CN112479936A - 一种苯偶酰衍生物硝酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯偶酰衍生物硝酮的制备新方法。该方法在Rh/Ag催化体系下，式1所示的硝酮α‑Csp3‑H氧化制备式2所示的N‑烷基苯偶酰衍生物硝酮：
Description
技术领域
本申请属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种苯偶酰衍生物硝酮的制备方法。
背景技术
硝酮作为一类重要的偶极子，常常与各种亲偶极体发生环加成反应被广泛应用于各种天然产物和药物的合成中。一些传统的硝酮合成方法有醛酮与羟胺的缩合反应，肟的N-烷基化反应，C-N键的氧化。在每类方法中，主要涉及到亲核性的胺对亲电性碳的加成，结果是使用亲核性弱的羟胺来构筑酮硝酮时，反应就很难顺利进行了；另外当底物中有多个亲电性的位点时，反应的化学选择性就很难控制。因而开发新颖的硝酮合成方法备受有机化学家们的关注。苯偶酰硝酮是一类新颖的硝酮，但是这类化合物的合成方法却很少报道。
Ashfeld报道了一种膦催化的1,2-二羰基化合物对亚硝基化合物的加成反应合成酮硝酮的方法，该方法表现出了很高的化学选择性。虽然亚硝基芳香化合物能顺利进行，以高产率生成硝酮，但是烯基和烷基亚硝基化合物的反应却生成复杂的混合物。并且反应需要低温，在膦的催化下，苯偶酰与亚硝基苯的反应于-78度只给出了43％的单硝酮化的产物。而非对称的苯偶酰衍生物并没有研究(Chemical Communications(2014),50(74),10853-10856.)。
N-烷基苯偶酰硝酮的合成，虽然在1979年就有报道，但产率很低。Alper在报道从酰基四羰基高铁盐合成介离子化合物的新颖方法中，以18％的产率分离得到了副产物N-甲基苯偶酰硝酮(J.Am.Chem.Soc.1979,101,15,4245–4249)。
在本发明中，发明人提供一种Rh催化硝酮α-Csp3-H氧化制备N-烷基苯偶酰衍生物硝酮的新方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种苯偶酰衍生物硝酮的制备新方法。该方法在Rh/Ag催化体系下，硝酮α-Csp3-H氧化制备N-烷基苯偶酰衍生物硝酮。
根据本发明提供的一种苯偶酰衍生物硝酮的制备方法，包括如下步骤：
向反应器中依次加入式1所示的硝酮化合物，铑催化剂、银催化剂、
分子筛和有机溶剂，然后在空气气氛下，加热搅拌反应，经TLC或GCMS监测反应进程至反应完全后，经后处理得到式2所示的目标产物苯偶酰衍生物硝酮。反应式如下：
其中，在上述反应式中，n选自1，2，3，4。
R1彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、C3-8环烷基、C1-6烷基羰基、-CN、-NO2、C1-6卤代烷基；或者相邻的两个R1基团相互连接，并与连接这两个相邻R1基团的环碳原子一起形成饱和或不饱和的五至七元的含或不含杂原子的环状结构。
R2选自C1-6烷基、C6-20芳基、取代的C6-20芳基、C2-20杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基；其中所述“取代的”中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2。
R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、取代的C6-20芳基、C2-20杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基；其中所述“取代的”中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2。
优选地，R1选自氢、氯、溴、甲基、甲氧基；或者相邻的两个R1基团相互连接，并与连接这两个相邻R1基团的环碳原子一起形成苯环结构或
其中*表示所述环碳原子；
R2选自正戊基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、溴苯基、氯苯基、环己烷基；
R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、呋喃基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、溴苯基、氯苯基。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的铑催化剂选自[RhCp*Cl2]2。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的银催化剂选自AgSbF6、AgOTf、AgBF4或AgPF6中的任意一种。优选地，所述的银催化剂选自AgSbF6或AgPF6；最优选为AgPF6。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自二氧六环、乙腈中的任意一种。优选地，所述的有机溶剂选自二氧六环。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的加热搅拌反应的反应温度为室温～100℃，优选为50～80℃，进一步优选为80℃。所述的加热搅拌反应的反应时间为4-48小时，优选为12-24小时。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的式1所示的硝酮化合物，铑催化剂、银催化剂的投料摩尔比为1:(0.01～0.1)：(0.05～0.2)；优选地所述的式1所示的硝酮化合物，铑催化剂、银催化剂的投料摩尔比为1:(0.02～0.5)：(0.1～0.2)；最优选地，所述的式1所示的硝酮化合物，铑催化剂、银催化剂的投料摩尔比为1:0.04:0.16。
分子筛和有机溶剂和有机溶剂的用量可以由本领域的人员根据反应的实际需要视情况而定。
根据本发明前述的制备方法，其中，所述的后处理操作如下：将反应液用硅胶短柱过滤；滤液减压蒸馏，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯，得到式2所示的目标产物苯偶酰衍生物硝酮。
本发明的方法取得了如下有益的技术效果：
1.本发明公开的一种Rh催化硝酮α-Csp3-H氧化制备N-烷基苯偶酰衍生物硝酮的方法，该合成策略新颖，未见现有技术报道。
2.本发明的方法可以便捷地制备一系列所需要的式2所示的目标产物苯偶酰衍生物硝酮，反应底物适应范围广，目标产物收率高、反应条件温和、操作简单。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述，在下文中，如无特殊说明，所采用的方法均为本领域的常规方法，所使用的试剂及原料均可以由常规的商业途径购买获得和/或使用现有技术常规有机合成方法制备获得。
实施例1-21反应条件优化试验
以式1a的硝酮化合物为模板底物，探究不同反应条件下对式2a的目标产物产率的影响，示例性的反应结果见下文表1。
反应式如下：
表1：
a所有反应条件优化试验的相同操作条件：1a(0.20mmol),[Rh],[Ag],solvent(2.0mL),在空气气氛下在50℃反应，除非另有说明。b基于1a计算的分离产率。c反应在氧气气氛下进行。d反应温度为80℃。
在上述反应条件优化试验中，以实施例21为例，典型的实验操作如下：
向10mL schlenk瓶中加入硝酮(1a，0.2mmol,89.0mg)、[RhCp*Cl2]2(0.008mmol，4.9mg)和AgPF6(0.032mmol，8.1mg)，
分子筛(60mg),dioxane(2mL)，然后在空气气氛(1atm)下，将反应器置于80℃条件下搅拌反应，经TLC或GCMS监测反应进程，至反应原料硝酮反应完全(15h)，停止反应，将反应液用硅胶短柱过滤；滤液减压蒸馏，将残余物经柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯为洗脱溶剂，得到目标产物苯偶酰衍生物硝酮2a。产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(q,J＝8.0Hz,4H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.48-7.35(m,5H),7.32-7.25(m,5H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),4.91(s,2H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.2,189.8,144.0,141.6,140.5,135.9,135.2,134.7,134.0,132.4,131.1,131.0,131.0,130.4,129.5,129.4,129.3,129.2,129.1,129.0,128.8,128.3,126.3,66.7,21.9；HRMS(ESI)Calcd for C31H25O3NNa(M+Na)+:482.1727,Found 482.1727.。
由上述表1可以看出，用4mol％的[RhCp*Cl2]2，16％mol％的AgSbF6做催化剂，于dioxane中50℃反应22h，硝酮1a的α-Csp3-H氧化反应顺利进行，以56％的产率生成苯偶酰衍生物硝酮2a(实施例1)。实验表明，[RhCp*Cl2]2和AgSbF6同时使用，氧化反应活性才比较高(实施例2-3)。不同的Rh催化剂对反应的影响很大，在所考察的Rh催化剂中，氧化反应的效果都不及[RhCp*Cl2]2(实施例4-7)。令我们高兴的是，使用AgPF6，苯偶酰衍生物硝酮2a的产率提高至72％，但是其它的Ag盐，如AgBF4的效果与AgSbF6差不多，而使用AgN(Tf)2，反应只生成了少量的目标产物(实施例8-11)。反应溶剂的考察发现，氧化反应在很多溶剂中都无法顺利进行(实施例12-16)，换用溶剂THF或者MeCN，氧化反应也只生成了较低产率的苯偶酰衍生物硝酮2a(实施例17-18)。氧化反应在氧气的氛围中进行，苯偶酰衍生物硝酮2a的产率并没有提高(实施例19)；增加催化剂的用量，反应的效果提高不明显(实施例20)；升高反应温度至80℃，氧化反应的产率略有提高(实施例21)。最终，确定最佳的反应条件是：用4mol％[RhCp*Cl2]2，16％mol％AgPF6做催化剂，在空气的氛围中，于dioxane中80℃反应(实施例21)。
实施例22-26示例性反应底底物拓展实施例
在获得最佳反应条件(实施例21)的基础上，发明人进一步考察了在最佳反应条件下对于不同取代基的反应底物的适用性，即按照实施例21的方法，仅替换反应原料并结合TLC或GCMS监测反应进程以确定反应的实际时间，制备各种不同的苯偶酰衍生物硝酮，结果如下：
产物的结构表征数据如下：
化合物2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.86(m,5H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(q,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.21(m,9H),7.13(s,1H),4.91(s,2H),2.42(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.3,180.9,143.9,141.8,141.1,140.6,135.4,134.7,134.0,132.9,132.5,131.9,131.6,131.0,129.5,129.4,129.3,129.1,129.1,129.0,128.8,128.2,125.3,66.8,21.9,21.5；HRMS(ESI)Calcd for C32H28O3N(M+H)+:474.2064,Found 474.2060.。
化合物2c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(t,J＝8.0Hz,4H),7.82(d,J＝4.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,4H),7.33-7.23(m,8H),4.91(s,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.0,189.2,144.3,140.6,139.0,137.8,137.4,135.0,134.6,134.2,132.5,132.2,130.4,129.7,129.4,129.3,129.3,129.3,129.2,129.1,129.0,128.0,127.2,67.1,21.9；HRMS(ESI)Calcd for C31H25O3NCl(M+H)+:494.1518,Found494.1513.。
化合物2d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.89(m,6H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,2H),7.60-7.49(m,3H),7.43-7.33(m,3H),7.23(t,J＝8.0Hz,5H),7.06(d,J＝4.0Hz,2H),4.83(dd,J＝12.0,16.0Hz,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.1,189.5,143.9,140.7,140.5,135.3,135.1,134.5,134.0,133.7,133.0,132.1,131.5,130.0,129.6,129.6,129.5,129.2,128.9,128.9,128.7,128.6,128.5,128.0,126.4,126.1,123.2,68.5,21.9；HRMS(ESI)Calcd for C35H28O3N(M+H)+:510.2064,Found510.2060.。
化合物2e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.82(m,6H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.22(m,7H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),4.90(s,2H),3.83(s,3H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.9,188.6,164.5,159.0,144.0,141.9,140.6,138.9,135.8,135.3,132.5,132.0,131.3,131.1,130.9,130.4,129.6,129.4,129.2,129.1,128.9,128.3,127.6,126.4,123.8,114.5,66.6,55.7,21.9；HRMS(ESI)Calcd for C32H28O4N(M+H)+:490.2013,Found 490.2007.。
化合物2f:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.85(m,4H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.47(m,5H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,5H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),4.91(s,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.8,189.3,144.2,141.4,140.3,135.9,135.2,133.6,132.5,132.3,131.3,131.2,131.0,130.7,130.5,129.6,129.4,129.4,129.3,129.1,129.0,128.2,126.5,67.0,21.9；HRMS(ESI)Calcd for C31H25O3NBr(M+H)+:538.1012,Found 538.1006.。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (7)
1.一种苯偶酰衍生物硝酮的制备方法，包括如下步骤：
向反应器中依次加入式1所示的硝酮化合物，铑催化剂、银催化剂、
分子筛和有机溶剂，然后在空气气氛下，加热搅拌反应，经TLC或GCMS监测反应进程至反应完全后，经后处理得到式2所示的目标产物苯偶酰衍生物硝酮；反应式如下：
其中，在上述反应式中，n选自1，2，3，4；
R1彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、C3-8环烷基、C1-6烷基羰基、-CN、-NO2、C1-6卤代烷基；或者相邻的两个R1基团相互连接，并与连接这两个相邻R1基团的环碳原子一起形成饱和或不饱和的五至七元的含或不含杂原子的环状结构；
R2选自C1-6烷基、C6-20芳基、取代的C6-20芳基、C2-20杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基；其中所述“取代的”中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2；
R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、取代的C6-20芳基、C2-20杂芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基；其中所述“取代的”中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-CN、-NO2；
并且其中，所述的铑催化剂选自[RhCp*Cl2]2；
所述的银催化剂选自AgSbF6、AgOTf、AgBF4或AgPF6中的任意一种；
所述的有机溶剂选自二氧六环、乙腈中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自氢、氯、溴、甲基、甲氧基；或者相邻的两个R1基团相互连接，并与连接这两个相邻R1基团的环碳原子一起形成苯环结构或
其中*表示所述环碳原子；
R2选自正戊基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、溴苯基、氯苯基、环己烷基；
R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、呋喃基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、溴苯基、氯苯基。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的银催化剂选自AgSbF6或AgPF6；最优选为AgPF6。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氧六环。
5.根据权利要求1-2任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的加热搅拌反应的反应温度为室温～100℃，优选为50～80℃，进一步优选为80℃。所述的加热搅拌反应的反应时间为4-48小时，优选为12-24小时。
6.根据权利要求1-2任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的式1所示的硝酮化合物，铑催化剂、银催化剂的投料摩尔比为1:(0.01～0.1)：(0.05～0.2)；优选地所述的式1所示的硝酮化合物，铑催化剂、银催化剂的投料摩尔比为1:(0.02～0.5)：(0.1～0.2)；最优选地，所述的式1所示的硝酮化合物，铑催化剂、银催化剂的投料摩尔比为1:0.04:0.16。
7.根据权利要求1-2任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应液用硅胶短柱过滤；滤液减压蒸馏，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯，得到式2所示的目标产物苯偶酰衍生物硝酮。
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