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，粗品)。将粗产物直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝340.2.
步骤3：5-{[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制 备：
将(3R,4R)-3-氟-4-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，粗品)和HCl(气体)在1,4-二噁烷(8mL，4M)中的溶液在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过添加EtOAc(10mL)使产物沉淀。通过过滤收集沉淀的固体并用PE(3×10mL)洗涤，得到5-{[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐(400mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝240.2.
步骤4：5-{[(3R,4R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-4-氟吡咯 烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处向5-{[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐(400mg，粗品)和DIEA(290mg，2.24mmol，5.00当量)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中加入KI(15mg，0.09mmol，0.20当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(100mg，0.44mmol，1.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(3R,4R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(56.80mg，28.98％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝426.1.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):+1.8°；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.59(d,1H),8.45-8.25(m,2H),7.99(d,1H),7.75(s,1H),7.65-7.44(m,2H),5.28-5.11(m,2H),3.79(t,2H),3.43-3.33(m,1H),2.94-2.88(m,2H),2.79(d,3H),2.55-2.08(m,3H),1.18(t,3H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-179.44.
实施例6
步骤1：5-(((3S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯 的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(300mg，1.96mmol，1.00当量)、(3S,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(402mg，1.96mmol，1.00当量)和PPh3(1.03g，3.92mmol，2.00当量)在甲苯(50mL)中的搅拌混合物中加入DBAD(902mg，3.92mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物5-{[(3S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(4g，粗品)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝341.1.
步骤2：(3S,4S)-3-氟-4-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下向5-{[(3S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(4g，粗品)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中滴加甲胺(5mL，25重量％-30重量％)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(100mL)稀释。用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到(3S,4S)-3-氟-4-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.7g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝340.2.
步骤3：5-(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺HCl盐的制备：
在室温处在氮气气氛下，向(3S,4S)-3-氟-4-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.7g，粗品)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL，4M)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过用EtOAc(3×20mL)研磨来纯化残余物。通过过滤收集沉淀的固体并将其用EtOAc(3×10mL)洗涤。这样得到5-(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺HCl盐(1g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝240.2
步骤4：5-(((3S,4S)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4-氟 吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制备：
在室温处，向5-(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺HCl盐(322mg，粗品)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(150mg，0.67mmol，1.00当量)在MeCN(10mL)中的搅拌混合物中添加KI(22mg，0.14mmol，0.20当量)和DIEA(435mg，3.37mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物。将纯级分浓缩并冻干，得到5-(((3S,4S)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(91.6mg，31.81％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝426.2.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):+0.4°；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.59(q,1H),8.39(d,1H),8.31(d,1H),7.99(d,1H),7.75(s,1H),7.60(d,1H),7.54(dd,1H),5.36-5.00(m,2H),3.84-3.72(m,2H),3.36(d,1H),3.00-2.85(m,2H),2.79(d,3H),2.58-2.52(m,3H),1.18(t,3H).19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-179.43.
实施例7
步骤1：5-溴-3-硝基吡啶醛的制备：
在110℃处在氮气气氛下将5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(20.00g，92.16mmol，1.00当量)和SeO2(51.13g，460.79mmol，5.00当量)在二噁烷(300mL)中的混合物搅拌过夜。所需产物可通过LCMS检测。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用EtOAc(3×400mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。用THF(3×300mL)稀释所得混合物。将所得混合物减压浓缩，得到5-溴-3-硝基吡啶醛(21g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.22(d,1H),8.95(d,1H).
步骤2：(2Z)-3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向NaH(4.93g，123.37mmol，1.50当量，60重量％)在THF(250mL)中的搅拌混合物中滴加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(29.39g，123.37mmol，1.50当量)。在氮气气氛下，将所得混合物在0℃处搅拌15分钟并且在40℃处搅拌30分钟。在-78℃在30分钟内向上述混合物中滴加5-溴-3-硝基吡啶-2-甲醛(19.00g，82.25mmol，1.00当量)的THF(50mL)溶液。将所得混合物在-78℃再搅拌1小时。所需产物可通过LCMS检测。用饱和NH4Cl(水溶液)在0℃处淬灭反应。向所得混合物中加入水(600mL)并用EtOAc(3×600mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到(2Z)-3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(13.20g，51％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝315/317.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.96(d,1H),8.50(d,1H),7.85(q,1H),4.32(q,2H),2.17(d,3H),1.38(t,3H).
步骤3：7-溴-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向(2Z)-3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(7.60g，24.12mmol，1.00当量)和Fe(8.08g，144.71mmol，6.00当量)在EtOH(200ml)中的搅拌混合物中加入CaCl2(16.06g，144.71mmol，6.00当量)。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过闪蒸硅胶柱色谱法纯化。将所得混合物减压浓缩。通过过滤收集沉淀的固体并将其用水(3×10mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩。这样得到7-溴-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(5.00g，87％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝239/241.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.52(d,1H),7.86-7.78(m,2H),2.13(d,3H).
步骤4：7-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
向7-溴-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(5.00g，20.91mmol，1.00当量)和Pd(PPh3)2Cl2(1.47g，2.09mmol，0.10当量)在EtOH(100ml)中的混合物中加入NEt3(6.35g，62.74mmol，3.00当量)。将所得混合物在100℃处在一氧化碳气氛(30atm)下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。将所得混合物减压浓缩。这样得到7-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(4.5g，93％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝233.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.88(d,1H),8.15(dd,1H),7.94-7.87(m,1H),4.38(q,2H),2.18(d,3H),1.35(t,3H).
步骤5：7-(羟甲基)-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向7-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(4.50g，19.38mmol，1.00当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加LiAlH4(15.5mL，38.75mmol，2.00当量，2.5M的THF溶液)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。通过在0℃处添加HCl水溶液(20ml，1M)淬灭反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。将所得混合物减压浓缩。这样得到7-(羟甲基)-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(2g，54％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝191.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.37(d,1H),7.82(s,1H),7.61(s,1H),5.46(t,1H),4.62(d,2H),2.17-2.10(m,3H).
步骤6：7-(氯甲基)-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向7-(羟甲基)-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(250mg，1.31mmol，1.00当量)和DMF(10mg，0.13mmol，0.10当量)在DCM(5mL)中的搅拌混合物中滴加SOCl2(0.6mL，7.88mmol，6.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩。这样得到7-(氯甲基)-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(310mg，粗品)。将粗制产物混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝209.0
步骤7：N-环丙基-5-{[(3R)-1-[(7-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯 烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺的制备：
将N-环丙基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺(170mg，0.69mmol，1.20当量)、7-(氯甲基)-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(120mg，0.58mmol，1.00当量)、DIEA(223mg，1.73mmol，3.00当量)和KI(9.55mg，0.06mmol，0.10当量)在MeCN(5mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物。将纯级分浓缩并冻干，得到N-环丙基-5-{[(3R)-1-[(7-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(125.3mg，51.94％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝420.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.49(d,1H),8.38(d,1H),8.21(d,1H),7.94(d,1H),7.84-7.79(m,1H),7.59(d,1H),7.47(dd,1H),5.05(m,1H),3.72(d,2H),2.95-2.67(m,4H),2.48-2.31(m,2H),2.13(d,3H),1.87-1.77(m,1H),0.72-0.58(m,4H).
使用如对于实施例7所示的类似程序进行以下实施例：
实施例8
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步骤1：5-{[(3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲 酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向(3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.44mmol，1.00当量)和5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(373mg，2.44mmol，1.00当量)和PPh3(1.34g，5.12mmol，2.10当量)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物中滴加DBAD(1.12g，4.87mmol，2.00当量)的THF(5mL)溶液。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将所得混合物用水(2×30mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相。过滤后，将滤液真空浓缩，得到5-{[(3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(2g，粗品)。将粗品不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝341.1.
步骤2：(3S,4R)-3-氟-4-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下向5-{[(3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(2g，粗品)在CH3OH(7mL)中的搅拌溶液中滴加CH3NH2的水溶液(7mL，25重量％-30重量％)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得混合物。将残余物用NH4Cl(水溶液)(2×30mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相。过滤后，将滤液真空浓缩。将粗产物(3S,4R)-3-氟-4-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g；粗品)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝340.1.
步骤3：5-{[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制 备：
在0℃处在氮气气氛下，向(3S,4R)-3-氟-4-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，粗品)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中滴加HCl的二噁烷(8mL，4M)溶液。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过用乙醚/正己烷(3×10mL)研磨来纯化残余物。真空浓缩所得混合物。粗产物5-{[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐(0.8g，粗品)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝240.2.
步骤4：5-{[(3R,4S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-4-氟吡咯 烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处，向5-{[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(160mg，0.67mmol，1.00当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮HCl盐(300mg，粗品)在乙腈(6mL)中的搅拌混合物中滴加KI(56mg，0.34mmol，0.50当量)和DIEA(432mg，3.35mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。之后，通过制备型HPLC色谱法纯化残余物。将纯级分浓缩并冻干，得到5-{[(3R,4S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(36.0mg，12.55％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝426.05.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):-17°；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.58-8.56(m,1H),8.40-8.37(dd,2H),7.98-7.95(d,1H),7.75(s,1H),7.65-7.61(m,2H),5.51-5.33(m,1H),5.15-5.05(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.08-2.94(m,2H),2.92-2.84(m,2H),2.80-2.79(d,3H),2.58-2.51(m,2H),1.23-1.16(t,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-195.59.
实施例9
步骤1：5-{[(3S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲 酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(373mg，2.44mmol，1.00当量)、PPh3(1.28g，4.87mmol，2.00当量)和(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.44mmol，1.00当量)在甲苯(10mL)中的搅拌混合物中滴加DBAD(1.12g，4.87mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(30mL)中。将混合物用饱和NaHCO3(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到5-{[(3S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(3.5g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝341.2.
步骤2：(3R,4S)-3-氟-4-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯的制备：
在室温处，向5-(((3S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(3.5g，粗品)在MeOH(30mL)中的搅拌混合物中加入甲胺(10mL，25重量％-30重量％的水溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。向所得混合物添加饱和NH4Cl(50mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到(3R,4S)-3-氟-4-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝340.2.
步骤3：5-(((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺HCl盐的制备：
在室温处，向(3R,4S)-3-氟-4-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g，粗品)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二噁烷(10mL，4M)溶液。将所得混合物在室温处搅拌30分钟。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过用DCM(20mL)研磨来纯化残余物。通过过滤收集沉淀的固体并将其用己烷(3×5mL)洗涤。将沉淀的固体减压浓缩，得到5-(((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺HCl盐(750mg，82.98％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝240.0.
步骤4：5-(((3S,4R)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4-氟 吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制备：
在室温处，向5-(((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺HCl盐(300mg，粗品)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(200mg，0.90mmol，1.00当量)在ACN(6mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(580mg，4.49mmol，5.00当量)和KI(15mg，0.09mmol，0.10当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。在室温处将反应混合物倒入水(50mL)中。用CH2Cl2/i-PrOH(3/1，3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，将纯级分浓缩，然后冻干，得到5-(((3S,4R)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(49.5mg，10.76％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝426.1.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):+19°；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.57(q,1H),8.41(d,1H),8.34(d,1H),7.96(d,1H),7.75(d,1H),7.63(dd,2H),5.57-5.26(m,1H),5.18-5.03(m,1H),3.88-3.71(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.94-2.83(m,2H),2.79(d,3H),2.61-2.52(m,2H),1.18(t,3H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-195.59.
实施例10
步骤1：(3R)-3-({6-[(2,2-二氟乙基)氨甲酰基]吡啶-3-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸(1.00g，3.24mmol，1.00当量)、2,2-二氟乙胺(0.29g，3.57mmol，1.10当量)和DIEA(2.10g，16.22mmol，5.00当量)在DCM(28mL)中的搅拌混合物中滴加T3P(6.19g，9.73mmol，3.00当量，50重量％的EA溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用水(50mL)稀释所得混合物。用CH2Cl2(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色油状物的(3R)-3-({6-[(2,2-二氟乙基)氨甲酰基]吡啶-3-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg，25.74％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H-t-Bu]+＝316.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.84(t,1H),8.39-8.27(m,1H),8.02(d,1H),7.62-7.58(m,1H),6.29-5.78(m,1H),3.74-3.34(m,8H),2.20-2.03(m,1H),1.40(d,9H).
步骤2：N-(2,2-二氟乙基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺TFA盐的制 备：
在0℃处在氮气气氛下，向(3R)-3-({6-[(2,2-二氟乙基)氨甲酰基]吡啶-3-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.62mmol，1.00当量)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(2mL)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝272.2.
步骤3：N-(2,2-二氟乙基)-5-{[(3R)-1-[(7-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲 基]吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处，向N-(2,2-二氟乙基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-2-甲酰胺TFA盐(168mg，粗品)和7-(氯甲基)-3-甲基-1H-1,5-萘啶-2-酮(142mg，0.68mmol，1.0当量)在MeCN(10mL)中的搅拌溶液中加入KI(22mg，0.14mmol，0.20当量)和DIEA(440mg，3.40mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，将纯级分浓缩然后冻干，得到N-(2,2-二氟乙基)-5-{[(3R)-1-[(7-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(82.1mg，29.75％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝444.0.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.86(t,1H),8.39(d,1H),8.29(d,1H),7.98(d,1H),7.85-7.79(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.51(dd,1H),6.40-5.85(m,1H),5.08(s,1H),3.81-3.58(m,4H),2.92(dd,1H),2.83-2.68(q,2H),2.48-2.25(m,2H),2.14(d,3H),1.74-1.88(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-122.05
实施例11
步骤1：5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基}吡啶-2-甲酸甲酯 的制备：
将5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(800mg，3.70mmol，1.00当量)、(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(890mg，4.44mmol，1.20当量)、Cs2CO3(2.41g，7.41mmol，2.00当量)和RuPhos Palladacycle Gen.3(310mg，0.37mmol，0.10当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在110℃处在氮气气氛下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。用水(20mL)稀释所得混合物。过滤所得混合物，用EtOAc(3×20mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基}吡啶-2-甲酸甲酯(488mg，39.29％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝336.25.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,1H),7.86(d,1H),7.26(dd,1H),4.79-4.6(m,1H),3.80(s,3H),3.58-3.40(m,2H),3.24-3.20(m,2H),2.89(s,3H),2.04(d,2H),1.41(s,9H).
步骤2：(3R)-3-{甲基[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 的制备：
将5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基}吡啶-2-甲酸甲酯(488mg，1.46mmol，1.00当量)在MeOH(6mL)和甲胺水溶液(3mL，25重量％-30重量％)中的混合物在室温处搅拌4小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物真空浓缩，得到(3R)-3-{甲基[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，92.48％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝335.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,1H),8.18(d,1H),7.81(d,1H),7.31(dd,1H),4.70-4.62(m,1H)3.57-3.39(m,3H),3.24-3.20(m,1H),2.87(d,3H),2.78(d.3H),2.05-2.02(m,2H),1.41(s,9H).
步骤3：N-甲基-5-[甲基((3R)-吡咯烷-3-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制备：
将(3R)-3-{甲基[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.35mmol，1.00当量)在HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL，4M)溶液中的混合物在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物真空浓缩，得到N-甲基-5-[甲基((3R)-吡咯烷-3-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐(300mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝235.2.
步骤4：5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基] (甲基)氨基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
将N-甲基-5-[甲基((3R)-吡咯烷-3-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐(237mg，1.01mmol，1.5当量)、7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(150mg，0.67mmol，1.00当量)、KI(20mg，0.12mmol，0.18当量)和DIEA(261mg，2.02mmol，3.00当量)在ACN(6mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌1小时。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。用水(15mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，将纯级分减压浓缩然后冻干，得到5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基](甲基)氨基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(78.7mg，27.78％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝421.15.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):+6.6°；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.41(d,1H),8.30(d,1H),8.11(d,1H),7.88-7.71(m,2H),7.63(d,1H),7.23(dd,1H),4.63-4.61(m,1H),3.79(d,1H),3.64(d,1H),2.96(s,3H),2.93-2.85(m,1H),2.77(d,3H),2.74-2.68(m,1H),2.61-2.52(m,3H),2.43-2.13(m,2H),1.92-1.60(m,1H),1.18(t,3H).
实施例12
步骤1：5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲 酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向NaH(139mg，3.47mmol，1.4当量，60重量％)在DMF(10mL)中的搅拌混合物中滴加(3R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.48mmol，1.00当量)的DMF(1mL)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌30分钟。在室温处向上述混合物中滴加5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(462mg，2.98mmol，1.20当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。通过LCMS监测反应。在0℃处用MeOH淬灭反应。通过反向combi-flash色谱法纯化残余物，得到5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(310mg，37.10％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝337.2.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):-23.9°；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,1H),8.01(dd,1H),7.62(dd,1H),3.85(s,3H),3.68(dd,1H),3.33(m,2H),2.32-2.28(m,1H),2.14-1.99(m,2H),1.55(s,3H),1.38(d,9H).
步骤2：(3R)-3-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯的制备：
将5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(337mg，1.00mmol，1.00当量)和CH3NH2(5mL，25重量％-30重量％的水溶液)在CH3OH(5mL)中的混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用CH2Cl2(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到(3R)-3-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(319mg，95.23％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝336.2.
步骤3：N-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制 备：
在0℃处在氮气气氛下，向(3R)-3-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.89mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二噁烷(2.5mL，4M)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌30分钟。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。残余物通过用乙醚(20mL)研磨纯化，得到N-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺HCl盐(230mg，94.62％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝236.2.
步骤4：5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-3-甲基吡咯烷- 3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
将N-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺HCl盐(205mg，0.75mmol，1.00当量)、7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(218mg，0.98mmol，1.30当量)、DIEA(488mg，3.77mmol，5.00当量)和KI(25mg，0.15mmol，0.20当量)在ACN(5mL)中的混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用水(30mL)稀释所得混合物。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，将纯级分浓缩然后冻干，得到5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(140mg，44.03％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝422.10.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):-21.6°；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.55(d,1H),8.39(d,1H),8.22(dd,1H),7.95(dd,1H),7.75(s,1H),7.65-7.54(m,2H),3.73(s,2H),2.96(d,1H),2.82-2.76(m,4H),2.75-2.67(m,1H),2.68-2.53(m,3H),2.33-2.21(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.55(s,3H),1.19(t,3H).
使用如对于实施例12所示的类似程序进行以下实施例：
实施例13
步骤1：(3R)-3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.00g，14.91mmol，1.00当量)和CBr4(7.41g，22.34mmol，1.50当量)在DCM(20mL)中的搅拌混合物中滴加PPh3(3.91g，14.91mmol，1.00当量)的DCM(5mL)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过TLC(PE:EA＝3:1，Rf＝0.4)监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(3R)-3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，63.4％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ3.70-3.66(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.49-3.48(m,1H),3.48-3.34(m,2H),3.21-3.14(m,1H),2.75-2.60(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.90-1.70(m,1H),1.54(s,9H).
步骤2：5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯的制 备：
在室温处在氮气气氛下，将1,2-二甲氧基乙烷二盐酸盐镍(25mg，0.11mmol，0.10当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(31mg，0.11mmol，0.10当量)在DME(3mL)中的混合物搅拌1小时。在室温处在氮气气氛下，将镍混合物加入到(3R)-3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.14mmol，1.00当量)、5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(245mg，1.14mmol，1.00当量)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(282mg，1.14mmol，1.00当量)、Cs2CO3(740mg，2.27mmol，2.00当量)和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtpby)PF6(38mg，0.03mmol，0.03当量)的混合物中。将反应搅拌2天并用蓝光LED(30瓦)照射。通过LCMS监测反应。将反应物倒入水(20mL)中。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，54.9％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝321.1.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):+17.6°；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(dd,1H),8.07-7.95(m,1H),7.85(dd,1H),3.87(s,3H),3.39-3.34(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.77(t,2H),2.50-2.40(m,1H),1.88-1.53(m,1H),1.63-1.47(m,1H),1.38(s,9H).
步骤3：(3R)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制 备：
在室温处在氮气气氛下，向5-{[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯(190mg，0.66mmol，1.00当量)在MeOH(2mL)中的搅拌混合物中加入甲胺(2mL，25重量％-30重量％水溶液)。在室温处在氮气气氛下，将所得混合物搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩，得到(3R)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(190mg，粗产物)。
LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝320.3.
步骤4：N-甲基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制备：
将(3R)-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(190mg，粗品)在HCl(气体)的1,4-二噁烷(4M，2mL)溶液中的混合物在室温处搅拌0.5小时。通过LCMS监测反应。将混合物减压浓缩，得到N-甲基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐(190mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝220.1
步骤5：5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]甲 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在80℃处，在氮气气氛下，将N-甲基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺HCl盐(150mg，粗品)、7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(150mg，0.68mmol，1.00当量)、DIEA(436mg，3.38mmol，5.00当量)和KI(22mg，0.14mmol，0.20当量)在ACN(5mL)中的混合物搅拌1小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将反应物倒入水(30mL)中。用EtOAc(4×20mL)萃取水层。将合并的有机层减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)，将纯级分浓缩然后冻干，得到5-{[(3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]吡咯烷-3-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(62.6mg，22.9％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝406.10.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):+18.4°；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.69-8.66(m,1H),8.47(d,1H),8.36(d,1H),7.92(d,1H),7.81(dd,1H),7.73(s,1H),7.58(d,1H),3.74-3.58(m,2H),2.85-2.77(m,5H),2.62-2.52(m,4H),2.50-2.46(m,2H),2.22-2.16(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.51-1.38(m,1H),1.18(t,3H).
实施例14
步骤1：5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}吡啶-2-甲酸甲酯的制备：
在室温处，向5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，9.25mmol，1.00当量)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.75g，10.18mmol，1.10当量)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入XantPhos(1.07g，1.85mmol，0.20当量)、Pd2(dba)3(0.84g，0.90mmol，0.10当量)和Cs2CO3(9.05g，27.77mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃处在氮气气氛下搅拌2小时。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物。这样得到5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，31.98％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝308.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,1H),7.83(d,1H),7.37(d,1H),6.87(dd,1H),4.30-4.23(m,3H),3.79(m,3H),3.68(m,2H),1.39(s,9H).
步骤2：3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制 备：
在室温处，向5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，1.62mmol，1.00当量)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入甲胺(5mL，25重量％-30重量％水溶液)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。所需产物可通过LCMS检测。在减压下去除溶剂。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物。这样得到3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，94.30％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝307.1.
步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制备：
在室温处，向100mL圆底烧瓶中加入3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.63mmol，1.00当量)和HCl(气体)的1,4-二噁烷(10mL)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。所需产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得混合物。这样得到5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐(400mg，粗品)。将所得粗制混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝207.2.
步骤4：5-({1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}氨 基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处，向5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐(200mg，粗品)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(120mg，0.53mmol，1.00当量)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(348mg，2.69mmol，5.00当量)和KI(9mg，0.05mmol，0.10当量)。将所得混合物在80℃处再搅拌2小时。所需产物可通过LCMS检测。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物，将纯级分减压浓缩并冻干，得到5-({1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(65.6mg，30.30％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝393.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.36(d,1H),8.30(d,1H),7.89(d,1H),7.78-7.69(t,2H),7.56(s,1H),7.00-6.87(m,2H),4.11(q,1H),3.75-3.64(m,4H),2.95(t,2H),2.76(d,3H),2.60-2.52(m,2H),1.18(t,3H).
实施例15
步骤1：5-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯 的制备：
在室温处在氮气气氛下，向NaH(1.08g，27.08mmol，1.40当量，60重量％)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中滴加3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.71g，25.14mmol，1.30当量)的DMF(5mL)溶液。将上述混合物在氮气气氛下在室温处搅拌30分钟。然后在室温处向所得混合物中滴加5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(3.00g，19.34mmol，1.00当量)的DMF(5mL)溶液。将所得混合物在室温处再搅拌2小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。通过在0℃添加MeOH(20mL)淬灭反应。将所得混合物用EA(100mL)稀释并用水(3×30mL)洗涤。真空浓缩有机层。通过反向combi-flash色谱法纯化残余物，得到呈白色油状物的5-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.1g，17.64％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝323.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,1H),8.00(d,1H),7.33(dd,1H),4.10-4.02(m,4H),3.85(s,3H),1.65(s,3H),1.39(s,9H).
步骤2：3-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁 酯的制备：
在室温处，向5-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，1.55mmol，1.00当量)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中滴加CH3NH2(5mL，25.0重量％-30.0重量％的水溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物真空浓缩，得到3-甲基-3-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(508mg，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝322.2.
步骤3：N-甲基-5-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺TFA盐的制备：
在室温处，向3-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(468mg，1.46mmol，1.00当量)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(2mL)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物真空浓缩，得到N-甲基-5-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺TFA盐(396mg，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝222.2.
步骤4：5-({1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-3-甲基氮杂环丁烷- 3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处，向N-甲基-5-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺TFA盐(250mg，粗品)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(201mg，0.90mmol，1.00当量)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中分批添加DIEA(467mg，3.62mmol，4.00当量)和KI(30mg，0.18mmol，0.20当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用CH2Cl2/MeOH(10:1)(150mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(300mg)，将纯级分浓缩然后冻干，得到5-({1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-3-甲基氮杂环丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(90.8mg，24.65％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝408.15.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.54(q,1H),8.37(d,1H),8.13(d,1H),7.92(d,1H),7.73(s,1H),7.56(s,1H),7.28(dd,1H),3.77(s,2H),3.59-3.57(m,2H),3.29-3.32(m,2H),2.79(d,3H),2.56-2.50(m,2H),1.64(s,3H),1.18-1.12(t,3H).
实施例16
步骤1：5-{[1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，将DEAD(5.69g，32.65mmol，5.00当量)和PPh3(10.90g，39.18mmol，6.00当量)在THF(100ml)中的混合物搅拌1小时。在0℃处在氮气气氛下，将混合物滴加到5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，6.53mmol，1.00当量)和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.70g，9.79mmol，1.50当量)的THF(100ml)溶液中。将所得混合物在氮气气氛下在室温处再搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(4.5g，粗品，含TPPO)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝309.1.
步骤2：3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制 备：
将5-{[1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(3.50g，粗品，含TPPO)和CH3NH2(20mL，25重量％-30重量％的水溶液)在MeOH(20mL)中的混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。向所得混合物添加饱和NH4Cl(100mL)并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这样得到3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g，粗品，含TPPO)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝308.1
步骤3：5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐的制备：
在室温处在氮气气氛下，向3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.30g，粗品，含TPPO)在DCM(10mL)中的混合物中分批添加在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(10mL，4M的二噁烷溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过用EtOAc(3×20mL)研磨来纯化残余物。通过过滤收集沉淀的固体并减压浓缩。这样得到5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐(600mg，粗品)。
LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝208.2.
步骤4：5-({1-[(7-环丙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} 氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在80℃处在氮气气氛下，将7-(氯甲基)-3-环丙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(200mg，0.85mmol，1.00当量)、5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺HCl盐(249mg，粗品)、DIEA(550mg，4.26mmol，5.00当量)和KI(28mg，0.17mmol，0.20当量)在ACN(10mL)中的混合物搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物。将所得混合物减压浓缩。通过在50℃处用MeOH(5mL)研磨来纯化残余物。通过过滤收集沉淀的固体并将其用MeOH(2×1mL)洗涤。将纯级分浓缩并冻干，得到5-({1-[(7-环丙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(35.9mg，10.24％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝406.25.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.56(q,1H),8.34(d,1H),8.22(d,1H),7.94(d,1H),7.54(d,1H),7.40(q,2H),5.01(p,1H),3.79-3.75(m,4H),3.17-3.14(m,2H),2.78(d,3H),2.16-2.10(m,1H),0.98-0.95(m,2H),0.88-0.77(m,2H).
使用如对于实施例16所示的类似程序进行以下实施例：
实施例17
步骤1：5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2- 甲酸甲酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向(2R,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.60mmol，1.00当量)和5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(245mg，1.60mmol，1.00当量)和PPh3(882mg，3.36mmol，2.10当量)在THF(15mL)中的搅拌混合物中滴加DBAD(738mg，3.20mmol，2.00当量)的THF(5mL)溶液。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。用EtOAc(100mL)稀释所得混合物。将残余物用H2O(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，粗品)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝323.1.
步骤2：(2R,3S)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，将5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，粗品)和CH3NH2(7mL，25重量％-30重量％的水溶液)在CH3CN(7mL)中的溶液搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。用乙酸乙酯(100mL)稀释所得混合物。将残余物用NH4Cl(水溶液)(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物(2R,3S)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，粗品)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝322.1.
步骤3：N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺TFA 盐的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向(2R,3S)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，粗品)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(7mL)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过用乙醚/正己烷(3×10mL)研磨来纯化残余物。真空浓缩所得混合物。粗产物N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺TFA盐(0.6g，粗品)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝222.2.
步骤4：5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂 环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处，向N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺TFA盐(300mg，1.36mmol，1.00当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(332mg，1.49mmol，1.10当量)在CH3CN(10mL)中的搅拌混合物中滴加KI(45mg，0.27mmol，0.20当量)和DIEA(700mg，5.42mmol，4.00当量)。将混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。通过反相combi-flash纯化残余物。将纯级分真空浓缩然后冻干，得到5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(56.8mg，10.22％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝408.2.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):-4.8°；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.58-8.57(q,1H),8.39(d,1H),8.24(d,1H),7.94(d,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.43(dd,1H),4.65-4.59(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.80-2.78(m,4H),2.58-2.51(m,2H),1.21-1.16(m,6H).
使用如对于实施例17所示的类似程序进行以下实施例：
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实施例18
步骤1：5-{[(2S,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2- 甲酸甲酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(0.35g，2.28mmol，1.00当量)、(2S,3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.43g，2.28mmol，1.00当量)和PPh3(1.20g，4.57mmol，2.00当量)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中滴加DBAD(1.05g，4.57mmol，2.00当量)的甲苯(5mL)溶液。将所得混合物在80℃处搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到5-{[(2S,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，粗品)。将粗产物直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝323.1.
步骤2：(2S,3R)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，将5-{[(2S,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g，粗品)和甲胺(2mL，25重量％-30重量％的水溶液)在MeOH(2mL)中的溶液搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩，得到呈褐色油状物的(2S,3R)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，粗品)。将粗产物直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝322.1.
步骤3：N-甲基-5-{[(2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺HCl 盐的制备：
在室温处在氮气气氛下，将(2S,3R)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，粗品)在HCl(气体)的1,4-二噁烷(4mL，4M)溶液中的溶液搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过加入EtOAc使产物沉淀。通过过滤收集沉淀的固体并用PE(3×10mL)洗涤，得到N-甲基-5-{[(2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺HCl盐(200mg，67.95％，3步)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝222.2.
步骤4：5-{[(2S,3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂 环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处，向N-甲基-5-{[(2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺HCl盐(200mg，0.90mmol，1.10当量)和DIEA(531mg，4.11mmol，5.00当量)在MeCN(10mL)中的搅拌溶液中添加KI(27mg，0.16mmol，0.20当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(157mg，0.82mmol，1.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，将纯级分浓缩然后冻干，得到5-{[(2S,3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(73.6mg，25.36％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝408.2.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):+8°；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.57(d,1H),8.38(s,1H),8.23(d,1H),7.94(d,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.43(dd,1H),4.62(q,1H),3.92(d,1H),3.82(t,1H),3.65-3.62(m,1H),3.38-3.35(m,1H),2.80-2.75(m,4H),2.55-2.52(m,2H),1.27-1.08(m,6H).
实施例19
步骤1：5-{[(2R,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2- 甲酸甲酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(245mg，1.60mmol，1.00当量)、(2R,3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.60mmol，1.00当量)和Ph3P(840mg，3.20mmol，2.00当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中滴加DBAD(738mg，3.20mmol，2.00当量)的THF(2mL)溶液。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到呈灰色油状物的5-{[(2R,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.6g，含Ph3PO)。将所得混合物直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝323.2.
步骤2：(2R,3R)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，将5-{[(2R,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.60g，4.96mmol，1.00当量)和甲胺(4mL，25重量％-30重量％的水溶液)在MeOH(4mL)中的溶液搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到呈灰色油状物的(2R,3R)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.53g，含Ph3PO)。将粗产物直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝322.2
步骤3：N-甲基-5-{[(2R,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺TFA 盐的制备：
在室温处在氮气气氛下，将(2R,3R)-2-甲基-3-{[6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.53g，含Ph3PO)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的溶液搅拌30分钟。将所得混合物减压浓缩。通过过滤收集沉淀的固体并用醚(3×10mL)洗涤，得到N-甲基-5-{[(2R,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺TFA盐(810mg，含Ph3PO)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝222.1.
步骤4：5-{[(2R,3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂 环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向N-甲基-5-{[(2R,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(546mg，2.47mmol，1.10当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(500mg，2.24mmol，1.00当量)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中添加KI(74mg，0.45mmol，0.20当量)和DIEA(1.45g，11.22mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(2R,3R)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(26.2mg，2.86％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝408.20.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.56(d,1H),8.37(d,1H),8.26(d,1H),7.95(d,1H),7.74(s,1H),7.59(d,1H),7.42(dd,1H),5.05-4.95(m,1H),3.88(d,1H),3.76(q,1H),3.66(d,1H),3.37-3.35(m,2H),2.79(d,3H),2.60-2.51(m,2H),1.18(t,3H),1.04(d,3H).
实施例20
步骤1：5-(((2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲 酸甲酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(400mg，2.61mmol，1.00当量)和(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(489mg，2.61mmol，1.00当量)和PPh3(1.40g，5.22mmol，2.00当量)在甲苯(10mL)中的搅拌混合物中滴加DBAD(1.20g，5.22mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到粗产物(3.6g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝323.1.
步骤2：(2S,3S)-2-甲基-3-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯的制备：
在室温处，向5-(((2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(3.6g，粗品)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入CH3NH2(10mL，25重量％-30重量％的水溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。用饱和NH4Cl(100mL)稀释所得混合物。用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到粗产物(3.5g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝322.2
步骤3：N-甲基-5-(((2S,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶酰胺HCl盐的制 备：
在室温处在氮气气氛下，向(2S,3S)-2-甲基-3-((6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g，粗品)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二噁烷(10mL，4M)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩，并通过用乙酸乙酯(20mL)研磨来纯化，得到粗产物(1.6g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝222.0
步骤4：5-(((2S,3S)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-甲 基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺的制备：
在室温处，向N-甲基-5-(((2S,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶酰胺(298mg，假定100％产率，1.35mmol，2.00当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(150mg，0.67mmol，1.00当量)在MeCN(10mL)中的搅拌混合物中添加KI(22mg，0.14mmol，0.20当量)和DIEA(435mg，3.37mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物。将纯级分浓缩并冻干，得到5-(((2S,3S)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(29.1mg，10.60％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝408.2.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.57(d,1H),8.37(d,1H),8.26(d,1H),7.96(d,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.44(dd,1H),5.08-5.03(m,1H),3.88(d,1H),3.80-3.74(m,1H),3.66(d,1H),3.34(s,2H),2.79(d,3H),2.56(d,2H),1.18(t,3H),1.04(d,3H).
实施例21
步骤1：5-{[1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g，32.65mmol，1.00当量)、PPh3(17.13g，65.30mmol，2.00当量)和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.66g，32.65mmol，1.00当量)在甲苯(80mL)中的搅拌混合物中滴加DBAD(15.04g，65.30mmol，2.00当量)的甲苯(40mL)溶液。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。所需产物可通过LCMS检测。使混合物冷却至室温。将所得混合物倒入水(400mL)中，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩，得到呈灰色油状物的5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(45g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝309.1
步骤2：5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸的制备：
在室温处在氮气气氛下，将5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(9.00g，8.76mmol，1.00当量，假定30％产率)和LiOH(0.84g，35.03mmol，4.00当量)在THF(40mL)和H2O(10mL)中的混合物搅拌3小时。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(1×200mL)萃取。用HCl(水溶液)将水层酸化至pH 4～6。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤(1×100mL)，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩，得到5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸(2.3g，89.25％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝295.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.33(dd,1H),8.02(dd,1H),7.38(dd,1H),5.20-5.17(m,1H),4.41-4.28(m,2H),3.91-3.80(m,2H),1.39(s,9H).
步骤3：3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的 制备：
在室温处，向5-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸(500mg，1.70mmol，1.00当量)和DIEA(1.10g，8.50mmol，5.00当量)在DCM(15mL)中的搅拌混合物中加入氨基环丙烷(107mg，1.87mmol，1.10当量)和T3P(4.32g，6.80mmol，4.00当量，50重量％的EA溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌3小时。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物倒入水(150mL)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。将所得混合物减压浓缩，得到3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(780mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝334.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,1H),8.21(d,1H),7.97(d,1H),7.40(dd,1H),5.17-5.12(m,1H),4.34(dd,2H),3.84(dd,2H),2.94-2.82(m,1H),1.39(s,9H),0.78-0.61(m,4H).
步骤4：5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺TFA盐的制备：
在室温处在氮气气氛下，将3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.10mmol，1.00当量)和TFA(7.20g，63.00mmol，30.00当量)在DCM(20mL)中的溶液搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物减压浓缩。这样得到呈褐色粗制油状物的5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺TFA盐(1.2g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝234.2
步骤5：N-环丙基-5-({1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]氮杂环丁 烷-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备：
向5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺TFA盐(300mg，粗品)和DIEA(871mg，6.74mmol，10.00当量)在MeCN(2mL)中的溶液中添加7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(150mg，0.67mmol，1.00当量)和KI(22mg，0.14mmol，0.20当量)。将混合物在50℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。冷却至室温后，用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物通过反相combi-flash纯化，将纯级分浓缩然后冻干，得到N-环丙基-5-({1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺(96.2mg，33.50％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝420.3.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.52(d,1H),8.37(d,1H),8.20(d,1H),7.95(d,1H),7.74(s,1H),7.57(d,1H),7.41(dd,1H),5.02(p,1H),3.83-3.75(m,4H),3.24-3.12(m,2H),2.87(td,1H),2.57-2.52(m,2H),1.18(t,3H),0.68-0.65(m,4H).
使用如对于实施例21所示的类似程序进行以下实施例：
实施例22
步骤1：3-(4-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向4-氟苯甲腈(1.00g，8.26mmol，1.00当量)和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.15g，12.39mmol，1.50当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.42g，24.77mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。在室温处将反应物倒入水(80mL)中。用EtOAc(3×80mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，将滤液减压浓缩，得到3-(4-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(170mg，7.51％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M-tBu+ACN]+＝260.0.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.75(m,2H),7.05-6.98(m,2H),5.17-5.05(m,1H),4.49-4.24(m,2H),3.86-3.76(m,2H),1.39(s,9H).
步骤2：4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈TFA盐的制备：
在室温处在氮气气氛下，向3-(4-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.58mmol，1.00当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(1mL)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌30分钟。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩，得到呈褐色油状物的4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈TFA盐(232mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝175.0
步骤3：4-({1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}氧 基)苯甲腈的制备：
在室温处在氮气气氛下，向4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲腈(221mg，0.58mmol，1.00当量，46重量％)和DIEA(377mg，2.92mmol，5.00当量)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中加入7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(130mg，0.58mmol，1.00当量)和KI(4mg，0.02mmol，0.04当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物倒入水(60mL)中。用EtOAc(3×80mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)，将纯级分减压浓缩然后冻干，得到4-({1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)苯甲腈(86.7mg，41.24％，两步)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝361.10.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.36(d,1H),7.82-7.66(m,3H),7.56(s,1H),7.02(d,2H),5.01-4.90(m,1H),3.85-3.65(m,4H),3.21-3.04(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.18(t,3H).
使用如对于实施例22所示的类似程序进行以下实施例：
实施例43
步骤1：(2R,3S)-3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向NaH(1.49g，37.37mmol，1.20当量，60％油溶液)在THF(30mL)中的搅拌混合物中滴加(2R,3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.99g，37.35mmol，1.20当量)的THF(30mL)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。在0℃处在15分钟内向上述混合物中滴加5-氟吡啶-2-甲腈(3.8g，31.12mmol，1.00当量)的THF(30mL)溶液。将所得混合物在室温处再搅拌1小时。通过LCMS监测反应。通过在0℃添加水(10mL)淬灭反应。用水(50mL)稀释所得混合物。用CH2Cl2(3×50mL)萃取所得混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(2R,3S)-3-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.24g，65.0％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H-tBu]+＝234.1.
步骤2：5-(((2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲 酸的制备：
在室温处，向(2R,3S)-3-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.6g，22.81mmol，1.00当量)在水(40mL)中的搅拌混合物中分批添加NaOH(20mL，2N水溶液)。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过TLC监测反应。使混合物冷却至室温。在0℃处在10分钟内向上述混合物中分批添加THF(40mL)和Boc2O(9.96g，45.62mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温处再搅拌6小时。通过LCMS监测反应。用柠檬酸将混合物酸化至pH 3-4。用CH2Cl2(3×50mL)萃取所得混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-(((2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸(6.2g，88.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝309.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,1H),8.02(d,1H),7.38(dd,1H),4.82-4.65(m,1H),4.30-4.21(m,2H),3.72-3.56(m,1H),1.45(s,3H),1.37(s,9H).
步骤3：(2R,3S)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-甲基氮杂环丁烷- 1-甲酸叔丁酯的制备：
在0℃处，向5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸(600mg，1.95mmol，1.00当量)和HATU(1.11g，2.92mmol，1.50当量)和DIEA(503mg，3.89mmol，2.00当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入氨基环丙烷(133mg，2.33mmol，1.20当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。用CH2Cl2(100mL)稀释所得混合物。用水(3×20mL)洗涤所得混合物。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(2R,3S)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，88.7％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝348.1
步骤4：N-环丙基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺 HCl盐的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向(2R,3S)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.44mmol，1.00当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中滴加HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL，4mol/L)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过用Et2O(2×10mL)研磨来纯化残余物。将所得混合物减压浓缩，得到N-环丙基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺HCl盐(400mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝248.2.
步骤5：N-环丙基-5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]- 2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处，向N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺HCl盐(200mg，粗品)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(150mg，0.67mmol，1.00当量)在CH3CN(8mL)中的搅拌混合物中滴加KI(56mg，0.34mmol，0.5当量)和DIEA(697mg，5.39mmol，8当量)。将所得混合物在60℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。之后，将残余物通过反相combi-flash色谱法纯化，将纯级分真空浓缩，得到呈N-环丙基-5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(109.3mg，37.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M-H]+＝434.25，旋光度[a]25 D(c＝0.25,DCM/MeOH＝10/1):-12°；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.54-8.52(d,1H),8.39-8.38(d,1H),8.22-8.21(d,1H),7.96-7.93(d,1H),7.74(s,1H),7.59-7.58(d,1H),7.45-7.42(dd,1H),4.64-4.58(q,1H),3.94-3.90(d,1H),3.83-3.79(t,1H),3.66-3.62(d,1H),3.39-3.34(q,1H),2.91-2.76(m,2H),2.58-2.50(m,2H),1.21-1.16(m,6H),0.71-0.60(m,4H).
实施例44
步骤1：5-(((2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯HCl盐的制备：
在室温处，向3-{[6-(二羟基甲基)哌啶-3-基]氧基}-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.90mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的搅拌混合物中滴加SOCl2(1.13g，9.48mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物，并且将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝223.2.
步骤2：5-(((2R,3S)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-甲 基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(380mg，1.71mmol，1.00当量)、KI(28mg，0.17mmol，0.10当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(456mg，2.05mmol，1.20当量)在CH3CN(5mL)中的搅拌混合物中添加DIEA(884mg，6.84mmol，4.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用水(40mL)稀释所得混合物。用CH2Cl2(3×30mL)萃取所得混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈褐色油状物的5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(400mg，57.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝409.2
步骤3：5-(((2R,3S)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-甲 基氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶甲酸的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(300mg，0.73mmol，1.00当量)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中分批添加NaOH(水溶液，3mL，2N H2O溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 6-7。真空浓缩水层。通过用MeOH(40mL)研磨来纯化残余物。过滤所得混合物，用MeOH(1×20mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝395.2.
步骤4：5-(((2R,3S)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-甲 基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸(200mg，0.51mmol，1.00当量)、DIEA(262mg，2.03mmol，4.00当量)和氧杂环丁烷-3-胺(45mg，0.61mmol，1.20当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物中分批滴加HATU(289mg，0.76mmol，1.50当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用水(30mL)稀释所得混合物。用CH2Cl2(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物(130mg)通过制备型HPLC纯化，得到5-(((2R,3S)-1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶酰胺(15.6mg，6.6％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝450.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),9.29(d,1H),8.39(d,1H),8.28(d,1H),7.94(d,1H),7.75(s,1H),7.59(s,1H),7.45(dd,1H),5.01(q,1H),4.75-4.61(m,5H),3.93(d,1H),3.82(t,1H),3.65(d,1H),2.80(t,1H),2.57(d,2H),1.24-1.14(m,6H).
实施例54和55.
步骤1：7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸的制备：
在室温处，向7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(1.15g，4.95mmol，1.00当量)在MeOH(15mL)和H2O(3mL)中的溶液中分批添加NaOH(0.59g，14.86mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。用水(10mL)稀释所得混合物。将残余物用6N HCl(水溶液)酸化至pH 4。过滤所得混合物，减压浓缩固体，得到7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸(800.0mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝218.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),12.08(s,1H),8.89(d,1H),8.15(d,1H),7.82(s,1H),2.62-2.54(m,2H),1.20(t,3H).
步骤2：7-乙基-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸(800mg，粗品)和N,O-二甲基羟胺(336mg，5.50mmol，1.50当量)在DMF(8mL)中的溶液中分批添加EDCI(2.10g，11.00mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用水(20mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×25mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到7-乙基-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酰胺(540mg，45.44％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝262.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.64(d,1H),7.89(dd,1H),7.80(s,1H),3.58(s,3H),3.31(s,3H),2.57(q,2H),1.20(t,3H)。
步骤3：7-乙酰基-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向7-乙基-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酰胺(540mg，2.07mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的溶液中滴加CH3MgBr(1.4mL，4.13mmol，2.00当量，3M的THF溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。在0℃处用水淬灭反应。用水(15mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到7-乙酰基-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(397mg，88.83％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝217.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.98(s,1H),8.09(d,1H),7.84(d,1H),2.67(s,3H),2.58(q,2H),1.20(t,3H)。
步骤4：5-{[(2R,3S)-1-[1-(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮 杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下将7-乙酰基-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(400mg，1.85mmol，1.00当量)和N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(614mg，2.78mmol，1.50当量)在DCM(5mL)中的混合物搅拌15分钟。将所得混合物减压浓缩。向上述混合物中加入四(丙-2-基氧基)钛(1.58g，5.55mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌4小时。将残余物溶于EtOH(10mL)中。向上述混合物中加入NaBH3CN(233mg，3.70mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌4小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。通过在室温处添加水(20mL)淬灭反应。过滤所得混合物，用CH2Cl2/MeOH＝1:1(3×40mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将粗产物(350mg)通过制备型HPLC纯化，得到5-{[(2R,3S)-1-[1-(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)乙基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(160mg，20.52％)。
步骤5：5-{[(2R,3S)-1-[(1R*)-1-(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)乙基]-2- 甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和5-{[(2R,3S)-1-[(1R*)-1-(7-乙 基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)乙基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲 酰胺的制备：
通过制备型手性HPLC分离外消旋物5-{[(2R,3S)-1-[1-(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)乙基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(160mg)，得到5-{[(2R,3S)-1-[(1R*)-1-(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)乙基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(66.6mg，ee＝100％)和5-{[(2R,3S)-1-[(1R*)-1-(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)乙基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(48.6mg，ee＝100％)。
实施例54：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝422.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.55(d,1H),8.39(s,1H),8.21(d,1H),7.91(d,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.41-7.35(m,1H),4.55(d,1H),3.72-3.40(m,4H),2.77(d,3H),2.56(m,2H),1.43(d,3H),1.28(d,3H),1.17(t,3H).
实施例55：LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝422.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.58(q,1H),8.45(d,1H),8.24(d,1H),7.96(d,1H),7.74(s,1H),7.63(d,1H),7.45(dd,1H),4.55(q,1H),4.02(t,1H),3.60-3.49(m,1H),3.25(t,1H),2.92-2.73(m,4H),2.60-2.52(m,2H),1.19(q,6H),0.70(d,3H).
使用如对于实施例54和55所示的类似程序进行以下实施例：
实施例63
步骤1：(2R,3R)-2-甲基-3-{[4-(三氟甲基)苯磺酰基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向(2R,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.34mmol，1.00当量)和Et3N(1.62g，16.02mmol，3.00当量)和DMAP(0.03g，0.26mmol，0.05当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.44g，5.87mmol，1.10当量)的DCM(10mL)溶液。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过TLC(PE/EA＝2/1，KMnO4)监测反应。将所得混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(2R,3R)-2-甲基-3-{[4-(三氟甲基)苯磺酰基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g，76.4％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.08-8.04(m,2H),7.88-7.85(m,2H),5.13-5.12(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.13(dd,1H),3.86(dd,1H),1.43(s,9H),1.36(d,3H).
步骤2：(2R,3S)-3-[5-(甲氧基羰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-甲基氮杂环丁 烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
在室温处，向(2R,3R)-2-甲基-3-{[4-(三氟甲基)苯磺酰基]氧基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.52mmol，1.00当量)和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(445mg，2.52mmol，1.00当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(1.65g，5.05mmol，2.00当量)。将所得混合物在110℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(200mL)稀释所得混合物。用H2O(3×100mL)洗涤所得混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(2R,3S)-3-[5-(甲氧基羰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(460mg，52.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝346.1
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,1H),8.07(d,1H),7.92(d,1H),6.83(d,1H),5.08-5.06(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.21-4.10(m,1H),3.89(s,3H),1.47(d,3H),1.43(s,9H).
步骤3：(2R,3S)-2-甲基-3-[5-(甲基氨甲酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向(2R,3S)-3-[5-(甲氧基羰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(460mg，1.39mmol，1.00当量)和ACN(3mL)中的搅拌溶液中滴加CH3NH2的水溶液(3mL，30重量％)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌6小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物用饱和NH4Cl(水溶液,，50mL)稀释。用CH2Cl2(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(2R,3S)-2-甲基-3-[5-(甲基氨甲酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，93.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝345.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.64(m,1H),8.18(d,1H),8.09-8.03(m,1H),7.90(d,1H),6.75(d,1H),5.07-5.03(m,1H),4.53-4.51(m,1H),4.27(t,1H),4.14(dd,1H),2.84(d,3H),1.47(d,3H),1.43(s,9H).
步骤4：N-甲基-1-[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲 酰胺盐酸盐的制备：
向(2R,3S)-2-甲基-3-[5-(甲基氨甲酰基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.30mmol，1.00当量)和HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL，4M/L二噁烷溶液)溶液中的搅拌混合物中。将所得混合物在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过用己烷/Et2O＝1:1(50mL)研磨来纯化残余物。粗产物N-甲基-1-[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐(320mg)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝245.1
步骤5：1-[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂 环丁烷-3-基]-N-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(200mg，0.89mmol，1.00当量)和N-甲基-1-[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐(241mg，假定100％产率，0.98mmol，1.10当量)和KI(29mg，0.18mmol，0.20当量)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中滴加DIEA(580mg，4.49mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到粗产物。将残余物溶于DMSO(3mL)中。通过制备型HPLC纯化残余物。将纯级分真空浓缩然后冻干，得到1-[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(126.2mg，32.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝431.15.旋光度[a]25 D(c＝0.5,MeOH):-26.4°；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.65(d,1H),8.45(d,1H),8.18-8.11(m,2H),7.87(d,1H),7.76(s,1H),7.65(d,1H),6.75(d,1H),4.86(d,1H),4.1(d,1H),3.82-3.76(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.84(d,3H),2.56-2.51(m,2H),1.2-1.16(m,6H).
使用如对于实施例63所示的类似程序进行以下实施例：
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实施例66
步骤1：5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3-氟吡 啶-2-甲酸甲酯的制备：
在0℃处将3-氟-5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，2.92mmol，1.00当量)、(2R,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(547mg，2.92mmol，1.00当量)和PPh3(1.53g，5.84mmol，2.00当量)在PhMe(20mL)中的溶液用DBAD(1.35g，5.84mmol，2.00当量)的PhCH3(5mL)溶液处理。将所得混合物在60℃处搅拌2小时。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。用水(30mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×40mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这样得到呈黑色油状物的5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(4.2g，粗品)。将所得粗制混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝341.05.
步骤2：5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3-氟吡 啶-2-甲酸的制备：
在0℃处将5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(4.00g，粗品)在THF(14mL)中的溶液用NaOH(0.94g，23.50mmol，2.00当量)的H2O(7mL)溶液处理。将所得混合物在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。用水(40ml)稀释所得混合物。用EtOAc(3×70mL)萃取所得混合物。用HCl(1mol/L水溶液)将水层酸化至pH 4。用EtOAc(3×70mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。这样得到5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3-氟吡啶-2-甲酸(900mg，94.2％，两步)。
LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝327.1.
步骤3：(2R,3S)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)-5-氟吡啶-3-基]氧基}-2-甲基氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
在室温处将5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3-氟吡啶-2-甲酸(600mg，1.83mmol，1.00当量)在DMF(10mL)中的溶液用HATU(1.05g，2.75mmol，1.50当量)处理10分钟，随后加入氨基环丙烷(524mg，9.19mmol，5.00当量)和DIEA(950mg，7.35mmol，4.00当量)。将所得混合物在室温处再搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×80mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(2R,3S)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)-5-氟吡啶-3-基]氧基}-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，89.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝366.10.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,1H),8.12(dd,1H),7.40(dd,1H),4.83-4.78(m,1H),4.31-4.22(m,2H),3.64(dd,1H),2.87-2.81(m,1H),1.39(s,9H),1.43(d,3H),0.71-0.65(m,2H),0.62-0.57(m,2H).
步骤4：N-环丙基-3-氟-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲 酰胺盐酸盐的制备：
在0℃处将(2R,3S)-3-{[6-(环丙基氨甲酰基)-5-氟吡啶-3-基]氧基}-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.64mmol，1.00当量)在EA(20mL)中的溶液用HCl(气体)的1,4-二噁烷(10mL，4M)溶液处理。将所得混合物在室温处搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。这样得到N-环丙基-3-氟-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(600mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝266.05.
步骤5：N-环丙基-5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]- 2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3-氟吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处向N-环丙基-3-氟-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(285mg，假定100％产率，1.07mmol，1.20当量)和DIEA(464mg，3.59mmol，4.00当量)在MeCN(10mL)中的搅拌混合物中添加7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-萘啶-2-酮(200mg，0.89mmol，1.00当量)和KI(29.82mg，0.18mmol，0.20当量)。将所得混合物在80℃再搅拌2小时。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。用水(30mL)稀释所得混合物。用CH2Cl2(3×40mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物。将所得混合物减压浓缩。这样得到N-环丙基-5-{[(2R,3S)-1-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-3-氟吡啶-2-甲酰胺(112.9mg，27.8％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝452.20.旋光度[a]25 D(c＝0.1,MeOH):-6.0°；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),8.46(d,1H),8.38(d,1H),8.15(d,1H),7.74(s,1H),7.58(d,1H),7.41(dd,1H),4.64(q,1H),3.91(d,1H),3.82(t,1H),3.64(d,1H),3.38(t,1H),2.85-2.75(m,2H),2.56-2.53(m,2H),1.28(m,6H),0.69-0.63(m,2H),0.61-0.56(m,2H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-118.55.
实施例75
步骤1：7-溴-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-氨基吡啶-2-醇(5.00g，45.41mmol，1.00当量)在AcOH(60mL)中的搅拌混合物中添加2,2,3-三溴丙醛(13.38g，45.40mmol，1.00当量)。将所得混合物在70℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。用水(200mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到7-溴-1H-1,5-萘啶-2-酮(2.50g，24.4％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝225.00/227.00.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝9.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(d,J＝9.8Hz,1H).
步骤2：7-溴-3-(二氟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-溴-1H-1,5-萘啶-2-酮(2.30g，10.22mmol，1.00当量)在MeCN(20mL)和H2O(6mL)中的搅拌混合物中加入二氟甲亚磺酸钠(3.53g，20.44mmol，2.00当量，80重量％)和过二硫酸钾(11.05g，40.88mmol，4.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物；用DCM/MeOH(10:1)(3×100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到7-溴-3-(二氟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(490mg，17.4％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝275.00/277.00.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.17-6.76(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-119.76.
步骤3：3-(二氟甲基)-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-溴-3-(二氟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(2.20g，7.99mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中滴加(三丁基甲锡烷基)甲醇(2.83g，8.79mmol，1.10当量)和第二代XPhos预催化剂(314mg，0.40mmol，0.05当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-(二氟甲基)-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(650mg，35.9％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝227.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.18-6.78(m,1H),5.57(t,J＝5.6Hz,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-119.24.
步骤4：7-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向3-(二氟甲基)-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(290mg，1.28mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的搅拌混合物中滴加DMF(9mg，0.12mmol，0.10当量)和SOCl2(0.93mL，12.82mmol，10.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩，得到7-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(310mg，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝245.1.
步骤5：N-环丙基-5-{[(2R,3S)-1-{[7-(二氟甲基)-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基] 甲基}-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(110mg，0.45mmol，1.00当量)、N-环丙基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(144mg，0.58mmol，1.30当量)和KI(14mg，0.09mmol，0.20当量)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中滴加DIEA(290mg，2.25mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将残余物溶于水(50mL)中。用EtOAc(3×100mL)萃取溶液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到粗产物(90mg)。通过PREP_HPLC分离粗产物，得到：N-环丙基-5-{[(2R,3S)-1-{[7-(二氟甲基)-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基]甲基}-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(54.6mg，26.39％，99.0％纯度，[a]D 25＝-9.800(C＝1，MeOH:DCM＝1:1)，在PHA中测试)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝456.15.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.54-8.47(m,2H),8.22(d,1H),8.16(s,1H),7.95(d,1H),7.68(d,1H),7.44(dd,1H),6.98(t,1H),4.72-4.51(m,1H),3.98(d,1H),3.89-3.78(m,1H),3.71(d,1H),3.45-3.35(m,1H),2.95-2.74(m,2H),1.22(d,3H),0.73-0.55(m,4H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-119.30.
实施例76
步骤1：3-溴-2-甲氧基-6-甲基-5-硝基吡啶的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基吡啶(20.00g，79.54mmol，1.00当量)在MeOH(50mL)中的搅拌混合物中滴加NaOMe(15.76g，87.49mmol，1.10当量，30重量％)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过TLC(PE:EA＝1:1，Rf＝0.4)监测反应。将所得混合物减压浓缩，并且添加水(100mL)。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到3-溴-2-甲氧基-6-甲基-5-硝基吡啶(20g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),4.04(s,3H),2.70(s,3H).
步骤2：(E)-2-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙-1-胺的制备：
在100℃处在氮气气氛下，将3-溴-2-甲氧基-6-甲基-5-硝基吡啶(15.00g，60.72mmol，1.00当量)在DMF-DMA(100mL)和DMF(100mL)中的混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶醛的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向(E)-2-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)乙烯基]二甲胺(18.01g，粗品)在THF(100mL)和H2O(100mL)中的搅拌混合物中分批添加NaIO4(28.00g，131.07mmol，2.20当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。通过TLC监测反应。通过添加饱和硫代硫酸钠(水溶液)(100mL)在室温处淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.87(s,1H),4.10(s,3H).
步骤4：7-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-甲醛(7.00g，粗品)和3,3-二乙氧基丙酸乙酯(20.40g，107.27mmol，4.00当量)在EtOH(100mL)中的搅拌混合物中分批添加SnCl2(26.25g，134.09mmol，5.00当量)。将所得混合物在90℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。将粗混合物倒入饱和碳酸氢钠(100mL)中。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到粗产物。通过用己烷(50mL)研磨纯化粗产物，得到7-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(3.50g，18.5％，三步)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝311.0/313.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.78(s,1H),8.58(s,1H),4.42(q,2H),4.12(s,3H),1.39(t 3H).
步骤5：7-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备：
在氮气气氛下在室温处，向7-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(1.20g，3.85mmol，1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌混合物中添加CuCl(0.57g，5.78mmol，1.50当量)。将所得混合物在120℃处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(20mL)稀释所得混合物。将所得混合物用3×30mL水(10％ NH3×H2O)洗涤。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到7-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(800mg，77.78％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝267.0.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,1H),8.63(d,1H),8.57(s,1H),4.41(q,2H),4.12(s,3H),1.37(t,3H).
步骤6：7-氯-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备：
在氮气气氛下在室温处，向7-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(800mg，3.00mmol，1.00当量)在CH3CN(8mL)中的搅拌混合物中添加TMSI(1.80g，9.00mmol，3.00当量)。将所得混合物在50℃处搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(50mL)稀释所得混合物。将水层用3×50mL水(10％ Et3N)洗涤。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到7-氯-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(740mg，97.64％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝252.9.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.94(d,1H),8.37(d,1H),8.20(s,1H),4.39(q,2H),1.36(t,3H).
步骤7：3-氯-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向7-氯-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(740mg，2.92mmol，1.00当量)在THF(6mL)中的搅拌混合物中滴加LiAlH4(2.5mL，5.85mmol，2.00当量)。将所得混合物在0℃处再搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用1M HCl将混合物酸化至pH5。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-氯-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(250mg，40.53％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝211.00.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.45(d,1H),8.28(s,1H),7.69(d,1H),5.53(t,1H),4.64(d,2H).
步骤8：3-氯-7-(氯甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向3-氯-7-(羟甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(250mg，1.18mmol，1.00当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌混合物中滴加SOCl2(423mg，3.56mmol，3.00当量)和DMF(8mg，0.11mmol，0.10当量)。将所得混合物在室温处搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。这样得到3-氯-7-(氯甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(280mg，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝228.95.
步骤9：5-{[(2R,3S)-1-[(7-氯-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环 丁烷-3-基]氧基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在50℃处在氮气气氛下，将N-环丙基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(178mg，0.72mmol，1.10当量)、3-氯-7-(氯甲基)-1H-1,5-萘啶-2-酮(150mg，0.65mmol，1.00当量)、KI(21mg，0.13mmol，0.20当量)和DIEA(423mg，3.27mmol，5.00当量)在ACN(3mL)中的混合物搅拌8小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物冷却至室温并倒入50mL水中。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到5-{[(2R,3S)-1-[(7-氯-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺(82.1mg，27.93％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝440.15.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.52(d,1H),8.46(d,1H),8.27(s,1H),8.21(d,1H),7.95(d,1H),7.66(d,1H),7.44(dd,1H),4.62(q,1H),3.95(d,1H),3.82(t,1H),3.67(d,1H),3.40(q,1H),2.93-2.74(m,2H),1.21(d,3H),0.76-0.57(m,4H).
实施例106
步骤1：(2E)-N-(3-溴-2-氟苯基)-3-乙氧基丙-2-酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向3-溴-2-氟苯胺(20.00g，105.25mmol，1.00当量)在DCM(300mL)中的搅拌混合物中滴加吡啶(14.99g，189.45mmol，1.80当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌5小时。在室温处，在5分钟内向上述混合物中滴加(2E)-3-乙氧基丙-2-烯酰氯(21.24g，157.88mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温处再搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(500mL)中。用水(3×500mL)洗涤所得混合物。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(2E)-N-(3-溴-2-氟苯基)-3-乙氧基丙-2-烯酰胺(24.6g，81.1％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝288.0/290.0.
步骤2：7-溴-8-氟-1H-喹啉-2-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，将(2E)-N-(3-溴-2-氟苯基)-3-乙氧基丙-2-烯酰胺(17.00g，59.00mmol，1.00当量)在H2SO4(85mL)中的混合物搅拌3小时。将所得混合物滴加到冰水(1L)中并搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体并将其用水(3×200mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩，得到7-溴-8-氟-1H-喹啉-2-酮(14.30g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝242.0/244.0.
步骤3：7-溴-3-氯-8-氟-1H-喹啉-2-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-溴-8-氟-1H-喹啉-2-酮(3.00g，12.39mmol，1.00当量)和NCS(2.65g，19.83mmol，1.60当量)在CH3COOH(50mL)中的搅拌混合物中滴加2,2-二氯乙酸(0.32g，2.47mmol，0.20当量)。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到7-溴-3-氯-8-氟-1H-喹啉-2-酮(2.48g，粗品)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝275.9/277.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.42(m,2H).
步骤4：3-氯-7-乙烯基-8-氟-1H-喹啉-2-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-溴-3-氯-8-氟-1H-喹啉-2-酮(2.48g，8.97mmol，1.00当量)、CsF(4.09g，26.91mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(0.33g，0.44mmol，0.05当量)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.38g，8.97mmol，1.00当量)在二噁烷(50mL)中的搅拌混合物中滴加H2O(5mL)。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-氯-7-乙烯基-8-氟-1H-喹啉-2-酮(750mg，37.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝224.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),6.95(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),6.07(dd,J＝17.7,1.0Hz,1H),5.57(dd,J＝11.2,1.0Hz,1H).
步骤5：3-氯-8-氟-2-氧代-1H-喹啉-7-甲醛的制备：
在室温处在氮气气氛下，向3-氯-7-乙烯基-8-氟-1H-喹啉-2-酮(750mg，3.35mmol，1.00当量)、K2OsO2(OH)4(123mg，0.33mmol，0.10当量)、NaIO4(2.87g，13.41mmol，4.00当量)和2,6-二甲基吡啶(718mg，6.70mmol，2.00当量)在THF(15mL)中的搅拌混合物中滴加H2O(1.5mL)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-氯-8-氟-2-氧代-1H-喹啉-7-甲醛(630mg，83.2％)。LC-MS:(ES-H,m/z):[M-H]-＝224.1.
步骤6：5-{[(2R,3S)-1-[(3-氯-8-氟-2-氧代-1H-喹啉-7-基)甲基]-2-甲基氮杂 环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，将3-氯-8-氟-2-氧代-1H-喹啉-7-甲醛(100mg，0.44mmol，1.00当量)和N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(98mg，0.44mmol，1.00当量)在DCM(10mL)中的混合物搅拌10分钟。将所得混合物减压浓缩。在室温处向上述混合物中添加CH3COOH(13mg，0.22mmol，0.50当量)和EtOH(10mL)。将所得混合物在50℃处在氮气气氛下再搅拌4小时。通过LCMS监测反应。在室温处向上述混合物中添加NaBH3CN(56mg，0.88mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温处再搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将反应物在0℃处用水(3mL)淬灭。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(2R,3S)-1-[(3-氯-8-氟-2-氧代-1H-喹啉-7-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(180mg，粗品)。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到5-{[(2R,3S)-1-[(3-氯-8-氟-2-氧代-1H-喹啉-7-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(97.2mg，50.8％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝431.05.旋光度[a]25 D(c＝0.27,MeOH):+38.5°；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.57(q,J＝4.7Hz,1H),8.35(d,J＝1.3Hz,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.24(dd,J＝8.1,6.3Hz,1H),4.58(q,J＝5.9Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),3.81(t,J＝6.4Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.79(dd,J＝8.1,5.7Hz,4H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-135.11.
使用如对于实施例106所示的类似程序进行以下实施例：
实施例110
步骤1：5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟吡 啶-2-甲酸甲酯的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸(800mg，2.59mmol，1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(1.00g，10.38mmol，4.00当量)和CH3I(320μL，5.19mmol，2.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(50×2mL)洗涤。真空浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，56.6％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝323.1.
步骤2：5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟吡 啶-2-甲酸甲酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(400mg，1.24mmol，1.00当量)在MeCN(10mL)中的搅拌混合物中加入二氟银(904mg，6.20mmol，5.00当量)。将所得混合物在40℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。过滤所得混合物，用CH2Cl2(250mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟吡啶-2-甲酸甲酯(250mg，59.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝341.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(dd,J＝10.1,8.2Hz,1H),4.89-4.79(m,1H),4.37-4.19(m,2H),3.85(s,3H),3.73-3.67(m,1H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(s,9H).19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-82.91.
步骤3：5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟吡 啶-2-甲酸的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟吡啶-2-甲酸甲酯(900mg，2.64mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的搅拌混合物中加入LiOH.H2O(222mg，5.28mmol，2.00当量)(1mL水溶液)。将所得混合物在50℃处在氮气气氛下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。使混合物冷却至室温。用水(100mL)稀释所得混合物。用HCl(水溶液，1N)将水层酸化至pH 3。将水层用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到5-{[(2R,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟吡啶-2-甲酸(800mg，92.7％)。LC-MS:(ES-H,m/z):[M-H]-＝325.3.
步骤4：(3S)-3-({2-氟-6-(甲基-d3氨甲酰基)吡啶-3-基}氧基)-2-甲基氮杂环丁 烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向5-{[(2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟吡啶-2-甲酸(400mg，1.22mmol，1.00当量)和甲-d3-胺盐酸盐(259mg，3.67mmol，3.00当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(792mg，6.13mmol，5.00当量)和T3P(1g，3.67mmol，3.00当量，50％ CH2Cl2溶液)。将所得混合物在室温处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(2×100mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到(3S)-3-({2-氟-6-(甲基-d3氨甲酰基)吡啶-3-基}氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，83.4％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H-tBu]+＝287.1.
步骤5：6-氟-N-甲基-d3-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲 酰胺盐酸盐的制备：
在室温处在氮气气氛下，向(3S)-3-({2-氟-6-[(2H3)甲基氨甲酰基]吡啶-3-基}氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.02mmol，1.00当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌混合物中滴加HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL，4M二噁烷溶液)溶液。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到6-氟-N-甲基-d3-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(300mg，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝243.2.
步骤6：5-{[(2R,3S)-1-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]-2-甲基 氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟-N-甲基-d3吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向6-氟-N-甲基-d3-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.71mmol，假定100％产率，1.00当量)和7-(溴甲基)-3-乙基-8-氟-1H-喹喔啉-2-酮(204mg，0.71mmol，1.00当量)在MeCN(5mL)中的搅拌混合物中添加KI(23mg，0.14mmol，0.20当量)和DIEA(463mg，3.59mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用CH2Cl2/MeOH(10:1，200mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。将粗产物(400mg)通过HP-FLASH纯化，将纯级分真空浓缩并冻干，得到5-{[(2R,3S)-1-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-6-氟-N-甲基-d3吡啶-2-甲酰胺(163.8mg，50.5％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝447.15.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.44(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(dd,J＝10.2,8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),4.60(q,J＝5.9Hz,1H),3.90(d,1H),3.81(t,J＝6.4Hz,1H),3.69(d,1H),3.40(q,J＝6.0Hz,1H),2.81(q,J＝7.3Hz,3H),1.23-1.19(m,6H).19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-84.70,136.09.
实施例
步骤1-步骤2：N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2H-吡唑-3-甲酰胺的制备：
在90℃处在氮气气氛下，将2H-吡唑-3-甲酸(3.00g，26.76mmol，1.00当量)在SOCl2(30mL)中的搅拌溶液搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体并将其用甲苯(3×50mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩。将粗产物1,6,7,12-四氮杂三环[7.3.0.0^{3,7}]十二-3,5,9,11-四烯-2,8-二酮(2.3g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
在-10℃处，向1,6,7,12-四氮杂三环[7.3.0.0^{3,7}]十二-3,5,9,11-四烯-2,8-二酮(2.30g，12.22mmol，1.00当量)和3-溴-2,6-二氟苯胺(5.09g，24.45mmol，2.00当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加NaHMDS(2mol/L，30.56mL，61.12mmol，5.00当量)。将所得混合物在-10℃再搅拌2小时。通过LCMS监测反应。用CH3COOH将混合物中和至pH 7。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶于H2O(100mL)中。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2H-吡唑-3-甲酰胺(6g，74.4％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝301.9.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.01(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.78-7.66(m,1H),7.25(td,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-109.45,-117.16.
步骤3：7-溴-6-氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2H-吡唑-3-甲酰胺(5.80g，19.20mmol，1.00当量)在DMA(2mL)中的搅拌溶液中添加NaH(1.15g，28.80mmol，1.50当量，60％)。将所得混合物在120℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将反应物在0℃处用水(50mL)淬灭。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×300mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物溶于DMSO(20mL)中。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到7-溴-6-氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(1.5g，26.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝281.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.13(s,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(s,1H).
步骤4：6-氟-7-(羟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-溴-6-氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(1.00g，3.54mmol，1.00当量)和(三丁基甲锡烷基)甲醇(1366mg，4.25mmol，1.20当量)在二噁烷(16mL)中的搅拌溶液中添加第二代XPhos预催化剂(279mg，0.35mmol，0.10当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。过滤所得混合物，用DCM/MeOH＝(1:5)(3×150mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到6-氟-7-(羟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(400mg，45.9％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝234.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),5.42(t,J＝5.8Hz,1H),4.63(dd,J＝5.8,1.5Hz,2H).
步骤5：7-(氯甲基)-6-氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮的制备：
在室温处，向6-氟-7-(羟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(300mg，1.28mmol，1.00当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(765mg，6.43mmol，5.00当量)和DMF(5mg，0.07mmol，0.05当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。通过过滤收集沉淀的固体并将其用DCM(3×30mL)洗涤。将粗产物(7-(氯甲基)-6-氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮)不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝252.0
步骤6：5-{[(2R,3S)-1-({6-氟-4-氧代-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基}甲基)- 2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-(氯甲基)-6-氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(120mg，0.47mmol，1.00当量)和N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(147mg，0.57mmol，1.20当量)在MeCN(6mL)中的搅拌溶液中添加KI(15mg，0.09mmol，0.20当量)和DIEA(246mg，1.90mmol，4.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(2R,3S)-1-({6-氟-4-氧代-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基}甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(88mg，42.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝437.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.99-7.88(m,2H),7.43(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),4.59(d,J＝5.9Hz,1H),3.91(d,J＝13.2Hz,1H),3.83(t,J＝6.3Hz,1H),3.69(d,J＝13.3Hz,1H),3.41-3.38(m,1H),2.85-2.75(m,4H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-131.63.
使用如对于实施例113所示的类似程序进行以下实施例：
实施例115
步骤1：3-氨基-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，将3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(20.00g，118.23mmol，1.00当量)和NIS(23.94g，106.41mmol，0.90当量)在AcOH(250mL)中的溶液搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。用水(200mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反相combi-flash色谱法纯化残余物，得到3-氨基-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯(4.00g，11.4％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝295.80.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.81(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),5.43(s,2H),3.83(s,3H).
步骤2：2-氟-3-(呋喃-3-酰胺基)-4-碘苯甲酸甲酯的制备：
在室温处向250mL圆底烧瓶中加入3-氨基-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯(4.00g，13.55mmol，1.00当量)、3-呋喃甲酸(1.52g，13.55mmol，1.00当量)、T3P(43.14g，67.78mmol，5.00当量，50％ EA溶液)和DIEA(2.08g，16.10mmol，5.00当量)。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到2-氟-3-(呋喃-3-酰胺基)-4-碘苯甲酸甲酯(4.50g，85.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝389.85.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.40(s,1H),7.91(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.83(t,J＝1.7Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),3.86(s,3H).
步骤3：3-[N-(叔丁氧基羰基)呋喃-3-酰胺基]-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向2-氟-3-(呋喃-3-酰胺基)-4-碘苯甲酸甲酯(2.60g，6.68mmol，1.00当量)和(Boc)2O(2.92g，13.36mmol，2.00当量)在DCE(50mL)中的搅拌混合物中分批添加DMAP(0.82g，6.68mmol，1.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过TLC(PE:EA＝5:1)监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-[N-(叔丁氧基羰基)呋喃-3-酰胺基]-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯(3.00g，91.7％)。
步骤4：6-氟-4-氧代-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-甲酸甲酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向3-[N-(叔丁氧基羰基)呋喃-3-酰胺基]-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯(3.00g，6.13mmol，1.00当量)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入PCy3(344mg，1.22mmol，0.20当量)、Pd(OAc)2(275mg，1.22mmol，0.20当量)、K2CO3(1.69g，12.26mmol，2.00当量)。将最终反应混合物在120℃处用微波辐射照射2小时。通过LCMS监测反应。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到6-氟-4-氧代-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-甲酸甲酯(310mg，19.3％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H+MeCN]+＝302.95.
步骤5：6-氟-4-氧代-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-甲酸甲酯的制备：
在室温处，向6-氟-4-氧代-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-甲酸甲酯(200mg，0.76mmol，1.00当量)在CF3CH2OH(50mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(163mg，10％)。将所得混合物在氢气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。过滤所得混合物；用CH2Cl2/MeOH(10:1，3×50mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到6-氟-4-氧代-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-甲酸甲酯(70mg，34.7％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝263.95.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),4.85(t,J＝9.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.10(t,J＝9.4Hz,2H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-124.45.
步骤6：6-氟-7-(羟甲基)-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向6-氟-4-氧代-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-甲酸甲酯(60mg，0.22mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中滴加LiAlH4(0.18mL，0.45mmol，2.00当量，2.5M的THF溶液)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。通过添加HCl水溶液(1M，0.5mL)在0℃淬灭反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到6-氟-7-(羟甲基)-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(50mg，93.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝236.0
步骤7：7-(氯甲基)-6-氟-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向6-氟-7-(羟甲基)-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(50mg，0.21mmol，1.00当量)和DMF(2mg，0.02mmol，0.10当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(253mg，2.13mmol，10.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩，得到7-(氯甲基)-6-氟-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(50mg，92.7％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝254.0
步骤8：5-{[(2R,3S)-1-({6-氟-4-氧代-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-基}甲 基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
将N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺(62mg，0.28mmol，1.10当量)在MeCN(3mL)中的溶液用DIEA(132mg，1.02mmol，4.00当量)在室温处在氮气气氛下处理5分钟，随后加入KI(4mg，0.02mmol，0.10当量)和7-(氯甲基)-6-氟-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(65mg，0.25mmol，1.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到5-{[(2R,3S)-1-({6-氟-4-氧代-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-基}甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(62.0mg，54.0％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝439.10.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.24-7.15(m,1H),4.82(t,J＝9.3Hz,2H),4.58(q,J＝5.9Hz,1H),3.96-3.76(m,2H),3.69(d,J＝13.3Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),3.07(t,J＝9.2Hz,2H),2.81-2.74(m,4H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-133.55.
使用如对于实施例113所示的类似程序进行以下实施例：
实施例121
步骤1：4-氟-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向4-氟-2H-吡唑-3-甲酸(850mg，6.53mmol，1.00当量)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液中加入SOCl2(4.66g，39.21mmol，6.00当量)。将所得混合物在70℃处在氮气气氛下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。所需产物可通过LCMS检测。将所得混合物减压浓缩，得到4-氟-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00g，Y＝96.7％)。LC-MS:(ES-H,m/z):[M-H]-＝157.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝4.5Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：1-苄基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和1-苄基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 和1-苄基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向4-氟-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00g，6.32mmol，1.00当量)和K2CO3(2.62g，18.97mmol，3.00当量)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入(溴甲基)苯(2.16g，12.64mmol，2.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。用EtOAc(150mL)稀释所得混合物。将所得混合物用2×100mL水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到1-苄基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和1-苄基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的混合物(1.30g，Y＝82.8％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝249.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.29(m,6H),7.28–7.20(m,4H),5.69(s,1H),5.32(s,2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,1H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,2H).
步骤3：1-苄基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸和1-苄基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸的制备：
在室温处在氮气气氛下，向1-苄基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和1-苄基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.30g，5.23mmol，1.00当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(15mL，30.00mmol，5.73当量，2M水溶液)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌1小时。通过LCMS监测反应。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(1×80mL)萃取水层。用柠檬酸将水层酸化至pH 6。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机层。将所得混合物减压浓缩，得到1-苄基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸和1-苄基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸(1.10g，Y＝95.4％)。LC-MS:(ES-H,m/z):[M-H]-＝219.1.
步骤4：2-苄基-N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-5-氟吡唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(3-溴- 2,6-二氟苯基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向1-苄基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸和1-苄基-4-氟-1H-吡唑-5-甲酸(1.10g，4.99mmol，1.00当量)在T3P(40mL，50％ EA溶液)中的搅拌溶液中加入DIEA(1.94g，14.98mmol，3.00当量)和3-溴-2,6-二氟苯胺(1.25g，5.99mmol，1.20当量)。将所得混合物在100℃处在氮气气氛下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用EtOAc(120mL)稀释所得混合物。将所得混合物用2×100mL水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到2-苄基-N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-5-氟吡唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酰胺的混合物(1.60g，Y＝78.0％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝410.0/412.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),10.06(s,1H),8.22(d,J＝4.4Hz,1H),7.84–7.67(m,2H),7.45–7.28(m,7H),7.28–7.15(m,3H),5.56(s,1H),5.40(s,2H).
步骤5：3-(2-苄基-4-氟吡唑-3-酰胺基)-2,4-二氟苯甲酸乙酯和3-(1-苄基-4- 氟-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2,4-二氟苯甲酸乙酯的制备：
向压力罐中的2-苄基-N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-5-氟吡唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.20g，2.92mmol，1.00当量)在EtOH(8mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(214mg，0.29mmol，0.10当量)。将混合物用氮气吹扫10分钟，然后在120℃处用一氧化碳加压至50atm过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以去除不溶性固体。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3-(2-苄基-4-氟吡唑-3-酰胺基)-2,4-二氟苯甲酸乙酯和3-(1-苄基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2,4-二氟苯甲酸乙酯的混合物(1.10g，Y＝93.2％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝404.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),10.00(s,2H),8.21(d,J＝4.4Hz,2H),7.99–7.86(m,3H),7.78(d,J＝4.3Hz,1H),7.46–7.25(m,16H),7.23–7.16(m,2H),5.56(s,2H),5.40(s,4H),4.38-4.3(m,6H),1.35-1.28(m,9H).
步骤6：2,4-二氟-3-(4-氟-2H-吡唑-3-酰胺基)苯甲酸乙酯的制备：
向压力罐中的3-(2-苄基-4-氟吡唑-3-酰胺基)-2,4-二氟苯甲酸乙酯和3-(1-苄基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-2,4-二氟苯甲酸乙酯(500mg，1.24mmol，1.00当量)在20mLMeOH/HCl＝10:1中的溶液中加入Pd(OH)2/C(1.04g，1.49mmol，1.20当量，20％)。将混合物在室温处在30psi氢气压力下氢化过夜，通过硅藻土垫过滤，用DCM:MeOH＝10:1(3×50mL)洗涤。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到2,4-二氟-3-(4-氟-2H-吡唑-3-酰胺基)苯甲酸乙酯(150mg，Y＝38.6％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝314.1.
步骤7：3,6-二氟-4-氧代-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸乙酯的制备：
在室温处在氮气气氛下，向2,4-二氟-3-(4-氟-2H-吡唑-3-酰胺基)苯甲酸乙酯(160mg，0.51mmol，1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(499mg，1.53mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。用水(40mL)稀释所得混合物。用CH2Cl2:IPA＝10:1(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3,6-二氟-4-氧代-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸乙酯(60mg，Y＝40.0％)。LC-MS:(ES-H,m/z):[M-H]-＝292.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.32(d,J＝3.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤8：3,6-二氟-7-(羟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮的制备：
在0℃处在氮气气氛下，向3,6-二氟-4-氧代-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-甲酸乙酯(60mg，0.20mmol，1.00当量)在THF(4mL)中的搅拌溶液中滴加LiEt3BH(0.61mL，0.61mmol，3.00当量，1M的THF溶液)。将所得混合物在0℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。通过在0℃添加水(0.2mL)淬灭反应。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到3,6-二氟-7-(羟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(50mg，Y＝97.2％)。LC-MS:(ES-H,m/z):[M-H]-＝249.9.
步骤9：7-(氯甲基)-3,6-二氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮的制备：
在室温处在氮气气氛下，向3,6-二氟-7-(羟甲基)-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(50mg，0.19mmol，1.00当量)和DMF(1mg，0.02mmol，0.10当量)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(118mg，0.99mmol，5.00当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将所得混合物减压浓缩，得到7-(氯甲基)-3,6-二氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(50mg，粗品)。LC-MS:(ES-H,m/z):[M-H]-＝268.0.
步骤10：5-{[(2R,3S)-1-({3,6-二氟-4-氧代-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基}甲 基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备：
在室温处在氮气气氛下，向7-(氯甲基)-3,6-二氟-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4-酮(120mg，0.44mmol，1.00当量)和N-甲基-5-{[(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(126mg，0.49mmol，1.10当量)在MeCN(5mL)中的搅拌混合物中添加KI(15mg，0.09mmol，0.20当量)和DIEA(115mg，0.89mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃处在氮气气氛下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。通过过滤收集沉淀的固体并将其用MeCN(3×5mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩。通过用MeCN(10mL)研磨来纯化残余物。沉淀的固体通过过滤收集并用MeCN(3×5mL)洗涤，得到5-{[(2R,3S)-1-({3,6-二氟-4-氧代-5H-吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基}甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(87mg，43.0％)。LC-MS:(ES+H,m/z):[M+H]+＝455.10.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.25–8.19(m,2H),7.98–7.86(m,2H),7.43(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),4.59(q,J＝5.9Hz,1H),3.90(d,J＝13.2Hz,1H),3.82(t,J＝6.4Hz,1H),3.68(d,J＝13.0Hz,1H),3.38(d,J＝6.0Hz,1H),2.82-2.78(m,4H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-131.38,-168.36.
实施例A：细胞生长抑制测定
本研究的目的是在DLD-1BRCA2(-/-)和亲本等基因对及MDA-MB-436(突变的BRCA1)细胞系中通过细胞活力测定来评价本发明化合物对细胞增殖的影响。基于CellTiter-Glo(CTG)的细胞活力测定设计为通过定量ATP(其指示代谢活性细胞的存在)来确定培养物中由于化合物影响的活细胞的数目。
在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640中培养DLD-1BRCA2(-/-)和亲本等基因对，并且在补充有10％ FBS的DMEM中培养MDA-MB-436细胞。两者均在37℃和5％ CO2下培养。使用Echo声波液体处理器将本发明化合物分配到384孔板(Corning，3764)中，以形成1:3连续稀释的最终浓度，最大剂量为10μM或30μM。将细胞以50个细胞/孔(DLD-1亲本)、200个细胞/孔(DLD-1BRCA2-/-)或500个细胞/孔(MDA-MB-436)的密度接种到板中。在短时间离心后，将细胞在充分湿润的培养箱中在37℃和5％CO2下无干扰地培养7天。通过CellTiterGlo 2.0测定试剂盒(Promega，G9243)测量细胞活力，并且计算生长抑制率并对最终化合物浓度作图，并且将数据在Xfit中拟合以生成IC50。
实施例B：生化(FP)测定
基于荧光偏振(FP)的测定已广泛用于药物发现，这是由于在其他测定中观察到同质形式、稳健性能和没有干扰。为了表征我们的化合物，我们利用测量市售荧光标记的PARP1/2抑制剂(PARPi-FL，Tocris Biosciences，#6461)的置换的测定法，如在WO2014/064149和WO2021/013735A1中进行的测定法中所例证的。该测定法利用以下方法进行：
将化合物溶解在DMSO中，利用Echo550液体处理器在Optiplate-384F板中在期望的浓度范围内进行连续扩张。100％ DMSO用于高(含蛋白质)和低(不含蛋白质)对照样品。将20nL化合物或单独的DMSO添加到各个测定板孔中。
在含有50mM Tris pH 8.0、0.001％ Triton X-100、10mM MgCl2、150mM NaCl的测定缓冲液中表达、纯化和稀释PARP1和PARP2蛋白至20nM的最终浓度。然后以3nM的最终浓度添加PARPi-FL。
将测定板以1000rpm离心1分钟，并在室温处孵育4小时。
使用Envision酶标仪使用以下设置读取荧光偏振：
激发滤波器-FITC FP 480-激发槽3
发射滤波器-FITC FP P-pol 535-发射槽4
第2发射滤波器-FITC FP S-pol 535-发射槽3
镜像模块-FITC FP Dual Enh-槽1
使用大于对照样品的排列马氏距离的百分比(mP值)，按照下面的等式计算抑制率：
mPc：化合物的mP值
mPL：低对照的mP值
mPH：高对照的mP值
使用XLFit(等式201)计算每种化合物的报告IC50。
实施例A和实施例B的数据提供在表2中。
表2
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Claims (85)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
R1为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
X为N或CR2；
R2为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
或者R1和R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个R取代；
Z为N或CR4；
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
Y为N或CR5；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
n为1或2；
每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一碳上的两个R8一起形成氧代基；
或者同一碳或相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
p为0-4；
W不存在、为-C(R9)2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NRW)-或-NRW-；
每个R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
RW为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
q为0-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，任选地被一个或多个R取代；并且
每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-S(＝O)C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHC1-C6烷基、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一原子上的两个R形成氧代基；
条件是式(I)的化合物不是
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为C1-C6烷基或环烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为C1烷基或C3-C6烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为环烷基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为甲基或乙基。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为乙基。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为卤素。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为N。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为CR2。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为氢或C1-C6烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为氢。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基取代。
15.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
与X1和X2一起的环B为5元杂环烷基或5元杂芳基；
X1为C、CH或N；
X2为C、CH或N；
每个R11独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基或杂环烷基；
m为0-3；
Z为N或CR4；
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
Y为N或CR5；
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R6为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
n为1或2；
每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一碳上的两个R8一起形成氧代基；
或者同一碳或相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
p为0-4；
W不存在、为-C(R9)2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NRW)-或-NRW-；
每个R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个R取代；
RW为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
q为0-4；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个R取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，任选地被一个或多个R取代；并且
每个R独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-S(＝O)C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHC1-C6烷基、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NHC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
或者同一原子上的两个R形成氧代基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环B与X1和X2一起为5元杂环烷基。
17.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环B与X1和X2一起为5元杂芳基。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X1为C。
19.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X1为CH。
20.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X1为N。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X2为C。
22.根据权利要求15-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X2为CH。
23.根据权利要求15-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X2为N。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为N。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为CR4。
26.根据权利要求1-23或25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
27.根据权利要求1-23或25或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为氢或C1-C6烷基。
28.根据权利要求1-23或25-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4为氢。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Y为N。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Y为CR5。
31.根据权利要求1-28或30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
32.根据权利要求1-28或30或31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5为氢或C1-C6烷基。
33.根据权利要求1-28或30-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5为氢。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为氢或C1-C6烷基。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R6为氢。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R7独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R7独立地为氢、氘、氟或C1-C6烷基。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R7为氢。
40.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中两个R7一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n为1。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n为2。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R8独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R8独立地为氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R8独立地为C1-C6烷基。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中同一碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
47.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中相邻碳上的两个R8一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1-4。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1或2。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。
51.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中W为-C(R9)2-、-O-或-NRW-。
53.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中W为-O-或-NRW-。
54.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中W为-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)(＝NRW)-。
55.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中W为-O-。
56.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中W为-NRW2-。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R9独立地为氢、氘、氟、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R9独立地为氢、氘、氟或C1-C6烷基。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R9为氢。
60.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中两个R9一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中RW为氢或C1-C6烷基。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个RW为氢。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A为环烷基或杂环烷基。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A为芳基或杂芳基。
65.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A为苯基。
66.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A为杂芳基。
67.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A为5至6元杂芳基。
68.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A为5元杂芳基。
69.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A为6元杂芳基。
70.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A不是
71.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；条件是一个R10不是-C(＝O)NHCH3。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
75.根据权利要求1-74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R10独立地为氘、卤素、-CN、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1-4。
77.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1或2。
78.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。
79.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2。
80.一种选自表1中化合物的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
81.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及药学上可接受的赋形剂。
82.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。
84.一种治疗有需要的受试者的包含BRCA1和/或BRCA2突变的癌症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、脑癌和CNS癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌或子宫癌。
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