CN115504911B - 一种对位取代氟苯的制备方法 - Google Patents

一种对位取代氟苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种对位取代氟苯的制备方法，其包括如下步骤：以氟芳烃化合物、偶联反应剂为原料，将所述原料与负电子芳环溶剂、金催化剂、氧化剂、助溶剂和有机酸混合后，在气体气氛下进行反应；所述反应的温度为‑20‑70℃；优选地，所述反应的温度为25℃。采用金催化剂和芳烃化合物为原料，在室温下即可高选择性的直接对氟芳烃对位官能团化得到多种对位取代的氟芳烃化合物。

Description

一种对位取代氟苯的制备方法
技术领域
本发明涉及取代氟苯的制备技术领域，尤其涉及一种对位取代氟苯的制备方法。
背景技术
对位取代氟芳烃是一类重要的官能团，同时也广泛存在于许多药物分子(Invokana,Rosuvastain,Flufenisal等)和生物活性分子结构中[参见：(a)S. Purser,P.R.Moore,S.Swallow,V.Gouverneur,Chem.Soc.Rev.2008,37, 320–330.(b)M.Pettersson,X.Hou,M.Kuhn,T.T.Wager,G.W.Kauffman,P.R.Verhoest.J.Med.Chem.2016,59,5284-5296]。通过氟苯的对位C-H官能团化是合成此类结构最简捷最经济的方法之一。然而，氟原子具有最大的电负性与相对较小的原子半径，使得含氟芳环电子云密度降低，活性降低，难以与亲电性金属中间体发生反应，往往需要使用氟芳烃作为溶剂。并且氟原子作为邻对位定位基团，通常，当使用氟苯直接C-H键活化时，会获得邻位与对位以及少量得间位区域异构体[参见：(a)M.Lafrance,K.Fagnou,J.Am.Chem.Soc.2006, 128,16496–16497.(b)T.Furukawa,M.Tobisu,N.Chatani.J.Am.Chem.Soc. 2015,137,12211–12214.]。当前，使用当量氟芳烃以高收率高选择性实现对位 C-H官能团化仍然是一大挑战。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种对位取代氟苯的制备方法，其采用负电子芳环溶剂为“电子调控器”，以当量氟芳烃为原料，以金催化剂为催化剂，高效高选择性实现各类对位取代氟苯化合物的制备，在精细化工、材料科学和制药领域都有较好的应用。
为了实现上述目的，本发明特采用以下技术方案：
本发明提供了一种对位取代氟苯的制备方法，其包括如下步骤：
以氟芳烃化合物、偶联反应剂为原料，将所述原料与负电子芳环溶剂、金催化剂、氧化剂、助溶剂和有机酸混合后，在气体气氛下进行反应；
所述反应的温度为-20-70℃；
优选地，所述反应的温度为25℃。
优选地，本发明所使用的金催化剂的化学结构式如下所示：
其中，X为OTs、OTf、NTf2、Br、I、Cl和F中的其中一种，R为烷基、芳基、烷氧基、卤素、三氟甲基和氰基中的其中一种，所述Ar为如下基团的一种：
优选地，所述金催化剂选择为 中的其中一种或两种的混合；
优选地，所述金催化剂选择为以摩尔比为1：(0.2-5)混合而成；
优选地，所述金催化剂选择为以摩尔比为1：1混合而成。
优选地，上述的金催化剂的制备方法，其包括如下步骤：
二甲硫醚氯化亚金和各种配体反应后，加入银盐混合后加入二氯甲烷，搅拌后过滤、采用二氯甲烷洗涤后蒸发，真空干燥得到目标产物；
优选地，所述配体选择为双(二苯基膦)甲烷，所述银盐选择为对甲苯磺酸银。
上述所提到的为双核金催化剂，相较于单核金催化剂，双核金催化剂具有金-金相互作用，在相同剂量的情况下有着更好的产率，并且始终具有更好的区域选择性。所以金催化剂配体的骨架具有一定的要求，不可使金与金之间距离太大，会导致金-金相互作用消失，并且反应需要的三价金中间体的亲电性也需要通过配体调控。另外金催化剂的阴离子部分也至关重要，合适的阴离子可以快速有效的促进反应发生，如-OTs，-SbF6，-N(Tf)2等，而-Cl等阴离子则无法使反应发生，需要在反应中额外添加银盐，同时，选择将/>与/>按摩尔比为1:1混合而成构成反应所用的金催化剂，其中/>能够与/>中金-金之间产生相互作用力，提高区域选择性，起到更好的催化效果，得到更好的产率。
优选地，各个物质之间按摩尔分数计，包括：
1-50份负电子芳环溶剂、0.01-0.2份金催化剂、1-5份氧化剂、1-5份有机酸、1-50份助溶剂、1-50份氟芳烃化合物和1份偶联反应剂；
优选地，所述各个物质之间按摩尔份数计，包括25份负电子芳环溶剂、0.05份金催化剂、1.3份氧化剂、1.5份有机酸、2.0份助溶剂、1.2份氟芳烃化合物和1份偶联反应剂。
优选地，所述负电子芳环溶剂的结构式选择为以下结构式的一种：
其中X为氟、氯、溴、碘的一种或多种，R为烷基或氢，n为1、2、3、 4、5中的其中一个；
优选地，所述负电子芳环的结构式选择为：
优选地，所述偶联反应剂为硅试剂和锗试剂中的其中一种；
所述偶联反应剂为硅试剂时，其结构式选择为如下结构式的一种：
所述偶联反应剂选择为锗试剂时，其结构式选择为：
其中，所述R2为芳基、炔基、三氟甲基、硝基、氰基中的其中一种；
X为烷基、芳基和烷氧基中的其中一种。
优选地，所述氧化剂为高价碘和选择性氟试剂中的其中一种；
所述高价碘的结构式为以下结构式中的一种：
其中，R1为烷基、芳基中的其中一种，R2为烷基、芳基、烷氧基、三氟甲基和卤素中的其中一种；
优选地，所述氧化剂选择为：
优选地，所述有机酸为磺酸和羧酸中的其中一种，其结构式选择为以下结构式中的一种：
其中，R为烷基、芳基和卤素中的其中一种；
优选地，所述有机酸选择为：
优选地，所述助溶剂选择为烷基醇和含氟烷基醇中的其中一种；
优选地，所述助溶剂选择为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇和六氟异丙醇中的其中一种；
优选地，所述助溶剂选择为1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇。
优选地，所述气体气氛为惰性气体和空气中的其中一种；
优选地，所述气体气氛选择为氩气。
在该反应中，上述涉及的参数，比如各物质试剂之间的摩尔比、反应温度、气体氛围、催化剂的用量等均需要控制在比较合适的范围内，不能过高也不能过低。温度过高虽然产率会有提升，但区域选择性将大大降低，并且不够经济。温度过低则反应难以发生，产率大大下降。气体氛围也需控制，空气下也可得到产物，但产率下降，副产物增多。溶剂的使用量也是至关重要的，溶剂使用量过大不经济并且产率将大幅下滑，使用量过少则无法调控好区域选择性。
在上述所提到的制备方法，当将所述配体选择为双(二苯基膦)甲烷，所述银盐选择为对甲苯磺酸银，其所制备的金催化剂为将氟芳烃化合物选择为氟苯，将偶联反应剂选择为芳基硅烷，将有机酸选择为樟脑磺酸，将负电子芳环溶剂选择为六氟苯，将氧化剂选择为(二乙酰氧基碘) 苯，将助溶剂选择为1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，反应机理如下所示，其中，助溶剂助于溶解体系中的氧化剂，提供均相的环境，当原料与其他所添加成分选择为其他具体物质，具体的反应机理也类似：
从上述反应机理中我们可以看出，首先一价金催化剂I被(二乙酰氧基碘) 苯氧化为三价金中间体II。接下来，三价金中间体II通过对芳基硅烷的亲电作用得到Ar-AuIII中间体III。然后乙酸盐与樟脑磺酸的交换提供了一种更具亲电性的三价金物种IV，然后被氟苯缔合取代以提供π-络合物V。我们认为这一步将是确定区域选择性的关键步骤，六氟苯以弱分子间相互作用的形式作为电子调节剂影响亲电AuIII物质V的区域选择性以激活氟苯C-H键。在 C-H键活化后形成的AuIII物质VII经历还原消除以释放联芳基产物和一价金催化剂I，从而完成循环。
本发明与现有技术相比，至少有以下优异之处：
(1)本发明通过使用银盐制备金催化剂，尤其是使用对甲苯磺酸银制备金催化剂，所制备出的二(二苯基膦)甲烷二(对甲苯磺酸亚金)为双核金催化剂具有良好的区域选择性，所制备金催化剂配体的骨架中金与金之间的距离刚好，不会使得金-金互相作用消失，将其与混合使用，具有良好的催化效果。
(2)本发明通过上述金催化剂催化制备对位取代氟苯，通过金催化剂与负电子芳环溶剂的相互作用下，可以高选择性的直接对氟芳烃对位官能团化得到多种对位取代的氟芳烃化合物。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。而且在整个附图中，用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中：
图1为本发明实施例1所提供的核磁氢谱表征数据图；
图2为本发明实施例1所提供的核磁氟谱表征数据图；
图3为本发明实施例1所提供的核磁碳谱表征数据图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
步骤一：制备催化剂双(二苯基膦)甲烷二(对甲苯磺酸亚金)；
(1)在装有搅拌子的烧瓶中加入双(二苯基膦)甲烷和二甲硫醚氯化亚金，然后加入二氯甲烷，在室温下搅拌3h后，旋转蒸发浓缩，加入正己烷，充分搅拌后过滤出白色沉淀，干燥后得到双(二苯基膦)甲烷二(氯化亚金)；
(2)在装有搅拌子的烧瓶中加入双(二苯基膦)甲烷二(氯化亚金)和对甲苯磺酸银，然后加入二氯甲烷，在室温下搅拌12h后，过滤掉黑色审此案，用二氯甲烷洗涤黑色沉淀三次，得到有机相合并，旋转蒸发去除溶剂，得到淡黄色固体，进一步真空干燥得到双(二苯基膦)甲烷二(对甲苯磺酸亚金)。
步骤二：制备对位取代氟苯；
(1)称取0.02mmol的金催化剂，将金催化剂选择为称取摩尔比为1：1 的制备的双(二苯基膦)甲烷二(对甲苯磺酸亚金)和市售购买来的0.26mmol的(二乙酰氧基碘)苯；0.30mmol的樟脑磺酸； 0.24mmol的/>0.20mmol的/>0.40mmol的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇； 5.00mmol的六氟苯。
(2)将称取好的双(二苯基膦)甲烷二(对甲苯磺酸亚金)、(二乙酰氧基碘)苯和樟脑磺酸混合加入到史莱克管中，然后抽取三次氩气，接着依次加入六氟苯和1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，在25℃下搅拌12h。
(3)反应结束后加入乙酸乙酯稀释，干法上样，柱层析(300-400目) 得到
在实验完成后，采用电子天平称量，得出目标产物的产率为83％，采用核磁共振的氟谱计算出区域选择性为：93：7。
实施例2-3
具体实施方式与实施例1一致，不同之处如下表1所示：
表1不同物质配比及反应条件对产率的影响
实施例4-6
具体实施方式与实施例1一致，不同之处如下表2所示：
实施例7
具体实施方式与实施例1一致，唯一不同之处在于将步骤1中的银盐(对甲苯磺酸银)选择为AgOAc，所制备的产物为：将金催化剂选择为制备得到的区域选择性为90：10，产率为52％。
实施例8
具体实施方式与实施例1一致，唯一不同之处在于双(二苯基膦)甲烷二(对甲苯磺酸亚金)和的摩尔比为1：3，区域选择性为92:8，产率为80％。
实施例9
具体实施方式与实施例1一致，不同之处在于：
先称取dppm(AuOTs)2(11.2mg,0.01mmol),碘苯二乙酸(83.7mg,0.26 mmol),樟脑磺酸(69.7mg,0.3mmol)加入史莱克管中.然后抽换三次氩气, 接着依次加入(38.4mg,0.4mmol),/>(48.8mg,0.2mmol),六氟苯(0.3mL)和六氟异丙醇(67.2mg,0.4mmol).得到的反应液在室温下搅拌 12小时，反应结束后加乙酸乙酯稀释，干法上样，柱层析(300-400目层析硅胶)得到产物/>44.2mg，产率83％，区域选择性93：7。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.45(m,5H),7.28–7.25(m, 1H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),3.18(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.7(d,J＝247.5Hz),149.6,142.4,135.5(d,J＝2.8Hz),130.3,128.7(d,J＝8.1 Hz),125.8,120.5,115.8(d,J＝21.6Hz),37.4；19F NMR(471MHz,Chloroform-d) δ-114.31.IR(cm-1)2921,2852,1479,1364,1186,1141,898,794；HRMS(ESI, m/z)：calcd for C13H12FO3S([M+H]+)267.0486,found：267.0488.
实施例10
具体实施方式与实施例1一致，不同之处在于：
先称取dppm(AuOTs)2(11.2mg,0.01mmol),碘苯二乙酸(83.7mg,0.26 mmol),樟脑磺酸(69.7mg,0.3mmol)加入史莱克管中.然后抽换三次氩气, 接着依次加入(58.4mg,0.4mmol),/>(48.8mg,0.2mmol), 六氟苯(0.3mL)和六氟异丙醇(67.2mg,0.4mmol).得到的反应液在室温下搅拌12小时，反应结束后加乙酸乙酯稀释，干法上样，柱层析(300-400目层析硅胶)得到产物/>58.9mg，产率93％，区域选择性为95：5。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.89–7.83(m, 1H),7.61–7.50(m,3H),7.47–7.32(m,4H),7.20(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),3.20 (s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ158.6(d,J＝252.7Hz),149.1,142.2, 134.4(d,J＝4.6Hz),132.5(d,J＝5.0Hz),129.9,129.1,127.3,126.8(d,J＝8.2 Hz),126.3(d,J＝1.8Hz),125.5(d,J＝2.8Hz),123.7,120.9,120.9(d,J＝2.2Hz), 108.9(d,J＝20.0Hz),37.5；19FNMR(471MHz,Chloroform-d)δ-122.72.IR (cm-1)2921,2850,1462,1366,1176,1135,967,872,805；HRMS(ESI,m/z)： calcd for C17H14FO3S([M+H]+)317.0642,found：317.0638.
实施例11
具体实施方式与实施例1一致，不同之处在于：
先称取dppm(AuOTs)2(11.2mg,0.01mmol),碘苯二乙酸(83.7mg,0.26 mmol),樟脑磺酸(69.7mg,0.3mmol)加入史莱克管中.然后抽换三次氩气, 接着依次加入(58.4mg,0.4mmol),/>(58.2mg,0.2mmol),六氟苯(0.3mL)和六氟异丙醇(67.2mg,0.4mmol).得到的反应液在室温下搅拌12小时，反应结束后加乙酸乙酯稀释，干法上样，柱层析(300-400目层析硅胶)得到产物/>51.5mg，产率94％，区域选择性98：2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.22–8.17(m,1H),7.83–7.77(m, 1H),7.59(ddd,J＝8.3,6.7,1.2Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.34–7.24(m,3H), 7.19(dd,J＝10.2,7.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.6(d,J＝ 252.9Hz),157.6(d,J＝249.3Hz),137.2(d,J＝4.1Hz),133.9(d,J＝4.5Hz), 132.7(d,J＝4.8Hz),132.1,129.8(d,J＝6.9Hz),127.3,126.8(d,J＝8.3Hz), 126.3(d,J＝2.1Hz),125.4(d,J＝2.7Hz),123.8(d,J＝16.6Hz),121.0(d,J＝5.6 Hz),120.8(d,J＝6.6Hz),116.4(d,J＝21.2Hz),108.9(d,J＝20.0Hz)；19F NMR (471MHz,Chloroform-d)δ-117.40,-122.75.IR(cm-1)3071,2928,1602,1511, 1463,1399,1229,1044,821,764；HRMS(ESI,m/z)：calcd for C16H10ClF2([M+H]+)275.0434,found：275.0430.
对比例1
具体实施方式与实施例1一致，唯一不同之处在于：将金催化剂选择为市售的Au-CI，产率为0％。
对比例2
具体实施方式与实施例1一致，唯一不同之处在于：将负电子芳环溶剂选择为区域选择性为：88：12，产率为8％。
对比例3
具体实施方式与实施例1一致，唯一不同之处在于不使用金催化剂，使用市售的钯催化剂，产率为0％。
对比例4
具体实施方式与对比例1一致，唯一不同之处在于不使用负电子芳环溶剂，选择二氯甲烷为溶剂，区域选择性为：81：19，产率为88％。
对比例5
采用现有技术制备对位取代氟苯，其反应方程式如下所示：
最后可知其区域选择性为96.9：3.1，产率为79％。
由上述的实施例1-11和对比例1-5中，我们可以得知在该反应中，难度最大的是区域选择性的调控以及原料的用量问题，正如本发明中的实施例1和对比例5，两个虽然区域选择性和产率都相差不大，但是，本发明实施例1中原料仅仅使用2当量，而对比例5就需要使用210当量，这与本发明相比，其原料的使用量大大增加，大大浪费了资源。相较于对比例5，本发明的氟芳烃用量大大减少，更有利于应用在复杂分子修饰大量制备中。在对比例1中，虽然也是用了金催化剂，但是由于不是在本发明所规定的金催化剂，连反应需要的配体都不存在，在加上氯离子不利于反应，也就更不会制备出对位取代氟苯了。对比例3中，使用了钯催化剂，在本发明的条件下，活化不了硅试剂，也就不会制备出对位取代氟苯了。而对比例2中碱性太强，体系里有酸，会干扰反应，对比例4中未使用负电子芳环溶剂，没有了负电子芳烃作为电子调控器，所产生的效果也是不如本发明。因此，只有严格按照本发明的方案进行制备，才可以低成本的制备出优异的对位取代氟苯。
最后，可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种对位取代氟苯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以氟芳烃化合物、偶联反应剂为原料，将所述原料与负电子芳环溶剂、金催化剂、氧化剂、助溶剂和有机酸混合后，在气体气氛下进行反应；
所述反应的温度为-20-70℃；
其中，所述氟芳烃化合物为，所述偶联反应剂为/>，或所述氟芳烃化合物为/>，所述偶联反应剂为/>；
所述负电子芳环溶剂为、/>、/>或/>；
所述金催化剂为双（二苯基膦）甲烷二（对甲苯磺酸亚金）、、、AuBr3或/>；
或所述金催化剂为和/>两者的混合；
所述氧化剂为(二乙酰氧基碘)苯、、/>或/>；
所述助溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇；
所述有机酸为、/>、/>或/>；
所述气体气氛为惰性气体和空气中的其中一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述金催化剂为和/>以摩尔比为1：0.2-5混合而成。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述金催化剂选择为和/>以摩尔比为1：1混合而成。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金催化剂的制备方法包括如下步骤：
二甲硫醚氯化亚金和双（二苯基膦）甲烷反应后，加入对甲苯磺酸银混合后加入二氯甲烷，搅拌后过滤、采用二氯甲烷洗涤后蒸发，真空干燥得到所述金催化剂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括：
1-50份负电子芳环溶剂、0.01-0.2份金催化剂、1-5份氧化剂、1-5份有机酸、1-50份助溶剂、1-50份氟芳烃化合物和1份偶联反应剂。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括25份负电子芳环溶剂、0.05份金催化剂、1.3份氧化剂、1.5份有机酸、2.0份助溶剂、1.2份氟芳烃化合物和1份偶联反应剂。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述负电子芳环溶剂为：。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为：。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为：。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述气体气氛为氩气。
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