JP2016517411A - グリコシダーゼ阻害剤 - Google Patents
グリコシダーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016517411A JP2016517411A JP2016501020A JP2016501020A JP2016517411A JP 2016517411 A JP2016517411 A JP 2016517411A JP 2016501020 A JP2016501020 A JP 2016501020A JP 2016501020 A JP2016501020 A JP 2016501020A JP 2016517411 A JP2016517411 A JP 2016517411A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- atoms
- thiazol
- tau
- hal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
Abstract
Description
X1は、S又はOを表し;
X2、Wは、互いに独立にN又はCR6を表し;
R1、R3、R4は、互いに独立にYを表し;
R3、R4は、一緒に−(CY2)p−を表し;
R2は、COY、Y、Alk、Cyc、(CY2)nAr、COAlk、CO(CY2)nAr、CONY2、CONYAlk、CONY(CY2)nAr、COOY、COOAlk、COO(CY2)nAr、SO2Y、SO2Alk、SO2(CY2)nAr、CY2OY、又はCY2NY2を表し;
R1、R2は、一緒に−(CY2)p−CONY2−−(CY2)p−を表し;
R5は、(CY2)qAr、OAr、Cyc、Y、又はNY2を表し;
R6は、Y、OY、Hal、又はCNを表し;
Lは、−CY2−、−CO−、又は−SO2−を表し;
Yは、H又はAを表し;
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、1〜7個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Alkは、2〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Arは、3〜12個のC原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は2環式炭素環を表し、これは、Hal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NY2、COOY、SO2Y、及びCNからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換することができるか、又はこれは、1〜5個のC原子、及び1〜4個のN、O、及び/又はS原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族の単環式複素環に縮合することができ;
Halは、F、Cl、Br、又はIを表し;
m、n、p、qは、互いに独立に、0、1、2、又は3を表す]の化合物、
及び/又は、その生理学的に許容し得る塩に関するが、
ただし、(5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルは除外される。
X1は、S又はOを表し;
X2、Wは、互いに独立にN又はCR6を表し;
R1、R3、R4は、互いに独立にYを表し;
R3、R4は、一緒に−(CY2)p−を表し;
R2は、COY、Y、Alk、Cyc、(CY2)nAr、COAlk、CO(CY2)nAr、CONY2、CONYAlk、CONY(CY2)nAr、COOY、COOAlk、COO(CY2)nAr、SO2Y、SO2Alk、SO2(CY2)nAr、CY2OY、又はCY2NY2を表し;
R5は、(CY2)qAr、Cyc、Y、又はNY2を表し;
R6は、Y、OY、Hal、又はCNを表し;
Lは、−CY2−、−CO−、又は−SO2−を表し;
Yは、H又はAを表し;
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、1〜7個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Alkは、2〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Arは、3〜12個のC原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は2環式炭素環を表し、これは、Hal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NY2、COOY、SO2Y、及びCNからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換することができ;
Halは、F、Cl、Br、又はIを表し;
m、n、p、qは、互いに独立に、0、1、2、又は3を表す]の化合物、
及び/又は、その生理学的に許容し得る塩に関するが、
ただし、(5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルは除外される。
X2がCR6又はN、好ましくCR6、より好ましくはCY、最も好ましくはCH、を表すことは、本発明の別の実施態様である。
WがN又はCR6、好ましくはN又はCY,さらに好ましくはN又はCH,最も好ましくはN、を表すことは、本発明の実施態様である。
R1がH又はA、さらに好ましくはH、を表すことは、本発明の別の好適な実施態様である。
R3がH又はA、より好ましくはA、を表すことは、本発明の別の好適な実施態様である。
R4がH又はA、より好ましくはH、を表すことは、本発明の別の好適な実施態様である。
X1は、S又はOを表し;
X2は、CR6又はNを表し;
R2は、COY、COAlk、CONY2、又はCOOYを表し;
R3、R4は、互いに独立にYを表し;
R3、R4は、一緒に−(CY2)p−を表し;
R5は、(CY2)qAr、Cyc、又はYを表し;
R6は、Y、OY、又はHalを表し;
Yは、H又はAを表し;
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、1〜7個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Alkは、2〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、1〜3個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Arは、4〜12個のC原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は2環式炭素環を表し、これは、Hal、A、OY、COOY、及びCNからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換することができ;
Halは、F、Cl、Br、又はIを表し;
m、qは、互いに独立に、0、1、又は2を表し;
pは、1、2、又は3を表す]の化合物、
及び/又は、その生理学的に許容し得る塩が医薬として提供されるが、
ただし、(5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルは除外される。
X2は、CY又はNを表し;
R3、R4は、互いに独立にYを表し;
R3、R4は、一緒に−(CH2)p−を表し;
R5は、(CH2)qAr、Cyc、又はAを表し;
Yは、H又はAを表し;
Aは、1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Cycは、4〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し;
Arは、5〜10個のC原子を有する、芳香族の単環式又は2環式炭素環を表し、これは、Hal、A、OY、COOY、及びCNの群から選択される少なくとも1つの置換基により1置換又は2置換することができ;
Halは、F、Cl、Br、又はIを表し;
mは、0、1、又は2を表し;
pは、1又は2を表し;
qは、0又は1を表す]の化合物、
及び/又は、その生理学的に許容し得る塩が医薬として提供される。
R3は、Aを表し;
R4は、Hを表し;
R3、R4は、一緒に−(CH2)p−を表し;
R5は、(CH2)qAr、Cyc、又はAを表し;
Yは、H又はAを表し;
Aは、1〜4個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、1〜3個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Cycは、5〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し;
Arは、6〜8個のC原子を有する、芳香族の単環式炭素環を表し、これは、Hal、A、又はOYによりモノ置換することができ;
Halは、F、Cl、Br、又はIを表し;
m、pは、互いに独立に、1又は2を表し;
qは、0又は1を表す]の化合物、
及び/又は、その生理学的に許容し得る塩が医薬として提供される。
X1は、S又はOを表し;
R1は、H又はAを表し;
R2は、COA、COAlk、CONHA、又はCOOAを表し;
Aは、1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し;
Alkは、2〜6個のC原子を有する、非分岐又は分岐アルケニルを表す]の化合物、
及び/又は、その生理学的に許容し得る塩が医薬として提供される。
(a)式(II)の化合物
X1、W、R1、R2、及びLは、上記で定義した意味を有する)に、式(III)の化合物
任意選択的に
(b)式(I)の化合物(式中、R2はHである)を、式(I)の別の化合物(式中、R2は、上記で定義したH以外の意味を有する)に変換する工程と、
(c)式(I)の化合物の塩基又は酸を、その生理学的に許容し得る塩に変換する工程と、
及び/又は
(d)式(I)の化合物又は生理学的に許容し得る塩を医薬として明白にカスタマイズする工程と、を含む方法に関する。
(a)式(IV)の化合物
R2’は、Y、Alk、Cyc、又は(CY2)nArを表し;
R2”は、R2'''又はR2''''を表し;
R2'''は、Y、Alk、又は(CY2)nArを表し;
R2''''は、OY、OAlk、又はO(CY2)nArを表し;そして
Y、Alk、Cyc、Ar、Hal、及びnは、上記で定義した意味を有する)の化合物を反応させて、亜式(IF)
R1は、Hを表し;
R2は、Y、Alk、Cyc、(CY2)nAr、COY、COAlk、CO(CY2)nAr、CONHY、CONHAlk、CONH(CY2)nAr、COOY、COOAlk、COO(CY2)nAr、SO2Y、SO2Alk、又はSO2(CY2)nArを表し;
WとX1は、上記で定義した意味を有する)の化合物を得る工程と;
任意選択的に
(b)工程(a)で得られた亜式(IF)の化合物にハロゲン化アルキルを反応させて、式(IF)の別の化合物(式中、R1は、上記で定義したH以外の意味を有する)を得る工程と;
及び/又は
(c)亜式(IF)の化合物の塩基又は酸を、その生理学的に許容し得る塩に変換する工程と、を含む方法に関する。
本明細書に引用される全ての参考文献は、本発明の開示において、参照のため本明細書に組み込まれる。
5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン(中間体)の調製
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.78 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.09 (bs, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.06-2.0 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.46 (bs, 2H), 7.50-7.45 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (t, J = 15 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H).
N−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロピオンアミドの調製
ジクロロメタン(5mL)中の5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン塩酸塩(100mg、1当量)の撹拌溶液に、0℃で塩化プロピオニル(29mg、1当量)及びEt3N(96mg、3当量)を加えた。この反応混合物をRTで2時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCに付すことにより、N−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率:35%(41mg)。LC/MS: (方法A) 330.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 3.03 min, 98.9%, (極大), 96.9% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.9 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 6H), 3.6 (s, 2H), 3.1 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.9 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.25-1.02 (m, 3H).
2−メチル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾールの調製
工程1:無水THF(5mL)中の2−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(1当量)の撹拌溶液に、0℃でN2下でLiAlH4(1.1当量、THF中2.0M溶液)を滴下により加えた。この反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応進行はTLCにより追跡した。反応の終了後、反応混合物は−10℃〜0℃に冷却し、次に10% NaOH水溶液(5mL)の滴下によりクエンチした。10分間の撹拌後、混合物はCeliteのパッドを通して濾過して、濾液は減圧下で濃縮することにより(2−メチルチアゾール−5−いる)メタノール(6g)を淡黄色の固体として得た。LC/MS: (方法A) 130.0 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.4 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.6 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.6 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.1 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 5H), 3.7 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H).
2−エチル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾールの調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.5 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 5H), 3.7 (s, 1H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.3 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
スキーム2(手順A)
工程1:無水ピリジン中の2−ホルミル−5−アミノチアゾール(1当量)の撹拌溶液に、0℃でCH3COCl(1.2当量)を滴下により10分間加えた。添加後、反応物をRTで12時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物から減圧下で溶媒を留去して、H2Oを加えることにより、沈殿物を得たが、これは濾過及び空気乾燥することにより生成物を得た。
N−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び4−メチルピペリジン(172mg、1.76mmol)を使用することにより、N−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを得た。分取HPLCによる生成物の精製によって、N−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率:20%(46mg)。LC/MS: (方法A) 254.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 1.72 min, 99.8%, (極大), 99.4% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.56-1.55 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 3H).
N−[5−(4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び4−フェニルピペラジン(234mg、1.76mmol)を使用することにより、N−[5−(4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを白色の固体として得た。収率:7%(10mg)。LC/MS: (方法A) 317.3 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.41 min, 98.5%, (極大), 97.4% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.10 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.10 (s, 3H).
N−{5−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び3−フェニル−プロピル−アミン(234mg、1.76mmol)を使用することにより、N−{5−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミドを得た。分取HPLCによる生成物の精製によって、N−{5−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率:13%(16mg)。LC/MS: (方法A) 290.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.41min, 98.2%, (極大), 94.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 2H).
N−(5−{[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−チアゾール−2−イル)−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及びメチル−(3−フェニル−プロピル)−アミン(261mg、1.76mmol)を使用することにより、N−(5−{[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−チアゾール−2−イル)−アセトアミドを得た。分取HPLCによる生成物の精製によって、N−(5−{[メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−チアゾール−2−イル)−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率:13%(29mg)。LC/MS: (方法A) 304.3 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.62 min, 99.2%, (極大), 97.4% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 7.26-7.12 (m, 6H), 3.60-3.58 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 6H), 1.73-1.70 (m, 2H).
N−[5−(3−フェニル−アゼチジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び3−フェニルアゼチジン(231mg、1.76mmol)を使用することにより、N−[5−(3−フェニル−アゼチジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを淡黄色の固体として得た。収率:31%(48mg)。LC/MS: (方法A) 288.0 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.26 min, 97.7%, (極大), 98.9% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.74 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 3.83-3.76 (m, 5H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
N−[5−(4−シアノ−4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び4−フェニル−ピペリジン−4−カルボニトリル(323mg、1.76mmol)を使用することにより、N−[5−(4−シアノ−4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。収率:27%(48mg)。LC/MS: (方法A) 341.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.66 min, 99.6%, (極大), 99.8 % (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 5H), 2.09-2.02 (m, 2H).
N−[5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び4−フェニル−ピペリジン−4−オール(307mg、1.76mmol)を使用することにより、N−[5−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを淡褐色の固体として得た。収率:31%(16mg)。LC/MS: (方法A) 332.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.11 min, 96.2%, (極大), 96.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31-7.17 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H).
N−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及びピペリジン(370mg、1.76mmol)を使用することにより、N−(5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドを淡褐色の固体として得た。収率:14%(18mg)。LC/MS: (方法A) 240.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.31 min, 97.7%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 2.32-2.31 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.90-1.36 (m, 6H).
N−[5−(4−イソプロピルピペリジン−1−イルメチル)チアゾール−2−イル]−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び4−イソプロピルピペリジン(220mg、1.76mmol)を使用することにより、N−[5−(4−イソプロピルピペリジン−1−イルメチル)チアゾール−2−イル]−アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た。収率:23%(33mg)。LC/MS: (方法A) 282.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.57 min, 98.8%, (極大), 96.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.24-1.23 (m, 2H), 0.96-0.85 (m, 7H).
N−(5−((4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び4−シクロヘキシルピペリジン(290mg、1.76mmol)を使用することにより、N−(5−((4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドを得た。この生成物は分取HPLCに付すことにより、N−(5−((4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率:10%(19mg)。LC/MS: (方法A) 322.3(M+H). HPLC: (方法A) RT.: 3.34 min, 98.2%, (極大), 95.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 4.47 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.88-2.50 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.39-1.32 (m, 8H), 0.98-0.96 (m, 2H).
N−(5−((4−ベンジルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び4−ベンジルピペリジン(304mg、1.76mmol)を使用することにより、N−(5−((4−ベンジルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドを白色の固体として得た。収率:18%(31mg)。LC/MS: (方法A) 330.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 3.00 min, 98.9%, (極大), 98.1% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (s, 1H), 7.26-7.12 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 2H).
N−(5−((3−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び3−フェニルピペリジン(280mg、1.76mmol)を使用することにより、N−(5−((3−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドを褐色の固体として得た。収率:13%(22mg)。LC/MS: (Method A) 316.2 (M+H). HPLC: (Method A) RT. 2.68 min, 99.3%, (Max), 98.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H).
N−(5−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及びN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン(222mg、1.76mmol)から白色のゴム状固体として合成した。収率:15%(20mg、白色のゴム状固体)。LC/MS: (方法A) 283.3 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 3.20 min, 98.4 %, (極大), 97.9 % (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.81 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H), 0.56-0.10 (m, 6H).
N−[5−(4−フルオロ−4−フェニルピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドの調製
手順Aに従い、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(0.1g、0.58mmol)及び4−フルオロ−4−フェニルピペリジン(311mg、1.76mmol)を使用することにより、N−[5−(4−フルオロ−4−フェニルピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミドを白色の固体として得た。収率:25%(10mg)。LC/MS: (方法A) 334.0 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.80 min, 99.8 %, (極大), 99.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.10-2.09 (m, 5H), 1.87-1.86 (m, 2H).
スキーム3(手順B)
工程1:無水脱気ジオキサン中の4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1当量)の撹拌溶液に、置換ボロン酸(1.2当量)、Cs2CO3(1.5当量)そして最後にPdCl2(dppf)2(6mol%)を加えた。この反応混合物を100℃まで14時間加熱した。反応の終了後、反応混合物をCelite床を通して濾過して、濾液は、減圧下で溶媒を留去して、カラムクロマトグラフィーにより精製することによって生成物を得た。
4−(2−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(中間体)の調製
4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−p−トリル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(m−トリル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(中間体)の調製
4−o−トリル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(4−メトキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(3−メトキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(2−メトキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(2−シアノ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(4−シアノ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(2−エトキシカルボニル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(4−エトキシカルボニル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体)の調製
N−(5−((4−(p−トリル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(p−トリル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−p−トリル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから白色の固体として合成した。収率:26%(34mg)。LC/MS: (方法A) 330.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 3.20 min, 98.7%, (極大), 96.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 4H).
N−(5−((4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(4−メトキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから合成した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率:25%(67mg)。LC/MS: (方法A) 346.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.83 min, 97.1%, (極大), 95.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53-3.52 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H).
N−(5−((4−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(2−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから淡黄色の固体として合成した。収率:5%(3mg)。LC/MS: (方法A) 334.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.80 min, 97.4%, (極大), 97.4% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 5H), 1.84-1.75 (m, 4H).
N−(5−((4−(m−トリル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(m−トリル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(m−トリル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから白色の固体として合成した。収率:17%(32mg)。LC/MS: (方法A) 330.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 3.07 min, 98.7 %, (極大), 98.9 % (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 4H).
N−(5−((4−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(3−メトキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから白色の固体として合成した。収率:14%(29mg)。LC/MS: (方法A) 346.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.73 min, 98.9%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.81-6.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 4H).
N−(5−((4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(2−メトキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドからオフホワイト色の固体として合成した。収率:30%(62mg)。LC/MS: (方法A) 346.0 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.89 min, 97.9%, (極大), 97.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.93-2.80 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H).
N−(5−((4−(2−シアノフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(2−シアノフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(2−シアノ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから淡黄色の固体として合成した。収率:29%(54mg)。LC/MS: (方法A) 341.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.45 min, 93.8%, (極大), 95.3% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.10-2.08 (m, 5H), 1.74-1.72 (m, 4H).
N−(5−((4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(4−シアノ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドからオフホワイト色の固体として合成した。収率:2%(3mg)。LC/MS: (方法A) 341.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.59 min, 94.6%, (極大), 89.0% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.10-2.02 (m, 5H), 1.74-1.62 (m, 4H).
N−(5−((4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから合成した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率:7%(19mg)。LC/MS: (方法A) 332.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.28 min, 98.9%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (s, 1H), 9.56-9.51 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.82-6.74 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 4H).
N−(5−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから白色の固体として合成した。収率:6%(5mg)。LC/MS: (方法A) 332.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 1.90 min, 96.5%, (極大), 97.9% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 4H).
N−(5−((4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから合成した。分取HPLCによる精製によって、N−(5−((4−(3−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率:9%(24mg)。LC/MS: (方法A) 332.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.11 min, 98.9%, (極大), 98.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (s, 1H), 9.55-9.37 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 3H), 4.55 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H).
N−(5−((4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−(4−フルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから淡褐色の固体として合成した。収率:35%(41mg)。LC/MS: (方法A) 334.0 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.98 min, 98.2%, (極大), 96.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H).
N−(5−((4−(o−トリル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
手順Bに従い、N−(5−((4−(o−トリル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、4−o−トリル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから合成した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率:40%(76mg)。LC/MS: (方法A) 330.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 3.01 min, 99.4%, (極大), 98.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.26-7.03 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 5H), 1.65-1.62 (m, 4H).
2−(1−((2−アセトアミドチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸の調製
手順Bに従い、2−(1−((2−アセトアミドチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸エチルは、N−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド及び4−(2−エトキシカルボニル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。THF/MeOH/H2O(1:1:1)(3mL)中の2−(1−((2−アセトアミドチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸エチル(1当量)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(1当量)を加えた。この反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物は、クエン酸で中和し、次にDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物は、分取HPLCにより精製することによって、2−(1−((2−アセトアミドチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸の塩酸塩を淡褐色の固体として得た。収率:10%(9mg)。LC/MS: (方法A) 360.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.35 min, 99.0%, (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 4H).
4−(1−((2−アセトアミドチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸の調製
手順Bに従い、4−(1−((2−アセトアミドチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸エチルは、4−(4−エトキシカルボニル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドから合成した。THF/MeOH/H2O(1:1:1)(3mL)中の4−(1−((2−アセトアミドチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸エチル(1当量)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(1当量)を加えて、この反応混合物をRTで3時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物は、クエン酸で中和してDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物は、分取HPLCにより精製することによって、4−(1−((2−アセトアミドチアゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸の塩酸塩を褐色の固体として得た。収率:26%(37mg)。LC/MS: (方法A) 360.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 1.96 min, 99.0%, (極大), 97.8% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 4H).
N−シクロプロピル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミンの調製
1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ 2.47 (bs, 1H), 0.81-0.76 (m, 2H), 0.60-0.58 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.58-0.56 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.16 (m, 5H), 6.87-7.05 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 2H).
N−メチル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31-7.21 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76-2.75 (m, 3H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H).
N−エチル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾール−2−アミン(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.3 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 1.5 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 4.4 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01-2.83 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.6 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 4.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 4H), 1.2 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
N−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
実施例1に続いて、DCM(30mL)中の5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン塩酸塩(2.2g、0.007mol)の溶液に、0℃でピリジン(2.86mL、0.0355mol)を加え、続いて塩化アセチル(0.8mL、0.0113mol)を5分かけて滴下により加えた。この反応混合物をRTで1時間撹拌させた。反応進行はTLCにより追跡した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水中の10% NaHCO3で中和した。生成物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相は、水及び食塩水で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、石油エーテル/酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカ)に付すことにより、N−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(1.2g、53.8%)を淡黄色の固体として得た。TLC(石油エーテル/酢酸エチル、5:5、Rf=0.2)。LC/MS: (方法A) 316 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.7 min, 97%.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.94 (bs, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.18-7.14 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 4H).
N−[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アクリルアミドの調製
実施例1に続いて、ジクロロメタン(5mL)中の5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン塩酸塩(100mg、1当量)の溶液に、−20℃で塩化アクリロイル(29mg、1当量)、及びEt3N(96mg、3当量)を加えた。この反応物を−20℃で1時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水を加えて、生成物をDCMで抽出した。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCに付すことにより、N−[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アクリルアミドをオフホワイト色の固体として得た。収率:14%(16mg)。LC/MS: (方法A) 328.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.96 min, 96.2%, (極大), 92.5% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.67-7.20 (m, 5H), 6.57-6.50 (m, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 5.9 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.6 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 3.5 (dd, J = 12.0 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H).
N−エチル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミンの調製
工程1:実施例1、工程3に続いて、DMF(5mL)中の(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルの撹拌溶液に、NaH(80mg、1.5当量)を加えた。この反応混合物を次にヨウ化エチル(0.08mL、1.5当量)で処理して、65℃まで90分間加熱した。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えて、生成物をDCMで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエチルをオフホワイト色の固体として得た。収率:45%(100mg)。LC/MS: (方法A) 402.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.4 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.32-3.14 (m, 2H), 2.9 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.0 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.7 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.1 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−N−プロピルチアゾール−2−アミンの調製
5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)−N−プロピルチアゾール−2−アミンは、N−エチル−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン(実施例5−5)について記載されたのと同様の方法で、(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル及び1−ヨードプロパンから出発して調製した。収率:14%(8mg、オフホワイト色の固体)。LC/MS: (方法B) 316.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.59 min, 99.6%, (極大), 99.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.4 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.9 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H), 0.9 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
N−メチル−N−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
実施例5aに続いて、ピリジン(3mL)中のN−メチル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン(50mg、1当量)の撹拌溶液に、0℃で塩化アセチル(0.05mL、6当量)及びDMAP(触媒量)を加えた。この反応混合物を次にRTで12時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えて、生成物をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCに付すことによりN−メチル−N−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。収率:13%(10mg)。LC/MS: (方法A) 330.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.91 min, 98.9%, (極大), 95.0% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.21 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H).
1−メチル−3−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)尿素の調製
実施例1に続いて、無水THF(5mL)中の5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン塩酸塩(400mg、1当量)の撹拌溶液に、0℃でEt3N(261mg、2.0当量)及びホスゲン(0.35当量)を加えた。この反応混合物を次にRTで30分間撹拌させた。反応混合物を再び0℃に冷却し、次にTHF中のCH3NH2(2M、1.2当量)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加えて、生成物をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCに付すことにより、1−メチル−3−(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)尿素のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色の固体として得た。収率:5%(16mg)。LC/MS: (方法A) 331.0 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.87 min, 95.2%, (極大), 95.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.2 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.4 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 3H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H).
N−[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−オキサゾール−2−イル]−アセトアミドの調製
工程1:実施例5b、工程4に続いて、無水DCM(10mL)中の(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(80mg、1当量)の溶液に、0℃でDMAP(12mg、0.5当量)及び塩化アセチル(0.02mL、1.5当量)を加えた。この反応混合物をRTで12時間撹拌させた。反応の終了後、氷冷水の添加により反応物をクエンチして、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)オキサゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルアセチルをオフホワイト色の固体として得た。収率:48%。LC/MS: (方法A) 400.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (s, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.9 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41-2.40 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 5H), 1.73-1.57 (m, 4H).
1−[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−プロパン−2−オンの調製
実施例1−7に続いて、無水THF中の2−メチル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール(200mg、0.73mmol)の撹拌溶液に、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.5mL、0.807mmol)を加えた。この反応混合物を次に15分間撹拌した。EtOAc(0.12mL、1.7当量)を次に加え、−78℃で3時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物は、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCM(10mL)で抽出し、乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、淡黄色の固体を得た。収率:35%(75mg)。LC/MS: (方法A) 315.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.66 min, 93.7%, (極大), 90.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (s, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H).
1−[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−ブタン−2−オンの調製
実施例1−7に続いて、無水THF中の2−メチル−5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール(150mg、0.5mmol)の撹拌溶液に、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.5mL、0.807mmol)を加えて15分間撹拌した。プロピオン酸メチル(0.12mL、1.1mmol)を次に加えて、この反応混合物を−78℃で3時間撹拌させた。反応の終了後、反応物は、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、DCM(10mL)で抽出し、乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、淡黄色の固体を得た。収率:44%(57mg)。LC/MS: (方法A) 329.0 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.96 min, 98.7%, (極大), 97.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 5H), 4.19 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.59-2.43 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.84 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステルの調製
[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−カルバミン酸メチルエステルは、スキーム7の特殊性を加えた、実施例5−1に記載されたのと同様の方法で調製した。
N−[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−メタンスルホンアミドの調製
ピリジン(2mL)中の(5−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−アミン塩酸塩(20mg、1当量)の撹拌溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(10mg、1.1当量)及びDMAP(触媒量)を加えた。この反応混合物を次にRTで3時間撹拌させた。反応の終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水を加えた。生成物をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、N−[5−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−メタンスルホンアミドをオフホワイト色の固体として得た。収率:80%(19.4mg)。LC/MS: (方法A) 352.2 (M+H). HPLC: (方法A) RT.: 2.55 min, 94.2%, (極大), 92.0% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.2 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 6H), 3.5 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 5H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H).
N−(5−(1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)エチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(化合物番号40)の調製
工程1:無水THF(20mL)中のN−(5−ホルミル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(1g、0.58mmol)の撹拌溶液に、−78℃でMeMgBr(11.7mL、11.7mmol)を加えた。この反応混合物をRTで5時間撹拌させた。反応の終了後、飽和NH4Cl水溶液の添加により反応物をクエンチし、次に混合物をDCMで抽出した。有機層は分離してNa2SO4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより、粗生成物のN−(5−(1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)エチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドを得たが、これは更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.91 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 6H), 3.97-3.92 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.32-1.29 (m, 3H).
スキーム9(手順C) 5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル中間体へのアミン付加のための一般的手順
無水アセトニトリル(5〜10mL)中のアミン(0.5〜1.2当量)の撹拌溶液に、(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)中間体(1〜2当量)及びTEA又はDIPEA(2〜4当量)をRTで加えた。生じた溶液を80℃で6時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮して、生じた残渣をDCM(20〜50mL)で希釈した。DCM層を食塩水(5〜10mL)、水(5〜10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して真空濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーか、結晶化か、又は沈降により精製することによって、純粋な生成物を得た。
N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(中間体)の調製
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.2, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (s, 1H), 7.23 (br.s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
N−(5−((4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
N−(5−((4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドは、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(139mg、0.73mmol)、4−[(4−クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(150mg、0.61mmol、HDH Pharma)、DIPEA(315mg、2.44mmol)及びACN(10mL)を用いて合成した。粗生成物は分取HPLC(方法C)により精製することによって、目的化合物をオフホワイト色の固体として得た。収率:9%(20mg)。LC/MS: (方法C) 364.0 (M+H). HPLC: (方法C) RT. 3.40 min, 95.9% (極大), 97.1% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.1 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H).
N−(5−((4−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(300mg、1.57mmol)、4−[(4−フルオロフェニル)メチルピペリジン(152mg、0.786mmol、ISDI Inc. Chemicals)、TEA(636mg、6.29mmol)及びACN(4.5mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を黄色の固体として得た。収率:15%(84mg)。LC/MS: (方法C) 348.0 (M+H), HPLC: (方法C RT. 3.07 min, 97.6% (極大), 95.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.01-7.05 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.19-1.15 (m, 2H).
N−(5−((4−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(240mg、1.24mmol)、4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン塩酸塩(300mg、1.24mmol、Gencore Biopharm)、DIPEA(518mg、3.73mmol)及びACN(10mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を白色の固体として得た。収率:5%(22mg)。LC/MS: (方法C) 360.2 (M+H), HPLC: (方法C RT. 2.93 min, 97.6% (極大), 96.5% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.81-2078 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H),1.52-1.40 (m, 3H), 1.15-1.13 (m, 2H).
4−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)ピペラジン−2−オン(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H).
4−(5−((4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)ピペラジン−2−オンの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、4−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)ピペラジン−2−オン(0.18g、1.17mmol)、1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン塩酸塩(0.139g、0.62mmol)、TEA(0.235g、2.33mmol)及びACN(3.6mL)により合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収率:24%(87.49mg)。LC/MS: (方法C) 430.0 (M+H), HPLC: (方法C) RT 1.86 min, 97.1% (極大), 98.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.06 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 5H), 3.48-3.46 (m, 3H), 2.85-2.52 (m, 7H), 1.50 (s, 3H).
N−(5−((4−フェノキシピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(500mg、2.9mmol)、4−フェノキシピペリジン(250mg、1.45mmol、Gencore Biopharma)、TEA(1.17g、11.62mmol)及びACN(8mL)を用いて合成した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を黄色の固体として得た。収率:5%(43mg)。LC/MS: (方法A) 332.0 (M+H), HPLC: (方法A) RT. 2.77 min, 96.8% (極大), 95.1% (254nm).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 3H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).
N−(5−((4−フェネチルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(500mg、2.9mmol)、4−フェネチルピペリジン(270mg、1.45mmol、Fchemicals)、TEA(1.17g、11.62mmol)及びACN(8mL)を用いて合成した。粗生成物は滴定により精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率:12%(12mg)。LC/MS: (方法C) 344.2 (M+H), HPLC: (方法C) RT. 3.45 min, 98.9% (極大), 96.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 3H).
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94-7.90 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 6H), 7.70-7.64 (m, 6H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.07-5.03 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.80-6.74 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 3H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.98-0.94 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 6.82-6.76 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 3H), 1.52-1.48 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H).
N−(5−((−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(149mg、0.78mmol)、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン塩酸塩(220mg、0.78mmol)、DIPEA(302mg、2.34mmol)及びDMF(10mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を淡褐色の固体として得た。収率:7%(20mg)。LCMS: (方法C) 374.0 (M+H). HPLC: (方法C) RT. 2.91 min, 95.9% (極大), 97.1% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 2H).
4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 6H), 2.49-2.48(m, 2H), 1.23-1.21 (m, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 3H), 2.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 2H).
N−(5−((4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(490mg、2.57mmol)、4−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン塩酸塩(600mg、2.15mmol)、DIPEA(867mg、6.89mmol)及びACN(10mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率:1%(8mg)。LC/MS: (方法C) 398.0 (M+H), HPLC: (方法C) RT. 3.71 min, 97.6% (極大), 96.9% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H).
4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 3H), 3.96-3.95 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.36 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.3 (s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.40-2.39 (s, 3H), 2.40-2.39 (s, 3H). 2.40-2.37 (s, 2H). 2.30-2.27 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.25 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 3.90-3.58 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.30 (s, 9H) 0.90-0.81 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.28 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.51 (d, J = 9.4Hz, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H) 1.30-1.25 (m, 2H).
N−(5−((4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(300mg、1.57mmol)、4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩(350mg、1.53mmol)、DIPEA(740mg、4.6mmol)及びACN(10mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率:13%(67mg)。LC/MS: (方法C) 348.2 (M+H), HPLC: (方法C) RT. 3.09 min, 98.5% (極大), 96.1% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 3H), 3.57(s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.11 (s, 3H),1.89-1.84 (m, 2H),1.52-1.49 (m, 3H),1.21-1.13 (m, 2H).
4−ベンジル−2−メチルピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 3H), 6.50-6.35 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.50-2.14 (m, 3H), 1.35 (s, 9H),1.01(d, J = 8.0 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26-7.24 (m, 2H), 7.27-7.23 (d, 3H), 3.68-3.51 (m, 1H), 3.51-3.49 (d, 1H), 3.33-3.11 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 4H),1.35 (s, 9H),1.12(s, 3H), 0.98-1.01(m, 1H).
N−(5−((4−ベンジル−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル9アセトアミド(300mg、1.57mmol)、4−ベンジル−2−メチルピペリジン塩酸塩(350mg、1.56mmol)、DIPEA(740mg、4.6mmol)及びACN(10mL)を用いて合成した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率:7%(32mg)。LC/MS: (方法C) 344.2 (M +H), HPLC: (方法C) RT. 3.11 min, 98.9% (極大), 97.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 3H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.11 (br. s, 5H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 3H), 1.08-1.06 (m, 4H).
4−ベンジル−3−フルオロピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.98-3.95 (m, 1H), 3.72 (t, J = 8.16 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.16 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.92-4.89 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7. 39-7.32 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (d, J = 46 Hz, 1H), 4.43-4.07 (m, 2H), 3.11-2.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
最初に溶出する異性体:14%(0.55g、無色の液体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 4.08 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.68-2.61(m, 2H), 2.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27-1.15 (m, 2H).
2番目に溶出する異性体:19%(0.29g、無色の液体)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Isomer 2: δ 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 4.45 (d, J = 46.8Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.65-2.63(m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.37-1.36 (m, 2H).2番目に溶出する異性体は次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 4.77-4.61 (s, 1H), 3.54-3.28 (m, 4H), 3.17-2.99 (m, 5H), 2.56-2.42 (m, 2H), 1.57-1.15 (m, 2H).
N−(5−((4−ベンジル−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(190mg、0.98mmol)、単一異性体としての4−ベンジル−3−フルオロピペリジン塩酸塩(150mg、0.65mmol)、DIPEA(125mg、1.98mmol)及びACN(10mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーと、これに続くMD Autoprep(方法B)により精製することによって、標題化合物を褐色の固体として単一異性体として得た。収率:2%(15mg)。LCMS: (方法C) 348.0 (M+H) HPLC: (方法C) RT. 2.89 min, 99.4% (極大), 98.2% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20-7.19 (m, 3H), 4.46 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.56-1.23 (m, 3H).
4−ベンジル−3−メチルピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34-7.29 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.08 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 4H), 0.9 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 3H), 3.02-2.82 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 3H), 0.9 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
N−(5−((4−ベンジル−3−メチルピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(400mg、2.1mmol)、4−ベンジル−3−メチルピペリジン塩酸塩(300mg、1.3mmol)、DIPEA(740mg、4.6mmol)及びACN(20mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を白色の固体として得た。収率:5%(21mg)。LC/MS: (方法D) 344.0 (M+H), HPLC: (方法C) RT. 3.27 min, 98.7% (極大), 98.6% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.92 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 3H), 3.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.42-1.37 (m,1H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.95-0.94 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
4−(4−メチルベンジル)ピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J =10.68 Hz, 2H), 7.46(d, J = 10.68 Hz, 2H), 3.99-3.88 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 1.24-1.02 (m, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 2.34-2.32 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 3H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.59 (m,2H), 2.49-2.48 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59-1.56 (m, 3H), 1.367(s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 3H), 2.76-2.72 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 2H).
N−(5−((4−(4−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(290mg、1.53mmol)、4−(4−メチルベンジル)ピペリジン塩酸塩(300mg、1.27mmol)、DIPEA(518mg、3.82mmol)及びACN(10mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収率:3%(14mg)。LC/MS: (方法C) 344.2 (M+H), HPLC: (方法C) RT. 3.33 min, 97.1% (極大), 95.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H ), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.19-1.11(m, 2H).
4−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン塩酸塩(中間体)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.89 (m, 4H), 7.88-7.75 (m, 13H), 7.73-7.68 (m, 4H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.37-5.34 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 4H), 2.34-2.25 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.67-2.51-1.57 (m, 3H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.11-1.03 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.83(d, J = 9.0Hz, 3H), 7.45(s, 1H), 7.35 (d, J =11.2 Hz, 1H), 7.02-6.82 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 3H), 2.83-2.67 (m, 4H), 1.86(s, 1H), 1.73-1.68 (m, 2H),1.42-1.25 (m, 2H).
N−(5−((4−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(180mg、0.95mmol)、4−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン塩酸塩(250mg、0.95mmol)、DIPEA(365mg、2.8mmol)及びDMF(10mL)を用いて合成した。粗生成物はMD Autoprep(方法B)により精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率:5%(12mg)。LC/MS: (方法C) 380.2 (M+H), HPLC: (方法C) RT. 3.64 min, 97.9% (極大), 98.5% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H),1.57-1.55 (m, 3H), 1.28-1.22(m, 2H).
6−(ピペリジン−4−イルメチル)キノキサリン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.73 (s, 2H), 3.30 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 2.08 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89-8.86 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.25 (m, 9H), 1.13 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.02-7.90 (m, 3H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 4H), 2.25 (m, 4H).
N−(5−((4−(キノキサリン−6−イルメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、無水アセトニトリル中の6−(ピペリジン−4−イルメチル)キノキサリン塩酸塩(0.1g、0.38mmol)、(10mL)、DIPEA(0.3mL、1.14mmol)、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(0.11g、0.57mmol)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率:16.8%(75mg)。LCMS: (方法C) 382.2 (M+H). HPLC: (方法C) RT. 2.21 min, 99.69% (極大), 99.01% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.58 (br.s, 2H), 2.79 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 2H).
4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.14-7.07 (m, 1H), 7.00-6.98 (m,2H), 4.03-3.90 (m, 6H), 3.34-3.14 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.11-7.06 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.42-3.32(m, 4H), 2.40 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.04-6.98 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 3.89 (d, J = 10.6 Hz, 2H). 2.65 (t, J = 1.8 Hz, 2H). 2.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H).
N−(5−((4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、無水ACN(20mL)中のN−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(0.35g、1.82mmol)、4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩(0.3g、1.21mmol)、DIPEA(0.7mL、3.6mmol)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率:16.8%(75mg)。LCMS: (方法C) 366.0 (M+H). HPLC: (方法C) RT 3.27 min, 98.9% (極大), 96.7% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 2H).
4−(ナフタレン−1−イルメチル)ピペリジン塩酸塩(中間体)の調製
N−(2−((4−(ナフタレン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−5−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(79mg、0.42mmol)、4−(ナフタレン−1−イルメチル)ピペリジン塩酸塩(110mg、0.42mmol)、DIPEA(0.163mg、1.26mmol)及びACN(5mL)を用いて合成した。粗生成物はMD-Auto prepによりオフホワイト色の固体として精製した。収率:2.1%(5.7mg)。LCMS: (方法A) 380.0 (M+H), RT. 3.62 min, 98.8% (極大), 98.3 (220 nm). HPLC: (方法A) RT. 3.58 min, 99.22% (極大), 99.18% (220 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 : δ 12.6 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz,1H), 4.33 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H),1.26-1.20 (m, 2H).
1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン塩酸塩(中間体)の調製
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.49 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 8.9 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85-6.82 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H,), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.28-2.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (m, 1H), 9.43 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.17-2.96 (m, 2H), 1.68 (s, 3H),.
N−(5−((4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
標題化合物は、一般的手順Cに従い、N−(5−(クロロメチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド(0.28g、1.48mmol)、1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン塩酸塩(0.4g、1.48mmol)、DIPEA(0.57g、4.44mmol)及びACN(5mL)を用いて合成した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を褐色の固体として得た。収率:2%(3.71mg)。LC/MS: (方法C) 389.0 (M+H), HPLC: (方法C) RT. 2.09 min, 92.6% (極大), 91.1% (254 nm).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 6.83-6.81(m, 3H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.35-34 (m, 1H), 2.33-2.32 (m, 7H), 2.10 (s, 3H),1.23 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
(S)−N−(5−((4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミド及び(R)−N−(5−((4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.33-2.32 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.91 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.32-2.31 (m, 8H), 2.09 (s, 3H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
ヒトO−GlcNAcase酵素阻害アッセイ
TTP LabTech Mosquito液体操作機器により、100nLの100% DMSO中の適切な濃縮の阻害剤の溶液(用量反応曲線の算出用)を384ウェルプレート(Aurora Biotechnologies, Part # 30311)の各ウェルにピペットで入れた。以下の反応成分をMcIlvaine’s Buffer(pH6.5)に10μLの最終容量まで加えた:20nM His標識hOGA及び10μMフルオレセイン−モノ−β−D−(2−デオキシ−2−N−アセチル)グルコピラノシド(FL−GlcNAc;Marker Gene Technologies Inc, Part # M1485)。このプレートを室温で60分間インキュベートして、次に10μLの停止緩衝液(200mMグリシン、pH10.75)の添加により反応を終わらせた。プレートは、励起フィルター設定として485nm+ダンプナー及び放出フィルター設定として520nmの最上部ミラーを用いて、蛍光形式のEnvisionプラットフォーム上で読み取った。測定された蛍光の量を阻害剤の濃度に対してプロットすることにより、S字形用量反応曲線を作成して、ここからIC50を算出した。
細胞内O−O−GlcNAc化アッセイ
B35ラット神経芽腫細胞(ATCC; CRL-2754)を96ウェルのポリ−D−リジン処理プレート(BD Falcon; 354640)に10,000細胞/ウェルの密度で90μl完全培地の総容量で蒔いた。翌日細胞を適切な濃度の阻害剤の溶液で37℃で5% CO2中で16時間処理した。細胞を100μlの4%パラホルムアルデヒド中で室温で15分間固定し、続いてPBS緩衝液中で3回洗浄した。次に細胞を0.1% Triton X-100で室温で60分間透過処理した。PBS中で3回洗浄後、細胞を10%ヤギ血清を含有するPBS緩衝液中の1% BSAにより室温で2時間ブロックした。次に細胞は、セリン400でO−O−GlcNAc化されたタウに特異的なモノクローナルウサギ抗体(Epitomics)と共に1:1000希釈で4℃で一晩インキュベートした。1次抗体を洗い落とし、細胞をヤギ抗ウサギAlexaFluor488結合2次抗体(Molecular Probes; A11034)と共にインキュベートして、Hoechst 33342核染色色素を1μg/mlの濃度で加えた。細胞はAcumen Explorer eX3プレートリーダーで読み取った。EC50を算出するために、総ピーク強度を阻害剤の濃度に対してプロットすることにより、S字形用量反応曲線を作成した。
医薬品製剤
(A)注射用バイアル:3リットルの再蒸留水中の100gの本発明の活性成分及び5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N塩酸塩を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、凍結乾燥して無菌条件下で密封した。各注射用バイアルは5mgの活性成分を含む。
O−O−GlcNAc化の上昇は、タウオパシーのマウスモデルにおいて、その正常リン酸化に影響を及ぼすことなく病的タウを減少させる。
動物:既に記載されているように、Tg(tauP301L)4510マウスを作成した(Santacruz et al., 2005, Science 309: 476-481)。動物は、McLaughlin Research Institute (Great Falls, Montana)で飼育し収容した。すべての実験は、MRI Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)により承認された。雄と雌の3ヶ月齢のTg4510マウスで、チアメットGの急性(1日処置)及び亜慢性(14日処置)作用を評価した。雄と雌のTg4510マウスで、2ヶ月齢から始めて、チアメットGの慢性(4カ月)作用を評価した。チアメットGを水に溶解し、500mg/kg/日の濃度で経口投与した。
(i)急性及び亜慢性OGA阻害はタウのO−GlcNAc化を上昇させ、タウのリン酸化を一過性に減少させる。
Tg4510マウスモデルがヒトのタウオパシーを密接に模倣し、タウ関連神経変性疾患の研究のための重要なモデルであるため、タウのリン酸化に対するO−GlcNAc化上昇の影響を調べるために、このモデルを選択した。Tg4510マウスに、OGAインヒビターであるチアメットG又はビヒクルを、単回注入又は反復注入した。チアメットGは、約5nmのIC50を有するOGAの強力な阻害剤である。OGAは、タンパク質からのO−GlcNAc残基の除去を触媒し、従ってOGAの阻害は、タンパク質上のO−GlcNAc修飾の相対的な上昇を招く。CNS中の総タンパク質のO−GlcNAc化の有意な上昇が、チアメットGの単回注入(F(2、43)=20.98;ビヒクル処置と比較してP<0.01;図1A)後、又は14日間の投与(F(2、43)=12.57;P<0.01)後に観察された。14日間のチアメットG後の総タンパク質O−GlcNAc化の上昇は、単回注入後より有意に高かった(p<0.05)。
タウ病理に対するチアメットGの慢性作用を調べるために、Tg4510動物に、2ヶ月齢で始めて、チアメットGを用いて4カ月間の処置を行なった。病的タウの蓄積と神経変性の兆候の前に治療パラダイムを開始するために、マウスをこの年齢で意図的に選択した。最後の注入の24時間後、ウェスタンブロットによるタウタンパク質分析ともつれの組織学的分析のために、脳組織を採取した。4ヶ月のチアメットG後の総タンパク質O−GlcNAc化のレベルは、14日間の処置後に生成されるものと同様(185%)であった(データは示さず)。さらに、4カ月間の投与後のタウのO−GlcNAc化は、14日間のチアメットG処置後のタウのO−GlcNAc化のレベルと匹敵して、9倍上昇したままであり、2週間のOGA阻害後に、タウのO−GlcNAc化が既に定常状態に達した(T27=18.95;p<0.0001;図2A)ことを示していた。注目すべきは、O−GlcNAc化が低分子量バンドのタウで現れ、病的タウである64kDバンドには存在しないことであり、非病的タウのみがO−GlcNAc化されたことを示唆している。病的タウがO−GlcNAc化されていないことを確証するために、チアメットG処置したTg4510マウスの脳切片について、Otau(S400)抗体(図2C、上のパネル)及びAT8抗体(図2C、中央のパネル)(これらは、過剰リン酸化した凝集タウを認識する)を用いて、2重標識免疫蛍光実験を行なった。海馬のCA1領域中の個々のニューロンは、細胞体及び神経突起(図2B、中央のパネル)で強いAT8−免疫反応性を示し、一方、O−GlcNAc−タウの免疫反応性は主に神経細胞体に局在化していた(図2C、上のパネル)。O−GlcNAc−タウと病的タウとの同時局在化が観察されず(図2C、下のパネル)、これは、病的タウ種がTg4510脳中でO−GlcNAc化されていないという生化学的分析と一致する。
OGAの強力で選択的な阻害剤であるチアメットGによるTg4510タウマウスモデルの慢性の薬理学的処置は、生化学的及び病理学的に測定すると、タウ病理を顕著に低下させることが証明された。病的64kDタウの極めて顕著な低下は、チアメットG処置動物の脳ホモジネートで観察された、このタウ種は、明確な低速可溶性であるが、凝集タウの高速沈降性プールであり、タウダイマーとオリゴマーからなる可能性が高い。これらの早期タウ凝集物はNFT形成に先行し、Tg4510マウス脳中のサルコシル不溶性タウ又はNFTよりも、ニューロン機能不全及び変性とよく相関する。同様に、アルツハイマー病(AD)脳のある領域では、ニューロン喪失とNFT病理が、変性ニューロンの数とは組織分布的に異なってNFT担持ニューロンの数よりはるかに多く、NFTが疾患進行中の1次神経毒性物質である可能性は低いことを示唆する。さらに、Tg4510マウス中の病的64kDタウ種に構造が似ている異常タウが、ヒトのタウトパシーで見つかっており、これらの凝集したタウ中間体を治療的処置の標的候補としている。この試験により、タウの病的64kD種は、OGAの長期阻害により低下させることができ、OGAを薬物発見のための魅力的な分子標的としていることが、明瞭に証明された。この観察結果はまた、チアメットGで処置された動物において、病的タウ凝集物のマーカーであるAT8抗体と免疫反応性であるニューロンが有意に少ないことを示した免疫組織化学知見ともよく一致する。
Claims (15)
- 式(I)
X1は、S又はOを表し;
X2、Wは、互いに独立にN又はCR6を表し;
R1、R3、R4は、互いに独立にYを表し;
R3、R4は、一緒に−(CY2)p−を表し;
R2は、COY、Y、Alk、Cyc、(CY2)nAr、COAlk、CO(CY2)nAr、CONY2、CONYAlk、CONY(CY2)nAr、COOY、COOAlk、COO(CY2)nAr、SO2Y、SO2Alk、SO2(CY2)nAr、CY2OY、又はCY2NY2を表し;
R5は、(CY2)qAr、Cyc、Y、又はNY2を表し;
R6は、Y、OY、Hal、又はCNを表し;
Lは、−CY2−、−CO−、又は−SO2−を表し;
Yは、H又はAを表し;
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、1〜7個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Alkは、2〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Arは、3〜12個のC原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は2環式炭素環を表し、これは、Hal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NY2、COOY、SO2Y、及びCNからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換することができ;
Halは、F、Cl、Br、又はIを表し;
m、n、p、qは、互いに独立に、0、1、2、又は3を表す]で表される化合物、及び/又は、その生理学的に許容し得る塩を含む、医薬であるが、ただし、(5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステルは除外される、前記医薬。 - X1が、Sを表す、請求項1に記載の医薬。
- X2が、CYを表し;及び/又は
Wが、N又はCHを表す、請求項1又は2に記載の医薬。 - Wが、Nを表し;
R2が、COY、COAlk、CONY2、又はCOOYを表し;及び/又は
Lが、CY2を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。 - m、pが、互いに独立に1又は2を表し、及び/又は
n、qが、互いに独立に0又は1を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。 - 亜式(IA)
X1は、S又はOを表し;
X2は、CR6又はNを表し;
R2は、COY、COAlk、CONY2、又はCOOYを表し;
R3、R4は、互いに独立にYを表し;
R3、R4は、一緒に−(CY2)p−を表し;
R5は、(CY2)qAr、Cyc、又はYを表し;
R6は、Y、OY、又はHalを表し;
Yは、H又はAを表し;
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、1〜7個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Alkは、2〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐アルケニルを表し、ここで、1〜3個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Arは、4〜12個のC原子を有する、不飽和、又は芳香族の単環式又は2環式炭素環を表し、これは、Hal、A、OY、COOY、及びCNからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換することができ;
Halは、F、Cl、Br、又はIを表し;
m、qは、互いに独立に、0、1、又は2を表し;
pは、1、2、又は3を表す]の化合物、
及び/又は、その生理学的に許容し得る塩を含む、請求項1に記載の医薬であるが、
ただし、R3とR5がAを表すことは除外される、前記医薬。 - 亜式(IB)
X2は、CY又はNを表し;
R3、R4は、互いに独立にYを表し;
R3、R4は、一緒に−(CH2)p−を表し;
R5は、(CH2)qAr、Cyc、又はAを表し;
Yは、H又はAを表し;
Aは、1〜6個のC原子を有する非分岐又は分岐アルキルを表し、ここで、1〜4個のH原子は、互いに独立に、Halにより置換することができ;
Cycは、4〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し;
Arは、5〜10個のC原子を有する、芳香族の単環式又は2環式炭素環を表し、これは、Hal、A、OY、COOY、及びCNの群から選択される少なくとも1つの置換基により1置換又は2置換することができ;
Halは、F、Cl、Br、又はIを表し;
mは、0、1、又は2を表し;
pは、1又は2を表し;
qは、0又は1を表す]の化合物、
及び/又は、その生理学的に許容し得る塩を含む、請求項6に記載の医薬。 - 以下:
及び/又は、その生理学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の医薬。 - 請求項1に記載の医薬の製造方法であって、
(a)式(II)の化合物
X1、W、R1、R2、及びLは、請求項1で定義した意味を有する)に、式(III)の化合物
任意選択的に
(b)式(I)の化合物(式中、R2はHである)を、式(I)の別の化合物(式中、R2は、請求項1で定義したH以外の意味を有する)に変換する工程と、
(c)式(I)の化合物の塩基又は酸を、その生理学的に許容し得る塩に変換する工程と、
及び/又は
(d)式(I)の化合物又は生理学的に許容し得る塩を医薬として明白にカスタマイズする工程と、を含む方法。 - 亜式(IE)
- 活性成分として、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬を、医薬的に許容し得る補助剤及び/又は賦形剤とともに、任意選択的に、1つまたはそれ以上の追加の活性成分と組合せて含む医薬組成物。
- 神経変性疾患、糖尿病、癌、及びストレスからなる群から選択される症状の予防的又は治療的処置及び/又はモニタリングに使用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬。
- 請求項12に記載の使用のための医薬であって、症状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知障害を有する筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、銀親和性顆粒性認知症、Bluit病、大脳皮質変性(CBP)、ボクサー認知症、石灰化を伴う神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体17に連関されたパーキンソンを有する前頭側頭型認知症(FTDP−17)、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアデループパーキンソニズム、Hallevorden-Spatz病(脳鉄蓄積型1を有する神経変性)、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病(タイプC)、Pallido-ponto-nigral変性症、ガムのパーキンソン認知症複合体、ピック病(PID)、脳炎後パーキンソニズム(PEP)、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病(GJD)、変異型クロイツフェルトヤコブ病(vCJD)を含む)、致死性家族性不眠症、クールー、進行性上皮質グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、もつれ(tangle)のみの痴呆、ハンチントン病、及びパーキンソン病からなる群から選択される。最も好ましいのは、アルツハイマー病からなる群から選択される、医薬。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬が、タウノパシーの治療を必要とする哺乳動物に投与される、タウノパシーの治療方法。
- グリコシダーゼを阻害するための方法であって、グリコシダーゼを発現する系が、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物及び/又はその生理学的に許容し得る塩と、前記グリコシダーゼが阻害されるインビトロ条件下で接触させられる、方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361782353P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/782,353 | 2013-03-14 | ||
US201361817493P | 2013-04-30 | 2013-04-30 | |
US61/817,493 | 2013-04-30 | ||
PCT/US2014/022630 WO2014159234A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-10 | Glycosidase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016517411A true JP2016517411A (ja) | 2016-06-16 |
JP6360147B2 JP6360147B2 (ja) | 2018-07-18 |
Family
ID=50729762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016501020A Active JP6360147B2 (ja) | 2013-03-14 | 2014-03-10 | グリコシダーゼ阻害剤 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9879001B2 (ja) |
EP (1) | EP2970272B1 (ja) |
JP (1) | JP6360147B2 (ja) |
CN (1) | CN105143222B (ja) |
AU (1) | AU2014241065B2 (ja) |
CA (1) | CA2899088C (ja) |
DK (1) | DK2970272T3 (ja) |
ES (1) | ES2723883T3 (ja) |
HR (1) | HRP20190857T1 (ja) |
HU (1) | HUE043398T2 (ja) |
IL (1) | IL241512B (ja) |
LT (1) | LT2970272T (ja) |
PL (1) | PL2970272T3 (ja) |
PT (1) | PT2970272T (ja) |
RS (1) | RS58768B1 (ja) |
SI (1) | SI2970272T1 (ja) |
WO (1) | WO2014159234A1 (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020503298A (ja) * | 2016-12-16 | 2020-01-30 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 単環式oga阻害剤化合物 |
JP2020503300A (ja) * | 2016-12-16 | 2020-01-30 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 二環式oga阻害剤化合物 |
JP2020504142A (ja) * | 2017-01-27 | 2020-02-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | Oga阻害剤としてのn−[4−フルオロ−5−[[(2s,4s)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ]−1−ピペリジル]メチル]チアゾール−2−イル]アセトアミド |
JP2020509004A (ja) * | 2017-02-27 | 2020-03-26 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Oga阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]−ピリミジニル誘導体 |
JP2020509003A (ja) * | 2016-02-25 | 2020-03-26 | エースニューロン・ソシエテ・アノニム | スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤 |
JP2020520962A (ja) * | 2017-05-25 | 2020-07-16 | イーライ リリー アンド カンパニー | 5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル化合物 |
JP2021518340A (ja) * | 2018-03-14 | 2021-08-02 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | O−糖タンパク質−2−アセトアミド−2−デオキシ−3−d−グリコピラノシダーゼ阻害剤 |
JP2021530552A (ja) * | 2018-07-31 | 2021-11-11 | イーライ リリー アンド カンパニー | 併用療法 |
JP2022502389A (ja) * | 2018-09-26 | 2022-01-11 | イーライ リリー アンド カンパニー | 6−フルオロ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル化合物 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA40532A (fr) * | 2014-08-28 | 2021-04-28 | Asceneuron Sa | Inhibiteurs de glycosidases |
US10913733B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-02-09 | Alectos Therapeutics Inc. | Substituted piperidines thiazolyl acetamides as glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2017139975A1 (en) * | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Huiru Wang | Antibodies against n-acetylglucosamine and n-acetyl-galactosamine |
CN108884081B (zh) * | 2016-02-25 | 2022-11-01 | 阿森纽荣股份公司 | 分离哌嗪衍生物的对映体的方法 |
WO2017144637A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Asceneuron S. A. | Acid addition salts of piperazine derivatives |
US10556902B2 (en) * | 2016-02-25 | 2020-02-11 | Asceneuron Sa | Glycosidase inhibitors |
US11261183B2 (en) | 2016-02-25 | 2022-03-01 | Asceneuron Sa | Sulfoximine glycosidase inhibitors |
EP3585779A1 (en) * | 2017-02-24 | 2020-01-01 | Asceneuron S.A. | Substituted dihydrobenzofuran glycosidase inhibitors |
US11213525B2 (en) | 2017-08-24 | 2022-01-04 | Asceneuron Sa | Linear glycosidase inhibitors |
US11459324B2 (en) | 2018-03-14 | 2022-10-04 | Biogen Ma Inc. | O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-D-glycopyranosidase inhibitors |
TWI726329B (zh) | 2018-06-22 | 2021-05-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶化合物 |
CN112469476A (zh) * | 2018-07-31 | 2021-03-09 | 伊莱利利公司 | 5-甲基-4-氟-噻唑-2-基化合物 |
WO2020039029A1 (en) * | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Asceneuron S. A. | Spiro compounds as glycosidase inhibitors |
US20210213005A1 (en) * | 2018-08-22 | 2021-07-15 | Asceneuron Sa | Pyrrolidine glycosidase inhibitors |
US11795165B2 (en) | 2018-08-22 | 2023-10-24 | Asceneuron Sa | Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors |
BR112021004739A2 (pt) * | 2018-09-19 | 2021-06-01 | Biogen Ma Inc. | inibidores de o-glicoproteína-2-acetamido-2-desoxi-3-d-glucopiranosidase |
WO2021086966A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Biogen Ma Inc. | Spirocyclic o-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors |
WO2021094312A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolidine and bicycloheteroaryl containing oga inhibitor compounds |
WO2021110656A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oga inhibitor compounds |
JP2023507180A (ja) | 2019-12-18 | 2023-02-21 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Oga阻害剤化合物 |
WO2021123291A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oga inhibitor compounds |
CN114867725A (zh) | 2019-12-18 | 2022-08-05 | 詹森药业有限公司 | Oga抑制剂化合物 |
CN112480018B (zh) * | 2020-11-30 | 2023-06-20 | 中国药科大学 | 一种trpv3小分子变构抑制剂及其制备方法 |
CA3235104A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Kevin BIGLAN | O-glcnacase (oga) inhibitor combination therapy |
WO2024047185A1 (en) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mass spectroscopy assay for detecting o-beta-linked n-acetylglucosaminylated tau peptides |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5988476A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-05-22 | ソシエテ・コルチアル | 新規なn−(5−アミノメチル−2−オキサゾリン−2−イル)−n′−フエニルウレア、その製法及び治療への適用 |
JPH0647580B2 (ja) * | 1982-10-05 | 1994-06-22 | ソシエテ・コルチアル | 新規な2−アミノ−5−アミノメチル−2−オキサゾリン、その製法及び治療への適用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4600025A (en) * | 1982-11-18 | 1986-07-15 | Grigg Ronald E | Smoking products comprising nicotine substitutes |
KR101116627B1 (ko) | 2002-06-27 | 2012-10-09 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체 |
KR101124245B1 (ko) * | 2002-06-27 | 2012-07-02 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체 |
KR20050070046A (ko) * | 2002-10-09 | 2005-07-05 | 화이자 프로덕츠 인크. | 퇴행성신경 장애 치료를 위한 티아졸 화합물 |
MXPA06007667A (es) * | 2004-01-06 | 2006-09-01 | Novo Nordisk As | Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa. |
KR20080024211A (ko) | 2005-07-08 | 2008-03-17 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 디시클로알킬 우레아 글루코키나제 활성제 |
WO2008025170A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2008138842A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Galapagos N.V. | Imidazopyrazines and triazolopyrazine for the treatment of joint degenerative and inflammatory diseases |
CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
US7863291B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
BRPI1011477A2 (pt) * | 2009-03-02 | 2016-03-22 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | quinolinas 8-substituidas e analogos relacionados como moduladores de sirtuina |
US20100240720A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Burnham Institute For Medical Research | Allosteric jnk inhibitors |
JP2010270034A (ja) * | 2009-05-20 | 2010-12-02 | Sumitomo Chemical Co Ltd | アミド化合物並びにその植物病害防除用途 |
CN103435606A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-11 | 中国药科大学 | CDK2与GSK3β双重抑制剂及用途 |
-
2014
- 2014-03-10 DK DK14724185.5T patent/DK2970272T3/en active
- 2014-03-10 AU AU2014241065A patent/AU2014241065B2/en active Active
- 2014-03-10 HU HUE14724185A patent/HUE043398T2/hu unknown
- 2014-03-10 EP EP14724185.5A patent/EP2970272B1/en active Active
- 2014-03-10 SI SI201431216T patent/SI2970272T1/sl unknown
- 2014-03-10 US US14/775,134 patent/US9879001B2/en active Active
- 2014-03-10 CA CA2899088A patent/CA2899088C/en active Active
- 2014-03-10 PL PL14724185T patent/PL2970272T3/pl unknown
- 2014-03-10 WO PCT/US2014/022630 patent/WO2014159234A1/en active Application Filing
- 2014-03-10 LT LTEP14724185.5T patent/LT2970272T/lt unknown
- 2014-03-10 CN CN201480014258.5A patent/CN105143222B/zh active Active
- 2014-03-10 ES ES14724185T patent/ES2723883T3/es active Active
- 2014-03-10 JP JP2016501020A patent/JP6360147B2/ja active Active
- 2014-03-10 PT PT14724185T patent/PT2970272T/pt unknown
- 2014-03-10 RS RS20190638A patent/RS58768B1/sr unknown
-
2015
- 2015-09-10 IL IL241512A patent/IL241512B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-12-04 US US15/830,675 patent/US10301299B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-09 HR HRP20190857TT patent/HRP20190857T1/hr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5988476A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-05-22 | ソシエテ・コルチアル | 新規なn−(5−アミノメチル−2−オキサゾリン−2−イル)−n′−フエニルウレア、その製法及び治療への適用 |
JPH0647580B2 (ja) * | 1982-10-05 | 1994-06-22 | ソシエテ・コルチアル | 新規な2−アミノ−5−アミノメチル−2−オキサゾリン、その製法及び治療への適用 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
ALBERTSON N. F., JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. Vol. 70, No. 2, p. 669-670, JPN6017031821, 1948 * |
LEFEBVRE T., NATURE CHEMICAL BIOLOGY, vol. Vol.8, No. 4, p. 325-326, JPN7017002749, 2012 * |
MURATA M. ET AL., NEUROSCIENCE RESEARCH, vol. Vol. 41, Issue 4, p. 397-399, JPN6017031819, 2001 * |
SANCHEZ P. E. ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. Vol. 109, No. 42, p. 2895-2903, JPN6017031822, 2012 * |
YUZWA S. A. ET AL., NATURE CHEMICAL BIOLOGY, vol. Vol. 8, No.4, p. 393-399, JPN7017002750, 2012 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7082446B2 (ja) | 2016-02-25 | 2022-06-08 | エースニューロン・ソシエテ・アノニム | スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤 |
JP2020509003A (ja) * | 2016-02-25 | 2020-03-26 | エースニューロン・ソシエテ・アノニム | スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤 |
JP2020503300A (ja) * | 2016-12-16 | 2020-01-30 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 二環式oga阻害剤化合物 |
JP2020503298A (ja) * | 2016-12-16 | 2020-01-30 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 単環式oga阻害剤化合物 |
JP2020504142A (ja) * | 2017-01-27 | 2020-02-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | Oga阻害剤としてのn−[4−フルオロ−5−[[(2s,4s)−2−メチル−4−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ]−1−ピペリジル]メチル]チアゾール−2−イル]アセトアミド |
JP2020509004A (ja) * | 2017-02-27 | 2020-03-26 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Oga阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている[1,2,4]−トリアゾロ[1,5−a]−ピリミジニル誘導体 |
JP2020520962A (ja) * | 2017-05-25 | 2020-07-16 | イーライ リリー アンド カンパニー | 5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル化合物 |
JP2021518340A (ja) * | 2018-03-14 | 2021-08-02 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | O−糖タンパク質−2−アセトアミド−2−デオキシ−3−d−グリコピラノシダーゼ阻害剤 |
JP7453916B2 (ja) | 2018-03-14 | 2024-03-21 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド | O-糖タンパク質-2-アセトアミド-2-デオキシ-3-d-グリコピラノシダーゼ阻害剤 |
JP2021530552A (ja) * | 2018-07-31 | 2021-11-11 | イーライ リリー アンド カンパニー | 併用療法 |
JP7361179B2 (ja) | 2018-07-31 | 2023-10-13 | イーライ リリー アンド カンパニー | 併用療法 |
JP2022502389A (ja) * | 2018-09-26 | 2022-01-11 | イーライ リリー アンド カンパニー | 6−フルオロ−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル化合物 |
JP7081047B2 (ja) | 2018-09-26 | 2022-06-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | 6-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL241512B (en) | 2020-08-31 |
CA2899088C (en) | 2022-12-20 |
ES2723883T3 (es) | 2019-09-03 |
AU2014241065A1 (en) | 2015-08-13 |
US9879001B2 (en) | 2018-01-30 |
LT2970272T (lt) | 2019-04-25 |
PL2970272T3 (pl) | 2019-09-30 |
HUE043398T2 (hu) | 2019-08-28 |
WO2014159234A1 (en) | 2014-10-02 |
US20180093977A1 (en) | 2018-04-05 |
RS58768B1 (sr) | 2019-06-28 |
AU2014241065B2 (en) | 2017-08-31 |
CN105143222B (zh) | 2018-02-02 |
US20160031871A1 (en) | 2016-02-04 |
US10301299B2 (en) | 2019-05-28 |
DK2970272T3 (en) | 2019-04-23 |
SI2970272T1 (sl) | 2019-06-28 |
HRP20190857T1 (hr) | 2019-07-12 |
EP2970272B1 (en) | 2019-02-27 |
JP6360147B2 (ja) | 2018-07-18 |
EP2970272A1 (en) | 2016-01-20 |
CA2899088A1 (en) | 2014-10-02 |
PT2970272T (pt) | 2019-06-05 |
IL241512A0 (en) | 2015-11-30 |
CN105143222A (zh) | 2015-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6360147B2 (ja) | グリコシダーゼ阻害剤 | |
JP7082446B2 (ja) | スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤 | |
JP6971999B2 (ja) | ピペラジン誘導体の酸付加塩 | |
JP5575646B2 (ja) | 4−(4−ピリジニル)−ベンズアミドおよびrock活性調節因子としてのこれらの使用 | |
JP2019206554A (ja) | グリコシダーゼ阻害剤 | |
JP5368789B2 (ja) | スフィンゴシンキナーゼ阻害剤 | |
KR101564634B1 (ko) | 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 | |
JP6157455B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
RU2389718C2 (ru) | Новые производные гексафторизопропанола | |
US9713613B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders | |
KR20230026541A (ko) | 술폭시민 글리코시다제 억제제 | |
KR19990087321A (ko) | Ppar-감마에 대한 효능제 활성을 갖는 치환된 4-히드록시-페닐알카논산 유도체 | |
KR20160108564A (ko) | 아이소인돌린 조성물 및 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법 | |
AU2705901A (en) | Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
SK14952001A3 (sk) | 5-Pyridyl-1,3-azolové zlúčeniny, spôsob výroby a použitia | |
JP2015514073A (ja) | スピロ環式ジヒドロ−チアジンおよびジヒドロ−オキサジンbace阻害剤、ならびにその組成物および使用 | |
KR20060023529A (ko) | 화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도 | |
JP2020523330A (ja) | シクロプロピルウレアホルミルペプチド2受容体およびホルミルペプチド1受容体アゴニスト | |
US20060223826A1 (en) | Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists | |
US7863276B2 (en) | Salts of modulators of PPAR and methods of treating metabolic disorders | |
KR20090031331A (ko) | 옥소 디하이드로 피라졸을 포함하는 신규한 베타 세크리타제 저해용 화합물 | |
US10654802B2 (en) | Indoline derivatives and method for using and producing the same | |
JP3966693B2 (ja) | 含窒素環化合物およびそれらを含んでなる医薬組成物 | |
KR20240046553A (ko) | Sting 길항제로서의 소분자 우레아 유도체 | |
KR20070015639A (ko) | 함질소환 화합물 및 이들을 포함하는 의약 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170829 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180406 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180522 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180621 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6360147 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |