EA028506B1 - Производные 4-карбоксамидо-изоиндолинона в качестве селективных ингибиторов parp-1, способ их получения и применение - Google Patents

Производные 4-карбоксамидо-изоиндолинона в качестве селективных ингибиторов parp-1, способ их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA028506B1
EA028506B1 EA201590820A EA201590820A EA028506B1 EA 028506 B1 EA028506 B1 EA 028506B1 EA 201590820 A EA201590820 A EA 201590820A EA 201590820 A EA201590820 A EA 201590820A EA 028506 B1 EA028506 B1 EA 028506B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
oxo
dihydro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
EA201590820A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590820A1 (ru
Inventor
Джанлука Мариано Энрико Папео
Михаил Юрьевич Красавин
Паоло Орсини
Алессандра Сколаро
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47115518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028506(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of EA201590820A1 publication Critical patent/EA201590820A1/ru
Publication of EA028506B1 publication Critical patent/EA028506B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Предлагаются замещенные производные 4-карбоксамидо-изоиндолинона, которые селективно ингибируют активность поли(ADP-рибоза) полимеразы PARP-1 по сравнению с поли(ADP-рибоза) полимеразой PARP-2. По этой причине соединения по настоящему изобретению являются пригодными для использования при лечении таких заболеваний, как рак, сердечно-сосудистые заболевания, повреждения центральной нервной системы и различные формы воспаления. Настоящее изобретение также предлагает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.

Description

Настоящее изобретение предлагает новые замещенные производные 4-карбоксамидоизоиндолинона, которые, как показано, представляют собой сильнодействующие и селективные ингибиторы поли(АОР-рибоза) полимеразы-1 (ΡΑΚΡ-1) по сравнению с поли(АОР-рибоза) полимеразой-2 (ΡΛΚΡ-2), и, таким образом, являются пригодными для использования при терапии раковых заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, повреждения нервной системы и воспаления. Настоящее изобретение также предлагает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.
Поли(АОР-рибоза) полимеразы принадлежат к семейству из 18 членов, которые катализируют добавление единиц ΑΌΡ-рибозы к ДНК или к различным акцепторным белкам, которые влияют на такие разнообразные клеточные процессы, как репликация, транскрипция, дифференциация, регуляция гена, деградация белка и поддержание веретена. ΡΑΚΡ-1 и ΡΑΚΡ-2 являются единственными ферментами среди ΡΑΚΡ, которые активируются при повреждении ДНК и вовлечены в репарацию ДНК.
ΡΑΚΡ-1 представляет собой ядерный белок, состоящий из трех доменов: Ν-конечного домена связывания ДНК, содержащего два цинковых пальца, домена аутомодификации и С-конечного каталитического домена. ΡΑΚΡ-1 связывается с помощью домена с цинковыми пальцами с одноцепочечными разрывами ДНК (88В), расщепляет ΝΑΌ+ и присоединяет множество единиц ΑΌΡ-рибозы к целевым белкам, таким как гистоны и различные ферменты для репарации ДНК. Это дает в результате сильно отрицательно заряженную мишень, что, в свою очередь, приводит к раскручиванию и репарации поврежденной ДНК через путь репарации с вырезанием оснований. В моделях нокаутированных мышей делеция ΡΑΚΡ-1 ухудшает репарацию ДНК, но это не является эмбрионально летальным. Дважды нокаутированные относительно ΡΑΚΡ-1 и ΡΑΚΡ-2 мыши, вместо этого, гибнут в течение раннего эмбриогенеза, это говорит о том, что эти два фермента демонстрируют не полностью перекрывающиеся функции. Усиление экспрессии и/или активности ΡΑΚΡ-1 показано в различных линиях опухолевых клеток, включая злокачественные лимфомы, гепатоклеточную карциному, карциному шейки матки, карциному ободочной и прямой кишки, лейкемию. Это может позволить опухолевым клеткам выдерживать генотоксический стресс и повысить их стойкость к агентам, повреждающим ДНК. Как следствие, ингибирование ΡΑΚΡ-1 с помощью малых молекул, как показано, сенсибилизирует опухолевые клетки для цитотоксической терапии (например, для темозоломида, препаратов платины, ингибиторов топоизомеразы и излучения). Видимо существует значительное окно между способностью ингибитора ΡΑΚΡ к усилению терапевтических преимуществ и нежелательными побочными воздействиями. Хотя терапевтическое применение ингибиторов ΡΑΚΡ в сочетании с агентами, повреждающими ДНК, не является новым, использование этих агентов в качестве монотерапии на конкретном генетическом фоне опухоли, дефицитном относительно репарации при гомологичной рекомбинации ДНК, представляет собой новый подход. Индивидуумы с мутациями гетерозиготной зародышевой линии в генах репарации при гомологичной рекомбинации либо ΒΚΟΑ-1, либо ΒΚΟΑ-2 демонстрируют высокие риски в течение всего времени жизни относительно развития рака молочной железы и других раковых заболеваний. Опухоли, возникающие у носителей мутации, как правило, имеют потерянную аллель дикого типа и не экспрессируют функциональных белков ΒΚΟΑ-1 и ΒΚΟΑ-2.
Следовательно, потеря этих двух белков приводит к опухолеспецифичной дисфункции при репарации разрывов двойной нити посредством гомологичной рекомбинации. Известно, что, когда ΡΑΚΡ-1 ингибируются, репарация с вырезанием оснований уменьшается и однонитевые разрывы, которые генерируются в течение нормального клеточного цикла, продолжают существовать. Установлено также, что репликационные вилки, которые встречают неотрепарированный разрыв, могут образовывать двухнитевые разрывы, которые обычно репарируются посредством гомологичной рекомбинации. Опухолевые клетки, которые являются дефицитными относительно репарации при гомологичной рекомбинации, такие как мутанты ΒΚΟΑ-1 и ΒΚΟΑ-2, являются по этой причине очень чувствительными к ингибированию ΡΑΚΡ по сравнению с клетками дикого типа. Это соответствует концепции синтетической летальности, при которой два дефекта пути сами по себе являются безопасными, но в сочетании становятся летальными: ингибиторы ΡΑΚΡ могут быть более эффективными для пациентов с опухолями с конкретными дефектами репарации ДНК, не влияя на нормальные гетерозиготные ткани. Предполагаемая популяция пациентов включает, кроме мутантов ΒΚΟΑ, которым соответствует большинство случаев наследственного рака молочной железы и яичников, также значительную долю спорадических раковых заболеваний с дефектами репарации при гомологичной рекомбинации, явление, именуемое ΒΚΟΑ-ция. Например, это метилирование промоторов генов ΒΚΟΑ-1 или ΡΑΝΟΡ и амплификация гена ΕΜ8Υ, который кодирует белок, взаимодействующий с ΒΚΟΑ-2. Посредством расширения рациональной и синтетической летальности ΡΑΚΡ и ΒΚΟΑ-1 и ΒΚΟΑ-2, является вероятным, что дефицит любого гена, который не является избыточным при репарации двухнитевого разрыва, должен быть чувствительным к ингибированию ΡΑΚΡ. Например, дефицит ΑΤΜ, обнаруживаемый у пациентов с пролимфоцитарной лейкемией Т-клеток и хронической лимфоцитарной лейкемией В-клеток и с раком молочной железы, и мутации зародышевой линии СНК2, идентифицируемые при саркоме, раке молочной железы, раке яичников и при опухолях головного мозга, также, как показано, являются синтетически летальными в сочетании с
- 1 028506 дефицитом РАКР, а также с дефицитом других известных белков пути НК (включая ΚΆΏ51, Ώδδ1, ΚΆΏ54, КРА1, ΝΒδ1, АТК, СНК1, СНК2, РАИСО2, РАИСА, РАЙСС и ρΤΕΝ). Мутации РАЙСС и РАЙСС показаны при раке поджелудочной железы. Метилирование промотора РАИСР обнаружено в карциномах яичников, молочной железы, шейки матки, легких. Первое клиническое доказательство того, что рак с мутацией ВКСА может быть чувствительным к монотерапии с помощью ингибитора РАКР, происходит от исследования фазы I перорального низкомолекулярного ингибитора РАКР О1арапЪ. В популяции фазы I, обогащенной носителями мутации ВКСА, наблюдается 47% объективная доля реакции у 19 пациентов с мутациями ВКСА и раком молочной железы, яичников и простаты. Другие ингибиторы РАКР, такие как КиеарапЪ и УеИрапЪ, как известно в настоящее время, участвуют в клинических исследованиях фазы II в комбинации, а также как отдельные агенты. Более ранние показатели заключаются в том, что эти виды терапии показывают низкую токсичность в качестве отдельного агента. В любом случае, соединения с высокой селективностью относительно РАКР-1, как ожидается, будут показывать меньшую токсичность с точки зрения временного графика хронического лечения или в сочетании.
РАКР-1 также вовлечен в ангиогенез. В частности, ингибирование РАКР-1 видимо дает в результате понижение аккумуляции индуцируемого гипоксией фактора транскрипции 1а, важного регулятора адаптации опухолевых клеток к гипоксии.
Провоспалительные стимулы запускают высвобождение провоспалительных медиаторов, которые индуцируют продуцирование пероксинитратных и гидроксильных радикалов, которые, в свою очередь, дают однонитевые разрывы ДНК с последующим активированием РАКР-1. Сверхактивирование РАКР-1 дает в результате обеднение Ν/\Γ)· и накапливает энергию, что, в конечном счете, приводит к дисфункции и некрозу клеток. Этот механизм клеточного суицида вовлечен в патологический механизм инсульта, ишемии миокарда, диабета, сердечно-сосудистой дисфункции, связанной с диабетом, шока, травматического повреждения центральной нервной системы, артрита, колита, аллергического энцефаломиелита и различных других форм воспаления. Особый интерес представляет собой усиление с помощью РАКР-1 транскрипции, медиируемой ядерным фактором кВ, которая играет центральную роль в экспрессировании воспалительных цитокинов, хемокинов и воспалительных медиаторов.
ШО 2007/047646 на имя 1ап88еп РИагтаееийеа описывает замещенные дигидроизоиндолоны, пригодные для использования при лечении расстройств, связанных с киназой; Шепбег е! а1. Заявляют в патенте США № 7232842 аналоги изоиндолона в качестве ингибиторов киназы. Заявка на патент США 2008/0108659, СапбЫ е! а1. описывает 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндолы в качестве ингибиторов поли(АЭР-рибоза) полимеразы, приведенные также в ΒΐοοΓβ. Меб. СИет. РеИ., 2010, 20, 1023-1026, ШО 2011/006794 и ШО 2011/006803, оба на имя Иетапо Меб1еа1 δс^еηсеδ, описывают 3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоксамиды в качестве селективных ингибиторов РАКР-1.
Настоящее изобретение предлагает новые производные замещенного 4-карбоксамидоизоиндолинона, которые, как показано, являются сильнодействующими и селективными ингибиторами РАКР-1 по сравнению с РАКР-2 и, таким образом, являются пригодными для использования при терапии раковых заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, повреждения нервной системы и воспаления.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.
Соответственно, первой целью настоящего изобретения является получение соединения формулы (I)
где К представляет собой водород или фтор и т, К1 и К2 имеют следующие значения:
a) т равно 0, 1, 2 или 3;
К1 представляет собой 4-6-членный гетероциклил и К2 представляет собой 3- или 6-членный циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил или гетероарил;
где гетероциклил представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где один или два атома углерода заменяются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы;
гетероарил представляет собой 6- или 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или δ;
или
b) т равно 0 или 1;
К1 представляет собой 6-членный гетероциклил и К2 представляет собой 3- или 6-членный циклоалкил, 6-членный гетероциклил или гетероарил;
- 2 028506 или
с) когда т равно 0, К1 представляет собой пиперидиновое кольцо и К2 представляет собой циклогексильное кольцо;
когда т равно 1, К1 представляет собой пиперидиновое кольцо и К2 представляет собой пиридиновое кольцо;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (I), как определено выше, являются сильнодействующими и селективными ингибиторами РАКР-1 по сравнению с РАКР-2, и таким образом, являются пригодными для использования при терапии раковых заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, повреждения нервной системы и воспаления.
Настоящее изобретение также предлагает способы синтеза замещенных производных 4карбоксамидоизоиндолинона формулы (I), как определено выше, с помощью способа, состоящего из стандартных синтетических преобразований.
Соединение предназначено для лечения конкретных типов раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь этим, карциномы, такие как карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая карциному сквамовых клеток; гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфосаркому Беркитта; гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острую и хроническую миелогенную лейкемию, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и саркому Эвинга; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
В дополнение к соединению формулы (I), фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать один или несколько химиотерапевтических агентов, например, цитостатических или цитотоксических агентов, агентов типа антибиотиков, алкилирующих агентов, антиметаболитных агентов, гормональных агентов, иммунологических агентов, агентов типа интерферона, ингибиторов циклооксигеназы (например, ингибиторов СОХ-2), ингибиторов матричной металлопротеиназы, ингибиторов теломеразы, ингибиторов тирозин киназы, агентов против рецепторов фактора роста, агентов анти-НЕК2, агентов анти-ЕСРК, агентов против ангиогенеза (например, ингибиторов ангиогенеза), ингибиторов фарнезилтрансферазы, ингибиторов пути передачи сигналов гак-гаТ, ингибиторов клеточного цикла, других ингибиторов сб1<5. агентов для связывания тубулина, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II, и т.п.. Предпочтительно химиотерапевтический агент представляет собой алкилирующий агент. Еще более предпочтительно, алкилирующий агент представляет собой темозоломид.
Дополнительно, настоящее изобретение предлагает продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и один или несколько химиотерапевтических агентов, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при противораковой терапии. Предпочтительно химиотерапевтический агент представляет собой алкилирующий агент. Еще более предпочтительно, алкилирующий агент представляет собой темозоломид.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, для применения в качестве лекарственного препарата, предпочтительно, в качестве лекарственного препарата с противораковой активностью.
Наконец, настоящее изобретение предлагает использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, при производстве лекарственного препарата с противораковой активностью.
Как утверждается выше, соли соединений формулы (I) также находятся в рамках настоящего изобретения.
Под термином галоген авторы подразумевают атом фтора, хлора, брома или йода.
Под термином линейный или разветвленный (Οι-СЦалкил авторы подразумевают любую из групп, такую, например, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторбутил, н-пентил, н-гексил и т.п.
Под термином 3-6-членный циклоалкил авторы подразумевают, если не предусмотрено иного, 36-членное полностью углеродное моноциклическое кольцо, которое может содержать одну или несколь- 3 028506 ко двойных связей, но не имеет полностью сопряженной п-электронной системы. Примеры циклоалкильных групп, без ограничения, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил и циклогексаденил.
Под термином 4-6-членный гетероциклил авторы подразумевают 4-6-членное, насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где один или несколько атомов углерода заменяются гетероатомами, такими как азот, кислород и сера; гетероциклильное кольцо может быть необязательно слитым или связанным с ароматическими и неароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами. Неограничивающие примеры гетероциклильных групп представляют собой, например, пиранил, пирролидинил, пирролинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, тиазолинил, тиазолидинил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и т.п.
Термин арил относится к моно-, би- или поликарбоциклическому углеводороду с 1-4 кольцевыми системами, необязательно слитыми или связанными друг с другом одинарными связями, где по меньшей мере одно из карбоциклических колец является ароматическим, где термин ароматический относится к полностью сопряженной системе π-электронной связи.
Неограничивающие примеры таких арильных групп представляют собой фенильную, α- или βнафтильную или бифенильную группы.
Термин гетероарил относится к ароматическим гетероциклическим кольцам, как правило, 5-8членным гетероциклам с 1-3 гетероатомами, выбранными среди Ν, О или 3; гетероарильное кольцо может быть необязательно слитым или связанным с ароматическими и неароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами. Неограничивающие примеры таких гетероарильных групп представляют собой, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, фенил-пирролил, фурил, фенил-фурил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиенил, бензотиенил, изоиндолинил, бензоимидазолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазолил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3дигидробензотиофенил; бензопиранил, 2,3-дигидробензоксазинил, 2,3-дигидрохиноксалинил и т.п.
В соответствии с настоящим изобретением и если не предусмотрено иного, когда любая из рассмотренных выше групп является необязательно замещенной, она может быть замещенной в любом из ее свободных положений одной или несколькими линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами.
Термин фармацевтически приемлемая соль соединений формулы (I) относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения, следовательно, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например, азотной, хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, перхлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, (Ό) или (Ь) молочной, щавелевой, аскорбиновой, фумаровой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, птолуолсульфоновой, изетионовой, янтарной и салициловой кислотой.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например, со щелочными или щелочно-земельными металлами, в частности натрием, калием, кальцием, гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты аммония или магния, ациклических или циклических аминов, предпочтительно, метиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, пиперидина и т.п.
В первом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I), как определено выше, отличающиеся тем, что
К представляет собой водород или фтор и т, К1 и К2 имеют следующие значения:
a) т равно 0, 1, 2 или 3;
К1 представляет собой 4-6-членный гетероциклил и
К2 представляет собой 3- или 6-членный циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил или гетероарил; где гетероциклил представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где один или два атома углерода заменяются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы;
гетероарил представляет собой 6- или 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или 3;
или
b) т равно 0 или 1;
К1 представляет собой 6-членный гетероциклил и К2 представляет собой 3- или 6-членный циклоалкил, 6-членный гетероциклил или гетероарил;
или
c) когда т равно 0, К1 представляет собой пиперидиновое кольцо и К2 представляет собой цикло- 4 028506 гексильное кольцо;
когда т равно 1, К1 представляет собой пиперидиновое кольцо и К2 представляет собой пиридиновое кольцо;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Конкретные предпочтительные соединения по настоящему изобретению перечислены ниже: амид 3 -оксо-2-( 1 -пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-оксо-2-(1-тиофен-2-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -оксо-2-( 1 -пиридин-3 -илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 2-(1 -циклогексилпиперидин-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты; амид 2-(1-фуран-2-илметилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -оксо-2-( 1 -тиофен-3 -илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 2-(1 -фуран-3 -илметилпиперидин-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -оксо-2-( 1 -пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 3 -оксо-2-[1 -(1Н-пиррол-2-илметил)пиперидин-4-ил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 2-(1 -циклопропилметилпиперидин-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 3-оксо-2-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
амид 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты; и.
амид 2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемая соль.
Настоящее изобретение также предлагает способы получения соединений формулы (I), как определено выше. Соответственно, способ по настоящему изобретению включает следующую последовательностей стадий.
Последовательность А (когда К представляет собой фтор): либо стадия а) галогенирование 4-фтор-2-метилфениламина (XI)
(XI) стадия Ь) циано-деаминирование полученного в результате соединения формулы (X)
где На1 представляет собой галоген, такой как С1, Вг и I;
стадия с) гидролиз полученного в результате соединения формулы (IX)
где На1 является таким, как определено выше, и стадия ά) гидролиз полученного в результате соединения формулы (VIII)
- 5 028506 где На1 является таким, как определено выше; или стадия е) галогенирование 4-фтор-2-метилбензойной кислоты (XII)
затем стадия ί) этерификация соединения формулы (VII), полученного на стадии й) или е)
где На1 является таким, как определено выше;
стадия д) циано-дегалогенирование полученного в результате соединения формулы (VI)
где Т представляет собой (С1-С6)алкил или арил(С1-С6)алкил и На1 является таким, как определено выше;
стадия И) циклизация полученного в результате соединения формулы (V)
где Т является таким, как определено выше, посредством реакции с соответствующим амином формулы (XIII)
Χ-ΚΙ-ΝΗ2 (XIII) , где К1 является таким, как определено выше, и X представляет собой либо К2-[СН2]т-, когда К2 и т являются такими, как определено выше, либо соответствующую защитную группу азота, когда К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот;
в присутствии Ν-бромсукцинимида с помощью радикального инициатора; стадия с') гидролиз полученного в результате соединения формулы (IV)
где К1, η и X являются такими, как определено выше, с тем, чтобы получить соединение формулы (I), как определено выше, когда X представляет собой К2-[СН2]т-, где К2 и т являются такими, как определено выше, или соединение формулы (III), когда К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота
где К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота;
стадия ΐ) снятие защиты с соединения формулы (III), как определено выше, с тем, чтобы получить либо соединение формулы (I), как определено выше, либо соединение формулы (II)
- 6 028506
где К.1 является такими, как определено выше;
стадия I) восстановительное алкилирование полученного в результате соединения формулы (II), как определено выше, с помощью соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV)
К2-[СН2]т-1-У (XIV), где Υ представляет собой либо формильную группу, либо, когда т=1, атом кислорода, соединенный с К2 с помощью двойной связи (=0), с тем, чтобы получить соединение формулы (I).
Последовательность В (когда К представляет собой водород):
стадия т) осуществление восстановительного аминирования на фуран-2-карбальдегиде (XV) (XV) с помощью соответствующего амина формулы (XIII)
Χ-ΚΙ-ΝΗ2 (XIII), где К1 является таким, как определено выше, и X представляет собой либо К2-[СН2]т-, где К2 и т являются такими, как определено выше, либо соответствующую защитную группу азота, когда К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот;
стадия п) осуществление реакции Дильса-Альдера на полученном в результате соединении формулы (XVI) ио н
Ν-Κ1где К1, X являются такими, как определено выше; стадия о) ароматизирование полученного в результате соединения формулы (XVII) О·. .ОН (XVI)
где К1, X являются такими, как определено выше;
стадия р) амидирование полученного в результате соединения формулы (XVIII)
где К1, X являются такими, как определено выше, с тем, чтобы получить соединение формулы (I), как определено выше, когда X представляет собой К2-[СН2]т-, где К2 и т являются такими, как определено выше, или соединение формулы (XX), когда К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота
где К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота;
стадия ί') снятие защиты с соединения формулы (XX), как определено выше; стадия I') алкилирование полученного в результате соединения формулы (XXI)
- 7 028506
где К1 является таким, как определено выше, с помощью соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV)
К2-[СН2]ш-1-У (XIV), где Υ представляет собой либо формильную группу, либо, когда т=1, атом кислорода, соединенный с К2 с помощью двойной связи (=0), с тем, чтобы получить соединения формулы (I), как определено выше.
В случае, когда на стадии о) соединение, полученное от ароматизации соединения формулы (XVII), представляет собой соединение формулы (XIX), т.е. когда X представляет собой лабильную защитную группу азота, осуществляют следующую стадию с|):
стадия ς) размещение соответствующей защитной группы азота на полученном в результате соединении формулы (XIX)
где К1 является таким, как определено выше, с тем, чтобы получить соединения формулы (XVIII), где К1 и η являются такими, как определено выше, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота, которую затем подвергают воздействию последовательности реакций р), ί') и I'), описанных выше, с тем, чтобы получить соединения формулы (I), как определено выше.
Если это необходимо или желательно, способы, описанные выше, включают преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) с помощью известных химических реакций; и/или, по желанию, преобразование соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение формулы (I).
Такие известные химические реакции для возможных преобразований соединений в другие соединения включают, например, восстановительное аминирование (Су1).
Все приведенные выше способы представляют собой аналогичные способы, которые могут быть осуществлены в соответствии с хорошо известными способами и при соответствующих условиях, известных в данной области.
Синтез соединения формулы (I), в соответствии со способами синтеза, описанными выше, может осуществляться постадийным способом, когда каждое промежуточное соединение выделяется и очищается с помощью стандартных технологий очистки подобных, например, колоночной хроматографии, перед осуществлением следующей реакции. Альтернативно, две или более стадий последовательности синтеза могут осуществляться в так называемой процедуре в одной емкости, как известно в данной области, при этом только соединение, полученное в результате двух или более стадий, выделяется и очищается.
В соответствии со стадией а), соединение формулы (X) может быть получено посредством галогенирования 4-фтор-2-метилфениламина (XI) различными путями и при экспериментальных условиях, известных в данной области. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в присутствии Νбромсукцинимида, Ν-иодсукцинимида, Ν-хлорсукцинимида, брома, иода, бромисто-водородной кислоты/перекиси водорода, в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил, Ν,Νдиметилформамид, диоксан, диметилсульфоксид, уксусная кислота или вода, при температуре, находящейся в пределах примерно от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение периода времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией Ь), соединение формулы (IX) может быть получено посредством двухстадийной последовательности реакций из соединения формулы (X) различными путями и при экспериментальных условиях, известных в данной области. Первую стадию предпочтительно осуществляют в присутствии нитрита натрия/хлористо-водородной кислоты или трет-бутилнитрита в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, уксусная кислота или вода, при температуре, находящейся в пределах примерно от -20°С до комнатной температуры, и в течение периода времени, изменяющегося от 10 мин примерно до 24 ч. Вторую стадию предпочтительно осуществляют в присутствии цианида натрия, меди или калия, часто в присутствии добавки, такой как хлорид меди или калия, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, уксусная кислота, толуол или вода, при температуре, находящейся в пределах примерно от -20°С до температуры дефлегмации, и в течение периода времени, находящегося в пределах
- 8 028506 примерно от 10 мин примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией с), гидролиз соединения формулы (IX) с получением соединения формулы (VIII) может осуществляться различными путями, в соответствии с обычными способами для преобразования цианогруппы в амид. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в соответствующем растворителе, таком, например, как метанол, этанол, бутанол, 1,4-диоксан, толуол, вода или их смесь, в присутствии соответствующей кислоты или основания, таких, например, как серная кислота, метансульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота, гидроксид натрия, карбонат натрия, или в соответствующем реагенте, таком как перекись водорода, перборат натрия или соли индия(Ш), в присутствии ацетальдоксима. Как правило, реакцию осуществляют при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией ά) соединение формулы (VIII) может быть преобразовано в соединение формулы (VII) в соответствии с обычными способами. Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии воды с помощью обработки основанием, таким как карбонат калия или натрия, гидроксид калия или натрия, в соответствующем растворителе, таком, например, как метанол или этанол, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в течение времени, находящегося в пределах примерно от 30 мин примерно до 96 ч. Альтернативно, эту реакцию можно осуществлять в присутствии нитрита натрия/уксусной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией е) галогенирование 4-фтор-2-метилбензойной кислоты (XII) до соединения формулы (VII) может осуществляться различными путями, в соответствии с обычными способами для реакций галогенирования. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с помощью тетрабутиламмонийбромида и/или йода в присутствии фенилиода(Ш) бис-(трифторацетата) или фенилиода(Ш) диацетата в качестве источника галогена в соответствующем растворителе, таком как, например, Ν,Νдиметилформамид или дихлорэтан, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 48 ч. Катализатор обычно представляет собой металл, чаще всего, производное палладия, такое, например, как палладий(П) хлорид или палладий(П) ацетат.
В соответствии со стадией ί) соединение формулы (VII) может быть преобразовано в соединение формулы (VI) в соответствии с обычными способами. Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии хлористо-водородной кислоты, серной кислоты или уксусной кислоты с использованием в качестве растворителя метанола, этанола, воды или их смеси, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч. Альтернативно, эту реакцию можно осуществлять с помощью алкилиодида, бромида или толуолсульфоната в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат натрия или калия и гидроксид натрия, лития или калия, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией д) преобразование соединения формулы (VI) в соединение формулы (V) может осуществляться различными путями, в соответствии с обычными способами для реакций цианирования. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в присутствии цианида меди(4) или калия гексацианоферрата(П) в качестве источника циано в соответствующем растворителе, таком, например, как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ксилол, ^метил-2-пирролидон, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или их смесь, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч. Если требуется катализатор, он обычно представляет собой металл, чаще всего, производное палладия, такое, например, как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), палладий(П) хлорид или палладий(П) ацетат, в присутствии соответствующего основания, такого, например, как карбонат натрия, калия или цезия, или фторида цезия.
В соответствии со стадией й) соединение формулы (IV) может быть получено посредством двухстадийной последовательности реакций из соединения формулы (V) в присутствии соединения формулы (XIII) различными путями и при экспериментальных условиях, известных в данной области. Первую стадию предпочтительно осуществляют в присутствии Ν-бромсукцинимида с помощью радикального инициатора, такого как бензоилпероксид или азобисизобутиронитрил, в соответствующем растворителе, таком как четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорметан или метилпивалат, при температуре, находящейся в пределах примерно от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение периода времени, изменяющегося от 10 мин примерно до 24 ч. Вторую стадию можно осуществлять как при основных, так и при кислотных условиях, например, в присутствии карбоната натрия или калия, 1, 8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина или уксусной кислоты, хлористо-водородной кислоты, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан или толуол, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры
- 9 028506 до температуры дефлегмации, и в течение периода времени, изменяющегося от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией с') гидролиз соединения формулы (IV) с получением либо соединения формулы (I), либо соединения формулы (III) может осуществляться различными путями и при экспериментальных условиях. Предпочтительно его осуществляют способом, аналогичным тому, который приведен для стадии с).
В соответствии со стадией ί), когда в соединении формулы (III) X представляет собой защитную группу азота, такую как трет-бутоксикарбонильная, 4-метоксибензильная, 2,4-диметоксибензильная и трифенилметильная защитные группы, либо соединение формулы (I), либо соединение формулы (II) может быть получено посредством удаления этих защитных групп при кислотных условиях, предпочтительно, в присутствии неорганической или органической кислоты, такой как хлористо-водородная, трифторуксусная или метансульфоновая кислота, трибромида бора или трихлорида алюминия, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, или низшего спирта, такого как метанол или этанол, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Когда в соединении формулы (III) X представляет собой защитную группу азота, такую как бензилоксикарбонил и т.п., либо соединение формулы (I), либо соединение формулы (II) может быть получено посредством удаления этих защитных групп при восстановительных условиях, таких, например, как в присутствии водорода и катализатора гидрирования в соответствующем растворителе, таком как этанол, метанол, этилацетат или их смесь. Катализатор обычно представляет собой металл, чаще всего, производное палладия, такое, например, как палладий на угле, гидроксид палладия или палладиевая сажа. Когда в соединении формулы (III) X представляет собой защитную группу азота, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил и т.п., либо соединение формулы (I), либо соединение формулы (II) может быть получено посредством удаления этих защитных групп при основных условиях, таких, например, как использование карбоната натрия, калия или цезия, гидроксида натрия, калия или бария, гидразина, пиперидина, морфолина или что-либо подобного, в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол, вода, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или чтолибо подобное, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации.
В соответствии со стадией I) восстановительное алкилирование соединения формулы (II), в присутствии соединения формулы (XIV), с получением соединения формулы (I), может осуществляться различными путями, в соответствии с обычными способами осуществления восстановительного аминирования. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в соответствующем растворителе, таком как, например, метанол, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол, толуол или их смесь, в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого, например, как боргидрид натрия, тетраалкиламмоний боргидрид, натрий цианоборгидрид, натрий триацетоксиборгидрид, тетраметиламмоний триацетоксиборгидрид, и в присутствии кислотного или основного катализатора, такого, например, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, хлорид цинка, бромид цинка, хлорид олова(Ш). хлорид титанаДУ), трифторид бора или триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, при температуре, находящейся в пределах примерно от 0°С до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией т) соединение формулы (XVI) может быть получено из фуран-2карбальдегида (XV) с помощью восстановительного аминирования в присутствии соединения формулы (XIII). Предпочтительно эту реакцию осуществляют в соответствующем растворителе, таком, например, как метанол, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол, толуол или их смесь, в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого, например, как боргидрид натрия, тетраалкиламмоний боргидрид, натрий цианоборгидрид, натрий триацетоксиборгидрид или тетраметиламмоний триацетоксиборгидрид, и в присутствии кислотного или основного катализатора, такого, например, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, хлорид цинка, бромид цинка, хлорид олова(IV), хлорид титана^У), трифторид бора или триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, при температуре, находящейся в пределах примерно от 0°С до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией п) реакция Дильса-Альдера, осуществляемая на соединении формулы (XVI), с получением соединения формулы (XVII), может осуществляться различными путями, в соответствии с обычными способами осуществления этих реакций. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в соответствующем растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран, бензол, толуол или оксилол, в присутствии малеинового ангидрида при температуре, находящейся в пределах примерно от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией о) преобразование соединения формулы (XVII) либо в соединение формулы (XVIII), либо в соединение формулы (XIX), может осуществляться различными путями, в соответствии с обычными способами. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в соответствующем растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран, толуол или вода, в присутствии хлористо-водородной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или фосфорной кислоты, при температуре, находящейся в пре- 10 028506 делах примерно от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 24 ч.
В соответствии со стадией р) соединение формулы (XVIII) может взаимодействовать с получением либо соединения формулы (I), либо соединения формулы (XX) различными путями и при экспериментальных условиях, которые широко известны в области реакций конденсации. Предпочтительно соединение формулы (XVIII) взаимодействует с аммиаком или источником аммиака, таким как соли аммония, в присутствии активирующего агента, такого как карбонилдиимидазол, бензотриазол-1-илокси)-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НХ,№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат, дициклогексил карбодиимид, диизопропил карбодиимид, 1-этил-3-(3'-диметиламино)соль карбодиимида и хлористоводородной кислоты, необязательно, в присутствии гидроксибензотриазола. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в соответствующем растворителе, таком, например, как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, тетрагидрофуран, дихлорметан или 1,4-диоксан, и в присутствии поглотителя протонов, таком, например, как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в течение времени, находящегося в пределах примерно от 30 мин примерно до 96 ч.
В соответствии со стадией ί'), снятие защиты с соединения формулы (XX), с получением соединения формулы (XXI), может осуществляться различными путями и при различных экспериментальных условиях. Предпочтительно его осуществляют способом, аналогичным тому, который приводится для стадии ί).
В соответствии со стадией I') восстановительное алкилирование соединения формулы (XXI), в присутствии соединения формулы (XIV), с получением соединения формулы (I), может осуществляться различными путями и при различных экспериментальных условиях. Предпочтительно его осуществляют способом, аналогичным тому, который приводится для стадии I).
В соответствии со стадией с|). защита соединения формулы (XIX) с получением соединения формулы (XVIII), где X представляет собой соответствующую защитную группу азота, может осуществляться различными путями и при различных экспериментальных условиях. Предпочтительно когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил, реакция может осуществляться в присутствии дитрет-бутилдикарбоната в различных растворителях, таких как метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия или калия, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, и в течение времени, изменяющегося примерно от 1 примерно до 96 ч.
В соответствии с преобразованием 1 (Су1), восстановительное алкилирование соединения формулы (I) с получением другого соединения формулы (I) может осуществляться различными путями и при различных экспериментальных условиях. Предпочтительно его осуществляют способом, аналогичным тому, который приводится для стадии I).
Замещенные производные изоиндолинона могут быть получены с использованием стандартных процедур органического синтеза, как приводится, например, в διηίΐΐι, М|скае1-Магск'5 Абуапсеб Огдашс СНспиЦгу: геасйои тескатзтз аиб 81гис1иге - 6'1' Εάίΐίοη, Мюкае1 В. διηίΐΐι аиб 1еггу Магск, 1окп ХУПеу & 8ои8 Шс., №\у Уогк (ΝΥ), 2007. Специалистам в данной области известно, что преобразование химической функциональной группы в другую группу может потребовать защиты одного или нескольких химически активных центров в соединении, содержащем эту функциональную группу, для устранения нежелательных побочных реакций. Защита таких химически активных центров и последующее снятие защиты в конце преобразований синтеза может осуществляться, следуя стандартным процедурам, описанным, например, в: Огееи, Ткеобога У. аиб ХУиК Ре1ег О.М. - РгоЮскуе Огоирз ίη Огдашс 8уйке515, ТЫгб Εάί0оп, 1окп ХУПеу & §опз Шс., Νν Уогк (ΝΥ), 1999.
В случаях, когда соединение формулы (I) содержит один или несколько асимметричных центров, указанное соединение может разделяться на отдельные изомеры с помощью процедур, известных специалистам в данной области. Такие процедуры включают стандартные хроматографические технологии, включая хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы или кристаллизацию. Общие способы разделения соединений, содержащих один или несколько асимметричных центров, приводятся, например, в 1асцие5, 1еаи; СоПеГ Апбге; ХУПеп, §атие1 Н. - Епапботегз, Κасетаΐе5, аиб КезоЬбопз, 1окп ХУПеу & §оп8 Шс., Νν Уогк (ΝΥ), 1981.
Соединение формулы (I) может также преобразоваться в его фармацевтически приемлемую соль в соответствии со стандартными процедурами, которые известны специалистам в данной области. Альтернативно, соединение формулы (I), которое получается в виде соли, может преобразовываться в свободное основание или свободную кислоту в соответствии со стандартными процедурами, которые известны специалистам.
Исходные материалы способа по настоящему изобретению, т.е., 4-фтор-2-метилфениламин (XI), 4фтор-2-метилбензойная кислота (XII), фуран-2-карбальдегид (XV) и соединения формулы (XIII) и (XIV), либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены с использованием хорошо извест- 11 028506 ных способов.
Фармакология
РАКР-1 представляет собой полимеразу, индуцируемую повреждением ДНК, которая катализирует расщепление 6ЛЭ+ на никотинамид и ΆΌΡ-рибозу, а затем использует последнюю для синтеза разветвленных, подобных нуклеиновым кислотам, полимеров поли(АОР-рибозы). Ιη νίνο, присутствующий при самой высокой концентрации поли(АОР-рибозилированный) белок представляет собой сам РАКР-1, за ним следуют гистоны. РЛКР-1 является ответственным за 90% активности, индуцируемой повреждением ДНК, в то время как оставшиеся 10% связаны с РАКР-2.
Биохимический анализ.
Оценка сродства исследуемых соединений и их селективности относительно различных изоформ РАКР, представляющих интерес, оценивают при вытеснительном анализе.
Идентификация соединений, способных связывать несколько белков РАКР, осуществляется с помощью способа скрининга, включающего стадии:
а) получение реакционной смеси, содержащей исследуемую изоформу белка РАКР, соединение формулы (1Р)
где Кп представляет собой водород или метильную группу, В представляет собой группу (СН2)пΝΗ, где η равно 2-6; т равно 0 или 1 и X- представляет собой противоион, и последовательные разбавления исследуемого соединения;
b) сравнение сигнала поляризации, генерируемого в отсутствие исследуемого соединения, с сигналом, генерируемым в присутствии различных концентраций исследуемого соединения, и
c) оценка способности исследуемого соединения к вытеснению соединения формулы (1Р), как определено выше, полученной из понижения уровня поляризации флуоресценции.
Предпочтительно для способа скрининга, упомянутого выше, как белок РАКР, так и зонд формулы (1Р), полученный из 5Н-фенантридин-6-она, предварительно смешиваются, или предварительно смешиваются белок РАКР и исследуемое соединение. В другом предпочтительном способе скрининга, белки РАКР представляют собой РАКР-1, РАКР-2 и РАКР-3. Термин белок РАКР охватывает полноразмерные нативные белки, а также их фрагменты. Более предпочтительно К! 1 представляет собой водород или метил, т равно 0 или 1; когда т равно 1, η равно 3 или 6, X- представляет собой трифторацетат. Зонд (1Р), полученный из 5Н-фенантридин-6-она, выбирают из-за его способности к связыванию белков РАКР, охватывающих как полноразмерные нативные белки, так и их фрагменты. Сигнал поляризации может быть измерен, например, с помощью устройства для считывания планшетов, такого как Зар1пгс2 (Тесап). Анализ данных осуществляют, например, с использованием программного обеспечения ЭупаГК Данные по вытеснению также подгоняются, например, с использованием электронной таблицы Ехсе1 (МюгозоГ 1пс. Зеай1е, иЗА), к четырехпараметрической логистической модели (4РИ) или модели НШ-З1оре. Анализ используют для исследования соединений по настоящему изобретению. Способность к вытеснению исследуемых соединений формулы (I) коррелирует со сродством соединений к карману NА^ фермента. Конкретные зонды формулы (1Р), используемые при анализе, представляют собой:
Р1) 9-диметиламино-11,11-диметил-1-(3-{метил-[(6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-2илкарбамоил)метил]карбамоил}пропил)-2,3,4,11-тетрагидронафто[2,3-д]хинолиний трифторацетат;
Р2) 9-диметиламино-11,11-диметил-1-[3-(3-{[(6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-2илкарбамоил)метил] амино } пропилкарбамоил)пропил] -2,3,4,11 -тетрагидронафто[2,3-д]хинолиний трифторацетат;
Р3) 9-диметиламино-11,11-диметил-1-[3-(6-{[(6-оксо-5,6-дигидрофенантридин-2илкарбамоил)метил]амино}гексилкарбамоил)пропил]-2,3,4,11-тетрагидронафто[2,3-д]хинолиний трифторацетат.
Соединение формулы (1Р), как определено выше, может быть получено, как описано в АО 2010/133647.
Анализ основывается на использовании зонда формулы (1Р), который связывается с карманом связывания NА^, и использует преимущества значительного изменения сигнала поляризации, наблюдаемого при связывании зонда с РАКР-1, -2 и -3. О способности зонда формулы (1Р) связывать полноразмерные РАКР-1, -2 и - 3 сообщалось ранее (АО 2010/133647). Анализ проверяют, как описано в АО
- 12 028506
2010/133647.
Константы сродства связывания (Κά) и значения ИС50 (концентрации соединения, при которой сигнал поляризации уменьшается на 50% по сравнению с необработанными контролями) исследуемых соединений можно определить, как описано в \ΥΟ 2010/133647. Анализ, с использованием либо зонда Р1, либо зонда Р3, используют для оценки биохимического сильнодействия соединения формулы (I), как приведено в табл. 1.
Таблица 1
РАКР-1 РАКР-1 РАКР-2 РАКР-2 РАКР-3 РАКР-3
Соединение (РС50 мкМ) (Κά мкМ) (РС50 мкМ) (Κά мкМ) (РС50 мкМ) (Κά мкМ)
(2) <0,251 <0,031 0,34 0,18 - -
(3) <0,25 <0,03 7,1 5,8 - -
(4) 0,39 - 1,92 - - -
(5) 0,33 - 1,64 - - -
(6) <0,25 0,04 7,44 5,87 - -
(7) <0,25 0,06 0,76 0,42 - -
(8) <0,25 0,05 >10 - - -
(9) <0,25 <0,03 4,94 1,44 - -
(Ю) <0,25 0,07 8,4 6, 8 - -
(И) <0,25 <0,01 *1 2,53 1,4 2,06 -
(12) <0,25 <0,03 3,37 1,7 - -
(13) <0,25 <0,03 5,08 - - -
(14) <0,25 <0,03 1,25 0,58 - -
(15) <0,25 0,04 >10 - 0,9 -
(16) <0,25 <0,03 2,88 0,98 - -
(17) <0,25 <0,03 0,63 0,29 - -
(19) <0,25 <0,03 2,76 1,39 - -
(20) <0,25 <0,03 0,58 0,19 - -
(21) 0,28 - >10 - - -
(22) <0,25 <0,03 2,12 - - -
(23) <0,25 <0,03 2,00 - - -
(24) <0,25 <0,03 0,83 044 - -
(25) <0,25 - 5,57 - - -
(26) 3,33 - >10 - - -
(27) 1,05 - >10 - - -
(28) <0,25 <0,03 1,81 - 5,48 -
(29) <0,25 <0,01*1 2,92 - 1,00 -
(30) <0,25 - >10 - 0,35 -
(31) <0,25 - >10 - - -
(32) <0,25 0,048 1,88 0, бб - -
* Анализ осуществляют с соединением Р3 в качестве зонда. Во всех остальных случаях в качестве зонда используют соединение Р1.
I Границы чувствительности анализа на основании ошибки подгонки <50%.
Из приведенных выше данных, специалисту в данной области очевидно, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению являются очень сильнодействующими в качестве ингибиторов ΡΑΚΡ-1 и являются исключительно селективными по отношению к ΡΑΚΡ-2 и ΡΑΚΡ-3 (сравните значения ИС50 и Κά для ΡΑΚΡ-1, ΡΑΚΡ-2 и ΡΑΚΡ-3 в табл. 1 выше).
Клеточные анализы.
Анализ ΡΑΚ.
Клеточную активность ингибиторов ΡΑΚΡ-1 оценивают посредством измерения ингибирования образования ΡΑΚ, индуцированного перекисью водорода, в клетках НеГа (ЕСАСС). Клеточные уровни ΡΑΚ измеряют с помощью иммуноцитохимии и количественно определяют с использованием инструмента АггауЗсап νΤΐ (Се11от1с§ Тйегто Зшепййс).
Исследования осуществляют следующим образом: 6000 клеток/лунка высевают в 96-луночные планшеты (Тегкт Е1тег) в МЕМ/10% РС5 и инкубируют в течение 24 ч при 37°С, 5% диоксида углерода. Затем добавляют исследуемые соединения при требуемой концентрации в течение 30 мин. Затем инду- 13 028506 цируют повреждение ДНК, добавляя перекись водорода при концентрации 0,1 мМ в течение 15 мин. Кривые концентрации получают в МЕМ/10% РС8 из бульонов с соединением в ДМСО, и конечная концентрация ДМСО составляет 0,002% (об./об.). Сдвоенные лунки для каждой точки концентрации получают при типичной самой высокой концентрации соединения 20 мкМ и при последовательном разбавлении 1:3. Планшеты сушат и фиксируют, добавляя холодный раствор метанол-ацетон (70:30) в течение 15 мин при комнатной температуре, фиксирующий раствор отсасывают и лунки сушат на воздухе в течение 5 мин, а затем дегидратируют в РВ8. Сайты неспецифичного связывания блокируют посредством инкубирования лунок в течение 30 мин в РВ8, содержащем 5% (мас./об.) РВ8, 0,05% Т^ееп-20. Затем лунки инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре в РВ8, содержащем моноклональное антитело анти-РАК мыши (Анти-РАК, Моизе тАЪ 10Н, ТиИр, каталожный №1020), разбавленное 1:200 в блокирующем растворе. После 3 промывок в РВ8, лунки инкубируют в РВ8 (мас./об.) 5% РВ8 0,05% Т\\ееп-20, содержащем 2 мкг/мл Су2-конъюгированного вторичного антитела козы против мыши (АтегзИат РИагтас1а В1о!есИ, каталожный № РА 42002) (максимум поглощения на 489 нм, максимум флуоресценции на 506 нм) и 1 мкг/мл ОАРТ (максимум поглощения на 359 нм, максимум флуоресценции на 461 нм) (4',6диамидино-2-фенилиндолдилактат) (81§та, каталожный № Ώ9564), высокочувствительного красителя для окрашивания нуклеиновых кислот. После еще 3 промывок в РВ8, иммунную активность клеточного РАК оценивают с использованием инструмента Аггау8сап νΤί, с объективом 2е155 10X 0,5 ΝΑ. и с применением алгоритма Су!о1ох1сйу. V3 (Се11от1сз/ТИегто р1зИег) с фильтром XΡ100. Считывают по меньшей мере 10 полей, соответствующих по меньшей мере 900 клеткам, для каждой лунки. Значения Ю50 представляют концентрацию соединения, при которой сигнал клеточного РАК уменьшается на 50% по сравнению с необработанными контролями.
Используют следующую формулу:
1С5о=низ + (верх-низ)/(1 + 10А ( (ЪодЕСйо-Х) )) ;
где X представляет собой логарифм концентрации, Ю50 представляет собой ответ; Ю50 начинается от нижнего значения и идет до верхнего значения, имея сигмовидную форму. Согласно приведенным выше анализам, соединения формулы (I) по настоящему изобретению ингибируют образование РАК со значениями Ю50 ниже чем 5 мкМ, как показано в табл. 2.
Таблица 2
Анализ образования колоний.
Клетки с мутациями ВКСА-1 рака молочной железы МОА-МВ-436 выращивают при плотности 600 клеток/см2 в среде КРМР дополненной 10% фетальной сывороткой теленка. Через 24 ч добавляют различные дозы соединений, начиная от концентрации 10 мкМ, по две лунки. Через десять дней клетки фиксируют и окрашивают кристаллическим фиолетовым. Колонии считают с использованием инфракрасного сканера (Ойуззеу Εί-Сог). Антипролиферативные Ю50 вычисляют с использованием Рпзт.
Фармакокинетика.
Фармакокинетический профиль и пероральная биологическая доступность соединений исследуются на мышах (Ва1Ъ, Νυ/Νυ, Наг1ап, Ка1у) в фармакокинетических исследованиях ай Иос. Соединения приготавливают в смеси 10% Т\уееп 80/декстроза для внутривенного введения болюса, в то время как пероральное введение осуществляют с использованием соединений, приготовленных в 0,5% растворе метилцеллюлозы. Осуществляют единственное введение при дозе 10 мг/кг и используют три животных самца для каждого опыта. Все образцы крови отбирают из ретроорбитальной вены через 5, 30 мин, 1 ч, 3, 6, 24 ч после внутривенного введения и через 15, 30 мин, 1 ч, 3, 6, 24 ч после перорального введения. Образцы плазмы получают посредством преципитации белков плазмы, при добавлении 200 мкл ацетонитрила к 20 мкл плазмы в 96-луночном планшете. После накрывания крышкой и вихревого перемешивания планшет центрифугируют в течение 15 мин при 4000 об/мин. Супернатант считают конечным экстрак- 14 028506 том и инжектируют в систему ЬС-Μδ-Μδ (система ИРЬС: Ша1ег% АсциИу с использованием аналитической колонки ВЕН С18 50x2,1 мм 1,7 мкм; инструмент для Μδ: Ша1ег% Τρϋ, оборудованный электрораспылительным источником, работающим в режиме положительных ионов). Нижний предел количественного определения составляет 5,0 нг/мл, верхний предел количественного определения составляет 5000 нг/мл. Используют неблочный метод (линейный метод трапеций и линейный регрессионный анализ натуральных логарифмов данных о концентрации в плазме как функции времени). Абсолютную биологическую доступность (Р) вычисляют из отношения средних значений пероральных и IV (внутривенных) концентраций в плазме, нормированных на дозу ЛИС (площадь под кривой).
Сокращенные наименования, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения: ЛИС - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени до последней детектируемой концентрации;
С - коэффициент очищения плазмы;
Стах - максимальная концентрация в плазме;
Т1/2 - конечное половинное время жизни;
νάδδ - объем распределения в стационарном состоянии.
Некоторые репрезентативные соединения формулы (I) оцениваются относительно их фармакокинетических параметров, как приведено в табл. 3, как среднее значение.
Таблица 3
Соединение С1 (IV болюс) мл/мин/кг Ус1нз (IV болюс) л/кг лис (перорально) мкМ.час Стах (перорально) мкМ Т1/2 (перорально) час Г оп лис
(3) 63,1 1,54 2,51 3,06 0,68 30
(11) 41,3 4,47 20, 4 3,87 2,72 100
(14) 81,8 2,68 3,22 2,29 0,89 57
(15) 16, 9 0,79 19,2 8,73 1,01 68
(16) 79,3 2,51 2,13 2,97 0,63 37
Из приведенного выше, специалисту в данной области очевидно, что соединения формулы (I) имеют хорошие - превосходные профили фармакокинетики и пероральную биологическую доступность.
Исследования эффективности ίη νίνο.
Атимические самцы мышей Νυ/Νυ Ва1Ь от Наг1ап (Иа1у) содержатся согласно Еигореап Соттишйез СоипсП Эпес^е по. 86/609/ЕЕС относительно защиты животных, используемых для экспериментальных или других научных целей, в клетках с подстилкой из фильтровальной бумаги, со стерилизованным кормом и подстилкой и подкисленной водой. Фрагменты раковых опухолей поджелудочной железы человека Сарап-1 имплантируются подкожно. Мыши, несущие пальпируемую опухоль (100-200 мм3), выбираются и рандомизируются на контрольные и лечебные группы. Каждая группа включает семь животных. Лечение начинают через один день после рандомизации. Соединение формулы (I) вводят с помощью перорального способа как суспензию метоцела, при указанных дозах и временах. Размер опухоли измеряют регулярно с помощью штангенциркулей во время эксперимента, и массу опухоли вычисляют, как описано в δ^теοη^ Μ. е! а1., Сапсег Ке§ 64, 1094-1101 (2004). Ингибирование роста опухоли (ТОД %) вычисляют в соответствии с уравнением %ΤΘI=100-(средняя масса опухоли лечебной группы/средняя масса опухоли контрольной группы)х100.
Некоторые репрезентативные соединения формулы (I) оценивают на их противоопухолевую активность в качестве отдельного агента на модели мышей с мутациями ВКСА-2 Сарап-1, и результаты приводятся в табл. 4. Токсичность оценивают на основе уменьшения массы тела (для 7 леченых мышей не наблюдается уменьшение массы тела).
Таблица 4
Соединение Доза Временной график ТС1 (%) Токсичность
(11) 75 мг/кг 1-8 ежедневно 42% 0/7
(15) 75 мг/кг 1-10 ежедневно 54% 0/7
Репрезентативные соединения формулы (I) оценивают на их противоопухолевую активность на модели мышей с мутацией ВКСА-2 Сарап-1 в сочетании с темозоломидом. Как соединения формулы (I), так и темозоломид вводят пероральным способом. Рост опухоли оценивают с помощью штангенциркуля. Регистрируют два диаметра и вычисляют массу опухоли в соответствии со следующей формулой: длина (мм) х ширина2/2. Воздействие противоопухолевого лечения оценивают как задержку возникновения экспоненциального роста опухоли (относительно ссылок, см. Апйсапсег Пги§ 7:437-60, 1996). Эту задержку (значение Т-С) определяют как разницу по времени (в днях), необходимую опухолям лечебной группы (Т) и контрольной группы (С) для достижения заданного размера (1 г). Токсичность оценивают на основе уменьшения массы тела и доли выживаемости животных. Величина Т-С, наблюдаемая, когда соединения формулы (I) объединяют с темозоломидом, превышает величину, ожидаемую при простом
- 15 028506 сложении значений Т-С, получаемых при раздельных лечениях, указывая, таким образом, на сильный синергизм.
Следовательно, настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I), пригодные для использования при терапии.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, пригодные для введения млекопитающим, например людям, могут вводиться с помощью обычных путей, и уровень дозировки зависит от возраста, массы тела, состояния пациента и способа введения.
Например, пригодная для использования дозировка, принятая для перорального введения соединения формулы (I), может находиться в диапазоне примерно от 1 примерно до 1000 мг на дозу, от 1 до 5 раз в день. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в разнообразных дозированных формах, например, перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; ректально, в форме суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно, или с помощью внутривенной и/или интратекальной и/или интраспинальной инъекции или инфузии.
Как сформулировано выше, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в ассоциации с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может представлять собой носитель или разбавитель.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, обычно получают, следуя обычным способам, и их вводят в соответствующей фармацевтической форме. Например, твердые пероральные формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, сахаробиозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий крахмал гликолят; шипучие смеси; красящие вещества; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в целом, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Эти фармацевтические препараты могут приготавливаться известным способом, например, посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или нанесения пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве примера, сиропы могут содержать, в качестве носителя, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать, в качестве примеров носителей, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, по желанию, соответствующее количество лидокаина гидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать, в качестве носителя, стерильную воду, или, предпочтительно, они могут находиться в форме стерильных, водных, изотонических, солевых растворов или они могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.
Суппозитории могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложного полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты или лецитин.
Экспериментальный раздел
Для упоминания любого конкретного соединения формулы (I) по настоящему изобретению, необязательно, в форме фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальный раздел и формулу изобретения. Обращаясь к примерам, которые следуют далее, соединения по настоящему изобретению синтезируют с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, которые хорошо известны в данной области.
Краткие формы и сокращенные наименования, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения:
аем - атомная единица массы;
вычисл. - вычислено;
мкМ - микромоль;
мкл - микролитр;
мкм - микрометр;
моль - моль;
мМ - миллимоль;
ммоль - миллимоли;
нм - нанометры;
- 16 028506 г - граммы;
мг - миллиграммы;
нг - нанограммы;
час - час/часы;
мин - минута/минуты;
ОС50 - половинная максимальная вытесняющая концентрация;
Юс - половинная максимальная ингибиторная концентрация;
РАК - поли(АЭР-рибоза);
МЕМ - минимальная основная среда;
РС8 - фетальная сыворотка теленка;
ΡΒδ - фетальная бычья сыворотка;
ΡΒδ - фосфатный буферный солевой раствор;
ЖХ-МС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
МГц - мегагерц;
Гц - герц;
ДМСО-й6 - дейтерированный диметилсульфоксид;
СЭС13 - дейтерированный хлороформ;
ЕδI - электрораспылительная ионизация.
Теперь, с целью лучшего иллюстрирования настоящего изобретения, не накладывая на него никаких ограничений, приводятся следующие примеры.
Как используется в настоящем документе, символы и обозначения, используемые в способах и примерах, согласуются с теми, которые используют в современной научной литературе, например, в 1оигпа1 оГ Атепсап СНет1са1 δοοίοίν или 1оигпа1 оГ Вю1ощса1 Скет1к1гу.
Если не отмечено иного, все материалы получают от коммерческих поставщиков, самого лучшего сорта, и они используются без дополнительной очистки. Безводные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и толуол, получают от А1йпсН Скешюа1 Сотрапу. Все реакции, использующие соединения, чувствительные к воздуху или влажности, осуществляют в атмосфере азота или аргона.
Общие способы очистки и аналитические способы.
Флэш-хроматографию осуществляют на колонке с силикагелем (Мегск дгайе 9395, 60А). ВЭЖХ осуществляют на колонке \Уа1егк X Тегга КР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм), используя систему ВЭЖХ \Уа1егк 2790, снабженную РЭЛ детектором 996 \Уа1егк и одноквадрупольным масс-спектрометром Мюготакк той. Ζρ. снабженным электрораспылительным (ΕδΟ источником ионов. Подвижная фаза А представляет собой 5 мМ аммоний-ацетатный буфер (рН 5,5 с уксусной кислотой-ацетонитрилом, 95:5), и подвижная фаза В представляет собой смесь вода-ацетонитрил (5:95). Градиент от 10 до 90% В поддерживают 8 мин, удерживают 90% В 2 мин. УФ-детектирование на 220 нм и на 254 нм. Скорость потока 1 мл/мин. Объем инжекции 10 мкл. Полный диапазон сканирования массы составляет от 100 до 800 аем. Напряжение на капилляре составляет 2,5 кВ; температура источника составляет 120°С; напряжение на конусе составляет 10 В. Времена удерживания (ВЭЖХ г.1.) приводятся в минутах на 220 нм или на 254 нм. Масса приводится как отношение т/ζ.
При необходимости, соединения очищают с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке \Уа1егк δуттеί^у С18 (19x50 мм, 5 мкм) или на колонке \Уа1егк X Тегга КР 18 (30x150 мм, 5 мкм) с использованием \Уа1егк ргерагайуе НРЬС 600, снабженной детектором РЭА 996 \Уа1егк и одноквадрупольным массспектрометром Мюготакк той. ΖΙΗΩ, с электронной распылительной ионизацией, в режиме положительных ионов. Подвижная фаза А представляет собой воду - 0,01% трифторуксусную кислоту, а подвижная фаза В представляет собой ацетонитрил. Градиент от 10 до 90% В поддерживают 8 мин, удерживают 90% В 2 мин. Скорость потока 20 мл/мин. Альтернативно, подвижная фаза А представляет собой воду - 0,1% гидроксид аммония, и подвижная фаза В представляет собой ацетонитрил. Градиент от 10 до 100% В поддерживают 8 мин, удерживают 100% В 2 мин. Скорость потока 20 мл/мин.
1Н-ЯМР спектры регистрируют в ДМСО-й6 или в СЭС13 на ν3Γΐ3η Бюуа 400, работающем при 400,5 МГц, и на Vа^^аη Мегсигу 300, работающем при 300,0 МГц. 13С ЯМР спектр регистрируют в ДМСО-й6 при 75,0 МГц.
Остаточный сигнал растворителя используют в качестве эталона (δ=2, 50 или 7,27 м.д.). Химические сдвиги (δ) регистрируют в миллионных долях (м.д.), а константы связывания (й) в Гц. Используют следующие сокращенные наименования для мультиплетностей: к = синглет; Ьг.к. = уширенный сигнал; й = дублет; 1 = триплет; т = мультиплет; йй = дублет дублетов.
Масс-спектры высокого разрешения ΕδΣ(+) (НКМδ) получают на О-ТоГ И1йта (^а!егк, Мапскек1ег, ИК), непосредственно соединенном с 1100 системой микро-ВЭЖХ (Адйеп!, Ра1о АИо, υδ), как описано ранее (Со1отЬо, М., δ^^Ю^^. Ρ. К., апй К^ζζο, V. (2004). Используют полностью автоматизированный спо- 17 028506 соб точного определения массы с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с времяпролетным масс-спектрометром с квадрупольным/ортогональным ускорением. (КарШ Соттип. Ма88. 3рес!гот. 18, 511-517).
Пример 1.
Стадия а.
2-Бром-4-фтор-6-метилфениламин (X) [На1 представляет собой Вг].
Раствор Ν-бромсукцинимида (18,7 г, 0,105 моль) в 70 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют по каплям к раствору 4-фтор-2-метилфениламину (XI) (12,5 г, 0,1 моль) в 70 мл такого же растворителя при 20°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Темный раствор выливают в смесь воды (1000 мл), насыщенного раствора соли (50 мл) и этилацетата (300 мл). Смесь переносят в разделительную воронку, встряхивают и разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (4x150 мл). Объединенные органические слои промывают водой (5x100 мл), насыщенным раствором соли (2x100 мл), сушат над Ν;·ι23Ο4. фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент этилацетат: н-гексан = 1:8). Чистые фракции объединяют и выпаривают с получением 14,9 г продукта. Фракции с примесями объединяют, концентрируют, повторно растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и экстрагируют 5% хлористо-водородной кислотой (5x10 мл). Кислотную фазу подщелачивают с помощью водного раствора гидроксида калия и экстрагируют диэтиловым эфиром с получением дополнительных 0,8 г указанного в заголовке соединения. Общий выход составляет 15,7 г (77%).
Ή ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,16 (с, 3Н), 4,83 (уш.с, 2Н), 6,91 (дд, 1Н-Р=9,3 Гц, 1Н-Н=2,9 Гц, 1Н), 7,16 (дд, !н-Р=8,3 Гц, .1.... 2.9 Гц, 1Н).
Стадия Ь.
2-Бром-4-фтор-6-метилбензонитрил (IX) [На1 представляет собой Вг].
Раствор цианида калия (16,25 г, 0,25 моль) в 20 мл воды добавляют к суспензии свежеприготовленного хлорида медиЦ) (9,5 г, 0,096 моль) в 40 мл воды. Затем добавляют толуол (30 мл), и смесь охлаждают до 0°С. 2-Бром-4-фтор-6-метилфениламин (X) (15,7 г, 0,077 моль) добавляют к смеси 16,5 мл 36% водной хлористо-водородной кислоты и 40 мл воды. Полученную в результате суспензию нагревают до тех пор, пока не образуется раствор. Раствор быстро охлаждают до 2°С, и амин гидрохлорид выпадает в осадок. Медленно добавляют раствор нитрита натрия (5,34 г, 0,078 моль) в 15 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5°С. Добавляют порошкообразный карбонат декагидрат натрия малыми порциями для доведения рН реакционной смеси примерно до 7. Полученный в результате раствор диазониевой соли затем медленно добавляют к ранее приготовленному цианокупратному реагенту, опять поддерживая температуру реакции ниже 5°С. Образуется яркий красно-оранжевый осадок. Реакционной смеси предоставляют возможность для нагрева до 20°С и поддерживают при этой температуре в течение ночи. Затем медленно нагревают до 70°С в течение 1 ч. Осадок растворяется почти полностью. Реакционной смеси предоставляют возможность для охлаждения до 20°С и фильтруют. Органическую фазу отделяют, и водную фазу экстрагируют толуолом (3x70 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2x100 мл), насыщенным раствором соли (2x100 мл), сушат над Ν23Ο4, фильтруют и концентрируют. Сырой нитрил (IX) (13,9 г, 84%) используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,52 (с, 3Н), 7,44 (дд, 1Н-Р=9,4 Гц, 1Н-Н=2,1 Гц, 1Н), 7,73 (дд, !н-г=8,2 Гц, !н-н=2,1 Гц, 1Н).
13С ЯМР (75,0 МГц, ДМСО-б6) δ 115,8, 112,7 (д, 1С-Р=3 Гц), 117,0 (д, 1С-Р=23 Гц), 118,4 (д, 1С-Р=27 Гц), 126,1 (д, !с-Р=11 Гц), 147,8 (д, Γ-Ρ=11 Гц), 163,5 (д, Γ-Ρ=257 Гц).
Стадия с.
2-Бром-4-фтор-6-метилбензамид (VIII) [На1 представляет собой Вг].
2-Бром-4-фтор-6-метилбензонитрил (IX) (0,428 г, 2 ммоль) нагревают в 70% водном растворе серной кислоты (2 мл) в течение ночи при 150°С. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом (4x2 мл). Органическую фазу промывают водой (4x2 мл), насыщенным раствором соли (2x2 мл), сушат над №-123О2. фильтруют и концентрируют с получением 300 мг сырого 2-бром-4-фтор-6метилбензамида (VIII). Чистый образец получают посредством перекристаллизации из бензола.
Ή ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,31 (с, 3Н), 7,17 (дд, 1Н-Р=9,8 Гц, 1Н-Н=2,2 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1Н-Р=8,6 Гц, 1Н-Н=2,2 Гц, 1Н), 7,89 (уш.с, 1Н), 7,65 (уш.с, 1Н).
Стадия ά.
2-Бром-4-фтор-6-метилбензойная кислота (VII) [На1 представляет собой Вг].
2-Бром-4-фтор-6-метилбензамид (VIII) (0,9 г, 3,9 ммоль) растворяют в 75% водном растворе серной кислоты (4 мл) при 80°С. Нитрит натрия (0,5 г, 7,2 ммоль) осторожно добавляют малыми порциями в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20°С и добавляют к реакционной смеси холодную воду (15 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (6x2 мл). Органическую фазу промывают водой (4x2 мл), насыщенным раствором соли (2x2 мл), сушат над Ν23Ο4, фильтруют и концентрируют с получением 0,879 г (97%) чистой кислоты (VII).
Ή ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,31 (с, 1Н), 7,22 (дд, 1Н-Р=9,6 Гц, 1Н-Н=2,2 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1Н-Р=8,5 Гц, 1Н-Н=2,4 Гц, 1Н), 13,7 (уш.с, 1Н).
- 18 028506 13С ЯМР (75,0 МГц, ДМСО-б6 + СС14) δ м.д. 19,5, 116,0 (д, 1С-Р=22 Гц), 116,8 (д, 1С-Р=24 Гц), 118,3 (д, 1С-Р=10 Гц), 134,0 (д, 1С-Р=3 Гц), 138,4 (д, 1С-Р=8 Гц), 163,0 (д, 1С-Р=250 Гц), 168,0.
Стадия £.
Метиловый эфир 2-бром-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (VI) [На1 представляет собой Вг; Т представляет собой метил].
Смесь 2-бром-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (VII) (1,94 г, 8,33 ммоль), безводного карбоната калия (1,72 г, 12,5 ммоль), метилиодида (2,36 г, 17 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) энергично перемешивают в течение 23 ч при 20°С. Суспензию выливают в 70 мл воды. Густое масло отделяют. Продукт экстрагируют этилацетатом (4x25 мл). Органическую фазу промывают водой (5x20 мл), насыщенным раствором соли (2x20 мл), сушат над Иа^О4, фильтруют и концентрируют с получением 2,07 г (количественный выход) метилового эфира 2-бром-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (VI).
1Н ЯМР (400,5 МГц, СССР) δ м.д. 2,35 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 6,91 (дд, 1Н-Р=9,0 Гц, 1Н-Н=2,2 Гц, 1Н),
7,18 (дд, !н-р=8,1 Гц, .1.... 2.4 Гц, 1Н).
Стадия д
Метиловый эфир 2-циано-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (V) [Т представляет собой метил].
Смесь метилового эфира 2-бром-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (VI) (275 мг, 1,12 ммоль), калия гексацианоферрата (II) (206 мг, 0,56 ммоль), безводного карбоната натрия (237 мг, 2,24 ммоль) и ацетата палладия(П) (5 мг, 0,0224 ммоль) в 3 мл Ν-метилпирролидона нагревают при 120°С в герметичной пробирке в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и фильтруют через пад целита. Органическую фазу промывают водой (13x6 мл), насыщенным раствором соли (2x6 мл), сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют. Колоночная хроматография (н-гексан/этилацетат: 7/3) дает метиловый эфир 2-циано-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (76 мг, 35%).
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,42 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 7,65 (дд, 1НР=9,6, 1..=2,6 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1НР=8,3, 2,6 Гц, 1Н).
Стадия й.
6-Фтор-2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбонитрил (IV) [п=3; К1 представляет собой морфолин-4-ил; X отсутствует, когда т=0 и К2 отсутствует].
К раствору метилового эфира 2-циано-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (V) (208 мг, 1,07 ммоль) в метилпивалате (2 мл), добавляют Ν-бромсукцинимид (310 мг, 1,74 ммоль) и бензоилпероксид (20 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 85°С в атмосфере азота в течение час. Сырой материал фильтруют на фильтре Соосй и промывают толуолом. Летучие вещества выпаривают и остаток растворяют в ацетонитриле (3 мл). Добавляют триэтиламин (0,41 мл, 2,9 ммоль) и 3-морфолин-4-илпропиламин (XIII) (140 мг, 0,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Сырой материал разбавляют дихлорметаном и промывают 15% гидроксидом аммония. Органическую фазу сушат над №АО4, фильтруют и выпаривают. Колоночная хроматография (градиент от хлороформ/метанол: 96/4 до хлороформ/метанол: 94/6) дает 6-фтор-2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-карбонитрил (IV) (130 мг, выход 40%).
1Н ЯМР (400,5 МГц, СССР) δ м.д. 1,87 (квинтет, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,34-2,49 (м, 6Н), 3,62-3,74 (м, 6Н), 4,45 (с, 2Н), 7,42 (дд, 1Н-Р=7,3 Гц, 1Н-Н=2,0 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1Н-Р=8,3 Гц, 1Н-Н=2,0 Гц, 1Н).
Стадия с'.
Амид 6-фтор-2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 23 [К представляет собой Р; п=3; К1 представляет собой морфолин-4-ил; т=0; К2 отсутствует]
Раствор 6-фтор-2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбонитрила (IV) (100 мг, 0,33 ммоль) в 1,5 мл 36% хлористо-водородной кислоты нагревают при 50°С в течение 10 ч. Все летучие материалы выпаривают и остаток растворяют в 2 мл холодной воды. Раствор нейтрализуют с помощью твердого карбоната калия. Осажденный твердый продукт растворяют в дихлорметане, и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (2x1 мл), насыщенным раствором соли (2x1 мл), сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют с получением 73 мг (73%) амида 6-фтор-2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I).
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,79 (квинтет, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,28-2,35 (м, 6Н), 3,47-3,52 (м, 4Н), 3,59 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 7,68 (дд, 1НР=7,8, 1НН=2,6 Гц, 1Н), 7,83 (уш.с, 1Н), 7,89 (дд, 1НР=10,9, 2,6 Гц, 1Н), 10,81 (уш.с, 1Н).
ΗΡΜδ (Εδ^): вычислено для С^^Р^Оз [М+Н]+ 322,1562; найдено 322,1565
- 19 028506
Пример 2.
Стадия е.
4-Фтор-2-йод-6-метилбензойная кислота (VII) [На1 = I].
Смесь 4-фтор-2-метилбензойной кислоты (XII) (20,00 г, 0,130 моль), иодбензола диацетата (50,15 г, 0,156 моль), иода (39,52 г, 0,156 моль) и ацетата палладия(П) (1,46 г, 0,006 моль).в Ν,Νдиметилформамиде (360 мл) дегазируют с помощью трехкратного циклирования вакуума и азота, а затем нагревают в течение 18 ч при внутренней температуре 100°С в атмосфере аргона. Полученную в результате темную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют метил-трет-бутиловым эфиром (200 мл) и обрабатывают раствором метабисульфита натрия (250 г) в воде (500 мл) при эффективном перемешивании. Затем эту смесь желтого цвета подкисляют посредством медленного добавления концентрированной хлористо-водородной кислоты (130 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют два раза метил-трет-бутиловым эфиром (100x2 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывают раствором хлопьев гидроксида натрия (80 г) в воде (300 мл) при перемешивании. Органический слой, содержащий только иодбензол, сливают, при этом в водный слой добавляют хлорид натрия, его охлаждают до температуры льда и доводят до очень низких рН с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты (130 мл). Из этой водной среды продукт экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл х3), и объединенные экстракты сушат над Ν;·ι2δϋ4 и, наконец, концентрируют при пониженном давлении с получением 30,5 г (84%) 4-фтор-2-йод-6-метилбензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. Этот сырой материал используют на следующей стадии без очистки.
'Н ЯМР (300,0 МГц, СИС13) δ м.д. 2,46 (с, 3Н), 6,96 (дд, 1НП=9,1, 1НН=2,6 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1НП=7,9, 2,3 Гц, 1Н).
Стадия Т.
Метиловый эфир 4-фтор-2-йод-6-метилбензойной кислоты (VI) [На1 = I; Т представляет собой метил].
К раствору 4-фтор-2-йод-6-метилбензойной кислоты (VII) (30,05 г, 0,109 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (300 мл) добавляют безводный карбонат калия (22,0 г, 0,16 моль) при эффективном перемешивании с помощью магнитной мешалки. Через 15 мин добавляют метил п-толуолсульфонат (30,7 г, 0,16 моль). Коричневую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют ацетат калия (12,4 г, 0,13 моль) для разрушения непрореагировавшего метил птолуолсульфоната и смесь перемешивают в течение ночи. Густую реакционную смесь разбавляют метилтрет-бутиловым эфиром (100 мл) и промывают водой (600 мл); водный слой отделяют и экстрагируют два раза метил-трет-бутиловым эфиром (70 мл х2). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над №-ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении до твердого остатка. Этот материал очищают с помощью хроматографии (элюент н-гексан/этилацетат 9:1), с получением 26,2 г (81%) продукта в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 2,27 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,25 (дд, 1НП=9,6, 1НН=2,4 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1нг=8,2, 1нн=2,4 Гц, 1Н).
Стадия д.
Метиловый эфир 2-циано-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (V) [Т представляет собой метил].
Раствор метилового эфира 4-фтор-2-йод-6-метилбензойной кислоты (VI) (26,02 г, 88,48 ммоль) в 260 мл Ν,Ν-диметилформамида обрабатывают цианидом медиЦ) (12,18 г; 0,136 моль) и перемешивают при 110°С в течение 5 ч. Смеси темного цвета предоставляют возможность для охлаждения примерно до 60°С, обрабатывают 105 г Се1Ие® размера 560 (Пика) при эффективном перемешивании и разбавляют этилацетатом (250 мл). После охлаждения до комнатной температуры смесь медленно выливают в 0,25н. водный раствор гидроксида натрия (500 мл), а затем фильтруют. Реакционную колбу и осадок промывают этилацетатом (100 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют два раза этилацетатом (250 мл + 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 22,00 г сырого продукта в виде желтого твердого вещества. Этот материал кристаллизуют из н-гексана (40 мл): после охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирают посредством фильтрования и маточные жидкости концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом твердый остаток кристаллизуют из н-гексана (20 мл) с получением, после отфильтровывания твердых веществ, второго сбора продукта. Объединенные сборы (14,15 г), наконец, очищают с помощью хроматографии, элюируя в градиенте от смеси н-гексан/метил-трет-бутиловый эфир, 9:1, до смеси н-гексан/этилацетат, 9:1. После выпаривания фракций получают 12,0 г (70%) метилового эфира 2-циано-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (V).
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,42 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 7,65 (дд, 1НП=9,6, 1НН=2,6 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1НП=8,3, 2,6 Гц, 1Н).
Стадия к.
2-(1-Циклогексилпиперидин-4-ил)-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбонитрил (IV) [К представляет собой П; п=т=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; К2 представляет собой 1циклогексил].
- 20 028506
К раствору метилового эфира 2-циано-4-фтор-6-метилбензойной кислоты (V) (208 мг, 1,07 ммоль) в метилпивалате (2 мл) добавляют Ν-бромсукцинимид (310 мг, 1,74 ммоль) и бензоилпероксид (20 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 85°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Сырой материал фильтруют и промывают толуолом. Летучие вещества выпаривают и остаток растворяют в ацетонитриле (3 мл). Добавляют карбонат калия (670 мг, 4,85 ммоль) и 1-циклогексилпиперидин-4-иламин дигидрохлорид моногидрат (XIII) (265 мг, 0,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Сырой материал разбавляют дихлорметаном и промывают 15% гидроксидом аммония. Органическую фазу сушат над Να28ϋ4. фильтруют и выпаривают. Колоночная хроматография (7н. раствор дихлорметана/метанола/аммиака, в метаноле: 97/2/1) дает 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-6-фтор-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбонитрил (IV) (100 мг, 30%).
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,02-1,13 (м, 1Н), 1,16-1,27 (м, 4Н), 1,55-1,62 (м, 1Н), 1,68-1,80 (уш.с, 7Н), 2,23-2,39 (м, 3Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,95 (уш.с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 7,86 (дд, 1НР=8,3, 1НН=2,2 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1не=9,3, 1нн=2,2 Гц, 1Н).
НКМ8 (Ε8Η): вычислено для 020Η25ΡΝ3Ο [М+Н]+ 342,1976; найдено 342,1988.
Стадия с'.
Амид 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 29 [К представляет собой Р; п=т=0; К.1 представляет собой пиперидин-4-ил; К2 представляет собой 1-циклогексил]
К перемешиваемому раствору 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-карбонитрила (IV) (100 мг, 0,3 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляют по каплям концентрированную серную кислоту (2,7 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь затем нагревают при 80°С в течение 9 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в холодную воду (10 мл). Затем водную фазу подщелачивают посредством добавления концентрированного водного раствора аммония и экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывают 2н. водным раствором гидроксида натрия (2x12 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο4 и выпаривают досуха в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (43 мг, 40%) после очистки с помощью колоночной хроматографии (раствор дихлорметана/метанола/аммиака, 7н. в метаноле: 97/2/1).
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,00-1,14 (м, 1Н), 1,14-1,28 (м, 4Н), 1,53-1,61 (м, 1Н), 1,67-1,80 (м, 6Н), 2,25-2,36 (м, 3Н), 2,88-2,95 (м, 2Н), 3,94-4,03 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 7,66 (дд, 1НР=7,7, 1НН=2,6 Гц, 1Н), 7,85 (уш.с, 1Н), 7,89 (дд, 1НР=10,9, 1НН=2,6 Гц, 1Н), 10,78 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (ΕδΗ): вычислено для Ο20Η27ΕΝ3Θ2 [М+Н]+ 360,2082; найдено 360,2098.
Пример 3.
Стадия т.
трет-Бутиловый эфир 4-[(фуран-2-илметил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XVI) [п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; X представляет собой трет-бутоксикарбонил].
К эквимолярному раствору фуран-2-карбальдегида (XV) (250 мг, 2,6 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты (XIII) (473 мг, 2,6 ммоль) в дихлорметане (14 мл) добавляют 1 М раствор хлорида титанаОУ) в дихлорметане (1,3 мл, 1,3 ммоль) и триэтиламин (0,32 мл, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 дней. Затем добавляют по каплям натрий цианоборгидрид (493 мг, 7,8 ммоль) в метаноле (7 мл) при перемешивании и раствору предоставляют возможность для перемешивания в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 35% раствор гидроксида натрия, и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να28ϋ4 и выпаривают досуха в вакууме. Сырой материал очищают с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол 95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла (406 мг, 56%).
НКМ8 (Ε8Η): вычислено для 0ι5Η25Ν2Ο3 [М+Н]+ 281,1860; найдено 281,1867.
Работая аналогичным путем, но используя соответствующим образом замещенный исходный материал (XIII), получают следующие соединения:
- 21 028506
Бензил-фуран-2-илметил-амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+): вычислено для Οΐ2Ηΐ4ΝΟ [М+Н]+ 188, 1070; найдено 188,1075
Фуран-2-илметил-фенетил-амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для (Ο13Η16ΝΟ [М+Н]+ 202, 1226; найдено 202,1230 [2-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]фуран-2-илметиламин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+): вычислено для С^НгШгО [М+Н] + 257,1648; найдено 257,1642
Фуран-2-илметил-(2-пиперидин-1-ил-этил)амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СггНгШгО [М+Н]+ 209, 1648; найдено
209,1650
Фуран-2-илметил-(2-морфолин-4-ил-этил)амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СыН^БгОг [М+Н]+ 211,1441; найдено
211,1446
Фуран-2-илметил-(З-морфолин-4-ил-пропил)амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СНгНгШгОг [М+Н]+ 225, 1598; найдено
225,1590 [2-(3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этил]фуран-2-илметил-амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СДбНгШгО [М+Н]+ 257,1648; найдено 257,1652
Фуран-2-илметил-(3-фенил-пропил)амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для <3ΐ4Ηΐ8ΝΟ [М+Н]+ 216, 1383; найдено 216,1387
Фуран-2-илметил-(2-пиридин-2-ил-этил)амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СДгН^БгО [М+Н]+ 203, 1179; найдено
203,1181 [3-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропил]фуран-2-илметиламин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для С^НгзБгО [М+Н]+ 271,1805; найдено 271,1799 [3-(3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропил]фуран-2-илметиламин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СЪНгзМгО [М+Н]+ 271,1805; найдено
271,1811
Фуран-2-илметил-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для С1зН24БзО [М+Н]+ 238,1914; найдено 238,1912
Фуран-2-илметил-[3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропил]амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для С^НгбБзО [М+Н]+ 300,2070; найдено
- 22 028506
300,2077
Фуран-2-илметил-(З-пиперидин-1-ил-пропил)амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+): вычислено для СззНгзБгО [М+Н]+ 223, 1805; найдено
223,1802 (3-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-пропил)фуран-2-илметил-амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СззНзгИзО [М+Н]+ 306, 2540; найдено 306,2544 [3-(2,6-Диметил-пиперидин-1-ил)пропил]фуран-2-илметил-амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для <3ΐ5Η27Ν2θ [М+Н] + 251,2118; найдено 251,2120
Фуран-2-илметил-[1-(тетрагидро-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СзэНгьИгОг [М+Н]+ 265, 1911; найдено
265,1919 (1-Бензил-пиперидин-4-ил)фуран-2-илметил-амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СыНгзБгО [М+Н]+ 271,1805; найдено
271,1807 [2-(1-Бензил-пиперидин-4-ил)этил]фуран-2-илметил-амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СДдНгзБгО [М+Н]+ 299, 2118; найдено 299,21222 [3-(4-Бензил-пиперидин-1-ил)пропил]фуран-2-илметил-амин (XVI)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СгоНгдБгО [М+Н]+ 313,2274; найдено 313,2280 (1-Циклогексилпиперидин-4-ил)фуран-2-илметиламин (XVI).
Эквимолярный раствор фуран-2-карбальдегида (XV) (1,3 г, 13,5 ммоль) и 1-циклогексилпиперидин4-иламина (XIII) (2,46 г, 13,5 ммоль) в толуоле (140 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч посредством использования аппарата Дина-Старка. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и промывают этанолом (50 мл). Добавляют натрий триацетоксиборгидрид (3,8 г, 17,93 ммоль), и смесь оставляют в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее подщелачивают водным раствором аммония (8%) и водный слой отделяют и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, с использованием на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
НКМЗ (ЕЗН): вычислено для Ο16Η27Ν2Θ [М+Н]+ 263,2118; найдено 263,2120.
Стадия п.
3-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-ен-6карбоновая кислота (XVII) [п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; X представляет собой третбутоксикарбонил].
К раствору трет-бутилового эфира 4-[(фуран-2-илметил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XVI) (5,6 г, 21 ммоль) в толуоле (300 мл) добавляют малеиновый ангидрид (2,1 г, 21 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный твердый осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением желаемого соединения (6,5 г, 82%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,40 (с, 9Н), 1,40-1,63 (м, 4Н), 2,45 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 2,75 (уш.с, 2Н), 2,76 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,59 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=11,60 Гц, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,96-4,06 (м, 2Н), 4,95 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=5,6, 1,7 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 12,03 (уш.с, 1Н).
НКМЗ (ЕЗН): вычислено для С19Н2^2О6 [М+Н]+ 379,1864; найдено 379,1876.
Работая аналогичным путем, но используя соответствующим образом замещенный исходный материал (XVI), получают следующие соединения:
- 23 028506
3- Бензил-4-оксо-10-окса-3-аза-трицикло[5.2.1.О1'5]дец-8-ен6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для 0ΐ6Ηΐ6Ν04 [М+Н]+ 286, 1074; найдено 286,1078
4- Оксо-З-фенетил-Ю-окса-З-аза-трицикло [5.2.1. О1'5] дец-8ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для 0ΐ7ΗΐδΝ04 [М+Н]+ 300, 1230; найдено 300,1237
3- [2-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]-4-оксо-10-окса3-аза-трицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СгоНгэИгСц [М+Н] + 355, 1652; найдено 355,1657
4- Оксо-З-(2-пиперидин-1-ил-этил)-10-окса-З-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СНбНгзМгСц [М+Н]+ 307,1652; найдено
307.1660
3-(2-Морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для (315Η21Ν2Ο5 [М+Н]+ 309, 1445; найдено 309,1446
3- (З-Морфолин-4-ил-пропил)-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для (316Η23Ν2Ο5 [М+Н]+ 323, 1601; найдено 323,1609
3- [2-(3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этил]-4-оксо-10-окса-3аза-трицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СгоНгэИгСц [М+Н]+ 355, 1652; найдено
355.1660
4- Оксо-З-(3-фенил-пропил)-10-окса-З-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СДзНгоМСц [М+Н] + 314,1387; найдено 314,1392
4-Оксо-З-(2-пиридин-2-ил-этил)-10-окса-З-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для (316Η17Ν2Ο4 [М+Н]+ 301,1183; найдено 301,1179
3- [3-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропил]-4-оксо-10окса-3-аза-трицикло[5.2.1.О1'5]дец-8-ен-б-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для 02ΐΗ2δΝ204 [М+Н]+ 369, 1809; найдено
- 24 028506
369.1811
3-[3-(3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропил]-4-оксо-10-окса3-аза-трицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СггИйИгСц [М+Н] + 369, 1809; найдено 369,1801
3- [3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)пропил]-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СыНгбБзСц [М+Н]+ 336, 1918; найдено
336.1920
4- Оксо-З-[3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропил]-10-окса-З-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислот (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СггНгзБзСц [М+Н]+ 398,2074; найдено 398,2079
4-Оксо-З-(З-пиперидин-1-ил-пропил)-10-окса-З-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СыИгбИгСц [М+Н]+ 321,1809; найдено
321.1812
3- (3- [1,4’]Бипиперидинил-1'-ил-пропил)-4-оксо-10-окса-3аза-трицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для С22Нз4БзО4 [М+Н]+ 404,2544; найдено 404,2540
3- [3-(2,6-Диметил-пиперидин-1-ил)пропил]-4-оксо-10-окса-3аза-трицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для (319Η29Ν2Ο4 [М+Н]+ 349, 2122; найдено 349,2119
4- Оксо-З-[1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиперидин-4-ил]-10окса-3-аза-трицикло[5.2.1.О1'5]дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для ΟιθΗ27Ν2Ο5 [М+Н]+ 363, 1914; найдено
363.1920
3-(1-Бензил-пиперидин-4-ил)-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для 02ΐΗ2δΝ204 [М+Н]+ 369, 1809; найдено 369,1799
3-[2-(1-Бензил-пиперидин-4-ил)этил]-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-б-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для С2зН29МгО4 [М+Н]+ 397,2122; найдено 397,2127
3- [3-(4-Бензил-пиперидин-1-ил)пропил]-4-оксо-10-окса-3аза-трицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-б-карбоновая кислота (XVII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для θ24Η3ΐΝ2θ4 [М+Н]+ 411,2278; найдено 411,2283
3-(1-Циклогексил-пиперидин-4-ил)-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло [5.2.1. О1'5] дец-8-ен-6-карбоновая кислота (XVII) 1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 11,98 (уш.с, 1Н), 6,58 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=5,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,97 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 4,00-4,11 (м, 1Н), 3,96 (д, 1=11,0 Гц, 1н), 3,55 (д, 1=11,0 Гц 1Н), 3,38-3,48 (м, 2Н), 3,04-3,2 (м, 3Н), 2,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 2,48 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 1,55-2,01 (м, 8Н), 1,04-1,44 (м, 6Н).
НКМЗ (ЕЗ1+): вычислено для С20Н29^О4 [М+Н]+ 361,2122; найдено 361,2129.
- 25 028506
Стадия о.
Гидрохлорид 3-оксо-2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (XIX) [п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил].
3-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-ен-6карбоновую кислоту (XVII) (6,35 г, 16,8 ммоль) растворяют в 37% растворе хлористо-водородной кислоты (80 мл), и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разбавляют метанолом и декантируют с получением желаемого продукта (XIX) в виде белого твердого вещества (4,06 г, 82%).
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 1,95-2,12 (м, 4Н), 3,01-3,18 (м, 2Н), 3,36-3,45 (м, 2Н), 4,36-4,46 (м, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 7,85 (дд, 1=7,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,5, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,53 (уш.с, 1Н), 8,79 (уш.с, 1Н), 15,86 (с, 1Н).
НКМ8 ^8^): вычислено для С14Н17^О3 [М+Н]+ 261,1234; найдено 261,1222.
Работая аналогичным путем, но используя соответствующим образом замещенный исходный материал (XVII), получают следующие соединения:
2- Бензил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+): вычислено для СДбЩЩОз [М+Н]+ 268,0968; найдено 268,0972
3- Оксо-2-фенетил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СыШбМОз [М+Н]+ 282,1125; найдено 282,1131
2- [2-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для <32οΗ2ιΝ2θ3 [М+Н]+ 337,1547; найдено 337,1541
3- Оксо-2-(2-пиперидин-1-ил-этил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для Οΐ6Η2ιΝ2θ3 [М+Н]+ 288,1547; найдено 288,1552
2- (2-Морфолин-4-ил-этил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для 0ΐ5Ηι9Ν204 [М+Н]+ 291,1339; найдено 291,1335
2-(З-Морфолин-4-ил-пропил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для Οΐ6Η2ιΝ2Ο4 [М+Н]+ 305, 1496; найдено 305,1492
2- [2- (3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этил]-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для <32οΗ2ιΝ2θ3 [М+Н]+ 337,1547; найдено 337,1549
3- Оксо-2- (3-фенил-пропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для С^Н^ДОз [М+Н]+ 296, 1281; найдено 296,1290
- 26 028506
З-Оксо-2-(2-пиридин-2-ил-этил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+): вычислено для Οι6Ηι5Ν2Ο3 [М+Н]+ 283, 1077; найдено 283,1080
2-[3-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропил]-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для Ο2ιΗ23Ν2Ο3 [М+Н]+ 351,1703; найдено 351,1706
2-[3-(3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропил]-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для <32ιΗ23Ν2Ο3 [М+Н]+ 351,17 03; найдено 351,1699
2- [3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)пропил]-З-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для СыН^ИзОз [М+Н]+ 318,1812; найдено 318,1820
3- Оксо-2-[3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для Ο22Η26Ν3Ο3 [М+Н]+ 380, 1969; найдено 380,1971
З-Оксо-2-(З-пиперидин-1-ил-пропил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для <3ΐ7Η23Ν2Ο3 [М+Н]+ 303, 1703; найдено 303,1702
2-(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-пропил)-З-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для С22Н32Ы3О3 [М+Н]+ 386, 2438; найдено 386,2442
2- [3-(2,6-Диметил-пиперидин-1-ил)пропил]-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для ΟιθΗ27Ν2Ο3 [М+Н]+ 331,2016; найдено 331,2011
3- Оксо-2-[ 1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиперидин-4-ил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМЗ (Ε3Ι+) : вычислено для ΟιθΗ25Ν2Ο4 [М+Н]+ 345, 1809; найдено 345,1816
- 27 028506
2-(1-Бензил-пиперидин-4-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМ5 (Ε5Ι+) : вычислено для СггНгзБгОз [М+Н]+ 351,17 03; найдено 351,1708
2-[2-(1-Бензил-пиперидин-4-ил)этил]-З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМ5 (Ε5Ι+) : вычислено для СгзНгзБгОз [М+Н]+ 379, 2016; найдено 379,2020
2-[3-(4-Бензил-пиперидин-1-ил)пропил]-З-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМ5 (Ε5Ι+) : вычислено для Сг-ШгэБгОз [М+Н]+ 393,2173; найдено 393,2177
2-(1-Циклогексил-пиперидин-4-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII)
НКМ5 (Ε5Ι+) : вычислено для СгоНгзБгОз [М+Н]+ 343,2016; найдено 343,2019
Стадия ц.
2-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота (XVIII) [п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; X представляет собой трет-бутоксикарбонил].
К раствору 3-оксо-2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (3,9 г, 13,2 ммоль) в пиридине (15 мл) последовательно добавляют карбонат калия (3,6 г, 26,5 ммоль) и метанол (40 мл). Затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (3,16 г, 14,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не покажет исчезновение исходного материала. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают два раза 5% раствором гидросульфата калия и органическую фазу сушат над Nа2δΟ4 и концентрируют в вакууме. Полученный сырой комок разбавляют диэтиловым эфиром и декантируют с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 78%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,42 (с, 9Н), 1,04-1,74 (м, 2Н), 1,80-1,88 (м, 2Н), 2,89 (уш.с, 2Н), 4,04-4,12 (м, 2Н), 4,23-4,32 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 7,83 (дд, 1=7,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=7,5, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 16,03 (уш.с, 1Н).
Стадия р.
трет-Бутиловый эфир 4-(7-карбамоил-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (XX) [п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; X представляет собой третбутоксикарбонил].
Способ А. К раствору 2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-карбоновой кислоты (XVIII) (3,7 г, 10,3 ммоль) в Ν, Ν-диметилформамиде (60 мл) добавляют соль гидроксибензотриазола аммония (3,15 г, 20,7 ммоль), соль 1-этил-3-(3'-диметиламино)карбодиимида и хлористо-водородной кислоты (3,34 г, 20,7 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,3 мл, 30,9 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают два раза насыщенным водным раствором карбоната натрия, и органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
Сырой материал очищают с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (2,74 г, 74%) в виде белого твердого вещества.
Способ В. Раствор 2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновой кислоты (XVIII) (5,5 г, 15,3 ммоль) и карбонилдиимидазола (3,7 г, 22,8 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляют концентрированный водный раствор аммония (25 мл), и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре до тех пор, пока не исчезнет исходный материал (3 ч). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный в результате сырой первичный амид (1,1 г, 20%) используют без какой-либо дополнительной очистки.
НКΜδ (ΕδΣ+): вычислено для С19Н26^О4 [М+Н]+ 360,1918; найдено 360,1921.
Работая в соответствии со способом А, но используя соответствующим образом замещенный исходный материал, получают следующие соединения.
Амид 2-бензил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 1 [К представляет собой Н; п=1; К1 представляет собой фенил; т=0; К2 отсутствует]
- 28 028506
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,72-1,88 (м, 4Н), 2,04-2,13 (м, 2Н), 2,88-2,96 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 4,00-4,11 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 4Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 10,72 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Ε8Ι+): вычислено для С16Н15К2О2 [М+Н]+ 267,1128; найдено 267,1120.
Амид 3-оксо-2-фенетил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 2 [К представляет собой Н; η=2; К1 представляет собой фенил; т=0; К2 отсутствует]
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,97 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,82 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,177,24 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м, 4Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 10,68 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Ε8Ι+): вычислено для С17Н15К2О2 [М+Н]+ 281,1285; найдено 281,1295.
Амид 2-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 3 [К представляет собой Н; η=2; К1 представляет собой 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил; т=0; К2 отсутствует]
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,73-2,84 (м, 6Н), 3,65 (с, 2Н), 3,81 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 7,00-7,12 (м, 4Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,69 (дд, 1=7,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 10,75 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Ε8Ι+): вычислено для С20Н23И3О2 [М+Н]+ 336,1707; найдено 336,1722.
Амид 3-оксо-2-(2-пиперидин-1-ил-этил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 4 [К представляет собой Н; η=2; К1 представляет собой пиперидин-1-ил; т=0; К2 отсутствует] ск ,ΝΗ„
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,40 (м, 2Н), 1,43-1,50 (м, 4Н), 2,35-2,43 (м, 4Н), 2,54 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,68 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,7, 7,4 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 10,75 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Ε8Ι+): вычислено для С!6Н22К3О2 [М+Н]+ 288,1707; найдено 288,1712.
Амид 2-(2-морфолин-4-ил-этил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 5 [К представляет собой Н; η=2; К1 представляет собой морфолин-4-ил; т=0; К2 отсутствует]
Ск ШН,
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,41-2,46 (м, 4Н), 2,59 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,52-3,57 (м, 4Н), 3,71 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 10,73 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Ε8Η): вычислено для С15Н20К3О3 [М+Н]+ 290,1499; найдено 290,1507.
- 29 028506
Амид 2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 6 [К представляет собой Н; η=3; К1 представляет собой морфолин-4-ил; т=0; К2 отсутствует]
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,80 (квинтет, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,28-2,38 (м, 6Н), 3,47-3,54 (м, 4Н), 3,61 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 10,76 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Е8!+): вычислено для С16Н22^О3 [М+Н]+ 304,1656; найдено 304,1664.
Амид 2-[2-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 7 [К представляет собой Н; п=2; К1 представляет собой 3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил; т=0; К2 отсутствует]
Ίί ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,79-1,89 (м, 2Н), 2,64-2,70 (м, 2Н), 3,27-3,31 (м, 2Н), 3,56 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,76 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,44-6,49 (м, 1Н), 6,70-6,75 (м, 1Н), 6,85-6,89 (м, 1Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 7,69 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц 1Н), 8,20 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 10,68 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Εδ^): вычислено для С20Н22^О2 [М+Н]+ 336,1707; найдено 336,1692.
Амид 3-оксо-2-(3-фенил-пропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 17 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой фенил; т=0; К2 отсутствует]
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,97 (квинтет, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=7,9 Гц 2Н), 3,61 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 7,23-7,31 (м, 4Н), 7,67 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 10,74 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Εδ^): вычислено для СЩ^^ [М+Н]+ 295,1441; найдено 295,1433.
Амид 3-оксо-2-(2-пиридин-2-ил-этил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 18 [К представляет собой Н; п=2; К1 представляет собой пирид-2-ил; т=0; К2 отсутствует]
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,12 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,96 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 7,23 (ддд, 1=7,5, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,32 (ддд, 1=7,8, 1,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,48 (ддд, 1=4,9, 1,8, 0,8 Гц, 1Н), 10,66 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Εδ^): вычислено для С16Н1&И3О2 [М+Н]+ 282,1237; найдено 282,1243.
Амид 2-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновой кислоты (I), соединение 19 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил; т=0; К2 отсутствует]
- 30 028506
'ΐ I ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,92 (квинтет, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,52 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,64-2,70 (м, 2Н), 2,76-2,82 (м, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,64 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 7,00-7,70 (м, 4Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 10,76 (уш.с, 1Н).
НКМ§ (ЕЗН): вычислено для С24Н24ЩО2 [М+Н]+ 350,1863; найдено 350,1866.
Амид 2-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 20 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой 3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил; т=0; К2 отсутствует]
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,80-1,87 (м, 2Н), 1,90 (квинтет, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,22-3,26 (м, 2Н), 3,27-3,30 (м перекрывается сигналом воды, 2Н), 3,64 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,42-6,47 (м, 1Н), 6,54-6,58 (м, 1Н), 6,83-6,87 (м, 1Н), 6,89-6,94 (м, 1Н), 7,67 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 10,72 (уш.с, 1Н).
НКМ§ (ЕЗН): вычислено для ^Η24Ν3Ο2 [М+Н]+ 350,1863; найдено 350,1868.
Амид 2-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 21 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил; т=0; К2 отсутствует]
'II ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,80 (квинтет, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,15-2,43 (уш.с, 8Н), 2,33 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 10,79 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Ε8Σ+): вычислено для ^7Η25Ν4Ο2 [М+Н]+ 317,1972; найдено 317,1975.
Амид 3-оксо-2-[3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 22 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой пиперазин-1-ил; т=0; К2 представляет собой 4-фенил]
'II ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,85 (квинтет, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,39 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,02-3,10 (м, 4Н), 3,63 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 6,75 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,19 (дд, 1=7,9, 7,3 Гц, 2Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,7, 7,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 10,78 (уш.с, 1Н).
- 31 028506
ΗΕΜδ (ΕδΣ+): вычислено для [М+Н]+ 379,2129; найдено 379,2145.
Гидрохлорид амида 3-оксо-2-(3-пиперидин-1-ил-пропил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 25 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой пиперидин-1-ил; т=0; К2 отсутствует]
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,29 (м, 1Н), 1,50-1,73 (м, 3Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 2,00-2,09 (м, 2Н), 2,79-2,92 (м, 2Н), 3,03-3,14 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 3,66 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 7,71 (уш.с, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 8,93 (уш.с, 1Н), 10,58 (уш.с, 1Н).
ΗΕΜδ (ΕδΣ+): вычислено для С17Η24N3О2 [М+Н]+ 302,1863; найдено 302,1865.
Дигидрохлорид амида 2-(3-[1,4']бипиперидинил-1 '-ил-пропил)-3-оксо-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-4карбоновой кислоты (I), соединение 26 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой пиперидин-1-ил; т=0; К2 представляет собой 4-пиперидин-1 -ил]
'II ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,49 (м, 1Н), 1,57-1,74 (м, 3Н), 1,74-1,94 (м, 4Н), 1,95-2,13 (м, 2Н), 2,16-2,30 (м, 2Н), 2,87-3,72 (м, 11Н), 3,66 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 7,72 (уш.с, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 9,38 (уш.с, 2Н), 10,58 (уш.с, 1Н).
ΗΕΜδ (ΕδΣ+): вычислено для САНрАзОз [М+Н]+ 385,2598; найдено 385,2611.
Гидрохлорид амида 2- [3 -(2,6-диметилпиперидин-1 -ил)пропил] -3 -оксо-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-4карбоновой кислоты (I), соединение 27 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой 2,6-диметилпиперидин-1-ил; т=0; К2 отсутствует]
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,40-1,55 (м, 3Н), 1,80-1,91 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 3,02-3,46 (м, 4Н), 3,68 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 7,70 (уш.с, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 8,72 (уш.с, 1Н), 10,58 (уш.с, 1Н).
ΗΕΜδ (ΕδΣ+): вычислено для СЩг^Ог [М+Н]+ 330,2176; найдено 330,2176.
Амид 3-оксо-2-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 28 [К представляет собой Н; п=т=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; К2 представляет собой 1(тетрагидропиран-4-ил)]
СК .ΝΗ,
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,38-1,50 (м, 2Н), 1,65-1,72 (м, 2Н), 1,73-1,81 (м, 4Н), 2,18-2,28 (м, 2Н), 2,43-2,47 (м, 1Н), 2,97-3,04 (м, 2Н), 3,30 (м перекрывается сигналом воды, 2Н), 3,89 (дд, 1=11,1, 3,9 Гц, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 10,74 (уш.с, 1Н).
ΗΕΜδ (ΕδΣ+): вычислено для СЩ^^ [М+Н]+ 344,1969; найдено 344,1962.
Амид 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 30 [К представляет собой Н; п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой фенил]
- 32 028506
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,70-1,88 (м, 4Н), 1,99-2,13 (м, 2Н), 2,89-2,96 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 4,00-4,11 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,30-7,36 (м, 4Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 10,72 (уш.с, 1Н).
НКМ5 (Ε8Σ+): вычислено для Ο21Η24Ν3Ο2 [М+Н]+ 350,1863; найдено 350,1874.
Г идрохлорид амида 2-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил] -3-оксо-2,3 -дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновой кислоты (I), соединение 31 [К представляет собой Н; п=2; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой фенил]
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,29-1,41 (м, 2Н), 1,43-1,54 (м, 1Н), 1,56-1,64 (м, 2Н), 1,92-2,00 (м, 2Н), 2,83-2,96 (м, 2Н), 3,30 (м перекрывается сигналом воды, 2Н), 3,61 (т, 1=6, 8 Гц, 2Н), 4,25 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 7,47 (с, 5Н), 7,69 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 9,22 (уш.с, 1Н), 10,68 (уш.с, 1Н).
НКМ5 (Ε8Σ+): вычислено для Ο23Η28Ν3Ο2 [М+Н]+ 378,2176; найдено 378,2178.
Амид 2-[3-(4-бензилпиперидин-1-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 32 [К представляет собой Н; п=3; К1 представляет собой пиперидин-1-ил; т=1; К2 представляет собой фенил]
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,93-1,12 (м, 2Н), 1,34-1,53 (м, 3Н), 1,68-1,82 (м, 4Н), 2,22-2,33 (м, 2Н), 2,41 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,75-2,85 (м, 2Н), 3,59 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 7,09-7,14 (м, 2Н), 7,147,19 (м, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,65 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 10,78 (уш.с, 1Н).
НКМ5 (Ε8Σ+): вычислено для Ο24Η30Ν3Ο2 [М+Н]+ 392,2333; найдено 392,2346.
Стадия ί'.
Гидрохлорид амида 3-оксо-2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (XXI) [п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил].
Раствор трет-бутилового эфира 4-(7-карбамоил-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (XX) (2,7 г, 7,5 ммоль) в 4 М растворе хлористо-водородной кислоты в диоксане (18 мл, 75 ммоль) перемешивают при 50°С в течение 2 ч до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не покажет исчезновение исходного материала. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт растворяют в диэтиловом эфире и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (2,09 г, 95%) в виде его гидрохлорида.
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,93-2,09 (м, 4Н), 3,03-3,17 (м, 2Н), 3,35-3,48 (м перекрывается сигналом воды, 2Н), 4,32-4,45 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 7,71 (уш.с, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=7,5, 1,1 Гц 1Н), 8,21 (дд, 1=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,59 (уш.с, 1Н), 8,82 (уш.с, 1Н), 10,58 (уш.с, 1Н).
НКМ5 (Ε8Σ+): вычислено для Ο14Η18Ν3Ο2 [М+Н]+ 260,1394; найдено 260,1398
Стадия I'.
Амид 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 11 [К представляет собой Н; п=т=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; К2 представляет собой 1циклогексил]
- 33 028506
Способ А. К суспензии гидрохлорида амида 3-оксо-2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновой кислоты (56 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (2 мл), добавляют циклогексанон (XIV) (27,5 мг, 0,28 ммоль), ацетат натрия (32 мг, 0,38 ммоль) и метанол (0,3 мл). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем добавляют натрий цианоборгидрид (13 мг, 0,21 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Растворители удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют в дихлорметане и промывают два раза водой. Органическую фазу сушат над №23О4 и концентрируют в вакууме, и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан/метанол 95:5) с получением 27 мг (40%) амида 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-карбоновой кислоты.
Способ В. К раствору гидрохлорида амида 2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновой кислоты (4,4 г, 14,8 ммоль) и циклогексанона (2,2 г, 22,45 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл), добавляют ледяную уксусную кислоту (4,5 мл) и тетраметиламмоний триацетоксиборгидрид (11,8 г, 44,85 ммоль). Полученному в результате раствору предоставляют возможность для перемешивания в течение ночи при комнатной температуре.
Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток разбавляют 8% водным раствором аммиака и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой материал очищают с помощью флэшхроматографии (дихлорметан/метанол 95:5), и впоследствии его растворяют в малом количестве метанола и он выпадает в осадок с помощью диэтилового эфира. Осадок фильтруют и промывают диэтиловым эфиром с получением 1,77 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества (35%).
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,00-1,14 (м, 1Н), 1,14-1,32 (м, 4Н), 1,55-1,62 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 8Н), 2,25-2,37 (м, 3Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,95-4,06 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 10,74 (уш.с, 1Н).
НКМ3 (Е3Н): вычислено для С20Н28ЩО2 [М+Н]+ 342,2176; найдено 342,2175.
Работая в соответствии со способом А, но используя соответствующим образом замещенный исходный материал (XIV), получают следующие соединения.
Амид 3-оксо-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 8 [К представляет собой Н; п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой пирид-4-ил]
Ίί ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,75-1,92 (м, 4Н), 2,11-2,22 (м, 2Н), 2,88-2,95 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 4,02-4,14 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,68 (уш.с, 1Н), 7,73 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=7,6, 1,5, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 8,51-8,55 (м, 2Н), 10,72 (уш.с, 1Н).
НКМ3 (Е3Н): вычислено для С20Н23ЩО2 [М+Н]+ 351,1816; найдено 351,1817.
Амид 3-оксо-2-(1-тиофен-2-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 9 [К представляет собой Н; п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой тиофен-2-ил]
ΊI ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,73-1,88 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,94-3,03 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 4,01-4,11 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 6,96-7,00 (м, 2Н), 7,42-7,46 (м, 1Н), 7,67 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 10,72 (уш.с, 1Н).
НКМ3 (Е3Н): вычислено для С!9Н22ЩО23 [М+Н]+ 356,1427; найдено 356,1430.
Амид 3-оксо-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 10 [К представляет собой Н; п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой
- 34 028506 пирид-3-ил]
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,70-1,80 (м, 4Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,87-2,96 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 4,01-4,12 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 7,37 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц 1Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,71 (т, 1=7,7, 7,4 Гц, 1Н), 7,73 (сигнал перекрывается другими сигналами, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,71 (уш.с, 1Н).
(Εδ^): вычислено для С20Н23ЩО2 [М+Н]+ 351,1816; найдено 351,1822.
Амид 2-(1 -фуран-2-илметилпиперидин-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 12 [К представляет собой Н; п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой фур-2-ил]
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,70-1,87 (м, 4Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,90-2,97 (м, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 3,98-4,06 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 6,30 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,41 (дд, 1=2,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,59 (уш.с, 1Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 10,71 (уш.с, 1Н).
НК!^ (Εδ^): вычислено для С19Н22Ы3О3 [М+Н]+ 340,1656; найдено 340,1651.
Амид 3-оксо-2-(1-тиофен-3-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 13 [К представляет собой Н; п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой тиофен-3-ил]
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,72-1,90 (м, 4Н), 2,00-2,12 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 4,00-4,09 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н) 7,08 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,33 (уш.с, 1Н), 7,49 (дд, 1=4,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,67 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,6, 1,3, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 10,73 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Ε8Σ+): вычислено для С19Н22ЩО28 [М+Н]+ 356,1427; найдено 356,1432.
Амид 2-(1 -фуран-3 -илметилпиперидин-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 14 [К представляет собой Н; п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой фур-3-ил]
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,72-1,89 (м, 4Н), 2,02-2,12 (м, 2Н), 2,90-3,02 (м, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,67 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 10,73 (уш.с, 1Н).
НКМ8 (Εδ^): вычислено для С19Н22Ы3О3 [М+Н]+ 340,1656; найдено 340,1649.
Амид 3-оксо-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 15 [К представляет собой Н; п=0; К1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; К2 представляет собой пирид-2-ил]
- 35 028506
1Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,74-1,93 (м, 4Н), 2,12-2,28 (м, 2Н), 2,91-3,00 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 4,02-4,13 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 7,28 (дд, 1=6,8, 4,8 Гц, 1н), 7,47 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,67 (уш.с, 1н), 7,73 (дд, 1=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,76-7,83 (м, 2Н), 8,21 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 10,73 (уш.с, 1Н).
ΗΚΜ8 (Ε8Ι+): вычислено для С20Н23^О2 [М+Н]+ 351,1816; найдено 351,1815.
Амид 3-оксо-2-[1-(1Н-пиррол-2-илметил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 16 [Κ представляет собой Н; η=0; Κ1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; Κ2 представляет собой 1Н-пиррол-2-ил]
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,70-1,88 (м, 4Н), 1,96-2,09 (м, 2Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,94-4,09 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 5,89 (уш.с, 1Н), 5,94 (уш.с, 1Н), 6,65 (уш.с, 1Н), 7,67 (уш.с, 1н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 10,65 (уш.с, 1Н), 10,73 (уш.с, 1Н).
ΗΚΜ8 (Ε8Ι+): вычислено для С19Н23^О2 [М+Н]+ 339,1816; найдено 339,1812.
Амид 2-(1-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты (I), соединение 24 [Κ представляет собой Н; η=0; Κ1 представляет собой пиперидин-4-ил; т=1; Κ2 представляет собой циклопропил]
'Н ЯМР (400,5 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,06-0,12 (м, 2Н), 0,44-0,50 (м, 2Н), 0,80-0,89 (м, 1Н), 1,72-1,88 (м, 4Н), 2,00-2,11 (м, 2Н), 2,21 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,04-3,13 (м, 2Н), 3,98-4,09 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 10,73 (уш.с, 1Н).
ΗΚΜ8 (Ε8Ι+): вычислено для С18Н24^О2 [Μ+Η]+ 314,1863; найдено 314,1860.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где Κ представляет собой водород или фтор; т равно 0, 1, 2 или 3;
    Κ1 представляет собой 4-6-членный гетероциклил и
    Κ2 представляет собой 3- или 6-членный циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил или гетероарил; где гетероциклил представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где один или два атома углерода заменяются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы;
    гетероарил представляет собой 6- или 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что т равно 0 или 1;
    - 36 028506
    К1 представляет собой 6-членный гетероциклил и
    К2 представляет собой 3- или 6-членный циклоалкил, 6-членный гетероциклил или гетероарил.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.2, отличающееся тем, что когда т равно 0, К1 представляет собой пиперидиновое кольцо и К2 представляет собой циклогексильное кольцо;
    когда т равно 1, К1 представляет собой пиперидиновое кольцо и К2 представляет собой пиридиновое кольцо;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из амида 3-оксо-2-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 3-оксо-2-(1-тиофен-2-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 3-оксо-2-(1-пиридин-3-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты; амида 2-(1-фуран-2-илметилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 3-оксо-2-(1-тиофен-3-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 2-(1-фуран-3-илметилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 3-оксо-2-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 3-оксо-2-[1-(1Н-пиррол-2-илметил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 2-(1-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 3-оксо-2-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)-6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты;
    амида 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает следующую последовательность стадий:
    стадия к) циклизация соединения формулы (V) где Т представляет собой (СгС6)алкил или арил(С1-С6)алкил, посредством реакции с помощью соответствующего амина формулы (XIII)
    Χ-Κ1-ΝΗ2 (XIII), где К1 является таким, как определено в п.1, и X представляет собой либо
    а) К2-[СН2]т-, где К2 и т являются такими, как определено в п.1, либо
    б) соответствующую защитную группу азота, когда К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот;
    в присутствии Ν-бромсукцинимида с помощью радикального инициатора; стадия с') гидролиз полученного в результате соединения формулы (IV) где К1 и X являются такими, как определено выше, с тем, чтобы получить соединение формулы (I), как определено в п.1, когда X представляет собой К2-[СН2]т-, где К2 и т являются такими, как определено в п.1; или соединение формулы (III), когда К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота
    - 37 028506 где К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота;
    стадия ΐ) снятие защиты с соединения формулы (III), как определено выше, с тем, чтобы получить либо соединение формулы (I), как определено выше, либо соединение формулы (II) где К1 является таким, как определено выше;
    стадия I) восстановительное алкилирование полученного в результате соединения формулы (II), как определено выше, с помощью соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV)
    К2- [СН2]ш-1-У (XIV), где Υ представляет собой либо формильную группу, либо, когда т=1, атом кислорода, соединенный с К2 с помощью двойной связи (=О), с тем, чтобы получить соединение формулы (I) по п.1.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает следующую последовательность стадий:
    стадия т) осуществление восстановительного аминирования на фуран-2-карбальдегиде (XV) ς
    (XV) с помощью соответствующего амина формулы (XIII)
    Χ-ΚΙ-ΝΗ2 (XIII), где К1 является таким, как определено в п.1, и X представляет собой либо К2-[СН2]т-, где К2 и т являются такими, как определено в п.1, либо соответствующую защитную группу азота, когда К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот;
    стадия п) осуществление реакции Дильса-Альдера на полученном в результате соединении формулы (XVI) где К1 и X являются такими, как определено выше, с помощью малеинового ангидрида;
    стадия о) ароматизирование полученного в результате соединения формулы (XVII) где К1 и X являются такими, как определено выше;
    стадия р) амидирование полученного в результате соединения формулы (XVIII) где К1 и X являются такими, как определено выше, с тем, чтобы получить соединение формулы (I), как определено выше, когда X представляет собой К2-[СН2]т-, где К2 и т являются такими, как определено выше, или
    - 38 028506 соединение формулы (XX), когда К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота где К1 представляет собой гетероциклил, содержащий азот, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота;
    стадия ί') снятие защиты с соединения формулы (XX), как определено выше; стадия I') алкилирование полученного в результате соединения формулы (XXI) где К1 является таким, как определено выше, с помощью соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV)
    К2-[СН2]ш-1-У (XIV), где Υ представляет собой либо формильную группу, либо, когда т=1, атом кислорода, соединенный с К2 с помощью двойной связи (=О), с тем, чтобы получить соединение формулы (I), как определено выше;
    также, в случае, когда во время стадии о), соединение, полученное в результате ароматизации соединения формулы (XVII), представляет собой соединение формулы (XIX), т.е. когда X представляет собой лабильную защитную группу азота, после нее осуществляют стадию ц):
    стадия ц) размещение соответствующей защитной группы азота на полученном в результате соединении формулы (XIX) где К1 является таким, как определено выше, с тем, чтобы получить соединение формулы (XVIII), где К1 является таким, как определено выше, и X представляет собой соответствующую защитную группу азота, которое затем подвергают воздействию последовательности реакций р), ί') и I'), описанных выше, с тем, чтобы получить соединение формулы (I) по п.1.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в п.1, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая один или несколько химиотерапевтических агентов, содержащих алкилирующие агенты.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где химиотерапевтический агент представляет собой алкилирующий агент, который представляет собой темозоломид.
  10. 10. Комбинированный препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в п.1, и один или несколько химиотерапевтических агентов, для одновременного, раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.
  11. 11. Комбинированный препарат по п.10, где химиотерапевтический агент представляет собой алкилирующий агент, который представляет собой темозоломид.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, в качестве лекарственного препарата.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.1, при производстве лекарственного препарата с противораковой активностью.
EA201590820A 2012-10-26 2013-10-23 Производные 4-карбоксамидо-изоиндолинона в качестве селективных ингибиторов parp-1, способ их получения и применение EA028506B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12190130 2012-10-26
PCT/EP2013/072165 WO2014064149A1 (en) 2012-10-26 2013-10-23 4-carboxamido-isoindolinone derivatives as selective parp-1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590820A1 EA201590820A1 (ru) 2015-11-30
EA028506B1 true EA028506B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=47115518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590820A EA028506B1 (ru) 2012-10-26 2013-10-23 Производные 4-карбоксамидо-изоиндолинона в качестве селективных ингибиторов parp-1, способ их получения и применение

Country Status (19)

Country Link
US (4) US10385018B2 (ru)
EP (1) EP2912032B1 (ru)
JP (1) JP6314147B2 (ru)
KR (1) KR102221199B1 (ru)
CN (1) CN104768948B (ru)
AU (1) AU2013336725B2 (ru)
BR (1) BR112015009130B1 (ru)
CA (1) CA2889581C (ru)
CL (1) CL2015001020A1 (ru)
DK (1) DK2912032T3 (ru)
EA (1) EA028506B1 (ru)
ES (1) ES2813530T3 (ru)
HK (1) HK1212331A1 (ru)
HU (1) HUE051078T2 (ru)
MX (1) MX367425B (ru)
PL (1) PL2912032T3 (ru)
PT (1) PT2912032T (ru)
SI (1) SI2912032T1 (ru)
WO (1) WO2014064149A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2912032T3 (da) * 2012-10-26 2020-08-31 Nerviano Medical Sciences Srl 4-carboxamido-isoindolinonderivater som selektive parp-1-hæmmere
CN111100116A (zh) * 2019-11-14 2020-05-05 南京大学 一类新型的含甲基吲哚的以吡唑啉为骨架的苯胺衍生物的制备方法及应用
CN111205263A (zh) * 2020-04-22 2020-05-29 北京鑫开元医药科技有限公司 一种双环醇的制备方法及用途
JP2024514223A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 シンセラ， インコーポレイテッド Ｐａｒｐ１阻害薬及びその使用
MX2024003922A (es) 2021-10-01 2024-04-22 Xinthera Inc Inhibidores de parp1 de azetidina y pirrolidina y usos de estos.
AU2023209820B2 (en) 2022-01-21 2024-10-10 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
TW202400596A (zh) 2022-04-28 2024-01-01 美商辛瑟拉股份有限公司 三環parp1抑制劑及其用途
WO2023242302A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011006794A1 (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3-oxo-2, 3-dihydro-lh-isoindole-4-carboxamides as parp inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7232842B2 (en) 2003-01-10 2007-06-19 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Kinase inhibitors and associated pharmaceutical compositions and methods of use
WO2007047646A2 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted dihydro-isoindolones useful in treating kinase disorders
JP4929834B2 (ja) * 2006-05-18 2012-05-09 富士通セミコンダクター株式会社 ラッチ回路
US8143284B2 (en) * 2006-10-05 2012-03-27 Abbott Laboratories Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors
CA2623257A1 (en) * 2008-02-29 2009-08-29 Scanimetrics Inc. Method and apparatus for interrogating an electronic component
TWI499418B (zh) 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物
JP5744019B2 (ja) * 2009-07-14 2015-07-01 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 選択的ｐａｒｐ−１阻害を有する３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
DK2912032T3 (da) * 2012-10-26 2020-08-31 Nerviano Medical Sciences Srl 4-carboxamido-isoindolinonderivater som selektive parp-1-hæmmere

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011006794A1 (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3-oxo-2, 3-dihydro-lh-isoindole-4-carboxamides as parp inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GANDHI, V.B. ; LUO, Y. ; LIU, X. ; SHI, Y. ; KLINGHOFER, V. ; JOHNSON, E.F. ; PARK, C. ; GIRANDA, V.L. ; PENNING, T.D. ; ZHU, G.D.: "Discovery and SAR of substituted 3-oxoisoindoline-4-carboxamides as potent inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) for the treatment of cancer", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 20, no. 3, 1 February 2010 (2010-02-01), AMSTERDAM, NL, pages 1023 - 1026, XP026861859, ISSN: 0960-894X *

Also Published As

Publication number Publication date
US20220363636A1 (en) 2022-11-17
US20190330151A1 (en) 2019-10-31
US10800739B2 (en) 2020-10-13
WO2014064149A1 (en) 2014-05-01
US10385018B2 (en) 2019-08-20
ES2813530T3 (es) 2021-03-24
KR20150074174A (ko) 2015-07-01
BR112015009130B1 (pt) 2020-09-24
HUE051078T2 (hu) 2021-03-01
MX2015005245A (es) 2015-07-14
MX367425B (es) 2019-08-21
CN104768948A (zh) 2015-07-08
PL2912032T3 (pl) 2020-11-16
KR102221199B1 (ko) 2021-03-04
JP2015535228A (ja) 2015-12-10
HK1212331A1 (en) 2016-06-10
EA201590820A1 (ru) 2015-11-30
PT2912032T (pt) 2020-09-03
US20200407314A1 (en) 2020-12-31
AU2013336725B2 (en) 2018-02-22
US11420940B2 (en) 2022-08-23
CA2889581C (en) 2021-06-29
US11773064B2 (en) 2023-10-03
CN104768948B (zh) 2018-11-27
BR112015009130A2 (pt) 2017-07-04
AU2013336725A1 (en) 2015-06-11
CL2015001020A1 (es) 2015-07-31
EP2912032A1 (en) 2015-09-02
DK2912032T3 (da) 2020-08-31
SI2912032T1 (sl) 2020-11-30
CA2889581A1 (en) 2014-05-01
JP6314147B2 (ja) 2018-04-18
US20150274662A1 (en) 2015-10-01
EP2912032B1 (en) 2020-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11773064B2 (en) 4-carboxamido-isoindolinone derivatives as selective PARP-1 inhibitors
JP5852958B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
KR20190034620A (ko) 피페리딘 cxcr7 수용체 조절제
US8765972B2 (en) 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamides with selective PARP-1 inhibition
EP2736896B1 (en) 3-oxo-2,3-dihydro-1h-indazole-4-carboxamide derivatives as parp-1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM