JP7361179B2 - 併用療法 - Google Patents
併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7361179B2 JP7361179B2 JP2022164024A JP2022164024A JP7361179B2 JP 7361179 B2 JP7361179 B2 JP 7361179B2 JP 2022164024 A JP2022164024 A JP 2022164024A JP 2022164024 A JP2022164024 A JP 2022164024A JP 7361179 B2 JP7361179 B2 JP 7361179B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- tau
- oga
- oga inhibitor
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Mycology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミド、およびその薬学的に許容される塩を含み、
N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミドが特に好ましい。
tert-ブチルN-(4-フルオロ-5-ホルミル-チアゾール-2-イル)カルバメートの合成。
合成N-(4-フルオロ-5-ホルミル-チアゾール-2-イル)アセトアミド(方法A)
ジクロロメタン(1325g、15.6mol)を2-アミノ-4-クロロチアゾール-5-カルバルデヒド(100g、0.61mol)およびピリジン(194.6g、2.46mol)に添加し、0~5℃に冷却する。温度を0~5℃に維持しながら、無水酢酸(188.4g、1.85mol)を液滴添加する。添加が完了したら、温度を20~25℃に調整し、41時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、温度を40℃未満に維持しながら、35%HCl水溶液(200mL)および水(1.5L)を添加する。20~25℃に冷却し、18時間攪拌する。混合物を濾過し、収集した固体を水で洗浄する。固体を60~65℃で24時間乾燥させて、N-(4-クロロ-5-ホルミルチアゾール-2-イル)アセトアミド(75g、0.4mol)を提供する。
2-プロパノール(150mL)をフッ化テトラメチルアンモニウム四水和物(10.2g、109.0mmol)に添加し、内部温度を70℃に維持しながら、真空下で混合物を2~3体積に濃縮して、水分を除去する。2-プロパノール(200mL)を添加し、真空下で混合物を2~3体積に濃縮する。さらに2回繰り返す。DMF(200mL)を添加し、真空下で2~3体積に濃縮する。THF(200mL)を添加し、2~3体積に濃縮する。さらに2回繰り返す。N-(4-クロロ-5-ホルミルチアゾール-2-イル)アセトアミド(1.22g、5.96mmol、上の方法Bで調製したもの)およびDMF(12ml)を充填する。110℃に加熱し、12時間攪拌する。反応混合物を25℃に冷却する。2-メチルテトラヒドロフラン(40mL)および水(40mL)を添加する。層を分離し、水層を2-メチルテトラヒドロフラン(40mL)で抽出した。層を分離し、合わせた有機層を水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮した。酢酸エチル(20mL)および水(5mL)を添加する。層を分離し、有機層を濃縮して、溶媒を除去した。酢酸エチル(2mL)およびヘプタン(2mL)を添加し、濾過する。濾過した固体を真空下、55℃で18時間乾燥させて、N-(4-クロロ-5-ホルミルチアゾール-2-イル)アセトアミドとの93%混合物として、表題化合物を得る。
tert-ブチル(2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
tert-ブチル(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
5-メチル-3-[[(2S,4S)-2-メチル-4-ピペリジル]オキシメチル]-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩の合成。
メタノール(50mL)をtert-ブチル(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート(12.9g、0.041mol)に添加する。混合物を0℃に冷却する。内部温度を20℃未満に維持しながら、メタノール中の塩酸の4M溶液(80mL)を冷却した混合物に液滴添加する。次に、反応混合物を室温で18時間撹拌する。次に、混合物を濃縮して、溶媒を除去する。アセトン(10mL)を添加し、混合物を20分間撹拌する。テトラヒドロフラン(40mL)を添加し、混合物を3時間撹拌する。固体を窒素下で濾過することによって収集し、濾過した固体ケーキをテトラヒドロフランですすぐ。次に、濾過した固体を真空下、45℃で2時間乾燥させて、90%の純度として表題化合物を得る。アセトンを使用した再結晶によって、表題化合物の純度を95%に増加することができる。
5-メチル-3-[[(2S,4S)-2-メチル-4-ピペリジル]オキシメチル]-1,2,4-オキサジアゾールの合成。
N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミド、および遊離塩基を含み、結晶形態を含む、その薬学的に許容される塩を含む。
2-[[(2S,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-メチル-4-ピペリジル]オキシ]酢酸の合成。
tert-ブチル(2S,4S)-4-[2-(2-アセチルヒドラジノ)-2-オキソ-エトキシ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
tert-ブチル(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートの合成。
5-メチル-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-ピペリジル]オキシメチル]-1,3,4-オキサジアゾール2,2,2-トリフルオロ酢酸の合成。
2-メチル-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-ピペリジル]オキシメチル]-1,3,4-オキサジアゾールの合成。
本発明の操作された抗タウ抗体は、本質的に以下のように発現および精製することができる。配列番号12のDNA配列(配列番号1のLCアミノ酸配列をコードする)および配列番号11のDNA配列(配列番号2のHCアミノ酸配列をコードする)を含むグルタミンシンテターゼ(GS)発現ベクターを使用して、エレクトロポレーションによってチャイニーズハムスター卵巣細胞株(CHO)をトランスフェクトする。発現ベクターは、SV Early(Simian Virus40E)プロモーターおよびGSの遺伝子をコードする。GSの発現によって、CHO細胞に必要なアミノ酸であるグルタミンの生化学的合成が可能になる。トランスフェクション後、細胞を50μMのL-メチオニンスルホキシミン(MSX)でバルク選択する。選択の厳密さを高めるために、MSXによるGSの阻害を利用する。発現ベクターcDNAが宿主細胞ゲノムの転写活性領域に組み込まれている細胞は、内因性レベルのGSを発現するCHO野生型細胞に対して選択され得る。トランスフェクトされたプールを、安定した発現細胞のクローンに近い成長を可能にするために低密度でプレーティングする。マスターウェルを抗体発現についてスクリーニングし、次に産生に使用される無血清の浮遊培養でスケールアップする。
BIACORE(登録商標)2000機器で測定される表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイ(HBS-EP+ランニング緩衝液(GE Healthcare、10mMのHepes pH7.4+150mMのNaCl+3mMのEDTA+0.05%界面活性剤P20)により25°でプライミング)を使用して、例示的な抗タウ抗体(配列番号2の両方のHCおよび配列番号1の両方のLCを有する)の、ヒト単量体(例えば、天然または非凝集体)タウおよびヒトタウ凝集体(両方とも配列番号13に記載のアミノ酸配列を有する)の両方への結合を測定する。
例示された抗タウ抗体(配列番号2の両方のHCおよび配列番号1の両方のLCを有する)のヒトの脳由来の凝集タウへの結合を、「正常な」個体(最小限のタウ凝集を示す)、AD患者(重度のタウ凝集およびNFT形成病理を示す)、PD患者(重度のタウ凝集を示す)から得られたホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)脳切片の免疫組織化学染色によって決定する。バックグラウンドの非特異的染色レベルを決定するために、ヒトタウを有さない「対照」野生型マウスに由来する脳切片に対しても染色を行う。
約5ヶ月齢のP301Sマウスからの均質な脳幹プレップは、正常な10週齢の雌P301Sマウスの海馬に注射すると、天然の非凝集タウの凝集を誘発することが知られており、タウ凝集の増殖のような効果を示す。4.5~5ヶ月齢のP301Sマウスからの脳幹組織の均質なプレップを上記と実質的に同じように調製する。
実施例1
N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミドの合成。
窒素下のジクロロメタン(10mL)中のN-(4-フルオロ-5-ホルミル-チアゾール-2-イル)アセトアミド(0.05g、0.28mmol)および5-メチル-3-[[(2S,4S)-2-メチル-4-ピペリジル]オキシメチル]-1,2,4-オキサジアゾール(0.04g、0.19mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.12g、0.57mmol)を添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)に注ぐ。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×10mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油を得る。
結晶性N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミド。
ヘプタン中の448mLの50%メチルtert-ブチルエーテル中の粗N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミド(29.9g)を46℃で30分間懸濁する。混合物を撹拌し、2時間かけて19℃に冷却してから濾過し、続いてヘプタン中の30mLの50%メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して、表題化合物を提供する(28.5g、95%収率)。
結晶性固体のXRPDパターンは、35kVおよび50mAで動作するCuKa源(λ=1.54060Å)およびVantec検出器を備えたBruker D4 Endeavour X線粉末回折計で得られる。サンプルを、2θで4~40°、2θで0.0087°のステップサイズ、0.5秒/ステップのスキャン速度、0.6mmの発散、5.28mmの固定散乱防止、および9.5mmの検出器スリットでスキャンする。乾燥粉末を石英サンプルホルダーに詰め、スライドガラスを使用して滑らかな表面を得る。結晶学の分野では、所与の任意の結晶形態について、結晶形態および癖などの要因に起因する好ましい配向のために、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知されている。好ましい配向の影響が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形の特徴的なピーク位置は変化しない、(例えば、米国薬局方38-National Formulary 35 Chapter 941、X線粉末回折(XRPD)公式2015年5月1日による結晶性および部分的に結晶性の固体の特性評価を参照されたい)。さらに、結晶学の分野では、所与の任意の結晶形態について、角度のピーク位置がわずかに変化し得ることも周知されている。例えば、ピーク位置は、サンプルが分析される温度もしくは湿度の変動、サンプルの変位、または内部標準の有無によってシフトし得る。この場合、2θで±0.2のピーク位置変動は、示された結晶形態の明確な識別を妨げることなく、これらの潜在的な変動を考慮に入れることになる。結晶形態の確認は、区別可能なピーク(°2θの単位)、典型的にはより顕著なピークの任意の個別の組み合わせに基づいて行われ得る。周囲温度および相対湿度で収集された結晶形態の回折パターンは、8.85度および26.77度の2-シータでのNIST675標準ピークに基づいて調整される。
実施例2
N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミドの合成。
結晶性N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミド(218mg)を1.25mLのメタノールに60℃で5分間溶解する。溶液を20分間撹拌しながら周囲温度に冷却する。得られた固体を真空濾過によって単離する。最終的な固体産生物は、163mgまたは75%の収率である。
OGAタンパク質の生成
完全長のヒトO-GlcNAc-β-N-アセチルグルコサミニダーゼ(NM_012215)をコードするヌクレオチド配列を、N末端ポリヒスチジン(HIS)タグ付きのpFastBac1(インビトロゲン)ベクターに挿入する。バキュロウイルスの生成を、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現システム(インビトロゲン)プロトコルに従って実行する。Sf9細胞を、培養物1リットルあたり10mLのP1のウイルスを使用して1.5×106細胞/mLで感染させ、28℃で48時間インキュベートする。細胞をスピンダウンし、PBSですすぎ、ペレットを-80℃で保存する。
上のOGAタンパク質(His-OGA)を次のように精製する:4Lの細胞を50mMのTris、pH8.0、300mMのNaCl、10%グリセロール、10mMのイミダゾール、1mMのジチオスレイトール(DTT)、0.1%Triton(商標)X-100、4錠のプロテアーゼ阻害剤(完全にEDTAを含まない、Roche)を含有する200mLの緩衝液中、4℃で45分間溶解する。次に、この細胞溶解物を16500rpm、4℃で40分間スピンし、上清を6mLのNi-NTA樹脂(ニッケル-ニトリロ三酢酸)を用いて4℃で2時間インキュベートする。
OGA酵素は、核細胞質タンパク質からのO-GlcNAcの除去を触媒する。この活性を測定するために、フルオレセインジ-N-アセチル-β-N-アセチル-D-グルコサミニド(FD-GlcNAc,Kim,Eun Ju;Kang,Dae Ook;Love,Dona C.;Hanover,John A.Carbohydrate Research(2006),341(8),971-982)を、10μM(96ウェルアッセイ形式)または6.7μM(384ウェルアッセイ形式)の最終濃度で基質として使用する。この蛍光発生基質は、OGAによる切断時に蛍光を発するため、535nmで検出された蛍光の増加(485nmでの励起)によって酵素活性を測定できる。
細胞プレーティング:
当技術分野で既知の標準条件を利用して、微小管関連タンパク質タウのP301S-1N4R形態の誘発性発現のために改変されたTRex-293細胞を生成し、10%テトラサイクリン不含ウシ胎児血清(FBS、Sigma F2442)、20mMのHEPES、5μg/mLのブラスチシジン(Life Technologies#A11139-03)、および200μg/mLのゼオシン(Life Technologies#R250-01)で補足したDMEM高グルコース(Sigma#D5796)からなる成長培地で維持する。実験のために、細胞をポリ-D-リジンでコーティングされたCorning Biocoat(356663)384ウェルプレートのウェルあたり10,000~14,000細胞で成長培地にプレーティングし、37℃/5%CO2の細胞インキュベーターで20~24時間インキュベートする。タウ発現を誘発せずに実験を行う。
試験する化合物を、10ポイントの濃度応答曲線を使用して純粋なDMSO中で1/3に段階希釈し、成長培地でさらに希釈する。プレーティングの20~24時間後、細胞を成長培地中の試験化合物で処理し、最大化合物濃度は、15μM(0.15%DMSO)である。最大阻害は15uMのチアメットGの反復測定によって定義され、最小阻害は0.15%DMSO処理の反復測定によって定義される。細胞を37℃/5%CO2のインキュベーターに20~24時間戻す。化合物を各プレート内で2回ずつ試験する。
化合物処理の20~24時間後、培地をアッセイプレートから除去し、DPBS(Sigma#D8537、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水)中の25μLの3.7%ホルムアルデヒド溶液(Sigma#F1635)を各ウェルに添加し、30分間インキュベートする。次に、細胞をDPBSで1回洗浄してから、0.1%Triton(商標)X-100(Sigma#T9284)で透過処理する。30分後、細胞をDPBSで2回洗浄してから、ブロッキング溶液(1%BSA/DPBS/0.1%Triton(商標)X-100)を各ウェルに添加し、60分間インキュベートする。ブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液中のO-GlcNAcタンパク質抗体(RL2クローン、Thermo、MA1072)の0.40~0.33μg/mLの溶液を細胞に添加し、2~8℃で一晩静置する。翌日、細胞をDPBSで2回洗浄し、DPBS中の2ug/mLの二次抗体であるAlexa Fluor488ヤギ抗マウスIgG(Life Technologies#A11001)を各ウェルに添加し、室温で90分間静置する。二次抗体を除去し、細胞をDPBSで2回洗浄し、DPBS中のDAPI(Sigma#D9564、4’,6-ジアミジノ-2-フェニインドール(phenyindole)、ジラクテート)およびRNase(Sigma、R6513)のそれぞれ1および50ug/mLの濃度の溶液を、各ウェルに添加する。プレートを密封し、1時間インキュベートし、Acumen eX3 hci(TTP Labtech)で分析する。上記のすべてのインキュベーションおよび洗浄ステップは、一次抗体を除いて、室温で行う。
プレートをAcumen eX3機器で488および405nm励起レーザー、ならびに2つの発光フィルターFL2(500~530nm)およびFL1(420~490nm)を使用して分析する。FL2フィルターはO-GlcNAcタンパク質抗体(RL2クローン)に対応するシグナルであり、FL1フィルターは細胞核(DAPI)に対応するシグナルである。総FL2/総FL1(オブジェクトまたは集団を選択しない各ウェルの総蛍光)の比率をデータ分析に使用する。データをチアメットGの15μM処理によって参照される最大阻害および0.15%DMSO処理によって達成される最小阻害に正規化する。データを非線形曲線適合アプリケーション(4パラメーターロジスティック方程式)で適合し、IC50値を計算および報告する。
以下の実施例は、本発明のOGA阻害剤と組み合わせた本発明の抗タウ抗体の組み合わせが、AD、PSP、およびCBSなどの異常なタウ凝集を特徴とする疾患を治療するために有用であり得ることを(動物モデルにおいて)検証するための研究をどのように設計できるかを示す。しかしながら、以下の説明は、限定ではなく例証として記載されており、当業者によって様々な修正が行われ得ることを理解されたい。
以下の実施例は、本発明の抗タウ抗体と組み合わせた本発明のOGA阻害剤の組み合わせが、AD、PSP、およびCBSなどの異常なタウ凝集を特徴とする疾患を治療するために有用であり得ることを検証するための研究をどのように設計できるかを示す。しかしながら、以下の説明は、限定ではなく例証として記載されており、当業者によって様々な修正が行われ得ることを理解されたい。
配列
配列番号1-例示された抗タウ抗体のLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRSSQSLVHSNQNTYLHWYQQKPGQAPRLLIYKVDNRFSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCSQSTLVPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号2-例示された抗タウ抗体のHC
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYTFSNYWIEWVRQMPGKGLEWMGEILPGSDSIKYEKNFKGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARRGNYVDDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号3-例示された抗タウ抗体のLCDR1
RSSQSLVHSNQNTYLH
配列番号4-例示された抗タウ抗体のLCDR2
YKVDNRFS
配列番号5-例示された抗タウ抗体のLCDR3
SQSTLVPLT
配列番号6-例示された抗タウ抗体のHCDR1
KGSGYTFSNYWIE
配列番号7-例示された抗タウ抗体のHCDR2
EILPGSDSIKYEKNFKG
配列番号8-例示された抗タウ抗体のHCDR3
ARRGNYVDD
配列番号9-例示された抗タウ抗体のLCVR
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRSSQSLVHSNQNTYLHWYQQKPGQAPRLLIYKVDNRFSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCSQSTLVPLTFGGGTKVEIK
配列番号10-例示された抗タウ抗体のHCVR
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYTFSNYWIEWVRQMPGKGLEWMGEILPGSDSIKYEKNFKGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARRGNYVDDWGQGTLVTVSS
配列番号11-例示されたHCをコードするヌクレオチド配列(配列番号2)
gaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggctacacattcagtaactactggatagagtgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatgggggagattttacctggaagtgatagtattaagtacgaaaagaatttcaagggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagaagggggaactacgtggacgactggggccagggcaccctggtcaccgtctcctcagcttctaccaagggcccatcggtcttcccgctagcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccctgcccagcacctgaggccgccgggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggaaagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggt
配列番号12-例示されたLCをコードするヌクレオチド配列(配列番号1)
gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagatctagtcagagccttgtacacagtaatcagaacacctatttacattggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctataaagttgacaaccgattttctggcatcccagacaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagactggagcctgaagattttgcagtgtattactgttctcaaagtacactggttccgctcacgttcggcggagggaccaaggtggagatcaaacggaccgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc
配列番号13-ヒトの完全長タウのアミノ酸配列
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
Claims (15)
- 前記OGA阻害剤において、以下のピペリジン環上の4位の酸素に対して2位のメチルがシス配置にある、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記OGA阻害剤が、N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミドである、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記OGA阻害剤が、結晶性である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記OGA阻害剤が、X線粉末回折スペクトルにおいて12.1°の回折角2-シータでのピークと、15.3°、21.6°、22.2°、22.7°、23.5°、24.3°、および26.8°からなる群から選択される1つ以上のピークとの組合せにより特徴づけられており、前記回折角の許容誤差が、0.2度である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記OGA阻害剤において、以下のピペリジン環上の4位の酸素に対して2位のメチルがシス配置にある、請求項8~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記OGA阻害剤において、以下のピペリジン環上の4位の酸素に対して2位のメチルがトランス配置にある、請求項8~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記OGA阻害剤が、N-[4-フルオロ-5-[[(2S,4S)-2-メチル-4-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]-1-ピペリジル]メチル]チアゾール-2-イル]アセトアミドである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記OGA阻害剤が、結晶性である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記OGA阻害剤が、X線粉末回折スペクトルにおいて13.5°の回折角2-シータでのピークと、5.8°、13.0°、14.3°、17.5°、20.4°、21.4°、および22.2°からなる群から選択される1つ以上のピークとの組合せにより特徴づけられており、前記回折角の許容誤差が、0.2度である、請求項14に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862712519P | 2018-07-31 | 2018-07-31 | |
US62/712,519 | 2018-07-31 | ||
PCT/US2019/043420 WO2020028141A1 (en) | 2018-07-31 | 2019-07-25 | Combination therapy |
JP2021503815A JP2021530552A (ja) | 2018-07-31 | 2019-07-25 | 併用療法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021503815A Division JP2021530552A (ja) | 2018-07-31 | 2019-07-25 | 併用療法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022191382A JP2022191382A (ja) | 2022-12-27 |
JP7361179B2 true JP7361179B2 (ja) | 2023-10-13 |
Family
ID=67620529
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021503815A Ceased JP2021530552A (ja) | 2018-07-31 | 2019-07-25 | 併用療法 |
JP2022164024A Active JP7361179B2 (ja) | 2018-07-31 | 2022-10-12 | 併用療法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021503815A Ceased JP2021530552A (ja) | 2018-07-31 | 2019-07-25 | 併用療法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11839654B2 (ja) |
EP (1) | EP3829634A1 (ja) |
JP (2) | JP2021530552A (ja) |
CN (1) | CN112543648A (ja) |
CA (1) | CA3107788A1 (ja) |
WO (1) | WO2020028141A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR123031A1 (es) * | 2020-07-23 | 2022-10-26 | Lilly Co Eli | Régimen de dosis baja y formulación de un compuesto 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo |
WO2023070064A1 (en) * | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Eli Lilly And Company | O-glcnacase (oga) inhibitor combination therapy |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016517411A (ja) | 2013-03-14 | 2016-06-16 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | グリコシダーゼ阻害剤 |
JP2018508210A (ja) | 2015-02-26 | 2018-03-29 | イーライ リリー アンド カンパニー | タウに対する抗体およびその使用 |
WO2018140299A1 (en) | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Eli Lilly And Company | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor |
WO2018217558A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Eli Lilly And Company | 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811310A (en) | 1986-09-30 | 1998-09-22 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva Univ. | The Alz-50 monoclonal antibody and diagnostic assay for alzheimer's disease |
JPS63132355U (ja) | 1987-02-20 | 1988-08-30 | ||
GB8726763D0 (en) | 1987-11-16 | 1987-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazole compounds |
AT500379B8 (de) | 2001-02-02 | 2009-08-15 | Axon Neuroscience | Tau-proteine |
US7161060B1 (en) | 2002-07-16 | 2007-01-09 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Transgenic mice comprising a genomic human tau transgene |
AU2003257850A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc. | ANTIBODY SPECIFIC TO CENTRAL Tau-PROTEIN |
SE0302116D0 (sv) | 2003-07-21 | 2003-07-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7238788B2 (en) | 2004-02-18 | 2007-07-03 | University Of Iowa Foundation | Antibodies to phosphorylated tau, methods of making and methods of use |
US20070218491A1 (en) | 2006-02-08 | 2007-09-20 | Oligomerix, Inc. | Oligomerization of amyloid proteins |
US8012936B2 (en) | 2006-03-29 | 2011-09-06 | New York University | Tau fragments for immunotherapy |
US20080220449A1 (en) | 2007-02-08 | 2008-09-11 | Oligomerix, Inc. | Biomarkers and assays for Alzheimer's disease |
UA107571C2 (xx) | 2009-04-03 | 2015-01-26 | Фармацевтична композиція | |
DE102009016515A1 (de) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Voith Patent Gmbh | Dynamoelektrische Maschine |
US8609097B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
EP3329932A1 (en) | 2009-06-10 | 2018-06-06 | New York University | Immunological targeting of pathological tau proteins |
CA2772379C (en) | 2009-08-28 | 2019-09-24 | Rakez Kayed | Antibodies that bind tau oligomers |
US10266585B2 (en) | 2009-08-28 | 2019-04-23 | The Board Of Regents Of The Univerity Of Texas System | Methods of treating brain injury |
US8771693B2 (en) | 2009-10-27 | 2014-07-08 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies |
WO2011109112A2 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of detecting tau protein and tau fragments in serum |
US9120781B2 (en) | 2010-05-11 | 2015-09-01 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
JP6371526B2 (ja) | 2010-10-07 | 2018-08-08 | エーシー イミューン エス.エー. | タウを認識するリン酸化部位特異的抗体 |
PL2627672T3 (pl) | 2010-10-11 | 2018-11-30 | Biogen International Neuroscience Gmbh | Ludzkie przeciwciała anty-tau |
US8703137B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-04-22 | Intellect Neurosciences Inc. | Treatment of tauopathies |
WO2012149365A2 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Northwestern University | Antibodies selective for pathological tau dimers and prefibrillar pathological tau oligomers and their uses in treatment, diagnosis and monitoring of tauopathies |
GB201112056D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Univ Leuven Kath | Antibodies |
SG10201703771WA (en) | 2011-09-19 | 2017-06-29 | Axon Neuroscience Se | Protein-based therapy and diagnosis of tau-mediated pathology in alzheimer's disease |
EP2764022B9 (en) | 2011-10-07 | 2017-02-22 | AC Immune S.A. | Phosphospecific antibodies recognising tau |
WO2013059786A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | The Ohio State University | Methylated peptides derived from tau protein and their antibodies for diagnosis and therapy of alzheimer's disease |
SG11201403106SA (en) | 2011-12-20 | 2014-12-30 | Janssen Biotech Inc | Anti-phf-tau antibodies and their uses |
SG11201406347TA (en) | 2012-04-05 | 2014-11-27 | Ac Immune Sa | Humanized tau antibody |
RU2018132044A (ru) | 2012-07-03 | 2018-10-19 | Вашингтон Юниверсити | Антитела против тау |
WO2014016737A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Pfizer Inc. | Novel chicken monoclonal antibodies against human phosphorylated tau and uses thereof |
AU2013302540B2 (en) | 2012-08-16 | 2018-02-15 | Ipierian, Inc. | Methods of treating a tauopathy |
WO2014031697A2 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | The Institute Of Molecular Medicine | COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO DISEASES ASSOCIATED WITH DEPOSITS OF AMYLOID, TAU, AND α-SYNUCLEIN |
US20140056901A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | The Institute For Molecular Medicine | Anti-tau antibodies and compositions for and methods of making and using in treatment, diagnosis and monitoring of tauopathies |
JP6324974B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-05-23 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ アリゾナ ステート ユニバーシティ | タウの毒性オリゴマー形態を特異的に認識する抗体ベースの試薬 |
WO2014096321A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies specific to tau phosphorylated at serine 422 and uses for the treatment and diagnosis of tauopathies |
ES2816700T3 (es) | 2012-12-21 | 2021-04-05 | Biogen Ma Inc | Anticuerpos anti-tau humanos |
US8980270B2 (en) | 2013-01-18 | 2015-03-17 | Ipierian, Inc. | Methods of treating a tauopathy |
CN105121465B (zh) | 2013-03-13 | 2020-09-08 | 普罗塞纳生物科技公司 | Tau免疫疗法 |
CA3173775A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-18 | Ipierian, Inc. | Methods of treating a tauopathy |
BR112017003658B1 (pt) | 2014-08-28 | 2022-12-06 | Asceneuron Sa | Composto, mistura, método para inibição de uma glicosidase, e, composição farmacêutica |
WO2017106254A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
-
2019
- 2019-07-25 EP EP19753224.5A patent/EP3829634A1/en active Pending
- 2019-07-25 CA CA3107788A patent/CA3107788A1/en active Pending
- 2019-07-25 WO PCT/US2019/043420 patent/WO2020028141A1/en unknown
- 2019-07-25 CN CN201980051214.2A patent/CN112543648A/zh active Pending
- 2019-07-25 JP JP2021503815A patent/JP2021530552A/ja not_active Ceased
-
2021
- 2021-01-05 US US17/141,667 patent/US11839654B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-12 JP JP2022164024A patent/JP7361179B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016517411A (ja) | 2013-03-14 | 2016-06-16 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | グリコシダーゼ阻害剤 |
JP2018508210A (ja) | 2015-02-26 | 2018-03-29 | イーライ リリー アンド カンパニー | タウに対する抗体およびその使用 |
WO2018140299A1 (en) | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Eli Lilly And Company | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor |
WO2018217558A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Eli Lilly And Company | 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Alzheimer’s & Dementia, 2016, Vol.12, pp.1051-1065,http://dx.doi.org/10.1016/j.jalz.2016.06.006 |
Molecular Neurodegeneration, 2014, Vol.9, Article number42, pp.1-15,http://www.molecularneurodegeneration.com/content/9/1/42 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020028141A1 (en) | 2020-02-06 |
JP2022191382A (ja) | 2022-12-27 |
US11839654B2 (en) | 2023-12-12 |
JP2021530552A (ja) | 2021-11-11 |
US20210121565A1 (en) | 2021-04-29 |
CN112543648A (zh) | 2021-03-23 |
EP3829634A1 (en) | 2021-06-09 |
CA3107788A1 (en) | 2020-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7361179B2 (ja) | 併用療法 | |
JP6667472B2 (ja) | リスペリドン及びパリペリドンのハプテン | |
EA028427B1 (ru) | АНТИТЕЛО, СВЯЗЫВАЮЩЕЕСЯ С Aβ-ПЕПТИДАМИ ИЛИ ИХ ВАРИАНТАМИ, КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
JP6243921B2 (ja) | Bace阻害剤 | |
KR101780140B1 (ko) | Bace 억제제 | |
JP6166534B2 (ja) | 新規調節タンパク質および阻害剤 | |
TW201302796A (zh) | 抗凝血劑解毒劑 | |
KR102020072B1 (ko) | 진단 항체 시험 | |
CN107531728B (zh) | 可用于治疗阿尔茨海默氏病的四氢呋喃稠合的氨基氢噻嗪衍生物 | |
TWI669119B (zh) | 組合療法 | |
TWI759962B (zh) | 用於降解tau蛋白聚集體的化合物及其用途 | |
AU2022371475A1 (en) | O-glcnacase (oga) inhibitor combination therapy | |
EP3271356B1 (en) | Selective bace1 inhibitors | |
TW202320769A (zh) | 一種降解劑及其用途 | |
CN114931575A (zh) | 化合物e4072b的usp7蛋白酶hubl区域的变构抑制剂用途 | |
US20190365774A1 (en) | Combination therapy of bace-1 inhibitor and anti-n3pglu abeta antibody | |
NZ613543B2 (en) | Anticoagulant antidotes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221012 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221012 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230905 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231002 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7361179 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |