SK5512000A3 - Alpha-aryl-n-alkylnitrones and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Description

Zlúčenina a-aryl-N-alkylnitrónu, farmaceutický prostriedok a spôsob liečenia

Táto prihláška potvrdzuje užitočnosť predchádzajúcej U.S. prihlášky č. 60/0602,324, podanej 17.októbra 1997; predchádzajúcej prihlášky U.S. č. 60/063,736, podanej 29.októbra 1997; a predchádzajúcej U.S. prihlášky č. 60/090,475, podanej 24.júna 1998. Všetky tieto prihlášky sú zahrnuté do referencii .

Oblasť techniky

Vynález sa vzťahuje na nové α-aryl-N-alkylnitróny a ich využitie ako terapeutické prostriedky a analytické reagencie. Zvlášť predložený vynález sa týka nových a-aryl-W-alkylnitrónov a ich využitia na terapeutické ošetrenie a/alebo predchádzanie neurologických, autoimúnnych a zápalových stavov cicavcov a ako analytické reagencie na zisťovanie volných radikálov.

Doterajší stav techniky

Alhzeimerova choroba vytvára neurodegenerativny stav, pri ktorom sú nervové bunky mozgu systematicky narušované, čo má za následok stratu pamäti, mentálnu zmätenosť a nakoniec smrť. National Inštitút of Aging (NIA) (Národný ústav pre starnutie) nedávno zistil, že aspoň 4 milióny obyvateľov Spojených Štátov je v súčasnej dobe postihnutých Alhzeimerovou chorobou. V súčasnosti nie je známy postup ošetrenia, ktorý by účinne túto chorobu potláčal alebo zvrátil jej symptómy.

V predchádzajúcich rokoch bol dosiahnutý významný pokrok v pochopení Alzheimerovej choroby. Napr. je známe, že u pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou sa vyvíjajú amyloidné povlakovité usadeniny okolo a medzi mozgovými nervovými bunka2 mi. Tieto povlakovité usadeniny sú vytvárané fibrilovými zhlukmi malých peptidov, nazývaných β-peptidy alebo Αβ. Povlakovité usadeniny sú najprv vytvorené v hippokampuse a v kortikálnych oblastiach mozgu (oblasti spojené s pamäťou a pamäťovými informáciami) a odtiaľ sa pri postupujúcej chorobe šíria do iných oblastí. Usadzovanie fibrilov a povlakov je nasledované zápalom vedľajších nosných buniek, nazývaných glie, čo môže viesť k ďalšej strate neurónov. Prípadné mozgové nervové bunky väčšiny pacientov s Alzeimerovou chorobou vytvárajú spleť proteínu sústredenú v submikroskopickej štruktúre, nazývanej tau, a predpokladá sa, že práve tie sú zodpovedné za poškodzovanie nervových buniek.

Pokrok chápania prejavov mechanizmu Alzheimerovej choroby viedol k vývoju rozličných modelov in vitro a in vivo, vhodných na určenie zlúčenín schopných prevencie a/alebo liečenia Alzheimerovej choroby a iných neurodegeneratívnych ochorení. V jednom z takých modelov in vitro sú zlúčeniny vyhodnocované podľa ich schopnosti zasahovať do vytvárania beta zriasených povlakov pôsobením Αβ(1 až 40) alebo Αβ(1 až 42). Pretože usadzovanie amyloidného β-peptidu je spojené s vývojom Alzheimerovej choroby, zlúčeniny významne zabraňujú beta zriasených povlakov Αβ (1 až 40) sú považované za užitočné pri predchádzaní a/alebo zvrátení Alzheimerovej choroby, spojenej s amyloidnými usadeninami.

V inom modeli in vitro sú zlúčeniny vyhodnocované podľa ich schopnosti obrany pred stratou nervových buniek vyvolanou Αβ(25 až 35) v krysom embryonálnom hippokampuse neuronálnych /astrocytových kultúr. Ako je horeuvedené, pacienti trpiaci Alzheimerovou chorobou trpia progresívnou stratou neuronálnych buniek. V súlade s tým zlúčeniny účinné pri takej skúške in vitro sú potenciálne užitočné na zníženie alebo zabránenie straty neuronálnych buniek u pacientov postihnutých Alzheimerovou chorobou alebo inými neurodegeneratívnymi stavmi.

Tretí model Alzheimerovej choroby in vitro je založený na pozorovaní, že β-amyloid zväčšuje uvoľňovanie cytokínov, ako sú interleukin-ΐβ(IL-Ιβ) , interleukín 6(IL-6) a tumorový nekrotický faktor a (TNFa), vznikajúci v ľudských monocytových bunkách pôsobením lipopolysacharidov (LPS). IL-Ιβ, IL-6 a TNFa sú proteíny spojené so zodpovednosťou za zápaly a imunitu. Ako bolo už uvedené, usadzovanie fibrilov v mozgu u pacientov s Alhzeimerovou chorobou je spojené so zápalom vedľajších nosných buniek. Viď S.D. Yan a spol., Proc. Natl .Acad. Sci USA 94, 5296 (1997). Podľa toho zlúčeniny účinné pri takej in vitro skúške sú vhodné na zníženie alebo na prechádzanie zápalov spojených s Alzheimerovou chorobu.

Ďalej sú zvýšené hladiny IL-Ιβ, IL-6, TNFa a iných cytokinov spojených s velmi rozličnými zápalovými a autoimúnnymi stavmi, vrátane septického šoku, reumatoidnej artritídy, erythemy nodosum leprosy. Meningokokovej meningitídy, roztrúsenej sklerózy, systemického lopusu a pod. Viď L.Sekut a spol., Drug News Perspect, 1196, 9, 261; a A. Waage a spol., J .exp.Med. 1989, 170, 1859 až 1867. Podľa toho zlúčeniny zamedzujúce vznik takých cytokínov sú významne užitočné na liečenie takých zápalových a autoimúnnych stavov.

Zjednodušene, na rozlíšenie zlúčenín vhodných na prevenciu a/alebo liečenie neurodegeneratívnych, autoimúnnych a zápalových stavov sú prijateľné rozličné modely in vitro. Jeden z týchto modelov choroby in vivo je založený na pozorovaní, že cicavce trpia stratou pamäti v prípade, že Αβ(25 až 35) a ibotenat sú injektované do hippokampusu ich mozgu. Pretože usádzanie amyloidu β-peptidu je spojené s Alzheimerovou chorobou, zlúčeniny významne znižujúce stratu pamäti, zapríčinenú Αβ(25 až 35)/ibotenatom sú vhodné na prevenciu a/alebo liečenie Alzheimerovej choroby alebo iných neurodegeneratívnych stavov. Iný model choroby in vivo je založený na zistení, že niektoré kmene autoimúnnych myší podliehajú strate pamäti v priebehu svojho prirodzeného vývoja. Viď napr. Forster a spol., Behav.Neural Biology 1988, 49, 139 až 151. Preto zlúčeniny, ktoré predchádzajú alebo redukujú podobnú stratu pamäti sú potenciálne vhodné na predchádzanie a/alebo liečenie neurodegenerativnych a autoimúnnych stavov.

Tak bolo teraz zistené, že niektoré nové a-aryl-N-alkyl+ nitrónové zlúčeniny významne brzdia vznik Αβ(1 až 42) beta zriasených povlakov a/alebo chránia pred úbytkom neuronálnych buniek a/alebo zamedzujú uvolňovanie citoskinov, ako sú IL-Ιβ a TNFa. V súlade so skúškami in vivo bolo zistené, že uvedené zlúčeniny znižujú stratu pamäti spôsobenú Αβ(25 až 35)/ibotenatom a redukujú pamäťový deficit, vznikajúci pri niektorých kmeňoch autoimúnnych myší. Na základe tohto zistenia sú také zlúčeniny vhodné na prevenciu a/alebo liečenie neurodegeneratívnych, autoimúnnych a zápalových stavov u cicavcov.

α-aryl-N-alkylnitrónové zlúčeniny sú podlá predloženého vynálezu tiež vhodné ako analytické reagencie na zisťovanie volných radikálov. V tomto ohlade sú zlúčeniny podľa vynálezu funkčné ako „lapače špinu pretože reagujú s nestabilnými volnými radikálmi a vytvárajú relatívne stabilne adukty s volnými radikálmi, ktoré je možné pozorovať elektrónovou spinovou rezonančnou spektroskopiou (ESR). Súčasne je možné pri použití * zlúčenín podía predloženého vynálezu ako spinové lapače pozorovať a študovať volné radikály a identifikovať ich pomocou ESR a príbuznými technikami.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa zaoberá novými a-aryl-W-alkylnitrónovými zlúčeninami, ktoré sú vhodné ako terapeutiká na liečenie a/alebo prevenciu neurologických, autoimúnnych a zápalových stavov cicavcov a ako analytické reagencie na zisťovanie voľných radikálov. Zlúčeniny podía predloženého vynálezu sú vhodné najmä na prevenciu a/alebo liečenie Alzheimerovej choroby .

Podía uvedeného je predložený vynález v jednej zo svojich celkových koncepcii zameraný na zlúčeniny podía všeobecného vzorca I.:

O 1 +

R5 (I) v ktorom

R¹ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy acykloalkoxy;

R² je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén, alebo ak je R¹ a R² pripojený k susednému uhlíkovému atómu, R¹ a R² môžu byť spojené a vytvárajú skupinu alkyléndioxy;

R³ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

R⁴ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík alebo alkyl;

R⁵ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami, substituovaný alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami a cykloalkyl;

s predpokladom, že (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je metoxy;

(ii) ak sú R¹, R² a R³ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentyloxy alebo 4-n-hexyloxy;

(iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

(iv) ako sú R¹ a R² spolu spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndiozy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

(v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etoxy;

(vi) pokial R¹ je 4-metoxy, je R² 3-etoxy, a R³ a R⁴ sú vodíky, potom R⁵ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³ a R⁴ vodíky a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-metoxy, keď R² je 2-fluór, a R¹ nie je 2-metoxy, keď R² je 4-fluór;

Výhodne zlúčeniny podľa horeuvedeného všeobecného vzorca I. sú také, v ktorých je R¹ vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy a cykloalkoxy. Výhodnejšie, R¹ je alkoxy s 1 až asi 8 uhlíkovými atómami alebo alkaryloxy so 7 až asi 10 uhlíkovými atómami. Zvlášť výhodná skupina R¹ zahrnuje metoxy, etoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyklohexyloxy, heptyloxy, oktyloxy, benzyloxy, 4-fluórbenzyloxy a 4-metoxybenzyloxy.

R² je výhodne vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy a fluór. Výhodnejšie, R² je vodík, alkoxy s 2 až do 8 uhlíkových atómov, alebo fluór. Mimoriadne výhodná skupina pre R² zahrnuje vodík, etoxy a fluór.

Pokial sú R¹ a R² pripojené na susedných uhlíkových atómoch, sú R¹ a R² spolu spojené a vytvárajú skupinu alkyléndioxy s 1 až do 6 uhlíkových atómov. Mimoriadne výhodné skupiny alkyléndioxy zahrnujú metyléndioxy a etyléndioxy, s predpokladom, že R¹ a R² sú spojené a vytvárajú 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodíky, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl.

Výhodne je R³ vodík alebo alkoxy. Výhodnejšie je R³ vodík alebo alkoxy s 2 až 8 uhlíkovými atómami. Mimoriadne vhodná skupina pre R³ obsahuje vodík a etoxy.

R⁴ je výhodne vodík alebo nižší alkyl. Výhodnejšie je R⁴ vodík alebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ešte výhodnejší je R⁴ vodík.

R⁵ j® výhodne vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl s 3 až do 8 uhlíkových atómov, substituovaný alkyl s 3 až do 8 uhlíΊ kových atómov a cykloalkyl s 3 až do 10 uhlíkových atómov. Výhodnejší je R⁵ alkyl s 3 do 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkyl s 5 až 6 uhlíkovými atómami.

Mimoriadne výhodné skupiny pre R⁶ zahrnujú n-propyl, isopropyl, l-metoxy-2-metylprop-2-yl, n-butyl, but-2-yl, tert-butyl, 2-metylbut-2-yl, 3-metylbut-l-yl, 3,3-dimetylbut-2-yl, 4-metylpent-2-yl, 2,4-dimetyl-2-pentyl, 2,2,4,4-tetrametylpent-3-yl, cyklopropyl, cyklobutyl, tert-oktyl(2,4,4-trimetylpent-2-yl), cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 3,5-dimetyl-l-adamantyl a benzyl. Ak je R⁵ adamantyl, je 1-adamantyl výhodnejší.

Iné vhodné skupiny pre R⁵ zahrnujú napr. 1-fenyletyl, l-fenylprop-2-yl, 2-fenylprop-2-yl, 2-benzylprop-2-yl, 2-(metoxykarbonyl)-prop-2-yl, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymetyl)prop-2-yl, l-sulfo-2-metylprop-2-yl, 4-fluorobenzyl, 3,4-dimetoxybenzyl, 3-tiometoxybut-l-yl a 3-tiometoxyprop-l-yl.

Mimoriadne výhodná skupina zlúčenín podía všeobecného vzorca I. je taká, v ktorej je R¹ skupina 2-etoxy; R², R³ a R⁴ sú každé vodík; R⁵ je, ako je uvedené vyššie.

Iná mimoriadne výhodná skupina zlúčenín podía všeobecného vzorca I má R¹ skupinu 4-etoxy; R², R³ a R⁴ sú každé vodík; a R⁵ je ako je uvedené vyššie.

Iná mimoriadne výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca I. má R¹ skupinu 4-benzyloxy; R², R³ a R⁴ sú každý vodík; a R⁵ je, ako je uvedené vyššie.

Iná mimoriadne výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca I. má R¹ skupinu 3-etoxy; R² je skupina 4-metoxy; R³ a R⁴ sú každé vodík; a R⁵ je, ako je uvedené vyššie.

Predložený vynález ďalej zahrnuje zlúčeniny podía všeobecného vzorca II.:

(II) v ktorom

R⁶ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkaryloxy so 7 až 10 uhlíkovými atómami, aryloxy so 6 až 10 uhlíkovými atómami a cykloalkoxy s 3 až 10 uhlíkovými atómami;

R⁷ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami a fluór, alebo kde R⁶ a R⁷ sú umiestnené na susediacom uhlíkovom atóme a R⁶ a R⁷ môžu byť spojené a vytvárať skupinu alkyléndioxy s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

R⁸ j® vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl s 3 až asi 8 uhlíkovými atómami; a

R⁹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl s 3 až do asi 8 uhlíkových atómov, substituovaný alkyl s 3 až do asi 8 uhlíkových atómov a cykloalkyl s 3 až do asi 10 uhlíkových atómov;

s predpokladom, že (i) pokial R⁷ je metoxy a R® vodík alebo metoxy, R⁶ nie je metoxy;

(ii) pokial R⁶ a R⁷ sú spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R⁸ je vodík, potom R⁹ nie je isopropyl alebo tert-butyl; a (iii) pokial R⁶ je 4-metoxy, R⁷ je 3-etoxy a R® je vodík, potom R⁹ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl.

Výhodne sú zlúčeniny, v ktorých je R⁶ alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R⁷ je alkoxy s 2 až 8 uhlíkovými atómami a R® je vodík. V tom sú výhodne zahrnuté skupiny R® obsahujúce metoxy, etoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy a oktyloxy a mimoriadne výhodná skupina R⁷ je etoxy. Výhodnejšie R⁶ je metoxy a R⁷ etoxy.

Iné uprednostňované skupiny sú také, v ktorých R⁶ je etoxy; a R⁷ a R® sú vodík.

V inej výhodne zahrnutej skupine je R⁶ benzyloxy, R⁷ je alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami a R® je vodík. V tomto pri9 páde výhodná skupina pre R⁷ zahrnuje metoxy, etoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy a oktyloxy. V inej výhodnej skupine je R⁶ benzyloxy; a R⁷ a R⁸ sú vodík.

V ďalšej výhodne zahrnutej skupine je R⁶ alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R⁷ je fluór a R⁸ vodík. V tomto prípade sú mimoriadne výhodné skupiny pre R⁶ zahrnujúce metoxy, etoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy a oktyloxy.

V ďalšej zahrnutej skupine sú R⁶ a R⁷ spojené a vytvárajú skupiny metyléndioxy alebo etyléndioxy a R⁸ je vodík, s predpokladom, že R⁶ a R⁷ sú spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R⁴ je vodík, potom R⁹ nie je isopropyl alebo tert-butyl.

V horeuvedených a do vynálezu zahrnutých skupín je R⁹ výhodne alkyl s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkyl s 5 až 10 uhlíkovými atómami. Mimoriadne výhodné skupiny pre R⁹ zahrnujú n-propyl, isopropyl, l-metoxy-2-metylprop-2-yl, n-butyl, but-2-yl, tert-butyl, 2-metylbut-2-yl, 3-metylbut-l-yl, 3,3-dimetylbut-2-yl, 4-metylpent-2-yl, 2,4-dimetyl-2-pentyl,

2.2.4.4- tetrametylpent-3-yl, cyklopropyl, cyklobutyl, tert-oktyl(2,4,4-trimetylpent-2-yl), cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 3,5-dimetyl-l-adamantyl, benzyl. Pokial je R⁹ adamantyl, ja daná prednosť 1-adamantylu. Mimoriadne výhodné skupiny pre R⁹ sú isopropyl, tert-butyl,

2.4- dimetyl-2-pentyl, tert-oktyl, 1-adamantyl, cyklopropyl a cyklohexyl.

Ďalej je predložený vynález zameraný na každú z jednotlivých zlúčenín:

a-(4-heptyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-hexyloxyfenyl)-N-n-propylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-[3-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-N-tert-butylnitrón α-(2-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón α-(3,4-etyléndioxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-etoxyfeny1)-N-cyklohexylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(3,4-etyléndioxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(3,4-etyléndioxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2-fluór-4-oktyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2,4,6-trietoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2,4,6-trietoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(2-n-butoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(3,4-dietoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2-fluór-4-heptyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2-fluór-4-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2-fluór-4-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-l-adamantylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-l-adamantylnitrón

II a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-tert-oktylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N- tert-butylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a- (4-benzyloxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-tert-oktylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-(2,4-dimetyl-2-pentyl)nitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-benzylnitrón a- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) -N- (2,2,4,4-tetrametylpent-3-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- (4-metylpent-2-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-but-2-ylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-but-2-ylnitrón a-[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl]-W-tert-butylnitrón a- (3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-n-propylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-n-propylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-(2-metylbut-2-yl)nitrón a-(2-etoxyfenyl)-W- (2-metylbut-2-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklobutylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-butylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklobutylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-tert-oktylnitrón a-[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl]-N-cyklohexylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-oktylnitrón a-[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl]-N-isopropylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón α-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklopropylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklopropylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón a- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) -N- (3, 5-dimetyl-l-adamantyl) nitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-l-adamantylnitrón a- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) -N- (l-metoxy-2-metylprop-2-yl) nitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-Ν-2-adamantylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-l-adamantylnitrón a-[4-(4-metoxybenzyloxy)fenyl]-N- tert-butylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-(3-metylbut-l-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón, a a-[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl]-N-cyklopentylnitrón

Mimoriadne uprednostňované zlúčeniny sú: a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-W-cyklohexylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-adamantylnitrón a a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-tert-oktylitrón

Predložený vynález je vo svojom obsahu zameraný na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podía všeobecného vzorca I.:

(I) v ktorom R¹ až R⁵ znamenajú zložky definované hore.

Predložený vynález je v doplňujúcom aspekte zameraný na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca II., uvedeného hore.

Bolo uvedené, že α-aryl-N-alkylnitrónové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú uvádzané ako inhibítory Αβ(1 až 42) beta zriasených potahov a/alebo ako ochrana proti strate neuronánnych buniek zapríčinených Αβ(1 až 42) a/alebo na redukciu zmenšenia obsahu cytokinov, vznikajúcich dôsledkom pôsobenia amyloidu β, ako sú IL-Ιβ a TNFa v ľudských monocytových bunkách. Bolo zistené, že také zlúčeniny znižujú pamäťovú nedostatočnosť vyvolanú Αβ (25 až 35)ibotenatom rovnako, ako vyvolané niektorými záťažami na autoimúnnych myšiach. Zlúčeniny s takými vlastnosťami sú vhodné na prevenciu a/alebo liečenie neurodegeneratívnych, autoimúnnych a zápalových stavov.

Ďalej je predložený vynález zameraný na spôsob liečenia pacienta s neurodegeneratívnou chorobou, ktorá spočíva v podávaní farmaceutických prostriedkov pacientovi, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podlá horeuvedených všeobecných vzorcov I. a II., ktoré liečia neurodegeneratívne choroby.

V ďalšej časti je predložený vynález zameraný na spôsob obmedzenia začiatku vývoja neurodegeneratívnej choroby pri pacientovi, kde nastáva riziko neurodegeneratívneho ochorenia a tento spôsob je založený na podávaní farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podlá horeuvedených všeobecných vzorcov I. a II. ako prevenciu pred vznikom neurodegeneratívne j choroby.

Výhodné zameranie predloženého vynálezu spočíva v liečení a/alebo prevencii Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, demencie HIV a podobných, pri využití horeuvedených spôsobov.

Ďalším smerom zamerania predloženého vynálezu je spôsob liečenia pacienta s autoimúmmou chorobou spôsobom podávania farmaceutických prostriedkov pacientovi s autoimúnnou chorobou, pričom tieto prostriedky obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa horeuvedených všeobecných vzorcov I. a II., pôsobiaci ako liek proti autoimúnnej chorobe.

Iným aspektom zamerania predloženého vynálezu je spôsob prevencie pred vznikom autoimúnnej choroby pacienta s rizikom vývoja takej choroby, pozostávajúcej v podávaní farmaceutických prostriedkov, pričom tieto prostriedky obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa horeuvedených všeobecných vzorcov I. a II., pôsobiaci preventívne proti autoimúnnej chorobe.

Prednostným cielom predloženého vynálezu je ďalej liečenie a/alebo prevencia proti systemickému lupusu, roztrúsenej skleróze a podobným chorobám, pri využití uvedených spôsobov a prostriedkov.

Ďalším zameraním predloženého vynálezu je spôsob liečenia pacienta so zápalovým ochorením (zápalom) a to spôsobom podávania farmaceutických prostriedkov pacientovi so zápalovou chorobou, pričom tieto prostriedky obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa horeuvedených všeobecných vzorcov I. a II., pôsobiaci ako liek proti zápalovej chorobe.

Iným aspektom zamerania predloženého vynálezu je spôsob prevencie pred vznikom zápalovej choroby pacienta s rizikom vývoja takej choroby, pozostávajúcej v podávaní farmaceutických prostriedkov, pričom tieto prostriedky obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa horeuvedených všeobecných vzorcov I. a II., pôsobiace preventívne proti zápalovej chorobe.

Iným aspektom zamerania predloženého vynálezu je spôsob a/alebo prevencia zápalovej choroby horeuvedeným spôsobom, pričom sa za takú chorobu považuje reumatická artritída, septický šok, erytema nodosum leprosy, septikémia, syndróm dýchacích ťažkostí dospelých, zápalové vnútorné choroby (črevné) (OBD), uveitida a podobne.

Ďalším zameraním predloženého vynálezu je využitie zlúčenín podľa všeobecného vzorca I., alebo všeobecného vzorca II., na výrobu a na formuláciu zloženia prostriedkov alebo liečiv na lekárske ošetrenie. Výhodné je lekárske ošetrenie neurodegeneratívnych chorôb, autoimúnnych chorôb alebo zápalových ochorení terapeutickým alebo profylaktickým spôsobom.

Mimoriadne uprednostňované zlúčeniny sú zahrnuté v tabuľkách I. a II. nižšie.

Tabulka I.:

R*	Ŕ®	R°	Ra
H-	H-	CH3(CH2)6-O-	(CH3)3C-
H-	H-	CH3(CH2)5-O-	CK3CH2CH2-
H-	CH3CH2-O-	CH3-O-	(CH3)3C-
H-	H-	CH3CH2-O-	(CH3)3C-
H-	CH3-O-	PhCH2-O-	(CH3)3c-
H-	4-(CH3-O)-Ph-O-	H-	(CH3)3C-
CH3CH2-O-	H-	K-	(CH3)3C-
H-	-O-CH2CH2-O-	(CH3)3c-
H-	H-	CH3CH2-O-	cyklohexyl-
H-	CH3-O-	PhCHa-O-	cyklohexyl-
H-	CH3CH2-O-	CH3-O-	cyklohexyl-
H-	-O-CH2CH2-O-	cyklohexyl-
H-	CHa-O-	CH3CH2-O-	cyklohexyl-

Η-	-O-CH2CH2-O-	(CH3)2CH-
Η-	ch3ch2-o-	ch3-o-	(CK3)zCH-
CH3CH2-O-	Η-	H-	(CK3)2CH-
ch3ch2-o-	Η-	H-	cyklohexyl-
Η-	CH3-O-	PhCH2-O-	(CH3)2CH-
Η-	ch3-o-	CH3CH2-O-	(CH3)2CH-
Η-	ch3ch2-o-	CH3(CH2)5-O-	cyklohexyl
Η-	ch3-o-	PhCH2-O-	CH3(CH2)3-
Η-	CH3-0-	CH3CH2-O-	CH3(CH2)3-
CH3CH2-O-	H-	H-	CH3(CH2)3-
Η-	CH3CH2-O-	ch3-o-	CHsfCHJs-
Η-	ch3ch2-o-	CH3(CH2)s-O-	(CH3)2CH-
Η-	CH3CH2-O-	CH3(CH2)5-O-	(ch3)3c-
F-	H-	CH3(CH2)7-O-	(CH3)3C-
CH3(CH2)3-O-	H-	H-	(CH3)3c-
Η-	CH3CH2-O-	CH3CH2-O-	(CH3)3C-
F-	H-	CH3(CH2)s-O-	(CH3)3C-
F-	H-	ch3ch2-o-	(CH3)3c-
F-	H-	ch3ch2-o-	cyklohexyl
CH3CH2-O-	H-	H-	1 -adamantyl-
Η-	CH3CH2-O-	CK3-O-	1-adamantyl
Η-	H-	CH3CH2-O-	cyklopentyl-
Η-	H-	ch3ch2-o-	(CH3)3CCH2- (CH3)2C-
Η-	H-	PhCH2-O-	(CH3)3C-
Η-	H-	PhCK2-O-	cyklopentyl-
Η-	H-	PhCH2-O-	cyklohexyl-
CH3CH2-O-	H-	H-	cyklopentyl-
Η-	CH3CH2-O-	ch3-o-	(CH3)3CCH2- (CH3)2C-
Η-	ch3ch2-o-	ch3-o-	(CH3)3CCH2- (CH3)2c-
Η-	K-	ck3ch2-o-	CH3(CH2)3
CH3CH2-O-	H-	H-	PhCK2-

Η-	CH3CH2-O-	ch3-o-	[(CH3)3C]2CH-
Η-	ch3ch2-o-	ch3-o-	(CH3)2CHCH2- (CH3)CH-
Η-	ch3ch2-o-	ch3-o-	CH3CH2(CH3)- CH-
CH3CHz-O-	Η-	H-	CH3CH2(CH3)- CH-
Η-	Η-	4-F-PhCH2-O-	(CH3)3C-
Η-	CH3CH2-O-	ch3-o-	cyklopentyl-
Η-	ch3ch2-o-	ch3-o-	CH3CH2CH2-
Η-	Η-	PhCH2-O-	ch3ch2ch2-
Η-	Η-	PhCH2-O-	(CH3)2CH-
Η-	CH3CH2-O-	ch3-o-	CH3CH2(CH3)2C-
CH3CH2-O-	Η-	H-	CH3CH2(CH3)2C-
Η-	CH3CH2-O-	ch3-o-	cyklooktyl-
CH3CH2-O-	Η-	H-	cykl obu tyl-
Η-	CH3CH2-O-	CHg-O-	cyklobutyl-
Η-	Η-	PhCH2-O-	cyklobutyl
Η-	Η-	PhCH2-O-	(CH3)3CCH2- (CH3)2c-
Η-	Η-	4-F-PhCH2-O-	cyklohexyl
CH3CH2-O-	Η,	H-	(CH3)3CCH2- (CH3)2c-
Η-	Η-	4-F-PhCH2-O-	(CH3)2CH-
CH3CH2-O-	Η-	H-	cyklooktyl
Η-	Η-	PhCH2-O-	cyklopropyl
Η-	CH3CH2-O-	CHa-O-	2-adamantyl
Η-	ch3ch2-o-	CH3-O-	cyklopropyl
Η-	Η-	PhCH2-O-	cyklooktyl
Η-	CH3CH2-O-	ch3-o-	3,5-di(CH3)-l- -adamantyl-
Η-	Η-	PhCH2-O-	2-adamantyl
Η-	CH3CH2-O-	ch3-o-	CH3OCH2- (CH3)zC-

H-	H-	PhCH2-O-	2-adamantyl-
H-	H-	CH3CH2-O-	cyklooktyl-
H-	H-	ch3ch2-o-	1-adamantyl-
H-	H-	4-CH3O-PhCH2O-	(CH3)3C-
H-	CH3CH2-O-	ch3-o-	(CH3)2CHCH2- ch2-
H-	ch3ch2-o-	ch3-o-	cyklooktyl-
H-	H-	4-F-PhCH2-O-	cyklopentyl

Tabulka II.: H

R*	R*	R	R
CH3CH2-O-	CH3CH2-O-	CH3CH2-O-	(CH3)3c-
ch3ch2-o-	ch3ch2-o-	ch3ch2-o-	cyklohexyl

Stručný popis výkresu

Obrázok 1 znázorňuje elektrónovú spinovú rezonanciu (ESR) spektra adukčného radikála a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu a metylového radikála.

Podrobný popis vynálezu

Definícia. Pri popise α-aryl-N-alkylnitrónov, farmaceutických prostriedkov a spôsobov podía predloženého vynálezu majú nasledujúce termíny nasledujúce významy:

Názov „β-amyloidový peptid” označuje 39 až 43 aminopeptidovú kyselinu s molekulárnou hmotnosťou okolo 4,2 kD, a uvedený peptid je substantívne homologický s formou proteínu popísanou Glenner a spol. Biochem. Biophys. Res. Commum., 120, str. 885 až 890 (1984), vrátane mutácií a posttranslačných modifikácií normálneho β-amyloidového peptidu.

Názov „cytokiny znamená peptidový proteínový mediátor vytvorený imúnnymi bunkami na moduláciu bunkových funkcií. Príklady cytokinov zahrnujú interleukín 1β (IL-Ιβ), interleukín 6 (IL-6) a tumorový nekrotický faktor a (TNFa).

„Acyl” znamená skupinu -OC(O)R, kde R je alkyl alebo aryl.

„Alkyl znamená monovalentnú alkylovú skupinu majúcu výhodne 1 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 1 až 8 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie 1 až 6 uhlíkových atómov. Tento názov majú skupiny ako metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, n-oktyl, tert-oktyl a podobne. Názov „nižší alkyl” znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.

„Substituovaný alkyl znamená alkylovú skupinu, výhodne s 12 až 10 uhlíkovými atómami, s 1 až 5 substituentami, výhodnejšie s 1 až 3 substituentami, vybraných zo skupiny obsahujúcej alkoxy, cykloalkyl, cykloalkoxy, acyl, aminoacyl, amino, aminokarbonyl, kyán, halogén, hydroxyl, karboxyl, keto, tioketo, alkoxykarbonyl, tiol, tioalkoxy, aryl, aryloxy, nitro, -OSO3H a ich farmaceutický prijateľné soli, -SO-alkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO₂-alkyl, -SO₂- substituovaný alkyl, -SO₂-aryl a mono a dialkylamino, mono a diarylamino a nesymetrické disubstituované amíny s rozličnými substituentami vybranými z alkylu, substituovaného alkylu a arylu.

„Alkylén zodpovedá divalentnej alkylénovej skupine, výhodne majúcej 1 až 10 uhlíkových atómov a výhodnejšie 1 až 6 uhlíkových atómov, s rovným alebo rozvetveným reťazcom. Tento názov znamená skupiny ako metylén (-CH₂-), etylén (-CH₂CH₂-), izoméry propylénu (t. j.-CH₂CH₂CH₂- a CH(CH₃)CH₂-) a podobne.

„Alkyléndioxy znamená skupiny -0-alkylén-0- výhodne s 1 až 10 uhlíkovými atómami a výhodnejšie s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Tento názov je určený pre skupiny ako metyléndioxy (-OCH2O-), etyléndioxy (-OCH2CH2O-) a podobne.

„Alkenylén znamená divalentné alkenylénové skupiny majúce výhodne od 2 do 10 uhlíkových atómov a výhodnejšie 2 až 6 uhlíkových atómov, môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec a najmenej 1 a výhodnejšie 1 až 2 nesaturované alkenylénové miesta. Tento názov je vyhradený pre skupiny ako etenylén (-CH=CH-), propenylénové izoméry (t.j. -CH=CHCH₂- a -C(CH₃)=CHa -CH=C(CH₃)-) a podobne.

„Alkaryl znamená -alkylén-arylové skupiny majúce výhodne od 1 do 10 uhlíkových atómov v alkylénovom podiely a od 6 do 14 uhlíkových atómov v arylovom podiely. Také alkarylové skupiny sú benzyl, fenetyl a podobne.

„Alkaryloxy znamená skupiny -O-alkylén-arylové, výhodne majúce od 1 do 10 uhlíkových atómov v alkylénovom podiely a od 6 do 14 uhlíkových atómov v arylovom podiely. Také alkarylové skupiny sú benzyloxy, 4-fluórbenzyloxy, fenetyloxy a podobne.

„Alkcykloalkyl znamená -alkylén-cykloalkylové skupiny majúce výhodne od 1 do 10 uhlíkových atómov v alkylénovom podiely a od 3 do 8 uhlíkových atómov v cykloalkylovom podiely. Také alkcykloalkylové skupiny predstavujú -CH₂-cyklopropyl, -CH₂-cyklopentyl, -CH₂CH₂-cyklohexyl a podobne.

„Alkcykloalkoxy znamená skupiny -O-alkylén-cykloalkyl výhodne majúce od 1 do 10 uhlíkových atómov v alkylénovom podiely a od 3 do 8 uhlíkových atómov v cykloalkylovom podiely. Také alkcykloalkoxy skupiny predstavujú -OCH₂-cyklopropyl, -0CH₂-cyklopentyl, -OCH₂CH₂-cyklohexyl a podobne.

„Alkoxy znamená skupiny „alkyl-O-„. Výhodné alkoxy skupiny zahrnujú napr. metoxy, etoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sek-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, 1,2-dimetylbutoxy a podobne.

„Alkoxykarbonyl znamená skupiny -C(O)OR, kde R je alkyl.

„Alkenyl znamená skupiny prednostne majúce od 2 do 10 uhlíkových atómov a výhodnejšie 2 až 6 uhlíkových atómov a najmenej 1, výhodnejšie 1 až 2 alkylénové miesta nevysaturované. Uprednostňované alkenylové skupiny zahrnujú etenyl (-CH=CH₂), n-propenyl, (-CH₂CH=CH₂), isopropenyl (-C(CH₃)=CH₂) a podobne.

„Alkynyl znamená alkynylové skupiny výhodne s 2 až 10 uhlíkovými atómami, výhodnejšie s 2 až 6 uhlíkovými atómami a majúce najmenej 1, výhodnejšie 1 až 2 alkynylové nevysaturované miesta. Vhodné alkynylové skupiny zahrnujú etynyl (-OCH), propargyl (-CH₂OCH) a podobne.

„Aminokarbonyl znamená skupinu -C(O)NRR, v ktorej každé R je nezávisle vodík alebo alkyl.

„Aminoacyl znamená skupinu -NRC(O)R, v ktorej každé R je nezávisle vodík alebo alkyl.

„Aryl označuje nesaturované aromatické karbocyklické skupiny majúce od 6 do 14 uhlíkových atómov a jednoduchý kruh (t.j. fenyl) alebo viacnásobné kondenzované kruhy (t.j. naftyl alebo antryl). Prednostné aryly zahrnujú fenyl, naftyl a podobne. Pokial nie je v definícii uvedené iné pre individuálny substituent, také arylové skupiny môžu byť výhodne substituované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkaryloxy, alkenyl, alkynyl, amino, aminoacyl, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, karboxyl, cykloalkoxy, kyán, halogén, hydroxy, nitro, trihalogénmetyl, tioalkoxy a podobne.

„Aryloxy znamená skupiny obsahujúce skupinu -0-aryl, pričom je „aryl definovaný hore.

„Karboxyl zodpovedá skupine -C(O)OH.

„Kyán zodpovedá skupine -CN.

„Cykloalkyl” znamená alkylové cyklické skupiny s 3 do 10 uhlíkových atómov, majúce jednoduchý cyklicky kruh alebo viacnásobný kondenzovaný kruh, vrátane susediacich alebo mostíkovo spojených a môžu byť výhodne substituované 1 až 3 alkylovými skupinami. Také cykloalkylové skupiny obsahujú napr. jednoduchú kruhovú štruktúru ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl, 1-metylcyklopropyl, 2-metylcyklopropyl, 2-metylcyklooktyl a podobne, alebo viacnásobnú kruhovú štruktúru ako adamantyl a podobne.

„Cykloalkoxy označuje skupiny -O-cykloalkyl. Také cykloalkoxy skupiny zahrnujú napr. cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobne.

„Cykloalkenyl znamená cyklické alkenylové skupiny majúce 4 až 10 uhlíkových atómov a jednoduchý cyklický kruh a sú najmenej na jednom mieste vnútorne nesaturované a môžu byť výhodne substituované 1 až 3 alkylovými skupinami. Príklady vhodné pre cykloalkenylovú skupinu zahrnujú napr. cyklopent-3-enyl, cyklohex-2-enyl, cyklookt-3-enyl a podobne.

„Halo alebo „halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód. Výhodné halogénové skupiny obsahujú alebo fluór alebo chlór.

„Keto alebo „oxo označuje skupinu =0.

„Nitro označuje skupinu -NO₂.

„tert-oktyl označuje skupinu 2,4,4-trimetyl-2-pentyl.

„Tiol znamená skupinu -SH.

„Tioalkoxy” znamená skupinu -S-alkyl.

„Tioketo znamená skupinu =S.

„Farmaceutický prijateľná sol znamená farmaceutický prijateľné soli z rady organických a anorganických dobre známych sprievodných iónov tohto druhu a zahrnujú ako príklad sodík, draslík, vápnik, horčík, amónium, tetraalkylamónium a podobne; pokial molekula je molekula zásaditá, vznikajú soli organických a anorganických kyselín, ako sú hydrochlorid, hydrobromid, vinan, mesylát, octán, maleát, šťavelan a podobne. Názov „farmaceutický prijateľná sol znamená farmaceutický prijateľný sprievodný katiónový ión na kyslej funkčnej skupine. Také katióny predstavujú sodík, draslík, vápnik, horčík, amónium, t.et raa 1 ky 1 amóri i um a podobne.

Všeobecné syntetické postupy α-aryl-N-alkylnitróny podlá predloženého vynálezu môžu byť pripravené z ľahko prístupných základných surovín nasledujúcimi všeobecnými spôsobmi a postupmi. Je vyznačené, kedy ide o bežné alebo výhodné pracovné podmienky (t.j. reakčná teplota, čas, molárne pomery reagujúcich látok, rozpúšťadlo, tlak a pod.), môžu však byť použité aj iné podmienky, pokiaľ nie je uvedené inak. Optimálne reakčné podmienky sa môžu líšiť podľa druhu reagujúcich látok alebo použitého rozpúšťadla, ale podrobné podmienky môžu byť ľahko určené skúseným pracovníkom v odbore rutinnej optimalizácie pracovného postupu.

Naviac je skúseným pracovníkom v odbore jasné, že v niektorých prípadoch musia byť použité konvenčné ochranné skupiny na zachovanie niektorých funkčných skupín pred nežiaducimi reakciami. Výber vhodnej ochrannej skupiny pre niektorú z funkčných skupín rovnako ako vhodné pracovné podmienky na ochranu a ich opätovné odstránenie je skúseným pracovníkom v odbore dobre známe. Napr. viaceré ochranné skupiny a ich zavedenie a odstránenie je popísané v T.W.Greene a G.M.Wuts, Protecting in Organic Synthesis, 2.vyd., Wiley, New York, 1991, alebo sú uvedené v tu citovaných referenciách.

Podľa uprednostňovaného spôsobu syntézy sú a-aryl-N-alkylnitróny podľa predloženého vynálezu pripravované pri konvenčných reakčných podmienkach kopuláciou karbonylovej zlúčeniny s všeobecným vzorcom III.:

v ktorom H¹ až R⁴ boli definované hore, s hydroxylamínom všeobecného vzorca TV.:

HO-NH-R⁵ (IV) v ktorom R⁵ je definované hore.

Kopulačná reakcia je bežne uskutočňovaná reakciou arylovej karbonylovej zlúčeniny III. S najmenej jedným ekvivalentom, výhodne asi 1,1 do asi 2 ekvivalentov hydroxylamínu IV v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran. Dimetylsulfoxid, dimetylformamid a pod. Reakcia sa bežne uskutočňuje pri teplote od 0° C do asi 100° C počas od 1 do asi 48 hodín. Vhodné je pri podobnej reakcii použiť katalytické množstvo nejakej kyseliny, napr. chlorovodíkovej, octovej, p-toluénsulfonovej a pod. Po ukončení reakcie je α-aryl-N-alkylnitrón izolovaný konvenčným postupom vrátane precipitácie, chromatografie, filtrácie, destilácie a podobne.

ArylkarbonyIová skupina podía všeobecného vzorca III. Použitá na kopulačnú reakciu môže byť známa zlúčenina alebo zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené zo známych zlúčenín konvenčnými postupmi. Napr. také zlúčeniny môžu byť pripravené alkyláciou zodpovedajúcej arylovej zlúčeniny s príslušným kyslým halogénom pri acylačných reakčných podmienkach podía FriedelCraftsovho postupu. Ďalej formylované zlúčeniny, t.j. zlúčeniny, v ktorých je R⁴ vodík, môžu byť pripravené formyláciou zodpovedajúcej arylovej zlúčeniny, napr. disubstituovaného formamidu, ako je N-metyl-N-fenylformamid a oxychlorid fosforu (Vilsmeier-Haackova reakcia) alebo pri použití Zn(CN)₂ a následne vodou (Gattermanova reakcia). V odbore sú známe viaceré spôsoby prípravy podobných arylkarbonylových zlúčenín. Také postupy popisujú napr. I.T.Harrison a S.Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley, New York, 1971 a tu citované referencie.

Niektoré arylkarbonylové zlúčeniny podľa všeobecného vzorca III. Môžu byť tiež pripravené alkyláciou zodpovedajúcou arylovej hydrozlúčenine (t.j. 4-hydroxybenzaIdehyd a pod.). To sa bežne uskutočňuje reakciou arylovej hyoroxyzlúčeniny s vhodnou zásadou, ako sú alkálie alebo hydroxydy alkalických zemín, fluoridom alebo uhličitanom v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, DMF a pod., na odstránenie protónovej časti hydroxylovej skupiny. Táto reakcia je všeobecne uskutočňovaná pri teplotách okolo 0° C až do asi 50° C počas okolo 0,25 až 2 hodín. Výsledný medziprodukt je potom zreagovaný in situ s asi 1,0 do asi 2,0 ekvivalentov alkylhalogénu, výhodne alkylbromidom alebo alkyljodidom, pri teplote od 25° C do asi 100° C počas 0,25 až 3 dní.

Nakoniec môžu byť pripravené rozličné arylaldehydy podía všeobecného vzorca III. Redukciou zodpovedajúcich arylnitrilov. Reakcia sa bežne uskutočňuje reakciou arylnitrilu s 1,0 až 1,5 ekvivalentami redukčného hydridového činidla ako LiAIH(OEt)3 v inertnom rozpúšťadle ako je dietyléter, pri teplotách v rozsahu od -78° C do asi 25° C počas 1 až 6 hodín. Zodpovedajúci arylaldehyd sa potom získa pri štandardných pracovných podmienkach, pri použití vodnej kyseliny.

Uprednostňované karbonylové zlúčeniny zahrnujú, samozrejme, že nie obmedzene, nasledujúce: 2-etoxybenzaldehyd, 4-etoxybenzaldehyd, 2-butoxybenzaldehyd, 4-butoxybenzaldehyd,4-pentyloxybenzaldehyd, 4-benzyloxybenzaldehyd, 4-(4-fluórbenzyloxy)benzaldehyd, 4-(4-metoxybenzyloxy)benzaldehyd, 4-hexyloxybenzaldehyd, 4-heptyloxybenzaldehyd- 3-etoxy-4-metoxybenzaldehyd, 4-etoxy-3-metoxybenzaldehyd, 3,4-dietoxybenzaldehyd, 3-etoxy-4-hexyloxybenzaldehyd, 2-fluór-4-metoxybenzaldehyd, 2-fluór-4-etoxybenzaldehyd, 2-fluór-4-heptyloxybenzaldehyd,

2-fluór-4-oktyloxybenzaldehyd,

4-benzyloxy-3-metoxybenzaldehyd, 4-fenoxy-3-metoxybenzaldehyd, 3,4-metyléndioxybenzaldehyd (piperonal),3,4-etylén-dioxybenzaldehyd, 2,4,6-trietoxybenzaldehyd a pod.

Hydroxylamínové zlúčeniny podía všeobecného vzorca V. uvedené hore, sú tiež známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť zo známych zlúčenín konvenčnými postupmi. Bežne sú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca V. pripravované re26 dukciou zodpovedajúcou nitrozlúčenine (t.j. R⁵-NC>2, kde R⁵ bolo definové hore), pri použití vhodného redukujúceho činidla ako aktivovaný zinok/kyselina octová, aktivovaný zinok/chlorid amónny alebo hlinikovo/ortutový amalgám. Reakcia sa bežne uskutočňuje pri teplotách v rozsahu od asi 15° C do asi 100° C počas 0,5 až do 12 hodín, výhodne od 2 do 6 hodín, vo vodnom prostredí, ako je zmes alkohol/voda v prípade zinkovej reagencie, alebo v zmesi éter/voda v prípade hliníkového amalgámu. Alifatické nitrozlúčeniny (vo forme ich solí) môžu byť tiež redukované hydroxylamínmi, pri použití bóranu v tetrahydrofurane. Pretože niektoré hydroxylamíny majú obmedzenú stabilitu, sú tieto zlúčeniny pripravované bežne tesne pred ich reakciou s arylkarbonylovou zlúčeninou podlá všeobecného vzorca III.

Uprednostnené hydroxylamíny podlá predloženého vynálezu, ale nie obmedzene, sú N-cyklopentylhydroxylamín, N-tert-oktylhydroxylamín, N-tert-butylhydroxylamín, N-isopropylhydroxylamín, N-n-propylhydroxylamín, N-n-butylhydroxylamín, N-n-butylhydroxylamin, N-tert-butylhydroxylamín, N-cyklohexylhydroxylamín, N-2,4-dimetyl-2-pentylhydroxylamín, 1-adamantylhydroxylamín a podobne.

Farmaceutické prostriedky

Pokial sú α-aryl-N-alkylnitróny podľa predloženého vynálezu použité ako farmaceutické prostriedky, sú bežne podávané vo forme farmaceutických prostriedkov. Také prostriedky môžu byť pripravené dobre známymi farmaceutickými postupmi a obsahujú najmenej jednu aktívnu zlúčeninu.

Všeobecne sú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu podávané vo farmaceutický účinnom množstve. Množstvo podávanej zlúčeniny je pre každý prípad určovaný lekárom podľa situácie, zahrnujúci liečený stav, vybraný spôsob podávania, aktuálnu podávanú zlúčeninu, vek, hmotnosť a reakciu individuálneho pacienta, vážnosť pacientových symptómov a pod.

Farmaceutické prostriedky podlá predloženého vynálezu môžu byť podávané rôznym spôsobom: orálne, rektálne, transdermá]ne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne a intranasálne. Podľa spôsobu podávania je zlúčenina podlá predloženého vynálezu prispôsobená ako injekčný alebo orálny prostriedok.

Prostriedok na orálne podávanie môže mať formou spoločného kvapalného roztoku viac komponentov alebo suspenzie, alebo zloženého prášku. Na uľahčenie presného dávkovania býva prostriedok bežnejšie podávaný vo forme jednotnej dávky. Názov „forma jednotnej dávky zodpovedá fyzikálne zloženej jednotke vhodnej ako jednotná dávka pre osobu alebo iné cicavce, každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo aktívnej látky vypočítanej tak, aby sa dostavil požadovaný terapeutický účinok v spojení s vhodnými farmaceutickými doplnkami. Bežne jednotná dávka zahrnuje dopredu naplnenú vymeranú ampulku alebo kvapalnú kompozíciu pre injekciu alebo v prípade pevného prostriedku pilulky, tablety, kapsule alebo podobne. V takom prostriedku býva bežne α-aryl-N-alkylnitrónová zlúčenina minoritnou zložkou (od asi 0,1 do asi 50 hmotnostných % alebo výhodnejšie od asi 1 do asi 40 hmotnostných %) so zvyškom, ktorý predstavujú rozličné sprievodné látky alebo nosiče a pomocné látky na formovanie požadovaného podávaného tvaru.

Kvapalné formy vhodné na orálne podávanie môžu zahrnovať vhodnú vodnú alebo nevodnú sprevádzajúcu látku s pufrom, suspendujúcim alebo dispergujúcim činidlom, farbiacu zložku, chuťovú prísadu a pod. Pevná forma môže obsahovať napr. niektorú z nasledujúcich zložiek alebo zlúčenín s podobným charakterom: viažucu látku ako mikrokryštalickú celulózu, alginovú kyselinu, Primogel alebo ražný škrob; mazľavú látku ako stearan horečnatý; šmykľavú látku ako koloidný dioxid kremičitý; sladiacu prísadu ako sacharózu alebo sacharín; vôňu dodávajúcu prísadou ako mätu piepornú, metylsalicylát alebo pomarančovú vonnú látku.

Kompozície pre injekcie sú bežne zložené na injekčnom sterilnom solnom alebo fosforečnanom pufrovanom solnom roztoku alebo na injekčnom nosiči podobného druhu. Ako predtým, α-aryl-W-alkylnitrónové zlúčeniny v takých kompozíciách predstavujú bežne minoritnú zložku, často v rozmedzí od asi 0,05 do 10 hmotnostných % a zvyšok je injekčný nosič a pod.

Horeuvedené zložky na orálne podávanie alebo injekčné prostriedky sú len reprezentatívne. Môžu byť použité aj iné materiály podobne ako aj iné výrobné techniky, ktoré sú popísané v 8.časti Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvánia, ktoré sú tu zahrnuté do referencií.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež podávané vo forme postupného uvolňovania alebo v systéme podávaných potravín, v ktorom sa tieto látky postupne uvoľňujú. Popis reprezentatívnych foriem alebo látok na postupné uvoľňovanie materiálov môže sa nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, zahrnutého do referencií.

Nasledujúce formulované príklady ilustrujú predstaviteľov farmaceutických prostriedkov podía predloženého vynálezu. Nasledujúcimi farmaceutickými prostriedkami však predložený vynález nie je vôbec obmedzovaný.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Formulácia 1 - tablety

Zlúčenina podía všeobecného vzorca I. je zmiešaná ako suchý prášok so suchou želatínovou spojovacou látkou v pomere 1:2. Je pridané malé množstvo stearátu horečnatého ako mazľavá látka. Zmes je lisovanín tvarovaná do tabliet 40 až 270 mg (80 až 90 mg aktívnej α-aryl-N-alkylnitrônovej zlúčeniny v jednej tablete).

Formulácia 2 - kapsule

Zlúčenina podľa všeobecného vzorca I. je zmiešaná ako su29 chý prášok so škrobom v pomere približne 1:1. Zmes sa plní do 250 mg kapsúl (125 mg aktívnej α-aryl-W-alkylnitrónovej zlúčeniny v kapsuli).

Formulácia 3 - kvapaliny

Zlúčenina podľa všeobecného vzorca I. (125 mg), sacharóza b

(1,75 g) a xantanová guma (4 mg) sa zmiešajú, preosejú sitom . č. 10 mesh U.S. a potom zmieša s dopredu pripraveným roztokom mikrokryštalickej celulózy a sodnou karboxymetylcelulózou (11: :89, 50 mg) vo vode. Pridá sa benzoát sodný (10 mg), chuťová prísada a farbivo riedideľné vodou a mieša sa. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody na celkový objem 5 ml.

Formulácia 4 - tablety

Zlúčenina podľa všeobecného vzorca I. sa ako suchý prášok zmieša so suchou želatínou ako viažucou látkou v hmotnostnom pomere približne 1:2. Pridá sa menšie množstvo stearátu horečnatého ako mazľavej látky. Zmes sa tvaruje tabletovacím lisom na tablety 450 až 900 mg (130 až 300 mg aktívnej a-aryl-N-alkylnitrónovej zlúčeniny).

Formulácia 5 - injekcie

Zlúčenina podľa všeobecného vzorca I. sa rozpustí v pufrovanom sterilnom fyziologickom vodnom roztoku na koncentráciu približne 5 mg/ml.

« ·

Užitočnosť ·' α-aryl-W-alkylnitróny podľa predloženého vynálezu sú určené na zamedzenie vytvárania Αβ(1 až 42) beta zriasených povlakov a/alebo na ochranu pred stratou neuronálnych buniek a/alebo na zamedzenie uvoľnenia cytokinov, ako sú IL-Ιβ a TNFa a/alebo na ochranu pred toxicitou spôsobenou ΙΙ,-Ιβ/ΙΓΝγ. Naviac sú tieto zlúčeniny vhodné na zamedzenie poklesu pamäťovej schopnosti vyvolávanej Αβ(25 až 35)/ibonatom, podobne ako vzniká v niektorých kmeňoch autoimúnnych myši. Ako už bolo spomenuté, tvorba Αβ (1 až 42) beta zriasených povlakov, strata neu30 ronálnych buniek a pokles pamäťovej schopnosti spôsobené beta amyloidom súvisia s neurodegeneratívnymi javmi, ako Alzheimerovou chorobou a/alebo zápalovými stavmi. Ďalej zvýšené hladiny cytokinov sú spojené s neurodegeneratívnymi, automimúnnymi a/alebo zápalovými stavmi. Podľa toho zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podlá predloženého vynálezu sú užitočné ako terapeutiká na prevenciu a/alebo liečenie neurodegeneratívnych, autoimúnnych a zápalových stavov u cicavcov, vrátane ludí.

Ďalej bolo zistené, že analógy dimetoxy a trimetoxy zlúčenín podlá všeobecného vzorca I. (t.j. zlúčenín, pri ktorých R¹ a R² sú metoxy a R³ vodík alebo R¹, R² a R³ sú všetky metoxy) sa vyznačujú oveľa väčšou toxicitou ako a-aryl-N-alkylnitrónové zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I. Vzhladom k ich toxicite sú di- a trimetoxy zlúčeniny neužitočné ako terapeutické činidlá ako analytické reagencie na určenie volných radikálov živých biologických systémov.

Medzi stavmi, ktoré môžu byť liečené a/alebo chránené α-aryl-N-alkylnitróny podľa všeobecného vzorca I. patria neurodegeneratívne stavy, ako Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, HIV demencie a pod.; autoimúnne stavy ako systemický lupus, roztrúsená skleróza a pod.; a zápalové stavy, ako zápalové stavy vnútorností (IBD), reumatická artritída, septický šok, erytema nodosum leprosy, septikemia, uveitída, syndróm dýchacích ťažkostí dospelých (ARDS) a podobne.

Nakoniec bol zistený inhibičný efekt a-aryl-N-alkylnitrónov podlá predloženého vynálezu na uvoľňovanie cytokinov, ako sú IL-Ιβ, IL-6 a TNFa, a preto sú tieto zlúčeniny užitočné na liečenie chorôb charakterizovaných nadprodukciou alebo zle riadenou reproduckiou cytokinov, zvlášť IL-Ιβ, IL-6 a TNFa, vrátane mnohých autoimúnnych a/alebo zápalových stavov.

Ako už bolo horeuvedené, zlúčeniny tu popisované sú vhodné v rozličných systémoch podávania liečiv. Injektované dávky na liečenie neurodegeneratívnych, autoimúnnych a zápalových stavov sa fjohybu j ú v rozmedzí od asi 0,1 mg/(kg.h) do najmenej 10 mg/(kg.h), podávané vždy od asi 1 do asi 120 hodín a zvlášť po 24 až 96 hodinách. Zvýšené dávky od asi 0,1 mg/kg do asi 10 mg/kg alebo viac môžu byť podávané na zaistenie stálej stabilnej hladiny. Celková totálna dávka by nemala presahovať asi 2 g/deň pre ľudského pacienta s hmotnosťou 40 až 80 kg.

Na liečenie a/alebo prevenciu dlhotrvajúcich stavov, ako neurodegeneratívnych a autoimúnnych, kedy doba podávania bežne presahuje mesiace alebo roky, je pre pohodlie pacienta dávaná prednosť orálnemu dávkovaniu. Pri orálnom dávkovaní býva bežný režim podávania od jedného do päť, zvlášť potom dve až štyri a najčastejšie tri orálne dávky denne. Pri využití tejto schémy dávkovanie je v každej tablete podávané od asi 0,1 do asi 20 mg/kg α-aryl-N-alkylnitrónu, prednostná dávka obsahuje od asi 0,1 do asi 10 mg/kg a najvýhodnejšie od asi 1 do asi 5 mg/kg.

Pokial sa využíva prevencia pred vznikom neurodegeneratívnych, autoimúnnych alebo zápalových stavov, podáva sa a-aryl-N-alkylnitrón podľa predloženého vynálezu pacientovi náchylnému k takým stavom v dávkach popísaných hore, bežne podľa rady a dozoru lekára. Pacient náchylný na vývoj podobných stavov máva bežne tieto stavy v rodine, alebo bola náchylnosť k vývoju takých stavov zistená pri genetických skúškach alebo pri snímkovaní.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané aj vo forme aktívnej látky alebo v kombinácii s inými pevnými látkami, vrátane iných aktívnych α-aryl-N-alkylnitrónových derivátov.

Nové α-aryl-N-alkylnitróny popisované v predloženom vynáleze sú tiež užitočné ako analytické reagencie, t.j. spinové lapače, na stanovenie nestabilných volných radikálov, pri použití elektrónovej spinovej rezonančnej spektroskopie (ESR) a príbuzných techník. Pokiaľ sú používané ako analytické reagencie, nitrónové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú uvádzané do styku so sledovanými radikálmi v roztoku a spektrum ESR je pripravené bežným postupom. Predovšetkým môžu byť α-aryl-N-alkylnitróny podľa tohto vynálezu použité na zistenie a identifikáciu voľných radikálov v biologických systémoch. K týmto skúškam môže byť použitý akýkoľvek spektrometer ESR, ako je spektrometer JEOL JES-FE3XG. Bežne sa roztok, obsahujúci spinový lapač zbaví pred uskutočnením ESR kyslíka, napr. bublaním skúšaného roztoku argónom alebo dusíkom. Pri takej skúške je výhodné použiť prebytok a-aryl-N-alkylnitrónu.

Vhodný experimentálny postup doporučovaný pri skúške pri použití spinového lapača závisí na viacerých faktoroch, ako na spôsobe prípravy radikálov, na inertnosti rozpúšťadla a reagencie s ohľadom na spinový lapač, životnosť spinového aduktu a pod. Postup práce so spinovým lapačom je v odbore dobre známy a práca môže byť uskutočnená skúseným pracovníkom. Bežné postupy a prístroje na uskutočnenie prác s lapačom sú popisované napr. v C.A.Evans, „Spin Trapping, Aldrichimica Acta, 1979, 12(2), 23 až 29, a v tu citovaných referenciách.

Nasledujúce syntetické a biologické príklady sú predkladané na ilustráciu tohto vynálezu a nemôžu v žiadnom prípade obmedzovať rozsah predloženého vynálezu.

Skratky

V ďalej uvedených príkladoch sú používané nasledujúce skratky a je tiež uvedený ich význam. Doleuvedené skratky zachovávajú svoj význam.

bd	=	široký dublet
bs	=	široký singlet
d	-	dublet
dd	=	dvojica dubletov
dec		rozložený
dH2O	=	destilovaná voda
ELISA	-	enzýmovo viazaná imunosorbentná vzorka

EtOAc	= etylacetát
EtOH	= etanol
FBS	= fetálne sérum skotu
g	= gramy
h	= hodiny
Hz	= hertz
IL-Ιβ	= interleukín 1β
IL-6	= interleukín 6
L	= liter
LPS	= lipopolysacharid
m	= multiplet
min	= minúty
M	= molárny
MeOH	= metanol
mg	= miligram
MHz	= megahertz
mL	= mililiter
mol	= milimol
m.p.	= teplota bodu topenia
N	= normálny
q	= kvartet
quint.	= kvintet
s	= singlet
t	= triplet
THF	= tetrahydrofurán
ThT	= tioflavín T
tlc	= chrómatografia na tenkej vrstve
TNFa	= tumorový nekrotický faktor a
pg	= mikrogram
ml	= mikroliter
UV	= ultrafialový

Vo všetkých doleuvedených príkladoch sú všetky teploty uvedené v stupňoch Celzia (pokiaľ nie je uvedené inak). Príklady A až C popisujú syntézy medziproduktov vhodných na prípravu α-aryl-N-alkylnitrónov. Zostávajúce príklady popisujú syntézu α-aryl-N-alkylnitrónov podľa predloženého vynálezu a porovnateľných α-aryl-N-alkylnitrónov a skúšky ESR týchto zlúčenín in vitro a in vivo.

Príklad A

Syntéza N- tert-butylhydroxylamínu

Zinkový prášok (648 g) sa pridáva po častiach do ochladenej zmesi 2-metyl-2-nitropropánu (503 g) a chloridu amónneho (207 g) v deiónizovanej vode (6 1) v takých podieloch, aby sa teplota uchovala pod 18° C. Reakčná zmes sa mechanicky mieša počas 15 hodín a potom sa filtruje. Pevný podiel sa premyje horúcou vodou (1,75 1). Spojené filtráty sa nasýtia uhličitanom draselným (4,6 kg) a extrahuje sa etylacetátom (2x1300 ml). Organický roztok sa potom usuší nad bezvodým síranom sodným, filtruje a rotačné odparí a získa sa požadovaná zlúčenina (329 g, výťažnosť 75,5%) ako biele kryštály. Získaný materiál sa použije bez ďalšieho čistenia.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

^XH NMR (CDC1₃, 270 Mhz)ô = 1,090 (s, 3CH₃) .

Príklad B

Syntéza N-isopropylhydroxylamínu

Zlúčenina bola pripravená podľa horeuvedené príkladu, ale pri použití 1-metyl-nitroetánu. Surová hydroxylamínová zlúčenina sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad C

Syntéza N-cyklohexylhydroxylamínú

Pri rovnakom postupe ako v príklade A sa požadovaná zlúčenina pripraví pri použití i-n i t. rocy klohexánu . N-cyklohezyl35 hydroxylamín môže sa tiež získať obchodne v Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wi USA a na získanie požadovanej zlúčeniny sa neutralizuje zásadou ako je uhličitan draselný.

Príklad 1

Syntéza a-(4-heptyloxyfenyl)-N- tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina sa pripraví postupom uvedeným v príklade 2, pri použití 4-hydroxybenzaldehydu, 1-jódheptanu a 2-metyl-2-nitropropánu. Uvedená zlúčenina sa izoluje ako pevná látka s výťažnosťou 60% a s teplotou bodu topenia 68,5° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IRtKbr^m'¹) : 307 6, 8 (CH) , 2972, 3 (CH), 1601,9 (C=N), 1250, 9 (C-OC) a 1118,8(N-O).

¹HNMR(CDC1₃, 270MHz)β=8,25(2H,d=8,9Hz,fenyl 12H),7,44(1H,s, nitronylH),6,90(2H,d,J=8,9Hz,fenyl 2H),3,98(2H,t,J=6,7Hz,CH₂), 1,77(2H, kvintet,J=6,7Hz,CH₂), 1,58(9H,s,3CH₃), 1, 36(8H,m, 4CH₂) a 0, 87 (3H, t, J=6,7Hz,CH₃) .

¹³C NMR(CDC1₃,67,9ΜΗζ)β=160, 9, 131,0, 129, 8, 124,0, 114,4, 69, 9, 68,0, 31,5, 28,9, 28,7, 28,0, 25, 6, 22,3 a 13,7.

Príklad 2

Syntéza a-(4-hexyloxyfenyl)-N-n-propylnitrónu

Roztok 4-hydroxybenzaldehydu (27,11 g, 0,222 molu) sa pod spätným chladičom zohrieva s hydroxidom sodným (8,88 g, 0,222 mol) počas 30 minút. Naraz sa pridá 1-jódhexán (47,10 g, 0,222 mol) a roztok sa zohrieva pod spätným chladičom počas 68 hodín. Etanol sa potom odstráni rotačným odparovaním a zvyšok sa zreaguje s 1-nitropropánom, chloridom amónnym a zinkovým práškom vo vode/etanole (300:20, v:v) počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odstráni rotačným odparením a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chrómatografiou pri použití acetátu/hexánu (objemový pomer 1:1) ako eluuntu. Požadovunú zlúčeninu su izoluje ako pevná látka (1,63 g, výťažnosť 12,4%), s teplotou bodu topenia 45° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

²H NMR(CDC1₃, 270 Mhz)ô - 8,22 (2H,d,J=8,8Hz,feny2H), 7,28 (1H,s,nitronylH),6,92(2H,d,J=8,8Hz,feny2H), 3, 93 (4H, m, 2CH₂) ,2,07 (4H,m,CH₂) , 1,36 (6H,m, 3CH₂) , 1,00(3H,t,CH₃) , 0, 908(3H,t,CH₃).

Príklady 3 až 6

Horeuvedeným postupom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a a-[3-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-N-tert-butylnitrón.

Príklad 7

Syntéza a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

2-etoxybenzaldehyd (12,0 g, 79,9 mol) a N-tert-butylhydroxylamín (10,69 g, 119,86 mol) sa zmieša s chloroformom, molekulovým sitom (50 g, 4 A) a silikagélom (10 g) . Zmes sa prevrství plynným argónom a mieša počas 70 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtruje a pevný podiel sa premyje etylacetátom a spojené roztoky sa rotačné odparia. Ku kvapalnému zvyšku sa pridá pentán (50 ml) a izoluje sa 13,73 g (výťažnosť 78,0%) požadovanej zlúčeniny ako biele kryštály, teplota bodu topenia 58,3° C(Rf=0,55 na doske zo silikagélu pri použití etylacetátu ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1):2976,7(CH), 2935(CH), 1597,0(C=N), 1567,1 (benzénový kruh) a 1123,6(14-0).

^XH NMR(CDC1₃, 270 ΜΗζ)δ =9,322(1H,dd,Ji=l,7Hz,J2=7,9 Hz fenylH) , 8,067(1H, s,CH=N), 7,302(1H,td,Ji= 7,9Hz, J_d=l, 7Hz fenyl H), 6, 97 9 (1H, td, Ji=7, 9Hz, J_d=0, 5Hz, fenylH) , 6, 839 (1 H, d, J=7, 9Hz, fenyl

H) ,4,055 (2H,q, J=6, 9Hz,OCH₂) , 1,586 (9H, s, 3CH₃) a 1,423 ( 3H, t, J=6, 9 Hz,CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 ΜΗζ)δ = 156,948, 131,323, 128,836,

124,688, 120,813, 120,386, 110,868, 70,767, 63,842, 27,997 a

14,375.

Príklady 8 až 10

Horepopísaným postupom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: a-(3, 4-etyléndioxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a a-(3,4-metyléndioxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-n-butylnitrón.

Príklad 11

Syntéza a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrónu

Roztok 4-etoxybenzaldehydu (6,62 g, 44,1 mol) v 200 ml benzénu sa zohrieva pod spätným chladičom s N-cyklohexylhydroxylamínom (6,61 g, 57,4 mol) v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny (0,8 g, 4 mol) počas 72 hodín. Po rotačnom odparení sa zvyšok čistí prekryštalizáciou z hexánu a etylénglykoldimetyléteru (100 ml, objemový pomer 3:1) a získa sa požadovaná zlúčenina (9,2 g, výťažnosť 84%) ako pevná látka, teplota bodu topenia 124,0° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹) :2933,0, 2862(CH), 1599, 6(C=N), 1297,0 (C-O-C) a 1149,4(N-O).

^XH NMR (CDCIs, 270 ΜΗζ)δ =8,20(2H,d,J=8,9Hz,fenyl 2H), 7,32(1H,s,nitronyl H),6,88(2H,d,J=8,9Hz,fenyl2H),4,05(2H,kvartet,J=7,0 Hz, CH₂) , 3, 75 (1H,m, CH) , 1,94 ( 6H,m, 6CH) , 1,68 (2H,m, 2CH) , 1,39(2H, t,J=7,0Hz,CH₃) a 1,27(2H, m, 2CH).

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 160, 6, 132,1, 130,7, 123, 8,

114,4, 75,0, 63,4, 30,8, 24,7 a 14,3.

Príklad 12

Syntéza a-(4-benzyLoxy-3-metoxyfeny1)-N-cyklohexylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená postupom popísaným v príklade 11, pri použití 4-benzyloxy-3-metoxybenzaldehydu a N-cyklohexylhydroxylamínu. Požadovaná zlúčenina bola izolovaná s výťažnosťou 97,9% ako pevná látka s teplotou bodu topenia 154,1° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1): 2935,3(CH), 1595,4(C=N), 1265,1(C-O-C) a

1147,6(N-0).

^XH NMR (CDC1₃, 270 ΜΗζ)δ = 8,50(1H,d,J=2,0Hz,fenylH),7,34 (7H,m,fenylH a nitronylH),6,86(lH,d,J=8,4Hz,fenylH),5,19(2H,s, CH₂), 3,94(3H,s,CH3), 3, 78(lH,m, cyklohexylH),1,95(6H,m,6cyklohexyl H),1,67(2H,m,2CH) a 1,30(2H,m,2CH).

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 150, 0, 149, 4, 137,0, 132, 5,

128,8, 128,2, 127,4, 124,8, 122,9, 113,3, 111,6 75,2, 70,7,

55,7, 30,8 a 24,7.

Príklad 13

Syntéza a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podía postupu popísaného v príklade 11, pri použití 3-etoxy-4-metoxybenzaldehydu a N-cyklohexylhydroxylamínu. Požadovaná zlúčenina bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 57% a s teplotou bodu topenia 113,5° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1) :2857,3(CH), 1590,8(C=N), 1265,0 1239,0(C-0-C) a 1126,1(N-O).

^XH NMR (CDCI3, 270 ΜΗζ)δ = 8,42(1H,d,J=l,8Hz,fenylH),7,39 (lH,dd,J= 7,5a 1,8Hz,fenylH),7,32(1H,s,nitronylH),6,84(lH,d,J=

7,5Hz, fenylH),4,14(2H,kvartet,J= 7,0Hz,CH₂),3,88(3H,s,CH₃) , 3, 7 6 (lH,m,CH),1,96(6H,m,6CH),1,68(lH,m,CH),1,4 4(3H,t,J=7,0Hz, CH₃) a 1,27(3H,m,3CH).

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 150, 95, 148, 13, 132,47,

124,32, 1 22, 93, 1 1 2, 36, 1 1 0, 91, 75, 14, 64,10, 55, 71 , 30, 80,

24,75 a 14,34.

Príklad 14

Syntéza a-(3,4-etyléndioxyfenyl)-W-cyklohexylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podlá postupu uvedeného v príklade 11, pri použití 3,4-etyléndioxybenzaldehydu a _e N-cyklohexylhydroxylamínu. Požadovaná zlúčenina bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 74,5% a s teplotou bodu topenia

96,1° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR (KBr, cm^-1) : 2927,9 (CH), 1575, 6(C=N), 1395,5(C-O-C) a

1133,9(N-O).

^XH NMR (CDC1₃, 270 ΜΗζ)δ = 7, 98 (1H, d, J=2, 0Hz, fenylH), 7,60 (lH,dd,J=7,4 a 2,0Hz, fenylH),7,27(1H,s,nitronylH), 6,83(lH,d,

J=7,4Hz, fenylH) ,4,24(4H,m, 2CH₂),3,75(1H,m,CH),1,94(7H,m,7CH) a 1,28(3H,m,3CH).

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 145, 45, 143,45, 131,86,

124,75, 122,98, 117,76, 117,26, 75,16, 64,50, 63,98, 30,80 a

24,73.

Príklad 15

Podía horeuvedeného postupu bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

a- (4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón tr

Príklad 16 ·*

Syntéza a-(3,4-etyléndioxyfenyl)-N-isopropylnitrónu

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podía postupu popísaného v príklade 11, pri použití 3,4-etyléndioxybenzaldehydu a N-isopropylhydroxylamínu. Surový produkt bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití etylacetátu ako eluantu. Požadovaná zlúčenina bola izolovaná ako pevné hmota s výťažnosťou 53% a s teplotou bodu topenia 108,8° C (Rf=0,31 na doske zo silikagélu pri použití EtOAc ako eluantu). Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm'¹): 2978,9 (CH), 1582,3(C=N), 1297,0(C-O-C) a

1063,8(N-O).

^TH NMR (CDC1₃, 270 ΜΗζ)δ =7,99 (1H, d, J=2,0Hz,fenylH),7,61 (lH,dd,J=8,5 a 2,0Hz,fenyl H),7,28 (1H,s,nitronylH),6,84(1H,d, J=8,5Hz,fenylH),4,25(4H,m,2CH_Z), 4,13 (1H, septet,J=6,7Hz,CH) a 1,46 (6H,d,J=6,7Hz, 2CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 ΜΗζ)δ = 145, 5, 143, 5, 131,6, 124,7,

123,0, 117,8, 117,3, 67,3, 64,5, 64,0 a 20,5.

Príklad 17

Syntéza a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená postupom popísaným v príklade 11, pri použití 3-etoxy-4-metoxybenzaldehydu a N-isopropylhydroxylamínu. Zlúčenina bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 43,9% a s teplotou bodu topenia 80,8° C (Rf = 0,15 na doske zo silikagélu, pri použití etylacetátu ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹) : 2981, 6 (CH), 1596,7(C=N), 1443,7(CH₃), 1263,3 (C-O-C) a 1128,6(N-O).

NMR (CDCI3, 270 ΜΗζ)δ =8,44(1H,d,J=1,9Hz,fenylH),7,40 (lH,dd,J=8,5 a 1,9Hz,fenylH),7,34(1H,s,nitronyl CH),6,87(1H,d, J=8,5Hz, fenylH),4,16(3H,m,CH₂ a CH), 3,89(3H,s,CH₃) a 1,48(9H, m, 3CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 151,0, 148,2, 132,2, 124,2,

123,0, 112,3, 110,9, 67,2, 64,1, 55,7, 20,5 a 14,4.

Príklad 18

Syntéza a-(2-etoxyfenyl)-N-isopropylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podlá postupu popísaného v príklade 11, pri použití 2-etoxybenzaldehydu a N-isopropyl hydrozylarní nu. Požadovaná zlúčenina bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 48,8% a s teplotou bodu topenia 59,4° C (R_f=0,48 na doske zo silikagélu, pri použití etylacetátu ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

XR(KBr, cm^-1) :2978,8(CH), 1593,6(C=N), 1245, 0(C-O-C) a

1149,3(N-O).

¹H NMR (CDCIa, 270 ΜΗζ)δ =9,30(1H,d,J=7,7Hz,fenylH),7,961 (1H,s,nitronylH),7,30(1H,td,J=7,7a 1,7Hz,fenylH),6,98(1H,td,J= 7,7&l,7Hz,fenylH),6,83(1H,d,J=7,7Hz,fenylH),4,23(lH,m,CH),4,03 (2H, kvartet, J = 7,2Hz,CH₂)a 1,44 (9H,m,3CH₃).

¹³C NMR (CDCIa, 67,9 ΜΗζ)δ = 156,56, 131,38, 129,02,

126, 76, 120, 80, 120, 04, 110, 75, 67,95, 63, 78, 20, 55 a 14,39.

Príklad 19

Syntéza a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená postupom popísaným v príklade 11 pri použití 2-etoxybenzaldehydu a N-cyklohexylhydroxylamínu. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 89% a s teplotou bodu topenia 54,8° C. Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm“¹): 2932,9(CH), 1593,8(C=N), 1244,9(C-O-C) a

1144,8(N-O).

³H NMR (CDCIa, 270 MHz)Ô =9,32(1H,d,J=7,9Hz,fenylH),7,89 (1H,s,nitronylH),7,29(1H,t,J =7,9Hz,fenylH),6,97(1H,t,J=7,9Hz, fenylH),6,84(1H,d,J=7,9Hz,fenylH),4,06(2H,kvartet,J=7,1Hz,CH₃), 3,84(lH,m,CH),1,95(6H,m,2CH_Z a2CH),1,67(lH,m,CH),1,66(3H,t,J= 7,12Hz, CH₃) a 1,25 (3H,m, 3CH) .

¹³C NMR (CDCIa, 67,9 ΜΗζ)δ = 156,56, 131,38, 129,02,

126,76, 120,80, 120,04, 110,75, 63,8, 30,8, 24,7 a 14,4.

Príklad 20

Syntéza a-(4-benzylozy-3-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa postupu popisovaného v príklade 11 pri použití 4-berizyloxy-3-metozybenzaIde42 hydu a N-isopropylhydroxylaminu. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako pevná hmota s výťažnosťou 54,6% a s teplotou bodu topenia 95,5° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1) :2988,4 (CH) , 2935, 0(CH), 1585, 1(C=N), 1461,0 (CH₃), 1262,9(C-O-C) a 1126,9(N-O).

^ľH NMR (CDC1₃, 270 ΜΗζ)δ =8,50(1H,d,J=1,7Hz,fenylH) , 7,33 (7H,m,6fenylH a nitronyl H),6,86(lH,d,J=8,4Hz,fenylH),5,18(2H, s,CH₂) , 4,13(1H,septet, J=6,4Hz,CH), 3, 93 (3H, s, CH₃) a l,47(6H,d,J= =6,4Hz,2CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 ΜΗζ)δ = 149, 8, 149, 4, 136, 9, 132,2,

128,8, 128,2, 127,4, 124,6, 122,9, 113,2, 111,5 70,7, 67,3,

55,7 a 20,5.

Príklad 21

Horeuvedeným postupom bola pripravená nasledujúca zlúčenina: a-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrón.

Príklad 22

Syntéza a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N-cyklohexylnitrónu

Uvedené zlúčenina bola pripravená postupom uvedeným v príklade 28 pri použití 3-etoxy-4-hydroxybenzaldehydu, 1-jódhexánu a N-cyklohexylhydroxylamínu. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako pevná látka so 41,3% výťažnosťou a s teplotou bodu topenia 67,3° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1) :2920,7 (CH), 1597,7(C=N), 1341,2(CH₃), 1267,7 (C-O-C) a 1129, O(N-O).

^XH NMR (CDC1₃, 270 ΜΗζ)δ =8,36(1H,d,J=l,9Hz,fenylH),7,39 (lH,dd,J=8,6 a 1,9Hz,fenylH),7,31(1H,s,nitronyl H),6,84(1H,d, J=8,6Hz, fenylH), 4,12(2H,kvartet,J=7,0Hz,CH_Z) ,4,01(2H, t, J=6,8Hz, CH₂), 3, 76 (1H, m, CH) , 1,93 (1 OH, m, 5CH₂) , l,42(3H,t,J= 7,0 Hz,CH₃), 1,32(8H,m,4CH₂) a 0, 88(3H, L, J-7,0Hz,CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 ΜΗζ)δ = 150, 8, 157,6, 132, 6, 124,2,

123,0, 113,2, 112,6, 75,1, 69,0, 64,4, 31,3 30,8, 28,7, 25,3,

24.8, 22,2, 14,4 a 13,6.

Príklad 23

Syntéza a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podía postupu uvedeného v príklade 11 pri použití 4-benzyloxy-3-metoxybenzaldehydu a N-n-butylhydroxylaminu. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako pevná hmota s výťažnosťou 41,7% a s teplotou bodu topenia 81,2°C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹):2995, 1(CH) , 2856, 9(CH), 1593,2(C=N), 1463,1 (CH₃), 1263, 1 (C-O-C) a 1156,1(N-O).

^XH NMR (CDCI3, 270 ΜΗζ)δ =8,42(lH,d,J=2,0Hz,fenylH),7,34 (7H,m,6fenylH a nitronylH),6,86(1H,d,J=8,4Hz,fenylH),5,18(2H, s,CH₂),3,93(3H,s,CH₃) ,3, 93(2H,t,J=7,3Hz,CH₂) , 1,96(2H,kvintet,J= =7,3Hz,CH₂) , 1, 39(2H,sextet,J=7,3Hz,CH₂) aO, 95(3H,t,J=7,3Hz,CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 150, 0, 149, 4, 136, 9, 134,3,

128.8, 128,2, 127,4, 124,4, 122,9, 113,2, 111,4 70,7, 66,6,

55, 9, 29, 4, 19, 4 a 13,2.

Príklad 24

Podía horeuvedeného postupu bola pripravená zlúčenina:

a-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrón

Príklad 25

Syntéza a-(2-etoxyfenyl)-N-n-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa postupu uvedeného v príklade 11, pri použití 2-etoxybenzaldehydu a N-n-butylhydroxylamínu. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako kvapalina s výťažnosťou 44,5%.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(NaCl, cm’¹) : 2959, 6 (CH) , 1594,9(C=N), 1454,8(CH₃), 1245,1 (C-O-C) a 1163,5(N-0).

^XH NMR (CDC1₃, 270 ΜΗζ)δ =9,24(1H,d,J=8,0Hz,fenylH),7,80 (1H,s,nitronylH),7,28(lH,t,J=8,OfenylH),6,95(1H,8,0Hz, fenylH) ,

6,81(1H,d,J=8,0Hz,fenylH),4,02(2H,kvartet,J=6,35Hz,CH₂) , 3, 90 (2H t,J= 7,1Hz,CH₂) , 1, 93(2H,kvintet,J= 7,3Hz,CH₂), 1,40 (5H,m,CH₂ a

CH₃)a 0, 93 (3H, t, J=7,4Hz, CH3) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 156, 6, 131,5, 129, 0, 128, 9, 120,7, 119, 9, 110, 8, 67,2, 63, 8, 29, 5, 19, 3, 14,3 a 13,2.

Príklad 26

Syntéza a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podlá postupu uvedeného v príklade 11, pri použití 3-etoxy-4-metoxybenzaldehydu a N-n-butylhydroxylamínu. Bola izolovaná ako pevná hmota s výťažnosťou 41,1% a s teplotou bodu topenia 117,3° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR (KBr, cm”¹) : 2953,1 (CH), 1593, 9(C=N), 1265, 4 (C-O-C) a

1129,3(N-O).

³H NMR (CDCIs, 270 ΜΗζ)δ =8,35(1H,d,J=1,8Hz,fenylH),7,42 (lH,dd,J=8,5 a 1,8Hz,fenylH),7,27(1H,s,nitronylH),6,86(lH,d,J= =8, 5Hz, fenylH), 4,16(2H,kvartet,J=6,9Hz,CH₂), 3, 87 (5H,m, CH₂a CH₃₎, 1,94(2H, kvintet,J=7,4Hz,CH₂), 1,45(5H,m,CH₂ a CH₃) a 0,95(3H,t, J=7,4Hz,CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 151,2, 148,2, 132,3, 124,1, 122, 9, 112,3, 111,0, 66, 6, 64,2, 55,7, 29, 4 19, 4, 14,3 a 13,2.

Príklad 27

Syntéza a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N-isopropylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 28, pri použití 3-etoxy-4-hydroxybenzaldehydu, 1-jódhezárnj a //-i sopropy ] hydrozyl ami nu. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 47,1% a s teplotou bodu topenia 69,0° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1) :2995, 0 (CH), 1596,9(C=N), 1393,8(iPr), 1261,2 (C-O-C) a 1128,7(N-O).

^ľH NMR (CDC1₃, 270 ΜΗζ)δ =8,36(1H,d,J=2,0Hz,fenyl H),7,40 (1H, dd, J=8,4a2, OH z, fenylH) 7,32 (1H, s, nitronylH) , 6, 86 (1H, d, J=7,4 Hz,CH₂) ,4,13(3H,m,CH₂ a CH),4,02(2H,t,J=6,9Hz,CH₂), 1,82(2H,kvintet, J=7, 4Hz, CH₂), 1, 48 (6H, d, J = 6, 7Hz, 2CH₃) , 1,42 (3H, t, J = 6,9Hz, CH₃) , 1,31 (6H,m, 3CH₂)a 0, 88 (3H, t, J=6, 9Hz, CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 ΜΗζ)δ = 150, 8, 148,6, 132,2, 124,1,

123, 1, 133,2, 112, 6, 69, 0, 67,2, 64,4, 31,3 28,7, 25,3, 22,2, 20,5, 14,4 a 13,6.

Príklad 28

Syntéza a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N-fcert-butylnitrónu

Roztok 3-etoxy-4-hydroxybenzaldehydu (13,28 g, 79,9 mol) a hydroxidu sodného (3,20 g, 79,9 mol) v etanole (120 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 30 min. K roztoku sa naraz pridá 1-jódhexán (18,6 g, 87,9 mol) a pokračuje pod spätným chladičom počas 24 hodín. Roztok sa potom ochladí a etanol sa odstráni rotačným odparovaním. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa filtruje a rotačné odparí. Zvyšok sa zreaguje s N-tert-butylhydroxylamínom (6,94 g) v 200 ml benzénu počas prítomnosti n-toluénsulfonovej kyseliny (0,8 g) pod spätným chladičom počas 24 hodín. Po odparení sa získaný zvyšok čistí rekryštalyzáciou z hexánu a získa sa požadovaná zlúčenina ako pevná látka (11,02 g, celková výťažnosť 57,2%) s teplotou bodu topenia 35,5° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR (KBr, cm’¹) : 2900 (CH) , 1596,2(C=N), 1361,1(CH₃), 1276,0 (C-O-C) a 1144,8(N-O).

^ľH NMR (CI)C1 ₃, 270 ΜΗζ)δ -8,38(1H,d,J-l,7Hz,fény] H),7,45 (lH,dd,J= 8,5 d 1,7Hz,íeny1H),7,42(1H,s,n i tronylH),6,86(1H, d,

J=8,5Hz, fenylH),4,13(2Η,kvartet, J= 7,0Hz,CH₂) , 4,02(2H, t, J = 6,8 Hz,CH₂) , l,82(2H,m,CH₂) , 1,65 (2H, m, CH₂) , 1,58 ( 9H, s, 3CH₃) , 1,42 (3H,t, J=7,0 Hz, CH₃) , 1,31 (4H,m, 2CH₂) a 0, 88 (3H, t, J=6, 3Hz, CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 ΜΗζ)δ = 150, 8, 148, 6, 130, 1, 124,4,

123,4, 113,4, 112,6, 70,0, 69,0, 64,4, 31,3 28,7, 28,0, 25,3, 22,2, 14,4 a 13,6.

Príklad 29

Syntéza a-(2-fluór-4-oktyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

K suchému dimetylformamidu (200 ml) sa pridá 2-fluór-4-hydroxybenzonitril (13,71 g, 100 mol), 1-jódoktán (28,82 g, 120 mol) a fluorid draselný (11,6 g, 200 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom pri 50° C počas 2 hodín a následne pri 90° C počas 2 hodín. Zmes sa potom vleje do mokrého ľadu (400 g) a 37% HCI (10 ml). Výsledný roztok sa extrahuje dietyléterom (3x200 ml). Éterová vrstva sa premyje vodou (2x200 ml) a suší nad Na₂SO₄. Po filtrácii a rotačnom odparení sa získa požadovaný surový medziprodukt 2-fluór-4-n-oktyloxybenzonitril (27,83 g). Tento kvapalný medziprodukt sa potom pridáva v priebehu 5 až 10 minút pri 3 až 13° C do banky, obsahujúcej LiAIH(OEt)₃ [ktorý je čerstvo pripravený z LiAIH₄ (5,03 g 0,1326 mol) a etylacetátu (15,24 g, 0,1730 mol) pri 3 až 8° C v dietyléteri (130 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri 5° C počas 75 minút a po kvapkách sa počas chladenia pridáva vodný roztok 5 N H₂SO₄ (120 ml) . Po oddelení sa vodná vrstva extrahuje dietyléterom (3x100 ml) . Éterová vrstva sa premyje vodou (2x200 ml). Pri štandardnom pracovnom postupe sa získa surový 2-fluór-4-oktyloxybenzaldehyd (26,07 g). Tento produkt sa zmieša s N-tert-butylhydroxylamínom (8,6 g, 96,4 mol), molekulovým sitom (50 g, 4 Á) a silikagélom (10 g) v chloroforme (250 nl). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 23 hodín a pod spätným chladičom pod plynným argónom počas 3 hodín. Zmes sa potom filtruje a rotačné odparí a získa sa zvyšok, ktorý sa prečisti stĺpcovou chromatografiou so silikagelom pri elúcii hexánom/etylacetátom (objemový pomer 4:1). Požadovaná zlúčenina (12,90 g) sa získa s celkovou výťažnosťou 39,9% ako bledožltá pevná látka s teplotou bodu topenia 35,6° C (Rf = 0,36 na doske zo silikagélu, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomere 4:1 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr,cm^-1) :2928,1(CH),2855,1(CH),1617,8(C=N),1556,8(benzénový kruh), 1287,0 (Ar-F),1161,2(Ar-0),1129,4(N-0) a 1105,4 (alkyl-O).

³H NMR (CDCI3, 270 ΜΗζ)δ =9, 288 (1H,d, J_h=Jf=8,9Hz,aromatický H), 7,702 (1H, s, CH=N), 6, 684 (1H, dd, Jh=8,9Hz, J_h=2, 5Hz, aróma tie kýH), 6, 586 (1H, dd, J_F=13, 7Hz, J_H=2, 5Hz, aromatickýH), 3, 937 (2H, t, J=6, 6Hz, OCH₂),1,745 (2H,m,CH₂) , 1,568 (9H,s,3CH₃), 1,408 až l,251(10H,m, (CH₂)₅) a 0, 851 (3H, t, J=6, 9Hz,CH₃) .

¹³C NMR {CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 161,959 (d, J=ll, 4Hz) ,

161,959(d,J=253,9Hz), 130, 103, 122,232(d,J=8,3Hz) , 112,363 (d, J=8,3Hz), 109, 892, 101, 693(d,J=25, 9Hz), 70, 630, 68,372, 31 459, 28,958, 28,851, 28,683, 27,936, 25,587, 22,261 a 13,658.

Príklad 30

Syntéza a-(2,4,6-trietoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podlá postupu popísaného v príklade 11, pri použití 2,4,6-trietoxybenzaldehydu a -N-tertbutylhydroxylamínu. Bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 92,3% a s teplotou bodu topenia 109,1°C. Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^_1=2978,5 (CH) , 1608,2 (C=N) , 1438,6 (CH₃), 1231,2 (C-O-C) a 1132,3(N-O).

³Η NMR (CDCI3, 270 MHz):δ=7,46(1H,s,nitronylH) , 6, 07(2H, s, 2fenylH) , 3,98(6H,m,3CH_Z) , 1,56(9H,s,3CH₃) a 1,32(9H,m,3CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 ΜΗζ)δ = 161,9, 159,3, 125, 0, 92,3,

69, 3, 63, 9, 63,4, 28,1, 14,5 a 14,3.

Príklad 31

Syntéza α-(2,4,6-trietoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 11, pri použití 2,4,6-trietoxybenzaldehydu a -N-cyklohexylhydroxylamínu. Bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 87,4% a s teplotou bodu topenia 145,7° C. Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr,cm'¹⁼ 2935(CH), 1601(C=N), 1391(CH₃), 1167(C-O-C) a 1133(N-O).

³H NMR (CDC1₃, 270 MHz)-.5=7,34 (1H, s,nitronylH), 6,06 (2H, s,

2fenyl H),3,99(6H,m,3CH₂) , 3, 80(lH,m, CH),1,94(10H,m,5CH₂) a 1,32 (9H,m, 3CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 MHz)5 = 162, 1, 159,4, 127,2, 102,0,

92,2, 74,1, 64,0, 63,4, 31,0, 29,6, 24,8, 14,5 a 14,4.

Príklad 32

Syntéza a-(2-n-butoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 28 pri použití 2-hydroxybenzonitrilu, 1-jódbutánu a -N-tert-butylhydroxylamínu. Zlúčenina bola izolovaná ako viskózny olej s celkovou výťažnosťou 77,4%.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(NaCl, cm¹) : 3074 (ArCH), 2962 (CH), 1594 (C=N), 1468 (CH₃), 1244 (C-O-C) a 1132(N-O).

^ľH NMR (CDCI3, 270 MHz) :5=9,29 (lH,dd, J=7,9 a 1,7 Hz, fenylH),8,06(1H a nitronylH),7,29(1H,td,J=7,9 a 1,7Hz,fenyl H), 6,96(1H,t,J=7,9Hz,fenylH),6,82(lH,d,J=7,9Hz,fenylH),3,98(2H,t, J=6, 3Hz, CH₂) , 1,75 (2H, kvintet, J= 6, 9Hz, CH₂) , 1,57 (9H,m, 3CH₃) ,1,50 (2H,m,CH₂) a 0, 96 ( 3H, t, J=7,3Hz, CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 MHz)5 = 157,1, 131,4, 128,8, 124,7,

120, 7, 120, 4, 110, 8, 70, 7, 67, 9, 30, 9, 28,0, 19, 0 a 13,4.

Príklad 33

Syntéza a-(3,4-dietoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

Uvedené zlúčenina bola pripravená podía postupu uvedeného v príklade 11, pri použití 3,4-dietoxybenzaldehydu a N-tertbutylhydroxylamínu. Bola izolovaná ako pevná látka s výťažnosťou 93,7% a s teplotou bodu topenia 57,9° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm“¹):2984(CH),1596(C=N), 1272(C-O-C) a 1146(N-O). NMR (CDC1₃, 270MHz):δ = 8,41(1H,d,J=1,9Hz,fenylH), 7,46 (lH,dd,J=8,4 a 1,9Hz,fenylH), 7,43(1H,s,nitronylH), 6,86(lH,d,

J=8,4Hz,fenylH), 4,14(2H,kvartet,J=7,0Hz,CH₂), 4,13(2H,kvartet, J=7,0Hz, CH₂), 1,58 ( 9H, s, 3CH₃), 1,45 (3H, t, J=7,0Hz, CH₃) a 1,44 (3H, t, J=7,0Hz,CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9ΜΗζ):δ = 150, 5, 148,4, 130,2, 124,4,

123,4, 113,0, 112,3, 70,1, 64,3, 28,0, 14,4 a 14,3.

Príklad 34

Syntéza a-(2-fluór-4-heptyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podía postupu uvedeného v príklade 28, pri použití 2-fluór-4-hydroxybenzonitrilu, 1-jódheptánu a -N-tert-butylhydroxylamínu. Zlúčenina bola izolovaná ako pevná biela látka s celkovou výťažnosťou 66,0% a s teplotou bodu topenia 38,8° C (R_f=0,21 na doske zo silikagélu, pri použití hexánu/etylacetátu v objemovom pomere 4:1 ako eluantu) .

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm“¹): 2930, 1(CH), 2857,5(CH), 1618,6(C=N), 1556,6 (benzénový kruh), 1286,8(Ar-F), 1161,6(Ar-0), 1129,4(N—O) a

1105,4(alkyl-O).

^XH NMR (CDCI3, 270ΜΗζ):δ = 9, 291 (1H, t, Jh=Jf=8,9Hz, aromatickýH) , 7,723(1H,s,CH=N), 6, 700(1H,dd,J_H= 8,9Hz,J_H= 2,6Hz,aromat ickýH),6,603(lH,dd,J_F= 13,1Hz, J_H-2,6Hz,aromatickýC), 3, 954(2 H, t, J-6, 6Hz,OCH_z) ,1,747 f2H,rri,CH₂) , 1,585 ( 9H, s, 3CH₃) ,1,445 až 1,28 6 (8H,rn (CH₂) 4) a 0, 872 ( 3H, L, J~6, 8Hz, CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9MHz) :δ = 161,997(d,J=12,4Hz), 161,990 (d,J=253, 9Hz) , 130, 133, 122, 354(d,J=8,3Hz), 112, 332(d,J=8,3

Hz), 109,922, 101,716(d,J=24,9Hz), 70,645, 68,387, 31,429,

28,683, 27,951, 25,556, 22,216 a 13,658.

Príklad 35

Syntéza a-(2-fluór-4-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

Uvedené zlúčenina bola pripravená podlá postupu uvedeného v príklade 29, pri použití 2-fluór-4-hydroxybenzonitrilu, etyljodidu a -N-tert-butylhydroxylamínu. Zlúčenina bola izolovaná ako bledožlté kryštáliky s celkovou výťažnosťou 64,7% a s teplotou bodu topenia 82,5° C (Rf = 0,16 na doske zo silikagélu, pri použití hexánu/etylacetátu v objemovom pomere 4:1 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm’¹): 2978,4 (CH), 2938,0 (CH), 1616, 3 (C=N), 1560,7 (benzénový kruh), 1290,0(Ar-0), 1128,7(N-O), 1112,9(Ar-F) a 1042,3(alkyl-O).

^XH NMR (CDCI3, 270MHz):δ = 9, 300(1H, t,J=9,0Hz,aromatický H),7,716 (1H,s,nitronylCH), 6,695(1H,dd,J=9,0Hz,J=2,4Hz,aromatickýH),6,597(1H,dd,J=13,1Hz,J= 2,4Hz,aromatickýH),4035(2H,q,J =6,9Hz,OCH₂) ,1,581 (9H,s,3CH₃) a 1,396(3H,t,J=6,9Hz,CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9ΜΗζ):δ = 161,952 (d, J_F=254,9Hz, 161,738 (d, J_F=12,4Hz),130,118, 122,285(d, J_F=9,3Hz),112,409(d,Jp=8, 3Hz), 109, 846, 101,708, (d, J_F=25,9Hz, 70, 660, 63, 842, 27,936 a 14,177.

Príklad 36

Syntéza a-(2-fluór-4-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrónu

Uvedené zlúčenina bola pripravená podía postupu uvedeného v príklade 29, pri použití 2-fluór-4-hydroxybenzonitrilu, etyljodidu a -N-cyklohexylhydroxylamínu. Zlúčenina bola izolovaná ako bledožlté kryštáliky s celkovou výťažnosťou 58,8% a s teplotou bodu topenia 112,7° C (R_f =0,17 na doske zo šili51 kagélu, pri použití hexánu/etylacetátu v objemovom pomere 4:1 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1): 2956,5(CH), 2933,2(CH), 1616,9(C=N>, 1558,7 (benzénový kruh), 1287,4(Ar-O), 1158,7(N-0), 1103,5(Ar-F) a

1039,6(alkyl-O).

^rH NMR (CDC1₃, 270MHz):δ = 9,245(1H,t,J=9,0Hz,aromatickýC), 7,580(1H,s,nitronylCH), 6, 689(1H,dd,J= 9,0Hz,J=2,5Hz,aromatickýH), 6, 580(1H, dd,J=14,3Hz,J=2,5Hz,aromatickýH,4,022(2H, q, J=6,9Hz,OCH₂) , 3, 805(1H, tt, J=ll,3Hz,J=4,1Hz,N-CH),2,069 až 1,990 (2H,m,cyklohexyl 2H), 1, 958 až 1,862(4H,m,cyklohexyl4H), 1,694 až 1,651(1H,m,cyklohexylH), 1,386(3H,t,J=6,9Hz, CH₃) a 1,333 až 1,176(3H,m,cyklohexyl 3H).

¹³C NMR (CDCI3, 67,9ΜΗζ):δ = 161,734 (d, J_F=13, 0Hz), 161,639 (d, J_F=253, 9Hz), 130,255, 124,703 (d, J_F=8,3Hz), 112,165 (d,J_F=8,3

Hz), 109,953, 101,731,(d,J_F=24,9Hz), 75,587, 63,857, 30,819,

24,702 a 14,177.

Príklady 37 a 38

Pri použití horeuvedených pracovných postupov boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

a-(2-etoxyfenyl)-N-l-adamantylnitrón a a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-l-adamantylnitrón.

Príklad 39

Syntéza a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklopentylnitrónu

4-etoxybenzaldehyd (22,0 g, 0,1467 mol) a N-cyklopentylhydroxylamín (14,1 g, 0,1398 mol) boli zmiešané v toluéne (200 ml) s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (1,0 g, 5,26 mol) . Zmes bola pod spätným chladičom pod argónovou atmosférou zohrievaná počas 3 hodín s Dean-Starkovým lapačom na odstránenie vznikajúcej vody. Roztok bol rotačné odparený a bol získaný biely prášok, ktorý bol prečistený okamihovou chrómatogra52 fiou na silikagéli s EtOAc ako eluantom, potom skryštalizovaný zo zmesi rozpúšťadiel hexánu a EtOAc. Uvedená zlúčenina bola získaná ako pevná hmota (21,24 g, výťažnosť 65,1%) s teplotou bodu topenia 95,1° C (R_f=0,18 na doske zo silikagélu, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomerem 2:1 ako eluantu) .

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1): 2977(CH), 2873(CH), 1601(C=N a (benzénový kruh), 1575(benzénový kruh), 1251(Ar-0) a 1169(N-O).

^lH NMR (CDC1₃, 270MHz):δ = 8,22(2H,d,J=9,0Hz,aromatický

2H),7,41(lH,s,CH= N),6,91(2H,d,J= 9,0Hz,aromatický2H),4,40(1H, tt, J=6, 3 a 7,8Hz,CH) ,4,07 (2H,q, J=7,0Hz, OCH₂) ,2,33 až 2,20 (2H, m,cyklopentyl 2H), 2,04 až 1,86(4H,m,cyklopentyl4H), 1,70 až

1,54(2H,m,cyklopentyl2H) a 1,42(3H,t,J=7,0 Hz,CH₃)ppm.

¹³C NMR (CDCI3, 67,9ΜΗζ):δ = 160,13, 132,45, 130,39,

125,56, 114,19, 75,72, 63,45, 31,25, 25,56 a 14,66 ppm.

Príklad 40

Syntéza a-(4-etoxyfenyl)-N-fcerfc-oktylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená oxidáciou N-(4-etoxyfenyl)-N-tert-oktylamínu m-chlór-peroxybenzoovou kyselinou v metylénchloride. Amín bol syntetizovaný prostredníctvom NaBH₄ redukciou zo zodpovedajúceho imínu, ktorý bol získaný kondenzáciou 4-etoxybenzaldehydu s tert-oktylamínom v metanole. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako biele kryštáliky s výťažnosťou 65,0% a s teplotou bodu topenia 100,8° C (Rf = 0,33 na silikagélovej doske, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomere 7:3 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹): 2978 a 2951 (CH), 1605 (C=N a benzénový kruh), 1563(benzénový kruh), 1263(Ar-0) a 1114(N-O).

^ςΗ NMR (CDCI3, 270 ΜΗζ):δ = 8,27(2H,d,J=9,0Hz,aromatický2H), 7,49 (lH,s,CH=N), 6,91(2H,d,J-9,0Hz,aromatický2H),4,08 (2Η, q, J=7, OHz, OCH₃) , 1,97 (2H, S, CH₂) , 1,64 ( 6H, S,2CH₃) , 1, 42(3H,t, J= =7,0Hz,CH₃) a O, 97(9H,s,3CH₃)ppm.

¹³C NMR (CDCI3, 67,9ΜΗζ):δ = 160, 12, 130, 55, 130, 17,

124,11, 114,20, 73,20, 63,49, 51,35, 31,61, 30,69, 28,82 a

14,72 ppm.

Príklad 41

Syntéza a-(4-benzyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

Zmes 4-benzyloxybenzaldehydu, N-tert-butylhydroxylamínu a katalytického množstva monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny bola v benzéne zohrievaná pod spätným chladičom pod argónovou atmosférou s Dean-Starkovým lapačom na zachytávanie vzni-kajúcej vody. Zmes bola potom rotačné odparená a zvyšok bol vyčistený rekryštalizáciou. Uvedená zlúčenina bola získaná ako biely prášok s výťažnosťou 89,3% a s teplotou bodu topenia 111,0° C (Rf = 0,66 na silikagélovej doštičke, pri použití EtOAc ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹): 2982(CH), 1601(C=N a benzénový kruh), 1508 (benzénový kruh, 1242(Ar-0) a 1170(N-O) a 1005(benzyl-O).

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 270MHz):δ = 8,29(2H,d,J=9,2Hz,aromatický

2H),7,46(1H,s,CH=N),7,41až 7,31(5H,m,aromatický5H),7,00 (2H,d,

J= 9, 2Hz, aromatický2H), 5,10 (2H, s,OCH₂) a 1,60 (9H,s,3CH₃) ppm.

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 MHz) :δ = 159, 89, 136, 47, 130, 64,

129,35, 128,52, 128,00, 127,42, 124,23, 114,58, 70,05, 69,91 a 28,25 ppm.

Príklad 42

Syntéza a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklopentylnitrónu

Zmes 4-benzyloxybenzaldehydu (20 g, 94,23 mol), N-cyklopentylhydroxylamínu 14,3 g, 141,34 mol), molekulového sita (60 g, 4 Ä) a silikagélu (15 g) v chloroforme (300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou počas 48 hodín a potom ešte počas 3 hodín pod spätným chladičom. Zmes sa filtruje a rotačné odparí na kryštály, ktoré po rekryštalizácii z hexánu a EtOAc vytvoria biele kryštáliky požadovanej zlúčeniny (23,7 g, výťažnosť 85,1%), s teplotou bodu topenia 115,1° C (Rf = 0,35 na silikágelovej doske, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomere 1:1 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm'¹): 2953(CH), 2867(CH), 1601(C=N a benzénový kruh), 1505(benzénový kruh), 1251(Ar-0), 1139(N-O) a 1009 (benzyl-O).

NMR (CDC1₃, 270MHz):δ = 8,23(2H, d,J=9,2Hz,aromatický 2H),7,40(1H,s,CH=N),7,43 až 7,27(5H,m,aromatický5H),6,98(2H,d, J= 9,2Hz,aromatický2H),5,08(2H,s,OCH₂), 4,36(1H, tt, J= 7,7&6,lHz, CH),2,33 až 2,20(2H,m,cyklopentyl2H),2,04 až 1,86(4H,m,cyklopentyl4H) a 1,70 až 1,54(2H,m,cyklopentyl2H)ppm.

¹³C NMR (CDCI3, 67,9ΜΗζ):δ = 159,79, 136,39, 132,21, 130,30, 128,47, 127,94, 127,36, 123,96, 114,56, 75,71, 69,85, 31,21 a 25,50 ppm.

Príklad 43

Syntéza a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklohexylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 42, pri použití 4-benzyl-oxybenzaldehydu a N-cyklohexylhydroxylamínu. Bola získaná ako bledožltá pevná hmota s výťažnosťou 81,2% s teplotou bodu topenia 129,0° C (Rf = 0,30 na silikagélovej doštičke, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomere 1:1 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹): 2993 (CH), 2854 (CH), 1603 (C=N a benzénový kruh), 1507(benzénový kruh), 1251 (Ar-0), 1138(N-O) a 1012(benzyl-0 .

Hl NMR (CDCL₃, 270 MHz) :δ = 8,24 (2H,d, J=8,90Hz, aromatický2H), 7,35(1H,s,CH=N),7,44 až 7,32(5H,m,aromatický5H),7,00 (2H,d,J= 8,9Hz,aromatický2H),5,11 (2H,s, OCH₂),3,79(lH,m,CH),2,10 až 1,89(6H,m, cyklopentyl6H),1,70(1H,m,cyklopentyllH) a 1.22 až 1,45(3H,m,cyklopentyl 3H)ppm.

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 MHz) :δ = 159, 90, 136,51, 131,70, 130,44, 128,58, 128,05, 127,45, 124,05, 114,68, 75,14, 69,97, 31,12 a 25,09ppm.

Príklad 44

Syntéza a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklopentylnitrónu

Uvedené zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 42, pri použití 2-etoxy-benzaldehydu a N-cyklopentylhydroxylamínu. Bola získaná ako biele kryštáliky s výťažnosťou 72,6% a s teplotou bodu topenia 87,3° C (Rf = 0,43 na silikagélovej doštičke, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomere 2:1 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹): 2976 (CH,, 2957 (CH), 1636 (C=N), 1597 a 1564 (benzénový kruh), 1251(Ar-0), 1165(N-O) a 1043(Et-O).

³H NMR (CDCI3, 270MHz):δ = 9, 33(1H,dd,J=7,8 a 1,7Hz, aromatickýlH),7,98(1H, s,CH=N),7,32(1H,ddd,J=8,2, 7,5 a l,7Hz,aromatickýlH),6,99(1H,td,J=6,1 a 7,8Hz,CH),4,07(2H,q,J=7,0Hz, OCH₂),2,35 až 2,22(2H,m,cyklopentyl2H),2, 07 až 1,88(4H,m,cyklopentyl4H),1,72 až 1,57(2H,m,cyklopentyl2H) a l,45(3H,t,J= 7,0 Hz,CH₃)ppm.

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 MHz) :δ = 156, 11, 131,00, 128,64, 127,31, 120,50, 119,88, 110,57, 76,64, 63,85, 31,38, 25,55 a 14,74ppm.

Príklad 45

Syntéza a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-tert-oktylnitrónu

Roztok 3-etoxy-4-metoxybenzaldehydu, N-tert-oktylhydroxylamíriu a katalytického množstva HCI v metanole s molekulovým sitom bol zohrievaný počas 90 hodín pod spätným chladičom a soxhletom na odstránenie vody. Uvedená zlúčenina bola získaná ako biely prášok s výťažnosťou 60,0%, s teplotou bodu topenia 77,5° C (R_f = 0,40 na silikagélovej doštičke, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomere 3:2 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1): 2975(CH), 1636(C=N), 1597 a 1575(benzénový kruh), 1279(Ar-O), 1145(N-O) a 1039 a 1026(alkyl-O).

NMR (CDC1₃, 270MHz) :δ = 8,44(1H,d,J=2,0Hz,aromatickýlH ), 7 , 50 ( 1H, dd, J= 8,3&2,0Hz,aromatickýlH),7,43(1H,s,CH= N), 6,90(lH,d,J= 8,3Hz, aromatickýlH),4,20(2H,q,J= 7,0Hz,OCH₂) , 3, 91 (3H,s,CH₃), 1,97 (2H, s,CH₂) , 1, 64 (6H, s, 2CH₃) ,1,48(3H,t,J=7,0Hz,CH₃) a 0, 98(9H,s,3CH₃)ppm.

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 MHz) :δ = 150, 44, 147,71, 130,41,

124,56, 122,85, 112,22, 110,67, 73,36, 64,23, 55,87, 51,43,

31,63, 30,68, 28,78 a 14,72ppm.

Príklad 46

Syntéza a-(3- etoxy-4- metoxyfenyl) -N- (2, 4-dimetyl-2-pentyl) nitrónu

Uvedenú zlúčeninu možno pripraviť podía postupu popísaného v príklade 45, pri použité 3-etoxy-4-metoxybenzaldehydu a N2,4-dimetyl-2-pentylhydroxylamínu.

Príklad 47

Syntéza a- [4- (4-f luórbenzyloxy) fenyl] -ΛΖ-tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená zohrievaním benzémového roztoku 4-(4-fluórbenzyloxy)-benzaldehydu a -N- tert-butylhydroxylaminu počas 21 hodín pod spätným chladičom s prísadou kyseliny p-toluénsulfonovej ako katalyzátora. Zlúčenina bola získaná ako pevná látka s výťažnosťou 98,5% a s teplotou bodu topenia 180,3° C (R_f = 0,16 na silikagélovej doštičke, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomere 1:1 ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹): 2984(CH), 1607(C=N a benzénový kruh), 1509 (benzénový kruh), 1218(Ar-0) a 1121(N-O).

^XH NMR (CDC1₃, 270 MHz):δ = 8,29(2H,d,J=9,0Hz,aromatický2H) , 7,47(1H, s, CH=N),7,40(2H,dd,J=8,7 a 5,3Hz,aromatický2H), 7,07(2H,t,J= 8,7Hz, aromatický2H),6,99(2H,d,J= 9,0Hz,aromatický 2H) ,5,07 (2H,s,CH₂O) a 1,61 (9H, s, C (CH₃) 3) ppm.

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 MHz) :δ = 162,49, (d, J_F = 246, 5Hz),

159, 69, 132,26, 130,66, 129, 37, 129, 27, 124,39, 115, 47(d,J_F = =21,3Hz), 114,55, 70,12, 69,25 a 28,27 ppm.

Príklad 48

Syntéza a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklobutylnitrónu

Roztok 3-etoxy-4-metoxybenzaldehydu, chlorovodíkové soli cyklobutylamínu, molekulového sita a silikagélu v chloroforme bol zohrievaný pod spätným chladičom počas 20 hodín. Filtráciou a rotačným odparením bol získaný zodpovedajúci imín, ktorý bol ihneď redukovaný NaBH₄ v etanole na N-cyklobutyl-N-(3-etoxy-4-metylbenzyl)amín. Tento amín bol ihneď oxidovaný H₂O₂/ / (Na₂WO₄ v acetóne/vode na požadovanú nitrónovú zlúčeninu. Tá bola získaná ako krémovo zafarbené kryštáliky s celkovou výťažnosťou 19,9% a s teplotou bodu topenia 112,7° C (R_f = 0,30 na silikagélovej doštičke, pri použití EtOAc ako eluantu). Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹): 2980(CH), 2935(CH), 1634(C=N), 1597 a 1586 (benzénový kruh),1265(Ar-0), 1134(N-O) a 1047 a 1021(alkyl-O).

³H NMR (CDCI3, 270 MHz):δ = 8,48(1H,d,J=2,0Hz,aromatickýlH),7,42(lH,dd,J=8,5 a 2,0Hz,aromatickýlH),7,30(1H,t,CH = =N), 6,89(lH,d,J=8,5 Hz,aromatickýlH),4,53(1H,kvintet,J=8,1Hz, cyklobutylCH),4,19(2H,q,J=7,0Hz,OCH₂), 3, 91(3H, s, CH₃), 2,84 až 2,68 (2H,m, cyklobutyl2H),2,36 až 2,25(2H,m,cyklobutyl2H),1,91 až 1,75(2H,m,cyklobutyl2H) a 1,48 ( 3H, t, J=7,0Hz, CH₃) ppm.

¹³C NMR (CDC1₃,67,9 ΜΗζ):δ = 150, 68, 147,73, 132, 30,

123,77, 122,86, 112,11, 110,71, 67,45, 64,18, 55,83, 26,97,

14,69 a 14,15 ppm.

Príklad 49

Syntéza a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- (4-metylpent-2-yl)nitrónu

3-etoxy-4-metoxybenzaldehyd (12,0 g, 0,0666 mol) a N-(4-metylpent-2-yl)hydroxylamín (9,36 g, 0,0799 mol) boli zmiešané v benzéne (200 ml) s monohydrátom kyseliny -toluén-sulfónovej (1,0 g, 5,26 mol). Zmes bola zohrievaná počas 16 hodín pod spätným chladičom a argónovou atmosférou s Dean-Starkovým lapačom na odstránenie vznikajúcej vody. Roztok bol rotačné odparený, rozpustený v etylacetátu, premytý 5%-ným vodným roztokom hydroxidu sodného a vysušený nad síranom horečnatým, filtrovaný a koncentrovaný. Požadovaná zlúčenina bola získaná ako biela tuhá hmota (výťažnosť 17,7 g, 91,8%) s teplotou bodu topenia 87,2° C (R_f = 0,31 na silikagélovej doštičke, pri použití hexánu/EtOAc v objemovom pomer 1:1 ako eluantu). Polotovar N- (4-metyl-2-pentyl)hydroxylamín bol pripravený redukciou 4-metyl-2-pentanonoximu kyánborohydridom sodným v metanole s prísadou HCI ako katalyzátora.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1): 2962(CH), 1632(C=N a benzénový kruh), 1588 (benzénový kruh), 1265(Ar-O) a 1129(N-O).

³H NMR (CDC1₃, 270 MHz):δ = 8,44(1H,d,J=2,0Hz,aromatickýH) , 7, 45 {1H, dd, J=8, 5 a 2,0Hz, aromatickýH),7,33(1H,s,CH=N), 6,89 (H, d, J=8,5Hz, aromatickýH), 4,19 (2H,q, J=7,0Hz, OCH₂) , 4,07 (1H, m,N(0)CH),3,91(3H,s,OCH₃), 2,09 až 1,99(1H,m,pentylC⁴H), 1, 66 až 1,34(8H,m,CH3 v EtO,pentylC¹^ a pentyl C³H2),0,95(3H,d,J=8,4Hz, pentylC⁵H₃) a 0, 94(3H,d,J=8,6Hz,4-metyl v pentyle)ppm.

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 MHz) :δ = 150, 55, 117,75, 132,59,

123,88, 122,64, 112,12, 110,69, 69,93, 64,19, 55,83, 43,09,

24,74, 22,80, 22,10, 19,64 a 14,67ppm.

Príklad 50

Syntéza a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklooktylnitrónu

Roztok 4-benzyloxybenzaldehydu (12,7 g, 0,060 mol), N-cyklooktylhydroxylamínu (10,0 g, 0,070 mol) a katalytické množstvo HCI v metanole (300 ml) sa pod spätným chladičom zohrieva počas 56 hodín v prítomnosti molekulového sita a soxhletu na odstránenie vody. Reakčná zmes sa koncentruje a suší na stĺpci silikagélu a hexánom/etylacetátom sa získa bledožltý prášok (9,53 g, výťažnosť 47,0%) s teplotou bodu topenia 107,5° C (R_f= =0,46 na silikagélovej doštičke pri použití hexánu:EtOAc v objemovom pomere 1:1 ako eluantu). Predzlúčenina N-cyklooktyl-hydroxylamín bola pripravená redukciou cyklooktanonoximu kyánborhydridom sodným v prostredí kyselina octová/tetrahydrofuran.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm¹): 3061(CH), 2967(CH), 1648(C=N), 1603 (benzénový kruh), 1579(benzénový kruh), 1251(Ar-0) a 1147(N-O).

^XH NMR (CDC1₃, 270 MHz):δ = 8,22(2H,d,J=9,0Hz,aromatický2H),7,47 až 7,29(6H,m,aromatický5H a CH=N), 6,99(2H,d,J=9,0

Hz,aromatický2H),5,10(2H,s,benzylCH₂), 4,08 až 3,97 (lH,m,N(O) CH),2,31 až 2,15(2H,m,cyklooktyl),2,10 až 1,97(2H,m,cyklooktyl),l,94 až 1,76 (2H,m, cyklooktyl) a 1,76 až 1,40 (8H,m, cyklooktyl) ppm.

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 MHz) :δ = 159, 80, 136,47, 131,27,

130,34, 128,56, 128,02, 127,44, 124,07, 114,64, 76,73, 69,93, 31,96, 26,54, 26,01 a 24,70ppm.

Príklady 51 až 80

Podľa horeuvedených pracovných postupov a príslušných východzích materiálov boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

a-(2-etoxyfenyl)-N-benzylnitrón a- ( 3-etoxy-4-metoxyfenyl) -N- (2, 2, 4,4-tetrametylpent3-yl) nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-but-2-ylnitrón a- (2-etoxyfenyl)-AZ-but-2-ylnitrón α- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) -AZ-cyklopentylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-AZ-n-propylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-AZ-n-propylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-AZ-isopropylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- (2-metylbut-2-yl)nitrón a-(2-etoxyfenyl)-N- (2-metylbut-2-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-AZ-cyklooktylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-AZ-cyklobutylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-AZ-cyklobutylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-AZ-tert-oktylnitrón a-[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl] -AZ-cyklohexylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-oktylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-AZ-cyklopropylnitrón a-[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl] -AZ-isopropylnitrón a- (2-etoxyfenyl)-AZ-cyklooktylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-AZ-cyklopropylnitrón a- (3-etOxy-4-metoxyfenyl) -N- (3, 5-dimetyl-l-adamantyl)nitrón a- (4-benzyloxyfenyl)-AZ-l-adamantylnitrón a- (3-etOxy-4-metoxyfenyl)-W-l-metoxy-2-metylprop-2-yl)nitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-ΑΖ-2-adamantylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-AZ-cyklooktylnitrón a- (4-etoxyfenyl)-AZ-l-adamantylnitrón a-[4-(4-metoxybenzyloxy)fenyl]-N-tert-butylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- (3-metylbut-l-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-AZ-cyklooktylnitrón a a- [4- (4-f luórbenzyloxy) fenyl] -ΛΖ-cyklopentylnitrón.

Porovnávací príklad 1

Syrí t é za a- (2-met oxy f enyl) -AZ-tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa pracovného postupu popísaného v príklade Ί, pri použití 2-metoxybenzaldehydu a λ’-tert-butylhydroxylaminu. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako biele kryštáliky s celkovou výťažnosťou 82,9% a s teplotou bodu topenia 109,1° C (Rf = 0,53 na silikagélovej doštičke, pri použití etylacetátu ako eluantu).

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1): 3004,0(aromatický CH), 2966(CH), 1593,4 (C=N), 1556,1 (benzénový kruh), 1235,4(Ar-0), 1125,5(N-O) a

1017,3(alkyl-O).

^ΧΗ NMR (CDCIa, 270 MHz) :δ = 9,343 (1H,dd, J= 7,9Hz, J= 1,7 Hz, aromatickýH), 8,025(1H,s,nitronylCH), 7,329(1H,td,J=7,9Hz,

J=l,7Hz,aromatickýH), 6, 993(1H,t,J=7,7Hz,aromatickýH), 6,856(1H, d, J =8,4Hz,aromatickýH), 3, 841 (3H, s,OCH₃) a 1, 587 (9H,s,3CH₃).

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 MHz) :δ = 157,452, 131,353, 128,836,

124,535, 120,890, 120,234, 109,739, 70,843, 55,392 a 28,058.

Porovnávací príklad 2

Syntéza a-(3-metoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa pracovného postupu uvedeného v príklade 11, pri použití 3-metoxybenzaldehydu a N-tert-butylhydroxylamínu. Zlúčenina bola izolovaná ako kryštalická pevná látka s celkovou výťažnosťou 56,5% a s teplotou bodu topenia 93,4° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1): 2977(CH), 1589(C=N), 1110(N-O) a 1035(C-O).

^XH NMR (DMSO-de, 270 MHz):δ = 8,20(lH,m,fenylH), 7,84 (1H, s,nitronyl H),7,78(lH,d,J=8,0Hz,fenylH,),7,33(1H,t,J=8,OHz,fenylH) , 6, 98 ( 1H, dd, J=8 , 1 , 2, 5Hz,fenylH),3,77(3H,s,CH₃) a 1,51 (9H,s, 3CH₃) .

¹³C NMR (DMSO-de, 67,9 MHz) :δ - 159, 76, 133, 55, 129, 80,

129,40, 121,96, 116, 41, 1 13, 34, 70,89, 55, 35 a 28,04.

Porovnávací príklad 3

Syntéza a-(4-etoxyfenyl)-N-isopropylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa pracovného postupu uvedeného v príklade 11, pri použití 4-etoxybenzaldehydu a N-isopropylhydroxylamínu. Zlúčenina bola získaná ako pevná látka s výťažnosťou 41,2% a s teplotou bodu topenia 115,1° C. Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm'¹): 2979,6(CH), 1597,5(C=N), 1302, 4 (CH₃), 1259,2 (C-O-C) a 1169,4(N-O).

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 270 MHz):Ô = 8,20(2H,d,J=9,0Hz,fenyl2CH),

7,33(1H,s, nitronylCH),6,88(2H,d,J=9,0Hz,fenyl2CH),4,06(3H,m,CH₂ a CH),l,46(6H,m,2CH₃) a 1,40 (3H,m, CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃, 67,9 MHz) :δ = 160, 6, 131,8, 130, 7, 123, 8,

114,4, 67,1, 63,4, 20,5 a 14,3.

Porovnávací príklad 4

Syntéza a-(4-butoxyfeny1)-N-tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa pracovného postupu popísaného v príklade 11, pri použití 4-butoxybenzaldehydu a N-tert-butylhydroxylamínu. Zlúčenina bola získaná ako pevná látka s výťažnosťou 96% (7,18 g) a s teplotou bodu topenia

68,5° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

²H NMR (CDC1₃, 270 MHz):δ = 8,27(2H,d,J=8,8Hz,fenyl2H),

7,45(1H,s,nitronylH), 6,91(2H,d,J= 8,8Hz,fenyl,2H), 4,00(2H,t,

CH₂), 1,60 (9H, s, terfc-butylH), 1,50 (4H,m, 2CH₂) a 0,97(3H,t,J = 6,7 Hz,CH₃) .

Porovnávací príklad 5

Syntéza a- (4-pentyloxy f enyl) -N- tert-butylnitrónu

Uvedená zlúčenina bola pripravená podľa pracovného postupu popísaného v príklade 2, pri použití 4-hydroxybenzaldehydu, 1-jódpontánu a 2-metyl-2-nitropropánu. Uvedená zlúčenina bola izolovaná ako pevná látka s celkovou výťažnosťou 75% a s teplotou bodu topenia 43,2°.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

IR(KBr, cm^-1): 3092,7(CH), 2972, 1(CH), 1604,9(C=N), 1362,9 (CH₃), 1258,8(C-O-C) a 1117,3(N-O).

^XH NMR (CDC1₃, 270 MHz):δ = 8,24(2H,d,J=9,1Hz,fenyl2H),

7,43(1H,s,nitronylH), 6,69(2H,s,J=9,1Hz,fenyl2H), 3,97(2H,t,J=

6,4Hz,CH₂), 1,76 (2H,m, CH₂), 1,57 (9H, s, 3CH₃), 1,39 (4H, m, 2CH₂) a

0, 90 (3H, t, J=6, 9Hz,CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3, 67,9 MHz) :δ = 160, 8, 130, 9, 129, 7, 124,0,

114,4, 69, 9, 68,0, 28,5, 28,0, 27,8, 22, 1 a 13,6.

Porovnávací príklad 6

Syntéza a-(4-hexyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu

Roztok 4-hexyloxybenzaldehydu (3,83 g, 18,6 mol) v 120 ml benzénu bol zohrievaný s N-tert-butylhydroxylamínom (3,32 g, 37,2 mol) pod spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes bola koncentrovaná rotačným odparovaním a výsledný zvyšok prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pri použití 50:50 etylacetátu/hexánu a získaná požadovaná zlúčenina (2,88 g, výťažnosť 55,8%) ako pevná látka s teplotou bodu topenia 69,0° C.

Spektroskopické údaje sú nasledujúce:

³H NMR (CDCI3, 270 MHz):δ = 8,27(2H,d,J=8,8Hz,fenyl2H),

7,45(1H,s,nitronylH), 6,91(2H,d,J =8,8Hz,fenyl2H),4,00(2H,t,J= =6,4Hz,O-CH₂), 1,60(9H,singlet,tert-butylH), 1,36(8H,m,4CH₂) a

0, 90(3H, t,CH₃) .

Príklad 1

Štúdia elektrónovej spinovej rezonancie (ESR)

Pri tejto skúške je ukázaná schopnosť a-aryl-N-alkylnitrónov podľa horeuvedeného všeobecného vzorca I., zachytiť voľné radikály pomocou techniky spínového lapača ESR. Viď napr.

K.R.Maples a spol., v „In Vivo Detection od Free Radical Metabolites”, Free Radicals in Synthesis and Biology (F.Minisci, vyd.), str. 423 až 436 (Kluwer Academic Publishers, Boston, 1989); a J.A.DeGray a spol., „Biological Spin Trapping, Electron Spin Resonance 14, 246 až 300 (1994) . Pri tejto skúške bol použitý systém uvoľňujúci t-butylhydroperoxidové/železnaté volné radikály. Použitý systém produkuje t-butylalkoxylové, t-butylperoxylové a metylové radikály. a-aryl-N-alkylnitróny podľa predloženého vynálezu sú schopné zachytiť tieto radikály K 490 μΐ 100 mol roztoku a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu vo vode bolo pridané 5 μΐ 100 mol roztoku síranu železnatého. Reakcia bola iniciovaná pridaním 5 μΐ 100 mol t-butylhydroperoxidu. Konečná koncentrácia reagenciou bola 1 mol železnatého iónu, 1 mol t-butylhydroperoxidu a 98 mol nitrónovej zlúčeniny vo vode. Po zmiešaní bol roztok rýchlo prenesený do plochej kremeňovej nádobky a tá bola umiestnená na svoje miesto v spektrometre Bruker ESP 300 ESR a meranie bolo uskutočnené v priebehu 5 minútového miešania. Nastavenie spektrometra ESR bolo: 3480 G centrálne pole, šírka póla 200 G, čas snímania 480 s, frekvencia 9,76 GHz, intenzita 10 dB, zisk 1,6 x 10⁵, modulová amplitúda 0,200 G, časová konštanta 0,320 s a fáza 270°. Výsledné spektrum ESR na obr. 1, zodpovedá jednému druhu, charakterizovanému jedným 16,8 G tripletom (1:1:1) a dubletmi 4,3 G (1:1), predstavujúce a_N a a_H. Záznamy sú považované za metylové radikálové adukty a- (2-etoxy-fenyl)-N-tert-butylnitrónu. Podľa toho spektrum ESR zachytené na obr. 1 znamená, že α-aryl-N-alkylnitróny podľa všeobecného vzorca I. sú účinné pri zachytávaní voľných radikálov a že také zlúčeniny môžu byť použité ako analytické reagencie pre účely ESR.

Príklad II.

Inhibícia tvorby Αβ beta zriasených povlakov

Usádzanie amyloidového β-peptidu (Αβ) jre spojené s rozvo65 jom Alzheimerovej choroby. Viď napr. G.G.Glenner a spol., (1984) Biochem.Biophys.Res.Commum. 120, 885 až 890; a R.E.Tanzi (1989) Ann. Med., 21, 91 až 94. Podľa toho zlúčeniny účinne prerušujúce tvorenie Αβ(1 až 40) alebo Αβ(1 až 42) beta zriasených povlakov sú potenciálne užitočné na prevenciu a/alebo zvrat takých amyloidných usadenín. Je známe rýchle spojenie Thioflavinu T (ThT) s beta zriasenými povlakmi, zvlášť s fibrilovými shlukmi syntetického Αβ(1 až 42). Toto spojenie je príčinou vzniku excitačného maxima pri 440 nm a emisie pri 490 nm. Ako bolo zistené meraním fluorescenčných zmien, uvedená zložka ukazuje schopnosť zamedzenia spojenia ThT niektorých α-aryl-JV-alkylnitrónov podľa horeuvedeného všeobecného vzorca I. so syntetickým Αβ(1 až 42).

Skúšky boli uskutočnené pri použití fluorescenčnej čítacej dosky CytoFluor II. s nasledujúcimi parametrami:

Filtre Excitácia 440 nm/20

Emisia 490 nm/40

Zisk

Časový sled cyklov: Zisk:

Časový sled cyklov: Čas merania:

Doska:

minút minút

720 minút (24 cyklov) alebo závislé na skúšobnom uskutočnení 96 jamiek

Do každej jamky bolo odmerané 95 μΐ ThT (3 pmolárne) v PBS (pH 6,0), 2 μΐ sledovanej zlúčeniny (10 pmolárne) s 0,05% metylcelulózy v PBS (pH 6,0) a 3 μΐ Αβ(1 až 42)(3 μς) v destilovanej H₂O. Meranie fluorescencie začalo po pridaní Αβ(1 až 42) a pokračovalo celkom počas 12 hodín. Percentuálny výsledok skúšky inhibície tvorenia beta zriasených povlakov bol vypočítaný z rozdielu relatívnych fluorescenčných jednotiek shlukov v prítomnosti a pri neprítomnosti skúšanej zlúčeniny. Zníženie tvorby Αβ(1 až 42) zriasených povlakov o najmenej 30% pri porovnaní s porovnávacou vzorkou je považované pre túto skúšku za významné. Výsledky týchto skúšok in vitro sú popísané nižšie.

Príklad III.

Ochrana pred stratou neuronálnych buniek spôsobovanou Αβ(25 až 35)

Je známe, že pacienti s Alzheimerovou chorobou trpia progresívnou stratou neuronálnych buniek. Viď napr. P.J.Whitehause a spol., (1982) Science 215, 1237 až 1239. Uskutočnená skúška poukazuje na schopnosť niektorých α-aryl-JV-alkylnitrónov podía horeuvedeného všeobecného vzorca I. chrániť pred stratou neuronálnych buniek vyvolanou pôsobením Αβ(25 až 35). Bol pripravený Hippokampus Sprague Dawleyových 18 denných krysích embryí a rozotrený na prípravu neuronálnych kultúr. Bunky (3xl0⁵) boli rozprestreté na 35 mm doske pokrytej poly-D-lysínom, obsahujúcim minimum Eaglovho základného média dodávaného s 10%-ným fetálnym sérom hov.dobytka. Po 3 až 5 hodinách originálne médium bolo odstránené a nahradené 1 ml čerstvého média. Kultúry boli pestované v inkubátore pri 37° C vo zvlhčenej atmosfére s 5% CO₂/95% vzduchu. Gliálny rast bol pozorovaný ako monovrstva pod neurónmi.

K bunkám (7 DIV) bolo pridané 30 μπιοί Αβ(25 až 30) rozpustených v destilovanej vode (uchovávané pri -20° C) a 100 μπιοί skúšanej zlúčeniny v 1%-nej metylcelulóze. Kontrolné skúšky boli uskutočnené bez skúšanej zlúčeniny. Percentuálne množstvo morfologicky živých neurónov po skúške trvania 96 hodín, bolo zistené spočítaním živých neurónov (3regióny/jamka, n=6 jamiek) . Zníženie straty neuronálnych buniek podmienenej prítomnosťou Αβ (25 a 35) s najmenej 30% pri porovnaní s kontrolnými skúškami je považované za významné. Výsledky týchto skúšok in vitro sú popísané nižšie.

Príklad IV.

Zníženie rastu množstva interleukinu ΐβ a tumorového nekrotického faktora a vytváraného pôsobením amyloidu β.

V popisovanej skúške je ukázaná schopnosť niektorých α-aryl-W-alkylnitrónov so všeobecným horeuvedeným vzorcom I., znižovať množstvo interleukinu 1β a tumorového nekrotického faktora a (TNFa), ktoré vzniká pôsobením amyloidu β prostredníctvom LPS a uvedené zníženie je podmienené znížením množstva amyloidu β. Bunky THP 1, ľudský rad monocytových buniek podľa American Type Culture Collection, vyrastali v médiu RPM1-164Q s prísadou 10% fetálneho séra hov.dobytka (FBS, neaktivovaného teplom) v T-bankách. Médium bolo menené každé dva dni odstredením buniek (800 obr./min) a pridaním rovnakého množstva čerstvého média. Kultúry boli udržiavané s bunkovou koncentráciou medzi lxlO⁵ a lxlO⁶ bunkami/ml. Pretože séra môžu obsahovať neznáme faktory, ktoré môžu ovplyvňovať vznik makrofágov/monocytov IL-1, bolo množstvo FBS znížené na 5% za 24 hodín. FBS bolo ďalej redukované na 2% počas 2 dní pred začiatkom každej skúšky. Bunky boli zhromaždené odstredením a suspendované v médiu obsahujúcom 2% FBS. Počet buniek bol spočítaný a bunky rozprestreté na doske s 24 jamkami (3xl0⁵ buniek/6 ml na jamku). Bunky boli ošetrené samotným LPS (0,5 pg/ml alebo 0 až 10 gg/ml na dávku LPS podía skúšky) alebo v kombinácii s peptidom Αβ (5 mol alebo 0,05 až 5 μτηοΐ podía druhu skúšky). Pri stanovení účinku skúšanej zlúčeniny na IL-Ιβ a znížení TNFa, bolo pridané 100 μπιοί skúšanej zlúčeniny s LPS a Αβ(25 až 35) a zmes sa nechala v inkubátore počas 48 hodín pred uskutočnením ELISA.

Sekrécia IL-Ιβ a TNFa do média stimulovaného bunkami THP-1 za prítomnosti alebo neprítomnosť amyloidového peptidu a skúšanej zlúčeniny bola sledovaná komerčne dostupným zariadením ELISA (systém R & D) . Stručne, mikrotitračná doska pokrytá myšsj monoklonáInou antilátkou proti ľudskému IL-Ιβ alebo TNFa bola dodaná výrobcom. Štandardy a vzorky boli do jamiek odpipetované a prítomný IL-Ιβ alebo TNFa bol viazaný nepohyblivou antilátkou. Neviazané proteiny boli odstránené premytím vodou a do jamiek bola pridaná chrenová peroxidasová polyklonálna antilátka špecifická pre IL-Ιβ alebo TNFa ako „navrstvenie IL1β a TNFa viazané v predchádzajúcom kroku. Po premytí a odstránení neviazanej antilátky-enzýmu, bol do jamiek pridaný roztok (peroxid vodíka/tetrametylbenzidín v objemovom pomere 1:1) na vytvorenie zafarbenia pomerného množstva IL-Ιβ alebo TNFa viazaného v predchádzajúcom kroku. Vytvorenie zafarbenia bolo zastavené 2 N kyselinou sírovou a optická hustota štandardu a skúšobných vzoriek bola meraná pri 450 nm. Množstvo IL-1 alebo TNFa prítomné vo vzorke bolo vypočítané podía štandardnej krivky. Skúšky boli uskutočnené štvornásobne. Zníženie množstva interleukinu ip alebo tumorového nekrotického faktora v dôsledku pôsobenia β amyloidu bolo najmenej 30%-né v porovnaní so slepými skúškami a teda je považované podía vykonaných skúšok za významné. Výsledky týchto skúšok in vitro sú popísané nižšie.

Príklad V.

Ochrana pred toxicitou spôsobovanou IL-Ιβ a IFNy

Pri tejto skpške bola sledovaná schopnosť niektorých α-aryl-N-alkylnitrónov podía horeuvedeného všeobecného vzorca I. znížiť neurálnú toxicitu spôsobovanú Al-ΐβ a IFNy v neuronálnych kultúrach zmesového krysieho hippokampusu. Krysí hyppocampus počas 18 dní vyvíjania embryí bol uvoľnený a inkubovaný v HBSS obsahujúci 0,1% trypsínu pri 37° C počas 30 minút. Tkanivo bolo zavesené v povlakovom médiu zloženom z minima základného média podľa Eaglea, doplneného 2 ml 1-glutamínu, 14,75 mol KC1, 1 mol pyrohroznovej kyseliny, 10% fetálneho séra hov.dobytka a 100 jedriotkami/100 gg/ml streptomycínu. Po rozotreli plameňom vyleštenou Pasteurovoj pipetou boli bunky rozriedené prídavným povlakovým médiom, spočítané a umiestnené s hustotou 3,5xlO^s ml/jamka na 6-jamkovej doske podľa Falcona, ktorá bola dopredu počas 2 až 3 hodín pri teplote miestnosti pokrytá 20 gg/ml poly-D-lysínom a dvakrát premytá HBSS. Po 2 až 3 hodinách bolo pôvodné médium odstránené a nahradené 1 ml čerstvého média. Kultúry boli uschované pri 37° C vo vlhkej atmosfére s 5% CO₂/95% vzduchu počas 12 dní.

Na uskutočnenie skúšok bolo použitých 12 DIV hippokampusových kultúr obsahujúcich neuróny a astrocity. Do každej jamky bolo vložených 200 jednotiek/ml rekombinovaného myšieho IL-Ιβ (Genzyme) a 1.000 jednotiek/ml IFNy (Genzyme). Do každej jamky bolo ihneď pridaných 10 μΐ skúšanej zlúčeniny (konečná koncentrácia 100 pmolárnej) v 1%-nej metylcelulóze. Na pozitívnu kontrolu bol použitý Dexymethasone (30 pmolárny). Kultúry boli inkubované pri 37° C vo vlhkej atmosfére s 5% CO₂/95% vzduchu po 46 až 96 hodinách. Postihnuté neuróny boli určené vo všetkých skúškach mikroskopom s fázovým kontrastom a kvántifikované meraním uvolneného cytosolického laktátu dehydrogenasy (LDH) v sledovaných kultúrach.

Uvoľnenie LDH v skúšanom médiu bolo určené konverziou NAD na NADH po prísade laktátu a merané spektrofotometricky z hodnoty zníženia pri absorbancii 340 nm. Aktivita LDH je definovaná ako množstvo enzýmu, ktoré pri skúšobných podmienkach katalyzuje vytvorenie jedného mikromolu NADH za minútu. Na dosku s 96 jamkami bolo nanesené 0,05 ml média z každej vzorky a pridané k zmesi 0,10 ml reagencie z prístroja LD-L 20 (Sigma) . Doska bola ihneď umiestnená do čítacieho zariadenia SpectraMax 340 a odpočítaná pri vlnovej dĺžke 340 nm pri 25° C počas 3 minút v intervaloch počas 30 sekúnd. Zníženie neuronálneho postihnutia bolo najmenej 30% pri porovnaní s kontrolnými skúškami a je považované za významné. Výsledky týchto skúšiek in vitro sú popísané nižšie.

Výsledky skúšiek in vitro:

Niektoré zo zlúčenín pripravených podlá horeuvedených pracovných postupov boli skúšané najmenej v jednom z popísaných skúšok in vitro. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo brzdia vznik Αβ(1 až 42) beta zriasených povlakov a/alebo stratu neuronálnych buniek dôsledkom pôsobenia Αβ(25 až 35) a/alebo zväčšujú zníženie amyloidom β vytvoreného interleukinu-ΐβ a/alebo tumorového nekrotického faktora a/alebo toxicitu spôsobovanú IL-^/IFNy najmenej o 30% v porovnaní s kontrolnými skúškami alebo možno predpokladať ich účinnosť najmenej v jednej z uvedených ďalších skúšok in vitro. Na rozdiel zlúčeniny z porovnávacích skúšok 1 až 6 sklamali pri skúškach inhibície tvorby beta zriasených povlakov vznikajúcich pôsobením Αβ-(1 až 42) a/alebo strate neuronálnych buniek pôsobením Αβ(25 až 35) a/alebo znížení interleukinu 1β vyvolaného amyloidom β a/alebo tumorového nekrotického faktora a/alebo toxicity vyvolanej IL-Ιβ/IFNY s najmenej 30% v porovnaní s kontrolnými skúškami.

Príklad VI.

Zníženie nedostatkov poznávacej schopnosti zapríčinenej Αβpeptidom/bonatom

Pri tejto skúške bola sledovaná schopnosť niektorých α-aryl-N-alkylnitrónov podľa horeuvedeného všeobecného vzorca (I) znížiť in vivo narušenie zvierat pôsobením ibonatu a Αβ(25 až 35) . Použitý postup pri tejto skúške bol rovnaký ako popisuje Dornan a spol. V Neuro Report 5, 165 až 168 (1993). Samčie Sprague-Dawleyho krysy (200 až 300 g) boli odvážené a bolo im orálne podané 10 mg/kg a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrónu alebo 1% metylcelulózy. Jednu hodinu neskôr bolo krysám stereotaxikálne injektované do oblasti CAI na každú stranu ich hippokampusu 8 nmol Αβ(25 až 35) a 6 nmol ibotenatu (koordináty bregma -3,6=AP, ±2,2^ML, -3,0=DV z vrchnej strany dury). Kon71 trolne bol injektovaný PBS (pH 7,4). Všetky injekcie mali objem 1,5 μΐ. Zvieratám, ktoré dostali PBS, bolo orálne podané 1% metylcelulózy. Orálne podávanie pokračovalo denne až do konca Morrisovho vodného labyrintového testu.

Deväť až jedenásť dní po injekcii boli zvieratá skúšané úlohou Morrisovho vodného labyrintového testu na stanovenie priestorovej pamäti a učenia. Zvieratá boli skúšané počas troch dní štyrmi až šiestimi pokusmi denne. Posledný pokus štvrtého dňa bol uskutočnený pri odstránení podložky a bol skúšaný čas v kvadrante a prekročenia kruhu. Nasledovala skúška chovania, po ktorej boli zvieratá usmrtené 10%-ným neutrálnym formalínom. Mozog bol vložený 1 týždeň do 10%-ného formalínu a potom rozrezaný na histologické zhodnotenie. Pre porovnanie straty neuronálnych buniek medzi skupinami bolo zafarbenie kresylovou violetou (objem zranenia) v hippokampuse. Údaje ukázali, že a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón znižuje Αβ peptidem/ibotenatom vyvolávaný deficit učenlivosti.

Príklad VII.

Zníženie nedostatočnosti v učení autoimúnnych myši

Pri tejto skúške bola sledovaná schopnosť niektorých α-aryl-N-alkylnitrónov podľa horeuvedeného všeobecného vzorca I. znížiť nedostatočnosť v učení pri kmeni autoimúnnych myší. MRL/MpJfas^Ipr („mutantné myši alebo „Fas) kmeň myší je popisovaný ako vhodný pre modely lupusu vzhľadom k ich autoimúnnej lymfoproliferatívnej patológii. Zvlášť mutantné myši ukazujú zabrzdenie učenia vo veku približne štyroch mesiacov, ktoré nie je pozorované vo veku dvoch mesiacov Viď napr. Forster a spol., 1988 Behav. Neural Biology, 49, 139 až 151.

Pri tejto skúške boli použité samčie myši MRL/MpJ Fas^Ipr a normálne MRL/Mpl ++ myši vo veku 8 týždňov. Boli odvážené a bolo im podané orálne 100 mg/kg skúšanej zlúčeniny (alebo a-(2-etoxyfenyl) N-tert-butylnitrón alebo a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitróri) alebo 1% rnet y 1 celulózového nosiča denne po72 čas 8 až 9 týždňov. Vo veku 4 mesiacov boli myši preskúšané na účinnosť ochrany, stanovené rozdiely, určené pitevné kritéria a učenlivosť pri jednodennej labyrintovej úlohe T počas maximálne 25 pokusoch. Kritéra boli určované zo štyroch až piatich správnych pokusov pri porovnaní s poslednými dvomi kladnými skúškami v učení pri rovnakom zaobchádzaní. Myši Fas^Ipr vykázali úbytok ako v opatrnosti, tak v učení pri porovnaní s normálnymi myšami, ktoré dostávali 1% metylcelulôzy. Na rozdiel od toho však myši Fas^Ipr, ktoré dostávali skúšanú zlúčeninu podía predloženého vynálezu vykázali zníženú stratu na hodnote poznania a nižšie hodnoty pri strate učenlivosti vzhladom k neošetreným mutantným myšiam (t.j. podobne ako pri normálnych kontrolách). Tieto výsledky ukazujú, že a-aryl-N-alkylnitróny podía horeuvedeného všeobecného vzorca I. vykazujú zníženie nedostatku učenlivosti pri kmeňoch autoimúnnych myší.

Príklad VIII.

Prevencia experimentálnej alergickej encefalomyelitídy vyvolanej MPB

Rozstratená skleróza (MS) je chronický zápalový neusporiadaný stav (CNS), spôsobený demyelináciou mozgového a miechového väziva. Choroba je charakterizovaná progresívnou disfunkciou CNS, vrátane svalovej ochablosti a trasenia, inkontinecie, poruchami zraku a mentálnymi poruchami s pracovnou neschopnosťou a mrzutosťou.

Experimentálna alergická encefalomyelitída (EAE), spôsobená injekciou myelinového bázického proteínu (MPB) morčaťa alebo peptidových fragmentov MPB je podía predpokladu vhodný model pre MS. Viď napr. D.E.McFarlin a spol., „Reccurent Experimental Allergic Encephalomyelitis in the Lewis Rat, The Journal of Immunology, 113(2), 712 až 715 (1974). Pri tejto skúške bola zisťovaná účinnosť niektorých α-aryl-N-arylnitrónov podľa .horeuvedeného všeobecného vzorca I. pri prevencii pred EAE spôsobovanou MPB.

Samičie Lewisove krysy vo veku 8 týždňov (180 až 250 g) boli odvážené a potom im boli podané dve intradermálne injekcie (každá 0,1 ml) 0,4 mg M. tuberkulínu v 0,1 ml nekompletnom Freundovom doplňovacom roztoku a 50 mg myelínového bázického proteínu v 0,1 ml fyziologického roztoku do základnej časti chvostu. Zvieratá boli denne vážené a bol zaznamenaný klinický stav od 8. dňa po inokulácii, podľa nasledujúcich kritérií:

0,0 = žiadna choroba

0,5 = ochabnutosť konca chvosta

1,0 = ochabnutosť celého chvosta

1.5 = slabosť zadných končatín

2,0 = paralýza zadných končatín

2.5 = paralýza zadných končatín a slabosť predných končatín

3,0 = paralýza zadných a predných končatín

4,0 = stav umierania alebo smrť

Po 3.dni po inokulácii zvierat im bola podána orálne alebo skúšaná zlúčenina (100 mg/kg) alebo 1% metylcelulozového nosiča až do 16. dňa. Výsledky ukázali, že zlúčeniny podľa príkladov 3, 11, 17, 22, 41, 42 a 45 znižujú zápalovú nedostatočnosť CNS u zvierat s akútnym EAE. Skúšané dávky zlúčenín podľa príkladov 4, 5, 7, 10, 15 a 29 neznižujú významne nedostatočnosť zápalového procesu CNS.

Z predchádzajúceho popisu si môže skúsený pracovník v odbore urobiť úsudok na základe rôznych druhov, modifikácií a zmien pri zlúčeninách a spôsobov podľa predloženého vynálezu. Všetky popisované modifikácie sú považované za zahrnuté v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims (9)

1. Patentové nároky

   1. Zlúčenina, ktorá má štruktúru podľa všeobecného vzorca I.:

   v ktorom

   R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy a cykloalkoxy;

   R² je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén alebo ak sú R¹ a R² pripojené k susediacim uhlíkovým atómom, R¹ a R² môžu byť spojené a vytvárať skupinu alkyléndioxy;

   R³ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

   R⁴ 3θ vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkyl;

   R⁵ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, s najmenej 3 uhlíkovými atómami, substituovaný alkyl, s najmenej 3 uhlíkovými atómami a cykloalkyl;

   za predpokladu, že (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentyloxy alebo 4-n-hexyloxy;

   (iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

   (iv) ak sú R¹ a R² spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

   (v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-
2. 2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etoxy;

   (vi) ak je R¹ 4-metoxy, R²
3. 3-etoxy a R³ a R⁴ sú vodíky, potom R⁵ nie je 2,2-dimetyl-but-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³ a R⁴ vodíky a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie

   W je 4-metoxy, keď R² ' je 2- fluór a R¹ nie 3θ 2-metoxy, keď R² je 4-fluór. 2. Zlúčenina podía nároku 1, v ktorej R⁴ je vodík. 3. Zlúčenina podía nároku 2, v ktorej je R³ vybrané zo skupiny

   obsahujúcej vodík alebo alkoxy.
4. 4. Zlúčenina podía nároku 3, v ktorej je R² vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy a fluór.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej je R¹ vybrané zo skupiny obsahujúcej alkoxy, alkaryloxy a cykloalkoxy.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej je R¹ a R² sú spojené a vytvárajú skupinu alkyléndioxy.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 5 alebo 6, v ktorej je R⁵ vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl s 3 až 8 uhlíkovými atómami a cykloalkyl s 3 až 10 uhlíkovými atómami.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej R⁵ je vybrané zo skupiny obsahujúcej n-propyl, isopropyl, l-metoxy-2-metylprop-2-yl, n-butyl, but-2-yl, tert-butyl, 2-metylbut-2-yl, 3-metylbut-l-yl, 3,3-dimetylbut-2-yl, 4-metylpent-2-yl, 2,4-dimetyl-2-pentyl, 2,2,4,4-tetrametylpent-3-yl, cyklopropyl, cyklobutyl, tert-oktyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 3,5-dimetyl-l-adamantyl a benzyl.
9. 9. Zlúčenina, ktorá má štruktúru podía všeobecného vzorca II.:

   R⁶

   II v ktorom

   R⁶ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkaryloxy so 7 až 10 uhlíkovými atómami, aryloxy so 6 až 10 uhlíkovými atómami;

   R⁷ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami a fluór, alebo kde R⁶ a R⁷ sú umiestnené na pri ľahlých uhlíkových atómoch, R⁶ a R⁷ môžu byť spojené a vytvárať skupinu alkyléndioxy s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

   R⁸ je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami; a

   R⁹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl s 3 až do asi 8 uhlíkových atómov, substituovaný alkyl s 3 až do asi 8 uhlíkových atómov a cykloalkyl s 3 až do asi 10 uhlíkových atómov;

   pri predpoklade, že:

   (i) ak je R⁷ metoxy a R⁸ je vodík alebo metoxy, R⁶ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R⁶ a R⁷ spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R⁸ je vodík, potom R⁹ nie je isopropyl alebo tert-butyl; a (iii) ak je R⁶ 4-metoxy, R⁷ 3-etoxy a R⁸ je vodík, potom R⁹ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl.

   10. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej R⁶ je alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R⁷ alkoxy s 2 až 8 uhlíkovými atómami a R⁸ je vodík. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R⁶ je metoxy, R⁷ etoxy a R⁸ vodík. 12. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej R⁶ je etoxy; a R⁷ a R⁸ sú vodík. 13. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej R⁶ je benzyloxy, R ⁷ al- kozy s 1 až 8 uhlíkovými atómami a R⁸ vodík 14. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej R⁶ je benzyloxy; a R⁷ a R⁸ sú vodík. 15. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej R⁶ je alkoxy a 1 až 8

   uhlíkovými atómami, R⁷ je fluór a R⁸ je vodík.

   16. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej R⁶ a R⁷ sú spojené a vytvárajú skupinu metyléndioxy alebo etyléndioxy a R⁸ je vodík.

   17. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej sú R⁶, R⁷ a R⁸ každý nezávisle alkoxy s 2 až 8 uhlíkovými atómami.

   18. Zlúčenina vybraná zo skupiny obsahujúcej:

   a-(4-heptyloxyfenyl)-N- tert-butylnitrón a-(4-hexyloxyfenyl)-N-n-propylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- tert-butylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N- tert-butylnitrón a-[3-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-N- tert-butylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N- tert-butylnitrón a-(3,4-etyléndioxyfenyl)-N- tert-butylnitrón cl- (3, 4-metyléndioxyfenyl) -N- tert-butylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(3,4-etyléndioxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(3,4-etyléndioxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrón a- (2-etoxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a- (2-etoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N-isopropylnitrón a-(3-etoxy-4-hexyloxyfenyl)-N- tert-butylnitrón a-(2-fluór-4-oktyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2,4,6-trietoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2,4,6-trietoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(2-n-butoxyfenyl)-N- tert-butylnitrón a-(3,4-dietoxyfenyl)-N- tert-butylnitrón a-(2-fluór-4-heptyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2-fluór-4-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(2-fluór-4-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-adamantylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-adamantylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-tert-oktylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- tert-oktylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- (2,4-dimetyl-2-pentyl)nitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-n-butylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-benzylnitrón a- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) -N- (2,2,4,4-tetrametylpent-3-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- (4-metylpent-2-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-but-2-ylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-but-2-ylnitrón a-[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl]-N-tert-butylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-n-propylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-n-propylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-isopropylnitrón α-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- (2-metylbut-2-yl)nitrón a-(2-etoxyfenyl)-N- (2-metylbut-2-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklobutylnitrón a- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) -JV-butylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-W-cyklobutylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-tert-oktylnitrón a-[4-(4-fluórbenzyloxy]fenyl)-N-cyklohexylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-oktylnitrón a- [4- (4-fluórbenzyloxy] fenyl) -JV-isopropylnitrón a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklopropylnitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklopropylnitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón a- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) -N- (3, 5-dimetyl-l-adamantyl) nitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-N-l-adamantylnitrón a- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) -N- (l-metoxy-2-metylprop-2-yl) nitrón a-(4-benzyloxyfenyl)-Ν-2-adamantylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón a-(4-etoxyfenyl)-N-l-adamantylnitrón a- [4- (4-metoxybenzyloxy) fenyl] -N-tert-butylr.itrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- (3-metylbut-l-yl)nitrón a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-cyklooktylnitrón, a a-[4-(4-fluórbenzyloxy)fenyl)-N-cyklopentylnitrón.

   19. a-(2-etoxyfenyl)-N-tert-butylnitrón

   20. a-(2-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón

   21. a-(4-etoxyfenyl)-N-cyklohexylnitrón

   22. a-(4-benzyloxyfenyl)-N-tert-butylnitrón

   23. a-(4-benzyloxyfenyl)-N-cyklopentylnitrón

   24. a-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N-adamantylnitrón

   25. α-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-N- tert-oktylnitrón

   26. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca v ktorom

   R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy a cykloalkoxy;

   R² je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén alebo ak sú R¹ a R² pripojené k priľahlým uhlíkovým atómom, R¹ a R² múžu byť spojené a vytvárajú skupinu alkyléndioxy;

   R³ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

   R⁴ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkyl;

   R⁵ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, s najmenej 3 uhlíkovými atómami, alkcykloalkyl a cykloalkyl;

   pri predpoklade, že (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentyloxy alebo 4-n-hexyloxy;

   (iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

   (iv) ak sú R¹ a R² spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

   (v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etozy;

   j» (vi) ak sú R¹ 4-metoxy, R² 3-etoxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³, R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-metoxy, keď R² je 2-fluór a R¹ nie je 2-metoxy, keď R² je 4-fluór.

   27. Farmaceutický prostriedok podía nároku 26, vyznačujúci sa tým, že v uvedenom všeobecnom vzorci je R⁴ vodík.

   28. Farmaceutický prostriedok podía nároku 27, vyznačujúci sa tým, že v uvedenom všeobecnom vzorci je R³ vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a alkoxy.

   29. Farmaceutický prostriedok podía nároku 28, vyznačujúci sa tým, že je R² vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy a fluór.

   30. Farmaceutický prostriedok podía nároku 29, vyznačujúci sa t ý m, že R¹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej alkoxy, alkaryloxy a cykloalkoxy.

   31. Farmaceutický prostriedok podía nároku 29, vyznačujúci sa t ý m, že R¹ a R² sú spojené na skupinu alkyléndioxy.

   32. Farmaceutický prostriedok podía nároku 30 alebo 31, vyznačujúci sa tým, že R⁵ je vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl s 3 až 8 uhlíkovými atómami a cykloalkyl s 3 až asi 8 uhlíkovými atómami.

   33. Farmaceutický prostriedok podía nároku 32, vyznačujúci sa t ý m, že R⁵ je vybrané zo skupiny obsahujúcej n-propyl, isopropyl, l-metoxy-2-metylprop-2-yl, n-butyl, but-2-yl, tert-butyl, 2-metylbut-2-yl, 3-metylbut-l-yl, 3,3-dimetylbut-2-yl, 4-metylpent-2-yl, 2,4-dimetyl-2-pentyl, 2,2,4, -4-tetrametylpent-3-yl, cyklopropyl, cyklobutyl, tert-oktyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 3,5-dimetyl-l-adamantyl a benzyl.

   34. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca II.:

   v ktorom

   R⁶ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkaryloxy so 7 až 10 uhlíkovými atómami a aryloxy, ktoré majú 6 až 10 uhlíkových atómov;

   R⁷ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami a fluór, alebo kde R⁶ a R⁷ sú umiestnené na priľahlých uhlíkových atómoch, R⁶ a R⁷ môžu byť spojené a vytvárajú skupinu alkyléndioxy s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

   R⁸ je vybrané zo skupiny obsahujúej vodík a alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami; a

   R⁹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl s 3 až asi 8 uhlíkovými atómami, substituovaný alkyl s 3 až asi 8 uhlíkovými atómami a cykloalkyl s 3 až asi 10 uhlíkovými atómami;

   pri predpoklade, že:

   (i) ak je R⁷ metoxy a R⁸ vodík alebo metoxy, R⁶ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R⁶ a R⁷ spolu spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R⁸ je vodík, potom R⁹ nie je isopropyl alebo tert-butyl; a (iii) ak je R⁶ 4-metoxy, je R⁷ 3-etoxy a R⁸ je vodík, potom R⁹ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl.

   35. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa t ý m, že R⁶ je alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R⁷ je alkoxy s 2 až 8 uhlíkovými atómami a R⁸ je vodík.

   36. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 35, vyznačujúci sa t ý m, že R⁶ je metoxy, R⁷ je etoxy a R⁸ je vodík.

   37. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa t ý m, že R⁶ je benzyloxy, 4-fluórbenzyloxy alebo * ? e

   4-metoxybenzyloxy a R a R su vodík.

   « 38. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že R⁶ je etoxy a R⁷ a R⁸ sú vodík.

   39. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že R⁶ je alkoxy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R⁷ je fluór a R⁸ je vodík.

   40. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa t ý m, že R⁶ a R⁷ sú spojené a tvoria skupinu metyléndioxy alebo etyléndioxy a R⁸ je vodík.

   41. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 34, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že R⁶, R⁷ a R⁸ sú každý nezávisle alkoxy s 2 až 8 uhlíkovými atómami.

   42. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26 alebo 34, vy značujúci sa tým, že obsiahnutý nosič je orálny nosič .

   43. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 26 alebo 34, vy značujúci sa tým, že obsiahnutý nosič je injekčný nosič.

   44. Spôsob ošetrovania pacienta s neurodegeneratívnou chorobou, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijazeľný nosič a účinné množstvo látky podľa všeobecnho vzorca I. liečiaci neurodegeneratívnu chorobu:

   R¹

   R²-HR³ (I) v ktorom

   R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy a cykloalkoxy;

   R² j^e vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén, alebo ak sú R¹ a R² pripojené k priľahlým uhlíkovým atómom, R¹ a R² môžu byť spojené a vytvárajú skupinu alkyléndioxy;

   R³ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

   R⁴ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík alebo alkyl;

   R⁵ Ô^e vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami, alkcykloalkyl a cykloalkyl;

   s predpokladom, že (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentoxy alebo 4-n-hexyloxy;

   (iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

   (iv) ak sú R¹ a R² spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

   (v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etoxy;

   (vi) ak je R¹ 4-metoxy, je R² 3-etoxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-metoxy, keď R² je 2-fluór a R¹ nie je 2-metoxy, keď R² je 4-fluór.

   45. Spôsob prevencie vzniku neurodegeneratívnej choroby u pacienta náchylného na vznik takej choroby, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceu85 tický prostriedok, obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I., chrániaci pred vznikom neurodegenerativnej choroby:

   v ktorom

   R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy a cykloalkoxy;

   R² je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén, alebo ak sú R¹ a R² pripojené k susediacim uhlíkovým atómom, R¹ a R² môžu byť spojené a vytvárať skupinu alkyléndioxy;

   R³ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

   R⁴ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkyl;

   R⁵ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami, substituovaný alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami a cykloalkyl;

   s predpokladom, že (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentyloxy alebo 4-n-hexyloxy;

   (iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

   (iv) ak sú R¹ a R² spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

   (v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etoxy;

   (vi) ak je R¹ 4-metoxy, je R² 3-etoxy a R³ a R⁴ sú vodíky, potom R⁵ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³ a R⁴ vodíky a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-metoxy, keď R² je 2-fluór a R¹ nie je 2-metoxy, keď R² je 4-fluór.

   46. Spôsob podlá nároku 44 alebo 45, vyznačujúci sa t ý m, že neurodegeneratívnou chorobou je Alzheimerova choroba.

   47. Spôsob podlá nároku 44 alebo 45, vyznačujúci sa t ý m, že neurodegenetatívnou chorobou je Parkinsonova choroba.

   48. Spôsob podlá nároku 44 alebo 45, vyznačujúci sa t ý m, že neurodegeneratívnou chorobou je HIV demencia.

   49. Spôsob ošetrenia pacienta s autoimúnnou chorobou, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacinetovi podáva farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I., liečiacej autoimúnnu chorobu:

   v ktorom

   R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy a cykloalkoxy;

   R² je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén, alebo ak sú R¹ a R² pripojené k susediacim uhlíkovým atómom, R¹ a R² môžu byť spojené a vytvárať skupinu alkyléndioxy;

   R³ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

   R⁴ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík alebo alkyl;

   R⁵ 3θ vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami, substituovaný alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami alebo cykloalkyl;

   s predpokladom, že ’ (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je « metoxy;

   (ii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentoxy alebo 4-n-hexyloxy;

   (iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

   (iv) ak sú R¹ a R² spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

   (v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etoxy;

   (vi) ak je R¹ 4-metoxy, je R² 3-etoxy a R³ a R⁴ sú vodíky, potom R⁵ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³ a R⁴ vodíky a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-metoxy, keď R² je 2-fluór a R¹ nie je 2-metoxy, keď R² je 4-fluór.

   50. Spôsob prevencie vzniku autoimúnnej choroby u pacienta náchylného na vznik autoimúnnej choroby, vyznačujúci sa t ý m, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I., chrániaci pred autoimúnnou chorobou:

   (I)

   R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy a cykloalkoxy;

   R² je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén, alebo ak sú R¹ a R² pripojené k susediacim uhlíkovým atómom, R¹ a R² môžu byť spojené a vytvárať skupinu alkyléndioxy;

   R³ j® vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

   R⁴ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík alebo alkyl;

   R⁵ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami, substituovaný alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami alebo cykloalkyl;

   s predpokladom, že (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentoxy alebo 4-n-hexyloxy;

   (iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

   (iv) ak sú R¹ a R² spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

   (v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etoxy;

   (vi) ak je R¹ 4-metoxy, je R² 3-etoxy a R³ a R⁴ sú vodíky, potom R⁵ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³ a R⁴ vodíky a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-metoxy, keď R² je 2-fluór a R¹ nie je 2-metoxy, keď R² je 4-fluór.

   51. Spôsob podľa nároku 49 alebo 50, vyznačujúci sa t ý m, že autoimúnnou chorobou je systemický lupus.

   52. Spôsob podľa nároku 49 alebo 50, vyznačujúci sa t ý m, že autoimúnnou chorobou je roztrúsená skleróza.

   53. Spôsob ošetrenia pacienta trpiaceho zápalovou chorobou, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a účinnú zlúčeninu podľa všeobecného vzorca I. liečiacu zápalovú chorobu:

   v ktorom

   R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy a cykloalkoxy;

   R² je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén, alebo ak sú R¹ a R² pripojené k susediacim uhlíkovým atómom, R¹ a R² môžu byť spojené a vytvárajú skupinu alkyléndioxy;

   R³ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

   R⁴ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík alebo alkyl;

   R⁵ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami, substituovaný alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami a cykloalkyl;

   s predpokladom, že (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentoxy alebo 4-n-hexyloxy;

   (iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

   (iv) ak sú R¹ a R² spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

   (v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etoxy;

   (vi) ak je R¹ 4-metoxy, je R² 3-etoxy a R³ a R⁴ sú vodíky, potom R⁵ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³ a R⁴ vodíky a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-metoxy, keď R² je 2-fluór a R¹ nie je 2-metoxy, keď R² je 4-fluór.

   54. Spôsob prevencie pred vznikom zápalovej choroby u pacienta náchylného na vznik zápalovej choroby, vyznačujúci sa t ý m, že sa uvedenému pacientovi podáva farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I. chrániace pred zápalovou chorobou:

   R¹ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, alkaryloxy, alkcykloalkoxy, aryloxy a cykloalkoxy;

   R² je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén, alebo ak sú R¹ a R² pripojené k susediacim uhlíkovým atómom, R¹ a R² môžu byť spojené a vytvárať skupinu alkyléndioxy;

   R³ ΐθ vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkoxy, alkcykloalkoxy, cykloalkoxy a halogén;

   R⁴ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík alebo alkyl;

   ··

   R⁵ je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami, substituovaný alkyl s najmenej 3 uhlíkovými atómami alebo cykloalkyl;

   s predpokladom, že (i) ak sú R² a R³ nezávisle vodík alebo metoxy, R¹ nie je metoxy;

   (ii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-n-butoxy, 4-n-pentoxy alebo 4-n-hexyloxy;

   (iii) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je isopropyl, potom R¹ nie je 4-etoxy;

   (iv) ak sú R¹ a R² spojené a vytvárajú skupinu 3,4-metyléndioxy a R³ a R⁴ sú vodík, potom R⁵ nie je isopropyl alebo tert-butyl;

   (v) ak sú R², R³ a R⁴ vodík a R⁵ je l-hydroxy-2-metylprop-2-yl, potom R¹ nie je 2-etoxy;

   (vi) ak je R¹ 4-metoxy, je R² 3-etoxy a R³ a R⁴ sú vodíky, potom R⁵ nie je 2,2-dimetylbut-3-yl alebo l-hydroxy-2-metylprop-2-yl; a (vii) ak sú R³ a R⁴ vodíky a R⁵ je tert-butyl, potom R¹ nie je 4-metoxy, keď R² je 2-fluór a R¹ nie je 2-metoxy, keď R² je 4-fluór.

   55. Spôsob podľa nároku 53 alebo 54, v y z n a č u j t u c i s a tým, že zápalová choroba je reumatická artritída. 56. Spôsob podľa nároku 53 alebo 54, v y z n a č u j ú c i s a tým, že zápalová choroba je septický šok • 57. Spôsob podľa nároku 53 alebo 54, v y z n a č u j ú c i

   sa t ý m, že zápalová choroba je eryterna nodosum leprosy.

   58. Spôsob podľa nároku 53 alebo 54, v y z n a č u j ú c i s a tým, že zápalová choroba je septikémia. 59. Spôsob podľa nároku 53 alebo 54, v y z n a č u j ú c i s a tým, že zápalová choroba je uveitída. 60. Spôsob podľa nároku 53 alebo 54, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že zápalová choroba je respiračný tiesňový syndróm

   dospelých.

   61. Spôsob podía nároku 53 alebo 54, vyznačujúci sa t ý m, že zápalová choroba je zápalová črevná choroba.