KR20010024520A

KR20010024520A - α-아릴-Ｎ-알킬니트론류 및 이를 함유하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20010024520A
Application number: KR1020007004099A
Authority: KR
Inventors: 주디뜨 에이. 켈레허; 커어크 알. 메이플즈; 알리나 디크만; 용-강 장; 알란 엘. 윌콕스; 줄리안 레벨
Original assignee: 센토르 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2001-03-26
Also published as: US6441032B1; CA2305798A1; ES2235374T3; IL135646A0; DE69828895T2; EP1025079A1; NO20001914L; DE69828895D1; TWI226882B; WO1999020601A1; US20050124691A1; ID25543A; EP1025079B1; HUP0004398A2; TR200001023T2; US6046232A; MA26553A1; US6433008B1; AR015969A1; SK5512000A3

Abstract

신규의 α-아릴-N-알킬니트론 화합물 및 그와 같은 화합물을 함유하는 제약 조성물이 개시된다. 개시된 화합물은 포유 동물에서 신경퇴행성질환, 자기면역 질환 및 염증 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료제 및 자유 라디칼을 탐지하기 위한 분석 시약으로서 유용하다.

Description

α-아릴-Ｎ-알킬니트론류 및 이를 함유하는 제약 조성물{α-aryl-Ｎ-alkylnitrones and pharmaceutical compositions containing the same}

＜공지 상태＞

알쯔하이머 병은 뇌 신경 세포가 체계적으로 파괴되어 점진적인 기억상실, 정신 혼란 및 종국에는 사망을 초래하는 신경퇴행성 질환이다. 노화에 대한 국제 협회(NIA)는 최근 미국에서 약 4 백 만명의 사람이 알쯔하이머 병에 걸리는 것으로 어림잡고 있다. 현재 이 질환을 효과적으로 예방하거나 그 증상을 치료하는 치료제는 존재하지 않는다.

최근에 알쯔하이머 병의 발병을 이해하는데 중요한 진전이 있었다. 예를 들어 알쯔하이머 병에 걸린 환자는 뇌 신경 세포 사이나 그 주변에 아밀로이드 플라크 침착물(amyloid plaque deposit)을 생성시키는 것으로 알려져 있다. 이들 플라크 침착물은 아밀로이드 β-펩티드 또는 Aβ라 불리는 작은 펩티드의 섬유상 집합체로 구성되어 있다. 플라크 침착물은 초기에는 뇌의 히포캠퍼스(hippocampus) 및 피질 부위(기억 및 인식에 관련된 부위)에서 형성되고, 병이 진행함에 따라 다른 부위로 번진다. 원섬유(fibrils) 및 플라크의 침착물은 또한 글리아(glia)라 불리는 주변 지지세포의 염증을 유발시키고, 더 나아가 뉴론의 상실을 초래할 수 있다. 결과적으로 대부분의 알쯔하이머 병에 걸린 환자의 뇌 세포는 손상된 신경세포의 반응이라 여겨지는 타우(tau)라 불리는 미소관 결합 단백질의 엉킴을 가져온다.

알쯔하이머 병의 기초 메카니즘을 이해하게 됨에 따라, 알쯔하이머 병 및 다른 신경퇴행성 질환을 예방 및/또는 치료하는데 효과적인 화합물을 찾기 위한 다양한 시험관내 및 생체내 모델이 개발되게 되었다. 이와 같은 시험관내 모델중 하나는, 화합물을 Aβ(1-40) 또는 Aβ(1-42) 베타-주름잡힌 시트(pleated sheet) 형성에 관여하는 능력으로 평가한다. 아밀로이드 β-펩티드 침착물은 알쯔하이머 병의 진행과 관련이 있기 때문에 Aβ(1-40) 베타-주름잡힌 시트의 형성을 효과적으로 파괴하는 화합물은 아밀로이드 침착물과 관련 알쯔하이머 병을 예방 및/또는 치료하는데 잠재적으로 유용하다.

다른 시험관내 모델에서는, 화합물을 쥐 배 히포캠펄 뉴런/성상세포 배양(rat embryonic hippocampal neuronal/astrocyte culture)에서 Aβ(25-35) 유도 세포 손상에 대한 보호능력으로 평가한다. 상기에서 언급된 것처럼, 알쯔하이머 병을 가진 환자는 뉴론 세포의 점진적 손상을 경험한다. 따라서 이 시험관내 시험에서 효과적인 화합물은 알쯔하이머 병 또는 다른 신경퇴행성 질환으로 고통을 당하는 환자의 뉴론 세포 손상을 감소시키거나 예방하는데 잠재적으로 유용하다.

세번째 시험관내 알쯔하이머 모델은 β-아밀로이드가 리포폴리사카라이드(LPS)로 유발된 인간의 단핵세포에서 인터루킨(interleukin)-1β(IL-1β),인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor)-α(TNFα)와 같은 시토킨류의 방출을 증가시킨다는 관찰에 기초하고 있다. IL-1β, IL-6 및 TNFα는 염증 및 면역 반응에 관련된 단백질이다. 전술한 바와 같이, 알쯔하이머 환자의 뇌속에 있는 원섬유의 침착은 주변 지지세포의 염증과 관련되어 있다(참조, S. D. Yan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,94, 5296(1997)). 따라서 시험관내 시험에서 효과적인 화합물은 알쯔하이머 병과 관련된 염증을 감소 및/또는 예방하는데 잠재적으로 유용하다.

부가적으로, IL-1β, IL-6 , TNFα 및 다른 시토킨류는 패혈쇼크(shock), 류머티스 관절염, 결정성 홍반 나병, 수막염구균성수막염, 다발성 경화증, 조직적 낭창 등을 비롯하여 광범위한 염증질환 및 자기면역 질환에 관여하고 있는 것이다(참조 : L. Sekut et al., Drug News Perspect. 1196,9, 261 및 A. Waage et al., J.Exp. Med. 1989, 170, 1859-1867). 따라서 이와 같은 시토킨류 생성을 억제하는 화합물은 그와 같은 염증질환 및 자기면역 질환을 치료함에 있어 잠재적으로 유용하다.

유사하게, 여러가지 생체내 질환 모델은 신경퇴행성, 자기면역 및 염증 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용한 화합물을 발견하는데 유용하다. 그와 같은 생체내 질환 모델중 하나는 Aβ(25-35) 및 이보테네이트(ibotenate)를 뇌의 히포캠퍼스 내로 주입시켰을 때 포유 동물이 인식력 손상을 입게 된다는 관찰에 기초하고 있다. 아밀로이드 β-펩티드 침착물은 알쯔하이머 병에 관련있기 때문에 Aβ(25-35)/이보테네이트에 의해 야기된 인식력 손상을 효과적으로 감소시키는 화합물은 알쯔하이머 병 및 다른 신경퇴행성 질환을 예방 및/또는 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 다른 생체내 질환 모델은 특정 혈통의 자기면역 쥐는 성숙하면서 인식력 결핍을 보인다는 관찰에 기초하고 있다(참조 : Forster et al., Behav. Neural Biology 1998, 49, 139-151). 따라서 그와 같은 인식력 결핍을 예방 또는 감소시키는 화합물은 신경퇴행성 및 자기면역 질환을 예방 및/또는 치료하는데 잠재적으로 유용하다.

현재 신규의 특정 α-아릴-N-알킬니트론류 화합물은 Aβ(1-42) 베타-주름잡힌 시트의 형성을 효과적으로 억제하고/하거나, 뉴론 세포 손상을 보호하고/하거나 IL-1β 및 TNFα 같은 시토킨류의 방출을 억제하는 것으로 알려져 있다. 부가적으로, 생체내 시험에서, 이들 화합물은 Aβ(25-35)/이보테네이트에 의해 야기된 인식력 손상을 감소시키거나, 특정 종류의 자기면역 쥐에서 진행되는 인식력 결핍을 감소하는 것으로 알려져 있다. 따라서 그와 같은 화합물은 포유 동물의 신경 퇴화성, 자기면역 및 염증 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.

본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론 화합물은 또한 자유 라디칼 탐지용 분석 시약으로서 유용하다. 이와 관련하여, 본원 발명의 화합물은 불안정한 자유 라디칼과 반응하여 전자 스핀 공명(ESR) 분광기로 관찰할 수 있는 비교적 안정한 자유 라디칼 스핀부가물을 형성시키는 것에 의해서 스핀 트랩(spin trap)으로 작용한다. 따라서 스핀 트랩으로 사용될 경우 본원 발명의 화합물은 ESR 및 관련 기술을 사용하여 자유 라디칼을 발견하고 연구하는데 이용될 수 있다.

＜발명의 간단한 설명＞

본원 발명은 포유 동물에서 신경, 자기면역 및 염증 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료제 및 자유 라디칼을 탐지하기 위한 분석 시약으로서 유용한 신규의 α-아릴-N-알킬니트론 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 병을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.

따라서, 조성물 측면중 한 가지 측면에 있어, 본원 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 서로 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-vps틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우, R¹은 4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고 R²가 3-에톡시이고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).

바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물에서, R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R¹은 1 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 7 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 알크아릴옥시이다. 특히 바람직한 R¹기는 메톡시, 에톡시, 부톡시,펜틸옥시,헥실옥시, 시클로헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 및 4-메톡시벤질옥시를 포함한다.

R²는 바람직하게 수소, 알콕시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R²는 수소, 2 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 또는 플루오로이다. 특히 바람직한 R²기는 수소, 에톡시 및 플루오로를 포함한다.

R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 또한 바람직하게 함께 결합하여 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시기를 형성한다. 특히 바람직한 알킬렌디옥시기는, R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아님을 조건으로 하여, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함한다.

바람직하게는, R³는 수소 또는 알콕시이다. 더욱 바람직하게는, R³는 수소 또는 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이다. 특히 바람직한 R³기는 수소 및 에톡시를 포함한다.

R⁴는 바람직하게 수소 또는 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R⁴는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. 더욱 더 바람직하게는, R⁴는 수소이다.

R⁵는 바람직하게 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 3 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R⁵는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬, 또는 5 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬이다.

특히 바람직한 R⁵기는 n-프로필, 이소프로필, 1-메톡시 2-메틸프로오-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 3급-부틸, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-일, 3,3-디메틸부트-2-일, 4-메틸펜트-2-일, 2,4-디메틸-2-펜틸, 2,2,4,4-테트라메틸펜트-3-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 3급-옥틸(2,4,4-트리메틸펜트-2-일), 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 1-아다만틸,2-아다만틸, 3,5-디메틸-1-아다만틸 및 벤질을 포함한다. R⁴가 아다만틸일 경우, 1-아다만틸이 바람직하다.

다른 적합한 R⁵기는 한 예로써 1-펜틸에틸, 1-페닐프로프-2-일, 2-페닐프로프-2-일, 2-벤질프로프-2-일, 2-(메톡시카르보닐)-프로프-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로프-2-일, 1-술포-2-메틸프로프-2-일, 4-플루오로벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3-티오메톡시부트-1-일 및 3-티로메톡시프로프-1-일을 포함한다.

화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 기는 R¹이 2-에톡시기이고, R², R³및 R⁴가 각각 수소이고 R⁵가 상기에서 정의한 바와 같은 기이다.

화학식 1의 화합물의 다른 특히 바람직한 기는 R¹이 4-에톡시기이고 R², R³및 R⁴가 각각 수소이고 R⁵가 상기에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

화학식 1의 화합물의 다른 가장 바람직한 기는 R¹이 4-벤질옥시기이고, R², R³및 R⁴가 각각 수소이고 R⁵가 상기에서 정의한 바와 같은 기이다.

화학식 1의 화합물의 또 다른 가장 바람직한 기는 R¹이 3-에톡시기이고, R²가 4-메톡시기이고 R³및 R⁴가 각각 수소이고 R⁵가 상기에서 정의한 바와 같은 기이다.

바람직한 구체적 예로서, 본원 발명은 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서,

R⁶는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알크아릴옥시 및 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시, 및 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁷는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁶및 R⁷이 인접 탄소원자에 부착된 경우, R⁶및 R⁷은 함께 결합하여 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고,

R⁸은 수소 및 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁹은 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 3 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

i) R⁷이 메톡시이고 R⁸이 수소 또는 메톡시인 경우, R⁶는 메톡시가 아니며,

ii) R⁶및 R⁷이 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고 R⁸이 수소인 경우, R⁹은 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

iii) R⁶가 4-메톡시이고, R⁷이 3-에톡시이고 , R⁸이 수소인 경우, R⁹은 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니다.

바람직한 실시예에서, R⁶는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁷은 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고 R⁸은 수소이다. 이 실시예에서, 특히 바람직한 R⁶기는 메톡시, 에톡시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 및 옥틸옥시를 포함하고, 특히 바람직한 R⁷기는 에토시를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, R⁶는 메톡시이고 R⁷은 에톡시이다.

다른 바람직한 실시예에서, R⁶는 에톡시이고, R⁷및 R⁸는 수소이다.

다른 바람직한 실시예에서, R⁶는 벤질옥시이고, R⁷은 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁸은 수소이다. 이 실시예에서, 특히 바람직한 R⁷기는 메톡시, 에톡시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 및 옥틸옥시를 포함한다. 다른 바람직한 실시예에서, R⁶는 벤질옥시이고 R⁷및 R⁸은 수소이다.

다른 더욱 더 바람직한 실시예에서, R⁶는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁷은 플루오로이고, R⁸은 수소이다. 이 실시예에서, 특히 바람직한 R⁶기는 메톡시, 에톡시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시예에서, R⁶및 R⁷은 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성하고, R⁸은 수소이다( 이 때 R⁶및 R⁷은 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R⁸이 수소인 경우, R⁹은 이소프로필 또는 3급-부틸이 아님을 조건으로 함).

상기 실시예에서, R⁹은 바람직하게 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 5 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬이다. 특히 바람직한 R⁹기는 n-프로필, 이소프로필, 1-메톡시 2-메틸프로오-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 3급-부틸, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-일, 3,3-디메틸부트-2-일, 4-메틸펜트-2-일, 2,4-디메틸-2-펜틸, 2,2,4,4-테트라메틸펜트-3-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 3급-옥틸(2,4,4-트리메틸펜트-2-일), 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 3,5-디메틸-1-아다만틸, 벤질을 포함한다. R⁹이 아다만틸인 경우, 1-아다만틸이 바람직하다. 특히 바람직한 R⁹기는 이소프로필, 3급-부틸, 2,4-디메틸-2-펜틸, 3급-옥틸, 1-아다만틸, 시클로프로필 및 시클로헥실이다.

그의 조성물 측면중 다른 측면에서, 본원 발명은 각 각의 개개 화합물에 관한 것이다.

α-(4-헵틸옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-헥실옥시페닐)-N-n-프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-[3-(4-메톡시페녹시)페닐]-N-3급-부틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3-에톡시-4-헥실옥시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-헥실옥시페닐)-N-이소프로필니트론

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α-(2,4,6-트리에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(2-n-부톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(3,4-디에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

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α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로펜틸니트론

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α-(2-에톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론

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α-(4-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(2,4-디메틸-2-펜틸)니트론

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α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(2,2,4,4-테트라메틸펜트-3-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(4-메틸펜트-2-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-부트-2-일니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-부트-2-일니트론

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-3급-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-n-프로필니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-n-프로필니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(2-메틸부트-2-일)니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-(2-메틸부트-2-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-시클로헥실니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-이소프로필니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로프로필니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(3,5-디메틸-1-아다만틸)니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-메톡시-2-메틸프로프-2-일)니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-2-아다만틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-[4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-N-3급-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-메틸부트-1-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론 및

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-시클로펜틸니트론.

특히 바람직한 화합물은 하기 화합물은 포함한다.

α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로펜틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-아다만틸니트론 및

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론.

본원 발명의 다른 조성물 측면에서, 본원 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한것이다.

＜화학식 1＞

상기 화학식 1에서, R¹- R⁵는 위에서 정의한 바와 같다.

부가적인 조성물 측면에서, 본원 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 효과적인 양의 상기 화학식 2의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

전에 언급한 것처럼, 본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론 화합물은 Aβ(1-42)베타-주름잡힌 시트의 형성을 억제하고/하거나, Aβ(25-35) 유도 뉴런 세포 손상으로부터 보호하고/하거나, 인간의 단핵 세포내에서 IL-1β 및 TNFα 같은 β-아밀로이드-유도 시코키닌의 방출을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그와 같은 화합물은 또한 어떤 혈통의 자기면역 쥐에서 진행하는 인식력 결핍 뿐 만 아니라 Aβ(25-35/이보테네이트)에 의해 야기된 인식력 결핍을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그와 같은 특성을 지닌 화합물은 신경 퇴화성, 자기면역, 및 염증 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.

따라서, 본원 발명의 방법 측면중 하나에서, 본원 발명은 상기 환자에게 약학적으로 허용가능한 담체 및 효과적으로 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 양의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 방법에 관한것이다.

다른 방법적 측면에서, 본원 발명은 상기 환자에게 약학적으로 허용가능한 담체 및 효과적으로 신경퇴행성 질환을 예방하기 위한 양의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환에 걸릴 염려가 있는 환자의 신경 퇴화성 질환의 발병을 예방하기 위한 방법에 관한것이다.

본원 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 방법으로 치료 및/또는 예방되는 신경퇴행성 질환은 알쯔하이머 병, 피킨슨 병, HIV 치매(dementia) 등이다.

또 다른 방법적 측면에서, 본원 발명은 상기 환자에게 약학적으로 허용가능한 담체 및 효과적으로 자기면역 질환을 치료하기 위한 양의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자기면역 질환을 가진 환자를 치료하기 위한 방법에 관한것이다.

또 다른 방법적 측면에서, 본원 발명은 상기 환자에게 약학적으로 허용가능한 담체 및 효과적으로 자기면역 질환을 예방하기 위한 양의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자기면역 질환에 걸릴 염려가 있는 환자의 자기면역 질환의 발병을 예방하기 위한 방법에 관한것이다.

본원 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 방법으로 치료 및/또는 예방되는 자기면역 질환의 예로는 조직성 낭창, 다발성 경화증등이 있다.

또 다른 방법적 측면에서, 본원 발명은 상기 환자에게 약학적으로 허용가능한 담체 및 효과적으로 염증 질환을 치료하기 위한 양의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증 질환을 가진 환자를 치료하기 위한 방법에 관한것이다.

또 다른 방법적 측면에서, 본원 발명은 상기 환자에게 약학적으로 허용가능한 담체 및 효과적으로 염증 질환을 예방하기 위한 양의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증 질환에 걸릴 염려가 있는 환자의 염증 질환의 발병을 예방하기 위한 방법에 관한것이다.

본원 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 방법으로 치료 및/또는 예방되는 자기 염증 질환의 예로는 류머티스 관절염, 패혈쇼크, 결정성 홍반 나병, 패혈병, 성인 호흡 곤란 증상(ARDS), 염증 장병(IBD), 포도막염 등이 있다.

다른 측면에서, 본원 발명은 의약적 치료용 제제화(formulation) 또는 의약의 제조에 있어 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 용도에 관한것이다. 바람직하게는, 치료는 신경 퇴화성 질환, 자기면역 질환 또는 염증 질환의 치료상(therapeutic) 또는 전조적(prophylactic) 치료이다.

특히 바람직한 화합물은 하기 표 1 및 2에 나타난 화합물들을 포함한다.

＜ 표 1 ＞

＜표 2＞

＜관련 출원에 대한 상호 참고 문헌＞

이 출원은 1997. 10. 17일 출원된 미국 가출원 NO. 60/062,324, 1997, 10, 29일 출원된 미국 가출원 No.60/063,736 및 1998. 6. 24일 출원된 미국 가출원 No.60/090,475의 우선권을 주장하는 것이다. 이들 출원은 참고로 본명세서에 기재되었다.

＜ 발명 분야＞

본원 발명은 α-아릴-N-알킬니트론류 및 치료제와 분석 시약으로서의 그들의 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 본원 발명은 신규의 α-아릴-N-알킬니트론류 및 포유 동물의 신경질환, 자기면역질환 및 염증질환의 치료 및/또는 예방을 위한치료제로서의 용도 및 자유 라디칼 탐지용 분석 시약으로서의 용도에 관한 것이다.

도 1은-(2-에톡시페닐)-N-3급부틸니트론 및 메틸 라디칼의 라디칼 첨가 생성물의 전자 스핀 공명(ESR)이다.

＜정의＞

α-아릴-N-알킬니트론, 제약 조성물 및 본원 발명의 방법을 기술할 경우, 하기 용어는 다음 의미를 가진다.

"β-아밀로이드 펩티드"란 용어는 정상적인 β-아밀로이드 펩티드의 돌연변이(mutations) 및 번역후의 변이(post-translational modifications)를 포함하는, 실질적으로 문헌 "Glenner, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120: 885-890(1984)"에 개시된 단백질 형태에 상응하는 분자량 약 4.2 kD를 갖는 39-43 아미노산 펩티드이다.

"시토킨류"란 용어는 세포기능을 조절하기 위해 면역세포에 의해 생산된 펩티드 단백질 매개체를 의미한다. 시토킨류의 예로는 인터루킨-1β(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자(TNFα)가 있다.

"아실"은 -OC(O)R(여기서 R은 알킬 또는 아릴임)을 의미한다.

"알킬"은 바람직하게 1 내지 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게 1 내지 8개의 탄소원자, 가장 바람직하게 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 일가의 알킬기에 관한것이다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, n-헥실, n-옥틸, 3급-옥틸 등에 의해 예시된다. "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 의미한다.

"치환된 알킬"이란 용어는 바람직하게, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 아실, 아미노아실, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 케토, 티오케토, 알콕시카르보닐, 티올, 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 니트로, -OSO₃H 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -S0-알킬, -SO-치환 알킬, -SO-아릴, -SO₂-알킬, -SO₂치환 알킬, -SO₂아릴, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 및 알킬, 치환된 알킬 및 아릴에서 선택된 상이한 치환기를 갖는 비대칭 디-치환 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게 1 내지 3개의 치환기를 갖는, 1 내지 10개의 탄소원자의 알킬기를 의미한다.

"알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 바람직하게 1 내지 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 2가의 알킬렌기를 의미한다. 이 용어는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체(예를 들어, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂- 등)과 같은 기에 의해 예시될 수 있다.

"알킬렌디옥시"는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 바람직하게 1 내지 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 -O-알킬렌-O-기를 의미한다. 이 용어는 메틸렌디옥시( -OCH₂O-), 에틸렌디옥시(-OCH₂CH₂O-)등과 같은 기에 의해 예시된다.

"알케닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 적어도 1개 바람직하게는 1개 내지 2개의 알케닐 불포화의 부위를 갖는, 바람직하게 2 내지 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 2가의 알케닐렌기를 의미한다. 이 용어는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐 이성질체(예를 들어, -CH=CHCH₂-, -C(CH₃)=CH- 및 -CH=C(CH₃)-)등과 같은 기에 의해 예시된다.

"알크아릴"은 바람직하게 알킬렌 부분에서 1 내지 10개의 탄소원자 및 아릴 부분에서 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 -알킬렌-아릴기를 의미한다. 그와 같은 알크아릴기는 벤질, 페네틸 등에 의해 예시된다.

"알크아릴옥시"는 바람직하게 알킬렌 부분에서 1 내지 10개의 탄소원자 및 아릴 부분에서 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 -O-알킬렌-아릴기를 의미한다. 그와 같은 알크아릴기는 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 페네틸옥시등에 의해 예시된다.

"알크시클로알킬"은 바람직하게 알킬렌 부분에서 1 내지 10개의 탄소원자 및 시클로알킬 부분에서 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 -알킬렌-시클로알킬기를 의미한다. 그와 같은 알크시클로알킬은 -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂CH₂-시클로헥실 등에 의해 예시된다.

"알크시클로알콕시"는 바람직하게 알킬렌 부분에서 1 내지 10개의 탄소원자 및 시클로알킬 부분에서 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 -O-알킬렌-시클로알킬기를 의미한다. 그와 같은 알크시클로알콕시는 -OCH₂-시클로프로필, -OCH₂-시클로펜틸, -OCH₂CH₂-시클로헥실 등에 의해 예시된다.

"알콕시"는 "알킬-O-"기를 의미한다. 바람직한 알콕시기는 한 예로써 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 섹-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시등을 포함한다.

"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR(여기서 R은 알킬임)를 의미한다.

"알케닐"은 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 불포화 알케닐 부위를 갖는, 바람직하게 2 내지 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알케닐기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH₂-), n-프로페닐( -CH₂=CHCH₂, 이소프로페닐(-C(CH₃)=CH₂) 등을 포함한다.

"알키닐"은 적어도 1개, 바람직하게는 1내지 2개의 불포화 알키닐 부위를 갖는, 바람직하게 2 내지 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐기이다. 바람직한 알키닐기의 예로는 에티닐(-C≡CH), 프로파길(-CH₂C≡CH)등이 있다.

"아미노카르보닐"은 -C(O)NRR기(여기서 각 각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬임)를 의미한다.

"아미노아실"은 -NRC(O)R기(여기서 R은 독립적으로 수소 및 알킬임)를 의미한다.

"아릴"은 1개의 고리(예:페닐) 또는 여러개의 응축 고리(예: 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 6 내지 14개의 탄소원자의 불포화 방향족 카르복실릭 기이다. 바람직한 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 등이 있다. 만약 개개 치환기에 대한 정의에 의해 강요되지 않는다면, 그와 같은 아릴기는 알킬, 알콕시, 알크아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 카르복실, 시클로알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시 등 으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

"아릴옥시"는 -O-아릴기(여기서 "아릴"은 상기에서 정의한 바와 같다)를 의미한다.

"카르복실"은 -C(O)OH기를 의미한다.

"시아노"는 -CN기를 의미한다.

"시클로알킬"은 임의적으로 1 내지 3개의 알킬기에서 치환될 수 있는 결합된(fused) 및 다리걸친 고리계를 포함하는 1 개의 시클릭 고리 또는 여러개의 응축 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소원자의 시클릭 알킬기를 의미한다. 이와 같은 시클로알킬기는 한 예로써 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시크로옥틸과 같은 단독 고리 구조 또는 아다만타닐과 같은 다중 고리 구조를 포함한다.

"시클로알콕시"는 -O-시클로알킬기를 의미한다. 그와 같은 시클로알콕시기는 한 예로써 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시등을 포함한다.

"시클로알케닐"은 단독 시클릭 고리를 가지며 1 내지 3개의 알킬기로 임의적으로 치환될 수 있는 적어도 1개의 분자내 불포화 부위를 갖는 4 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클릭 알케닐기를 의미한다. 적합한 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜트-3-에닐, 시클로헥스-2-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 있다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로 또는 클로로기이다.

"케토" 또는 "옥소"는 =O기를 의미한다.

"니트로"는 -NO₂기를 의미한다.

"3급-옥틸"은 2,4,4-트리메틸-2-페틸기를 의미한다.

"티올"은 -SH기를 의미한다.

"티오알콕시"는 -S-알킬기를 의미한다.

"티오케토"는 =S기를 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 당업자에게 주지된 다양한 유기 또는 무기 반대이온(counter ion)으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염를 의미하고, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 있고, 분자가 염기성 관능기를 함유할 경우, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기산의 염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. "약학적으로 허용가능한 양이온'이란 용어는 산성 관능기의 약학적으로 허용가능한 양이온 반대이온을 의미한다. 이와 같은 양이온은 예를 들면,나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 암노늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등이 있다.

일반적인 합성 공정

본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론은 하기의 일반적인 방법이나 공정을 사용하여 용이하게 유용할 수 있는 출발물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 다른 언급이 없다면 다른 공정 조건은 또한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특별한 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 그와 같은 조건은 전형적인 최적화 공정에 의해 당업자에 의해 정할 수 있다.

부가적으로, 당업자에게 명백한 것이지만, 관용적인 보호기는 진행중의 원하지 않던 반응에서 특정 관능기를 막기위해 필요하다. 보호 및 디프로텍션(deprotection)에 대한 적합한 조건 뿐 만 아니라 특별한 관능기에 대한 적합한 보호기의 선택은 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기 및 그들의 도입 및 제거는 문헌 "T.W.Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991" 및 거기에 인용된 문헌에 개시되어 있다.

바람직한 합성 방법에서, 본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론 화합물은 화학식 3의 아릴 카르보닐 화합물을 결합(coupling)시켜 제조할 수 있다.

상기 화학식 3 에서, R¹및 R⁴는 화학식 4의 히드록시아민과 함께 상기에서 정의한 바와 같다.

HO-NH-R⁵

상기 화학식 4에서, R⁵는 관용적인 반응조건하에서 상기에서 정의한 바와 같다.

커플링 반응은 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭사이드, 디메틸포르마미드등과 같은 불활성 극성용제중, 아릴 카르보닐 화합물 3을 적어도 1 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2 당량의 히드록시아민 4와 접촉시켜 전형적으로 수행할 수 있다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃에서 약 1 내지 48시간 동안 수행된다. 임의적으로, 염산, 아세트산, p-톨로엔술폰산 등과 같은 촉매량의 산이 이 반응에 사용될 수 있다. 반응 종료 직후, 화학식 1의-아릴-N-알킬니트론은 침전, 크로마토그래피, 여과, 증류 등을 포함하는 관용적인 방법에 의해 회복된다.

커플링 반응에 사용된 화학식 3의 아릴 카르보닐 화합물은 공지 화합물이거나 또는 관용적인 공정에 의해 공지 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 그와 같은 화합물은 프리에델-크래프트(Friedel-Craft) 아실화 반응 조건하에서, 적합한 아실 할라이드로 상응하는 아릴 화합물의 아실화에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 부가적으로, 포르밀 화합물 즉, R⁴가 수소인 화합물은 예를 들어 N-메틸-N-페닐포르마미드와 같은 탈치환(disubstituted) 포르마미드 및 포스포러스 옥시클로라이드(the Vilsmeier-Haack reaction)을 사용하거나 또는 Zn(CN)₂,이어서 물(the Gatterman reaction)을 사용하여, 상응하는 아릴화합물의 포르밀화에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 상당수의 다른 방법이 아릴 카르보닐 화합물을 제조하기 위한 선행 기술에서 알려져 있다. 그와 같은 방법은 예를 들어 문헌 "I. T. Harrison 및 S. Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley, New York, 1971" 및 거기에 인용된 문헌에 개시되어 있다.

화학식 3의 특정 아릴 카르보닐 화합물은 또한 상응하는 아릴 히드록시 화합물(예를 들어, 4-히드록시벤잘데히드 등)의 알킬화로 제조할 수 있다. 이 반응은 히드록실 기를 디프로토네이트(deprotonate)하기 위해 에탄올, DMF 등과 같은 불활성 용매하에서, 아릴 히드록시 화합물을 알칼리 또는 알칼리 토류금속 히드록사이드, 플루오라이드 또는 카르보네이트와 접촉시켜 전형적으로 수행할 수 있다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃에서 약 0.25 내지 2시간 동안 일반적으로 수행된다. 이어서 생성 중간물질을 약 25℃ 내지 약 100℃에서 약 0.25 내지 약 3일간 약 1.0 내지 약 2.0 당량의 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 브로마이드 또는 아이오다이드와 본래의 장소에서 반응시킨다.

부가적으로, 화학식 3의 다종의 아릴 알데히드는 상응하는 아릴 니트릴의 환원반응에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매중, 약 -78℃ 내지 약 25℃의 온도 범위에서, 약 1 내지 6시간 동안, 아릴 니트릴을 약 1.0 내지 1.5 당량의 히드리드 환원제(예를 들어 LiAlH(OEt)₃)와 접촉시켜 전형적으로 수행된다. 이어서 수성 산을 사용한 표준 워크업 조건(standard work-up condition)은 상응하는 아릴 알데히드를 제공한다.

바람직한 아릴 화합물의 예로는 2-에톡시벤잘데히드, 4-에톡시벤잘데히드, 2-부톡시벤잘데히드, 4-부톡시벤잘데히드, 4-펜틸옥시벤잘데히드, 4-벤질옥시벤잘데히드, 4-(4-플루오로벤질옥시)벤잘데히드, 4-(4-메톡시벤질옥시)벤잘데히드, 4-헥실옥시벤잘데히드, 4-헵틸옥시벤잘데히드, 3-에톡시-4-메톡시벤잘데히드, 4-에톡시-3-메톡시벤잘데히드, 3,4-디에톡시벤잘데히드, 3-에톡시-4-헥실옥시벤잘데히드, 2-플루오로-4-메톡시벤잘데히드, 2-플루오로-4-에톡시벤잘데히드, 2-플루오로-4-헵틸옥시벤잘데히드, 2-플루오로-4-옥틸옥시벤잘데히드, 4-벤질옥시-3-메톡시벤잘데히드, 4-페녹시-3-메톡시벤잘데히드, 3,4-메틸렌디옥시벤잘데히드(피페로날), 3,4-에틸렌디옥시벤잘데히드, 2,4,6-트리에톡시벤잘데히드 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

전기 화학식 5의 히드록실아민 화합물은 공지된 화합물 또는 관용적인 공정에 의해 공지 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 전형적으로, 화학식 5의 히드록실 아민 화합물은 활성 아연/아세트산, 활성 아연/염화 암모늄 또는 알루미늄/수은 아말감과 같은 적합한 환원제를 사용하여 상응하는 니트로 화합물(즉, R⁵-N0₂, 여기서 R⁵는 상기에서 정의한 것과 같음)의 환원반응에 의해 제조한다. 이 반응은 아연 시약의 경우는 알코올/물 혼합물, 알루미늄 아말감의 경우는 에테르/물 혼합물과 같은 수성 반응 매체중, 약 15℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서, 약 0.5 내지 12시간 동안 전형적으로 수행된다. 지방족 니트로 화합물(그의 염의 형태에 있음)은 또한 테트라히드로푸란 중의 보란을 사용하여 히드록실아민으로 환원될 수 있다. 몇 몇 히드록실아민은 제한된 안정성을 지니고 있기 때문에 그와 같은 화합물은 일반적으로 화학식 3의 아릴 카르보닐 화합물과의 반응 전에 즉시 제조된다.

본원 발명에서 사용되는 바람직한 히드록실아민은 N-시클로펜틸히드록시아민, N-3급-옥틸히드록시아민, N-3급-부틸히드록실아민, N-이소프로필히드록실아민, N-n-프로필히드록실아민, N-n-부틸히드록실아민, N-3급-부틸히드록실아민, N-시클로헥실히드록실아민, N-2,4-디메틸-2-펜틸히드록실아민, 1-아다만틸히드록실아민 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

＜제약 조성물＞

약제로서 사용될 경우, 본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론은 전형적으로 제약 조성물 형태로 투여된다. 그와 같은 조성물은 제약 업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 적어도 1가지 활성 화합물을 포함한다.

일반적으로, 본원 발명의 화합물은 약학적으로 효과적인 양 만큼 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 치료조건, 선택된 투여 통로, 실제 투여 화합물, 나이, 몸무게 및 개개 환자의 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함하는 관련 조건의 관점에서 의사에 의해 정하여진다. 본원 발명의 제약 조성물은 경구, 직장, 경피,피하, 정맥내, 근육내, 및 비강내를 포함하여 다양한 통로로 투여될 수 있다. 의도하는 전달 통로에 따라서, 본원 발명의 화합물은 주입 또는 경구 투여 조성물로서 바람직하게 제제된다.

경구 투여용 조성물은 벌크(bulk) 액체 용액 또는 현탁액 형태 또는 벌크 분말 형태를 취할 수 있다. 그러나 일반적으로 조성물은 실제 복용을 용이하게 하기 위해서 단위 복용 형태로 제공된다. "단위 복용 형태"란 용어는 인간 서브젝트(subject) 및 다른 포유 동물에 대한 단위 복용량으로써 물리적으로 적합한 단위에 관계되고, 각 각의 단위는 적합한 제약 부형제와 관련하여 원하던 치료 효과를 얻기 위해 산출된 미리 정해진 양의 실제 물질을 함유한다. 전형적인 단위 복용 형태는 액체 조성물의 경우는 미리 채워지고 미리 산출된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우는 환, 정, 캡슐 등을 포함한다. 그와 같은 조성물에서,-아릴-N-알킬니트론 화합물은 원하는 복용 형태를 형성하는데 도움이 되는여러가지 부형제 또는 담체 및 공정 보조제가 되는 나머지 성분들과 함께 일반적으로 소 성분(무게당 약 0.1 내지 약 50% 또는 바람직하게 무게당 약 1 내지 약 40%) 이다.

경구 처방에 적합한 액체 형태는 버퍼, 현탁화제 및 조제화제, 착색제, 향신료 등을 가진 수성 또는 비수성 부형제를 포함한다. 고체 형태는 미정질 셀룰루오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 바인더, 녹말 또는 락토오스와 같은 부형제, 알진산, 프리모겔, 또는 옥수수 녹말과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제, 콜로이드 실리콘 디옥사이드와 같은 활택제, 자당 또는 사카린과 같은 스위트화제(sweeting agent) 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미료 같은 향미제 등과 같은 성분 중 하나 또는 유사한 특성을 갖는 화합물을 포함할 수 있다.

주입 조성물은 주사 멸균 식염 또는 포스페이트-버퍼드(buffered) 식염 또는 공지된 다른 주입 담체에 전형적으로 기초하고 있다. 전에 언급한 바와 같이 그와 같은 조성물중의 α-아릴-N-알킬니트론 화합물은 주입 담체 등이 되는 나머지 성분들과 함께 무게당 약 0.05 내지 10%가 되는 전형적이 소 성분이다.

경구 투여 또는 주입 조성물용 상기 성분은 단지 대표적인 성분에 불과하다. 공정 기술 뿐 만 아니라 다른 물질들은 참고 문헌에 의해 여기에 삽입된 문헌 "Part 8 of Remington"s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania"에 나타나 있다.

본원 발명의 화합물은 또한 서스테인드 릴리이스 형태(sustained release forms)나 서스테인드 릴이이스 딜리버리 시스템( sustained release delivery systems)에서 투여된다. 대표적인 서스테인드 릴리이스 물질은 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 에 삽입된 물질에서 찾을 수 있다.

하기 제제 실시예는 대표적인 본원 발명의 제약 조성물을 예시하고 있다. 그러나 본원 발명이 하기 제약 조성물에 한정되는 것은 아니다.

＜제제 1-정＞

화학식 1의 화합물은 약 1 : 2 중량비로 건조 분말로서 건조 젤라틴 바인더와 혼합된다. 적은 양의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 첨가된다. 혼합물은 정제 프레스(tablet press)에서 240-270mg 정(정당 80-90mg의 활성-아릴-N-알킬니트론 화합물)으로 형성된다.

＜제제 2-캡슐＞

화학식 1의 화합물은 약 1:1 중량비로 건조 분말로써 녹말 희석제와 혼합된다. 250 mg 캡슐(캡슐당 125mg의 활성 α-아릴-N-알킬니트론 화합물)에 혼합물을 채운다.

＜제제 3- 액체＞

화학식 1의 화합물(125mg), 수크로오스(1.75g) 및 크산탄검(4mg)을 혼합하고, "N0.10 메쉬(mesh) U.S. 체(sieve)"에 통과시키고, 이어서 미리 만들어진 물중의 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(11:89, 50mg)와 혼합한다. 소디움 벤조에이트(10mg), 향신료 및 착색제를 물로 희석시키고, 교반과 함께 첨가한다. 이어서 충분한 양의 물을 첨가하여 총 부피 5mL로 만든다.

＜제제 4-정＞

화학식 1의 화합물을 약 1 : 2 중량비로 건조 분말로써 건조 젤라틴 바인더와 혼합한다. 적은 양의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로써 첨가한다. 혼합물을 정 프레스로 450-900 mg 정(150-300mg의 활성 α-아릴-N-알킬니트론 화합물)로 형성시킨다.

＜제제 5-주사＞

화학식 1의 화합물을 버퍼드 무균 식염 주사액 매체에 용해시켜 약 5mg/ml의 농도로 만든다.

＜용도＞

본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론 화합물은 Aβ(1-42)베타-주름잡힌 시트의 형성을 억제하고/하거나, 뉴런 세포 손상으로부터 보호하고/하거나, IL-1β 및 TNFα와 같은 시토킨류의 방출을 억제하고/하거나, IL-1β/IFN-유도 독성으로부터 보호하는 것으로 알려져 있다. 부가적으로, 그와 같은 화합물은 특정 혈통의 자기면역 쥐에 의해 진행되는 인식력 결핍 뿐 만 아니라 Aβ(25-35)/이보테네이트에 의해 야기된 인식력 결핍을 감소시킨다는 사실이 발견되었다.

전기한 바처럼, Aβ(1-42)베타-주름잡힌 시트의 형성, 뉴런 세포 손상, 베타 아밀로이드-유도 인식력 결핍은 알쯔하이머 병 및/또는 자기면역 질환과 같은 신경퇴행성 질환과 관련이 있다. 부가적으로, 시토킨류의 높아진 수준은 신경퇴행성, 자기면역 및/또는 염증 질환과 관련이 있다. 따라서, 본원 발명의 화합물 및 제약 조성물은 인간을 포함한 포유 동물의 신경 변성, 자기면역 및 염증 질환의 예방 및/또는 치료용 치료제로서의 용도가 있다.

놀랍게도, 화학식 1의 화합물(즉 R¹및 R²가 메톡시이고, R³는 수소이거나, 또는 R¹, R²및 R³가 모두 메톡시임)과 유사한 디메톡시 및 트리메톡시는 화학식 1의-알릴-N-알킬니트론 화합물에 비해 훨씬 더 많은 독성이 있다는 사실이 또한 발견되었다. 그들의 독성으로 인하여 그와 같은 디- 및 트리메톡시 화합물은 치료제 또는 살아있는 생물계에서 자유 라디칼 탐지용 분석 시약으로서 무가치하다.

화학식 1의 α-아릴-N-알킬니트론 화합물로 치료 및/또는 예방할 수 있는 질환중에는 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, HIV-치매 등과 같은 신경퇴행성 질환, 조직성 낭창, 다발성 경화증 등과 같은 자기면역 질환, 류머티스 관절염, 패혈쇼크, 결정성 홍반 나병, 패혈병, 포도막염, 성인 호흡 장애 증상(ARDS) 등과 같은 염증 질환이 있다.

부가적으로, 본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론은 IL-1β, IL-6 및 TNFα

와 같은 시토킨류의 방출을 효과적으로 억제한다는 사실이 발견되었기 때문에, 그와 같은 화합물은 많은 자기면역 및/또는 염증 질환을 포함하여 시토킨류 특히, IL-1β, IL-6 미 TNFα의 과잉 생산 또는 불규칙적 생산에 특징이 있는 질환을 치료하는데 유용하다.

전기한 바와 같이, 여기에 기술된 화합물은 다양한 약물 전달계(drug delivery system)용으로 적합하다. 신경 변성, 자기면역 및 염증 질환을 치료하기 위한 주입 용량 범위는 총 약 1 내지 120시간 특히, 약 24 내지 96시간 동안 약 0.1 mg/kg/hour 내지 적어도 10mg/kg/hour 이다. 또한 약 0.1mg/kg 내지 10mg/kg 또는 그 이상의 선적재 식괴(preloading bolus)가 정상상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자를 기준으로 볼 때 약 2g/day를 초과하지 않아야 할 것이다.

신경퇴행성, 및 자기면역 질환과 같은 장기(long-term) 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 치료를 위한 식이요법(regimen)이 통상적으로 수 개월 또는 수 년간 지속되고 따라서 경구 복용이 환자의 편의나 인내를 위해 바람직하다. 경구 복용과 함께, 하루당 1 내지 5 및 특히 2 내지 4 및 전형적으로 3 경구 용량이 대표적인 식이 요법이다. 이러한 복용 패턴(pattern)을 사용하여, 각 각의 용량은 약 0.1 내지 10mg/kg 및 특히 약 1 내지 5mg/kg을 제공하는 각 각의 바람직한 용량과 함께, 약 0.1 내지 약 20mg/kg의 α-아릴-N-알킬니트론을 제공한다.

신경퇴행성 질환, 자기면역 또는 염증 질환의 발병을 예방하기 위해 사용된 경우, 본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론은 전형적으로 의사의 조언이나 감독하에서, 상기의 투약량 수준으로 질환에 걸릴 염려가 있는 환자에게 투여될 것이다. 특히 질환에 걸릴 염려가 있는 환자는 질환의 집안 내력이 있는 사람들, 특히 질환을 발전시킬 염려가 있는 유전자 시험 또는 스크리닝(screening)을 경험한 사람들이다.

본원 발명의 화합물은 유일한 활성제로서 투여될 수 있고, 또한 다른 활성 α-아릴-N-알킬니트론 유도체를 포함하여 다른 약제와 결합하여 투여될 수 있다.

본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론은 또한 분석 시약 즉, 전자 스핀 공명(ESR) 분광기 및 관련 기술을 사용한 불안정한 자유 라디칼 타지용 스핀 트랩으로서 유용하다. 분석시약으로서 사용될 경우, 본원 발명의 니트론 화합물은 용액중 연구를 위해 라디칼과 전형적으로 접촉되고, 관용적인 방법으로 ESR 스펙트럼이 만들어진다. 특히, 본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론은 생물계에서 자유 라디칼을 탐지 및 구별하기 위해 사용될 수 있다. JEOL JES-FE3XG 스펙트로메터와 같은 ESR 스펙트로메터가 이 실험에서 사용될 수 있다. 전형적으로, 스핀 트랩을 함유하고 있는 용액은 ESR 실험을 수행하기 전, 용액을 통하여 예를 들어 거픔 아르곤 또는 니트로젠에 의해 탈산소화될 것이다.

스핀 트래핑 실험에 사용된 실제 실험 공정은 여러가지 인자, 예를 들어 라디칼 생성 방법, 스핀트랩과 관련한 용매 및 시약의 불활성도, 스핀 첨가생성물의 수명 등에 의존할 것이다. 스핀 트래핑 공정은 공지되어 있고, 사용된 정확한 공정은 공지된 공정에 의해 정할 수 있다. 스핀 트래핑 공정을 수행하기 위한 전형적인 공정 및 실험기기는 예를 들어 문헌 "C. A. Evans, Spin Trapping, Aldrichimica Acta, (1979), 12(2), 23-29" 및 거기에 인용된 참고 문헌에 기술되어 있다.

하기 합성 및 생물학적 실시예는 본원 발명을 예시하기 위해 제공되었고, 본원 발명을 축소하기 위해 수단으로 곡해되어서는 안 될 것이다.

하기 실시예를 통해 하기 약어는 이하의 의미를 지닌다. 이하에서 정의된 약어는 관용적으로 허용되는 의미를 가진다.

하기 실시예에서, 모든 온도는 다른 식으로 지정되지 않으면 섭씨도를 의미한다. 실시예 A-C는 α-아릴-N-알킬니트론를 제조하는에 유용한 중간체의 합성을 기술한 것이다. 나머지 실시예는 본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론 및 비교-아릴-N-알킬니트론의 합성 및 그와 같은 화합물의 생체내 및 시험관내 시험의 ESR을 기술하고 있다.

＜실시예 A＞

N-3급-부틸히드록실아민의 합성

아연가루(648g)를 온도가 18℃ 이하로 유지되는 비율로 탈이온 물(6L)중의 2-메틸-2-니트로프로판(503g) 및 염화 암노늄(207g)의 냉 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 기계적으로 교반시킨 후, 여과시켰다. 고체를 뜨거운 물(1.75L)로 세척하고, 혼합된 여과액을 포타슘 카르보네이트(4.6kg)으로 포화시키고, 에틸 아세테이트( 2 x 1300mL)로 추출하였다. 유기 용액을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 회전 증발시켜 흰 결정의 표제 화합물(329g, 75.7% 수득량)을 수득하였다. 이 물질은 더 이상의 정제과정 없이 사용되었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 B＞

N-이소프로필히드록실아민

상기 실시예 A의 방법 및 1-메틸-1-니트로에탄을 사용하여, 표제화합물을 수득하였다. 조제한 히드록실아민 생성물은 더 이상의 정제과정 없이 사용되었다.

＜실시예 C＞

N-시클로헥실히드록시아민의 합성

상기 실시예 A 방법 및 1-니트로시클로헥산을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. 택일적으로, N-시클로헥실히드록실아민 히드로클로라이드는 "Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI USA"로부터 상업적으로 구입할 수 있고, 탄산 칼륨과 같은 염으로 중성화하여 표제화합물을 수득할 수 있다.

＜실시예 1＞

α-(4-헵틸옥시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

4-히드록시벤잘데히드, 1-아이오도헵탄 및 2-메틸-2-니트로프로판을 사용하여 실시예 2에 기술된 방법에 따라 표제화합물을 수득하였다. 표제 화합물은 고체로써 총 60% 수득율, m.p. 68.5℃로 단리되었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 2＞

α-(4-헥실옥시페닐)-N-n-프로필니트론의 합성

에탄올중 4-히드록시벤잘데히드(27.11g, 0.222 몰) 용액을 수산화나트륨(8.88g, 0.222몰)로 30분 간 환류시켰다. 1-아이오도헥산(47.10g, 0.222몰)을 조금씩 첨가하고, 용액을 68시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실온에서 18시간 동안 1-니트로프로판, 염화 암모늄 및 H₂O/에탄올(300:20, v:v)중의 아연가루와 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 용리액(용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1, v:v)을 사용한 실리카 겔 상에서 R_f는 0.42임) 에틸 아세테이트/헥산(1:1, v:v)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 고체(1.63g, 12.4% 총 수득율), m.p.45℃로써 단리되었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 3-6＞

여기에 기술된 방법을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다.

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-3급-부틸니트론, 및

α-[3-(4-메톡시페녹시)페닐]-N-3급-부틸니트론.

＜실시예 7＞

α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

N-3급-부틸히드록실아민(10.69g, 119.86mmol)을 클로로포름중에 분자체(molecular sieve)(50g, 4A) 및 실리카 겔(10g)과 함께 혼합하였다. 혼합물을 아르곤 가스로 차단하고, 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 혼합 용액을 회전 증발시켰다. 펜탄(50mL)을 액체 잔류물에 첨가하고, 생성 고체를 단리하여 흰 결정으로서의 표제 화합물 13.79g(78.0% 수득율), m.p.58.3℃(용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.55임)을 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 8-10＞

여기에 기술된 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조할 수 있다.

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-3급-부틸니트론 및

α-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-n-부틸니트론.

＜실시예 11＞

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론의 합성

벤젠 200mL중의 4-에톡시벤잘데히드(6.62g, 44.1 mmol) 용액을 p-톨루엔술폰산(0.8g, 4mmol)의 존재하에서 72시간 동안 N-시클로헥실히드록시아민(6.61g, 57.4mmol)으로 환류시켰다. 회전 증발후, 잔류물을 헥산 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100mL, 3:1, v:v)으로부터 재결정화에 의해 정제하여, 고체의 표제 화합물(9.2g, 84% 수득율), m.p. 124.0℃를 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 12＞

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

4-벤질옥시-3-메톡시벤잘데히드 및 N-시클로헥실히드록시아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물은 고체로서 97.9% 수득율, m.p. 154.1℃로 단리되었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 13＞

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

3-에톡시-4-메톡시벤잘데히드 및 N-시클로헥실히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물은 고체로서 57%의 수득율, m.p. 113.5℃로 단리되었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 14＞

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-시클로헥실니트론의 합성

3,4-에틸렌디옥시벤잘데히드 및 N-시클로헥실히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 고체로서 74.5% 수득율, m.p.96.7 ℃로 단리되었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 15＞

여기에 기술된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론.

＜실시예 16＞

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-이소프로필니트론

3,4-에틸렌디옥시벤잘데히드 및 N-이소프로필히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 조제한 생성물은 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서 칼럼 크로마터그래피하여 정제하였다. 표제 화합물을 고체로서 53% 수득율, m.p. 108.8℃(용리액으로서 EtOAc를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.31임)로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 17＞

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론의 합성

3-에톡시-4-메톡시벤잘데히드 및 N-이소프로필히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 43.9% 수득율, m.p. 80.8℃(용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.15임)로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 18＞

α-(2-에톡시페닐)-N-이소프로필니트론의 합성

2-에톡시벤잘데히드 및 N-이소프로필히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 48.8% 수득율, m.p. 59.4℃(용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.48임)로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 19＞

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론의 합성

2-에톡시벤잘데히드 및 N-시클로헥실히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 89% 수득율, m.p. 54.8℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 20＞

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론

4-벤질옥시-3-메톡시벤잘데히드 및 N-이소프로필히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 54.6% 수득율, m.p. 95.5℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 21＞

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론.

＜실시예 22＞

α-(3-에톡시-4-헥실옥시페닐)-N-시클로헥실니트론의 합성

3-에톡시-4-히드록시벤잘데히드, 1-아이오도헥산 및 N-시클로헥실히드록실아민을 사용하여 실시예 28에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 41.3% 수득율, m.p. 67.3℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 23＞

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론의 합성

4-벤질옥시-3-메톡시벤잘데히드 및 N-n-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술되 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 41.7% 수득율, m.p. 81.2℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 24＞

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론.

＜실시예 25＞

-(2-에톡시페닐)-N-n-부틸니트론

2-에톡시벤잘데히드 및 N-n-부틸히드록시아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 액체로서 44.5% 수득율로단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 26＞

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론

3-에톡시-4-메톡시벤잘데히드 및 N-n-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 41.1% 수득율, m.p. 117.3℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 27＞

α-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-N-이소프로필니트론의 합성

3-에톡시-4-히드록시벤잘데히드, 1-아이오도헥산 및 N-이소프로필히드록실아민을 사용하여 실시예 28에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 47.1% 총 수득율, m.p. 69.0℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

]

＜실시예 28＞

α-(3-에톡시-4-헥실옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

에탄올(120mL)중의 3-에톡시-4-히드록시벤잘데히드(13.28g, 79.9mmol) 및 수산화 나트륨(3.20g, 79.9mmol) 용액을 30분간 환류시켰다. 1-아이오도헥산(18.6g, 87.9mmol)을 조금씩 환류 용액에 첨가하고, 환류를 24시간 동안 계속하였다. 이어서 용액을 냉각시키고, 에탄올을 회전 증발기상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 이 용액을 여과시키고, 회전 증발시켰다. 생성 잔류물을 환류 온도에서 24시간 동안 p-톨루엔술폰산(0.8g)의 존재하에서 벤젠 200mL중의 N-3급-부틸히드록실아민(6.94g)과 반응시켰다. 증발 후, 잔류물을 헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 고체로서의 표제 화합물(11.02g, 57.2 % 총 수득율), m.p. 35.5℃를 얻었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 29＞

α-(2-플루오로-4-옥틸옥시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴(13.71g, 100ml), 1-아이오옥탄(28.82g, 120mmol) 및 포타슘 플루오라이드(11.6g, 200mmol)를 건조한 디메틸포르마미드(200mL)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 웨트-아이스(wet-ice)(400g) 및 37%HCl(10mL)에 부었다. 생성 용액을 디에틸 에테르(3 x 200mL)로 추출하였다. 에테르 층을 물(2 x 200mL)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 여과 후, 회전 증발에 의해 원하는 조제한 중간체 2-플루오로-4-n-옥틸옥시벤조니트릴(27.83g)을 얻었다. 이어서 액체 중간체를 3 내지 13℃에서 5-10분에 걸쳐, 디에틸 에테르(130mL)중 3-8℃에서 LiAlH₄(5.03g, 0.1326mol) 및 에틸 아세테이트(15.24g, 0.1730mol)로부터 새로 제조된 LiAlH(OEt)₃(5.03g, 0.1326mol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 75분 간 교반하고, 5 N H₂SO₄수용액(120mL)을 냉각한 채 적가하였다. 단리 후, 수성 층을 디에틸 에테르(2 x100mL)로 추출하고, 혼합 추출물을 물( 2 x 100mL)로 세척하였다. 표준 워트 업 공정에 의해 조제한 2-플루오로-4-n-옥틸옥시벤잘데히드(26.07g)을 얻었다. 이어서 조제한 물질을 클로로포름(250mL)중의 N-3급-부틸히드록실아민(8.6g,96.4mmol), 분자 시이브(50g, 4A) 및 실리카 겔(10g)과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하고, 아르곤 가스하에서 3시간 동안 환류시켰다. 이어서 이 혼합물을 여과하고, 회전 증발시켜 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트(4:1, v:v)을 사용한 실라카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한 잔류물을 얻었다. 표제 화합물(12.90g)을 담황색 고체로서 총 39.9% 수득률, m.p. 35.6℃(용리액으로서 헥산/EtOAc, 4:1, v:v 를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.36임)를 얻었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 30＞

α-(2,4,6-트리에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

2,4,6-트리에톡시벤잘데히드 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 92.3% 수득율, m.p. 109.1℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 31＞

α-(2,4,6-트리에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론의 합성

2,4,6-트리에톡시벤잘데히드 및 N-시클로헥실히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 87.4% 수득율, m.p. 145.7℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 32＞

α-(2-n-부톡시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

2-히드록시벤조니트릴 및 1-아이오도부탄 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 28에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 점성 오일로서 77.4% 총 수득율로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 33＞

α-(3,4-디에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

3,4-디에톡시벤잘데히드 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 93.7% 수득율, m.p. 57.9℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 34＞

α-(2-플루오로-4-헵틸옥시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴, 1-아이오도헵탄 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 28에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 흰색 고체로서 66.0% 총 수득율, m.p. 38.8℃(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트, 4:1, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.21임)로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 35＞

α-(2-플루오로-4-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴, 에틸 아이오다이드 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 29에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 결정으로서 64.7% 총 수득율, m.p. 82.5℃(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트, 4:1, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.16임)로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 36＞

α-(2-플루오로-4-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴, 에틸 아이오다이드 및 N-시클로헥실히드록실아민을 사용하여 실시예 29에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 결정으로서 58.8% 총 수득율, m.p. 112.7℃(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트, 4:1, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.17임)로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 37-38＞

α-(2-에톡시페닐)-N-1-아다만틸니트론 및

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-1-아다만틸니트론.

＜실시예 39＞

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론의 합성

4-에톡시벤잘데히드(22.0g, 0.1467mol) 및 N-시클로펜틸히드록실아민(14

.1g, 0.1398mol)을 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(1.0g, 5.26mmol)와 함께 톨루엔(200mL)에 혼합하였다. 이 혼합물을 디인-스타아크 트랩(Dean-Stark trap)으로 아르곤 분위기하에서 3시간 동안 환류시켜 발생한 물을 제거하였다. 이 용액을 회전 증발시켜 잔류물을 얻고, 용리액으로서 EtOAc로 실리카 겔상에서 플래쉬 클로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 헥산 및 EtOAc의 혼합 용액으로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 고체로서 (21.24g,65.1% 수득율), m.p. 95.1℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 2:1, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.18임)로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 40＞

α-(4-에톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론의 합성

메틸렌 클로라이드중의 m-클로로페록시벤조산으로 N-(4-에톡시페닐)-N-3급-옥틸아민을 산화시켜 표제 화합물을 제조하였다. 아민을 메탄올중 4-에톡시벤잘데히드 및 3급-옥틸아민을 축합시켜 얻은 상응하는 이민으로부터 NaBH₄환원 반응시켜 아민을 합성하였다. 표제 화합물을 흰색 결정으로서 65.0% 총 수득율, m.p. 100.8℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 7:3, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.33임)로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 41＞

α-(4-벤질옥시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

벤젠중의 4-벤질옥시벤잘데히드, N-테트트-부틸히드록실아민 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 디인-스타트-트랩(Dean-stark-trap)으로 환류시켜 발생된 물을 제거하였다. 이어서 혼합물을 회전 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 재결정화에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 흰색 분말로서 89.3% 수득율, m.p. 111.0℃(용리액으로서 EtOAc를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.66임)로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 42＞

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로펜틸니트론의 합성

클로로포름(300mL)중의 4-벤질옥시벤잘데히드(20g,94.23mmol), N-시클로펜틸히드록실아민(14.3g, 141.34mmol), 분자 시이브(60g, 4A) 및 실리카 겔(15g)의 혼합물을 아르곤 분위기하의 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 3시간 더 환류시켰다. 이 혼합물을 여과 및 회전 증발시켜 결정을 얻고, 이것을 헥산 및 EtOAc로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 흰색 결정으로서(23.7g,85.1% 수득율), m.p. 115.1℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 1:1, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.35임)로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 43＞

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로헥실니트론의 합성

4-벤질옥시벤잘데히드 및 N-시클로헥실히드록실아민을 사용하여 실시예 42에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 81.2% 수득율, m.p. 129.0℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 1:1, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.30임)로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 44＞

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론의 합성

2-에톡시벤잘데히드 및 N-시클로펜틸히드록실아민을 사용하여 실시예 42에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 흰색 결정으로서 72.6% 수득율, m.p.87.3℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 2:1, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.43임)로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 45＞

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론의 합성

메탄올중 3-에톡시-4-메톡시벤잘데히드, N-3급-옥틸히드록실아민 및 촉매량의 HCl의 용액을 속슬레에서 분자 시이브로 90분간 환류시켜 물을 제거하였다. 표제 화합물을 흰색 분말로서 60.0% 수득율, m.p.77.5℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 3:2, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.40임)로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 46＞

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(2,4-디메틸-2-펜틸)니트론의 합성

3-에톡시-4-메톡시벤잘데히드 및 N-2,4-디메틸-2-펜틸히드록실아민을 사용하여 실시예 45에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.

＜실시예 47＞

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-3급-부틸니트론의 합성

촉매로서 p-톨루엔술폰산과 함께 4-(4-플루오로벤질옥시)벤잘데히드 및 N-3급-부틸히드록실아민의 벤젠 용액을 21시간 동안 환류시켜 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 98.5% 수득율, m.p.180.3℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 1:1, v:v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.16임)로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 48＞

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로부틸니트론의 합성

클로로포름중의 3-에톡시-4-메톡시벤잘데히드, 시클로부틸아민 히드로클로라이드 염, 분자체(molecular sieve) 및 실리카 겔의 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 여과 및 회전 증발시켜 상응하는 이민 중간체를 얻고, 이어서 이것을 에탄올중 NaBH₄로 환원시켜 N-시클로부틸-N-(3-에톡시-4-메톡시벤질)아민을 얻었다. 아민 중간체를 아세톤/물중의 H₂O₂/Na₂WO₄로 산화시켜 니트론 생성물을 얻었다. 표제 화합물을 크림색 결정으로서 19.9% 총 수득율, m.p.112.7℃(용리액으로서 EtOAc를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.30임)로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 49＞

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(4-메틸펜트-2-일)니트론

3-에톡시-4-메톡시벤잘데히드(12.0g, 0.0666mol) 및 N-(4-메틸펜트-2-일)히드록실아민(9.36g, 0.0799mol)을 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(1.0g, 5.26mol)와 함께 벤젠(200mL)에 혼합하였다. 이 혼합물을 아르곤분위기하에서 디인-스타크 트랩으로 16시간 동안 환류시켜 발생한 물을 제거하였다. 이어서 이 용액을 회전 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 5% 수산화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 표제 화합물을 흰색 고체로서(17.01g, 91.8% 수득율), m.p.87.2℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 1:1, v/v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.31임)로 수득하였다. 촉매로서 염산과 함께 4-메틸-2-펜타논 옥심의 소디움 시아노보로히드라이드 환원 반응에 의해 N-(4-메틸-2-펜틸)히드록실아민 선구물질(precursor)을 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 50＞

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로옥틸니트론의 합성

메탄올(300mL)중의 4-벤질옥시벤잘데히드(12.7g, 0.060mol), N-시클로옥틸히드록실아민(10.0g, 0.070g) 및 촉매량의 HCl의 용액을 속슬레에서 분자체로 56시간 동안 환류시켜 물을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트로 실리카상에서 건조 플래쉬 칼럼시켜, 연 노란 가루로서의(9.53g, 47.0% 수득율), m.p.107.5℃(용리액으로서 헥산:EtOAc, 1:1, v/v를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.46임)로 표제 화합물을 수득하였다. 아세트산/테트라히드로푸란중의 시클로옥탄 옥심의 소디움 시아노보로히드라이드 환원반응에 의해 N-시클로옥틸히드록실아민 선구물질을 얻었다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 51-80＞

여기에 기술된 방법 및 적합한 출발물질을 사용하여 하기 부가적 화합물을 제조할 수 있다.

α-(2-에톡시페닐)-N-벤질니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-부트-2-일니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-부트-2-일니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-n-프로필니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-n-프로필니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(2-메틸부트-2-일)니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-(2-메틸부트-2-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-시클로헥실니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-이소프로필니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(3,5-디메틸-1-아다만틸)니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-2-아다만틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-[4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-N-3급-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-메틸부트-1-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론 및

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-시클로펜틸니트론.

＜비교 실시예 1＞

α-(2-메톡시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

2-메톡시벤잘데히드 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 흰색 결정으로서 82.9%의 총 수득율, m.p. 109.1℃(용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 플레이트상에서 R_f는 0.53임)로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜비교 실시예 2＞

α-(3-메톡시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

3-메톡시벤잘데히드 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 결정 고체로서 56.5%의 총 수득율, m.p. 93.4℃로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜비교 실시예 3＞

α-(4-에톡시페닐)-N-이소프로필니트론의 합성

4-에톡시벤잘데히드 및 N-이소프로필히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 41.2% 수득율, m.p. 115.1℃로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜비교 실시예 4＞

α-(4-부톡시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

4-부톡시벤잘데히드 및 N-3급-부틸히드록실아민을 사용하여 실시예 11에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 96% 수득율(7.18g), m.p. 68.5℃로 단리하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜비교 실시예 5＞

α-(4-펜틸옥시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

4-히드록시벤잘데히드, 1-아이오도펜탄 및 2-메틸-2-니트로프로판을 사용하여 실시예 2에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 75% 총 수득율, m.p. 43.2℃로 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜비교 실시예 6＞

α-(4-헥실옥시페닐)-N-3급-부틸니트론의 합성

벤젠 120mL중의 4-헥실옥시벤잘데히드(3.83g,18.6mmol)의 용액을 N-3급-부틸히드록실아민(3.32g, 37.2mmol)으로 18시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 생성 잔류물을 50:50 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서의 표제 화합물(2.88g, 55.8% 수득율, m.p. 69.0℃)을 수득하였다.

분광기 데이타는 다음과 같았다.

＜실시예 Ⅰ＞

전자 스핀 공명(ESR) 연구

본 실험에서, 상기 화학식 1의-아릴-N-알킬니트론이 자유 라디칼을 트랩할 수 있는 능력은 ESR 스핀 트랩핑 기술을 사용하여 증명된다(참조: 예를 들어 K.R. Maples et al., "In Vivo Detection of Free Radical Metabolites", Free Radicals in Synthesis and Biology(F. Minisci, ed.)pp. 423-436(Kluwer Academic Publishers, Boston, 1989) 및 J.A. DeGray et al., "Biological Spin Trapping", Electron Spin Resonance 14:246-300(1994)). 본 실험에서 t-부틸 히드로페록사이드/제 1 철 자유 라디칼 발생계가 사용되었다. 이 자유 라다칼 발생계는 t-부틸-알콕실 라디칼, t-부틸-페록실 라디칼 및 메틸 라디칼을 생성한다. 만약 본원 발명의 α-아릴-N-알킬니트론이 안정한 라디칼 첨가생성물을 형성시키기 위해 이 라디칼들을 트랩핑할 수 있으려면, 그와 같은 라디칼들은 ESR 분광기로 탐지될 수 있어야 한다.

100mM 황산 제 1철 5㎕를 물중의-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론 100mM 용액의 490㎕에 첨가하였다. 반응은 100mM t-부틸 히드로페록사이드의 5㎕의 첨가에 의해 개시되었다. 시약의 최종 농도는 물중의 1mM 제 1철, 1mM t-부틸 히드로페록사이드 및 98mL의 니트론 화합물이다. 혼합 직후, 이 용액은 수정 플쥐 셀(quartz flat cell)로 신속하게 전환되고, 이 셀은 브루커(Bruker) ESP 300 ESR 스펙트로메터의 공동에 놓여지고, 혼합 5분안에 스캐닝된다. ESR 스펙트로메터 세팅은 3480 G 중심 피일드(center field), 200 G 피일드 폭, 480 초 스위프(sweep) 시간, 9.76 GHz 주파수, 10 dB 분말, 1.6 x 10⁵리시버 게인(receiver gain), 0.200 G 변조 진폭, 0.320 초 시간 상수 및 270상이었다. 도 1에 나타난 것처럼 ESR 스펙트럼은 각 각 a_N및 a_H를 대표하는 4.3 G(1:1) 더블릿(doublets)의 16.8 G(1:1:1)으로서 특징이 있는 1차 1종으로 구성되어있다. 이들 종들은-(2-에톡ㄹ시페닐)-N-3급-부틸니트론의 메틸 라디칼 첨가생성물로 생각된다. 따라서 도 1에 나타난 ESR 스펙트럼은 화학식 1의 α-아릴-N-알킬니트론이 자류 라디칼을 트랩핑하는데 효과적이고 또한 그와 같은 화합물은 ESR 기기용 분석 시약으로서 유용하게 사용될 수 있음을 보여준다.

＜실시예 Ⅱ＞

Aβ 베타-주름잡힌 시트 형성의 억제

아밀로이드 β-펩티드(Aβ)의 침전(deposition)은 알쯔하이머 병의 발병과 관련이 있다(참조: 예를 들어, G. G. Glenner et al.(1984) Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 및 R. E. Tanzi(1989) Ann. Med., 21:91-94). 따라서 Aβ(1-40) 또는 Aβ(1-42)베타 주름잡힌 시트의 형성을 방해할 수 있는 화합물은 그와 같은 아밀로이드 침전물을 예방 및/또는 역전시키는데 잠정적으로 유용하다. 티오플래빈 T(ThT)는 베타 주름잡힌 시트, 특히 합성 Aβ(1-42)의 응집 피브릴에 신속히 연합(association)하는 것으로 알려져 있다. 이 연합은 440nm에서 최대 들뜸상태 및 490nm에서 방출(emission)을 증가시킨다. 본 실험에서는, 상기 화학식 1의 α-아릴-N-알킬니트론이 합성 Aβ(1-42)과 ThT의 연합을 억제할 수 있는 능력이 형광의 변화를 측정함에 의해 증명된다.

본 실험은 하기 파라미터를 갖는 시토플루어(CytoFluor) Ⅱ 형광판 판독기(reader)를 사용하여 수행한다.

필터: 들뜸상태 440 nm/20

방출 490 nm/40

게인: 75

1 순환(cycle) 시간: 30분

실행 시간: 720분(24사이클) 또는 실험 설계에 의존

판(plate): 96웰(well)

PBS(pH 6.0)에서 제조된 95㎕의 ThT(3㎛), PBS(pH 6.0)에서 0.05%의 메틸셀룰로오스로 제조된 시험되는(10㎛)되는 2㎕ 화합물 및 dH₂O로 제조된 3㎕의 A(1-42)(3㎍)은 각 각의 웰속으로 분취(aliquot)하였다. 형광 측정은 A(1-42)가 첨가되었을 때 시작하고, 총 12시간 동안 지속되었다. 베타 주름잡힌 시트 형성의 억제율은 시약 화합물의 존재하의 응집 및 시약 화합물의 비존재하의 응집사이의 상대 형광 단위 차이로부터 계산한다. 컨트롤(control)과 비교시 적어도 30% 차이의 A(1-42) 베타 주름잡힌 시트 형성의 억제는 이 실험에서 상당히 중요하게 고려할 사항이다. 시험관내 시험 결과는 하기에 기술되어 있다.

＜실시예 Ⅲ＞

Aβ(25-35) 유도 뉴런 세포 손상으로부터의 보호

알쯔하이머 병에 걸린 환자는 점진적인 뉴런 세포 손상을 경험하는 것으로 알려져 있다(참조: 예를 들어, P.J. Whitehause et al.,(1982) Science, 215: 1237-1239). 본 실험에서는, 전기 화학식 1의 특정 α-아릴-N-알킬니트론이 Aβ(25-35) 유도 뉴런 세포 손상으로부터 보호할 수 있는 능력이 증명된다. 1차 뉴런 배양물을 제조하기 위해 18일 임신 배(gestation embryos)의 "Sprague Dawley rat hippocampus"를 절제(excise)하고, 배산제로 해리시킨다. 10% 태아 우형 혈청(fetal bovine serum)으로 보충된 필수적인 최소의 이글(Eagle) 매체를 함유한 35mm 폴리-D-리신으로 덮힌 판상에서 세포(3 x 10⁵)를 플레이트(plate)하였다. 3 내지 5시간 후, 원 매체를 제거하고, 1mL의 새로운 매체로 대체하였다. 배양물을 5% CO₂/95% 공기 습윤 배양기내에서 37℃로 유지시킨다. 신경교질세포가 뉴런하에서 단층으로서 관찰된다.

dH₂O(-20℃에서 저장됨)중에 용해시킨 30㎛의 Aβ(25-35) 및 1% 메틸셀룰로우스중의 100㎛의 시료 화합물을 세포(7DIV)에 첨가하였다. 또한 컨트롤은 시료 화합물이 존재하지 않는 상태에서 행하였다. 형태학적으로 생존할 수 있는 뉴런 비율은 96 시간 처리( 3 부(region)/웰, n = 6웰) 후, 생존 뉴런수를 계산하여 정하였다. 컨트롤에 비교시 약 30% 차이의 Aβ(25-35) 유도 뉴런 세포 손상의 억제는 본 실험에서 중요하게 고려된다. 시험관내 시험 결과는 하기에 기술된다.

＜실시예Ⅳ＞

β-아밀로이드 유도 인터루킨-1β 및 종양 괴사 인자-α의 방출 증가의 감소

본 실험에서는, 전기 화학식 1의 특정 α-아릴-N-알킬니트론이 LPS상에서-아밀로이드 유도의 증가된 인터루킨-1β 및 종양 괴사 인자-α만의 방출을 감소시킬 수 있는 능력이 증명된다. THP-1 세포, 미국형 배양 집합(Aerican Type Culture Collection)로부터의 인간 단핵세포 라인을 T-플라스크중의 RPMI-1640 매체 양성 10% 태아 우형 혈청(FBS, 비가열, 비활성임)에서 배양하였다. 2일에 한 번씩 세포를 회전시키고(800rpm, 5분) 동일한 새로운 매체를 첨가하여 매체를 변화시켰다. 선택적으로, 배양물은 새로운 매체를 보충하여 유지시켰다. 배양물을 1 x 10⁵및 1 x 10⁶세포/mL사이의 세포 농도에서 유지하였다. 혈청은 대식세포/단핵세포 IL-1 생산에 영향을 줄 수 있는 미지의 인자를 함유할 수 있기 때문에 FBS는 24 시간 동안 5%로 감소하였다. 각 각의 실험을 개시하기 전에 FBS는 2 일에 걸쳐 2%로 더 감소되었다. 세포는 원심분리기로 집합되고 2% FBS를 함유한 매체중에 부유되었다. 세포 수는 측정되고 세포는 24-웰 플레이트(3 x 10⁵세포/0.6mL/웰)상에서 플레이트되었다. 이어서 세포는 LPS(LPS 용량 반응(dose-response) 실험에 대해 0.5㎍/ml 또는 0-10㎍/ml) 단독으로 또는 A펩티드(용량 반응 실험에 대해 5㎛ 또는 0.05-5㎛)와 결합하여 처리하였다. IL-1및 TNF방출에 대한 시험 화합물의 효과를 정할 때, 100㎛ 의 시험 화합물을 LPS 및 A(25-35)와 함께 첨가하고, 이 혼합물을 ELISA를 수행하기 전에 48시간 동안 배양하였다.

LPS 자극 THP-1 세포에 의한 매체로의 IL-1및 TNF분비는, 아밀로이드 펩티는 및 실험 화합물의 존재 여부를 불문하고, 상업적으로 이용 가능한 ELISA 키트(kit)( R ＆ D 시스템)으로 분석되었다. 요약하면, 인간 IL-1β 또는 TNFα에 대한 쥐 단일클론성 항체로 덮힌 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)는 제조자에 의해 공급되었다. 스탠다드(standard) 및 시료는 파펫으로 계량되어 웰 안으로 옮겨졌고, 존재하는 IL-1β 또는 TNFα는 비운동성 항체에 구속되어 있었다. 구속받지 않는 단백질은 세척되었고, IL-1β 또는 TNFα에 특별한 서양고추냉이 과산화 효소 결합 다중 클론성 항체를 웰에 첨가하여 개시단계에서 IL-1β 또는 TNFα 바운드(bound)를 "샌드위치(sandwich)"하였다. 비구속 항체-효소 시약을 제거하기 위해 세척한 후, 기질 용액(1:1 과산화 수소:테트라메틸벤지딘, v/v)을 웰에 첨가하였고, 개시 단계에서의 IL-1β 또는 TNFα양에 비례하여 발색하였다. 발색은 2 N 황산으로 중지되었고, 스탠더드 및 실험 시료의 광학 밀도가 450nm에서 측정되었다. 시료에 존재하는 IL-1β 또는 TNFα의 양은 표준 곡선에 기초하여 계산되었다. 시험은 4중(quadruplicate) 웰에서 행해졌다. 컨트롤과 비교시 약 30% 차이의β

β-아밀로이드 유도 인터루킨-1β 또는 종양 괴사 인자의 증가된 방출의 억제는 본 실험에서 중요하게 고려된다. 시험관내 시험 결과는 하기에 기술된다.

＜실시예 V＞

IL-1β 및 IFN유도 독성으로부터의 보호

본 실험에서는, 전기 화학식 1의 α-아릴-N-알킬니트론이 혼합 쥐 히포캠펄 뉴런 배양에서 IL-1β 및 IFN유도 뉴런 독성을 감소시킬 수 있는 능력이 증명된다. 18 일 임신 배의 쥐 시포캠퍼스는 절단되어 유리되고, 37℃에서 30분간 0.1% 트립신 함유 HBSS에서 배양되었다. 이어서 조직(tissue)은 2mM L-글루타민, 14.75 mM KCl, 1mM 피루브산, 10% 태아 우형 혈청 및 100유닛(unit)/mL 페니실린/100㎍/mL 스트렙토미신으로 보충된 이글의 최소 필수적인 매체로 구성된 플레이팅 매체에서 부유된다. 플레임 팔리쉬트 패스퇴르피펫(flame-polished Pasteur pipette)을 통해 배산(trituration)후, 세포는 부가적인 플레이팅 매체에서 희석되었고, 실온에서 2 내지 3시간 동안 20㎍/mL 폴리-D-리신으로 프리코트되고(precoated), HBSS로 2회 세척된 Falcon-6-웰 플레이트상에서, 3.5 x 10⁵/ mL/웰의 밀도로 측정 및 시이드(seed)된다. 3 내지 5시간 후, 원 매체는 제거되고, 1mL의 새로운 매체로 대체되었다. 배양물은 12일간 5%/CO/95% 공기 습윤 배양기내에서 37℃로 유지되었다.

뉴런 및 성상세포를 함유한 12DIV 히포캠펄 배양물은 본 실험을 수행하기 위해 사용되었다. 200U/mL의 재조합 쥐 IL-1β(Genzyme) 및 1.000 U/mL의 IFN(Genzyme)을 각 각의 웰속에 첨가하였다. 1% 메틸 셀룰로오스중의 10㎕의 실험 화합물(100㎛ 최종 농도)을 각 각의 웰로 즉시 첨가하였다. 웰을 조정하기 위해, 오직 1 % 메틸 셀룰로오스가 첨가되었다. 덱사메타손(30㎛)은 양성 조절제로서 사용되었다. 배양물은 5% CO₂함유 습윤 대기하에서 48 또는 96시간 동안 배양되었다. 뉴런 손상은 모든 실험에서, 상 대조 현미경검사법에 의해 측정하였고, 배양 매체로의 시토솔릭 락테이트 탈수소화효소(LSH) 방출을 측정하여 정하였다.

베이딩(bathing) 매체로의 LDH의 방출은 락테이트 첨가후, NAD 에서 NADH로의 전환에 의해 측정하였고, 340nm 흡광도에서 감소율로부터 분광 측정법에 의해 측정하였다. LDH 활성도는 시험 공정조건하에서 분당 1마이크로몰의 NADH의 형성을 촉매화하는 효소의 양으로 정의된다. 각 각의 표본으로부터 수집된 0.05mL 매체를 96-웰 플레이트에 첨가하였고, 이어서 LD-L 20 키트(kit)(시그마)로부터의 0.10 mL 시약을 혼합하였다. 플레이트는 즉시 스펙트라맥스(SpectraMax)340 플레이트 판독기에 놓여져, 30초 간격으로 30분간 340nm 파장에서 판독되었다. 컨트롤과 비교시 약 30% 차이의 뉴런 손상의 감소는 본 실험에서 고려된다. 시험관내 시험 결과는 아래에 기술된다.

＜시험관내 시험 결과＞

전기 실시예에서 제조된 특정 화합물은 시험관내 시험에서 기술된 전기 벙법중 적어도 한가지 방법으로 측정되었다. 본원 발명의 화합물은 컨트롤과 비교시 적어도 30% 차이로, Aβ(1-42)베타 주름잡힌 시트 형성 및/또는 Aβ(25-35) 유도 뉴런 세포 손상 및/또는 β-아밀로이드 유도의 인터루킨-1β 및/또는 종양 괴사 인자의 방출 증가 및/또는 IL-1β/IFN유도 독성을 억제하였고, 더 이상의 실험에서 이들 시험관내 시험중 적어도 한 시험에서 효과적일 것을 기대되었다. 반면에, 비교 실시예 1-6 의 화합물은 컨트롤과 비교시 적어도 30% 차이로, Aβ(1-42)베타 주름잡힌 시트 형성 및/또는 Aβ(25-35) 유도 뉴런 세포 손상 및/또는 β-아밀로이드 유도의 인터루킨-1β 및/또는 종양 괴사 인자의 방출 증가 및/또는 IL-1β/IFN유도 독성을 억제하지 못하였다.

＜실시예 VI＞

Aβ-펩티드/이보테네이트로 인한 인식력 결핍의 감소

본 실험에서는, 전기 화학식 1의 특정 α-아릴-N-알킬니트론이 이보테네이트 및 Aβ(25-35)로 처리된 동물의 생체내 손상을 감소시킬수 있는 능력이 증명된다. 본 실시예에서 사용된 방법은 문헌 "Dormnan et al., NeuroReport 5, 165-168(1993)"에 기술된 방법과 유사하다. "Male Sprague -Dawley rat"(200-300g)의 무게를 달고, 경구 섭식에 의해 10mg/kg의 α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론 또는 1% 메틸셀룰로오스가 주어졌다. 1 시간 후, 쥐는 8nmol의 Aβ(25-35) 및 사이드(side)당 6 nmol의 이보테네이트(브레그마(bregma)로부터의 좌표(coordinate)가 -3.6 =AP, ±2.2 = ML, -3.0 = DV 듀라(dura)의 정점으로부터)와 함께 그들의 히포캠퍼스 CA1 부분에 정위법으로 주입되었다. 컨트롤은 PBS(ph 7.4)와 함께 주입되었다. 모든 주입은 부피 1.5㎕이었다. PBS를 받는 동물들에게 1% 메틸셀룰로오스를 경구로 복용시켰다. 경구 복용은 모리스 워터 메이즈 테스팅(Morris water maze testing)이 종료될 때까지 계속되었다.

주입 후 9 내지 11일 후, 공간 기억 및 학습을 측정하기 위해 모리스 워터 메이즈 태스크(Morris water task)에서 시험되었다. 동물들은 1일당 4 내지 6의 시도로 3일 동안 시험되었다. 4일째 마지막 시험은 플렛폼(platform)이 제거되고 쿼드런드(quadrant) 및 안뉴레 크로싱(annulae crossing)에서의 시간이 정해진 프로브 시험(probe trial)이었다. 행동 시험에 이어서, 동물들에게 10% 뉴런 포르말린이 살포되었다. 뇌를 10% 포르말린에서 1주일간 후 고정(post-fixed)시키고, 이어서 행동 평가를 위해 얇게 잘랐다. 그룹(group)간의 히포캠퍼스에서의 뉴런 손상(병소 부피)을 비교하기 위해 크레실 비올렛 스테이닝(cresyl violet staining)의 이미지 분석을 사용하였다. 자료는 α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론이 Aβ 펩티드/이보테네이트 유도 학습력 결핍을 감소시킨다는 것을 보여준다.

＜실시예 VII＞

자기면역 쥐에서의 인식력 결핍 감소

본 실험에서는, 전기 화학식 1의 특정 α-아릴-N-알킬니트론이 특정 종류의 자기면역 쥐에서의 인식력 결핍을 감소시킬 능력이 증명된다. 쥐중에 MRL/Mpjfas^lpr(돌연변이 쥐 또는 Fas^lpr) 종은 그들의 자기면역 림프증식성 병리로 인하여 유용한 루퍼스(Lupus) 모델로 기술되어 있다. 특히, 돌연변이 쥐는 약 4ekf된 쥐에서 2개월 된 쥐에서 관찰되지 않는 인식력 결핍을 보인다(참조: 예를 들어, forster et al., 1988, Behav, Neural Biology, 49, 139-151).

본 실험에서는, 생후 8주된 수컷 MRL/MpJ Fas^lpr및 정상 MRL/MpJ++ 쥐의 무게를 측정하고, 8 내지 9주간 매일 경구 처방에 의해 100mg/kg의 시료 화합물(α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론 또는 α-(4-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론) 또는 1% 메틸셀룰로오스 부형제를 투여하였다. 생후 4개월에, 쥐는 최대 25회 시험으로 일 일 T-메이즈 태스크(one day T-maze task)내에서 회피, 차별, 세션 크라이테어리어(session criteria) 및 어퀴지션(acquisition)이 시험되었다. 크라이테어리어는 회피나 차별에서 연속적인 마지막 2회 정정 시험으로 적합한 5 시험중 4시험으로 만족되었다. Fas^lpr쥐는 1% 메틸셀룰로오스를 받은 정상 쥐에 비해 회피나 어퀴지션면에서 결핍을 보였다. 반면에, 본원 발명의 시험 화합물로 처리된 Fas^lpr쥐는 미처리된 돌연변이 쥐(즉 정상 컨트롤과 유사함)보다 일찍 어퀴지션 값 및 획득한 회피 기술이 감소되었다. 이들 결과들은 전기 화학식 1의 α-아릴-N-알킬니트론이 특정 혈통의 자기면역 쥐의 인식력 결핍을 감소시켰음을 보여준다.

＜실시예 Ⅷ＞

MPB 유도 시험 알러지성 뇌척수염의 예방

다발성 경화증(MS)는 뇌 및 척수의 탈수에 기인하는 만성적인 염증 CNS 질환이다. 이 질환은 악화나 차도에도 불구하고 근육 약화, 떨림, 무절제, 안구 교란 및 정신 장애를 포함하여 점진적인 CNS 기능장애를 특징으로 한다.

기니아피그 염기성 단백질(MBP) 또는 MBP 펩티드 단편의 주입으로 인한 시험 알러지성 뇌척수염(EAS)은 MS에 대하여 유용한 모델로 보고되고 있다( 참조: 예를 들어, D.E. McFarkin et al., "Recurrent Experimental Allergic Encephalomyelitis in the Lewis Rat, "The Journal of Immunology, 113(2): 712-715(1974)). 본 실험에서는, 전기 화학식 1의 특정 α-아릴-N-알킬니트론이 MBP 유도 EAE를 예방할 수 있는 능력이 증명된다.

생후 8주된 암컷, 루이스 쥐(180-250g)의 무게를 달고, 이어서 꼬리(tail)의 밑부분(base)안으로 0.1 ml 불완전 프레운드 아쥬번트(Freunds adjuvant)중의 0.4 mg의 M. 투버쿨린(tuberculin) 및 0.1 mL의 식염중의 50mg의 염기성 단백질(각 각은 0.1mL임)을 2회 피내로 주입하였다. 동물들은 매일 무게를 측정하였고, 하기 기준에 따라 사후(post) 접종 8일에 시작되는 임상기록이 주어졌다.

0.0 = 병이 없음

0.5 = 테일 플래시드의 팁(tip of tail flaccid)

1.0 = 완전한 테일 플래시드

1.5 = 힌드 림( hind lime) 약화

2.0 = 힌드 림 마비

2.5 = 힌드 림 마비 및 프런트(front) 림 약화

3.0 = 힌드 및 프런트 림 마비

4.0 = 사망 상채 또는 사망

3일 날, 사후 접종 동물에게 16일날 까지 하루 2회 경구 섭취에 의해 시료 화합물(100mg/kg) 또는 1% 메틸셀룰로오스 부형물(vehicle)을 투여하였다. 시험 결과는 실시예 3, 11, 17, 22, 41, 42 및 45의 화합물이 급성 EAE 동물에서 CNS 염증 결핍을 감소시켰다는 것을 보여준다. 시험된 투여량에서, 실시예 4, 5, 7, 10, 15 및 29는 CNS 염증 결핍을 상당히 감소시킨다.

위에서 말한 기술로부터, 본원 발명의 조성물 및 방법의 수정 및 변경이 당업자에 의해 행해질 수 있다. 첨부된 청구범위의 범위내에 있는 모든 그와 같은 변경은 그 속에 포함되는 것으로 의도되었다.

Claims

화학식 1의 화합물.

＜화학식 1＞

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 서로 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-펜틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우, R¹은 4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고, R²가 3-에톡시이고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).
제 1항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
제 2항에 있어서, R⁴가 수소 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제 3항에 있어서, R²가 수소, 알콕시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제 4항에 있어서, R¹이 알콕시,알크아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제 4항에 있어서, R¹및 R²가 함께 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성하는 화합물.
제 5항 또는 제 6항에 있어서, R⁵가 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알킬 및 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제 7항에 있어서, R⁵가 n-프로필, 이소프로필, 1-메톡시-2-메틸프로오-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 3급-부틸, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-일, 3,3-디메틸부트-2-일, 4-메틸펜트-2-일, 2,4-디메틸-2-펜틸, 2,2,4,4-테트라메틸펜트-3-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 3급-옥틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 3,5-디메틸-1-아다만틸 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 화합물
화학식 2의 화합물.

＜화학식 2＞

상기식에서,

R⁶는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알크아릴옥시,및 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁷는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁶및 R⁷이 인접 탄소원자에 부착된 경우, R⁶및 R⁷은 함께 결합하여 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고,

R⁸은 수소 및 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁹은 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 3 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

i) R⁷이 메톡시이고 R⁸이 수소 또는 메톡시인 경우, R⁶는 메톡시가 아니며,

ii) R⁶및 R⁷이 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고 R⁸이 수소인 경우, R⁹은 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

iii) R⁶가 4-메톡시이고, R⁷이 3-에톡시이고 , R⁸이 수소인 경우, R⁹은 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니다.
제 9항에 있어서, R⁶가 1 내지 8 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁷이 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁸이 수소인 화합물.
제 10항에 있어서, R⁶가 메톡시이고, R⁷이 에톡시이고, R⁸이 수소인 화합물.
제 9항에 있어서, R⁶가 에톡시이고, R⁷및 R⁸이 수소인 화합물.
제 9항에 있어서, R⁶가 벤질옥시이고, R⁷이 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁸이 수소인 화합물.
제 9항에 있어서, R⁶가 벤질옥시이고, R⁷및 R⁸이 수소인 화합물.
제 9항에 있어서, R⁶가 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁷이 플루오로이고, R⁸이 수소인 화합물.
제 9항에 있어서, R⁶및 R⁷이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성하고, R⁸이 수소인 화합물.
제 9항에 있어서, R⁶, R⁷및 R⁸이 각각 독립적으로 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시인 화합물.
하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.

α-(4-헵틸옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-헥실옥시페닐)-N-n-프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-[3-(4-메톡시페녹시)페닐]-N-3급-부틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3-에톡시-4-헥실옥시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-헥실옥시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3-에톡시-4-헥실옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(2-플루오로-4-옥틸옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(2,4,6-트리에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(2,4,6-트리에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(2-n-부톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(3,4-디에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(2-플루오로-4-헵틸옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(2-플루오로-4-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(2-플루오로-4-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-3급-부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로펜틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로헥실니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-(4-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(2,4-디메틸-2-펜틸)니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-n-부틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-벤질니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(2,2,4,4-테트라메틸펜트-3-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(4-메틸펜트-2-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-부트-2-일니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-부트-2-일니트론

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-3급-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로펜틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-n-프로필니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-n-프로필니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-이소프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(2-메틸부트-2-일)니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-(2-메틸부트-2-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로부틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-시클로헥실니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-이소프로필니트론

α-(2-에톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로프로필니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로프로필니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(3,5-디메틸-1-아다만틸)니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-메톡시-2-메틸프로프-2-일)니트론

α-(4-벤질옥시페닐)-N-2-아다만틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론

α-(4-에톡시페닐)-N-1-아다만틸니트론

α-[4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-N-3급-부틸니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(3-메틸부트-1-일)니트론

α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-시클로옥틸니트론 및

α-[4-(4-플루오로벤질옥시)페닐]-N-시클로펜틸니트론.

α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론.
α-(2-에톡시페닐)-N-3급-부틸니트론.
α-(2-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론.
α-(4-에톡시페닐)-N-시클로헥실니트론.
α-(4-벤질옥시페닐)-N-3급-부틸니트론.
α-(4-벤질옥시페닐)-N-시클로펜틸니트론.
α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-아다만틸니트론.
α-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-3급-옥틸니트론.
약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물.

＜화학식 1＞

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 상호 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알크시클로 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-펜틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우, R¹은 4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고 R²가 3-에톡시이고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).
제 26항에 있어서, R⁴가 수소인 제약 조성물.
제 27항에 있어서, R³가 수소 및 알콕시로 구성된 기로부터 선택된 제약 조성물.
제 28항에 있어서, R²가 수소, 알콕시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된 제약 조성물.
제 29항에 있어서, R¹이 알콕시, 알크아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군로부터 선택된 제약 조성물.
제 29항에 있어서, R¹및 R²가 함께 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성하는 제약 조성물.
제 30항 또는 제 31항에 있어서, R⁵가 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알킬 및 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬로 구성된 기로부터 선택된 제약 조성물.
제 32항에 있어서, R⁵가 n-프로필, 이소프로필, 1-메톡시-2-메틸프로오-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 3급-부틸, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-일, 3,3-디메틸부트-2-일, 4-메틸펜트-2-일, 2,4-디메틸-2-펜틸, 2,2,4,4-테트라메틸펜트-3-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 3급-옥틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 3,5-디메틸-1-아다만틸 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된 제약 조성물.
약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 효과적인 양의 화학식 2를 포함하는 제약 조성물.

＜화학식 2＞

상기식에서,

R⁶는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알크아릴옥시, 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁷는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁶및 R⁷이 인접 탄소원자에 부착된 경우, R⁶및 R⁷은 함께 결합하여 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시를 형성할 수 있고,

R⁸은 수소 및 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁹은 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 3 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

i) R⁷이 메톡시이고 R⁸이 수소 또는 메톡시인 경우, R⁶는 메톡시가 아니며,

ii) R⁶및 R⁷이 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고 R⁸이 수소인 경우, R⁹은 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

iii) R⁶가 4-메톡시이고 R⁷이 3-에톡시이고 R⁸이 수소인 경우, R⁹은 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니다.
제 34항에 있어서, R⁶가 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁷이 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁸이 수소인 제약 조성물.
제 35항에 있어서, R⁶가 메톡시이고, R⁷이 에톡시이고, R⁸이 수소인 제약 조성물.
제 34항에 있어서, R⁶가 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시 또는 4-메톡시벤질옥시이고, R⁷및 R⁸이 수소인 제약 조성물.
제 34항에 있어서, R⁶가 에톡시이고, R⁷및 R⁸이 수소인 제약 조성물.
제 34항에 있어서, R⁶가 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고, R⁷이 플루오로이고, R⁸이 수소인 제약 조성물.
제 34항에 있어서, R⁶및 R⁷이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성하고, R⁸이 수소인 제약 조성물.
제 34항에 있어서, R⁶, R⁷및 R⁸이 각각 독립적으로 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시인 제약 조성물.
제 26항 또는 제 34항에 있어서, 담체가 경구용 담체인 제약 조성물.
제 26항 또는 제 34항에 있어서, 담체가 주사가능한 담체인 제약 조성물.
약학적으로 허용가능한 담체 및 신경퇴행성질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 상기 질환에 걸린 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환에 걸린 환자의 치료방법.

＜화학식 1＞

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 상호 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-펜틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우, R¹은 4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고 R²가 3-에톡시이고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).
약학적으로 허용가능한 담체 및 신경퇴행성 질환의 예방에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 상기 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에 대한 신경퇴행성 질환의 발병 예방법.

＜화학식 1＞

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 상호 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-펜틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우, R¹은4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고 R²가 3-에톡시이고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).
제 44항 또는 제 45항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병인 방법.
제 44항 또는 제 45항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 파킨슨 병인 방법.
제 44항 또는 제 45항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 HIV 치매인 방법.
약학적으로 허용가능한 담체 및 자기면역 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 상기 질환을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자기면역 질환에 걸린 환자의 치료 방법.

＜화학식 1＞

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 상호 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-펜틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우, R¹은 4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고 R²가 3-에톡시이고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).
약학적으로 허용가능한 담체 및 자기면역 질환의 예방에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 상기 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자기면역 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에 대한 자기면역 질환의 예방 방법.

＜화학식 1＞

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 상호 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-펜틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우, R¹은 4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고 R²가 3-에톡시이고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).
제 49항 또는 제 50항에 있어서, 자기면역 질환이 조직성 낭창인 방법.
제 49항 또는 제 50항에 있어서, 자기면역 질환이 다발성 경화증인 방법.
약학적으로 허용가능한 담체 및 염증 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 상기 질환이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 질환을 갖는 환자의 치료 방법.

＜화학식 1＞

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 상호 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-펜틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우,R¹은 4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고 R²가 3-에톡시이고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).
약학적으로 허용가능한 담체 및 염증 질환의 예방에 효과적인 양의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물 상기 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에 대한 염증 질환의 예방 방법.

＜화학식 1＞

상기식에서,

R¹은 알콕시, 알크아릴옥시, 알크시클로알콕시, 아릴옥시 및 시클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,

R²는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹및 R²가 인접 탄소 원자에 부착된 경우, R¹및 R²는 상호 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있고,

R³는 수소, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁵는 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 적어도 3개의 탄소원자를 갖는 치환된 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

다만,

ⅰ) R²및 R³가 독립적으로 수소 또는 메톡시인 경우, R¹은 메톡시가 아니며,

ⅱ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급-부틸인 경우, R¹은 4-n-부톡시, 4-n-펜틸옥시 또는 4-n-헥실옥시가 아니며,

ⅲ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 이소프로필인 경우, R¹은 4-에톡시가 아니며,

ⅳ) R¹및 R²가 함께 결합하여 3,4-메틸렌디옥시기를 형성하고, R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 이소프로필 또는 3급-부틸이 아니며,

ⅴ) R², R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 1-히드록시-메틸프로프-2-일인 경우, R¹은 2-에톡시가 아니며,

ⅵ) R¹이 4-메톡시이고 R²가 3-에톡시이고 R³및 R⁴가 수소인 경우, R⁵는 2,2-디메틸부트-3-일 또는 1-히드록시-2-메틸프로프-2-일이 아니고,

ⅶ) R³및 R⁴가 수소이고 R⁵가 3급 R¹은 4-메톡시가 아니고(이 경우 R²는 2-플루오로임), R¹은 2-메톡시가 아니다(이 경우 R²는 4-플루오로임).
제 53항 또는 제 54항에 있어서, 염증 질환이 류머티스 관절염인 방법.
제 53항 또는 제 54항에 있어서, 염증 질환이 패혈쇼크인 방법.
제 53항 또는 제 54항에 있어서, 염증 질환이 결정성 홍반 나병인 방법.
제 53항 또는 제 54항에 있어서, 염증 질환이 패혈병인 방법.
제 53항 또는 제 54항에 있어서, 염증 질환이 포도막염인 방법.
제 53항 또는 제 54항에 있어서, 염증 질환이 성인 호흡 곤란 증상인 방법.
제 53항 또는 제 54항에 있어서, 염증 질환이 염증 장 질환인 방법.