BR112015009130B1 - Compostos derivados de 4-carboxamido-isoindolinona, processo de preparação destes, método in vitro para inibir seletivamente a atividade de proteína parp-1, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos - Google Patents

Compostos derivados de 4-carboxamido-isoindolinona, processo de preparação destes, método in vitro para inibir seletivamente a atividade de proteína parp-1, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos Download PDF

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Mikhail Yurievitch Krasavin
Paolo Orsini
Alessandra Scolaro
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Abstract

compostos derivados de 4-carboxamido-isoindolinona , seu processo de preparação, método in vitro para inibir seletivamente a atividade de proteína parp-1, compo sição farmacêutica, produto e uso dos referidos compostos. são fornecidos derivados de 4-carboxamido-isoindolinona substituídos que inibem seletivamente a atividade de poli (adp-ribose) polimerase parp-1, em relação a poli (adp-ribose) polimerase parp-2. os compostos desta invenção são, portanto, úteis no tratamento de doenças tais como o câncer, doenças cardiovasculares, lesões do sistema nervoso central e diferentes formas de inflamação. a presente invenção também fornece métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos de tratamento de doenças que utilizam as composições farmacêuticas que compreendem estes compostos.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE 4-CARBOXAMIDO-ISOINDOLINONA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DESTES, MÉTODO IN VITRO PARA INIBIR SELETIVAMENTE A ATIVIDADE DE PROTEÍNA PARP-1, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS
[001] A presente invenção fornece novos derivados de 4-carboxamido-isoindolinona substituídos que provaram ser inibidores de poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) potentes e seletivos, com respeito a poli (ADP-ribose) polimerase-2 (PARP-2) e são, portanto, úteis na terapia do câncer, doenças cardiovasculares, lesões do sistema nervoso e inflamação. A presente invenção também fornece métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos de tratamento de doenças que utilizam as composições farmacêuticas que compreendem estes compostos.
[002] As poli (ADP-ribose) polimerases pertencem a uma família de 18 membros que catalisam a adição de unidades de ADP-ribose a DNA ou diferentes proteínas receptoras, que afetam os processos celulares tão diversas como a replicação, transcrição, diferenciação, regulação do gene, degradação da proteína e manutenção do fuso. PARP-1 e PARP-2 são as únicas entre as enzimas PARPs que são ativadas por dano de DNA e estão envolvidas na reparação do DNA.
[003] A PARP-1 é uma proteína nuclear que consiste em três domínios: o domínio N-terminal de ligação a DNA contendo dois dedos de zinco, o domínio de automodificação, e o domínio catalítico do C-terminal. A PARP-1 liga-se através do domínio de dedo de zinco às quebras de fita única de DNA (SSB), cliva o NAD+, e fixa várias unidades de ADP-ribose às proteínas alvos, como as histonas e várias BRCA-2 apresentam riscos elevados de desenvolvimento de câncer de mama e outros cânceres ao longo da vida. Os tumores originados em portadores da mutação, em geral, perderam o alelo tipo selvagem e não expressam as proteínas funcionais BRCA-1 e BRCA- 2.
[004] Portanto, a perda destas duas proteínas leva a uma disfunção específica de tumor na reparação de quebras de fita dupla através da recombinação homóloga. Sabe-se que quando a PARP-1 é inibida, a reparação de excisão de base é reduzida e as quebras de fita simples que são geradas durante o ciclo celular normal persistem. Também foi estabelecido que os garfos de replicação que encontram uma pausa não reparada podem formar quebras de fita dupla que normalmente são reparadas por recombinação homóloga. As células tumorais que são deficientes na reparação de recombinação homóloga, tais como os mutantes BRCA-1 e BRCA-2 são, portanto, altamente sensíveis à inibição de PARP em comparação com as células do tipo selvagem. Isto está de acordo com o conceito da letalidade sintética, em que os dois defeitos da via sozinhos são inócuos, mas combinados tornam-se letais: os inibidores de PARP podem ser mais eficazes em pacientes com tumores com defeitos de reparação de DNA específico sem afetar os tecidos heterozigóticos normais. A população de paciente putativa inclui, além de mutantes de BRCA, que representam a maior parte do câncer de mama e de ovário hereditário, também uma fração substancial de cânceres esporádicos com defeitos na reparação de recombinação homóloga, um fenômeno chamado de "BRCAness". Por exemplo, a metilação dos promotores dos genes BRCA-1 ou FANCF e a amplificação do gene EMSY, que codifica uma proteína de interação de BRCA-2. Ao estender o racional de letalidade sintética de PARP e BRCA-1 e BRCA-2, é provável que as deficiências de qualquer gene que não é redundante na reparação da quebra da fita dupla devem ser sensíveis à inibição de PARP. Por exemplo, a deficiência de ATM, encontrada em pacientes com leucemia prolinfocítica de células T e leucemia linfocítica crônica de células-B e câncer da mama e mutações da linhagem germinativa de CHK2 identificados no sarcoma, câncer da mama, câncer do ovário e tumores do cérebro, também têm mostrado ser sinteticamente letais em combinação com a deficiência de PARP, bem como as deficiências em outras proteínas da via de HR conhecida (incluindo RAD51, DSS1, RAD54, RPA1, NBS1, ATR, CHK1, CHK2, FANCD2, FANCA, FANCC e pTEN). As mutações em FANCC e FANCG foram mostradas em câncer pancreático. A metilação do promotor de FANCF foi encontrada em carcinomas de ovário, mama, colo do útero, do pulmão. A primeira evidência clínica de que o câncer com BRCA mutado pode ser sensível à monoterapia com inibidor de PARP vem do ensaio de fase I do inibidor de PARP de pequena molécula, oral, Olaparib. Em uma população de fase I enriquecida para portadores da mutação de BRCA, uma taxa de resposta objetiva de 47% foi observada em 19 pacientes com mutações de BRCA e de mama, câncer de ovário e de próstata. Outros inibidores de PARP, como Rucaparib e Veliparib são conhecidos atualmente como estando nos ensaios clínicos de fase II em combinação, assim como um agente único. As indicações recentes são de que essas terapias apresentam baixa toxicidade, como agente único. De qualquer modo, espera-se que os compostos com seletividade elevada em PARP-1 mostrem ainda menos toxicidade em vista de um esquema de tratamento crônico ou em combinação.
[005] A PARP-1 também foi implicada na angiogênese. Em particular, a inibição de PARP-1 parece resultar na diminuição da acumulação do fator de transcrição indutível por hipoxia 1α, um importante regulador da adaptação das células tumorais à hipóxia.
[006] Os estímulos pró-inflamatórios desencadeiam a liberação de mediadores pró-inflamatórios que induzem a produção de radicais hidroxil e peroxinitrato, que por sua vez produzem a quebra da fita simples de DNA com a consequente ativação de PARP-1. A superativação de PARP-1 resulta na depleção de NAD+ e armazena energia, culminando com a disfunção e necrose celular. Este mecanismo de suicídio celular tem sido implicado no mecanismo patológico do acidente vascular cerebral, isquemia do miocárdio, diabetes, disfunção cardiovascular associada à diabetes, choque, lesões do sistema nervoso central traumático, artrite, colite, encefalomielite alérgica e várias outras formas de inflamação. De especial interesse é o reforço por PARP-1 do fator de transcrição nuclear mediado por kB, que desempenha um papel central na expressão de citocinas inflamatórias, quimiocinas e mediadores inflamatórios.
[007] O documento WO 2007/047646 em nome de Janssen Pharmaceutica descreve di-hidro-isoindolonas substituídas úteis para o tratamento de distúrbios da cinase; Wender et al. reivindica em US 7.232.842 análogos de isoindolona como inibidores da cinase. O pedido de patente US 2008/0108659 de Gandhi et al. descreve 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindois como inibidores de poli (ADP-ribose) polimerase, também relatados em: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 10231026. WO 2011/006794 e WO 2011/006803, ambos em nome de Nerviano Medical Sciences, descrevem 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxamidas como inibidores seletivos de PARP-1.
[008] A presente invenção fornece novos derivados de 4-carboxamido-isoindolinona substituídos que provaram ser inibidores de PARP-1 potentes e seletivos no que diz respeito a PARP-2 e são, assim, úteis no tratamento do câncer, doenças cardiovasculares, lesões do sistema nervoso e inflamação.
[009] A presente invenção também fornece um método para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e métodos de tratamento de doenças que utilizam as composições farmacêuticas que compreendem estes compostos.
[010] Assim, um primeiro objetivo da presente invenção é fornecer um composto de fórmula (I):
Figure img0001
em que:
R é hidrogênio ou flúor; e
n, m, R1 e R2 têm os seguintes significados:
a) n é 0 e m é 0, 1, 2 ou 3;
R1 é cicloalquil de 3- a 6- membros ou
heterocicloalquil de 4- a 6- membros; e
R2 é a cicloalquil de 3-, 5- ou 6- membros,
heterocicloalquil de 4- a 6- membros, aril ou heteroaril; ou
b) n é 1 e m é 0;
R1 é cicloalquil de 3- a 6- membros ou aril, cada um dos quais opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais (C1-C6) alquil linear ou ramificado; e
R2 é nulo, cicloalquil de 3- a 6- membros, heterocicloalquil de 4- a 6- membros, aril ou heteroaril, cada um dos quais opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais (C1-C6) alquil linear ou ramificado;
ou
c) n é 2 ou 3, e m é 0;
R1 é a cicloalquil de 3- a 6- membros, heterocicloalquil de 4- a 6- membros, aril ou heteroaril, cada um dos quais opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais (C1-C6) alquil linear ou ramificado; e
R2 é nulo, cicloalquil de 3- a 6- membros, heterocicloalquil de 4- a 6- membros, aril ou heteroaril, cada um dos quais opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais (C1-C6) alquil linear ou ramificado;
ou
d) n e m são, cada um, independentemente 1, 2 ou 3;
R1 e R2 são, cada um, independentemente cicloalquil de 3- a 6- membros, heterocicloalquil de 4- a 6- membros, aril ou heteroaril; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[011] Os compostos de fórmula (I) tal como definidos acima são inibidores de PARP-1 potentes e seletivos no que diz respeito a PARP-2 e são assim úteis no câncer, doenças cardiovasculares, lesões do sistema nervoso e terapia da inflamação.
[012] A presente invenção também fornece métodos para sintetizar derivados de 4-carboxamido-isoindolinona substituídos de fórmula (I) como definidos acima, através de um processo que consiste em transformações sintéticas padrões.
[013] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças mediadas por PARP-1 que compreende a administração a um mamífero necessitado do mesmo, de preferência, um humano, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como definido acima.
[014] Um método preferencial da presente invenção é para o tratamento de uma doença mediada por proteína PARP-1 selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, doenças cardiovasculares, lesões do sistema nervoso e inflamação.
[015] Outro método preferencial da presente invenção é para o tratamento de determinados tipos de câncer, incluindo, mas não se limitando a: carcinomas, tais como de bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer do pulmão de pequenas células, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tiróide, próstata e pele, incluindo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma das células B, linfoma células-T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células pilosas e linfoma de Burkitt; tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielóides agudas e crônicas, síndrome de mielodisplasia e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma, rabdomiossarcoma e o sarcoma de Ewing; tumores do sistema nervoso central e periféricos, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; e outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratoxantoma, câncer folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi.
[016] Além disso, o método da presente invenção também fornece a angiogênese de tumores e inibição de metástases.
[017] Outro método preferencial da presente invenção é para o tratamento de tipos específicos de doenças cardiovasculares, incluindo, mas não se limitando a, lesão de reperfusão do miocárdio, cardiomiopatia, disfunção cardiovascular diabética.
[018] Outro método preferencial da presente invenção é para o tratamento de tipos específicos de lesão do sistema nervoso incluindo, mas não se limitando a: apoplexia, lesão cerebral e doenças neurodegenerativas.
[019] Outro método preferencial da presente invenção é para o tratamento de tipos específicos de doenças inflamatórias, incluindo, mas não se limitando a, colite, artrite e uveíte.
[020] A presente invenção também fornece um método in vitro para inibir seletivamente a atividade de proteína PARP-1 que compreende o contato da referida proteína com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como definido acima. A presente invenção fornece ainda um método para o tratamento de doenças que compreendem um composto de fórmula (I), como definido acima, em combinação com a terapia de radiação ou regime de quimioterapia para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anticâncer.
[021] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido acima, e pelo menos um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[022] Além de um composto de fórmula (I), a composição farmacêutica da presente invenção pode ainda compreender um ou mais quimioterapêutico- por exemplo, agentes citostáticos ou citotóxicos, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferon, inibidores de ciclo-oxigenase (por exemplo inibidores COX-2), inibidores de metaloproteinases de matriz, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina-cinase, agentes do receptor do fator de anti-crescimento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogênese (por exemplo, inibidores de angiogênese), inibidores de farnesil transferase, inibidores da via de transdução de sinal ras-raf, inibidores do ciclo celular, outros inibidores de cdks, agentes de ligação de tubulina, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, e semelhantes. De preferência, o agente quimioterapêutico é um agente de alquilação. Ainda com mais preferência, o agente de alquilação é temozolomida.
[023] Além disso, a invenção fornece um produto que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido acima, e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anticâncer. De preferência, o agente quimioterapêutico é um agente de alquilação. Ainda com mais preferência, o agente de alquilação é temozolomida.
[024] Além disso, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido acima, para uso como um medicamento, de preferência, como um medicamento com atividade anticâncer.
[025] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido acima, para uso em um método de tratamento do câncer.
[026] Finalmente, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido acima, na fabricação de um medicamento com atividade anticâncer.
[027] Os compostos de fórmula (I) podem ter um ou mais centros assimétricos, e podem, portanto, existir na forma de isômeros ópticos individuais ou misturas racêmicas ou diastereoisômeros. Consequentemente, todos os isômeros possíveis e as suas misturas dos compostos de fórmula (I) estão dentro do escopo da presente invenção. Como afirmado acima, os sais dos compostos de fórmula (I) estão também dentro do escopo da presente invenção.
[028] Salvo indicação em contrário, quando se referindo aos compostos de fórmula (I) per se, bem como a qualquer composição farmacêutica ou para qualquer tratamento terapêutico compreendendo os mesmos, a presente invenção inclui todos os seus isômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, N-óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção.
[029] Se um centro quiral ou outra forma de um centro isomérico estiver presente em um composto da presente invenção, todas as formas de tais isômeros ou isômero, incluindo enantiômeros e diastereoisômeros, destinam-se a ser aqui abrangidas.
[030] Os compostos que contêm um centro quiral podem ser utilizados como uma mistura racêmica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada utilizando técnicas bem conhecidas e um enantiômero individual pode ser utilizado isoladamente. Em casos em que os compostos têm ligações duplas de carbono-carbono insaturadas, ambos os isômeros cis (Z) e trans (E) estão dentro do escopo da presente invenção.
[031] Em casos em que os compostos podem existir em formas tautoméricas, tais como tautômeros ceto-enol, cada forma tautomérica é contemplada como estando incluída dentro desta invenção, se existente em equilíbrio ou predominantemente em uma forma.
[032] Com o termo "halogênio" pretende-se indicar um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[033] Com o termo "(C1-C6)alquil linear ou ramificado", pretende-se que qualquer um dos grupos tais como, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, terc-butil, sec-butil, n-pentil, n-hexil, e semelhantes.
[034] Com o termo "cicloalquilo de 3 a 6 membros" pretende-se indicar, salvo indicação em contrário, um anel monocíclico de carbono todos de 3- a 6- membros, o qual pode conter uma ou mais ligações duplas, mas não tem um sistema de elétrons Π completamente conjugados. Exemplos de grupos cicloalquil, sem limitação, são ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclo-hexil, ciclo-hexenil e ciclo-hexadienil.
[035] Com o termo "heterociclil de 4 a 6 membros” pretende-se indicar um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4 a 6 membros, onde um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre; o anel heterocíclico pode ser opcionalmente adicionalmente fundido ou ligado a anéis carbocíclicos e heterocíclicos aromáticos e não aromáticos. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos são, por exemplo, piranil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolidinil, pirazolinil, tiazolinil, tiazolidinil, di-hidrofuranil, tetra-hidrofuranil, 1,3-dioxolanil, piperidinil, piperazinil, morfolinil e semelhantes.
[036] O termo "aril" refere-se a um grupo de hidrocarboneto mono-, bi- ou policarbocíclico com 1 a 4 sistemas de anel, opcionalmente, ainda fundidos ou ligados uns aos outros por ligações simples, em que pelo menos um dos anéis carbocíclicos é "aromático", em que o termo "aromático" refere-se ao sistema de ligação de elétrons Π completamente conjugados. Exemplos não limitativos de tais grupos aril são os grupos fenil, α- ou β-naftil ou bifenil.
[037] O termo "heteroaril" refere-se a anéis heterocíclicos aromáticos, tipicamente heterociclos com 5 a 8 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S; o anel heteroaril pode ser ainda opcionalmente fundido ou ligado aos anéis carbocíclicos e heterocíclicos aromáticos e não aromáticos. Exemplos não limitativos de tais grupos de heteroaril são, por exemplo, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, imidazolil, tiazolil, isotiazolil, pirrolil, fenil-pirrolil, furil, fenil-furil, oxazolil, isoxazolil, pirazolil, tienil, benzotienil, isoindolinil, benzoimidazolil, indazolil, quinolinil, isoquinolinil, 1,2,3-triazolil, 1-fenil-1,2,3-triazolil, 2,3-di-hidroindolil, 2,3-di-hidrobenzofuranil,2,3-di-hidrobenzotiofenil; benzopiranil, 2,3-di-hidrobenzoxazinil, 2,3-di-hidroquinoxalinil e semelhantes.
[038] De acordo com a presente invenção e, salvo indicação em contrário, quando qualquer um dos grupos acima mencionados é opcionalmente substituído, pode ser substituído em qualquer posição da sua livre por um ou mais grupos de (C1-C6) alquil linear ou ramificado.
[039] O termo "sal farmaceuticamente aceitável” dos compostos de fórmula (I) refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades do composto original, portanto, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido com ácidos inorgânico ou orgânicos, por exemplo, nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiônico, glicólico, (D) ou (L) láctico, oxálico, ascórbico, fumárico, malônico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanossulfônico, etanossulfônico, p-toluenossulfônico, isetiônico, succínico e ácido salicílico.
[040] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais com bases inorgânicas ou orgânicas, por exemplo, metais alcalinos ou alcalino-terrosos, especialmente de sódio, potássio, cálcio, hidróxidos de amônio ou de magnésio, carbonatos ou bicarbonatos, e aminas acíclicas ou cíclicas, de preferência, metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina e semelhantes.
[041] Em uma primeira modalidade preferencial, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como definidos acima caracterizados pelo fato de que:
R é hidrogênio ou flúor; e
n, m, R1 e R2 têm os seguintes significados:
a) n é 0 e m é 0 ou 1; R1 é um heterociclil de 6 membros; e
R2 é um cicloalquil de 3- ou 6- membros, heterociclil de 6- membros, aril ou heteroaril; ou
b) n é 1 e m é 0;
R1 é aril, opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais (C1-C6) alquil linear ou ramificado; e R2 é nulo; ou
c) n é 2 ou 3, e m é 0;
R1 é um heterociclil de 6 membros, aril ou heteroaril, cada um dos quais opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais (C1-C6) alquil linear ou ramificado; e R2 é nulo, um heterociclil de 6 membros ou aril; ou
d) n é 2 ou 3, e m é 1;
R1 é um heterociclil de 6 membros; e R2 é aril; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[042] Em uma modalidade mais preferencial, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como definidos acima caracterizados pelo fato de que:
R é hidrogênio ou flúor; e
n, m, R1 e R2 têm os seguintes significados: a) n é 0 e m é 0 ou 1; R1 é um heterociclil de 6 membros; e
R2 é um cicloalquil de 3- ou 6- membros, heterociclil de 6- membros, aril ou heteroaril; ou
c) n é 2 ou 3, e m é 0;
R1 é um heterociclil de 6 membros, aril ou heteroaril, cada um dos quais opcionalmente substituído adicionalmente com um ou mais (C1-C6) alquil linear ou ramificado; e R2 é nulo, um heterociclil de 6 membros ou aril; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[043] Ainda com mais preferência, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como definidos acima caracterizados pelo fato de que:
R é hidrogênio ou flúor; e
n, m, R1 e R2 têm os seguintes significados: a) n é 0 e m é 0 ou 1;
R1 é um heterociclil de 6 membros; e
R2 é um cicloalquil de 3- ou 6- membros, heterociclil de 6- membros, aril ou heteroaril;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Com mais preferência, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) como definidos acima caracterizados pelo fato de que:
R é hidrogênio ou flúor; e
n, m, R1 e R2 têm os seguintes significados:
a) n é 0 e m é 0 ou 1;
quando m é 0, R1 é um anel de piperidina e R2 é um anel de ciclo-hexil;
quando m é 1, R1 é um anel de piperidina e R2 é um anel de piridina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[044] Compostos preferenciais específicos (cpd) da presente invenção estão listados abaixo:
  • 1. amida de ácido 2-benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 2. amida de ácido 3-oxo-2-fenetil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 3. amida de ácido 2-[2-(3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 4. amida de ácido 3-oxo-2-(2-piperidin-1-il-etil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 5. amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 6. amida de ácido 2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 7. amida de ácido 2-[2-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 8. amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 9. amida de ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 10. amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 11. amida de ácido 2-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico ;
  • 12. amida de ácido 2-(1-furan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 13. amida de ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 14. amida de ácido 2-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il) -3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 15. amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 16. amida de ácido 3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 17. amida de ácido 3-oxo-2-(3-fenil-propil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 18. amida de ácido 3-oxo-2-(2-piridin-2-il-etil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 19. amida de ácido 2-[3-(3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 20. amida de ácido 2-[3-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 21. amida de ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 22. amida de ácido 3-oxo-2-[3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 23. amida de ácido 6-fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico ;
  • 24. amida de ácido 2-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 25. amida de ácido 3-oxo-2-(3-piperidin-1-il-propil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico ;
  • 26. amida de ácido 2-(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 27. amida de ácido 2-[3-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 28. amida de ácido 3-oxo-2-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 29. amida de ácido 2-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 30. amida de ácido 2-(1-benzil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico ;
  • 31. amida de ácido 2-[2-(1-benzil-piperidin-4-il)-etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 32. amida de ácido 2-[3-(4-benzil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 33. amida de ácido 2-[1-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-piperidin-4-il]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 34. amida de ácido 2-[1-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-piperidin-4-il]-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 35. amida de ácido 6-fluoro-3-oxo-2-(1-espiro[2,5]oct-6-il-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
  • 36. amida de ácido 3-oxo-2-(1-espiro[2,5]oct-6-il-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  • SEQUÊNCIA A (quando R é flúor, Esquema 1):
    qualquer de:
    Etapa a) halogenação de 4-fluoro-2-metil-fenilamin
    (XI):
Figure img0002
Etapa b) desaminação de ciano do composto resultante de fórmula (X):
Figure img0003
em que Hal é halogênio tal como Cl, Br, e I;
Etapa c) hidrolização do composto resultante de fórmula IX):
Figure img0004
em que Hal é como definido acima; e
Etapa d) hidrolização do composto resultante de fórmula VIII):
Figure img0005
em que Hal é como definido acima; ou
Etapa e) halogenação de ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico XII):
Figure img0006
entao:
Etapa f) esterificação do composto de fórmula (VII) obtido na etapa d) ou e)
Figure img0007
em que Hal é como definido acima;
Etapa g) halogenação de ciano do composto resultante de fórmula (VI):
Figure img0008
em que T é a (C1-C6) alquil ou um aril-(C1-C6) alquil e Hal é como definido acima;
Etapa h) ciclização do composto resultante de fórmula
(V) :
Figure img0009
em que T é como definido acima, pela reação com uma amina adequada de fórmula (XIII):
X-R1-[CH2]n-NH2(XIII)
em que R1 e n são como definidos acima, e X é quer R2-[CH2]m-, em que R2 e m são como definidos acima, ou um grupo de proteção de nitrogênio adequado, quando R1 é um heterociclil contendo nitrogênio;
Etapa c’) hidrolização do composto resultante de fórmula (IV):
Figure img0010
em que R1, n e X são como definidos acima, de modo a obter:
um composto de fórmula (I), como definido acima, quando X é R2- [CH2] m-, em que R2 e m são como definidos acima; ou um composto de fórmula (III), quando R1 é um heterociclil contendo nitrogênio e X é um
Figure img0011
grupo de proteção de
nitrogênio adequado:
em que n é como definido acima, R1 é um heterociclil contendo nitrogênio e X é um grupo de proteção de
nitrogênio adequado;
Etapa i) desproteção do composto de fórmula (III), como definido acima, de modo a obter tanto como:
um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um composto de fórmula (II):
Figure img0012
em que R1 e n são como definidos acima;
Etapa I) alquilação do composto resultante de fórmula (II), como definido acima, com um agente de alquilação adequado de fórmula (XIV):
R2-[CH2]m.1-Y(XIV)
em que Y é quer um grupo formil ou, quando m = 1, um átomo de oxigênio ligado a R2 através de uma ligação dupla (=0), de modo a obter um composto de fórmula (I).
SEQUÊNCIA B (quando R é hidrogênio, Esquema 2):
Etapa m) realização de uma aminação redutiva em furan-
2-carbaldeído (XV):
Figure img0013
com uma amina adequada de fórmula (XIII):
X-R1-[CH2]n-NH2 (XIII)
em que R1 e n são como definidos acima, e X é quer R2-[CH2]m-, em que R2 e m são como definidos acima, ou um grupo de proteção de nitrogênio adequado, quando R1 é um heterociclil contendo nitrogênio;
Etapa n) realização de uma reação de Diels-Alder no composto resultante de fórmula (XVI):
Figure img0014
em que R1, n e X são como definidos acima;
Etapa o) aromatização do composto resultante de fórmula (XVII):
Figure img0015
em que R1, n e X são como definidos acima; Etapa p) amidação do composto resultante:
Figure img0016
em que R1, n e X são como definidos acima, de modo a obter:
um composto de fórmula (I), como definido acima, quando X é R2- [CH2] m-, em que R2 e m são como definidos acima; ou um composto de fórmula (XX), quando R1 é um heterociclil contendo nitrogênio e X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado:
Figure img0017
em que n é como definido acima, R1 é um heterociclil contendo nitrogênio e X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado;
Etapa i’) desproteção de um composto de fórmula (XX) como definido acima;
Etapa I’) alquilação do composto resultante
Figure img0018
em que R1 e n são como definidos acima, com um agente de alquilação adequado de fórmula (XIV)
R2-[CH2]m-1-Y (XIV)
em que Y é quer um grupo formil ou, quando m = 1, um átomo de oxigênio ligado a R2 através de uma ligação dupla ( = 0), de modo a obter um composto de fórmula (I), como definido acima.
[045] No caso, durante a Etapa o, o composto resultante da aromatização de um composto de fórmula (XVII) é um composto de fórmula (XIX), isto é, quando X é um grupo de proteção de nitrogênio lábil, a seguinte Etapa q é realizada;
Etapa q) colocação de um grupo de proteção de nitrogênio adequado no composto resultante de fórmula (XIX):
Figure img0019
em que R1 e n são como definidos acima, de modo a obter um composto de fórmula (XVIII), em que R1 e n são como definidos acima e X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado, que é então submetido à sequência de reações p), i') e I') acima descritas de modo a obter um composto de fórmula (I) como definido acima.
[046] Se necessário e desejado, os processos acima descritos compreendem a conversão de um composto de fórmula (I) em um composto diferente de fórmula (I) por reações químicas conhecidas; e/ou, se desejado, a conversão de um composto de fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou conversão de um sal em um composto livre de fórmula (I).
[047] Tais reações químicas conhecidas para conversões possíveis de compostos em diferentes compostos compreendem, por exemplo, uma aminação redutiva (Cv1).
[048] Todos os processos acima são processos de analogia que podem ser realizados de acordo com métodos bem conhecidos e sob condições adequadas conhecidas na técnica.
[049] A síntese de um composto de fórmula (I), de acordo com os processos de síntese descritos acima, pode ser realizada de um modo de passo a passo, em que cada intermediário é isolado e purificado por técnicas de purificação convencionais, como, por exemplo, cromatografia em coluna, antes de realizar a reação subsequente. Alternativamente, duas ou mais etapas da sequência sintética podem ser realizadas em um processo chamado de "um-pote", tal como é conhecido na técnica, em que apenas o composto resultante a partir de duas ou mais etapas é isolado e purificado.
[050] Os Esquemas 1-2 abaixo mostram a preparação de um composto de fórmula (I) como definido acima. Esquema 1 SEQUÊNCIA A
Figure img0020
Esquema 2 SEQUÊNCIA B
Figure img0021
[051] De acordo com a etapa a), um composto de fórmula (X) pode ser obtido por halogenação de 4-fluoro-2-metil-fenilamina (XI) em uma variedade de formas e condições experimentais conhecidas na técnica. De preferência, esta reação é conduzida na presença de N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimmide, N-clorosuccinimida, bromo, iodo, peróxido de hidrogênio/ácido bromídrico, em um solvente adequado, tal como acetonitril, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano, sulfóxido de dimetila, ácido acético ou água, a uma temperatura variando entre cerca da temperatura ambiente ao refluxo e durante um período de tempo que varia desde cerca de 1 hora até cerca de 96 h.
[052] De acordo com a etapa b), um composto de fórmula (IX) pode ser obtido por uma sequência de reação em duas etapas a partir de um composto de fórmula (X) em uma variedade de formas e condições experimentais conhecidas na técnica. O primeira etapa é, de preferência, realizado na presença de ácido clorídrico/nitrito de sódio ou terc-butilnitrito, em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, dimetóxi-etano, dimetilsulfóxido, ácido acético ou água, a uma temperatura variando entre cerca de-20°C à temperatura ambiente e durante um período de tempo variando entre 10 minutos até cerca de 24 h. O segunda etapa é, de preferência, realizada na presença de sódio, potássio ou cianeto de cobre, frequentemente, na presença de um aditivo tal como cloreto de cobre ou de potássio, em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, dimetóxi-etano, dimetilsulfóxido, ácido acético, tolueno ou água, a uma temperatura variando entre cerca de-20°C até o refluxo e durante um período de tempo que varia de cerca de 10 min a cerca de 96 h.
[053] De acordo com a etapa c) , a hidrólise de um composto de fórmula (IX) para produzir um um composto de fórmula (VIII) pode ser realizada de uma variedade de formas, de acordo com métodos convencionais para a transformação de um grupo ciano para amida. De preferência, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol, etanol, butanol, 1,4-dioxano, tolueno, água ou uma mistura dos mesmos, na presença de um ácido ou base apropriado, tal como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, ou com um reagente adequado, tal como peróxido de hidrogênio, perborato de sódio ou sais de índio (III), na presença de acetaldoxima. Tipicamente, a reação é realizada a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo variando de cerca de 1H a cerca de 96 h.
[054] De acordo com a etapa d), um composto de fórmula (VIII) pode ser transformado em um composto de fórmula (VII) de acordo com métodos convencionais. De preferência, a reação é realizada na presença de água, por tratamento com uma base, tal como carbonato de potássio ou de sódio, hidróxido de sódio ou de potássio, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente ao refluxo, durante um tempo variando de cerca de 30 min a cerca de 96 h. Alternativamente, esta reação pode ser conduzida na presença de nitrito de sódio/ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo variando de cerca de 1H a cerca de 96 h.
[055] De acordo com a etapa e) , a halogenação de ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico (XII) em um composto de fórmula (VII) pode ser realizada de uma variedade de formas, de acordo com métodos convencionais para reações de halogenação. De preferência, esta reação é realizada com brometo e/ou iodeto de tetrabutilamônio na presença de feniliodina (III) bis (trifluoroacetato) ou diacetato de feniliodo (III) como fonte de halogênio, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou dicloroetano, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo variando de cerca de 1H a cerca de 48 h. O catalisador é geralmente um metal, na maioria das vezes, um derivado de paládio, tal como, por exemplo, cloreto de paládio (II) ou acetato de paládio (II).
[056] De acordo com a etapa f) , um composto de fórmula (VII) pode ser transformado em um composto de fórmula (VI) de acordo com métodos convencionais. De preferência, a reação é realizada na presença de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido acético, utilizando como solvente uma mistura de metanol, etanol, água, ou uma mistura dos mesmos, a uma temperatura que varia desde a temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo variando desde cerca de 1H a cerca de 96 h. Alternativamente, esta reação pode ser realizada com iodeto de alquila, brometo ou toluenossulfonato na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio ou de potássio, e hidróxido de sódio, lítio ou potássio, a uma temperatura que varia desde a temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo variando de cerca de 1H a cerca de 96 h.
[057] De acordo com a etapa g) , a transformação de um composto de fórmula (VI) em um composto de fórmula (V) pode ser realizada de uma variedade de formas, de acordo com métodos convencionais para reações de cianação. De preferência, esta reação é realizada na presença de cianeto de cobre (I) ou hexacianoferrato (II) de potássio como fonte de ciano em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, N-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou uma mistura dos mesmos, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo variando de cerca de 1H a cerca de 96 h. Se um catalisador é necessário, é geralmente um metal, na maioria das vezes um derivado de paládio, tal como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de paládio (II) ou acetato de paládio (II) na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, carbonato de sódio, de potássio ou de césio ou fluoreto de césio.
[058] De acordo com a etapa h) , um composto de fórmula (IV) pode ser obtido por uma sequência de reação em duas etapas a partir de um composto de fórmula (V) na presença de um composto de fórmula (XIII) em uma variedade de formas e condições experimentais conhecidas na técnica. A primeira etapa é, de preferência, realizada na presença de N-bromo-succinimida com um iniciador de radical tal como peróxido de benzoíla ou azobisisobutironitrila em um solvente adequado, tal como tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano ou pivalato de metila, a uma temperatura variando entre cerca da temperatura ambiente ao refluxo e durante um período de tempo variando entre 10 minutos até cerca de 24 h. A segunda etapa pode ser realizada tanto em condições básicas quanto ácidas, tais como na presença de carbonato de sódio ou de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina ou ácido acético, ácido clorídrico, em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, dimetóxi-etano, 1,4-dioxano ou tolueno, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente ao refluxo e durante um período de tempo variando de 1 hora a cerca de 96 h.
[059] De acordo com a etapa c'), a hidrólise de um composto de fórmula (IV) para produzir quer um composto de fórmula (I) ou um composto de fórmula (III), pode ser realizada de uma variedade de formas e condições experimentais. De preferência, é realizada de uma forma análoga à descrita para a etapa c).
[060] De acordo com a etapa i) , quando, em um composto de fórmula (III), X é um grupo de proteção de nitrogênio tais como os grupos de proteção terc-butóxicarbonil, 4-metoxibenzil, 2,4-dimetoxibenzil e trifenilmetil, ou um composto de fórmula (I) ou um composto de fórmula (II) pode ser obtido por remoção destes grupos de proteção em condições ácidas, de preferência, na presença de um ácido inorgânico ou orgânico, tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou metanossulfônico, tribrometo de boro ou tricloreto de alumínio, em um solvente adequado, tal como diclorometano, dicloroetano, dioxano ou um álcool inferior, tal como metanol ou etanol, a uma temperatura variando desde a temperatura ambiente ao refluxo. Quando, em um composto de fórmula (III), X é um grupo de proteção de nitrogênio, tais como benzilóxicarbonil e semelhantes, ou um composto de fórmula (I) ou um composto de fórmula (II) pode ser obtido por remoção destes grupos de proteção sob condições redutoras, tais como, por exemplo, na presença de hidrogênio e um catalisador de hidrogenação em um solvente adequado, tal como etanol, metanol, acetato de etila, ou uma mistura dos mesmos. O catalisador é geralmente um metal, na maioria das vezes, um derivado de paládio, tal como, por exemplo, paládio sobre carbono, hidróxido de paládio ou paládio preto. Quando, em um composto de fórmula (III), X é um grupo de proteção de nitrogênio, tais como metóxi-carbonil, etóxi-carbonil, 9-fluorenilmetóxi-carbonil e semelhantes, ou um composto de fórmula (I) ou um composto de fórmula (II) pode ser obtido pela remoção desses grupos de proteção sob condições básicas, tais como, por exemplo, carbonato de sódio, de potássio ou de césio, hidróxido de sódio, de potássio ou de bário, hidrazina, piperidina, morfolina ou semelhantes, em um solvente adequado, tal como metanol, etanol, água, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou semelhantes, a uma temperatura que varia desde a temperatura ambiente ao refluxo.
[061] De acordo com a etapa I), a alquilação redutiva de um composto de fórmula (II), na presença de um composto de fórmula (XIV), para produzir um composto de fórmula (I), pode ser realizada de uma variedade de maneiras, de acordo com métodos convencionais para a realização de aminação redutiva. De preferência, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol, Ν,Ν-dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, ou uma mistura dos mesmos, na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de tetra-alquilamônio, ciano boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, triacetóxi borohidreto de tetrametilamônio e na presença de um catalisador ácido ou básico, tal como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, cloreto de zinco, brometo de zinco, cloreto de estanho (IV), cloreto de titânio (IV), trifluoreto de boro ou trietilamina, di-isopropiletilamina ou piridina, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C até refluxo e durante um tempo que varia desde cerca de 1 hora até cerca de 96 h.
[062] De acordo com a etapa m) , um composto de fórmula (XVI) pode ser obtido a partir de furan-2-carbaldeído (XV) através de aminação redutora na presença de um composto de fórmula (XIII). De preferência, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol, Ν,Ν-dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, ou uma mistura dos mesmos, na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de tetra-alquilamônio, ciano boro-hidreto de sódio, triacetóxiboro-hidreto de sódio ou triacetóxi boro-hidreto de tetrametilamônio, e na presença de um catalisador ácido ou básico, tal como, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, cloreto de zinco, brometo de zinco, cloreto de estanho (IV), cloreto de titânio (IV), trifluoreto de boro ou trietilamina, di-isopropiletilamina ou piridina, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C até o refluxo e durante um tempo que varia desde cerca de 1 hora até cerca de 96 h.
[063] De acordo com a etapa n) , a reação de Diels-Alder, realizada em um composto de fórmula (XVI) para produzir um composto de fórmula (XVII), pode ser realizada de uma variedade de maneiras, de acordo com métodos convencionais para a realização destas reações. De preferência, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno ou o-xileno, na presença de anidrido maleico, a uma temperatura variando entre cerca da temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo variando desde cerca de 1 h a cerca de 96 h.
[064] De acordo com a etapa o), a transformação de um composto de fórmula (XVII) quer em um composto de fórmula (XVIII) ou um composto de fórmula (XIX), pode ser realizada de uma variedade de formas, de acordo com métodos convencionais. De preferência, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, tolueno ou água, na presença de ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido fosfórico, a uma temperatura variando entre cerca de temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo que varia desde cerca de 1 hora até cerca de 24 h.
[065] De acordo com a etapa p) , um composto de fórmula (XVIII) pode ser reagido, quer para fornecer um composto de fórmula (I) ou um composto de fórmula (XX) em uma variedade de formas e condições experimentais, as quais são amplamente conhecidas na técnica de reações de condensação. De preferência, um composto de fórmula (XVIII) é reagido com amônia ou fonte de amônia, tais como sais de amônio, na presença de um agente de ativação, tal como carbonildi-imidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio), (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio, diciclo-hexilcarbodi-imida, di-isopropilcarbodi-imida, sal de ácido clorídrico de 1-etil-3-(3'-dimetilamino)carbodi-imida, opcionalmente na presença de hidroxibenzotriazol. De preferência, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, diclorometano ou 1,4-dioxano, e na presença de um sequestrador de próton tal como, por exemplo, piridina, trietilamina ou di-isopropiletilamina, a uma temperatura variando desde a temperatura ambiente ao refluxo, durante um tempo que varia desde cerca de 30 minutos a cerca de 96 h.
[066] De acordo com a etapa i’), a desproteção de um composto de fórmula (XX) para se obter um composto de fórmula (XXI), pode ser realizada de uma variedade de formas e condições experimentais. De preferência, é realizada de uma forma análoga à descrita para a etapa i).
[067] De acordo com a etapa I’) a alquilação redutora de um composto de fórmula (XXI), na presença de um composto de fórmula (XIV), para produzir um composto de fórmula (I), pode ser realizada de uma variedade de formas e condições experimentais. De preferência, é realizada de uma forma análoga à descrita para a etapa I).
[068] De acordo com a etapa q) , a proteção do composto de fórmula (XIX) para produzir um composto de fórmula (XVIII), em que X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado, pode ser realizada de uma variedade de formas e condições experimentais. De preferência, quando o grupo de proteção é terc-butóxi carbonil, a reação pode ser realizada na presença de di-terc-butila em uma variedade de solventes tais como metanol, etanol, acetonitril, tetra-hidrofurano ou diclorometano, na presença de uma base, tal como a piridina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de sódio ou de potássio, a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente ao refluxo e durante um tempo variando de cerca de 1H a cerca de 96 h.
[069] De acordo com a conversão 1 (Cv1), a alquilação redutiva de um composto de fórmula (I) para produzir um outro composto de fórmula (I) pode ser realizada de uma variedade de formas e condições experimentais. De preferência, é realizada de uma forma análoga à descrita para a etapa I).
[070] Derivados de isoindolinona substituídos podem ser preparados utilizando procedimentos padrões em síntese orgânica, como relatado, por exemplo, em Smith, Michael -March's Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure- 6° edição, Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sons Inc., Nova Iorque (Nova Iorque), 2007. É conhecido pelo versado na técnica que a transformação de uma função química para outra pode exigir que um ou mais centros reativos no composto contendo esta função tenha que ser protegido de modo a evitar reações secundárias indesejáveis. A proteção de tais centros reativos, e desproteção subsequente no final das transformações sintéticas, pode ser realizada seguindo os procedimentos padrões descritos, por exemplo, em Green, Theodora W. e Wuts, Peter G.M.-Protective Groups in Organic Synthesis, 3° Edição, John Wiley & Sons Inc., Nova Iorque (Nova Iorque), 1999.
[071] Nos casos em que um composto de fórmula (I) contém um ou mais centros assimétricos, o referido composto pode ser separado nos isômeros individuais por processos conhecidos dos versados na técnica. Tais procedimentos incluem técnicas cromatográficas padronizadas, incluindo a cromatografia usando uma fase estacionária quiral, ou cristalização. Os métodos gerais para a separação de compostos que contêm um ou mais centros assimétricos são relatadas, por exemplo, em Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H.-Enantiomers, Racemates, e Resolutions, John Wiley & Sons Inc., Nova Iorque (Nova Iorque), 1981.
[072] Um composto de fórmula (I) também pode ser transformado em um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com os procedimentos padrões que são conhecidos dos versados na técnica. Alternativamente, um composto de fórmula (I) que é obtido como um sal pode ser transformado na base livre ou o ácido livre de acordo com os procedimentos padrões que são conhecidas do versado na técnica.
[073] Os materiais de partida do processo da presente invenção, isto é, 4-fluoro-2-metil-fenilamina (XI), ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico (XII), furan-2-carbaldeído (XV) e compostos fórmula (XIII) e (XIV) estão quer comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando métodos bem conhecidos.
FARMACOLOGIA
[074] PARP-1 é uma polimerase induzida por danos no DNA que catalisa a clivagem de NAD+ em nicotinamida e ADP-ribose e então usa o último para sintetizar polímeros poli(ADP-ribose) semelhantes a ácido nucleico ramificado. In vivo, a proteína poli(ADP-ribosilada) mais abundante é a PARP-1 sozinha, seguido por histonas. A PARP-1 é responsável por 90% da atividade induzida pelo dano do DNA enquanto os restantes 10% são devido à PARP-2.
Ensaio bioquímico
[075] A avaliação da afinidade dos compostos testados e a sua seletividade em relação às diferentes isoformas de PARP de interesse foi avaliada em um ensaio de deslocamento.
[076] A identificação de compostos capazes de ligar várias proteinas de PARP é realizada através de um método de rastreio, incluindo as etapas de:
a) fornecer uma mistura de reação contendo: a isoforma da proteína PARP sob investigação;
um composto de fórmula (IP):
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em que R11 é um grupo hidrogênio ou metil, B é grupo (CH2) n_NH- em que n é 2 a 6; m é 0 ou 1 e X- é um contraíon; e diluições em série do composto de teste;
  • b) comparar o sinal de polarização gerado na ausência do composto de teste com a gerada na presença de diferentes concentrações do composto de teste; e
  • c) avaliar a capacidade do composto de teste para deslocar o composto de fórmula (IP), como definido acima indicado a partir de um nível de polarização de fluorescência diminuído.
[077] De preferência, para o método de rastreio acima citado, tanto a proteína PARP quanto a sonda derivada de 5H-fenantridinona-6-ona de fórmula (IP) são pré-misturadas, ou a proteína PARP e o composto do teste são pré-misturados. Em um outro método de rastreio preferencial, as proteinas PARP são PARP-1, PARP-2 e PARP-3. O termo "proteína PARP” engloba proteínas nativas de comprimento completo, bem como fragmentos das mesmas. Com mais preferência, R11 é hidrogênio ou metil, m é 0 ou 1; quando m é 1, n é 3 ou 6, X- é trifluoroacetato. A sonda derivada de 5H-fenantridin-6-ona (IP) foi selecionada pela sua capacidade de se ligar às proteínas PARP, englobando tanto as proteínas nativas de comprimento completo quanto os seus fragmentos. O sinal de polarização pode ser medido, por exemplo, por um leitor de placas, tais como o Saphire2 (Tecan). A análise dos dados foi realizada, por exemplo, usando o software Dynafit. Os dados de deslocamento também foram ajustados, por exemplo, usando a planilha eletrônica do Excel (Microsoft Inc. Seattle, EUA) para um modelo logístico de quatro parâmetros (4PL), ou modelo de Hill-Slope (aclive/declive). O ensaio foi utilizado para testar os compostos da presente invenção. A capacidade de deslocamento dos compostos de teste de fórmula (I) está em correlação com a afinidade dos compostos para a bolsa de NAD da enzima. As sondas específicas de fórmula (IP) utilizadas no ensaio são as seguintes:
  • P1. trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-(3-{metil-[(6-oxo-5,6-di-hidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-propil)-2,3,4,11-tetra-hidro-nafto[2,3-g]quinolínio;
  • P2. trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(3-{[(6-oxo-5,6-di-hidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-propilcarbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetra-hidro-nafto[2,3-g]quinolínio;
  • P3. trifluoroacetato de 9-dimetilamino-11,11-dimetil-1-[3-(6-{[(6-oxo-5,6-di-hidro-fenantridin-2-ilcarbamoil)-metil]-amino}-hexil-carbamoil)-propil]-2,3,4,11-tetra-hidro-nafto[2,3-g]quinolínio.
[078] Um composto de fórmula (IP) como definido acima pode ser preparado como descrito no documento WO 2010/133647.
[079] O ensaio baseia-se no uso de uma sonda de fórmula (IP) que se liga a bolsa de ligação de NAD e tira vantagem da alteração significativa no sinal de polarização observado após a ligação da sonda a PARP-1,-2 e-3. A capacidade da sonda de fórmula (IP) de se ligar à PARP-1,-2 e-3 de comprimento completo foi relatada previamente (WO 2010/133647). O ensaio foi validado como descrito no documento WO 2010/133647.
[080] As constantes de ligação de afinidade (Kd) e DC50S (a concentração de composto à qual o sinal de polarização é diminuído em 50% em comparação com controles não tratados) dos compostos de teste podem ser determinadas tal como explicado no documento WO 2010/133647. O ensaio, usando quer a sonda P1 ou a sonda P3, foi usado para avaliar a potência bioquímica dos compostos de fórmula (I), como relatado na Tabela 1.
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Figure img0024
* Ensaio realizado com o composto P3 como sonda. Em todos os outros casos o composto P1 foi utilizado como sonda.
tlimites de sensibilidade de ensaio com base em um erro de ajuste < 50%.
[081] A partir dos dados acima, é claro para um versado na técnica que os compostos de fórmula (I) da presente invenção são altamente potentes como inibidores de PARP-1 e extremamente seletivos contra PARP-2 e PARP-3 (comparar DC50 de PARP-1, PARP-2, PARP-3 e valores de Kd da Tabela 1 acima).
Ensaios celulares Ensaio de PAR
[082] A atividade celular dos inibidores de PARP-1 foi avaliada medindo a inibição da formação de PAR induzida por peróxido de hidrogênio em células HeLa (ECACC). Níveis de PAR Celular foram medidos por imunocitoquímica, e quantificados utilizando um instrumento ArrayScan vTi (Cellomics Thermo Scientific).
[083] Os estudos foram realizados como se segue: 6000 células/poço foram semeadas em placas de 96 cavidades (Perkin Elmer) em MEM/10% de FCS e incubou-se durante 24 h a 37°C, 5% de dióxido de carbono. Os compostos de teste foram então adicionados, na concentração necessária por 30 min. O dano no DNA foi então induzido por adição de peróxido de hidrogênio a uma concentração de 0,1 mM durante 15 min. As curvas de concentração foram preparadas em MEM/10% de FCS a partir de reservas de composto em DMSO, e a concentração final de DMSO foi de 0,002% (v/v). Cavidades em duplicata para cada ponto de concentração foram preparadas com uma concentração mais elevada do composto típico de 20 μΜ e diluição em série de 1:3. As placas foram secas e fixas adicionando uma solução fria de metanol-acetona (70:30) durante 15 min à temperatura ambiente, fixa a solução foi aspirada e as cavidades foram secas ao ar durante 5 min e depois desidratadas em PBS. Sítios de ligação não específicos por cavidades foram bloqueados por incubação durante 30 min em PBS contendo 5% (p/v) de FBS, 0,05% Tween20. As cavidades foram então incubadas durante 1H à temperatura ambiente em PBS contendo anticorpo monoclonal de camundongo anti-PAR (Anti-PAR, mAb de camundongo 10H, Tulip Cat N° 1020), diluído 1:200 em solução de bloqueio. Após 3 lavagens em PBS, as cavidades contendo 2 μg/mL de anticorpo secundário de cabra anti-camundongo conjugado a Cy2 (Amersham Pharmacia Biotech cat. N° PA 42002) (absorção máxima de 489 nm, fluorescência máxima de 506 nm) e 1 μg/mL de DAPI (absorção máxima de 359 nm, fluorescência máxima de 461 nm,) (4',6-diamidino-2-fenilindol dilactato) (Sigma cat. N° D9564), um corante de alta sensibilidade para coloração de ácido nucleico. Após a lavagem mais 3 vezes em PBS, a imunorreatividade de PAR celular foi avaliada utilizando o instrumento ArrayScan vTi, com uma objetiva Zeiss de 10X 0,5 N.A., e aplicando a citotoxicidade. Algoritmo V3 (Cellomics/Thermo Fisher) com um filtro XF100. Pelo menos 10 campos, correspondendo a pelo menos 900 células, foram lidos para cada cavidade. Valores de IC50 representam a concentração do composto à qual o sinal de PAR celular é diminuído em 50% em comparação com controles não tratados.
[084] A seguinte fórmula é utilizada:
IC50 = Inferior+(Superior-Inferior)/(1 + 10((LogEC50-X))) .
[085] X é o logaritmo da concentração, IC50 é a resposta; IC50 começa na parte inferior e vai para a parte superior com uma forma sigmóide. Tendo em conta os ensaios acima, os compostos de fórmula (I) da presente invenção inibiram a formação de PAR com IC50 menor que 5 μΜ, como representado na Tabela 2.
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Ensaio de formação de colônia
[086] Células mutadas BRCA-1 de câncer da mama MDA-MB-436, foram cultivadas a uma densidade de 600 células/cm2 em meio de RPMI suplementado com 10% de Soro Fetal Bovino. 24 h mais tarde diferentes doses de compostos foram adicionadas a partir de uma concentração de 10 μΜ em duplicata. Dez dias mais tarde, as células foram fixas e coradas com violeta de cristal. As colônias foram contadas usando Infrared Scanner (Odyssey Li-Cor). IC50 Anti proliferativo foi calculado utilizando Prism.
Farmacocinética
[087] O perfil farmacocinético e a biodisponibilidade oral dos compostos foram investigados no camundongo (Balb, Nu/Nu, Harlan, Itália) em estudos farmacocinéticos ad hoc. Os compostos foram formulados em 10% de tween 80/dextrose para administração intravenosa em bólus, enquanto as administrações orais foram realizadas utilizando os compostos formulados em 0,5% de metilcelulose. Uma única administração na dose de 10 mg/kg foi dada e foram utilizados três animais do sexo masculino para cada rota. Todas as amostras de sangue foram tomadas a partir da veia retro-orbital a 5 min, 30 min, 1 h, 3 h, 6 h, 24 h após a administração intravenosa e 15 min, 30 min, 1 h, 3 h, 6 h, 24 h após a administração oral. As amostras de plasma foram preparadas por precipitação de proteínas plasmáticas adicionando 200 μL de acetonitrila a 20 μL de plasma em uma placa de 96 cavidades. Depois do nivelamento e da mistura em vórtice, a placa foi centrifugada durante 15 min a 4000 rpm. O sobrenadante foi considerado como extrato final e injetado no sistema de LC-MS-MS (sistema UPLC: Waters Acquity utilizando coluna analítica BEH C18 50*2,1 mm de 1,7 μm,· instrumento MS: Waters TQD equipado com fonte de Eletro-Spray operando em modo de íon positivo). O limite inferior de quantificação é de 5,0 ng/mL, o limite superior de quantificação é de 5000 ng/mL. O método não-compartimental (regra trapezoidal linear e análise de regressão linear das concentrações plasmáticas naturais log-transformadas vs. dados de tempo) foi utilizado. A biodisponibilidade absoluta (F) foi calculada a partir da razão dos valores médios de AUC (área sob a curva) do plasma normalizados por dose oral para os normalizados por dose IV (intravenosa).
[088] As abreviaturas aqui utilizadas têm o seguinte significado:
AUC (área sob a concentração plasmática vs. curva do tempo até à última concentração detectável);
CI (depuração do plasma);
Cmax (concentração plasmática máxima);
T1/2 (meia-vida terminal);
Vdss (volume de distribuição no estado estacionário).
[089] Alguns compostos representativos de fórmula geral (I) foram avaliados pelos seus parâmetros farmacocinéticos como relatado na Tabela 3 como valor médio.
Figure img0027
[090] A partir do acima, é claro para o versado na técnica que os compostos de fórmula (I) possuem de bons a excelentes perfis farmacocinéticos e biodisponibilidade oral.
Estudos de eficácia in vivo
[091] Camundongos Balb, Nu/Nu atímicos, do sexo masculino, de Harlan (Itália), foram mantidos de acordo com a Diretiva do Conselho das Comunidades Europeias n°. 86/609/CEE relativa à proteção dos animais utilizados para fins experimentais ou outros fins científicos, em gaiolas com tampa do filtro de papel, alimentos e com material para leito esterilizado e água acidificada. Os fragmentos de tumores de câncer de pâncreas humano Capan-1 foram implantados subcutaneamente. Os camundongos que portavam um tumor palpável (100-200 mm3) foram selecionados e divididos aleatoriamente em grupos de controle e tratados. Cada grupo incluiu sete animais. O tratamento teve início um dia após a randomização. O Composto de fórmula (I) foi administrado por via oral como uma suspensão de metocel nas doses e tempos indicados. A dimensão do tumor foi medida regularmente por paquímetros durante os experimentos e a massa de tumor foi calculada como descrito no Simeoni M. et al., Cancer Res 64, 1094-1101 (2004). A inibição do crescimento tumoral (TGI,%) foi calculada de acordo com a equação: %TGI = 100-(peso médio dos tumores do grupo tratado/peso médio dos tumores do grupo de controle)*100.
[092] Alguns compostos representativos de fórmula (I) foram avaliados quanto à sua atividade antitumor como único agente em modelo de camundongo de Capan-1 BRCA-2 mutado e os resultados são apresentados na tabela 4. A toxicidade foi avaliada com base na redução de peso corporal (nenhuma redução de peso corporal observada de 7 camundongos tratados).
Figure img0028
[093] Os compostos representativos de fórmula (I) foram avaliados quanto à sua atividade antitumoral em modelo de camundongo com Capan-1 BRCA-2 mutado em conjunto com a temozolomida. Os compostos de fórmula (I) e temozolomida foram administrados ambos por via oral. O crescimento do tumor foi avaliado pelo paquímetro. Os dois diâmetros foram registrados e o peso do tumor foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: comprimento (mm) x largura2/2. O efeito do tratamento antitumoral foi avaliado como o atraso no aparecimento de um crescimento exponencial do tumor (ver, para referências Anticancer drugs 7: 437-60, 1996). Este atraso (valor de T-C) foi definido como a diferença de tempo (em dias) necessário para os tumores do grupo de tratamento (T) e do grupo de controle (C) atingirem um tamanho predeterminado (1 g). A toxicidade foi avaliada com base na redução de peso corporal e sobrevida dos animais. O T-C observado quando os Compostos de fórmula (I) foram combinados com a temozolomida foi superior ao esperado pela simples adição de T-C obtido pelos tratamentos únicos, indicando assim forte sinergismo.
[094] Portanto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) úteis na terapia.
[095] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção, adequados para administração a um mamífero, por exemplo, a humanos, podem ser administrados pelas vias habituais e o nível de dosagem depende da idade, peso, condições do doente e via de administração.
[096] Por exemplo, uma dosagem adequada adotada para administração oral de um composto de fórmula (I) pode variar de cerca de 1 a cerca de 1000 mg por dose, 1 a 5 vezes por dia. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com filme ou açúcar, suspensões ou soluções líquidas; por via retal na forma de supositórios; parentericamente, por exemplo, por via intramuscular, ou através da injeção ou infusão intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal.
[097] Como afirmado acima, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, o qual pode ser um veículo ou um diluente.
[098] As composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção são normalmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma farmacêutica adequada. Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desintegração, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido sódico; misturas efervescentes; matérias corantes; adoçantes; agentes umidificantes tais como lecitina, polissorbatos, laurel sulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas. Estas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de modo conhecido, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, compressão, revestimento com açúcar ou revestimento com filme.
[099] As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Como um exemplo, os xaropes podem conter, como veículo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e sorbitol.
[100] As suspensões e as emulsões podem conter, como exemplos de veículos, goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose, ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, tais como propileno glicol, e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para injeções ou infusões intravenosas podem conter, como veículo, água estéril ou, de preferência, podem estar na forma de soluções aquosas, isotônicas, salinas estéreis, ou podem conter propileno glicol como veículo.
[101] Os supositórios podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um surfactantes de éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano ou lecitina.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
[102] Para uma referência a qualquer composto específico de fórmula (I) da invenção, opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ver a seção experimental e reivindicações. Fazendo referência aos exemplos que seguem, os compostos da presente invenção foram sintetizados utilizando os métodos aqui descritos, ou outros métodos, que são bem conhecidos na técnica.
[103] As formas curtas e abreviaturas aqui utilizadas têm o seguinte significado:
amu (unidade de massa atômica);
calc. (Calculado);
μΜ (micromolar);
μL (microlitro);
μm (micrômetro);
mol (mol);
mM (milimolar);
mmol (milimol);
nm (nanômetros);
g (gramas);
mg (miligramas);
ng (nanogramas); h (hora/s); min (minuto/s);
DC50 (a metade da Concentração máxima de deslocamento); IC50 (metade da concentração máximo inibidora);
PAR (poli(ADP-ribose));
MEM (Meio Essencial Mínimo);
FCS (Soro Fetal de Vitelo);
FBS (Soro Fetal Bovino);
PBS (Salina tamponada com fosfato);
LC-MS (Cromatografia Líquida-Espqctrometria de massa); HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência);
TLC (Cromatografia de Camada Fina);
MHz (megaHertz);
Hz (Hertz);
DMSO-d6 (dimetil sulfóxido deuterado);
CDCl3 (clorofórmio deuterado);
ESI (ionização por eletrospray).
[104] Com o objetivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem que isso constitua qualquer limitação a ela, os exemplos seguintes são dados agora.
[105] Como aqui utilizados, os símbolos e convenções utilizados nos processos, esquemas e exemplos são consistentes com os utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.
[106] Salvo indicação em contrário, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais, com o melhor grau e utilizados sem purificação adicional. Solvente anidro, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, diclorometano e tolueno foram obtidos a partir de Aldrich Chemical Company. Todas as reações que envolvem compostos sensíveis à umidade e ao ar foram realizadas sob atmosfera de nitrogênio ou argônio.
Purificação geral e métodos analíticos
[107] A cromatografia flash foi realizada sobre gel de sílica (Merck, grau 9395, 60A). A HPLC foi realizada em uma coluna de Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 μm) usando um sistema de HPLC Waters 2790 equipado com um detector 996 Waters PDA e espectrômetro de massa quadrupolo ZQ único mod Micromass, equipado com uma fonte iônica de eletrospray (ESI). A fase móvel A foi tampão de acetato de amônio 5 mM (pH 5,5 com ácido acético-acetonitrila de 95:5) e a fase móvel B foi de água-acetonitril, (5:95). Gradiente de 10 a 90% de B em 8 minutos, manter a 90% B durante 2 min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Vazão de 1 mL/min. Volume de injeção 10 μL. Verificação completa, faixa de massa 100 a 800 amu. Tensão capilar foi de 2,5 KV; temperatura da fonte foi de 120°C; cone foi de 10 V. Tempos de retenção (r.t de HPLC) são dados em minutos a 220 nm ou a 254 nm. As Massas são dadas como razão de m/z.
[108] Quando necessário, os compostos foram purificados por HPLC preparativa em uma coluna C18 da Waters Symmetry (19 x 50 mm, 5 μm) ou em uma coluna Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm) utilizando uma coluna de HPLC preparativa Waters 600 equipada com um detector de 996 Waters PDA e um espectrômetro de massa quadrupolo único ZMD mod Micromass, ionização por elétron spray, modo positivo. A fase móvel A foi água-ácido trifluoroacético a 0,01%, e a fase móvel B foi acetonitrila. Gradiente de 10 a 90% de B em 8 minutos, manter a 90% de B durante 2 min. Vazão de 20 mL/min. Em alternativa, a fase móvel A foi de água-hidróxido de amônio a 0,1%, e a fase móvel B foi acetonitrila. Gradiente de 10 a 100% de B em 8 minutos, manter a 100% de B durante 2 min. Vazão de 20 mL/min.
[109] Os espectros de 1H-RMN foram realizados em DMSO-d6 CDCl3 ou em um Varian Inova 400 operando a 400,5 MHz e em um Varian Mercury 300 operando a 300,0 MHz. Os espectros de 13C RMN foram realizados em DMSO-d6 a 75,0 MHz.
[110] O sinal do solvente residual foi utilizado como referência (δ = 2,50 ou 7,27 ppm). Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) e as constantes de acoplamento (J) em Hz. As seguintes abreviaturas são utilizadas para as multiplicidades: s = singleto; br.s. = sinal largo; d = dupleto,· t = tripleto; m = multipleto; dd = dupleto de dupletos.
[111] Os espectros de massa de alta resolução ESI(+) (HRMS) foram obtidos em um Q-Tof Ultima (Waters, Manchester, Reino Unido) diretamente conectado a um sistema de micro-HPLC 1100 (Agilent, Palo Alto, EUA), como descrito previamente (Colombo, M., Sirtori, F.R,, e Rizzo, V. (2004) Um método totalmente automático para determinação de massa exata por cromatografia líquida de alta eficiência com um espectrômetro de massa de tempo de voo com aceleração ortogonal/quadrupolo. Rapid Commun. Mass Spectrom. 18, 511517).
Exemplo 1 Etapa a
2-Bromo-4-fluoro-6-metil-fenilamina (X) [Hal = Br]
[112] Uma solução de N-bromossuccinimida (18,7 g, 0,105 mol) em 70 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada gota a gota para uma solução de 4-fluoro-2-metil-fenilamina (XI) (12,5 g, 0,1 mol) em 70 mL do mesmo solvente a 20°C. A mistura reagente foi agitada de um dia para o outro. A solução escura foi vertida em uma mistura de água (1000 mL), salmoura (50 mL) e acetato de etila (300 mL). A mistura foi transferida para um funil de separação, agitada e separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 100 mL), salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia flash (eluente de acetato de etila:n-hexano = 1:8). As frações puras foram combinadas e evaporadas para produzir 14,9 g do produto. As frações impuras foram combinadas, concentradas, redissolvidas em éter dietílico (30 mL) e extraídas com ácido clorídrico a 5% (5 x 10 mL). A fase ácida foi basificada com hidróxido de potássio aquoso e extraída com éter dietílico para se obter mais 0,8 g do composto do título. O rendimento total foi de 15,7 g (77%).
[113] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3H), 4,83 (br. s, 2H), 6,91 (dd, J H-F = 9,3Hz, J H-H = 2,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, JH-F = 8,3Hz, JH-H = 2,9 Hz, 1H).
Etapa b
2-Bromo-4-fluoro-6-metil-benzonitrila (IX) [Hal = Br]
[114] Uma solução de cianeto de potássio (16,25 g, 0,25 mol) em 20 mL de água foi adicionada a uma suspensão de cloreto de cobre (I) recentemente preparada (9,5 g, 0,096 mol) em 40 mL de água. Tolueno (30 mL) foi então adicionado e a mistura foi resfriada a 0°C. 2-Bromo-4-fluoro-6-metil-fenilamina (X) (15,7 g, 0, 077 mol) foi adicionado a uma mistura de 16,5 ml de ácido clorídrico aquoso a de 36% e 40 mL de água. A suspensão resultante foi aquecida até uma solução ser formada. A solução foi resfriada a 2°C e o cloridrato de amina precipitado. Uma solução de nitrito de sódio (5,34 g, 0,078 mol) em 15 mL de água foi adicionada lentamente, mantendo a temperatura da mistura reagente abaixo de 5°C. Carbonato de sódio deca-hidrato em pó foi adicionado em pequenas porções para ajustar o pH da mistura reagente a cerca de 7. A solução resultante do sal diazônio foi então adicionada lentamente ao reagente de cianocuprato previamente preparada, mantendo novamente a temperatura da reação abaixo de 5°C. Um precipitado vermelho-alaranjado brilhante formou-se. A mistura reagente foi deixada aquecer até 20°C e mantida a esta temperatura de um dia para o outro. Em seguida, foi lentamente aquecida a 70°C durante 1H. O precipitado dissolveu quase completamente. A mistura reagente foi deixada resfriar até 20°C e filtrada. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com tolueno (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A nitrila em bruto (IX) (13,9 g, 84%) foi utilizada sem purificação adicional.
[115] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (s, 3H), 7,44 (dd, J H-F = 9,4 Hz, J H-H = 2,1Hz, 1H), 7,73 (dd, J H-F = 8,2.
[116] 13C NMR (75,0 MHz, DMSO-d6) δ 115,8, 112,7 (d, JC-F = 3Hz), 117,0 (d, Jc-f = 23Hz), 118,4 (d, Jc-f = 27 Hz), 126,1 (d, Jc-f = 11Hz), 147,8 (d, JC-F = 11Hz), 163,5 (d, JC-F = 257 Hz).
Etapa c
2-Bromo-4-fluoro-6-metil-benzamida (VIII) [Hal = Br]
[117] 2-Bromo-4-fluoro-6-metil-benzonitrila (IX) (0,428 g, 2 mmol) foi aquecido em ácido sulfúrico aquoso a 70% (2 ml) de um dia para o outro a 150°C. A mistura reagente foi vertida em gelo e extraída com acetato de etila (4 x 2 mL). A fase orgânica foi lavada com água (4 x 2 mL), salmoura (2 x 2 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 300 mg de ácido 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzamida (VIII). A amostra pura foi obtida por recristalização a partir de benzeno.
[118] 3H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,31 (s, 3H), 7,17 (dd, J H-F = 9,8 Hz, J H-H = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J H-F = 8,6 Hz, JH-H = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (br. s, 1H), 7,65 (br. s, 1H).
Etapa d
Ácido 2-Bromo-4-fluoro-6-metil-benzóico (VII) [Hal = Br]
[119] 2-Bromo-4-fluoro-6-metil-benzamida (VIII) (0,9 g, 3,9 mmol) foi dissolvido em 75% de ácido sulfúrico aquoso (4 ml) a 80°C. Nitrito de sódio (0,5 g, 7,2 mmol) foi cuidadosamente adicionado em pequenas porções durante 1H. A mistura reagente foi resfriada para 20°C e a água fria (15 ml) foi adicionada à mistura reagente. O produto foi extraído com acetato de etila (6 x 2 mL). A fase orgânica foi lavada com água (4 x 2 mL), salmoura (2 x 2 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 0,879 g (97%) de ácido puro (VII).
[120] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (s, 1H), 7,22 (dd, J H-F = 9,6 Hz, J H-H = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J H-F = 8,5 HZ, JH-H = 2,4 HZ, 1H), 13,7 (br. s, 1H).
[121] 13C NMR (75,0 MHz, DMSO-d6 + CCl4) δ ppm 19,5, 116.0 (d, Jc-f = 22 Hz), 116,8 (d, Jc-f = 24 Hz), 118,3 (d, JC-F = 10 Hz), 134,0 (d, Jc-f = 3Hz), 138,4 (d, JC-F = 8 Hz), 163.0 (d, Jc-f = 250 Hz), 168,0.
Etapa f
Metil éster de ácido 2-Bromo-4-fluoro-6-metil-benzóico (VI)
[Hal = Br; T = metil]
[122] Uma mistura de ácido 2-bromo-4-fluoro-6-metil- benzóico (VII) (1,94 g, 8,33 mmol), carbonato de potássio anidro (1,72 g, 12,5 mmol), iodeto de metila (2,36 g, 17 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi vigorosamente agitada durante 23H a 20°C. A suspensão foi vertida em 70 mL de água. Um óleo denso foi separado. O produto foi extraído com acetato de etila (4 x 25 mL). A fase orgânica foi lavada com água (5 x 20 mL), salmoura (2 x 20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 2,07 g (rendimento quantitativo) de metil éster de ácido 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzóico (VI).
[123] 1H NMR (400,5 MHz, CDCl3) δ ppm 2,35 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,91 (dd, J H-F = 9,0 Hz, J H-H = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J H-F = 8,1Hz, JH-H = 2,4 HZ, 1H).
Etapa g
Metil éster de ácido 2-Ciano-4-fluoro-6-metil-benzóico (V)
[T = metil]
[124] Uma mistura de metil éster de ácido 2-bromo-4-fluoro-6-metil-benzóico (VI) (275 mg, 1,12 mmol), hexacianoferrato (II) de potássio (206 mg, 0,56 mmol), carbonato de sódio anidro (237 mg, 2,24 mmol) e acetato de paládio (II) (5 mg, 0, 0224 mmol) em 3 mL de N- metilpirrolidona foi aquecida a 120°C em um tubo selado sob atmosfera de argônio de um dia para o outro. A mistura reagente foi diluída com diclorometano e filtrada através de uma almofada de Celite. A fase orgânica foi lavada com água (13 x 6 mL), salmoura (2 x 6 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna (n-hexano/acetato de etila: 7/3) produziu metil éster do ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil-benzóico (76 mg, 35%).
[125] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,65 (dd, JHF = 9,6, JHH = 2,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, JHF = 8,3, 2,6 Hz, 1H).
Etapa h
6-Fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carbonitrila (IV) [n = 3; R1 = morfolin-4-il; X = nulo, como m = 0 e R2 = nulo]
[126] A uma solução de metil éster de ácido 2-ciano-4- fluoro-6-metil-benzóico (V) (208 mg, 1,07 mmol) em pivalato de metila (2 mL), N-bromossuccinimida (310 mg, 1,74 mmol) e peróxido de benzoíla (20 mg, 0,097 mmol) foram adicionados. A mistura reagente foi agitada a 85°C sob atmosfera de nitrogênio durante 3H. O bruto foi filtrado através de Gooch e lavado com tolueno. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 mL). A trietilamina (0,41 mL, 2,9 mmol) e 3-morfolin-4-il-propilamina (XIII) (140 mg, 0,97 mmol) foram adicionadas e a mistura reagente foi agitada a 90°C durante 3H. O bruto foi diluído com diclorometano e lavado com hidróxido de amônio a 15%. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. A cromatografia em coluna (gradiente de clorofórmio/metanol: 96/4 para clorofórmio/metanol: 94/6) produziu 6-fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo- 2.3- di-hidro-1H-isoindol-4-carbonitrila (IV) (130 mg, 40% de rendimento).
[127] 1H NMR (400,5 MHz, CDCL3) δ ppm 1,87 (quinteto, J = 7,1Hz, 2H), 2,34-2,49 (m, 6H), 3, 62-3,74 (m, 6H), 4,45 (s, 2H), 7,42 (dd, J H-F = 7,3Hz, J H-H = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J H-F = 8,3Hz, J H-H = 2,0 Hz, 1H).
Etapa c’
Amida de ácido 6-Fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-
2.3- di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 23 [R = F;
n = 3; R1 = morfolin-4-il; m = 0; R2 = nulo]
Figure img0029
[128] Uma solução de 6-fluoro-2-(3-morfolin-4-il- propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carbonitrila (IV) (100 mg, 0,33 mmol) em 1,5 mL de ácido clorídrico a 36% foi aquecida a 50°C durante 10 h. Todos os materiais voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em 2 ml de água fria. A solução foi neutralizada com carbonato de potássio sólido. O precipitado sólido foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado (2 x 1 mL), salmoura (2 x 1 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 73 mg (73%) amida do ácido 6-fluoro-2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I).
[129] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,79 (quinteto, J = 7,1Hz, 2H) , 2,28-2,35 (m, 6 H), 3,47-3,52 (m, 4 H), 3,59 (t, J = 7,1Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,68 (dd, Jhf= 7,8, Jhh= 2,6 Hz, 1H), 7,83 (br.s., 1H), 7,89 (dd, Jhf= 10,9, 2,6 Hz, 1H), 10,81 (br.s., 1H).
[130] HRMS (ESI+): calculado para C16H21FN3O3
[M+H]+322,1562; encontrado 322,1565
Exemplo 2
Etapa e
Ácido 4-Fluoro-2-iodo-6-metil-benzóico (VII) [Hal = I]
[131] Uma mistura de ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico (XII) (20,00 g, 0,130 mol), diacetato de iodobenzeno (50,15 g, 0,156 mol), iodo (39, 52 g, 0,156 mol) e acetato de paládio (II) (1,46 g, 0,006 mol) em N,N-dimetilformamida (360 mL) foi desgaseificada por ciclagem a vácuo e nitrogênio três vezes e, em seguida, foi aquecida durante 18 h a 100°C de temperatura interna, sob atmosfera de argônio. A mistura escura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com metil-terc-butiléter (200 mL) e tratada com uma solução de metabissulfito de sódio (250 g) em água (500 ml) sob agitação eficiente. Em seguida, esta mistura de cor amarela foi acidificada pela adição lenta de ácido clorídrico conc. (130 mL). A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com metil-terc-butiléter (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram tratados com uma solução de péletes de hidróxido de sódio (80 g) em água (300 ml) sob agitação. A camada orgânica contendo apenas iodobenzeno foi descarregada, enquanto a camada aquosa foi adicionada com cloreto de sódio, resfriada até à temperatura do gelo e levada para um pH muito baixo, com ácido clorídrico conc. (130 mL). A partir deste meio aquoso, o produto foi extraído com metil-terc-butiléter (100 mL x 3) e os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e finalmente concentrada sob pressão reduzida produzindo 30,5 g (84%) de ácido 4-fluoro-2-iodo 6-metil-benzóico como um sólido castanho. Este material foi utilizado em bruto na etapa seguinte sem purificação.
[132] 1H NMR (300, 0 MHz, CDCl3) δ ppm 2,46 (s, 3H), 6,9 6 (dd, Jhf= 9,1, Jhh = 2,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, Jhf = 7,9, 2,3Hz, 1H).
Etapa f
Metil ester ácido 4-Fluoro-2-iodo-6-metil-benzóico (VI)
[Hal = I; T = metil]
[133] Para uma solução de ácido 4-fluoro-2-iodo-6-metil-benzóico (VII) (30,05 g, 0,109 mol) em N,N-dimetilformamida (300 mL) foi adicionado carbonato de potássio anidro (22,0 g, 0,16 mol) sob agitação magnética eficiente. Depois de 15 minutos p-toluenossulfonato de metila (30,7 g, 0,16 mol) foi adicionado. A suspensão castanha foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Acetato de potássio (12,4 g, 0,13 mol) foi então adicionado para destruir o p-toluenossulfonato de metila que não reagiu, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura reagente espessa foi diluída com metil-terc-butiléter (100 mL) e lavada com água (600 mL); a camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com metil-terc-butiléter (70 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo sólido. Este material foi purificado por cromatografia (eluente n-hexano/acetato de etila 9:1), produzindo 26,2 g (81%) de produto como um óleo incolor.
[134] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,25 (dd, Jhf= 9,6, Jhh = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, Jhf = 8,2, Jhh = 2,4 Hz, 1H).
Etapa g
Metil éster de ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil-benzóico (V)
[T = metil]
[135] Uma solução de metil éster de ácido 4-fluoro-2- iodo-6-metil-benzóico (VI) (26,02 g, 88,48 mmol) em 260 mL de N,N-dimetilformamida foi tratada com cianeto de cobre(I) (12,18 g; 0,136 mol) e agitou-se a 110°C durante 5 h. A mistura escura foi deixada resfriar até cerca de 60°C, tratada com 105 g de Celite® 560 grosseiro (Fluka) sob agitação eficiente e diluiu-se com acetato de etila (250 mL). Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi lentamente vertida em hidróxido de sódio aquoso 0,25N (500 mL) e, em seguida, filtrada. O frasco de reação e o painel foram lavados com acetato de etila (100 mL). A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila (250 ml + 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos sobre Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para produzir 22,00 g de produto em bruto como um sólido amarelo. Este material foi cristalizado a partir de n-hexano (40 ml): depois de se resfriar à temperatura ambiente o sólido foi recolhido por filtração e os licores-mães foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo sólido assim obtido foi cristalizado a partir de n-hexano (20 ml) obtendo-se, após a filtração dos sólidos, uma segunda colheita de produto. As colheitas combinadas (14,15 g) foram finalmente purificadas por meio de cromatografia de eluição em gradiente a partir de n-hexano/metil-terc-butiléter 9:1 para n-hexano/acetato de etila 9:1. Após evaporação das frações 12,0 g (70%) de metil éster de ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil-benzóico (V) foram obtidos. 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,65 (dd, JHF = 9,6, JHH = 2,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, JHF = 8,3, 2,6 Hz, 1H).
Etapa h
2-(1-Ciclo-hexil-pipendin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carbonitrila (IV) [R = F; n = m = 0; R1 = piperidin-4-il; R2 = 1-ciclo-hexil]
[136] Para uma solução de metil éster de ácido 2-ciano-4-fluoro-6-metil-benzóico (V) (208 mg, 1,07 mmol) em pivalato de metila (2 mL), N-bromossuccinimida (310 mg, 1,74 mmol) e peróxido de benzoíla (20 mg, 0,097 mmol) foram adicionados. A mistura reagente foi agitada a 85°C sob atmosfera de nitrogênio durante 3H. O bruto foi filtrado e lavado com tolueno. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 mL). Carbonato de potássio (670 mg, 4,85 mmol) e mono-hidratado de 1-ciclo-hexil-piperidin-4-il-amina (XIII) (265 mg, 0,97 mmol) foram adicionados e a mistura reagente foi agitada a 90°C durante 3H. O bruto foi diluído com diclorometano e lavado com hidróxido de amônio a 15%. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. A cromatografia em coluna (solução de diclorometano/metanol/amônia, 7N em metanol: 97/2/1), originou 2-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carbonitrila (IV) (100 mg, 30%).
[137] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02-1,13 (m, 1H), 1,16-1,27 (m, 4 H), 1,55-1,62 (m, 1H), 1,68-1,80 (br.s., 7 H), 2,23-2,39 (m, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,95 (br.s., 1H), 4,52 (s, 2H), 7,86 (dd, Jhf = 8,3, Jhh = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, Jhf = 9,3, Jhh = 2,2 Hz, 1H).
[138] HRMS (ESI+): calculado para C20H25FN3O [M+H]+342,1976; encontrado 342,1988
Etapa c’
Amida de ácido 2-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 29 [R = F; n = m = 0; R1 = piperidin-4-il; R2 = 1-ciclo-hexil]
Figure img0030
[139] Para uma solução agitada de 2-(1-ciclo-hexil- piperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carbonitrila (IV) (100 mg, 0,3 mmol) em ácido acético (5 mL), ácido sulfúrico concentrado (2,7 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 min. A reação foi então aquecida a 80°C por 9 h, resfriada à temperatura ambiente e vertida em água fria (10 mL). A fase aquosa foi então tornada básica por adição de amônia aquosa concentrada e extraiu-se com diclorometano (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso 2N (2 x 12 mL) e com salmoura, secas sobre Na2SO4 e evaporou-se até à secura em vácuo. O composto do título foi obtido como um sólido branco (43 mg, 40%), após purificação por meio de cromatografia em coluna ((solução de diclorometano/metanol/amônia, 7N em metanol: 97/2/1) .
[140] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00-1,14 (m, 1H), 1,14-1,28 (m, 4 H), 1,53-1,61 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 6 H), 2,25-2,36 (m, 3H), 2,88-2,95 (m, 2H), 3, 94-4,03 (m, 1H), 4,55 (s, 2H) , 7,66 (dd, Jhf = 7,7, Jhh = 2,6 Hz, 1H), 7,85 (br.s., 1H), 7,89 (dd, Jhf = 10,9, Jhh = 2,6 Hz, 1H), 10,78 (br.s., 1H).
[141] HRMS (ESI+): calculado para C20H27FN3O2 [M+H]+360,2082; encontrado 360,2098.
Exemplo 3
Etapa m
Terc-butil éter de ácido 4-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico (XVI) [n = 0; R1 = piperidin-4-il; X = terc-butóxi carbonil]
[142] Para uma solução equimolar de furan-2-carbaldeído (XV) (250 mg, 2,6 mmol) e terc-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (XIII) (473 mg, 2,6 mmol) em diclorometano (14 mL) cloreto de titânio (IV) 1 M em diclorometano (1,3 mL, 1,3 mmol) e trietilamina (0,32 mL, 2,6 mmol) foram adicionados. A mistura reagente foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 2 dias. Em seguida cianoboro-hidreto de sódio (493 mg, 7,8 mmol) em metanol (7 mL) foi adicionado gota a gota com agitação e a solução foi deixada a agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Hidróxido de sódio a 35% foi adicionado e o produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e evaporada à secura em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol 95:5) para produzir o composto do título como um óleo vermelho (406 mg, 56%).
[143] HRMS (ESI+): calculado para C15H25N2O3 [M+H]+ 281,1860; encontrado 281,1867.
[144] Operando de maneira análoga, mas utilizando material de partida substituto adequadamente (XIII), os seguintes compostos foram obtidos.
[145] Benzil-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[146] HRMS (ESI+): calculado para C12H14NO [M+H] +188,1070; encontrado 188,1075.
[147] Furan-2-ilmetil-fenetil-amina (XVI).
[148] HRMS (ESI+): calculado para C13H16NO [M+H] +202,1226; encontrado 202,1230.
[149] [2-(3,4-Di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[150] HRMS (ESI+): calculado para C16H21N20 [M+H]+257,1648; encontrado 257,1642.
[151] Furan-2-ilmetil-(2-piperidin-1-il-etil)-amina (XVI).
[152] HRMS (ESI+): calculado para C12H21N2O [M+H]+209,1648; encontrado 209,1650.
[153] Furan-2-ilmetil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (XVI).
[154] HRMS (ESI+): calculado para C11H19N2O2 [M+H]+211,1441; encontrado 211,1446.
[155] Furan-2-ilmetil-(3-morfolin-4-il-propil)-amina (XVI).
[156] HRMS (ESI+): calculado para C12H21N2O2 [M+H]+225,1598; encontrado 225,1590.
[157] [2-(3,4-Di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[158] HRMS (ESI+): calculado para C16H21N2O [M+H] +
[159] Furan-2-ilmetil-(3-fenil-propil)-amina (XVI).
[160] HRMS (ESI+): calculado para C14H18NO [M+H] +216,1383; encontrado 216,1387.
[161] Furan-2-ilmetil-(2-pindin-2-il-etil)-amina (XVI)
[162] HRMS (ESI+): calculado para C12H15N2O [M+H] +203,1179; encontrado 203,1181.
[163] [3-(3,4-Di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[164] HRMS (ESI+): calculado para C17H23N2O [M+H] +271,1805; encontrado 271,1799.
[165] [3-(3,4-Di-hidro-2H-quinolin-1-il)-propil]-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[166] HRMS (ESI+): calculado para C17H23N2O [M+H] +271,1805; encontrado 271,1811.
[167] Furan-2-ilmetil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (XVI).
[168] HRMS (ESI+): calculado para C13H24N3O [M+H] +238,1914; encontrado 238,1912.
[169] Furan-2-ilmetil-[3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propil]-amina (XVI).
[170] HRMS (ESI+): calculado para C18H26N3O [M+H] +300,2070; encontrado 300,2077.
[171] Furan-2-ilmetil-(3-piperidin-1-il-propil)-amina (XVI).
[172] HRMS (ESI+): calculado para C13H23N2O [M+H] +223,1805; encontrado 223,1802.
[173] (3-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-propil)-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[174] HRMS (ESI+): calculado para C18H32N3O [M+H] +306,2540; encontrado 306,2544.
[175] [3-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-propil]-furan-2-ilrnetil-amina (XVI).
[176] HRMS (ESI+): calculado para C15H27N2O [M+H] +251,2118; encontrado 251,2120.
[177] Furan-2-ilrnetil-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-amina (XVI).
[178] HRMS (ESI+): calculado para C15H25N2O2 [M+H] +265,1911; encontrado 265,1919.
[179] (1-Benzil-piperidin-4-il)-furan-2-ilmetil-amina(XVI).
[180] HRMS (ESI+): calculado para C17H23N2O [M+H] +271,1805; encontrado 271,1807.
[181] [2-(1-Benzil-piperidin-4-il)-etil]-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[182] HRMS (ESI+): calculado para C19H27N2O [M+H] +299,2118; encontrado 299,21222.
[183] [3-(4-Benzil-piperidin-1-il)-propil]-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[184] HRMS (ESI+): calculado para C20H29N2O [M+H] +313,2274; encontrado 313,2280.
[185] (1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-furan-2-ilmetil-amina (XVI).
[186] Uma solução equimolar de furan-2-carbaldeído (XV)(1,3 g, 13,5 mmol) e 1-ciclo-hexil-piperidin-4-il-amina(XIII) (2,46 g, 13,5 mmol) em tolueno (140 mL) foi aquecida a refluxo durante 8 horas empregando um aparelho de Dean-Stark. A mistura reagente foi concentrada sob vácuo elavada com etanol (50 mL). Triacetoxiboro-hidreto de sódio(3,8 g, 17,93 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Em seguida, foi basificada com amônia aquosa (8%) e a camada aquosa foi separada e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo amarelo utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
[187] HRMS (ESI+): calculado para C16H27N2O [M+H] +263,2118; encontrado 263,2120
Etapa n
Ácido 3-(1-terc-butóxi carbonil-piperidin-4-il)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) [n= 0; R1 = piperidin-4-il; X = terc-butóxi carbonil]
[188] Para uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[(furan-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico (XVI) (5,6 g, 21 mmol) em tolueno (300 ml) anidrido maleico (2,1 g, 21 mmol) foi adicionado. A mistura reagente foi submetida a refluxo durante 6 h e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado sólido obtido foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco para produzir o composto desejado (6,5 g, 82%) como um sólido branco.
[189] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (s, 9 H), 1,40-1,63 (m, 4 H), 2,45 (d, J = 9,3Hz, 1H), 2,75 (br.s.,2H), 2,76 (d, J = 9,3Hz, 1H), 3,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H),3,88 (d, J = 11,60 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3, 96-4, 06 (m,2H), 4,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz,1H), 6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 12,03 (br.s., 1H).
[190] HRMS (ESI+): calculado para G9H27N2O6 [M+H]+ 379,1864; encontrado 379,1876
[191] Operando de maneira análoga, mas utilizando material de partida substituído adequadamente (XVI), os seguintes compostos foram obtidos.
[192] Ácido 3-Benzil-4-oxo-10-oxa-3-aza- triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[193] HRMS (ESI+) : calculado para C16H16NO4[M+H] +286,1074; encontrado 286,1078.
[194] Ácido 4-Oxo-3-fenetil-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[195] HRMS (ESI+): calculado para C17H18NO4[M+H] +300,1230; encontrado 300,1237.
[196] Ácido 3-[2-(3,4-Di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[197] HRMS (ESI+): calculado para C20H23N2O4 [M+H] +355,1652; encontrado 355,1657.
[198] Ácido 4-Oxo-3-(2-piperidin-1-il-etil)-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[199] HRMS (ESI+): calculado para C16H23N2O4 [M+H] +307,1652; encontrado 307,1660.
[200] Ácido 3-(2-Morfolin-4-il-etil)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[201] HRMS (ESI+): calculado para C15H21N2O5 [M+H] +309,1445; encontrado 309,1446.
[202] Ácido 3-(3-Morfolin-4-il-propil)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[203] HRMS (ESI+): calculado para C16H23N2O5 [M+H] +323,1601; encontrado 323,1609.
[204] Ácido 3-[2-(3,4-Di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[205] HRMS (ESI+): calculado para C20H23N2O4 [M+H] +355,1652; encontrado 355,1660.
[206] Ácido 4-Oxo-3-(3-fenil-propil)-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[207] HRMS (ESI+): calculado para C18H20NO4[M+H] +314,1387; encontrado 314,1392.
[208] Ácido 4-Oxo-3-(2-piridin-2-il-etil)-0-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[209] HRMS (ESI+): calculado para C16H17N2O4 [M+H]+301,1183; encontrado 301,1179.
[210] Ácido 3-[3-(3,4-Di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[211] HRMS (ESI+): calculado para C21H25N2O4 [M+H] +369,1809; encontrado 369,1811.
[212] Ácido 3-[3-(3,4-Di-hidro-2H-quinolin-1-il)-propil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[213] HRMS (ESI+): calculado para C21H25N2O4 [M+H] +369,1809; encontrado 369,1801.
[214] Ácido 3-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-carboxílico (XVII).
[215] HRMS (ESI+): calculado para C17H26N3O4 [M+H] +336,1918; encontrado 336,1920.
[216] Ácido 4-Oxo-3-[3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propil]-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[217] HRMS (ESI+): calculado para C22H28N3O4 [M+H] +398,2074; encontrado 398,2079.
[218] Ácido 4-Oxo-3-(3-piperidin-1-il-propil)-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[219] HRMS (ESI+): calculado para C17H25N2O4 [M+H] +321,1809; encontrado 321,1812.
[220] Ácido 3-(3-[,4']Bipiperidinil-1'-il-propil)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[221] HRMS (ESI+): calculado para C22H34N3O4 [M+H] +404,2544; encontrado 404,2540.
[222] Ácido 3-[3-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-propil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[223] HRMS (ESI+): calculado para C19H29N2O4 [M+H] +349,2122; encontrado 349,2119.
[224] Ácido 4-Oxo-3-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[225] HRMS (ESI+): calculado para C19H27N2O5 [M+H]+363,1914; encontrado 363,1920.
[226] Ácido 3-(1-Benzil-piperidin-4-il)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[227] HRMS (ESI+): calculado para C21H25N2O4 [M+H] +369,1809; encontrado 369,1799.
[228] Ácido 3-[2-(1-Benzil-piperidin-4-il)-etil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[229] HRMS (ESI+): calculado para C23H29N2O4 [M+H] +397,2122; encontrado 397,2127.
[230] Ácido 3-[3-(4-Benzil-piperidin-1-il)-propil]-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[231] HRMS (ESI+): calculado para C24H31N2O4 [M+H]+411,2278; encontrado 411,2283.
[232] Ácido 3-(1-Ciclo-hexil-piperidin-4-il)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII).
[233] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,98 (br.s., 1H), 6,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,00-4,11 (m, 1H), 3,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H) , 3,55 (d, J = 11,0 Hz 1H), 3,38-3,48 (m,2H) , 3,04-3,2 (m, 3H), 2,79 (d, J = 9,1Hz, 1H), 2,48 (d, J= 9,1Hz, 1H), 1,55-2,01 (m, 8 H), 1,04-1,44 (m, 6 H). HRMS(ESI+): calculado para C20H29N2O4 [M+H]+ 361,2122;encontrado 361,2129.
Etapa o
Cloridrato de ácido 3-Oxo-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XIX) [n = 0; R1 = piperidin-4-il]
[234] Ácido 3-(1-terc-butóxi carbonil-piperidin-4-il)-4-oxo-10-oxa-3-aza-triciclo[5,2,1,0*1,5*]dec-8-eno-6-carboxílico (XVII) (6,35 g, 16,8 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico a 37% (80 mL) e a solução resultante foi submetida a refluxo durante 3H. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com metanol e decantado para se obter o produto desejado (XIX) como um sólido branco (4,06 g, 82%).
[235] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95-2,12 (m, 4 H), 3,01-3,18 (m, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 4,36-4,46 (m, 1H), 4,72 (s, 2H) , 7,85 (dd, J = 7,7, 7,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 8,53 (br.s., 1H), 8,79 (br.s., 1H), 15,86 (s, 1H).
[236] HRMS (ESI+): calculado para C14H17N2O3 [M+H] + 261,1234; encontrado 261,1222.
[237] Operando de um modo análogo, mas empregando o material de partida substituído adequadamente (XVII) os seguintes compostos foram obtidos.
[238] Ácido 2-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[239] HRMS (ESI+): calculado para C16H14NO3 [M+H] + 268,0968; encontrado 268,0972.
[240] Ácido 3-Oxo-2-fenetil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[241] HRMS (ESI+): calculado para C17H16NO3 [M+H] +282,1125; encontrado 282,1131.
[242] Ácido 2-[2-(3,4-Di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[243] HRMS (ESI+): calculado para C20H21N2O3 [M+H]+337,1547; encontrado 337,1541.
[244] Ácido 3-Oxo-2-(2-piperidin-1-il-etil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[245] HRMS (ESI+): calculado para C16H21N2O3 [M+H] +288,1547; encontrado 288,1552.
[246] Ácido 2-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[247] HRMS (ESI+): calculado para C15H19N2O4 [M+H] +291,1339; encontrado 291,1335.
[248] Ácido 2-(3-Morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[249] HRMS (ESI+): calculado para C16H21N2O4 [M+H] + 305,1496; encontrado 305,1492.
[250] Ácido 2-[2-(3,4-Di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etil]- 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[251] HRMS (ESI+): calculado para C20H21N2O3 [M+H]+337,1547; encontrado 337,1549.
[252] Ácido 3-Oxo-2-(3-fenil-propil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[253] HRMS (ESI+): calculado para C18H18NO3 [M+H] +296,1281; encontrado 296,1290.
[254] Ácido 3-Oxo-2-(2-piridin-2-il-etil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[255] HRMS (ESI+): calculado para C16H15N2O3 [M+H] + 283,1077; encontrado 283,1080.
[256] Ácido 2-[3-(3,4-Di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico(XVIII).
[257] HRMS (ESI+): calculado para C21H23N2O3 [M+H]+351,1703; encontrado 351,1706.
[258] Ácido 2-[3-(3,4-Di-hidro-2H-quinolin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[259] HRMS (ESI+): calculado para C21H23N2O3 [M+H] +351,1703; encontrado 351,1699.
[260] Ácido 2-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[261] HRMS (ESI+): calculado para C17H24N3O3 [M+H] +318,1812; encontrado 318,1820.
[262] Ácido 3-Oxo-2-[3-(4-fenil-piperazin-1-il) -propil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[263] HRMS (ESI+): calculado para C22H26N3O3 [M+H] +380,1969; encontrado 380,1971.
[264] Ácido 3-Oxo-2-(3-piperidin-1-il-propil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[265] HRMS (ESI+): calculado para C17H23N2O3 [M+H] +303,1703; encontrado 303,1702.
[266] Ácido 2-(3-[1,4']Bipiperidinil-1,-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[267] HRMS (ESI+): calculado para C22H32N3O3 [M+H] +386,2438; encontrado 386,2442.
[268] Ácido 2-[3-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[269] HRMS (ESI+): calculado para C19H27N2O3 [M+H] +331,2016; encontrado 331,2011.
[270] Ácido 3-Oxo-2-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[271] HRMS (ESI+): calculado para C19H25N2O4 [M+H] +345,1809; encontrado 345,1816.
[272] Ácido 2-(1-Benzil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[273] HRMS (ESI+): calculado para C21H23N2O3 [M+H] +351,1703; encontrado 351,1708.
[274] Ácido 2-[2-(1-Benzil-piperidin-4-il)-etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[275] HRMS (ESI+): calculado para C23H27N2O3 [M+H] +379,2016; encontrado 379,2020.
[276] Ácido 2-[3-(4-Benzil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[277] HRMS (ESI+): calculado para C24H29N2O3 [M+H] +393,2173; encontrado 393,2177.
[278] Ácido 2-(1-Ciclo-hexil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII).
[279] HRMS (ESI+): calculado para C20H27N2O3 [M+H] + 343,2016; encontrado 343,2019.
Etapa q
Ácido 2-(1-terc-butóxi carbonil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII) [n = 0; R1 = piperidin-4-il; X = terc-butóxi carbonil]
[280] Para uma solução de ácido 3-oxo-2-piperidin-4-il -2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (3,9 g, 13,2 mmol) em piridina (15 mL), carbonato de potássio (3,6 g, 26,5 mmol) e metanol (40 ml) foram adicionados sucessivamente. Em seguida, dicarbonato de di-terc-butila (3,16 g, 14,5 mmol) foi adicionado e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h até a análise de HPLC revelar o desaparecimento do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução foi lavada duas vezes com sulfato hidrogenado de potássio a5% e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O chumaço em bruto obtido foi diluído com éter dietílico e decantado para se obter o composto do título (3,7 g, 78%) como um sólido branco.
[281] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H), 1, 04-1,74 (m, 2H), 1, 80-1, 88 (m, 2H), 2,89 (br.s., 2H),4,04-4,12 (m, 2H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 7,83(dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H),8,17 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 16,03 (br.s., 1H).
Etapa p
Terc-butil éter de ácido 4-(7-Carbamoil-1-oxo-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico (XX) [n = 0;
R1 = piperidin-4-il; X = terc-butóxi carbonil]
[282] Método A: para uma solução de ácido 2-(1-terc-butóxi carbonil-piperidin-4-il)-3-oxo 2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII) (3,7 g, 10,3 mmol) em N,N-sal de amônio de dimetilformamida (60 ml), hidroxibenzotriazol (3,15 g, 20,7 mmol), sal de ácido clorídrico de 1-etil-3-(3'-dimetilamino)carbodi-imida (3,34 g, 20,7 mmol) e di-isopropiletilamina (5,3 mL , 30,9 mmol)foram adicionados. A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada duas vezes com solução aquosa de carbonato de sódio saturada, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol 97:3) para produzir o composto do título (2,74 g, 74%) como um sólido branco.
[283] Método B: uma solução de ácido 2-(1-terc-butóxicarbonil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XVIII) (5,5 g, 15,3 mmol) e carbonildi-imidazol (3,7 g, 22,8 mmol) em tetra-hidrofurano seco (80 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Em seguida, amônia aquosa concentrada (25 mL) foi adicionada e a mistura reagente foi deixada à temperatura ambiente até o desaparecimento do material de partida (3 horas). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a amida primária em bruto resultante (1,1 g, 20%) foi utilizada sem qualquer purificação adicional.
[284] HRMS (ESI+): calculado para C19H26N3O4 [M+H] + 360,1918; encontrado 360,1921.
[285] Operando de acordo com o método A, mas empregando o material de partida substituído adequadamente os seguintes compostos foram obtidos:
[286] 2-benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico amida de ácido (I), cpd 1 [R = H; n = 1; R1 = fenil; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0031
[287] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72-1, 88 (m, 4 H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,88-2,96 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,00-4,11 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,31 7,37 (m, 4 H), 7,66 (br.s., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 10,72 (br.s., 1H).
[288] HRMS (ESI+): calculado para C16H15N2O2 [M+H] + 267,1128; encontrado 267,1120.
[289] Amida de ácido 3-oxo-2-fenetil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 2 [R = H; n = 2; R1 = fenil; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0032
[290] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,177,24 (m, 1H), 7,24-7,32 (m, 4 H), 7,66 (br.s., 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 7,3Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H),8,19 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 10,68 (br.s., 1H).
[291] HRMS (ESI+): calculado para C17H15N2O2 [M+H] +281,1285; encontrado 281,1295
[292] Amida de ácido 2-[2-(3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 3 [R = H; n = 2; R1 = 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il; m = 0; R2 = nulo]
Figure img0033
[293] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73-2,84 (m, 6 H), 3,65 (s, 2H) , 3,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,00-7,12 (m, 4 H), 7,66 (br.s., 1H), 7,69 (dd, J = 7,6,7,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 10,75 (br.s., 1H).
[294] HRMS (ESI+): calculado para C20H23N3O2 [M+H] +336,1707; encontrado 336,1722.
[295] Amida de ácido 3-oxo-2-(2-piperidin-1-il-etil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 4 [R = H; n = 2; RI = piperidin-l-il; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0034
[296] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33-1,40 (m, 2H), 1,43-1,50 (m, 4 H), 2,35-2,43 (m, 4 H), 2,54 (t, J =6,3Hz, 2H) , 3,68 (t, J = 6,3Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,66 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 7,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J =7,4, 1,2 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 10,75 (br.s., 1H).
[297] HRMS (ESI+): calculado para C16H22N3O2 [M+H] +288,1707; encontrado 288,1712.
[298] Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 5 [R = H; n = 2; R1 = morfolin-4-il; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0035
[299] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,41-2,46 (m, 4 H), 2,59 (t, J = 6,3Hz, 2H), 3,52-3,57 (m, 4 H), 3,71 (t, J = 6,3Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,66 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 7,6 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,7, 1,3Hz, 1H), 10,73 (br.s., 1H).
[300] HRMS (ESI+): calculado para C15H20N3O3 [M+H] + 290,1499; encontrado 290,1507.
[301] Amida de ácido 2-(3-morfolin-4-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 6 [R = H; n = 3; R1 = morfolin-4-il; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0036
[302] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,80 (quinteto, J = 7,1Hz, 2H) , 2,28-2,38 (m, 6 H), 3,47-3,54 (m, 4 H), 3,61 (t, J = 7,1Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,65 (br.s., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 10,76 (br.s., 1H).
[303] HRMS (ESI+): calculado para C16H22N3O3 [M+H] +304,1656; encontrado 304,1664.
[304] Amida de ácido 2-[2-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 7 [R = H; n = 2; R1 = 3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-= 0; R2 = nulo] :
Figure img0037
[305] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,79-1,89 (m, 2H) , 2, 64-2,70 (m, 2H), 3,27-3,31 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7,1Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 7,1Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,446,49 (m, 1H), 6, 70-6, 75 (m, 1H), 6, 85-6, 89 (m, 1H), 6,926,97 (m, 1H), 7,69 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,3Hz 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 10,68 (br.s., 1H).
[306] HRMS (ESI+): calculado para C20H22N3O2 [M+H] +336,1707; encontrado 336,1692.
[307] Amida de ácido 3-oxo-2-(3-fenil-propil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 17 [R = H; n = 3; R1 = fenil; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0038
[308] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,97 (quinteto, J = 7,9 Hz, 2H) , 2,64 (t, J = 7,9 Hz 2H), 3,61 (t, J = 7. 9 Hz, 2H) , 4,59 (s, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 4 H), 7,67 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 10,74 (br.s., 1H).
[309] HRMS (ESI+): calculado para C18H19N2O2 [M+H] +295,1441; encontrado 295,1433.
[310] Amida de ácido 3-oxo-2-(2-piridin-2-il-etil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 18 [R = H; n =2; R1 = pirid-2-il; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0039
[311] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,12 (t, J = 7,3Hz, 2H), 3,96 (t, J = 7,3Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,23 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 7,8, 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (br.s., 1H), 7,71 (m, 1H), 7,70 (dd, J =7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 8,48 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,8 Hz, 1H),10,66 (br.s., 1H).
[312] HRMS (ESI+): calculado para C16H16N3O2 [M+H] +282,1237; encontrado 282,1243.
[313] Amida de ácido 2-[3-(3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 19 [R = H; n = 3; R1 = 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0040
[314] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92 (quinteto, J = 7,3Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,3Hz, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,64 (t, J = 7,3Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,00-7,70 (m, 4 H), 7,66 (br.s., 1H), 7,70 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 10,76 (br.s., 1H).
[315] HRMS (ESI+): calculado para C21H24N3O2 [M+H] +350,1863; encontrado 350,1866.
[316] Amida de ácido 2-[3-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 20 [R = H; n = 3; R1 = 3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0041
[317] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 80-1, 87 (m, 2H), 1,90 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,27-3,30 (m sobreposto por sinal de água, 2H), 3,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,426,47 (m, 1H), 6, 54-6, 58 (m, 1H), 6, 83-6, 87 (m, 1H), 6,896,94 (m, 1H), 7,67 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6,1,3Hz, 1H), 10,72 (br.s., 1H).
[318] HRMS (ESI+): calculado para C21H24N3O2 [M+H] +350,1863; encontrado 350,1868.
[319] Amida de ácido 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 21 [R = H; n = 3; R1 = 4-metil-piperazin-1-il; = 0; R2 = nulo]:
Figure img0042
[320] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,80 (quinteto, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,43 (br.s., 8 H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H) , 7,66 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 10,79 (br.s., 1H).
[321] HRMS (ESI+): calculado para C17H25N4O2 [M+H] +317,1972; encontrado 317,1975.
[322] Amida de ácido 3-oxo-2-[3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 22 [R = H; n = 3; R1 = piperazin-1-il; m = 0; R2 = 4-fenil] :
Figure img0043
[323] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,85 (quinteto, J = 7,1Hz, 2H) , 2,39 (t, J = 7,1Hz, 2H), 3,02-3,10 (m, 4 H), 3,63 (t, J = 7,1Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,75 (t, J = 7,3Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9,7,3Hz, 2H), 7,66 (br.s., 1H), 7,70 (dd, J = 7,7, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 10,78 (br.s., 1H).
[324] HRMS (ESI+): calculado para C22H27N4O2 [M+H] +379,2129; encontrado 379,2145.
[325] Cloridrato de amida de ácido 3-oxo-2-(3-piperidin-1-il-propil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 25 [R = H; n = 3; R1 = piperidin-1-il; m = 0; R2 = nulo]:
Figure img0044
[326] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (m, 1H), 1,50-1,73 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,79-2,92 (m, 2H), 3,03-3,14 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,71 (br.s., 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,4, 1,1Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,1Hz, 1H), 8,93 (br.s., 1H), 10,58 (br.s., 1H).
[327] HRMS (ESI+): calculado para C17H24N3O2 [M+H] + 302,1863; encontrado 302,1865.
[328] Dicloridrato de amida de ácido 2-(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 26 [R = H; n = 3; R1 = piperidin-l-il; m = 0; R2 = 4-iperidin-l-il]:
Figure img0045
[329] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33-1,49 (m, 1H), 1,57-1,74 (m, 3H), 1,74-1,94 (m, 4H), 1,95-2,13 (m, 2H) , 2,16-2,30 (m, 2H), 2,87-3,72 (m, 11H), 3,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,72 (br.s., 1H), 7,75 (dd, J = 7.6, 6,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7.6, 1,2 Hz, 1H), 9,38 (br.s., 2H), 10,58 (br.s., 1H).
[330] HRMS (ESI+): calculado para C22H33N4O2 [M+H] + 385,2598; encontrado 385,2611.
[331] Cloridrato de amida de ácido 2-[3-(2,6-dimetil- piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 27 [R = H; n = 3; R1 = 2,6-dimetil-piperidin-1-= 0; R2 = nulo]:
Figure img0046
[332] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (d, J = 6,3Hz, 6 H), 1,40-1,55 (m, 3H), 1,80-1,91 (m, 2H), 1,95 2,05 (m, 2H), 3, 02-3,46 (m, 4 H), 3,68 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 7,70 (br.s., 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,72 (br.s., 1H), 10,58 (br.s., 1H).
[333] HRMS (ESI+): calculado para C19H28N3O2 [M+H] + 330,2176; encontrado 330,2176.
[334] Amida de ácido 3-oxo-2-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 28 [R = H; n = m = 0; R1 = piperidin-4-il; R2 = 1-(tetra-hidro-piran-4-il)]:
Figure img0047
[335] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38-1,50 (m, 2H) , 1, 65-1,72 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 4 H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 2H), 3,30 (m sobreposto por sinal de água, 2H), 3,89 (dd, J = 11,1, 3,9 Hz, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,66 (br.s., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 10,74 (br.s., 1H).
[336] HRMS (ESI+): calculado para C19H23N3O3 [M+H] + 344,1969; encontrado 344,1962.
[337] Amida de ácido 2-(1-benzil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 30 [R = H; n = 0; RI = piperidin-4-il; m = 1; R2 = fenil]:
Figure img0048
[338] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70-1, 88 (m, 4 H), 1,99-2,13 (m, 2H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,00-4,11 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,307,36 (m, 4 H), 7,66 (br.s., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 10,72 (br.s., 1H).
[339] HRMS (ESI+): calculado para C21H24N3O2 [M+H] + 350,1863; encontrado 350,1874.
[340] Cloridrato de amida de ácido 2-[2-(1-benzil-piperidin-4-il)-etil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 31 [R = H; n = 2; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = fenil]:
Figure img0049
[341] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29-1,41 (m, 2H) , 1,43-1,54 (m, 1H), 1,56-1, 64 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,30 (m sobreposto por sinal de água, 2H), 3,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 5,1Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 7,47 (s, 5 H), 7,69 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 9,22 (br.s., 1H), 10,68 (br.s., 1H).
[342] HRMS (ESI+): calculado para C23H28N3O2 [M+H] + 378,2176; encontrado 378,2178.
Figure img0050
[343] Amida de ácido 2-[3-(4-benzil-piperidin-1-il)-propil]-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 32 [R = H; n = 3; R1 = piperidin-1-il; m = 1; R2 = fenil] :
[344] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93-1,12 (m, 2H) , 1,34-1,53 (m, 3H), 1, 68-1,82 (m, 4 H), 2,22-2,33 (m, 2H), 2,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,56 (s, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,65 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 10,78 (br.s., 1H).
[345] HRMS (ESI+): calculado para C24H30N3O2 [M+H] + 392,2333; encontrado 392,2346.
Etapa i’
Cloridrato de amida de ácido 3-Oxo-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (XXI) [n = 0; R1 = piperidin-4-il]
[346] Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(7-carbamoil-1-oxo-1,3-di-hidro-indol-2-il)1-piperidina-carboxílico (XX) (2,7 g, 7,5 mmol) em ácido clorídrico 4M em dioxano (18 mL, 75 mmol) foi agitada a 50°C durante 2 h, até a análise por HPLC revelar o desaparecimento do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi dissolvido em éter dietílico e filtrado para se obter o composto do título (2,09 g, 95%) como o seu cloridrato. 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93-2,09 (m, 4 H), 3,03-3,17 (m, 2H), 3,35-3,48 (m sobreposto por sinal de água, 2H), 4,32-4,45 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 7,71 (br.s., 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,5, 1,1Hz 1H), 8,21 (dd, J = 7,5, 1,1Hz, 1H), 8,59 (br.s., 1H), 8,82 (br.s., 1H), 10,58 (br.s., 1H).
[347] HRMS (ESI+): calculado para C14H18N3O2 [M+H] + 260,1394; encontrado 260,1398.
Etapa I’
Amida de ácido 2-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 11 [R = H; n = m = 0; RI = piperidin-4-il; R2 = 1-ciclo-hexil]
Figure img0051
[348] Método A: para uma suspensão de cloridrato de amida de ácido 3-oxo-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (56 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (2 mL), ciclo-hexanona (XIV) (27,5 mg, 0,28 mmol), acetato de sódio (32 mg, 0,38 mmol) e metanol (0,3 mL) foram adicionados. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Em seguida cianoboro-hidreto de sódio (13 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol 95:5) para produzir 27 mg (40%) de amida de ácido 2-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico.
[349] Método B: para uma solução de amida de ácido 2- piperidin-4-il-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (4,4 g, 14,8 mmol) e ciclo-hexanona (2,2 g, 22,45 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL), ácido acético glacial (4,5 mL) e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamônio (11,8 g, 44,85 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi deixada agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente.
[350] O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com solução aquosa de amônia a 8% e extraiu-se com acetato de etila. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol 95:5) e subsequentemente dissolvido em uma pequena quantidade de metanol e precipitou-se com éter dietílico. O precipitado foi filtrado e lavado com éter dietílico para produzir 1,77 g do produto desejado como um sólido branco (35%).
[351] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00-1,14 (m, 1H), 1,14-1,32 (m, 4 H), 1,55-1,62 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 8 H), 2,25-2,37 (m, 3H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3, 95-4, 06 (m, 1H), 4,55 (s, 2H) , 7,66 (br.s., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 10,74 (br.s., 1H).
[352] HRMS (ESI+): calculado para C20H28N3O2 [M+H]+342,2176; encontrado 342,2175.
[353] Operando de acordo com o método A, mas empregando o material de partida substituído adequadamente (XIV), os seguintes compostos foram obtidos:
[354] Amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-4-ilmetil- piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 8 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 =pirid-4-il]:
Figure img0052
[355] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,75-1,92 (m, 4 H), 2,11-2,22 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,02-4,14 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,68(br.s., 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,5 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 8,51-8,55 (m, 2H), 10,72 (br.s., 1H).
[356] HRMS (ESI+): calculado para C20H23N4O2 [M+H] + 351,1816; encontrado 351,1817.
[357] Amida de ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 9 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = tiofen-2-il]:
Figure img0053
[358] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,73-1, 88 (m, 4 H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,94-3, 03 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6, 96-7, 00 (m, 2H), 7,427,46 (m, 1H), 7,67 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 10,72 (br.s., 1H).
[359] HRMS (ESI+): calculado para C19H22N3O2S [M+H] + 356,1427; encontrado 356,1430.
[360] Amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 10 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = pirid-3-il]:
Figure img0054
[361] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70-1, 80 (m, 4 H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,01-4,12 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,71 (t, J = 7,7, 7,4 Hz, 1H), 7,73 (sinal sobreposto por outros, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,3Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,71 (br.s., 1H).
[362] HRMS (ESI+): calculado para C20H23N4O2 [M+H] + 351,1816; encontrado 351,1822.
[363] Amida de ácido 2-(1-furan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 12 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = fur-2-il] :
Figure img0055
[364] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70-1, 87 (m, 4 H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3, 98-4, 06 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 2,4, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (br.s., 1H), 7,66 (br.s., 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 10,71 (br.s., 1H).
[365] HRMS (ESI+): calculado para C19H22N3O3 [M+H] + 340,1656; encontrado 340,1651.
[366] Amida de ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 13 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = tiofen-3-il]:
Figure img0056
[367] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72-1,90 (m, 4 H), 2,00-2,12 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4, 00-4,09 (m, 1H), 4,57 (s, 2H) 7,08 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,33 (br.s., 1H), 7,49 (dd, J = 4,6, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 10,73 (br.s., 1H).
[368] HRMS (ESI+): calculado para C19H22N3O2S [M+H] + 356,1427; encontrado 356,1432.
[369] Amida de ácido 2-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 14 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = fur-3-il] :
Figure img0057
[370] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72-1,89 (m, 4 H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,90-3, 02 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,67 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 10,73 (br.s., 1H).
[371] HRMS (ESI+): calculado para C 19H22N3O3 [M+H]+ 340,1656; encontrado 340,1649.
[372] Amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 15 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = pirid-2-il]:
Figure img0058
[373] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74-1,93 (m, 4 H), 2,12-2,28 (m, 2H), 2,91-3,00 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,02-4,13 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (br.s., 1H), 7,73 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 7,76-7,83 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,73 (br.s., 1H).
[374] HRMS (ESI+): calculado para C20H23N4O2 [M+H] + 351,1816; encontrado 351,1815.
[375] Amida de ácido 3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 16 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = 1H-pirrol-2-il]:
Figure img0059
[376] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70-1, 88 (m, 4 H), 1,96-2,09 (m, 2H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3, 94-4,09 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 5,89 (br.s., 1H), 5,94 (br.s., 1H), 6,65 (br.s., 1H), 7,67 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,3Hz, 1H), 10,65 (br.s., 1H), 10,73 (br.s., 1H).
[377] HRMS (ESI+): calculado para C19H23N4O2 [M+H] + 339,1816; encontrado 339,1812.
[378] Amida de ácido 2-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico (I), cpd 2 4 [R = H; n = 0; R1 = piperidin-4-il; m = 1; R2 = ciclopropil]:
Figure img0060
[379] 1H NMR (400,5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,06-0,12 (m, 2H), 0,44-0,50 (m, 2H), 0,80-0,89 (m, 1H), 1,72-1,88 (m, 4 H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,21 (d, J = 6,3Hz, 2H), 3,04-3,13 (m, 2H), 3,98-4,09 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 7,66 (br.s., 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 10,73 (br.s., 1H).
[380] HRMS (ESI+) calculado poara C18H24N3O2 [M+H] 314,1860.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I)
Figure img0061
em que:
R é hidrogênio ou flúor; e
n, m, R1 e R2 têm os seguintes significados:
a) n é 0 e m é 0, 1, 2 ou 3;
R1 é heterociclil de 6-membros; e
R2 é um cicloalquil de 3- ou 6-membros não substituídos, heterociclil de 4- a 6-membros não substituídos, ou heteroaril monocíclico não substituído selecionado do grupo que consiste em piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, isotiazolil, pirrolil, furil, oxazolil, tienil e 1,2,3 triazolil;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
a) n é 0 e m é 0 ou 1;
quando m é 0, R1 é um anel de piperidina e R2 é um anel de ciclo-hexil;
quando m é 1, R1 é um anel de piperidina e R2 é um anel de piridina.
Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-4-ilmetil-pipendin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 2-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-3-oxo-
2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 2-(1-furan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 3-oxo-2-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 2-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 3-oxo-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 3-oxo-2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 2-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 3-oxo-2-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico;
amida de ácido 2-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-il)-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Processo para preparação de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma das seguintes sequências de etapas:
SEQUÊNCIA A:
Etapa h) ciclização do composto resultante de fórmula
(V):
Figure img0062
em que T é um (C1-C6) alquil ou aril- (C1-C6) alquil, por reação com uma amina adequada de fórmula (XIII)
X-R1-[CH2]n-NH2 (XIII)
em que R1 e n são como definidos na reivindicação 1, e X é R2-[CH2]m-, em que R2 e m são como definidos na reivindicação 1, ou um grupo de proteção de nitrogênio adequado, quando R1 é um heterociclil contendo nitrogênio;
Etapa c’) hidrolização do composto resultante de fórmula (IV):
Figure img0063
em que R1, n e X são como definidos acima, de modo a obter: um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, quando X é R2-[CH2]m-, em que R2 e m são como definidos na reivindicação 1; ou um composto de fórmula (III), quando R1 é um heterociclil contendo nitrogênio e X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado,
Figure img0064
em que n é como definido acima, R1 é um heterociclil contendo nitrogênio e X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado;
Etapa i) desproteção do composto de fórmula (III), como definido acima, de modo a obter:
um composto de fórmula (I), como definido acima, ou um composto de fórmula (II):
Figure img0065
em que R1 e n são como definidos acima;
Etapa I) alquilação do composto resultante de fórmula (II), como definido acima, com um agente de alquilação adequado de fórmula (XIV)
R2-[CH2]m-i-Y (XIV)
em que Y é um grupo formil ou, quando m = 1, um átomo de oxigênio ligado a R2 através de uma ligação dupla (=O), de modo a obter um composto de fórmula (I); ou SEQUÊNCIA B:
Etapa m) realização de uma aminação redutiva em furan-2-carbaldeído (XV): com uma amina adequada de fórmula (XIII)
Figure img0066
com uma amina adequada de fórmula (XIII) X-R1-[CH2]n-NH2 (XIII) em que R1 e n são como definidos acima, e X é R2-[CH2]m-, em que R2 e m são como definidos acima, ou um grupo de proteção de nitrogênio adequado, quando R1 é um heterociclil contendo nitrogênio; Etapa n) realização de uma reação de Diels-Alder no composto em que R1, n e X são como definidos acima; Etapa o) aromatização do composto resultante de fórmula (XVII):
Figure img0067
em que R1, n e X são como definidos acima;
Etapa o) aromatização do composto resultante de fórmula (XVII):
Figure img0068
em que R1, n e X são como definidos acima;
Etapa p) amidação do composto resultante de fórmula (XVIII):
Figure img0069
em que R1, n e X são como definidos acima, de modo a obter um composto de fórmula (I), como definido acima, quando X é R2-[CH2] m-, em que R2 e m são como definidos acima; ou um composto de fórmula (XX), quando R1 é um heterociclil contendo nitrogênio e X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado,
Figure img0070
em que n é como definido acima, R1 é um heterociclil contendo nitrogênio e X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado;
Etapa i’) desproteção de um composto de fórmula (XX) como definido acima;
Etapa I’) alquilação do composto resultante de fórmula (XXI):
Figure img0071
em que R1 e n são como definidos acima, com um agente de alquilação adequado de fórmula (XIV)
R2-[CH2]m-1-Y (XIV)
em que Y é um grupo formil ou, quando m = 1, um átomo de oxigênio ligado a R2 através de uma ligação dupla (=O), de modo a obter um composto de fórmula (I), como definido acima;
além disso, no caso, durante a Etapa o, o composto resultante da aromatização de um composto de fórmula (XVII) é um composto de fórmula (XIX), isto é, quando X é um grupo de proteção de nitrogênio lábil, a seguinte Etapa q é realizada:
Etapa q) colocação de um grupo de proteção de nitrogênio adequado no composto resultante de fórmula (XIX):
Figure img0072
em que R1 e n são como definidos acima, de modo a obter um composto de fórmula (XVIII), em que R1 e n são como definidos acima e X é um grupo de proteção de nitrogênio adequado, que é então submetido à sequência de reações p), i') e I') acima descritas de modo a obter um composto de fórmula (I) como definido acima.
Método in vitro para inibir seletivamente a atividade de proteína PARP-1, caracterizado pelo fato de que compreende o contato da referida proteína com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1.
Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento com atividade anticâncer.
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