KR20150126384A

KR20150126384A - 신규한 아벡시노스타트 염, 관련 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물

Info

Publication number: KR20150126384A
Application number: KR1020157027085A
Authority: KR
Inventors: 가로 앤 피몽; 필립 르텔리에
Original assignee: 파마싸이클릭스 엘엘씨
Priority date: 2013-03-04
Filing date: 2014-03-03
Publication date: 2015-11-11
Also published as: KR102306524B1; HK1248213A1

Abstract

하기 화학식 II의 아벡시노스타트 토실레이트 및 분말 회절 패턴 X, 라만 스펙트럼, 및 고체상 ¹³C CP/MAS NMR 스펙트럼에 의해 특징지어지는 이의 결정형 I:
[화학식 II]

Description

신규한 아벡시노스타트 염, 관련 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물 {NOVEL ABEXINOSTAT SALT, ASSOCIATED CRYSTALLINE FORM, PREPARATION METHOD THEREOF AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}

본 발명은 N-하이드록시-4-{2-[3-(N,N-다이메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드 토실레이트, 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.

대안적으로, 본 발명의 요지는 하기 화학식 I의 아벡시노스타트(abexinostat)의 토실레이트 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 II의 염에 관한 것이다:

[화학식 II]

본 발명은 또한 N-하이드록시-4-{2-[3-(N,N-다이메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드 토실레이트의 결정형 I, 이의 제조 방법, 및 또한 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

아벡시노스타트로도 알려져 있는 N-하이드록시-4-{2-[3-(N,N-다이메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드는 국제특허 공개 WO2004/092115호에 기재되어 있는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제이다. 이것은 세포 성장의 억제를 가능하게 하고 시험관 내에서 배양된 종양 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 유발하며, 이종이식편 모델에 있어서 생체 내 종양 성장을 억제한다(문헌[Buggy et al., Mol . Cancer Ther 2006 5(5) 1309]). 그의 약리학적 프로파일 때문에, 아벡시노스타트는 암의 치료에 사용하고자 한다.

산업적 관점에서, 온도, 광, 습도 또는 산소 수준에 대한 특별한 요건 없이, 용해, 여과, 건조, 제형화 용이성, 및 장기간의 저장을 가능하게 하는 안정성의 유용한 특징을 갖는, 특히 완벽히 재현가능한 형태의, 탁월한 순도를 갖는 화합물을 합성할 수 있어야 한다.

국제특허 공개 WO2004/092115호는 아벡시노스타트를 수득하기 위한 2가지 상이한 경로를 기재한다. 두 경우 모두에서, 3-메틸-벤조푸란-2-카르복실산이 시재료로서 사용되지만, 3위치에서 다이메틸아미노메틸 기에 의한 이러한 중심핵의 작용기화는 합성 공정 중의 상이한 단계에, 즉, 벤조푸란-2-카르복실산 유도체와 메틸 4-(2-아미노에톡시)벤조에이트의 커플링 전에 또는 후에 수행된다. 아벡시노스타트 하이드로클로라이드를 수득하는 것이 국제특허 공개 WO2004/092115호에 구체적으로 기재되어 있다. 그러나, 산업적 규모로 이러한 염을 사용하는 것은 그의 흡습 특성 때문에 까다롭다.

본 발명은, 아벡시노스타트 토실레이트 (아벡시노스타트 4-메틸벤젠설포네이트)를 잘정의된, 완벽히 재현가능한 결정형으로 수득하고, 제조의 산업적 제약 (특히 건조) 및 약학 조성물의 저장과 양립할 수 있는 매우 우수한 안정성을 제공하는 방법을 기재한다.

아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I은 하기 회절 선을 갖는 분말 회절 패턴 X에 의해 특징지어진다 (각도 ± 0.2°로 표시된 브래그 각(Bragg's angle) 2세타): 6.50; 9.94; 11.35; 12.33; 14.08; 18.95; 21.08; 27.05. 더욱 더 특히, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I은 하기 회절 선에 의해 특징지어진다: 6.50; 9.94; 11.35; 12.33; 14.08; 18.95; 19.61; 19.96; 21.08; 22.82; 23.61; 27.05.

더욱 구체적으로, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I은, 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 구비한 파날리티칼 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) MPD 회절계를 사용하여 측정되고 선 위치 (각도 ± 0.2°로 표시된 브래그 각 2세타) 및 평면간 거리 d (Å으로 표시됨)의 관점에서 표시되는, 하기의 분말 회절 패턴 X에 의해 특징지어진다:

게다가, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I은 라만 분광법에 의해 특징지어졌다. 하기 위치에서 유의한 피크들이 관찰되었다: 940 cm^-1, 1088 cm^-1, 1132 cm^-1, 1242 cm^-1, 1360 cm^-1, 1608 cm^-1.

대안적으로, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I은 앞서 제시된 12개의 유의한 선을 포함하는 분말 회절 패턴 X에 의해서, 그리고 또한 위치 1608 cm^-1에서 유의한 피크를 갖는 라만 스펙트럼에 의해서 특징지어질 수 있다.

마지막으로, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I은 또한 고체상 NMR 분광법에 의해서 특징지어졌다. 유의한 피크들이 121.2 ppm, 122.1 ppm, 123.5 ppm, 126.0 ppm, 126.8 ppm, 128.2 ppm, 128.9 ppm, 143.4 ppm, 144.6 ppm, 153.8 ppm, 159 ppm, 161.2 ppm 및 162.1 ppm에서 관찰되었다.

더욱 구체적으로, ¹³C CP/MAS (교차 편파 매직각 스피닝(Cross Polarization Magic Angle Spinning)) 스펙트럼은 하기 피크들 (ppm ± 0.2 ppm으로 표시됨)을 갖는다:

본 발명은 또한 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I 의 제조 방법에 관한 것으로, 아벡시노스타트가 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에 극성 매질로부터 결정화되는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 극성 매질은 물, 알코올, 케톤 및 에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 용매로 구성되는데, 이는 하기인 것으로 이해된다:

- "알코올"은 C₁-C₆ 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올, 아이소부탄올, 펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 아이소펜탄올, 헥산올을 의미한다.

- "케톤"은 C₃-C₆ 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 3-메틸-2-부탄온, 2-헥산온, 3-헥산온, 에틸 아이소프로필 케톤, 메틸 아이소프로필 케톤, 2,2-다이메틸-3-부탄온을 의미한다.

- "에스테르"는 C₃-C₈ 에스테르, 예를 들어, 에틸 포르메이트, 아이소프로필 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아이소부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 아이소펜틸 아세테이트, 헥실 아세테이트를 의미한다.

바람직한 알코올은 에탄올 및 아이소프로판올이다. 바람직한 용매 중에서도, 케톤 중에서는 아세톤 및 메틸 에틸 케톤이, 그리고 에스테르 중에서는 에틸 아세테이트가 선호될 것이다.

대안적으로, 극성 매질은 하나의 성분이 물인 2성분 혼합물이다. 더욱 더 바람직하게는, 극성 매질은 아세톤/물, 에탄올/물, 아이소프로판올/물, 및 메틸 에틸 케톤/물 중에서 선택되는 2성분 혼합물이다.

본 발명에 따른 결정화 공정에서는, 임의의 공정에 의해 수득된 아벡시노스타트 (유리 염기)가 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 다른 제조 방법에 관한 것이며, 이러한 공정에서, 결정화는 매우 소량의 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 사용하여 시딩된다.

본 발명에 따른 이러한 제2 결정화 공정에서는, 임의의 공정에 의해 수득된 아벡시노스타트 (유리 염기)가 또한 사용될 수 있다.

아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 수득하는 것은, 용해 및 안정성의 우수한 특성을 나타내는, 일관되고 재현가능한 조성을 갖는 약학 제형을 제조할 수 있게 하는 이점을 가지며, 이는 제형이 경구 투여를 위해 의도되는 경우에 특히 유리하다. 더욱 구체적으로, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 사용은, 그의 낮은 흡습성 때문에, 산업적 상황에서 특히 유용하다.

아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I은 암의 치료, 더욱 특히 암종, 종양, 신생물, 림프종, 흑색종, 신경교종, 육종, 또는 아세포종의 치료를 위해 의도된다.

본 발명은 또한, 활성 성분으로서 아벡시노스타트의 토실레이트 염, 더욱 더 특히 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 하나 이상의 적합한 비독성 불활성 부형제와 함께 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물 중에서도, 경구, 비경구 (정맥내 또는 피하) 또는 비강 투여를 위해 적합한 것, 정제 또는 당의정, 과립제, 설하 정제, 캡슐제, 로젠지(lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사 제제, 마실 수 있는 현탁제 및 츄잉 검이 더욱 특히 언급될 수 있다.

경구 투여되는 약학 조성물이 선호된다.

유용한 용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 암의 속성 및 임의의 관련 치료에 따라 다르며; 유용한 용량은 유리 염기의 관점에서 표시할 때 1일당 20 mg 내지 480 mg의 N-하이드록시-4-{2-[3-(N,N-다이메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드의 범위이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명을 어떠한 식으로든 제한하지 않는다.

실시예 1 : 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 수득하는 공정

아벡시노스타트 (유리 염기) 1.66 ㎏를 주위 온도에서 아이소프로판올/물 (50/50 중량/중량)의 혼합물 9.48 ㎏에 넣는다. 파라-톨루엔설폰산 1수화물 (0.83 ㎏)을 주위 온도에서 물 2.36 ㎏에 첨가한다. 이어서, 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열한 후에 0℃로 냉각한다. 결정화가 완료되었을 때, 현탁액을 20℃에서 여과한다. 건조 후에, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 약 85%의 수율 및 99% 초과의 순도로 수득한다. 고형물을, 하기 실시예 3 내지 실시예 6에 설명된 바와 같이, 분말 회절 패턴 X, 라만 스펙트럼, 및 NMR 스펙트럼에 의해 특징지었다.

실시예 2 : 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 수득하는 공정 (시딩)

아벡시노스타트 (유리 염기) 33.9 ㎏를 주위 온도에서 아이소프로판올/물 (45.6/54.4 중량/중량)의 혼합물 170 ㎏에 넣는다. 물 (24.1 ㎏) 중 파라-톨루엔설폰산 1수화물 (17.06 ㎏)로 구성된 용액을 첨가한다. 이어서, 매질을 70 내지 75℃에서 가열하고, 냉각하고, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I 1.935 ㎏로 시딩한다. 이어서, 현탁액을 20℃에서 여과한다. 건조 후에, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 약 86%의 수율 및 99% 초과의 순도로 수득한다. 고형물을, 하기 실시예 3 내지 실시예 6에 설명된 바와 같이, 분말 회절 패턴 X, 라만 스펙트럼, 및 NMR 스펙트럼에 의해 특징지었다.

실시예 3 : 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I (분말 회절 패턴 X)

하기 조건 하에서 엑셀러레이터 검출기를 구비한 파날리티칼 엑스퍼트 프로 MPD 회절계를 사용하여 데이터의 기록을 수행하였다:

- 전압 45 ㎸, 전류 40 mA,

- 장착: 세타/세타,

- 애노드: 구리,

- K 알파-1 파장: 1.54060 Å,

- K 알파-2 파장: 1.54443 Å,

- K 알파-2/K 알파-1 비: 0.5,

- 측정 모드: 0.017°의 증분으로 3°로부터 55° (브래그 각 2세타)까지 연속

- 단계당 측정 시간: 35.53 s.

실시예 1 또는 실시예 2의 공정에 따라 수득되는 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 분말 회절 패턴 X를 선 위치 (각도 ± 0.2°로 표시된 브래그 각 2세타), 평면간 거리 d (Å으로 표시됨) 및 상대적 강도 (가장 강한 선에 대한 백분율로 표시됨)의 관점에서 표시한다. 유의한 선들이 하기 표에 대조되어 있다:

실시예 4 : 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I (결정 단위 셀)

현탁액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음 여과하여서, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 중 아벡시노스타트 토실레이트의 포화 용액을 제조한다. 이어서, 생성된 용액 1 mL을 1.8-mL HPLC 바이알에 붓고, 여기에 물 0.25 mL을 첨가한다. 용액을 주위 온도에서 75분 동안 유지한다. 원심 분리한 다음 건조한 후에, 분석을 위해 고형물을 단리한다. 수득된 결정들 중에서, 단결정 X-선 회절 분석을 위해 충분한 품질의 결정을 취한다.

θ의 관점에서 2° 내지 27.5° 범위의 각도로 몰리브덴 안티캐소드 (λMoKα1 = 0.7093 Å)를 갖는 FR590 발생기가 구비된 브루커 카파(Bruker Kappa) CCD 회절계를 사용하여 상기한 단결정의 결정 구조를 결정하였다. 하기 파라미터를 확립하였다:

- 결정 단위 셀: 삼사정계

- 단위 셀 파라미터: a = 10.467 Å, b = 14.631 Å, c = 20.159 Å, α = 73.971°, β = 79.040°, γ = 72.683°

- 공간군: P -1

- 단위 셀 내의 분자의 수: 4

- 단위 셀의 부피: V_{단위 셀} = 2813.0 Å³

- 밀도: d = 1.345 g/㎤.

실시예 5 : 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I (라만 스펙트럼)

아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 라만 분광법에 의해 특징지었다. 785 nm 레이저를 사용하여 확산 반사 모드 (라만 스테이션(Raman Station) 400, 퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 스펙트럼을 기록하였다. CCD 검출기에 의해 신호를 기록하였다. 파장 이동(wavelength shift)은 재료에 따라 좌우되며, 화학 조성의 분석 및 연구되는 샘플의 분자 배열의 분석을 가능하게 하는, 그러한 재료의 특징이다. 최대 출력 (100% 레이저 용량), 100 μm의 스팟 크기, 2초씩 20회 노출 및 2 cm^-1의 분광 해상도로 스펙트럼을 획득하였다. 조사된 스펙트럼 범위는 0 내지 3278 cm^-1의 범위이다.

하기 위치에서 유의한 피크들이 관찰되었다: 940 cm^-1, 1088 cm^-1, 1132 cm¹, 1242 cm^-1, 1360 cm^-1, 1608 cm^-1.

실시예 6 : 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I (고체 NMR 스펙트럼)

아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 또한 고체상 NMR 분광법에 의해 특징지었다. 하기 조건 하에서 4-mm CP/MAS SB VTN 타입 탐침을 구비한 브루커 SB 어밴스(Avance) 분광계를 사용하여 주위 온도에서 ¹³C NMR 스펙트럼을 기록하였다:

- 주파수: 125.76 ㎒,

- 스펙트럼 폭: 40 ㎑,

- 샘플의 매직각 스피닝 속도(Magic angle spinning rate): 10 ㎑,

- 펄스 시퀀스: 스피날(SPINAL)64 디커플링 (디커플링 출력: 80 ㎑)에 의한 CP (교차 편파),

- 반복 지연: 10 s,

- 획득 시간: 35 ms,

- 접촉 시간: 4 ms,

- 스캔의 수: 4096.

푸리에 변환 전에 아포디제이션(apodisation) 함수 ("5 ㎐ 선폭 확장")를 수집된 신호에 적용한다. 그에 의해 얻어진 스펙트럼을 아다만탄 (아다만탄의 최대 주파수 피크는 38.48 ppm의 화학적 이동을 가짐)의 샘플에 대해 비교하였다.

관찰된 피크들이 하기 표에 대조되어 있다 (ppm ± 0.2 ppm으로 표시됨):

실시예 7 : 약학 조성물

각각 100 mg의 아벡시노스타트를 함유하는 1000개의 정제의 제조를 위한 조제법 (베이스 당량의 관점에서 표시됨):

아벡시노스타트 토실레이트……………………… 143.4 g

락토스 1수화물……………………………………… 213.1 g

마그네슘 스테아레이트…………………………… 2.5 g

옥수수 전분………………………………………… 75 g

말토덱스트린………………………………………… 50 g

무수 콜로이드 실리카……………………………… 1 g

소듐 카르복시메틸셀룰로오스…………………… 15 g

실시예 8: 흡습성

중량측정식 수증기 흡착 (DVS - 동적 증기 수착(Dynamic Vapor Sorption))을 사용하여 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 흡습성을 평가하였다. 정확히 칭량된 5 내지 10 mg의 약물의 샘플을, 제어된 습도 하에 25℃에서 작동하는 DVS 샘플 팬에 넣었다. 0% RH (상대 습도) 하에서, 그리고 0 내지 90% RH 범위에서 시간당 10%의 속도로 상대 습도의 증가 및 감소 선형 변화의 2회의 후속 사이클 동안 건조하면서 질량 변화를 기록하였다. 상대 습도가 0 또는 90% RH에 도달하였을 때, 15시간의 시한 내에 질량 변화가 분당 0.002% 미만으로 될 때까지, 상대 습도를 일정하게 유지하였다.

샘플을 25℃에서 0% 내지 90%를 포함하는 상대 습도에 노출하였을 때, DVS 분석에 의해서 0.5% 미만의 중량 증가가 검출되었다.

Claims

N-하이드록시-4-{2-[3-(N,N-다이메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드 토실레이트, 또는 이의 용매화물.
하기 화학식 I의 아벡시노스타트의 토실레이트 염:
[화학식 I]
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II의 염:
[화학식 II]
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I에 있어서, 하기 회절 선 (각도 ± 0.2°로 표시된 브래그 각(Bragg's angle) 2세타)을 나타내는 분말 회절 패턴 X를 갖는 것을 특징으로 하는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I: 6.50; 9.94; 11.35; 12.33; 14.08; 18.95; 21.08; 27.05.
제4항에 있어서, 하기 회절 선 (각도 ± 0.2°로 표시된 브래그 각 2세타)을 갖는 분말 회절 패턴 X를 갖는 것을 특징으로 하는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I: 6.50; 9.94; 11.35; 12.33; 14.08; 18.95; 19.61; 19.96; 21.08; 22.82; 23.61; 27.05.
제4항 또는 제5항에 있어서, 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 구비한 파날리티칼 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) MPD 회절계를 사용하여 측정되고 선 위치 (각도 ± 0.2°로 표시된 브래그 각 2세타) 및 평면간 거리 d (Å으로 표시됨)의 관점에서 표시되는, 하기의 분말 회절 패턴 X를 갖는 것을 특징으로 하는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I:
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 1608 cm^-1에서 유의한 피크를 갖는 라만 스펙트럼(Raman spectrum)을 갖는 것을 특징으로 하는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 940 cm^-1, 1088 cm^-1, 1132 cm^-1, 1242 cm^-1, 1360 cm^-1, 1608 cm^-1에서 유의한 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 피크 (ppm ± 0.2 ppm으로 표시됨)를 갖는 고체상 ¹³C CP/MAS NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I: 121.2 ppm, 122.1 ppm, 123.5 ppm, 126.0 ppm, 126.8 ppm, 128.2 ppm, 128.9 ppm, 143.4 ppm, 144.6 ppm, 153.8 ppm, 159 ppm, 161.2 ppm 및 162.1 ppm.
제9항에 있어서, 하기 피크 (ppm ± 0.2 ppm으로 표시됨)를 갖는 고체상 ¹³C CP/MAS NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I:
활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 아벡시노스타트 토실레이트를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는, 약학 조성물.
활성 성분으로서 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는, 약학 조성물.
제11항 또는 제12항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 약학 조성물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 암종, 종양, 신생물, 림프종, 흑색종, 신경교종, 육종, 또는 아세포종인, 약학 조성물.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 제조 방법으로서, 아벡시노스타트가 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에 극성 매질 중에서 결정화되는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 제조 방법.
제15항에 있어서, 극성 매질은 물, 알코올, 케톤 및 에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 용매로 구성되는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 제조 방법.
제16항에 있어서, 극성 매질은 하나의 성분이 물인 2성분 혼합물인, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 제조 방법.
제17항에 있어서, 극성 매질은 아세톤/물, 에탄올/물, 아이소프로판올/물, 및 메틸 에틸 케톤/물로부터 선택되는 2성분 혼합물인, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 제조 방법.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화는 매우 소량의 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I을 사용하여 시딩되는, 아벡시노스타트 토실레이트의 결정형 I의 제조 방법.