MX2015005245A - Derivados de 4-carboxamido-isoindolinona como inhibidores selectivos de parp-1. - Google Patents

Derivados de 4-carboxamido-isoindolinona como inhibidores selectivos de parp-1.

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Abstract

Se proporcionan derivados de 4-carboxamido-isoindolinona sustituidos que inhiben selectivamente la actividad de poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP-1 con respecto a poli (ADP-ribosa) polimerasa PARP-2. Los compuestos de la presente invención son, por tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para tratar enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE 4-CARBOXAMIDO-ISOINDOLINONA COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE PARP-1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona novedosos derivados de 4-carboxamido-isoindolinona sustituidos que demostraron ser potentes y selectivos inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) con respecto a poli (ADP-ribosa) polimerasa-2 (PARP-2) y así son útiles en la terapia del cáncer, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso e inflamación. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para tratar enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las poli (ADP-ribosa) polimerasas pertenecen a una familia de 18 miembros que catalizan la adición de unidades de ADP-ribosa a ADN o diferentes proteínas aceptoras, que afectan procesos celulares tan diversos como la replicación, transcripción, diferenciación, regulación de genes, degradación de proteínas y mantenimiento del huso. PARP-1 y PARP-2 son las únicas enzimas entre las PARP que se activan por daño del ADN y participan en la reparación del ADN.
PARP-1 es una proteína nuclear que consiste de tres dominios: el dominio de unión a ADN del extremo N que contiene dos dedos de cinc, el dominio de auto-modificación y el dominio catalítico del extremo C. PARP-1 se une mediante el dominio de dedo de cinc a roturas monocatenarias de ADN (SSB), escinde NAD+ y une múltiples unidades de ADP- ribosa a proteínas diana tales como histonas y diversas enzimas de reparación de ADN. Esto produce una diana altamente negativamente cargada, que a su vez conduce al desenrollado y reparación del ADN dañado mediante la ruta de reparación de la escisión de bases. En modelos de ratón de genes inactivados, la deleción de PARP-1 altera la reparación de ADN, pero no es letal para el embrión. En su lugar, los ratones con inactivación doble de PARP-1 y PARP-2 mueren durante la embriogénesis temprana, sugiriendo que las dos enzimas no muestran funciones que se solapen completamente. Se ha mostrado la expresión y/o actividad potenciada de PARP-1 en diferentes líneas de células tumorales, que incluyen linfomas malignos, carcinoma hepatocelular, carcinoma cervical, carcinoma colorrectal, leucemia. Esto puede permitir que las células tumorales resistan al estrés genotóxico y aumenten su resistencia a agentes que dañan el ADN. Como consecuencia, se ha mostrado que la inhibición de PARP-1 mediante moléculas pequeñas sensibiliza células tumorales a terapia citotóxica (por ejemplo, temozolomida, platinos, inhibidores de la topoisomerasa y radiación). Parece que existe una ventana significativa entre la capacidad de un inhibidor de PARP para potenciar beneficios terapéuticos y efectos secundarios no deseables. Aunque el uso terapéutico de los inhibidores de PARP en combinación con agentes que dañan el ADN no es novedoso, el uso de estos agentes como monoterapia, en particular antecedentes genéticos tumorales deficientes en la reparación de ADN por recombinación homologa, representa un nuevo enfoque. Individuos con mutaciones en la línea germinal heterocigótica en cualquiera de los genes de reparación por recombinación homologa BRCA-1 o BRCA-2 presentan altos riesgos durante la vida de desarrollar cánceres de mama y otros cánceres. Los tumores que se producen en portadores de la mutación han perdido generalmente el alelo no mutante y no expresan proteínas BRCA-1 y BRCA-2 funcionales.
Por tanto, la pérdida de estas dos proteínas conduce a una disfunción específica de tumor en la reparación de roturas bicatenarias por recombinación homologa. Se sabe que cuando se inhibe PARP-1, se reduce la reparación de la escisión de bases y persisten las roturas bicatenarias que se generan durante el ciclo celular normal. También se ha establecido que las horquillas de replicación que encuentran una rotura sin reparar pueden formar roturas bicatenarias que normalmente son reparadas por recombinación homologa. Las células tumorales que son deficientes en la reparación por recombinación homologa tales como los mutantes BRCA-1 y BRCA-2 son, por tanto, altamente sensibles a la inhibición de PARP en comparación con células no mutantes. Esto está de acuerdo con el concepto de letalidad sintética, en el que los dos defectos de la ruta solos son inocuos, pero combinados se vuelven letales: los inhibidores de PARP pueden ser más eficaces en pacientes con tumores con defectos de la reparación de ADN específicos sin afectar los tejidos heterocigóticos normales. La supuesta población de pacientes incluye, además de mutantes de BRCA que representan la mayoría de los cánceres de mama y de ovario hereditarios, también una fracción sustancial de cánceres esporádicos con defectos en la reparación por recombinación homologa, un fenómeno llamado "sin BRCA". Por ejemplo, la metilación de los promotores de los genes BRCA-1 o FANCF y la amplificación del gen EMSY, que codifica una proteína que interacciona con BRCA-2. Extendiendo el racional de letalidad sintética de PARP y BRCA-1 y BRCA-2, es probable que deficiencias en cualquier gen que no sea redundante en la reparación de roturas bicatenarias deban ser sensibles a la inhibición de PARP. Por ejemplo, también se ha mostrado que la deficiencia ATM, encontrada en pacientes con leucemia prolinfocitica de linfocitos T y leucemia linfocítica crónica de linfocito B y cáncer de mama y mutaciones de la linea germinal de CHK2 identificadas en sarcoma, cáncer de mama, cáncer de ovario y tumores cerebrales, es sintéticamente letal en combinación con deficiencia de PARP, además de deficiencias en otras proteínas de la ruta de HR conocidas (que incluyen RAD51, DSS1, RAD54, RPA1, NBS1, ATR, CHK1, CHK2, FANCD2, FANCA, FANCC y pTEN). Se han mostrado mutaciones en FANCC y FANCG en cáncer pancreático. Se ha encontrado metilación del promotor de FANCF en carcinomas de ovario, mama, de cuello uterino, pulmón. La primera evidencia clínica de que el cáncer mutado en BRCA puede ser sensible a monoterapia con inhibidores de PARP procede del ensayo de fase I del inhibidor de PARP de moléculas pequeñas oral Olaparib. En una población de fase I enriquecida en portadores de la mutación de BRCA, se observó una tasa de respuesta objetiva del 47 % en 19 pacientes con mutaciones de BRCA y cáncer de mama, ovario y próstata. Se sabe que otros inhibidores de PARP, tales como Rucaparib y Veliparib, están actualmente en ensayos clínicos de fase II en combinación, además de como agente único. Indicaciones tempranas son que estas terapias muestran baja toxicidad como agente único. De todas formas, se espera que los compuestos con alta selectividad por PARP-1 muestren incluso menos toxicidad en vista de un programa de tratamiento crónico o en combinación.
PARP-1 también ha participado en la angiogénesis. En particular, parece que la inhibición de PARP-1 produce disminución de la acumulación del factor la inducible por hipoxia de la transcripción, un importante regulador de la adaptación de células tumorales a hipoxia.
Los estímulos pro-inflamatorios desencadenan la liberación de mediadores pro-inflamatorios que inducen la producción de radicales peroxinitrato e hidroxilo, que a su vez producen la rotura monocatenaria de ADN con la consecuente activación de PARP-1. Durante la activación de PARP-1 se produce el agotamiento de las reservas de NAD+ y de energía, culminando en la disfunción celular y necrosis. Este mecanismo de suicidio celular participa en el patomecanismo del accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica, diabetes, disfunción cardiovascular asociada a diabetes, choque, lesión traumática del sistema nervioso central, artritis, colitis, encefalomielitis alérgica y diversas otras formas de inflamación. Es de especial interés la potenciación por PARP-1 de la transcripción mediada por el factor nuclear kB, que desempeña una función central en la expresión de citocinas inflamatorias, quimiocinas y mediadores inflamatorios.
El documento WO 2007/047646 en nombre de Janssen Pharmaceutica describe dihidro-isoindolonas sustituidas útiles para tratar trastornos de cinasas; Wender y col. reivindican en el documento US 7.232.842 análogos de isoindolona como inhibidores de cinasas.*La solicitud de patente US 2008/0108659 de Gandhi y col. describe 3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindoles como inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa, también informado en: Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2010, 20, 1023-1026. Los documentos WO 2011/006794 y WO 2011/006803, ambos en nombre de Nerviano Medical Sciences, describen 3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxamidas como inhibidores selectivos de PARP-1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona novedosos derivados de 4- carboxamido-isoindolinona sustituidos que demostraron ser potentes y selectivos inhibidores de PARP-1 con respecto a PARP-2 y asi son útiles en la terapia del cáncer, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso e inflamación.
La presente invención también proporciona un método para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para tratar enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Por consiguiente, un primer objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto de fórmula (I): en la que: R es hidrógeno o flúor; y n, m, R1 y R2 tienen los siguientes significados: a) nes Oym esO, 1, 2o 3; R1 es cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 6 miembros; y R2 es un cicloalquilo de 3, 5 o 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo; o b) n es 1 y m es 0; R1 es cicloalquilo de 3 a 6 miembros o arilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y R2 es nulo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; o c) n es 2 o 3, y m es 0; R1 es un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y R2 es nulo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (Oi-Ob) lineal o ramificado; o d) n y m son cada uno independientemente 1, 2 o 3; R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente son potentes y selectivos inhibidores de PARP- 1 con respecto a PARP-2 y asi son útiles en cáncer, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso y terapia para inflamación.
La presente invención también proporciona métodos de sintetizar derivados de 4-carboxamido-isoindolinona sustituidos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, mediante un proceso que consiste en transformaciones sintéticas convencionales.
La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedades mediadas por la proteina PARP-1 que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, preferentemente un ser humano, una cantidad eficaz.de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente.
Un método preferido de la presente invención es tratar una enfermedad mediada por la proteína PARP-1 seleccionada del grupo que consiste en cáncer, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso e inflamación.
Otro método preferido de la presente invención es tratar tipos específicos de cáncer que incluyen, pero no se limitan a: carcinomas, tales como vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluyen cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, que incluye carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, que incluyen fibrosarcoma, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; y otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Además, el método de la presente invención también proporciona angiogénesis tumoral e inhibición de metástasis.
Otro método preferido de la presente invención es tratar tipos específicos de enfermedades cardiovasculares que incluyen, pero no se limitan a, lesión por reperfusión miocárdica, cardiomiopatía, disfunción cardiovascular diabética.
Otro método preferido de la presente invención es tratar tipos específicos de lesión del sistema nervioso que incluyen, pero no se limitan a: accidente cerebrovascular, lesión cerebral y trastornos neurodegenerativos.
Otro método preferido de la presente invención es tratar tipos específicos de enfermedades de inflamación que incluyen, pero no se limitan a, colitis, artritis y uveítis.
La presente invención también proporciona un método in vitro para inhibir selectivamente la actividad de la proteína PARP-1 que comprende poner en contacto dicha proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente.
La presente invención proporciona además un método para tratar enfermedades que comprenden un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, en combinación con ciclos de radioterapia o quimioterapia para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Además de un compuesto de fórmula (I), la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos - por ejemplo, citostáticos o citotóxicos -, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de la COX-2), inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de tirosina cinasas, agentes anti-receptores de factores de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (por ejemplo, inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señales de ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros de inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II y similares. Preferentemente, el agente quimioterapéutico es un agente alquilante. Incluso más preferentemente, el agente alquilante es temozolomida.
Adicionalmente, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer. Preferentemente, el agente quimioterapéutico es un agente alquilante. Incluso más preferentemente, el agente alquilante es temozolomida.
Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, para su uso como un medicamento, preferentemente como un medicamento con actividad antineoplásica.
En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, para su uso en un método para tratar cáncer.
Finalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento con actividad antineoplásica.
DESCRIPCIÓN DETALLEDA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) puede tener uno o más centros asimétricos, y, por tanto, pueden existir como isómeros ópticos individuales o mezclas racémicas o diaestereoisómeros. Por consiguiente, todos los isómeros posibles, y sus mezclas de los compuestos de fórmula (I), están dentro del alcance de la presente invención. Como se ha establecido anteriormente, las sales de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención.
A menos que se especifique de otro modo, cuando' se refiere a los compuestos de fórmula (I) de por sí, además de a cualquier composición farmacéutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapéutico que los comprende, la presente invención incluye todos los isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, W-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención.
Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de tal isómero o isómeros, que incluyen enantiómeros y diaestereoisómeros, pretenden estar cubiertas en el presente documento. Pueden usarse compuestos que contienen un centro quiral como una mezcla racémica, una mezcla enantiomérreamente enriquecida, o la mezcla racémica puede separarse usando téenicas muy conocidas y un enantiómero individual puede usarse solo. En casos en los que los compuestos tengan dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de la presente invención.
En los casos en los que los compuestos puedan existir en formas tautómeras, tales como tautómeros ceto-enol, se contempla que cada forma tautómera esté incluida dentro de la presente invención tanto si "existe en equilibrio como predominantemente en una forma.
Con el término "halógeno", los presentes inventores pretenden un átomo de flúor, cloro, bromo o de yodo.
Con el término "alquilo (C1-C6) lineal o ramificado", los presentes inventores pretenden cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
Con el término "cicloalquilo de 3 a 6 miembros" los presentes inventores pretenden, a menos que de otro modo proporcionado, un anillo monociclico de 3 a 6 miembros todos de carbono, que puede contener uno o más dobles enlaces, pero no tiene una sistema de electrones p completamente conjugado. Ejemplos de grupos cicloalquilo, sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.
Con el término "heterociclilo de 4 a 6 miembros" los presentes inventores pretenden un anillo carbociclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con heteroátomos tales como nitrógeno, oxigeno y azufre; el anillo de heterociclilo puede estar opcionalmente adicionalmente condensado o unido a anillos carbociclicos y heterociclicos aromáticos y no aromáticos. Ejemplos no limitantes de grupos heterocielilo son, por ejemplo, piranilo, pirrolidinilo pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo mono-, bi- o poli-carbociclico con de 1 a 4 sistemas de anillos, opcionalmente adicionalmente condensados o unidos entre si por enlaces sencillos, en el que al menos uno de los anillos carbociclicos es "aromático", en el que el término "aromático" se refiere a sistema de enlace de electrones p completamente conjugados. Ejemplos no limitantes de tales grupos arilo son grupos fenilo, a o b-nafilo o bifenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos heterociclicos aromáticos, normalmente heterociclos de 5 a 8 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 o S; el anillo del heteroarilo puede estar opcionalmente adicionalmente condensado o unido a anillos carbociclicos y heterociclicos aromáticos y no aromáticos. Ejemplos no limitantes de tales grupos heteroarilo son, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil- pirrolilo, furilo, fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-l,2,3-triazolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo; benzopiranilo, 2,3- dihidrobenzoxazinilo, 2,3-dihidroquinoxalinilo y similares.
Según la presente invención y a menos que se proporcione de otro modo, cuando cualquiera de los grupos anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido, puede estar sustituido en cualquiera de sus posiciones libres con uno o más grupos alquilo (CiC6) lineales o ramificados.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" de compuestos de fórmula (I) se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades del compuesto parental, por tanto sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, (D) o (L) láctico, oxálico, ascórbico, fumárico, alónico, mélico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico p-toluenosulfónico, isetiónico, succínico y salicílico.
Sales frmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, y aminas acíclicas o cíclicas, preferentemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares.
En una primera realización preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, caracterizados por que R es hidrógeno o flúor; y n, m, R1 y R2 tienen los siguientes significados: a) n es 0 y m es 0 o 1; R1 es un heterocielilo de 6 miembros; y R2 es un cicloalquilo de 3 o 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo; o b) nes lym es 0; R1 es arilo, opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado; y R2 es nulo; o c) n es 2 o 3, y m es 0; R1 es un heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y R2 es nulo, un heterocielilo de 6 miembros o arilo; o d) n es 2 o 3, y m es 1; R1 es un heterociclilo de 6 miembros; y R2 es arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización más preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, caracterizados por que R es hidrógeno o flúor; y n, m, R1 y R2 tienen los siguientes significados: a) n es 0 y m es 0 o 1; R1 es un heterociclilo de 6 miembros; y R2 es un cicloalquilo de 3 o 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo; o c) n es 2 o 3, y m es 0; R1 es un heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y R2 es nulo, un heterociclilo de 6 miembros o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Incluso más preferentemente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, caracterizados por que: R es hidrógeno o flúor; y n, m, R1 y R2 tienen los siguientes significados: a) n es 0 y m es 0 o 1; R1 es un heterocielilo de 6 miembros; y R2 es un cicloalquilo de 3 o 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Lo más preferentemente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente, caracterizados por que: R es hidrógeno o flúor; y n, m, R1 y R2 tienen los siguientes significados: a) n es 0 y m es 0 o 1; si m es 0, R1 es un anillo de piperidina y R2 es un anillo de ciclohexilo; si es 1, R1 es un anillo de piperidina y R2 es un anillo de piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos preferidos específicos (comp) de la presente invención se enumeran a continuación: 1. amida del ácido 2-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H- isoindol-4-carboxílico; 2. amida del ácido 3-oxo-2-fenetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico; 3. amida del ácido 2-[2-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; 4. amida del ácido 3-oxo-2-(2-piperidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; 5. amida del ácido 2-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; 6. amida del ácido 2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo- 2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 7. amida del ácido 2-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; 8 . amida del ácido 3-oxo-2- ( l-piridirv-4-ilmetil-piperidin-4-il ) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; 9. amida del ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 10. amida del ácido 3-oxo-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 11. amida del ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-3- oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; 12. amida del ácido 2-(1-furan-2-ilmetil-piperidin-4- il)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 13. amida del ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-3-ilmetil- piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico; 14. amida del ácido 2-(l-furan-3-ilmetil-piperidin-4 il)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 15. amida del ácido 3-oxo-2-(l-piridin-2-ilmeti 1 piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 16. amida del ácido 3-oxo-2-[1-(lH-pirrol-2-ilmetil ) piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 17. amida del ácido 3-oxo-2-(3-fenil-propil)-2, 3 dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 18. amida del ácido 3-oxo-2-(2-piridin-2-il-etil)-2, 3 dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 19. amida del ácido 2-[3-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2 il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindo1-4-carboxílico; 20. amida del ácido 2-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin- il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 21. amida del ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il ) propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 22. amida del ácido 3-oxo-2-[3-(4-fenil-piperazin- il)-propil]-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 23. amida del ácido 6-fluoro-2-(3-morfolin-4-i 1 propil)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 24. amida del ácido 2-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4 il)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 25. amida del ácido 3-oxo-2-(3-piperidin-l-il-propil)- 2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico; 26. amida del ácido 2-(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 27. amida del ácido 2-[3-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 28. amida del ácido 3-oxo-2-[l-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 29. amida del ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-6- fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 30. amida del ácido 2-(l-bencil-piperidin-4-il)-3-oxo- 2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 31. amida del ácido 2-[2-(l-bencil-piperidin-4-il)- etil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 32. amida del ácido 2-[3-(4-bencil-piperidin-l-il)- propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 33. amida del ácido 2-[1-(4,4-dimetil-ciclohexil)- piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 34. amida del ácido 2-[1-(4,4-dimetil-ciclohexil)- piperidin-4-il]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4- carboxilico; 35. amida del ácido 6-fluoro-3-oxo-2-(1-espiro[2.5]oct- 6-il-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; 36. amida del ácido 3-oxo-2-(1-espiro[2.5]oct-6-il- piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también proporciona procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente. Por consiguiente, un proceso de la presente invención comprende una de las siguientes secuencias de etapas: SECUENCIA A (cuando R es flúor, Esquema 1): o bien Etapa a) halogenar 4-fluoro-2-metil-fenilamina (XI): (XI) Etapa b) ciano-desamidar el compuesto resultante de fórmula (X): (X) en la que Hal es halógeno tal como Cl, Br y I; Etapa c) hidrolizar el compuesto resultante de fórmula (IX): en la que Hal es como se ha definido anteriormente y Etapa d) hidrolizar el compuesto resultante de fórmula (VIII): NH, (VIII) en la que Hal es como se ha definido anteriormente y o bien Etapa e) halogenar ácido 4-fluoro-2-metil-benzoico (XII): A continuación: Etapa f) esterificar el compuesto de fórmula (VII) obtenido en la etapa d) o e) il en la que Hal es como se ha definido anteriormente; Etapa g) ciano-deshalogenar el compuesto resultante de fórmula (VI): l ‘ I en la que T es un alquilo (C1-C6) o un aril-alquilo (Ci-Ce) y Hal es como se ha definido anteriormente; Etapa h) cielar el compuesto resultante de fórmula (V): : en la que T es como se ha definido anteriormente mediante reacción con una amina adecuada de fórmula (XIII) X-Rl- [CH2 ] n-NH2 (XI II ) en la que Rl y n son como se han definido anteriormente, y X es tanto R2-[CH2]m-, en la que R2 y m son como se han definido anteriormente, o un grupo protector de nitrógeno adecuado, cuando Rl es un heterociclilo que contiene nitrógeno; Etapa c') hidrolizar el compuesto resultante de fórmula ( IV) : en la que Rl, n y X son como se han definido anteriormente, de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, cuando X es R2-[CH2]m-, en la que R2 y m son como se han definido anteriormente; o un compuesto de fórmula (III), cuando R1 es un heterocielilo que contiene nitrógeno y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado, en la que n es como se ha definido anteriormente, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado; Etapa i) desproteger el compuesto de fórmula (III), como se ha definido anteriormente, de manera que se obtenga o bien un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o bien un compuesto de fórmula (II): en la que R1 y n son como se han definido anteriormente; Etapa 1) alquilar el compuesto resultante de fórmula (II), como se ha definido anteriormente, con un agente alquilante adecuado de fórmula (XIV) R2-[CH2]m-i-Y (XIV) en la que Y es o bien un grupo formilo o bien, cuando m = 1, un átomo de oxígeno unido a R2 mediante un doble enlace (=0), de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I).
SECUENCIA B (cuando R es hidrógeno, Esquema 2): Etapa m) realizar una aminación reductora en el furano- 2-carbaldehído (XV): con una amina adecuada de fórmula (XIII ) X-Rl- [CH2] n-NH2 (XIII ) en la que R1 y n son como se han definido anteriormente, y X es o bien R2-[CH2]m-, en la que R2 y m son como se han definido anteriormente, o bien un grupo protector de nitrógeno adecuado, cuando R1 es un heterocielilo que contiene nitrógeno; Etapa n) realizar una reacción de Diels-Alder en el compuesto resultante de fórmula (XVI): en la que Rl, n y X son como se han definido anteriormente; Etapa o) aromatizar el compuesto resultante de fórmula (XVII): II en la que Rl, n y X son como se han definido anteriormente; Etapa p) amidar el compuesto resultante de fórmula (XVIII): I en la que Rl, n y X son como se han definido anteriormente, de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, cuando X es R2-[CH2]m-, en la que R2 y m son como se han definido anteriormente; o bien un compuesto de fórmula (XX), cuando Rl es un heterocielilo que contiene nitrógeno y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado, en la que n es como se ha definido anteriormente, R1 es un heterocielilo que contiene nitrógeno y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado; Etapa i') desproteger un compuesto de fórmula (XX) como se ha definido anteriormente; Etapa 1') alquilar el compuesto resultante de fórmula (XXI): en la que R1 y n son como se han definido anteriormente, con un agente alquilante adecuado de fórmula (XIV) R2-[CH2]m-i-Y (XIV) en la que Y es o bien un grupo formilo o bien, cuando m = 1, un átomo de oxígeno unido a R2 mediante un doble enlace (=0), de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente.
En el caso de que, durante la Etapa o, el compuesto resultante de la aromatización de un compuesto de fórmula (XVII) sea un compuesto de fórmula (XIX), es decir, cuando X es un grupo protector de nitrógeno lábil, se realiza la siguiente Etapa q: Etapa q) instalar un grupo protector de nitrógeno adecuado en el compuesto resultante de fórmula (XIX): en la que R1 y n son como se han definido anteriormente, de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (XVIII), en la que R1 y n son como se han definido anteriormente y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado, que a continuación se somete a la secuencia de reacciones p), i') y 1') anteriormente descrita de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
Si fuera necesario o se quisiera, los procesos anteriormente descritos comprenden convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) por reacciones químicas conocidas; y/o, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o convertir una sal en un compuesto libre de fórmula (I).
Tales reacciones químicas conocidas para posibles conversiones de compuestos en diferentes compuestos comprenden, por ejemplo, una aminación reductora (Cyl).
Todos los procesos anteriores son procesos de analogía que pueden llevarse a cabo según métodos muy conocidos y bajo condiciones adecuadas conocidas en la téenica.
La síntesis de un compuesto de fórmula (I), según los procesos sintéticos descritos anteriormente, puede llevarse a cabo de manera escalonada, por la cual cada producto intermedio se aísla y purifica por técnicas de purificación convencionales como, por ejemplo, cromatografí en columna, antes de llevar a cabo la posterior reacción. Alternativamente, dos o más etapas de la secuencia sintética pueden llevarse a cabo en un llamado procedimiento "de una etapa", como se conoce en la técnica, por el cual solo el compuesto resultante de las dos o más etapas se aísla y purifica.
Los siguientes Esquemas 1-2 muestran la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
I II I .
I I I - , _ I - — I -- - - | I - - .
Según la etapa a), puede obtenerse un compuesto de fórmula (X) halogenando 4-fluoro-2-metil-fenilamina (XI) en una variedad de formas y condiciones experimentales conocidas en la téenica. Preferentemente, esta reacción se realiza en presencia de N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, N- clorosuccinimida, bromo, yodo, ácido bromhídrico/peróxido de hidrógeno, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, N,W-dimetilformamida, dioxano, sulfóxido de dimetilo, ácido acético o agua, a una temperatura que oscila de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo y durante un periodo de tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la etapa b), puede obtenerse un compuesto de fórmula (IX) por una secuencia de reacción de dos etapas de un compuesto de fórmula (X) en una variedad de formas y condiciones experimentales conocidas en la técnica. La primera etapa se realiza preferentemente en presencia de nitrito de sodio/ácido clorhídrico o nitrito de tere-butilo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, ácido acético o agua, a una temperatura que oscila de aproximadamente -20 °C hasta temperatura ambiente y durante un periodo de tiempo que oscila de 10 min a aproximadamente 24 h. La segunda etapa se lleva a cabo preferentemente en presencia de cianuro de sodio, cobre o potasio, frecuentemente en presencia de un aditivo tal como cloruro de cobre o de potasio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, ácido acético, tolueno 0 agua, a una temperatura que oscila de aproximadamente -20 °C a reflujo y durante un periodo de tiempo que oscila de aproximadamente 10 min a aproximadamente 96 h.
Según la etapa c), la hidrólisis de un compuesto de fórmula (IX) para dar un compuesto de fórmula (VIII) puede llevarse a cabo en una variedad de formas, según métodos convencionales para transformar un grupo ciano en amida. Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, butanol, 1,4-dioxano, tolueno, agua, o una mezcla de los mismos, en presencia de un ácido o base adecuado, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, hidróxido sódico, carbonato sódico, o un reactivo adecuado tal como peróxido de hidrógeno, perborato de sodio o sales de indio (III) en presencia de acetaldoxima. Normalmente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la etapa d), un compuesto de fórmula (VIII) puede transformarse en un compuesto de fórmula (VII) según métodos convencionales. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de agua mediante tratamiento con una base tal como carbonato de potasio o de sodio, hidróxido potásico o sódico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo, durante un tiempo que oscila de aproximadamente 30 min a aproximadamente 96 h. Alternativamente, esta reacción puede realizarse en presencia de nitrito de sodio/ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la etapa e), la halogenación del ácido 4-fluoro 2-metil-benzoico (XII) en un compuesto de fórmula (VII) puede llevarse a cabo en una variedad de formas, según métodos convencionales para reacciones de halogenación. Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo con bromuro de tetrabutilamonio y/o yodo en presencia de bis(trifluoroacetato) de fenilyodo (III) o diacetato de fenilyodo (III) como fuente de halógeno en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o dicloroetano, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 48 h. El catalizador es normalmente un metal, casi siempre un derivado de paladio tal como, por ejemplo, cloruro de paladio (II) o acetato de paladio (II).
Según la etapa f), un compuesto de fórmula (VII) puede transformarse en un compuesto de fórmula (VI) según métodos convencionales. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético usando como disolvente metanol, etanol, agua, o una mezcla de los mismos, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h. Alternativamente, esta reacción puede realizarse con yoduro, bromuro o toluenosulfonato de alquilo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o potasio, e hidróxido de sodio, litio o potasio, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la etapa g), la transformación de un compuesto de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (V) puede llevarse a cabo en una variedad de formas, según métodos convencionales para reacciones de cianación. Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de cianuro de cobre (I) o hexacianoferrato (II) de potasio como fuente de ciano en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, W-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, JV,N-dimetilacetamida o una mezcla de los mismos, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h. Si se requiere un catalizador, es normalmente un metal, casi siempre un derivado de paladio tal como, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II) o acetato de paladio (II) en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, potasio o de cesio o fluoruro de cesio.
Según la etapa h), puede obtenerse un compuesto de fórmula (IV) por una secuencia de reacción de dos etapas a partir de un compuesto de fórmula (V) en presencia de un compuesto de fórmula (XIII) en una variedad de formas y condiciones experimentales conocidas en la téenica. La primera etapa se realiza preferentemente en presencia de N- bromosuccinimida con un iniciador de radicales tal como peróxido de benzoilo o azobisisobutironitrilo en un disolvente adecuado, tal como tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano o pivalato de metilo, a una temperatura que oscila de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo y durante un periodo de tiempo que oscila de 10 min a aproximadamente 24 h. La segunda etapa puede realizarse tanto bajo condiciones básicas como ácidas, tales como en presencia de carbonato de sodio o de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o ácido acético, ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano o tolueno, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo y durante un periodo de tiempo que oscila de 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la etapa c'), la hidrólisis de un compuesto de fórmula (IV) para dar tanto un compuesto de fórmula (I) como un compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo en una variedad de formas y condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de una forma análoga a la informada para la etapa c).
Según la etapa i), si, en un compuesto de fórmula (III), X es un grupo protector de nitrógeno tal como los grupos protectores terc-butoxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo, puede obtenerse tanto un compuesto de fórmula (I) como un compuesto de fórmula (II) eliminando estos grupos protectores en condiciones ácidas, preferentemente en presencia de un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, trifluoroacético o metanosulfónico, tribromuro de boro o tricloruro de aluminio en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dicloroetano, dioxano o un alcohol inferior, tal como metanol o etanol, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo. Si, en un compuesto de fórmula (III), X es un grupo protector de nitrógeno tal como benciloxicarbonilo y similares, puede obtenerse tanto un compuesto de fórmula (I) como un compuesto de fórmula (II) eliminando estos grupos protectores bajo condiciones reductoras, tales como, por ejemplo, en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación en un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol, acetato de etilo, o una mezcla de los mismos. El catalizador es normalmente un metal, casi siempre un derivado de paladio tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio o negro de paladio. Si, en un compuesto de fórmula (III), X es un grupo protector de nitrógeno tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo y similares, puede obtenerse tanto un compuesto de fórmula (I) como un compuesto de fórmula (II) eliminando estos grupos protectores bajo condiciones básicas tales como, por ejemplo, carbonato de sodio, potasio o de cesio, hidróxido de sodio, potasio o de bario, hidracina piperidina morfolina o similares, en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, agua, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o similares, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo.
Según la etapa 1), la alquilación reductora de un compuesto de fórmula (II), en presencia de un compuesto de fórmula (XIV), para dar un compuesto de fórmula (I), puede realizarse en una variedad de formas, según métodos convencionales para llevar a cabo la aminación reductora. Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, N, N- dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de tetraalquilamonio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y en presencia de un catalizador ácido o básico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, cloruro de cinc, bromuro de cinc, cloruro de estaño (IV), cloruro de titanio (IV), trifluoruro de boro o trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, a una temperatura que oscila de aproximadamente 0 °C a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la etapa m), puede obtenerse un compuesto de fórmula (XVI) a partir de furano-2-carbaldehído (XV) mediante aminación reductora en presencia de un compuesto de fórmula (XIII). Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, N, N~ dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de tetraalquilamonio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de tetraetilamonio, y en presencia de un catalizador ácido o básico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, cloruro de cinc, cinc bromuro, cloruro de estaño (IV), cloruro de titanio (IV), trifluoruro de boro o trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, a una temperatura que oscila de aproximadamente 0 °C a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la etapa n), puede realizarse la reacción de Diels-Alder, realizada en un compuesto de fórmula (XVI), para dar un compuesto de fórmula (XVII), en una variedad de formas, según métodos convencionales para llevar a cabo estas reacciones. Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo tetrahidrofurano, benceno, tolueno u o-xileno, en presencia de anhídrido maleico a una temperatura que oscila de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la etapa o), la transformación de un compuesto de fórmula (XVII) en tanto un compuesto de fórmula (XVIII) como un compuesto de fórmula (XIX), puede llevarse a cabo en una variedad de formas, según métodos convencionales. Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno o agua, en presencia de ácido clorhídrico, ácido p- toluenosulfónico o ácido fosfórico, a una temperatura que oscila de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h.
Según la etapa p), un compuesto de fórmula (XVIII) puede hacerse reaccionar tanto para dar un compuesto de fórmula (I) como un compuesto de fórmula (XX) en una variedad de formas y condiciones experimentales, que son ampliamente conocidas en la téenica de las reacciones de condensación. Preferentemente, un compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con amoniaco o fuente de amoniaco tal como sales de amonio, en presencia de un agente de activación tal como carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol- 1—i1) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, sal del ácido clorhídrico de 1-etil-3-(3'-dimetilamino)carbodiimida, opcionalmente en presencia de hidroxibenzotriazol. Preferentemente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, (V-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, diclorometano o 1,4-dioxano, y en presencia de un secuestrante de protones tal como, por ejemplo, piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo, durante un tiempo que oscila de aproximadamente 30 min a aproximadamente 96 h.
Según la etapa i'), la desprotección de un compuesto de fórmula (XX) para dar un compuesto de fórmula (XXI) puede llevarse a cabo en una variedad de formas y condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de una forma análoga a la informada para la etapa i).
Según la etapa 1'), la alquilación reductora de un compuesto de fórmula (XXI), en presencia de un compuesto de fórmula (XIV), para dar un compuesto de fórmula (I), puede llevarse a cabo en una variedad de formas y condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de una forma análoga a la informada para la etapa 1).
Según la etapa q), la protección del compuesto de fórmula (XIX) para dar un compuesto de fórmula (XVIII), en la que X es un grupo protector de nitrógeno adecuado, puede llevarse a cabo en una variedad de formas y condiciones experimentales. Preferentemente, si el grupo protector es terc-butoxicarbonilo, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo en una variedad de disolventes tales como metanol, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano o diclorometano, en presencia de una base, tal como piridina, N, N-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato sódico o potásico, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que oscila de aproximadamente 1 h a aproximadamente 96 h.
Según la conversión 1 (Cvl), la alquilación reductora de un compuesto de fórmula (I) para dar otro compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo en una variedad de formas y condiciones experimentales. Preferentemente, se lleva a cabo de una forma análoga a la informada para la etapa 1).
Pueden prepararse derivados de isoindolinona sustituidos usando procedimientos convencionales en la síntesis orgánica como se han informado, por ejemplo, en Smith, Michael - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6a edición, Michael B. Smith y Jerry March, John Wilcy & Sons Inc., New York (NY), 2001. Es conocido para el experto que la transformación de una función química en otra puede requerir que uno o más centros reactivos en el compuesto que contienen esta función tengan que protegerse con el fin de evitar reacciones laterales no deseadas. La protección de tales centros reactivos, y la protección posterior al final de las transformaciones sintéticas, puede llevarse a cabo siguiendo procedimientos estándar descritos, por ejemplo, en: Green, Theodora W. y Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999.
En los casos en los que un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más centros asimétricos, dicho compuesto puede separarse en los isómeros individuales mediante procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia. Tales procedimientos comprenden téenicas cromatográficas estándar, que incluyen cromatografía usando una fase estacionaria quiral, o cristalización. Métodos generales para la separación de compuestos que contienen uno o más centros asimétricos se informan, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, André; Wilen, Samuel H.
Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wilcy & Sons Inc., New York (NY), 1981.
Un compuesto de fórmula (I) también puede transformarse en una sal farmacéuticamente aceptable según procedimientos convencionales que son conocidos para aquellos expertos en la materia. Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) que se obtiene como una sal puede transformarse en la base libre o el ácido libre según procedimientos convencionales que son conocidos para el experto.
Los materiales de partida del proceso de la presente invención, es decir, 4-fluoro-2-metil-fenilamina (XI), ácido 4-fluoro-2-metil-benzoico (XII), furano-2-carbaldehído (XV) y compuestos de fórmula (XIII) y (XIV) están tanto comercialmente disponibles como pueden prepararse usando métodos muy conocidos.
Farmacología PARP-1 es una polimerasa inducida por el daño al ADN que cataliza la escisión de NAD+ en nicotinamida y ADP- ribosa y luego usa ésta última para sintetizar polímeros de poli(ADP-ribosa) similares a ácido nucleico ramificado. In vivo , la proteína poli (ADP-ribosilada) más abundante es la propia PARP-1, seguido de histonas. PARP-1 es responsable del 90 % de esta actividad inducida por el daño al ADN mientras que el 10 % restante es debido a PARP-2.
Ensayo bioquímico La evaluación de la afinidad de los compuestos probados y su selectividad con respecto a las diferentes isoformas de PARP de interés se evaluó en un ensayo de desplazamiento.
La identificación de compuestos que pueden unirse a varias proteínas PARP se lleva a cabo mediante un método de cribado que incluye las etapas de a) proporcionar una mezcla de reacción que contiene: la isoforma de la proteína PARP en investigación, un compuesto de fórmula (IP): en la que Rn es hidrógeno o un grupo metilo, B es grupo (CH2)n-NH en la que n es 2 a 6; m es 0 o 1 y X- es un contraión, y diluciones sucesivas del compuesto de prueba; b) comparar la señal de polarización generada en ausencia del compuesto de prueba con la generada en presencia de concentraciones diferentes del compuesto de prueba, y c) evaluar la capacidad del compuesto de prueba para desplazar el compuesto de fórmula (IP) como se ha definido anteriormente indicado a partir de una disminución del nivel de polarización de la fluorescencia.
Preferentemente, para el método de cribado anteriormente citado, tanto la proteína PARP como la sonda derivada de 5H-fenantridin-6-ona de fórmula (IP) se mezclan previamente, o la proteína PARP y el compuesto de prueba se mezclan previamente. En otro método de cribado preferido, las proteínas PARP son PARP-1, PARP-2 y PARP-3. El término "proteína PARP" engloba proteínas nativas de longitud completa, además de fragmentos de las mismas. Más preferentemente, Ru es hidrógeno o metilo, m es 0 o 1; si m es 1, n es 3 o 6, X~ es trifluoroacetato. La sonda derivada de 5H-fenantridin-6-ona (IP) se seleccionó para su capacidad de unión a las proteínas PARP, englobando ambas las proteínas nativas de longitud completa y fragmentos de las mismas.
La señal de polarización puede medirse, por ejemplo, por un lector de placas tales como Saphire2 (Tecan). Se realizó análisis de datos, por ejemplo, usando el software Dynafit. Los datos de desplazamientos también se ajustaron, por ejemplo, usando una hoja de cálculo de Excel (Microsoft Inc. Seattle, EE.UU.) a un modelo logistico de cuatro parámetros (4PL), o modelo de pendiente. El ensayo se usó para probar los compuestos de la presente invención. La capacidad de desplazamiento de los compuestos de prueba de fórmula (I) está en correlación con la afinidad de los compuestos por el bolsillo de NAD de la enzima. Sondas especificas de fórmula (IP) usadas en el ensayo son: P1. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-ll,11-dimetil-1- (3-{metil-[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)- etil]-carbamoíl}-propil)-2,3,4,11-tetrahidro-nafto[2,3- g]quinolinio; P2. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-ll,11-dimetil-l- [3—(3—{[(b-oco-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)- metil]-amino}-propilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro- nafto[2,3-g]quinolinio; P3. Trifluoroacetato de 9-dimetilamino-ll,11-dimetil-l- [3—(6—{[(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)- metil]-amino}-hexilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetrahidro- nafto[2,3—g]quinolinio.
Un compuesto de fórmula (IP) como se ha definido anteriormente puede prepararse como se ha descrito en el documento WO 2010/133647.
El ensayo se basa en el uso de una sonda de fórmula (IP) que se une al bolsillo de unión de NAD y se aprovecha del significativo cambio en la señal de polarización observada tras la unión de la sonda a PARP-1, -2 y -3. Se ha informado previamente de la capacidad de la sonda de fórmula (IP) para unirse a PARP-1, -2 y -3 de longitud completa (documento WO 2010/133647). El ensayo se ha validado como se describe en el documento WO 2010/133647.
Las constantes de unión de afinidad (Kd) y DC50 (la concentración de compuesto a la que la señal de polarización disminuye el 50 % en comparación con los controles sin tratar) de los compuestos de prueba pueden determinarse como se ha explicado en el documento WO 2010/133647. El ensayo, usando tanto la sonda P1 como la sonda P3, se usó para evaluar la potencia bioquímica de compuestos de fórmula (I), como se ha informado en la Tabla 1.
* Ensayo realizado con el compuesto P3 como sonda. En todos los otros casos se usó el compuesto P1 como sonda.
† Límites de sensibilidad del ensayo basados en un error de ajuste < 50 %.
A partir de los datos anteriores, es evidente para un experto en la materia que los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son altamente potentes como inhibidores de PARP-1 y extremadamente selectivos frente a PARP-2 y PARP-3 (compárense los valores de DC50 y Kd de PARP- 1, PARP-2 y PARP-3 en la Tabla 1 anterior).
Ensayos celulares Ensayo de PAR Se evaluó la actividad celular de inhibidores de PARP-1 midiendo la inhibición de la formación de PAR inducida por peróxido de hidrógeno en células HeLa (ECACC). Se midieron los niveles de PAR celulares por inmunocitoquímica, y se cuantificó usando un instrumento ArrayScan vTi (Cellomics Thermo Scientific).
Se realizaron estudios del siguiente modo: se sembraron 6000 células/pocillo en placas de 96 pocilios (Perkin Elmer) en MEM/10 % de FCS y se incubaron durante 24 h a 37 °C, 5 % de dióxido de carbono. Entonces se añadieron los compuestos de prueba a la concentración requerida durante 30 min. A continuación se indujo el daño del ADN añadiendo peróxido de hidrógeno a la concentración de 0,1 mM durante 15 min. Las curvas de concentración se prepararon en MEM/10 % de FCS a partir de disoluciones madre de compuesto en DMSO, y la concentración de DMSO final fue 0,002 % (v/v). Se prepararon pocilios por duplicado para cada punto de concentración con la mayor concentración de compuesto típica de 20 mM y dilución en serie 1:3. Las placas se secaron y se fijaron añadiendo disolución fría de metanol-acetona (70:30) durante 15 min a temperatura ambiente, se aspiró la disolución de fijación y los pocilios se secaron al aire durante 5 min y a continuación se deshidrataron en PBS. Se bloquearon los sitios de unión no específica incubando pocilios durante 30 min en PBS que contenían 5 % (peso/volumen) de FBS-0,05 % de Tween20. A continuación, los pocilios se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente en PBS que contenía anticuerpo monoclonal de ratón anti-PAR (mAb de ratón anti-PAR 10H, cat de Tulip n° 1020) diluido 1:200 en disolución de bloqueo. Después de 3 lavados en PBS, los pocilios se incubaron en PBS (peso/volumen)-5 % de FBS-0,05 % de Tween20 que contenía 2 m9/h1 de anticuerpo secundario de cabra anti-ratón conjugado con Cy2 (Amersham Pharmacia Biotech cat. n° PA 42002) (máximo de absorción 489 nm, máximo de fluorescencia 506 nm) y 1 mg/l de DAPI (máximo de absorción 359 nm, máximo de fluorescencia 461 nm) (dilactato de 4',6-diamidino- 2-fenilindol) (cat de Sigma n° D9564), un colorante de alta sensibilidad para la tinción de ácido nucleico. Después de lavar adicionalmente 3 veces en PBS, se evaluó la inmunorreactividad de PAR celular usando el instrumento ArrayScan vTi, con un objetivo Zeiss 10X 0,5 N.A., y aplicando el algoritmo Cytotoxicity. V3 (Cellomics/Thermo Fisher) con un filtro XF100. Se lcyeron al menos 10 campos, correspondientes a al menos 900 células, para cada pocilio. Los valores de CI50 representan la concentración de compuesto a la que la señal de PAR celular disminuye el 50 % en comparación con controles sin tratar.
Se usa la siguiente fórmula: CI50= Pie + (Cima - Pie)/(1+10 ((logCEso-x))); X es el logaritmo de la concentración, CI50 es la respuesta; CI50 empieza en el pie y va hacia la cima con una forma sigmoide. Dados los ensayos anteriores, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención inhibieron la formación de PAR con valores de CI50 inferiores a 5 mM, como se representa en la Tabla 2.
Tabla 2 Ensayo de formación de colonias Se cultivaron células mutadas BRCA-1 de cáncer de mama MDA-MB-436 a la densidad de 600 células/cm2 en medio RPMI complementado con 10 % de suero bovino fetal.24 h después se añadieron diferentes dosis de compuestos a partir de la concentración 10 mM por duplicado. Diez días después, las células se fijaron y se tiñeron con cristal violeta. Las colonias se contaron usando Infrared Scanner (Odysscy Li- Cor). Se calculó la CI50antiproliferativa usando Prism.
Farmacocinetica Se han investigado el perfil farmacocinético y la biodisponibilidad oral de los compuestos en el ratón (Balb, Nu/Nu, Harían, Italia) en estudios farmacocinéticos a posteriori. Los compuestos se formularon en 10 % de Tween 80/dextrosa para administración de bolos intravenosos mientras que las administraciones por vía oral se realizaron usando los compuestos formulados en 0,5 % de etilcelulosa. Se administró una única administración a la dosis de 10 g/kg y se usaron tres animales macho para cada vía. Todas las muestras de sangre se tomaron de la vena retro-orbital 5 min, 30 min, 1 h, 3 h, 6 h, 24 h después de la administración intravenosa y 15 min, 30 min, 1 h, 3 h, 6 h, 24 h después de la administración por vía oral. Se prepararon muestras de plasma por precipitación de proteínas del plasma añadiendo 200 ml de acetonitrilo a 20 ml de plasma en una placa de 96 pocilios. Después de tapar y mezclar con vórtex, la placa se centrifugó durante 15 min a 4000 rpm. El sobrenadante se consideró el extracto final y se inyectó sobre el sistema de CL-EM-EM (sistema de UPLC: Waters Acquity usando la columna analítica BEH C1850*2,1 m 1,7 mm; instrumento de EM: Waters TQD equipado con fuente de electropulverización que opera en modo de ionización positiva). El limite inferior de cuantificación es 5,0 ng/ml, el límite superior de cuantificación es 5000 ng/ml. Se usó método no compartimental (regla trapezoidal lineal y análisis de regresión lineal de concentraciones de plasma transformadas con el logaritmo natural frente a los datos de tiempo). Se calculó la biodisponibilidad absoluta (F) a partir de la relación de los valores del ABC (área bajo la curva) del plasma normalizada a la dosis oral promedio frente a IV (intravenosa).
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen los siguientes significados: ABC (área bajo la curva de la concentración de plasma frente al tiempo hasta la última concentración detectable) C1 (eliminación del plasma) Cmáx (máxima concentración en plasma) Tl/2 (semivida terminal) Vdss (volumen de distribución en estado estacionario) Algunos compuestos representativos de fórmula (I) se evaluaron para sus parámetros farmacocinéticos como se ha informado en la Tabla 3 como valor medio.
A partir de lo anterior, es evidente para el experto en la materia que los compuestos de fórmula (I) poseen perfiles farmacocinéticos de buenos a excelentes y biodisponibilidad oral.
Estudios de eficacia in vivo Se mantuvieron ratones macho Nu/Nu atímicos Balb de Harían (Italia), de acuerdo con la Directiva n° 86/609/CEE del Consejo de las Comunidades Europeas referente a la protección de animales usados para fines experimentales u otros científicos, en jaulas con cubierta de filtro de papel, alimento y lecho esterilizado y agua acidificada. Se implantaron subcutáneamente fragmentos de tumores de cáncer pancreático humano Capan-1. Se seleccionaron los ratones que llevaban un tumor palpable (100-200 mm3) y se aleatorizaron en grupos de control y tratados. Cada grupo incluyó siete animales. El tratamiento empezó un día después de la aleatorización. Se administró el compuesto de fórmula (I) por vía oral como una suspensión de Methocel a las dosis y momentos indicados. Se midió regularmente la dimensión del tumor por compases calibradores durante los experimentos y se calculó la masa tumoral como se ha descrito en Simeoni M. y col., Cáncer Res 64, 1094-1101 (2004). La inhibición del crecimiento tumoral (ICT, %) se calculó según la ecuación: % de ICT = 100 - (peso medio del tumor del grupo tratado/peso medio del tumor del grupo de control)*100.
Se evaluaron algunos compuestos representativos de fórmula (I) para su actividad antitumoral como agente individual sobre el modelo de ratón mutado de BRCA-2 Capan- 1 y los resultados se informan en la Tabla 4. La toxicidad se evaluó basándose en la reducción del peso corporal (no se observó reducción del peso corporal fuera de los 7 ratones tratados).
Tabla 4 Se evaluaron compuestos representativos de fórmula (I) para su actividad antitumoral sobre el modelo de ratón mutado en BRCA-2 Capan-1 en combinación con temozolomida. Los compuestos de fórmula (I) y temozolomida se administraron ambos por vía oral. El crecimiento tumoral se evaluó por compás calibrador. Se registraron los dos diámetros y el peso del tumor se calculó según la siguiente fórmula: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluó como el retraso en la aparición de un crecimiento exponencial del tumor (véase para referencias Anticancer drugs 7:437-60,1996). Este retardo (valor T-C) se definió como la diferencia de tiempo (en días) requerida para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y el grupo de control (C) alcanzaran un tamaño predeterminado (1 g). La toxicidad se evaluó basándose en la reducción del peso corporal y la tasa de supervivencia del animal. El T-C observado cuando los compuestos de fórmula (I) se combinaron con temozolomida fue superior al esperado por la simple adición de T-C obtenido por los tratamientos individuales, asi que indican sinergia fuerte.
Por tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) útiles en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ejemplo, a seres humanos, pueden administrarse por las vías usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para administración por vía oral de un compuesto de fórmula (I) puede oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o de película, disoluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo, intramuscularmente, o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
Como se ha establecido anteriormente, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan normalmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicoles; aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; tintas; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento de azúcar o recubrimiento de película.
Las dispersiones líquidas para administración por vía oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Como un ejemplo, los jarabes pueden contener, como vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o poli(alcohol vinílico). La suspensión o disoluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, tales como propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las disoluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como vehículo, agua estéril o preferentemente pueden estar en forma de disoluciones estériles, acuosas, isotónicas, salinas o pueden contener propilenglicol como vehículo.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilensorbitano o lecitina.
Sección experimental Para una referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véanse la sección experimental y reivindicaciones. Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los métodos descritos en el presente documento, u otros métodos, que son muy conocidos en la téenica.
Las formas cortas y abreviaturas usadas en el presente documento tienen el siguiente significado: urna (unidad de masa atómica) caled, (calculada) mM (micromolar) ml (microlitro) mm (micrometro) mol (moles) m (milimolar) m ol (milimoles) nm (nanometros) g (gramos) mg (miligramos) ng (nanogramos) h (hora/s) min (minuto/s) DC50 (la concentración de desplazamiento al 50 %) CI50 (la concentración inhibidora al 50 %) PAR (poli (ADP-ribosa)) MEM (medio esencial mínimo) FCS (suero de ternera fetal) FBS (suero bovino fetal) PBS (solución salina tamponada con fosfato) CL-EM (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas) HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución) CCF (cromatografía en capa fina) MHz (megahercio) Hz (hercio) DMSO-de (sulfóxido de dimetilo deuterado) CDCI3 (cloroformo deuterado) ESI (ionización por electropulverización) Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invención, sin plantear ninguna limitación a ella, ahora se facilitan los siguientes ejemplos.
Como se usa en el presente documento, los símbolos y convenios usados en los procesos, esquemas y ejemplos son coherentes con aquellos usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society o Journal of Biological Chemistry .
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales, de la mejor calidad y se usaron sin más purificación. Los disolventes anhidros tales como N, W-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al aire o la humedad se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno o de argón.
Purificación general y metodos analíticos Se realizó cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck calidad 9395, 60A). Se realizó HPLC en la columna Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 m , 3,5 mm) usando un sistema de HPLC 2790 de Waters equipado con un detector de PDA 996 de Waters y espectrómetro de masas de cuadrupolo único Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de iones por electropulverización (ESI). La fase móvil A fue tampón acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con ácido acético- acetonitrilo 95:5) y la fase móvil B fue agua-acetonitrilo (5:95). Gradiente del 10 al 90 % de B en 8 min, mantenimiento 90 % de B 2 min. Detección UV a 220 nm y 254 nm. Velocidad de flujo 1 ml/min. Volumen de inyección 10 ml. Barrido completo, intervalo de masa de 100 a 800 urna. El voltaje del capilar fue 2,5 KV; la temperatura de la fuente fue 120 °C; el cono fue 10 V. Los tiempos de retención (t.r. de HPLC) se facilitan en min a 220 nm o a 254 nm. La masa se facilita como la relación m/z.
Cuando sea necesario, los compuestos se purificaron por HPLC preparativa sobre una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 mm) o sobre una columna Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 mm) usando una HPLC preparativa 600 de Waters equipada con un detector de PDA 996 de Waters y un espectrómetro de masas de cuadrupolo único Micromass mod. ZMD, ionización por pulverización de electrones, modo positivo. La fase móvil A fue agua-0,01 % de ácido trifluoroacético y la fase móvil B fue acetonitrilo. Gradiente del 10 al 90 % de B en 8 min, mantenimiento 90 % de B 2 min. Velocidad de flujo 20 ml/min. Provisionalmente, la fase móvil A fue agua-0,1 % de hidróxido de amonio y la fase móvil B fue acetonitrilo. Gradiente del 10 al 100 % de B en 8 min, mantenimiento 100 % de B 2 min. Velocidad de flujo 20 ml/min.
Se realizaron espectros de RMN CH en DMS0-de o CDCI3 en un Varían Inova 400 que operaba a 400,5 MHz y en un Varían Mercury 300 que operaba a 300,0 MHz. Se realizaron espectros de RMN 13C en DMSO-d5 a 75,0 MHz.
Se usó la señal del disolvente residual como referencia (d = 2,50 o 7,27 ppm). Los desplazamientos químicos (d) se informan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (Jj en Hz. Se usan las siguiente abreviaturas para las multiplicidades: s = singlete; s. a. = señal ancha; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes.
Se obtuvieron los espectros de masas de alta resolución (HRMS) ESI(+) en un Q-Tof Ultima (Waters, Manchester, RU) directamente conectado a un sistema de micro-HPLC 1100 (Agilent, Palo Alto, EE.UU.) como se ha descrito previamente (Colombo, M., Sirtori, F. R., y Rizzo, V. (2004) A fully automated method for accurate mass determination using high- performance liquid chromatography with a quadrupole/orthogonal acceleration time-of-flight mass spectrometer. Rapid Commun. Mass Spectrom.18, 511-517).
Ejemplo 1 Etapa a 2-Bromo-4-fluoro-6-metil-fenilamina (X) [Hal = Br] Se añadió gota a gota una disolución de N-bromosuccinimida (18,7 g, 0,105 moles) en 70 mi de N, N-dimetilformamida a una disolución de 4-fluoro-2-metil- fenilamina (XI) (12,5 g, 0,1 moles) en 70 mi del mismo disolvente a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La disolución oscura se vertió en una mezcla de agua (1000 mi), salmuera (50 mi) y acetato de etilo (300 mi). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 100 mi), salmuera (2 x 100 mi), se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente acetato de etilo : n-hexano = 1:8). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron dando 14,9 g de producto. Las fracciones impuras se combinaron, se concentraron, se redisolvieron en éter dietílico (30 mi) y se extrajeron con 5 % de ácido clorhídrico (5 x 10 i). La fase ácida se basificó con hidróxido potásico acuoso y se extrajo con éter dietílico para proporcionar adicionalmente 0,8 g del compuesto del título. El rendimiento total fue 15,7 g (77 %).
RMN !H (400,5 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,16 (s, 3H), 4,83 (s. a., 2H), 6,91 (dd, JH-F = 9,3 Hz, JH-H = 2,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, Jk—F = 8,3 Hz, JH-H = 2,9 Hz, 1H).
Etapa b 2-Bromo-4-fluoro-6-metil-benzonitrilo (IX) [Hal = Br] Se añadió una disolución de cianuro de potasio (16,25 g, 0,25 moles) en 20 mi de agua a una suspensión de cloruro de cobre (I) recientemente preparado (9,5 g, 0,096 moles) en 40 i de agua. A continuación se añadió tolueno (30 mi) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió 2-bromo-4-fluoro-6-metil- fenilamina (X) (15,7 g, 0,077 moles) a una mezcla de 16,5 mi de ácido clorhídrico acuoso al 36 % y 40 mi de agua. La suspensión resultante se calentó hasta que se formó una disolución. La disolución se enfrió a 2 °C y precipitó el clorhidrato de amina. Se añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (5,34 g, 0,078 moles) en 15 mi de agua, manteniendose la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5 °C. Se añadió carbonato sódico en polvo decahidratado en pequeñas porciones para ajustar el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 7. Entonces se añadió lentamente la disolución resultante de la sal de diazonio al reactivo de cianocuprato previamente preparado, manteniéndose de nuevo la temperatura de reacción por debajo de 5 °C. Se formó un precipitado naranja-rojizo brillante. La mezcla de reacción se dejó calentar a 20 °C y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. Entonces se calentó lentamente a 70 °C durante 1 h. El precipitado se disolvió casi completamente. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20 °C y se filtró. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con tolueno (3 x 70 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mi), salmuera (2 x 100 mi), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El nitrilo en bruto (IX) (13,9 g, 84 %) se usó sin más purificación.
RMN XH (400,5 MHz, DMSO-de) d ppm 2,52 (s, 3H), 7,44 (dd, JH-F = 9,4 Hz, JH-H = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, JH-F = 8,2 Hz, JH-H = 2,1 Hz, 1H).
RMN 13C (75,0 MHz, DMSO-ds) d 115,8, 112,7 (d, JC-F = 3 Hz), 117,0 (d, Jb-F = 23 Hz), 118,4 (d, Jb-F = 27 Hz), 126,1 (d, Jb-F = 11 Hz), 147,8 (d, Jb-F = 11 Hz), 163,5 (d, JC-F = 257 Hz).
Etapa c 2-Bromo-4-fluoro-6-metil-benzamida (VIII) [Hal = Br] Se calentaron 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzonitrilo (IX) (0,428 g, 2 mmoles) en ácido sulfúrico acuoso al 70 % (2 mi) durante la noche a 150 °C. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (4x 2 mi). La fase orgánica se lavó con agua (4x 2 mi), salmuera (2 x 2 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando 300 mg de 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzamida en bruto (VIII). Se obtuvo muestra pura por recristalización en benceno.
RMN !H (400,5 MHz, DMSO-d5) d ppm 3,31 (s, 3H), 7,17 (dd, JH-F = 9,8 Hz, JH-H = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, JH-F = 8,6 Hz, JH-H = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (s. a., 1H), 7,65 (s. a., 1H).
Etapa d Ácido 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzoico (VII) [Hal = Br] Se disolvió 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzamida (VIII) (0,9 g, 3,9 mmoles) en ácido sulfúrico acuoso al 75 % (4 mi) a 80 °C. Se añadió cuidadosamente nitrito de sodio (0,5 g, 7,2 mmoles) en pequeñas porciones durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se añadió agua fría (15 mi) a la mezcla de reacción. El producto se extrajo con acetato de etilo (6 x 2 i). La fase orgánica se lavó con agua (4 x 2 mi), salmuera (2 x 2 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando 0,879 g (97 %) de ácido puro (VII).
RMN ¾ (400,5 MHz, DMSO-dí) d ppm 2,31 (s, 1H), 7,22 (dd, JH-F = 9,6 Hz, JH-H = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, JH-F = 8,5 Hz, JH-H = 2,4 Hz, 1H), 13,7 (s. a., 1H).
RMN 13C (75,0 MHz, DSO-dg+ CCl4) d ppm 19,5, 116,0 (d, JC-F = 22 Hz), 116,8 (d, JC-F = 24 Hz), 118,3 (d, JC-F = 10 Hz), 134,0 (d, Jc-F = 3 Hz), 138,4 (d, JC-F = 8 Hz), 163,0 (d, Jc-F = 250 Hz), 168,0.
Etapa f Ester metílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzoico (VI) [Hal = Br; T = metilo] Se agitó vigorosamente una mezcla de ácido 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzoico (VII) (1,94 g, 8,33 mmoles), carbonato de potasio anhidro (1,72 g, 12,5 mmoles), yoduro de metilo (2,36 g, 17 mmoles) en N, N-dimetilformamida (15 mi) durante 23 h a 20 °C. La suspensión se vertió en 70 mi de agua. Se separó un aceite denso. El producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 i). La fase orgánica se lavó con agua (5 x 20 mi), salmuera (2 x 20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando 2,07 g (rendimiento cuantitativo) de éster metílico del ácido 2-bromo-4-fluoro- 6-metil-benzoico (VI).
RMN ¾ (400,5 MHz, CDCI3) d ppm 2,35 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,91 (dd, JH-F = 9,0 Hz, JH-H = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, JH-F = 8,1 Hz, JH-H = 2,4 Hz, 1H).
Etapa g Éster metílico del ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil- benzoico (V) [T = metilo] Se calentó una mezcla de éster metílico del ácido 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzoico (VI) (275 mg, 1,12 mmoles), hexacíanoferrato de potasio (II) (206 mg, 0,56 mmoles), carbonato sódico anhidro (237 mg, 2,24 mmoles) y acetato de paladio (II) (5 mg, 0,0224 mmoles) en 3 mi de N-metilpirrolidona a 120 °C en un tubo cerrado bajo atmósfera de argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La fase orgánica se lavó con agua (13 x 6 mi), salmuera (2 x 6 mi), se secó sobre NasSCU, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo : 7/3) dio éster metílico del ácido 2-ciano-4-fluoro- 6-metil-benzoico (76 mg, 35 %).
RMN *H (400,5 MHz, DMSO-d5) d ppm 2,42 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H ) , 7,65 ( dd , JHF = 9,6, JHH = 2,6 Hz, 1H), 7,85 ( dd , JHF = 8,3, 2,6 Hz, 1H) .
Etapa h 6-Fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-4-carbonitrilo (IV) [n = 3; R1 = orfolin-4-ilo; X = nulo, como m = 0 y R2 = nulo] A una disolución de éster metílico del ácido 2-ciano-4- fluoro-6-metil-benzoico (V) (208 mg, 1,07 mmoles) en pivalato de metilo (2 mi) se añadieron JV-bromosuccinimida (310 mg, 1,74 minóles) y peróxido de benzoilo (20 mg, 0,097 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. El bruto se filtró sobre Gooch y se lavó con tolueno. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en acetonitrilo (3 mi). Se añadieron trietilamina (0,41 mi, 2,9 mmoles) y 3-morfolin-4-il-propilamina (XIII) (140 mg, 0,97 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h. El bruto se diluyó con diclorometano y se lavó con 15 % de hidróxido de amonio. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna (gradiente de cloroformo/metanol: 96/4 a cloroformo/metanol: 94/6) dio 6- fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H- isoindol-4-carbonitrilo (IV) (130 mg, rendimiento del 40 %).
RMN XH (400,5 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,87 (quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 - 2,49 (m, 6H), 3,62 - 3,74 (m, 6H), 4,45 (s, 2H), 7,42 (dd, JH-F = 7,3 Hz, JH-H = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, JH-F = 8,3 Hz, JH-H = 2,0 Hz, 1H).
Etapa c' Amida del ácido 6-fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3- oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (I), comp 23 [R = F; n = 3; Rl = morfolin-4-ilo; m = 0; R2 = nulo] Se calentó una disolución de 6-fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo (IV) (100 mg, 0,33 mmoles) en 1,5 mi de ácido clorhídrico al 36 % a 50 °C durante 10 h. Se evaporaron todos los materiales volátiles y el residuo se disolvió en 2 mi de agua fría. La disolución se neutralizó con carbonato de potasio sólido. El sólido precipitado se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó con carbonato sódico acuoso saturado (2 x 1 mi), salmuera (2 x 1 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró dando 73 mg (73 %) de amida del ácido 6-fluoro- 2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxí lico ( I ) .
RMN 1H (400,5 MHz, DMSO-d$) d ppm 1,79 ( quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H ) , 2, 28 - 2, 35 (m, 6H) , 3,47 - 3,52 (m, 4H) , 3,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 7,68 (dd, JHF = 7,8, JHH = 2,6 Hz, 1H), 7,83 (s. a., 1H) , 7,89 (dd, JHF = 10,9, JHH = 2,6 Hz, 1H) , 10,81 (s . a. , 1H) .
HRMS (ES I + ) : caled, para C16H21FN3O3 [M + H]+ 322, 1562; hallada 322,1565 Ejemplo 2 Etapa e Ácido 4-fluoro-2-yodo-6-metil-benzoico (VII) [Hal = I] Una mezcla de ácido 4-fluoro-2-metil-benzoico (XII) (20,00 g, 0,130 moles), diacetato de yodobenceno (50,15 g, 0,156 moles), yodo (39,52 g, 0,156 moles) y acetato de paladio (II) (1,46 g, 0,006 moles) en N,N-dimetilformamida (360 mi) se desgasificó por ciclos de vacío y nitrógeno tres veces y a continuación se calentó durante 18 h a 100 °C de temperatura interna, bajo argón. La mezcla oscura resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metil-terc-butil éter (200 i) y se trató con una disolución de metabisulfito de sodio (250 g) en agua (500 mi) bajo agitación eficiente. Entonces, esta mezcla de color amarillo se acidificó añadiendo lentamente ácido clorhídrico conc. (130 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con metil-terc-butil éter (mi 100 x 2). Los extractos orgánicos combinados se trataron con una disolución de escamas de hidróxido sódico (80 g) en agua (300 mi) con agitación. Se descargó la fase orgánica que contenía solo yodobenceno, mientras que la fase acuosa se añadió con cloruro sódico, se enfrio a la temperatura del hielo y se llevó a pH muy bajo con ácido clorhídrico conc. (130 mi). De este medio acuoso, el producto se extrajo con metil-terc- butil éter (100 mi x 3) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 y finalmente se concentraron a presión reducida dando 30,5 g (84 %) de ácido 4-fluoro-2-yodo-6-metil-benzoico como un sólido marrón. Este material de partida se usó en la siguiente etapa sin purificación.
RMN !H ( 300 , 0 MHz , CDCI3 ) d ppm 2 , 46 ( s, 3H) , 6 , 96 (dd, JHF = 9 , 1 , JHH = 2 , 6 Hz, 1H) , 7 , 45 (dd, JHF = 7, 9 , 2 , 3 Hz , 1H ) .
Etapa f Ester metílico del ácido 4-fluoro-2-yodo-6-metil- benzoico (VI) [Hal = I; T = metilo] A una disolución de ácido 4-fluoro-2-yodo-6-metil- benzoico (VII) (30,05 g, 0,109 moles) en N, N- dimetilformamida (300 mi) se añadió carbonato de potasio anhidro (22,0 g, 0,16 moles) bajo agitación magnética eficiente. Después de 15 min se añadió p-toluenosulfonato de metilo (30,7 g, 0,16 moles). La suspensión marrón se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se añadió acetato de potasio (12,4 g, 0,13 moles) para destruir el p- toluenosulfonato de metilo sin reducir y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción densa se diluyó con metil-terc-butil éter (100 mi) y se lavó con agua (600 mi); la fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con metil- terc-butil éter (70 mi x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron a presión reducida dando un sólido residuo. Este material se purificó por cromatografía (eluyente n-hexano/acetato de etilo 9:1), dando 26,2 g (81 %) de producto como aceite incoloro. (400,5 MHz , DMSO-d6) d ppm 2,27 (s, 3H) , 3, 86 (s, 3H), 7,25 (dd, JHF = 9,6, JHH = 2,4 Hz, 1H) , 7,63 (dd, JHF = 8,2, JHH = 2,4 Hz, 1H) .
Etapa g Ester metílico del ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil-benzoico (V) [T = metilo] Una disolución de áster metílico del ácido 4-fluoro-2- yodo-6-metil-benzoico (VI) (26,02 g, 88,48 mmoles) en 260 mi de N, N- dimetilformamida se trató con cianuro de cobre (I) (12,18 g; 0,136 moles) y se agitó a 110 °C durante 5 h. La mezcla de color oscuro se dejó enfriar a aproximadamente 60 °C, se trató con 105 g de Celite® 560 grueso (Fluka) bajo agitación eficiente y se diluyó con acetato de etilo (250 mi). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió lentamente en hidróxido sódico acuoso 0,25 N (500 mi) y a continuación se filtró. El matraz de reacción y el panel se lavaron con acetato de etilo (100 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (250 mi + 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida dando 22,00 g del producto en bruto como un sólido amarillo. Este material se cristalizó en n-hexano (40 mi): después de enfriar a temperatura ambiente el sólido se recogió por filtración y las aguas de cristalización se concentraron a presión reducida. El residuo sólido asi obtenido se cristalizó en n-hexano (20 mi) dando, después de la filtración de los sólidos, una segunda cosecha de producto. Las cosechas combinadas (14,15 g) se purificaron finalmente por cromatografía eluyendo en gradiente de n-hexano / metil-terc-butil éter 9:1 a n-hexano / acetato de etilo 9:1. Después de la evaporación de las fracciones se obtuvieron 12,0 g (70 %) de éster metílico del ácido 2- ciano-4-fluoro-6-metil-benzoico (V).
RMN LH (400,5 MHz , DMSO-ds) d ppm 2,42 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 7,65 (dd, JHF = 9,6, JHH = 2,6 Hz, 1H) , 7,85 (dd, JHF = 8,3, 2,6 Hz, 1H) .
Etapa h 2-(l-Ciclohexil-piperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3- dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo (IV) [R = F; n = m = 0; R1 = piperidin-4-ilo; R2 = 1-ciclohexilo] A una disolución de áster metílico del ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil-benzoico (V) (208 mg, 1,07 mmoles) en pivalato de metilo (2 mi) se añadieron N-bromosuccinimida (310 mg, 1,74 mmoles) y peróxido de benzoílo (20 mg, 0,097 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. El bruto se filtró y se lavó con tolueno. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en acetonitrilo (3 mi). Se añadieron carbonato de potasio (670 mg, 4,85 mmoles) y diclorhidrato de 1- ciclohexil-piperidin-4-ilamina monohidratado (XIII) (265 mg, 0,97 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h. El bruto se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido de amonio al 15 %. La fase orgánica se secó sobre N 2S04, se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna (diclorometano/metanol/disolución de amoniaco, 7 N en metanol: 97/2/1) dio 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-6- fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carbonitrilo (IV) (100 mg, 30 %).
RMN XH (400,5 MHz , DMSO-dg) d ppm 1,02 - 1,13 (m, 1H), 1, 16 - 1,27 (m, 4H) , 1, 55 - 1,62 (m, 1H) , 1,68 - 1,80 (s. a., 7H) , 2,23 - 2, 39 (m, 3H) , 2, 87 - 2,97 (m, 2H) , 3,95 (s. a., 1H), 4,52 (s, 2H) , 7,86 (dd, JHF = 8,3, JHH = 2,2 Hz, 1H) , 7,98 (dd, Jkr = 9,3, JHH = 2,2 Hz, 1H) .
HRMS (ESI + ) : caled, para C20H25FN3O [M + H] + 342, 1976 ; hallada 342,1988 Etapa c' Amida del ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-6- fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 29 [R = F; n = m = 0; R1 = piperidin-4-ilo; R2 = 1- ciclohexilo] A una disolución con agitación de 2-(1-ciclohexil- piperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4- carbonitrilo (IV) (100 mg, 0,3 inmoles) en ácido acético (5 mi) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2,7 mi) durante 30 in. A continuación, la reacción se calentó a 80 °C durante 9 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua fría (10 mi). A continuación, la fase acuosa se basificó añadiendo amoniaco acuoso concentrado y se extrajo con dicloroetano (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico acuoso 2 N (2 x 12 mi) y salmuera, se secaron sobre Na2£04 y se evaporaron a sequedad a vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (43 mg, 40 %) después de la purificación mediante la cromatografía en columna ((diclorometano/metanol/disolución de amoniaco, 7 N en metanol: 97/2/1).
RMN !H (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,00 - 1,14 (m, 1H), 1,14 - 1,28 (m, 4H), 1,53 - 1,61 (m, 1H), 1,67 - 1,80 (m, 6H), 2,25 - 2,36 (m, 3H), 2,88 - 2,95 (m, 2H), 3,94 - 4,03 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,66 (dd, JHF = 7,7, JHH = 2,6 Hz, 1H), 7,85 (s. a., 1H), 7,89 (dd, JHF = 10,9, JHH = 2,6 Hz, 1H), 10,78 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+): caled, para C20H27FN3O2 [M + H]+ 360,2082; hallada 360,2098 Ejemplo 3 Etapa m Ester terc-butílico del ácido 4-[(furan-2-ilmetil)- amino]-piperidin-1-carboxílico (XVI) [n = 0; R1 = piperidin- 4-ilo; X = terc-butoxicarbonilo] A una disolución equimolar de furano-2-carbaldehído (XV) (250 mg, 2,6 mmoles) y éster terc-butilico del ácido 4- amino-piperidin-l-carboxílico (XIII) (473 mg, 2,6 mmoles) en diclorometano (14 mi) se añadieron cloruro de titanio (IV) 1 M en diclorometano (1,3 mi, 1,3 mmoles) y trietilamina (0,32 mi, 2,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 días. A continuación se añadió gota a gota cianoborohidruro de sodio (493 mg, 7,8 minóles) en metanol (7 mi) con agitación y la disolución se dejó con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico al 35 % y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó a sequedad a vacío. El bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol 95:5) dando el compuesto del título como un aceite rojo (406 mg, 56 %).
HRMS (ESI+ ) : caled para C15H25N2O3 [M + H] + 281, 1860 ; hallada 281, 1867.
Operando de una forma análoga, pero empleando material de partida (XIII) adecuadamente sustituido, se obtuvieron los siguientes compuestos: Bencil-furan-2-ilmetil-amina (XVI) HRMS (ESI+): caled, para C12H14NO [M + H]+ 188,1070; hallada 188,1075 Furan-2-ilmetil-fenetil-amina (XVI) HRMS (ESI+): caled, para C13H16NO [M + H]+ 202,1226; hallada 202,1230 [2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-furan-2- ilmetil-amina (XVI) HRMS ( ES I + ) : caled para CI6H2IN20 [M + H] + 257, 1648 ; hallada 257, 1642 Furan-2-ilmetil- (2-piperidin-l-il-etil ) -amina (XVI ) HRMS (ESI + ) : caled para C12H21N2O [M + H]+ 209,1648; hallada 209, 1650 Furan-2-ilmetil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (XVI) HRMS ( ES 1+ ) : caled para C11H19N2O2 [M + H]+ 211,1441; hallada 211,1446 Furan-2-ilmetil- (3-morfolin-4-il-propil) -amina (XVI) HRMS ( ES 1+ ) : caled para C12H21N2O2 [M + H]+ 225, 1598; hallada 225,1590 [2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-furan-2- ilmetil-amina (XVI) HRMS (ESI + ) : caled para C16H21N2O [M + H]+ 257, 1648; hallada 257,1652 Furan-2-ilmetil-(3-fenil-propil)-amina (XVI) HRMS (ESI + ) : caled para Ci^HisNO [M + H]+ 216, 1383; hallada 216,1387 Furan-2-ilmetil- (2-piridin-2-il-et.il ) -amina (XVI ) HRMS (ESI+) : caled para C12H15N2O [M + H]+ 203, 1179; hallada 203,1181 [ 3- ( 3 , 4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il ) -propil ] -f uran-2- ilmetil-amina (XVI) HRMS (ESI+) : caled, para C17H23N2O [M + H]+ 271, 1805; hallada 271,1799 [3-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-l-il)-propil]-furan-2- ilmetil-amina (XVI) HRMS (ESI + ) : caled. para C17H23N2O [M + H]+ 271,1805; hallada 271, 1811 Furan-2-ilmetil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (XVI) HRMS (ESI + ) : caled, para C13H24N3O [M + H]+ 238,1914; hallada 238,1912 Furan-2-ilmetil-[3-(4-feni1-piperazin-1-i1)-propil]- amina (XVI) HRMS (ESI + ) : caled, para CigH26N30 [M + H]+ 300,2070; hallada 300,2077 Furan-2-ilmetil- (3-piperidin-l-il-propil) -amina (XVI) HRMS (ESI + ) : caled, para C13H23N2O [M + H]+ 223, 1805; hallada 223,1802 (3—[1,4*]Bipiperidinil-1'-i1-propil)-furan-2-ilmetil- amina (XVI) HRMS (ESI + ) : caled, para Ci8H32N30 [M + H]+ 306,2540; hallada 306,2544 [3-(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-propil]-furan-2- ilmetil-amina (XVI) HRMS ( ES 1 + ) : caled, para C15H27N2O [M + H]+ 251,2118; hallada 251,2120 Furan-2-ilmetil-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4- il]-amina (XVI) HRMS (ESI+ ) : caled, para C15H25N2O2 [M + H]+ 265, 1911; hallada 265,1919 (l-Bencil-piperidin-4-il)-furan-2-ilmetil-amina (XVI) HRMS (ESI+): caled, para C17H23N2O [M + H]+ 271,1805; hallada 271,1807 [2- (l-Bencil-piperidin-4-il)-etil]-furan-2-ilmetil- amina (XVI) HRMS ( ES 1 + ) : caled , para C19H27N2O [M + H] + 299 , 2118 ; hallada 299 , 21222 [3-(4-Bencil-piperidin-1-il)-propil]-furan-2-ilmetil- amina (XVI) HRMS ( ES 1 + ) : caled , para C20H29N2O [M + H] + 313, 2274 ; hallada 313 , 2280 (l-Cíclohexil-piperidin-4-il)-furan-2-ilmetil-amina (XVI) Se calentó una disolución equimolar de furano-2- carbaldehído (XV) (1,3 g, 13,5 mmoles) y 1-ciclohexil- piperidin-4-ilamina (XIII) (2,46 g, 13,5 mmoles) en tolueno (140 mi) a reflujo durante 8 h empleando un aparato de Dean- Stark. La mezcla de reacción se concentró a vacio y se aclaró con etanol (50 mi). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,8 g, 17,93 mmoles) y la mezcla se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se basificó con amoniaco acuoso (8 %) y la fase acuosa se separó y se extrajo con éter dietilico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida dando el compuesto del titulo como un aceite amarillo empleado en la siguiente etapa sin ninguna más purificación.
HRMS ( ES I + ) : caled para CISH27N20 [M + H] + 263 , 2118 ; hallada 263 , 2120 Etapa n Ácido 3-(l-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-4-oxo- 10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) [n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; X = terc butoxicarbonilo] A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4- [(furan-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-carboxílico (XVI) (5,6 g, 21 mmoles) en tolueno (300 mi) se añadió anhídrido maleico (2,1 g, 21 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado sólido obtenido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó dando el compuesto deseado (6,5 g, 82 %) como un sólido blanco.
RMN ¾ (400,5 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,40 (s, 9H), 1,40 - 1,63 (m, 4H), 2,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,75 (s. a., 2H), 2,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 11,60 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,96 - 4,06 (m, 2H), 4,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,6 Hz , 1H) , 12,03 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI + ) : caled para C19H27N2O6 [M + H]+ 379,1864; hallada 379,1876 Operando de una forma análoga, pero empleando el material de partida (XVI) adecuadamente sustituido, se obtuvieron los siguientes compuestos: Ácido 3-bencil-4-oxo-l0-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI + ) : caled para CieHisNC [M + H]+ 286, 1074; hallada 286,1078 Ácido 3-oxo-3-fenetil-10-oxa-3-aza- triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI + ) : caled para C17H18NO4 [M + H]+ 300, 1230; hallada 300, 1237 Ácido 2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-4- oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6- carboxílico (XVII) HRMS (ESI+ ) : caled, para C20H23N2O4 [M + H]+ 355,1652; hallada 355,1657 Ácido 2-oxo-3-(2-piperidin-l-il-etil)-10-oxa-3-aza- triciclo[5.2.1.0*l,5*] ec-8-eno-6-carboxilico (XVII ) HRMS (ESI+ ) : caled para C16H23N2O4 [M + H]+ 307, 1652; hallada 307,1660 Ácido 2- (2-morf olin-4-il-etil ) -4-oxo-10-oxa-3-aza- triciclo[5.2.1.0*l,5*] dec-8-eno-6 -carboxí lico (XVII ) HRMS (ESI + ) : caled para C15H21N2O5 [M + H]+ 309, 1445; hallada 309, 1446 Ácido 2-(3-morfolin-4-il-propil)-4-oxo-l0-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI+ ) : caled para C16H23N2O5 [M + H]+ 323, 1601; hallada 323,1609 Ácido 2-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-4-oxo- 10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI + ) : caled, para C20H23N2O4 [M + H]+ 355, 1652; hallada 355,1660 Ácido 2-oxo-3-(3-fenil-propil)-10-oxa-3-aza- triciclo[5.2.1.0*l,5*]dec-8-eno-6-carboxí1ico (XVII) HRMS (ESI + ) : caled, para Ci8H2oN04 [M + H]+ 314, 1387; hallada 314,1392 Ácido 4-oxo-3-(2-piridin-2-il-etil)-10-oxa-3-aza- triciclo[5.2.1.0*l,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI+) : caled, para C16H17N2O4 [M + H]+ 301, 1183; hallada 301,1179 Ácido 3-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-4- oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6- carboxílico (XVII) HRMS (ESI+) : caled para C21H25N2O4 [M + H]+ 369, 1809; hallada 369,1811 Ácido 3-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI+) : caled, para C21H25N2O4 [M + H]+ 369, 1809; hallada 369,1801 Ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-4-oxo-10- oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxilico (XVII) HRMS ( ES 1+ ) : caled para C17H26N3O4 [M + H]+ 336, 1918; hallada 336,1920 Ácido 2-oxo-3-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-10- oxa-3-aza-trieicio[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI+ ) : caled, para C22H28N3O4 [M + H]+ 398, 2074; hallada 398,2079 Ácido 2-oxo-3-(3-piperidin-l-il-propil)-10-oxa-3-aza- triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS ( ES 1+ ) : caled, para C17H25N2O4 [M + H] + 321, 1809; hallada 321,1812 Ácido 3—(3—[1,4']bipiperidinil-1'-il-propil)-4-oxo-10- oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI+) : caled, para C22H34N3O4 [M + H]+ 404, 2544; hallada 404,2540 Ácido 2-[3-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-4-oxo- 10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI + ) : caled, para C19H29N2O4 [M + H]+ 349,2122; hallada 349,2119 Ácido 2-oxo-3-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4- il]-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6- carboxílico (XVII) HRMS (ESI+) : caled para C19H27N2O5 [M + H]+ 363, 1914; hallada 363,1920 Ácido 3- ( l-bencil-piperidin-4-il ) -4-oxo-10-oxa-3-aza- triciclo[5.2.1.0*l,5*] dec-8-eno-6-carboxilico (XVII ) HRMS (ESI+) : caled, para C21H25N2O4 [M + H]+ 369, 1809; hallada 369,1799 Ácido 2-[2-(l-bencil-piperidin-4-il)-etil]-4-oxo-10- oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI+ ) : caled para C23H29N2O4 [M + H] + 397, 2122; hallada 397,2127 Ácido 2-[3-(4-bencil-piperidin-l-il)-propil]-4-oxo-10- oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0* 1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) HRMS (ESI+ ) : caled, para C24H31N2O4 [M + H]+ 411, 2278; hallada 411,2283 Ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) RMN ¾ (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 11,98 (s. a., 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 5,6, 1,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,00 - 4,11 (m, 1H), 3,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,38 - 3,48 (m, 2H), 3,04 - 3,2 (m, 3H), 2,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,55 - 2,01 (m, 8H), 1,04 - 1,44 (m, 6H).
HRMS (ESI+): caled, para C20H29N2O4 [M + H]+ 361,2122; hallada 361,2129 Etapa o Clorhidrato del ácido 3-oxo-2-piperidin-4-il-2,3- dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XIX) [n = 0; R1 = piperidin-4-ilo] Se disolvió ácido 3-(l-terc-butoxicarbonil-piperidin-4- il)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-8-eno-6- carboxílico (XVII) (6,35 g, 16,8 mmoles) en ácido clorhídrico al 37 % (80 mi) y la disolución resultante se sometió a reflujo durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con metanol y se decantó para obtener el producto (XIX) deseado como un sólido blanco (4,06 g, 82 %).
RMN !H (400,5 MHz, DMSO-dff) d ppm 1,95 - 2,12 (m, 4H), ,01 - 3,18 (m, 2H), 3,36 - 3,45 (m, 2H), 4,36 - 4,46 (m, H), 4,72 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 7,7, 7,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 8,53 (s. a., 1H), 8,79 (s. a., 1H), 15,86 (s, 1H).
HRMS (ESI+): caled, para C14H17N2O3 [M + H]+ 261,1234; hallada 261,1222 Operando de una forma análoga, pero empleando el material de partida (XVII) adecuadamente sustituido, se obtuvieron los siguientes compuestos: Ácido 2-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxilico (XVIII) HRMS (ESI + ) : caled , para C16H14NO3 [M + H] + 268 , 0968 ; hallada 268 , 0972 Ácido 2-oxo-2-fenetil-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico (XVIII) HRMS ( ES 1 + ) : caled , para C17H16NO3 [M + H] + 282 , 1125 ; hallada 282, 1131 Ácido 2-[2-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled , para C20H21N2O3 [M + H] + 337, 1547 ; hallada 337, 1541 Ácido 2-oxo-2-(2-piperidin-l-il-etil)-2,3-dihidro-lH- isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI + ) : caled, para C16H21N2O3 [M + H]+ 288, 1547; hallada 288,1552 Ácido 2- (2-morfolin-4-il-etil) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H- isoindol-4-carboxilico (XVIII) HRMS (ESI+) : caled, para C15H19N2O4 [M + H]+ 291, 1339; hallada 291,1335 Acido 2- ( 3-morf olin-4-il-propil) -3-oxo-2, 3-dihidro-lH- isoindol-4-carboxilico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled para C16H21N2O4 [M + H]+ 305, 1496; hallada 305,1492 Ácido 2-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-3-oxo- 2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled, para C20H21N2O3 [M + H]+ 337, 1547; hallada 337,1549 Ácido 2-oxo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-lH-isoindol- 4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI + ) : caled, para CI8HI8N03 [M + H]+ 296,1281; hallada 296,1290 Ácido 3-OXO-2- ( 2-piridin-2-il-etil ) -2, 3-dihidro-lH- isoindol-4-carboxí lico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled, para C16H15N2O3 [M + H]+ 283, 1077; hallada 283,1080 Ácido 2-[3-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-propil]-3- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI + ) : caled para C21H23N2O3 [M + H]+ 351, 1703; hallada 351,1706 Ácido 2-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled, para C21H23N2O3 [M + H]+ 351, 1703; hallada 351,1699 Ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-3-oxo-2,3- dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled para C17H24N3O3 [M + H]+ 318,1812; hallada 318,1820 Ácido 2-oxo-2-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-2,3- dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled, para C22H26N3O3 [M + H]+ 380,1969; hallada 380,1971 Ácido 3-oxo-2- (3-piperidin-l-il-propil) -2, 3-dihidro-lH- isoindol-4-carboxilico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled para C17H23N2O3 [M + H]+ 303, 1703; hallada 303,1702 Ácido 2—(3—[1,4']bipiperidinil-1'-il-propil)-3-oxo-2,3- dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI+) : caled, para C22H32N3O3 [M + H]+ 386, 2438; hallada 386,2442 Ácido 2-[3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-propil]-3-oxo- 2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxí lico (XVIII ) HRMS (ESI + ) : caled para C19H27N2O3 [M + H]+ 331, 2016; hallada 331,2011 Ácido 2 -oxo- 2- [ 1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4- il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxí lico (XVIII) HRMS ( ES I + ) : caled, para C19H25N2O4 [M + H]+ 345, 1809; hallada 345,1816 Ácido 2- ( l-bencil-piperidin-4-il) -3-oxo-2, 3-dihidro-lH- isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI+) : caled para C21H23N2O3 [M + H]+ 351,1703; hallada 351, 1708 Ácido 2-[2-(l-bencil-piperidin-4-il)-etil]-3-oxo-2,3- dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico (XVIII) HRMS ( ES 1+ ) : caled, para C23H27N2O3 [M + H]+ 379, 2016; hallada 379,2020 Ácido 2-[3-(4-bencil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3- dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico (XVIII) HRMS (ESI+) : caled para C24H29N2O3 [M + H]+ 393, 2173; hallada 393,2177 Ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3- dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (XVIII) HRMS (ESI+ ) : caled para C20H27N2O3 [M + H]+ 343, 2016; hallada 343,2019 Etapa q Ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-3-oko- 2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII) [n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; X = terc-butoxicarbonilo] A una disolución de ácido 3-oxo-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico (3,9 g, 13,2 mmoles) en piridina (15 mi) se añadieron sucesivamente carbonato de potasio (3,6 g, 26,5 mmoles) y metanol (40 mi). A continuación se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,16 g, 14,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h hasta que el análisis de HPLC reveló la desaparición del material de partida. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La disolución se lavó dos veces con 5 % de hidrogenosulfato de potasio y la fase orgánica se secó sobre NazSCU y se concentró a vacio. El bruto obtenido se diluyó con éter dietilico y se decantó para obtener el compuesto del titulo (3,7 g, 78 %) como un sólido blanco.
RMN :H (400,5 MHz, DMSO-d5) d ppm 1,42 (s, 9H), 1,04 - 1,74 (m, 2H), 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,89 (s. a., 2H), 4,04 - 4,12 (m, 2H), 4,23 - 4,32 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 7,83 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 16,03 (s. a., 1H).
Etapa p Ester terc-butílico del ácido 2-(7-carbamoil-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-l-carboxilico (XX) [n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; X = terc-butoxicarbonilo] Método A: a una disolución de ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H- isoindol-4-carboxílico (XVIII) (3,7 g, 10,3 minóles) en N, N- dimetilformamida (60 mi) se añadieron sal de hidroxibenzotriazolamonio (3,15 g, 20,7 mmoles), sal del ácido clorhídrico de l-etil-3-(3 '-dietilamino)carbodiimida (3,34 g, 20,7 mmoles) y diisopropiletilamina (5,3 mi, 30,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución se lavó dos veces con disolución acuosa saturada de carbonato sódico, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol 97:3) para proporcionar el compuesto del título (2,74 g, 74 %) como un sólido blanco.
Método B: una disolución de ácido 2-(l-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4- carboxílico (XVIII) (5,5 g, 15,3 mmoles) y carbonildiimidazol (3,7 g, 22,8 mmoles) en tetrahidrofurano seco (80 i) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación se añadió amoniaco acuoso concentrado (25 mi) y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente hasta la desaparición del material de partida (3 h). El disolvente se evaporó a presión reducida y la amida primaria en bruto resultante (1,1 g, 20 %) se empleó sin ninguna más purificación.
HRMS (ESI+) : caled para C19H26N3O4 [M + H]+ 360, 1918 hallada 360,1921 Operando según el método A, pero empleando material de partida adecuadamente sustituido se obtuvieron los siguientes compuestos: Amida del ácido 2-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol- 4-carboxílico (I), comp 1 [R = H; n = 1; R1 = fenilo; m = 0; R2 = nulo] RMN (400,5 MHz , DMSO-ds) d ppm 1, 72 - 1,88 (m, 4H) 2,04 - 2,13 ( , 2H), 2,88 - 2,96 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,00 4,11 (m, 1H), 4,56 (s, 2H) , 7,20 - 7, 30 (m, 1H), 7,31 7,37 (m, 4H), 7,66 (s. a., 1H), 7,71 (dd, J 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 10,72 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+): caled, para C16H15N2O2 [M + H]+ 267,1128; hallada 267,1120 Amida del ácido 2-oxo-2-fenetil-2,3-dihidro-1H- isoindol-4-carboxílico (I), comp 2 [R = H; n = 2; R1 = fenilo; m = 0; R2 = nulo] RMN CH (400,5 MHz, D SO -d6) d pp 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 4H), 7,66 (s. a., 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 7,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 7,3, 1,5 Hz, 1H), 10,68 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+ ) : caled para C17H15N2O2 [M + H] + 281, 1285; hallada 281 , 1295 Amida del ácido 2-[2-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)- etil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (I), comp 3 [R = H; n = 2; R1 = 3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN !H (400,5 MHz, DMSO-dff) d ppm 2,73 2,84 (m, 6H ) 3,65 (s, 2H), 3,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 7 ,00 -7,12 (m, 4H ) , 7,66 (s. a., 1H) , 7,69 (dd, J = 7,6, 7, 7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 7,7 , 1,2 Hz, 1H) , 10,75 (s . a. , 1H) .
HRMS (ESI+) : caled, para C20H23N3O2 [M + H]+ 336, 1707; hallada 336,1722 Amida del ácido 2-oxo-2-(2-piperidin-1-il-etil) -2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 4 [R = H; n = 2; R1 = piperidin-l-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN XH (400, 5 MHz, DMSO-ds) d ppm 1, 33 -1,40 (m, 2H) , 1,43 - 1,50 (m, 4H) , 2,35 - 2, 43 (m, 4H) , 2,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,68 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 7,66 (s. a., 1H) , 7,72 (dd, J = 7,7, 7,4 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H) , 10,75 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI + ) : caled para C16H22N3O2 [M + H]+ 288, 1707; hallada 288,1712 Amida del ácido 2- (2-morfolin-4-il-etil) -3-oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxí lico (I), comp 5 [R = H; n = 2; R1 = morfolin-4-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN XH (400, 5 MHz , DMSO-dg) d ppm 2,41- 2,46 (m, 4H) , 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 - 3,57 (m, 4H), 3,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H ) , 4,64 (s, 2H) , 7,66 (s. a., 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 7,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 10,73 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI+) : caled para C15H20N3O3 [M + H]+ 290, 1499; hallada 290,1507 Amida del ácido 2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3- dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (I), comp 6 [R = H; n = 3; R1 = morfolin-4-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN CH (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,80 (quintuplete , J = 7,1 Hz, 2H), 2,28 - 2,38 (m, 6H), 3,47 - 3,54 (m, 4H), 3, 61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,65 (s. a., 1H), 7, 71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 10,76 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+): caled, para C16H22N3O3 [M + H]+ 304, 1656; hallada 304,1664 Amida del ácido 2-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-l -il)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxilico (I), comp 7 [R = H; n = 2; R1 = 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo; = 0; R2 = nulo] RMN ¾ (400, 5 MHz, DMSO-d5) d ppm 1, 79 - 1,89 (m, 2H) , 2,64 - 2,70 ( , 2H) , 3,27 - 3,31 (m, 2H) , 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,44 - 6, 49 (m, 1H), 6, 70 - 6, 75 (m, 1H) , 6, 85 - 6, 89 (m, 1H), 6 ,92 - 6,97 (m, 1H), 7,69 (s. a., 1H) , 7,72 (dd, J = 7,6, 7, 6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 7,6 , 1,3 Hz, 1H) , 10,68 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI+ ) : caled, para C20H22N3O2 [M + H]+ 336, 1707; hallada 336,1692 Amida del ácido 3-oxo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 17 [R = H; n = 3; R1 = fenilo; m = 0; R2 = nulo] — RMN XH (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,97 (quintuplete, J = 7,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 7, 9 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,23 - 7,31 (m, 4H), 7,67 (s. a., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 10,74 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+ ) : caled para C18H19N2O2 [M + H ] + 295 , 1441; hallada 295,1433 Amida del ácido 3-oxo-2-(2-piridin-2-etil)-2,3-dihidro- lH-isoindol-4-carboxílico (I), comp 18 [R = H; n = 2; R1 = pirid-2-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN !H (400,5 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,12 (t, J 7,3 Hz H) , 3,96 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H) , 7,23 (ddd, J = ,5, 4,9, 1,2 Hz , 1H) , 7,32 (ddd, J = 7,8, 1,2, 0,8 Hz, 1H) , ,65 (s. a., 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,70 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz , 1H ) , 8,48 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,8 Hz, 1H) , 10,66 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI + ) : caled para CI6HI6N302 [M + H]+ 282, 1237; hallada 282, 1243 Amida del ácido 2-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (I), comp 19 [R = H; n = 3; R1 = 3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,92 (quintuplete, J = 7,3 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,64 - 2,70 (m, 2H), 2,76 - 2,82 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,00 - 7,70 (m, 4H), 7,66 (s. a., 1H), 7,70 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 10,76 (s. a., 1H).
HRMS ( ESI + ) : caled, para C21H24N3O2 [M + H] + 350, 1863 ; hallada 350 , 1866 Amida del ácido 2-[3-(3,4-dihldro-2H-quinolin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 20 [R = H; n = 3; R1 = 3,4-dihidro-2H-quinolin-l-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN LH (400,5 MHz, DMSO-c¾) 5 ppm 1,80 - 1,87 (m, 2H), 1,90 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 - 3,26 (m, 2H), 3,27 - 3,30 (m solapado por la señal del agua, 2H), 3,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,42 - 6,47 (m, 1H), 6,54 - 6,58 (m, 1H), 6,83 - 6,87 (m, 1H), 6,89 - 6,94 (m, 1H), 7,67 (s. a., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 10,72 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+ ) : caled , para C21H24N3O2 [M + H] + 350, 1863 ; hallada 350 , 1868 Amida del ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]- 3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (I), comp 21 [R - H; n = 3; R1 = 4-metil-piperazin-1-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,80 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,15 - 2,43 (s. a., 8H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,66 (s. a., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 10,79 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+): caled, para C17H25N4O2 [M + H]+ 317,1972; hallada 317,1975 Amida del ácido 3-oxo-2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)- propil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 22 [R = H; n = 3; R1 = piperazin-l-ilo; m = 0; R2 = 4- fenilo] 0 RMN CH (400,5 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,85 (quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,02 - 3,10 (m, 4H), 3,63 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,75 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 2H), 7,66 (s. a., 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 10,78 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+ ) : caled para C22H27N4O2 [M + H] + 379, 2129 ; hallada 379 , 2145 Clorhidrato de amida del ácido 3-oxo-2-(3-piperidin-1-il-propil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 25 [R = H; n = 3 ; R1 = piperidin-l-ilo; m = 0 ; R2 = nulo] RMN (400,5 Hz, DMSO-dg) d ppm 1,29 (m, 1H), 1,50 - 1,73 (m, 3H), 1,75 - 1,85 (m, 2H), 2,00 - 2,09 (m, 2H), 2,79 - 2,92 (m, 2H), 3,03 - 3,14 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 2H), 3,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,71 (s. a., 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 8,93 (s. a., 1H), 10,58 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+): caled, para C17H24N3O2 [M + H]+ 302,1863; hallada 302,1865 Diclorhidrato de la amida del ácido 2-(3- [1,4']bipiperidinil-1'-il-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H- isoindol-4-carboxílico (I), comp 26 [R = H; n = 3; R1 = piperidin-1-ilo; m = 0; R2 4-piperidin-l-ilo] RMN CH (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,33 - 1,49 (m, 1H) 1,57 - 1,74 (m, 3H), 1,74 - 1,94 (m, 4H), 1,95 - 2,13 (m 2H), 2,16 - 2,30 (m, 2H), 2,87 - 3,72 (m, 11H), 3,66 (t, J 6,5 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,72 (s. a., 1H), 7,75 (dd, J 7,6, 6,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,21 (dd, J 7,6, 1,2 Hz , 1H) , 9,38 (s. a., 2H) , 10,58 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI + ) : caled para C22H33N4O2 [M + H] + 385,2598; hallada 385,2611 Clorhidrato de la amida del ácido 2-[3-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4- carboxílico (I), comp 27 [R = H; n = 3; R1 = 2, 6-dimetil-piperidin-l-ilo; m = 0; R2 = nulo] RMN ÷H (400,5 MHz , DMSO-ds) d ppm 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H) , 1, 40 - 1,55 (m, 3H) , 1,80 - 1,91 (m, 2H) , 1,95 - 2,05 (m, 2H) , 3, 02 - 3,46 (m, 4H) , 3,68 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 7,70 (s. a., 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) , 8,72 (s. a. , 1H) , 10, 58 (s. a. , 1H) .
HRMS (ESI+ ) : caled para C19H28N3O2 [M + H]+ 330, 2176; hallada 330,2176 Amida del ácido 3-oxo-2- [ 1- (tetrahidro-piran-4-il ) - piperidin-4-il ] -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxí lico ( I ) , comp 28 [R = H; n = m = 0; Rl = piperidin-4-ilo; R2 = 1- (tetrahidro-piran-4-ilo) ] RMN CH (400,5 MHz, D SO-d5) d ppm 1,38 - 1,50 (m, 2H), 1,65 - 1,72 (m, 2H), 1,73 -1,81 (m, 4H) , 2,18 - 2,28 (m, 2H) , 2, 43 - 2,47 (m, 1H), 2, 97 - 3,04 (m, 2H), 3,30 (m solapado por la señal del agua, 2H), 3,89 (dd, J = 11,1, 3,9 Hz, 2H), 4,02 (m, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 7,66 (s. a., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H) , 10,74 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI+ ) : caled, para C19H26N3O3 [M + H] + 344,1969; hallada 344,1962 Amida del ácido 2-(l-bencil-piperidin-4-il)-2í-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 30 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; m = 1; R2 = fenilo] RMN CH (400,5 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,70 - 1,88 (m, 4H), 1,99 2,13 (m, 2H), 2,89 2,96 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,00 - 4,11 (m, 1H ) , 4,56 (s, 2H) , 7,20 - 7, 30 (m, 1H) , 7,30 - 7,36 (m, 4H) , 7,66 (s. a., 1H) , 7,71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz , 1H ) , 10,72 (s . a . , 1H) .
HRMS (ESI+ ) : caled, para C21H24N3O2 [M + H]+ 350, 1863; hallada 350,1874 Clorhidrato de la amida del ácido 2-[2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxilico (I), comp 31 [R = H; n = 2; R1 = piperidin-4-ilo ; m = 1; R2 = f enilo ] RMN lH (400,5 MHz , DMSO-c¾) d ppm 1,29 1,41 (m, 2H ) 1,43 - 1,54 (m, 1H), 1,56 - 1,64 (m, 2H), 1,92 - 2,00 (m, 2H), 2,83 - 2,96 (m, 2H), 3,30 (m solapado por la señal del agua, 2H), 3,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,47 (s, 5H), 7,69 (s. a., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J - 7,6, 1,3 Hz, 1H), 9,22 (s. a., 1H), 10,68 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+ ) : caled, para C23H28N3O2 [M + H]+ 378,2176; hallada 378,2178 Amida del ácido 2-[3-(4-bencil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 32 [R = H; n = 3; R1 = piperidin-l-ilo; m = 1; R2 = fenilo] RMN 2H (400,5 MHz , DMSO-ds) d ppm 0,93 - 1,12 (m, 2H) , 1,34 - 1,53 (m, 3H) , 1, 68 - 1,82 (m, 4H) , 2,22 - 2,33 (m, 2H), 2,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2, 75 - 2,85 (m, 2H) , 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 7,09 - 7,14 (m, 2H) , 7,14 - 7,19 (m, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,65 (s. a., 1H) , 7,72 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H) , 10,78 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI+ ) : caled, para C24H30N3O2 [M + H]+ 392, 2333; hallada 392,2346 Etapa i' Clorhidrato de la amida del ácido 3-oxo-2-piperidin-4- il-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (XXI) [n = 0; R1 = piperidin-4-ilo] Una disolución de éster terc-butilico del ácido 4—(7— carbamoil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-1- carboxílico (XX) (2,7 g, 7,5 inmoles) en ácido clorhídrico 4 M en dioxano (18 mi, 75 mmoles) se agitó a 50 °C durante 2 h hasta que el análisis de HPLC reveló la desaparición del material de partida. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se disolvió en éter dietílico y se filtró para obtener el compuesto del título (2,09 g, 95 %) como su clorhidrato.
RMN cH (400,5 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,93 - 2,09 (m, 4H), 3,03 - 3,17 (m, 2H), 3,35 - 3,48 (m solapado por la señal ¿el agua, 2H), 4,32 - 4,45 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 7,71 (s. a., 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 8,59 (s. a., 1H), 8,82 (s. a., 1H), 10,58 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+): caled, para C14H18N3O2 [M + H]+ 260,1394; hallada 260,1398 Etapa 1 ' Amida del ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-3-oxo- 2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 11 [R = H; n = m = 0; R1 = piperidin-4-ilo; R2 = 1- ciclohexilo] Método A: a una suspensión de clorhidrato de la amida del ácido 3-oxo-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (56 mg, 0,19 mmoles) en diclorometano (2 mi) se añadieron ciclohexanona (XIV) (27,5 mg, 0,28 mmoles), acetato sódico (32 mg, 0,38 mmoles) y metanol (0,3 mi). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A continuación se añadió cianoborohidruro de sodio (13 mg, 0,21 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacio y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol 95:5) dando 27 mg (40 %) de la amida del ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-3-oxo- 2,3- dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico.
Método B: a una disolución de clorhidrato de la amida del ácido 2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-lH-isoindol-4- carboxílico (4,4 g, 14,8 mmoles) y ciclohexanona (2,2 g, 22,45 inmoles) en N, N-dimetilformamida (100 mi) se añadieron ácido acético glacial (4,5 mi) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (11,8 g, 44,85 mmoles). La disolución resultante se dejó con agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con disolución acuosa al 8 % de amoniaco y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. El bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol 95: 5) y posteriormente se disolvió en una pequeña cantidad de metanol y se precipitó con éter dietílico. El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico dando 1,77 g del producto deseado como un sólido blanco (35 %).
RMN H (400,5 MHz , DMSO-ds) 8 ppm 1,00 - 1,14 (m, 1H), 1,14 -1,32 (m, 4H) , 1, 55 - 1, 62 ( , 1H) , 1,70 - 1,80 (m, 8H), 2,25 - 2,37 (m, 3H) , 2,88 - 2,98 (m, 2H) , 3,95 - 4,06 (m, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 7,66 (s. a., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H) , 10,74 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI+ ) : caled, para C20H28N3O2 [M + H]+ 342,2176; hallada 342,2175 Operando según el método A, pero empleando el material de partida (XIV) adecuadamente sustituido, se obtuvieron los siguientes compuestos: Amida del ácido 3-oxo-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 8 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; m = 1; R2 = pirid- 4-ilo] - - ) , , ( , , , , , ) , , ( , 1,5 1H) , 8,21 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H) , 8,51 - 8,55 (m 2H ) , 10, 72 (s. a . , 1H) .
HRMS (ESI+ ) : caled, para C20H23N4O2 [M + H]+ 351,1816 hallada 351,1817 Amida del ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin 4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 9 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-ilo ; m = 1; R2 tiof en-2-ilo] RMN XH (400,5 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,73 1,88 (m, 4H) 2,06 - 2,20 (m, 2H) , 2, 94 - 3,03 (m, 2H), 3,73 (s, 2H) , 4,01 4,11 (m, 1H), 4,58 (s, 2H) , 6,96 7,00 (m, 2H ) , 7,42 7,46 (m, 1H ) , 7,67 (s. a., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H ) , 7,77 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz , 1H) , 10, 72 (s . a . , 1H) .
HRMS (ESI + ) : caled, para C19H22N3O2S [M + H]+ 356, 1427; hallada 356,1430 Amida del ácido 3-oxo-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin- 4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 10 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; m = 1; R2 = pirid- 3-ilo] RMN !H (400,5 MHz, DMSO-dff) d ppm 1,70 - 1,80 (m, 4H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,87 - 2,96 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,01 - 4,12 (m, 1H), 4,56 (5, 2H), 7,37 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,66 (s. a., 1H), 7,71 (t, J = 7,7, 7,4 Hz, 1H), 7,73 (señal solapada por otros, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,71 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+) : caled para C20H23N4O2 [M + H]+ 351,1816; hallada 351,1822 Amida del ácido 2- ( 1-f uran-2-ilmetil-piper idin- 4-il ) -3 oxo-2, 3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxí lico (I), comp 12 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; m = 1; R2 = fur-2-ilo] - RMN XH (400, 5 MHz , D SO-de) d ppm 1, 70 - 1,87 (m, 4H) , 2,07 - 2,16 (m, 2H) , 2, 90 - 2, 97 (m, 1H) , 3,53 (s, 2H) , 3,98 - 4,06 (m, 1H), 4,55 (s, 2H) , 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,41 (dd, J = 2,4, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (s. a., 1H) , 7,66 (s. a., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 10,71 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI+) : caled, para C19H22N3O3 [M + H]+ 340, 1656; hallada 340,1651 Amida del ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin- 4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (I), comp 13 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; m = 1; R2 = tiof en-3-ilo] RMN CH (400, 5 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,72 - 1, 90 (m, 4H) , 2,00 - 2,12 (m, 2H) , 2,90 - 2,99 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 4,00 - 4,09 (m, 1H ) , 4,57 (s, 2H) 7,08 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 7,33 (s. a . , 1H) , 7,49 (dd, J = 4,6, 2,8 Hz, 1H) , 7,67 (s. a., 1H ) , 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H) , 8,21 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H) , 10,73 (s. a., 1H) . HRMS (ESH-) : caled, para C19H22N3O2S [M + H]+ 356,1427; hallada 356,1432 Amida del ácido 2-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 14 [R = H; n = 0; Rl = piperidin-4-ilo; m = 1; R2 = fur-3- ilo] RMN ¾ (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,72 - 1,89 (m, 4H), 2,02 - 2,12 (m, 2H), 2,90 - 3,02 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (s. a., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6 , 1,5 Hz, 1H), 10,73 (s. a., 1H).
HRMS ( ES 1 + ) : caled, para C19H22N3O3 [M + H]+ 340, 1656; hallada 340,1649 Amida del ácido 3-oxo-2-(l-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 15 [R = H; n = 0; Rl = piperidin-4-ilo; m = 1; R2 = pirid- 2-ilo] RMN 1H (400,5 MHz, DMSO-dff) d ppm 1,74 - 1,93 (m, 4H), 2,12 - 2,28 (m, 2H), 2,91 - 3,00 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,02 - 4,13 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (s. a., 1H), 7,73 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,73 (s. a., 1H).
HRMS (ESI+): caled, para C20H23N4O2 [M + H]+ 351,1816; hallada 351,1815 Amida del ácido 3-oxo-2-(l-(lH-pirrol-2-ilmetil- piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico (I), comp 16 [R = H; n = 0; Rl = piperidin-4-ilo; = 1; R2 = 1 H- pirrol-2-ilo RMN H (400,5 MHz , DMSO-de) d ppm 1, 70 - 1, 88 (m, 4H) , 1,96 - 2,09 (m, 2H) , 2,88 - 2,99 (m, 2H), 3,44 (s, 2H) , 3,94 - 4,09 (m, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 5,89 (s. a., 1H), 5,94 (s. a., 1H ) , 6,65 (s. a . , 1H) , 7,67 (s. a., 1H) , 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz , 1H ) , 7 ,77 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz , 1H) , 10,65 (s. a., 1H) , 10,73 (s. a., 1H) .
HRMS ( ESI + ) : caled, para C19H23N4O2 [M + H]+ 339,1816; hallada 339,1812 Amida del ácido 2-(l-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), comp 24 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-ilo; m = 1; R2 = ciclopropilo] RMN (400,5 MHz, DMSO-dg) d ppm 0,06 0,12 (m, 2H), 0,44 - 0,50 (m, 2H), 0,80 - 0,89 (m, 1H), 1,72 - 1,88 (m, 3H), 2,00 - 2,11 (m, 2H), 2,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,04 - 3,13 (m, 2H), 3,98 - 4,09 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 7,66 (s. a., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 7,6 1,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 10,73 (s. a., 1H) .
HRMS (ESI+) caled para C18H2 N3O2 [M + H]+ 314,1863; hallada 314,1860

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): ; - en la que: R es hidrógeno o flúor; y n, m, R1 y R2 tienen los siguientes significados: a) n es 0 y m es 0, 1, 2 o 3; R1 es cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 6 miembros; y R2 es un cicloalquilo de 3, 5 o 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo; o b) n es 1 y m es 0; R1 es cicloalquilo de 3 a 6 miembros o arilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y R2 es nulo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; o c) n es 2 o 3, y m es 0; R1 es un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y R2 es nulo, cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado; o d) n y m son cada uno independientemente 1, 2 o 3; R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2 Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que a) n es 0 y m es 0 o 1; R1 es un heterocielilo de 6 miembros; y R2 es un cicloalquilo de 3 o 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo; o b) n es 1 y m es 0; R1 es arilo, opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado; y R2 es nulo; o c) n es 2 o 3, y m es 0; R1 es un heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y R2 es nulo, un heterociclilo de 6 miembros o arilo; o d) n es 2 o 3, ym esl; R1 es un heterociclilo de 6 miembros; y R2 es arilo.
3. Un compuesto de fórmula (I), según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que a) n es 0 y m es 0 o 1; Rl es un heterocielilo de 6 miembros; y R2 es un cicloalquilo de 3 o 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo; o c) n es 2 o 3, y m es 0; Rl es un heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente adicionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; y R2 es nulo, un heterociclilo de 6 miembros o arilo.
4.- Un compuesto de fórmula (I), según las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizado por que: a) n es 0 y m es 0 o 1; Rl es un heterociclilo de 6 miembros; y R2 es un cicloalquilo de 3 o 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros, arilo o heteroarilo.
5.- Un compuesto de fórmula (I), según las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, caracterizado por que: a) n es 0 y m es 0 o 1; si m es 0, Rl es un anillo de piperidina y R2 es un anillo de ciclohexilo; si m es 1, Rl es un anillo de piperidina y R2 es un anillo de piridina.
6.- Un compuesto de fórmula (I), seleccionado del grupo que consiste en: amida del ácido 2-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol- 4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-fenetil-2,3-dihidro-lH- isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-[2-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-(2-piperidin-1-il-etil)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 2-(2-morfolin-4-il-etil}-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 2-[2-(3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il)- etil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin- 4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 3-oxo-2-(l-tiofen-2-ilmetil-piperidin- 4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin- 4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-3-oxo- ,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(l-furan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin- 4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 3-oxo-2-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-[1-(lH-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-(3-fenil-propil)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-(2-piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 2-[3-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 3-oxo-2-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 6-fluoro-2-(3-morfoiin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 2-(l-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-(3-piperidin-1-il-propil)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-propil)- 3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-[3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-propil]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 3-oxo-2-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(l-ciclohexil-piperidin-4-il)-6- fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(l-bencil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-[2-(l-bencil-piperidin-4-il)-etil]-3- oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxilico; amida del ácido 2-[3-(4-bencil-piperidin-l-il)-propil]- 3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-[1-(4,4-dimetil-ciclohexil)- piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; amida del ácido 2-[1-(4,4-dimetil-ciclohexil)- piperidin-4-il]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4- carboxilico; amida del ácido 6-fluoro-3-oxo-2-(1-espiro[2.5]oct-6-il- piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-carboxílico y amida del ácido 3-oxo-2-(l-espiro[2.5]oct-6-il- piperidin-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7.- Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, proceso que comprende una de las siguientes secuencias de etapas: SECUENCIA A: Etapa h) cielar el compuesto resultante de fórmula (V): en la que T es un alquilo (C1-C6) o un aril-alquilo (Ci— Ce) , mediante reacción con una amina adecuada de fórmula (XIII) X-Rl-[CH2]n-NH2 (XIII) en la que R1 y n son como se han definido en la reivindicación 1, y X es o bien R2-[CH2]m-, en la que R2 y m son como se han definido en la reivindicación 1, o bien un grupo protector de nitrógeno adecuado, cuando R1 es un heterocielilo que contiene nitrógeno; Etapa c') hidrolizar el compuesto resultante de fórmula (IV): I en la que Rl n y X son como se han definido anteriormente, de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, cuando X es R2-[CH2]m-, en la que R2 y m son como se han definido en la reivindicación 1; o un compuesto de fórmula (III), cuando Rl es un heterociclilo que contiene nitrógeno y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado . en la que n es como se ha definido anteriormente, Rl es un heterociclilo que contiene nitrógeno y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado; Etapa i) desproteger el compuesto de fórmula (III), como se ha definido anteriormente, de manera que se obtenga o bien un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o bien un compuesto de fórmula (II): - di) en la que R1 y n son como se han definido anteriormente; Etapa 1) alquilar el compuesto resultante de fórmula (II), como se ha definido anteriormente, con un agente alquilante adecuado de fórmula (XIV) R2-[CH2]m-i-Y (XIV) en la que Y es o bien un grupo formilo o bien, cuando m = 1, un átomo de oxígeno unido a R2 mediante un doble enlace (=0), de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I); o SECUENCIA B: Etapa m) realizar una aminación reductora en el furano 2-carbaldehído (XV): con una amina adecuada de fórmula (XIII) X-Rl-[CH2]n—NH2 (XIII) en la que Rl y n son como se han definido anteriormente, y X es o bien R2-[CH2]m-, en la que R2 y m son como se han definido anteriormente, o bien un grupo protector de nitrógeno adecuado, cuando Rl es un heterocielilo que contiene nitrógeno; Etapa n) realizar una reacción de Diels-Alder en el compuesto resultante de fórmula (XVI): (XVI) en la que Rl, n y X son como se han definido anteriormente; Etapa o) aromatizar el compuesto resultante de fórmula (XVII): I en la que Rl n y X son como se han definido anteriormente; Etapa p) a idar el compuesto resultante de fórmula (XVIII): I en la que Rl, n y X son como se han definido anteriormente, de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, cuando X es R2-[CH2]m-, en la que R2 y m son como se han definido anteriormente; o un compuesto de fórmula (XX), cuando Rl es un heterocielilo que contiene nitrógeno y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado en la que n es como se ha definido anteriormente, R1 es un heterociclilo que contiene nitrógeno y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado; Etapa i') desproteger un compuesto de fórmula (XX) como se ha definido anteriormente; 0 Etapa 1') alquilar el compuesto resultante de fórmula (XXI): en la que R1 y n son como se han definido anteriormente, con un agente alquilante adecuado de fórmula (XIV) R2-[CH2]m-i-Y (XIV) en la que Y es o bien un grupo formilo o bien, cuando m = 1, un átomo de oxígeno unido a R2 mediante un doble enlace (=0), de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente; también, en el caso de que, durante la Etapa o, el compuesto resultante de la aromatización de un compuesto de fórmula (XVII) sea un compuesto de fórmula (XIX), es decir, cuando X es un grupo protector de nitrógeno lábil, se realiza la siguiente Etapa q: Etapa q) instalar un grupo protector de nitrógeno adecuado en el compuesto resultante de fórmula (XIX): en la que R1 y n son como se han definido anteriormente, de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (XVIII), en la que R1 y n son como se han definido anteriormente y X es un grupo protector de nitrógeno adecuado, que a continuación se somete a la secuencia de reacciones p), i') y 1') anteriormente descrita de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
8.- Un método in vitro para inhibir selectivamente actividad de la proteína PARP-1, que comprende poner en contacto dicha proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1.
9.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende adicionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos.
11.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el agente quimioterapéutico es un agente alquilante.
12.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el agente alquilante es temozolomida.
13.- Un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en la reivindicación 1, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer.
14.- Un producto según la reivindicación 13, en el que el agente quimioterapéutico es un agente alquilante.
15.- Un producto según la reivindicación 14, en el que el agente alquilante es temozolomida.
16.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.
17.- Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento con actividad antineoplásica.
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