TW202241861A - 四取代烯烴類化合物的鹽型、結晶及其用途 - Google Patents
四取代烯烴類化合物的鹽型、結晶及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202241861A TW202241861A TW110149761A TW110149761A TW202241861A TW 202241861 A TW202241861 A TW 202241861A TW 110149761 A TW110149761 A TW 110149761A TW 110149761 A TW110149761 A TW 110149761A TW 202241861 A TW202241861 A TW 202241861A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- radiation
- ray powder
- powder diffraction
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Chemical class 0.000 title claims abstract description 209
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- -1 olefin compound Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 323
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 138
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 107
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 70
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 70
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 44
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 42
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 26
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 30
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 7
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 3
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000007280 estrogen-receptor negative breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本申請涉及四取代烯烴類化合物的鹽型、結晶及其製備，具體涉及式（I）化合物的結晶、其鹽、其鹽的結晶及其製備方法。
Description
本申請涉及一類四取代烯烴類化合物的結晶、其鹽、其鹽的結晶及其製備方法。
根據WHO統計，乳腺癌已成為全球發病率第二高的癌症，也是女性中發病率最高的癌症。經過多年的研究，已經確定了雌激素-雌激素受體信號通路在乳腺癌發展中的作用；而雌激素受體（ER）也已經發展成了乳腺癌最重要的生物標記物。以雌激素受體表達為判別指標，乳腺癌可以劃分為雌激素受體陽性乳腺癌及雌激素受體陰性乳腺癌；其中，雌激素受體陽性的乳腺癌占乳腺癌患者總數的70%以上。
針對乳腺癌細胞內雌激素-雌激素受體信號通路的內分泌療法（Endocrine Therapy，ET）因其危害性最小，療效顯著，已經成為治療雌激素受體陽性乳腺癌的首選療法。內分泌療法一線療法主要為芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitor, AI）。儘管芳香化酶抑制劑來曲唑在治療雌激素受體陽性乳腺癌方面表現了良好的療效，但是，隨著兩類藥物的應用，雌激素受體陽性乳腺癌針對芳香化酶抑制劑的耐藥性問題也表現的越來越突出。大量的研究表明，對於芳香化酶抑制劑，雌激素受體可產生相應的變異，主要在Y537X變異，使得變異後的雌激素受體可在無雌激素存在的條件下本身保持激動的構形，使得其繼續發揮受體功能以促進乳腺癌細胞增殖。作為唯一上市的選擇性雌激素受體下調劑氟維司群（Fulvestrant）在治療耐荷爾蒙療法的乳腺癌上表現出了良好的效果。但是，氟維司群對於治療AI耐藥型ER變異的乳腺癌存在很多問題。首先，因為其PK性質很差，氟維司群變現出了零口服生物利用度；同時，氟維司群又有較高的血液清除率。由於以上兩種原因，這個藥物只能通過肌肉注射給藥。但是，因為其強親酯性結構，肌肉注射給藥的氟維司群在組織分布上也存在嚴重問題；其臨床變現為只有約50%應用氟維司群的乳腺癌患者表現出了臨床響應。同樣由於PK性質不佳，現在批准劑量下的氟維斯群在組織濃度中無法達到對ER，尤其是變異ER的完全降解，因此針對AI耐藥型ER變異的乳腺癌的治療不是最理想的。因此，研發有更好的藥代動力學性質且針對ER變異性乳腺癌的藥物依舊是未被滿足的醫療需求。
一方面，本申請提供式（I）化合物的結晶，
。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在17.60±0.20°、19.98±0.20°和23.41±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在13.14±0.20°、14.68±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°、24.22±0.20°、26.46±0.20°和28.84±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個的繞射峰：8.56±0.20°、10.13±0.20°、12.16±0.20°、13.14±0.20°、13.54±0.20°、14.68±0.20°、15.68±0.20°、16.38±0.20°、16.62±0.20°、17.24±0.20°、17.60±0.20°、18.86±0.20°、19.22±0.20°、19.46±0.20°、19.98±0.20°、20.89±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、22.70±0.20°、23.08±0.20°、23.41±0.20°、23.70±0.20°、24.01±0.20°、24.22±0.20°、24.62±0.20°、24.89±0.20°、25.26±0.20°、25.92±0.20°、26.46±0.20°、26.92±0.20°、27.32±0.20°、28.18±0.20°、28.54±0.20°、28.84±0.20°、29.42±0.20°、30.24±0.20°、30.70±0.20°、30.94±0.20°、31.34±0.20°、31.64±0.20°、32.71±0.20°、33.22±0.20°和34.84±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個繞射峰：13.14±0.20°、14.68±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°、24.22±0.20°、26.46±0.20°和28.84±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在8.56°、10.13°、12.16°、13.14°、13.54°、14.68°、15.68°、16.38°、16.62°、17.24°、17.60°、18.86°、19.22°、19.46°、19.98°、20.89°、21.32°、21.78°、22.38°、22.70°、23.08°、23.41°、23.70°、24.01°、24.22°、24.62°、24.89°、25.26°、25.92°、26.46°、26.92°、27.32°、28.18°、28.54°、28.84°、29.42°、30.24°、30.70°、30.94°、31.34°、31.64°、32.71°、33.22°和34.84°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置、強度及相對強度由下表1表示：
表
1
式（
I
）化合物的結晶的
X
射線粉末繞射圖譜的繞射峰的峰位置、強度及相對強度
| 編號 | 2θ[°]±0.2° | 相對強度 [%] | 編號 | 2θ[°]±0.2° | 相對強度 [%] |
| 1 | 8.56 | 3.9 | 23 | 23.7 | 22.5 |
| 2 | 10.13 | 7.2 | 24 | 24.01 | 6.7 |
| 3 | 12.16 | 8.9 | 25 | 24.22 | 23.9 |
| 4 | 13.14 | 28.8 | 26 | 24.62 | 14.7 |
| 5 | 13.54 | 43 | 27 | 24.89 | 3 |
| 6 | 14.68 | 20.2 | 28 | 25.26 | 12.7 |
| 7 | 15.68 | 7.4 | 29 | 25.92 | 7.5 |
| 8 | 16.38 | 19.5 | 30 | 26.46 | 21.8 |
| 9 | 16.62 | 22.3 | 31 | 26.92 | 8.2 |
| 10 | 17.24 | 3.1 | 32 | 27.32 | 3.9 |
| 11 | 17.60 | 79.7 | 33 | 28.18 | 14.3 |
| 12 | 18.86 | 7.8 | 34 | 28.54 | 12 |
| 13 | 19.22 | 4.8 | 35 | 28.84 | 22.2 |
| 14 | 19.46 | 2.8 | 36 | 29.42 | 5.8 |
| 15 | 19.98 | 100 | 37 | 30.24 | 4 |
| 16 | 20.89 | 3.1 | 38 | 30.70 | 11.6 |
| 17 | 21.32 | 20.3 | 39 | 30.94 | 8.8 |
| 18 | 21.78 | 37.3 | 40 | 31.64 | 6.4 |
| 19 | 22.38 | 49 | 41 | 32.71 | 3.3 |
| 20 | 22.70 | 3.3 | 42 | 33.22 | 10.4 |
| 21 | 23.08 | 9.7 | 43 | 34.84 | 5.2 |
| 22 | 23.41 | 64.3 | / | / | / |
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射（XRPD）圖譜如圖1所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其差示掃描量熱曲線（DSC）圖在144.92±3℃處具有吸熱峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其DSC圖譜如圖2所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其熱重分析曲線（TGA）圖在200.00±3℃處失重達0.108%。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的結晶，其TGA圖譜如圖3所示。
另一方面，本申請提供製備所述式（I）化合物的結晶的方法：包括將式（I）化合物的結晶在乙酸乙酯溶劑中析出的步驟。
另一方面，本申請還提供式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°和17.63±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個繞射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個繞射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97°、7.58°、11.08°、11.38°、14.14°、15.30°、16.49°、17.63°、18.44°、19.72°、20.25°、20.66°、21.39°、21.88°、22.23°、22.84°、23.99°、24.62°、25.15°、25.74°、26.19°、27.03°、27.43°、27.88°、28.52°、29.08°、30.08°、30.47°、31.51°、31.94°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97°、7.58°、9.83°、11.08°、11.38°、12.69°、14.14°、15.30°、16.49°、17.63°、18.44°、19.72°、20.25°、20.66°、21.39°、21.88°、22.23°、22.84°、23.79°、23.99°、24.62°、25.15°、25.74°、26.19°、27.03°、27.43°、27.88°、28.52°、29.08°、30.08°、30.47°、31.51°、31.94°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置及相對強度由下表2表示：
表 2 式（ I ）化合物
的鹽酸鹽的 I 型結晶的 X 射線粉末繞射圖譜的繞射峰的峰位置及相對強度
| 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] | 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] |
| 1 | 5.97 | 73.45 | 18 | 22.84 | 30.58 |
| 2 | 7.58 | 88.58 | 19 | 23.79 | 35.87 |
| 3 | 9.83 | 4.85 | 20 | 23.99 | 69.14 |
| 4 | 11.08 | 7.62 | 21 | 24.62 | 37.48 |
| 5 | 11.38 | 8.75 | 22 | 25.15 | 6.13 |
| 6 | 12.69 | 2.46 | 23 | 25.74 | 3.86 |
| 7 | 14.14 | 3.22 | 24 | 26.19 | 13.5 |
| 8 | 15.30 | 9.31 | 25 | 27.03 | 9.7 |
| 9 | 16.49 | 34.34 | 26 | 27.43 | 11.37 |
| 10 | 17.63 | 100 | 27 | 27.88 | 14.57 |
| 11 | 18.44 | 21.8 | 28 | 28.52 | 6.91 |
| 12 | 19.72 | 14.89 | 29 | 29.08 | 8.17 |
| 13 | 20.25 | 29.98 | 30 | 30.08 | 8.43 |
| 14 | 20.66 | 19.91 | 31 | 30.47 | 13.95 |
| 15 | 21.39 | 11.41 | 32 | 31.51 | 8.49 |
| 16 | 21.88 | 6.17 | 33 | 31.94 | 14.09 |
| 17 | 22.23 | 16.18 | / | / | / |
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射（XRPD）圖譜如圖4所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其差示掃描量熱曲線（DSC）圖在204.5±3℃處具有吸熱峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其DSC圖譜如圖5所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其熱重分析曲線（TGA）圖在150.0±3℃處失重達2.28%。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其TGA圖譜如圖5所示。
另一方面，本申請提供製備所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶的方法：包括將式（I）化合物的鹽酸鹽的結晶在乙酸乙酯和水的混合溶劑中析出的步驟。
在本申請的一些實施方案中，本申請式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶通過如下方法製備：
(1) 將式（I）化合物與鹽酸在乙酸乙酯和水存在下反應得到式（I）化合物的鹽酸鹽；
(2) 析晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶，其中式（I）化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，或式（I）化合物的鹽酸鹽為式（II）化合物：
。
另一方面，本申請還提供式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個繞射峰：9.84 ±0.20°、10.59 ±0.20°、12.39 ±0.20°、12.61 ±0.20°、13.99 ±0.20°、16.31 ±0.20°、16.76 ±0.20°、18.31 ±0.20°、18.72 ±0.20°、19.06 ±0.20°、19.55 ±0.20°、19.72 ±0.20°、20.09 ±0.20°、20.77 ±0.20°、21.22 ±0.20°、22.61 ±0.20°、23.04 ±0.20°、23.41 ±0.20°、23.65 ±0.20°、24.55 ±0.20°、25.32 ±0.20°、26.49 ±0.20°、26.90 ±0.20°、27.71 ±0.20°、28.27 ±0.20°、28.47 ±0.20°、29.22 ±0.20°、29.61 ±0.20°、30.22 ±0.20°、31.11 ±0.20°、31.47 ±0.20°、34.18±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在9.84°、10.59 °、12.39 °、12.61 °、13.99 °、16.31 °、16.76 °、18.31 °、18.72 °、19.06 °、19.55 °、19.72 °、20.09 °、20.77 °、21.22 °、22.61 °、23.04 °、23.41 °、23.65 °、24.55 °、25.11 °、25.32 °、26.49 °、26.90 °、27.71 °、28.27 °、28.47 °、29.22 °、29.61 °、30.22 °、31.11 °、31.47 °、34.18°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其特徵在於，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置及相對強度由下表10表示：
表 10 式（ I ）化合物
的鹽酸鹽的 II 型結晶的 X 射線粉末繞射圖譜繞射峰的峰位置、強度及相對強度
| 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] | 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] |
| 1 | 9.84 | 64.71 | 18 | 23.41 | 33.33 |
| 2 | 10.59 | 12.48 | 19 | 23.65 | 53.09 |
| 3 | 12.39 | 19.68 | 20 | 24.55 | 30.34 |
| 4 | 12.61 | 13.03 | 21 | 25.11 | 22.26 |
| 5 | 13.99 | 9.69 | 22 | 25.32 | 48.21 |
| 6 | 16.31 | 36.47 | 23 | 26.49 | 7.41 |
| 7 | 16.76 | 100.00 | 24 | 26.90 | 9.23 |
| 8 | 18.31 | 12.27 | 25 | 27.71 | 12.85 |
| 9 | 18.72 | 16.61 | 26 | 28.27 | 15.58 |
| 10 | 19.06 | 21.17 | 27 | 28.47 | 20.52 |
| 11 | 19.55 | 21.47 | 28 | 29.22 | 7.04 |
| 12 | 19.72 | 31.12 | 29 | 29.61 | 9.84 |
| 13 | 20.09 | 64.32 | 30 | 30.22 | 8.19 |
| 14 | 20.77 | 16.93 | 31 | 31.11 | 8.95 |
| 15 | 21.22 | 6.77 | 32 | 31.47 | 3.76 |
| 16 | 22.61 | 45.91 | 33 | 34.18 | 3.40 |
| 17 | 23.04 | 27.09 | / | / | / |
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射（XRPD）圖譜如圖17所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其差示掃描量熱曲線（DSC）圖在101.4±3℃、113.3±3℃和195.9±3℃處具有吸熱峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其DSC圖譜如圖18所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其熱重分析曲線（TGA）圖在55.0±3℃處失重達5.48%、在90.0±3℃處失重達9.67%。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其TGA圖譜如圖18所示。
另一方面，本申請提供製備所述式（I）化合物的鹽酸鹽的結晶的方法：包括將（II）化合物的II型結晶在乙酸乙酯和水的混合溶劑中析出的步驟。
在本申請的一些實施方案中，本申請式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶通過如下方法製備：
(1) 將式（II）化合物的II型結晶在乙酸乙酯和水存在下反應得到式（I）化合物的鹽酸鹽；
(2) 析晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的鹽酸鹽的II型結晶，其中式（I）化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，或式（I）化合物的鹽酸鹽為式（II）化合物：
。
另一方面，本申請提供式（I）化合物的富馬酸鹽。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽為結晶形式。
另一方面，本申請提供了式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.12±0.20°、14.99±0.20°和19.17±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8或更多個繞射峰：5.12±0.20°、9.20±0.20°、12.03±0.20°、14.99±0.20°、15.31±0.20°、16.75±0.20°、17.62±0.20°、18.08±0.20°、18.83±0.20°、19.17±0.20°、20.80±0.20°、21.39±0.20°、22.21±0.20°、22.57±0.20°、23.09±0.20°、23.50±0.20°、24.42±0.20°、25.15±0.20°、25.78±0.20°、27.14±0.20°、28.25±0.20°、29.54±0.20°、30.50±0.20°、31.09±0.20°和32.16±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.12°、9.20°、12.03°、14.99°、15.31°、16.75°、17.62°、18.08°、18.83°、19.17°、20.80°、21.39°、22.21°、22.57°、23.09°、23.50°、24.42°、25.15°、25.78°、27.14°、28.25°、29.54°、30.50°、31.09°和32.16°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置及相對強度由下表3表示：
表
3
式（
I
）化合物的富馬酸鹽的結晶的
X
射線粉末繞射圖譜的繞射峰的峰位置及相對強度
| 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] | 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] |
| 1 | 5.12 | 51.21 | 14 | 22.57 | 31.65 |
| 2 | 9.20 | 32.34 | 15 | 23.09 | 16.96 |
| 3 | 12.03 | 18.66 | 16 | 23.50 | 15.38 |
| 4 | 14.99 | 100.00 | 17 | 24.42 | 9.36 |
| 5 | 15.31 | 84.38 | 18 | 25.15 | 22.41 |
| 6 | 16.75 | 13.91 | 19 | 25.78 | 11.69 |
| 7 | 17.62 | 10.08 | 20 | 27.14 | 13.27 |
| 8 | 18.08 | 22.14 | 21 | 28.25 | 4.89 |
| 9 | 18.83 | 60.85 | 22 | 29.54 | 3.01 |
| 10 | 19.17 | 96.79 | 23 | 30.50 | 6.10 |
| 11 | 20.80 | 17.86 | 24 | 31.09 | 6.76 |
| 12 | 21.39 | 30.39 | 25 | 32.16 | 5.58 |
| 13 | 22.21 | 18.37 | / | / | / |
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射（XRPD）圖譜如圖7所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的差示掃描量熱曲線（DSC）圖在164.5±3℃處具有吸熱峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其DSC圖譜如圖8所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其熱重分析曲線（TGA）圖在140.0±3℃處失重達0.85%。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其TGA圖譜如圖8所示。
另一方面，本申請提供製備所述式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶的方法：包括將式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶在丙酮溶劑中析出的步驟。
在本申請的一些實施方案中，本申請式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶通過如下方法製備：
(1) 將式（I）化合物與富馬酸在丙酮存在下反應得到式（I）化合物的富馬酸鹽；
(2) 析晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的富馬酸鹽或式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶中，其中式（I）化合物與富馬酸的莫耳比為1:1，或式（I）化合物的富馬酸鹽為式（III）化合物：
。
另一方面，本申請還提供了式（I）化合物的馬來酸鹽。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽為結晶形式。
另一方面，本申請還提供了式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在4.55±0.20°、18.12±0.20°和21.18±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8或更多個繞射峰：4.55±0.20°、9.06±0.20°、10.63±0.20°、11.00±0.20°、12.85±0.20°、13.75±0.20°、15.96±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、16.99±0.20°、17.51±0.20°、18.12±0.20°、20.12±0.20°、20.75±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°、23.04±0.20°、24.13±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°、25.95±0.20°、27.31±0.20°、28.38±0.20°、28.97±0.20°、29.62±0.20°和34.09±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在4.55°、9.06°、10.63°、11.00°、12.85°、13.75°、15.96°、16.19°、16.68°、16.99°、17.51°、18.12°、20.12°、20.75°、21.18°、22.71°、23.04°、24.13°、24.55°、25.32°、25.95°、27.31°、28.38°、28.97°、29.62°和34.09°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置及相對強度由下表4表示：
表
4
式（
I
）化合物的馬來酸鹽的結晶的
X
射線粉末繞射圖譜的繞射峰的峰位置及相對強度
| 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] | 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] |
| 1 | 4.55 | 100.00 | 14 | 20.75 | 15.22 |
| 2 | 9.06 | 11.80 | 15 | 21.18 | 47.91 |
| 3 | 10.63 | 10.55 | 16 | 22.71 | 29.26 |
| 4 | 11.00 | 2.59 | 17 | 23.04 | 10.23 |
| 5 | 12.85 | 22.23 | 18 | 24.13 | 6.01 |
| 6 | 13.75 | 10.12 | 19 | 24.55 | 12.35 |
| 7 | 15.96 | 14.81 | 20 | 25.32 | 11.64 |
| 8 | 16.19 | 25.24 | 21 | 25.95 | 12.50 |
| 9 | 16.68 | 28.47 | 22 | 27.31 | 33.85 |
| 10 | 16.99 | 13.63 | 23 | 28.38 | 6.33 |
| 11 | 17.51 | 21.12 | 24 | 28.97 | 10.68 |
| 12 | 18.12 | 59.74 | 25 | 29.62 | 4.42 |
| 13 | 20.12 | 7.02 | 26 | 34.09 | 6.54 |
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射（XRPD）圖譜如圖9所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其差示掃描量熱曲線（DSC）圖在160.3±3℃處具有吸熱峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其DSC圖譜如圖10所示。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其熱重分析曲線（TGA）圖在140.0±3℃處失重達1.67%。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其TGA圖譜如圖10所示。
另一方面，本申請提供製備所述式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶的方法：包括將式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶在乙酸乙酯溶劑中析出的步驟。
在本申請的一些實施方案中，本申請式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶通過如下方法製備：
(1) 將式（I）化合物與馬來酸在乙酸乙酯存在下反應得到式（I）化合物的馬來酸鹽；
(2) 析晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的馬來酸鹽或式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶中，其中式（I）化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，或式（I）化合物的馬來酸鹽為式（IV）化合物：
。
另一方面，本申請還提供式（I）化合物的甲磺酸鹽。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽為結晶形式。
另一方面，本申請還提供了式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°和16.11±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8或更多個繞射峰：5.47±0.20°、6.00±0.20°、6.25±0.20°、8.29±0.20°、9.62±0.20°、10.88±0.20°、12.02±0.20°、12.46±0.20°、13.81±0.20°、16.11±0.20°、16.39±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、18.72±0.20°、19.73±0.20°、20.21±0.20°、21.08±0.20°、21.41±0.20°、22.80±0.20°、23.45±0.20°、24.22±0.20°、24.55±0.20°、25.12±0.20°、25.64±0.20°、26.00±0.20°、26.99±0.20°、29.06±0.20°、29.88±0.20°和31.18±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.47°、6.00°、6.25°、8.29°、9.62°、10.88°、12.02°、12.46°、13.81°、16.11°、16.39°、16.64°、18.11°、18.72°、19.73°、20.21°、21.08°、21.41°、22.80°、23.45°、24.22°、24.55°、25.12°、25.64°、26.00°、26.99°、29.06°、29.88°和31.18°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置及相對強度由下表5表示：
表
5
式（
I
）化合物的甲磺酸鹽的
I
型結晶的繞射峰的峰位置及相對強度
| 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] | 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] |
| 1 | 5.47 | 74.01 | 16 | 20.21 | 24.03 |
| 2 | 6.00 | 60.97 | 17 | 21.08 | 28.68 |
| 3 | 6.25 | 100.00 | 18 | 21.41 | 26.96 |
| 4 | 8.29 | 10.69 | 19 | 22.80 | 23.66 |
| 5 | 9.62 | 18.63 | 20 | 23.45 | 18.30 |
| 6 | 10.88 | 15.01 | 21 | 24.22 | 30.77 |
| 7 | 12.02 | 12.10 | 22 | 24.55 | 25.63 |
| 8 | 12.46 | 6.06 | 23 | 25.12 | 39.39 |
| 9 | 13.81 | 14.98 | 24 | 25.64 | 19.77 |
| 10 | 16.11 | 48.43 | 25 | 26.00 | 13.35 |
| 11 | 16.39 | 29.24 | 26 | 26.99 | 8.58 |
| 12 | 16.64 | 31.25 | 27 | 29.06 | 13.79 |
| 13 | 18.11 | 39.27 | 28 | 29.88 | 4.07 |
| 14 | 18.72 | 20.06 | 29 | 31.18 | 6.58 |
| 15 | 19.73 | 35.59 | / | / | / |
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射（XRPD）圖譜具有如圖11所示。
另一方面，本申請提供製備所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶的方法：包括將式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶在乙酸乙酯溶劑中析出的步驟。
在本申請的一些實施方案中，本申請式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶通過如下方法製備：
(1) 將式（I）化合物與甲烷磺酸在乙酸乙酯存在下反應得到式（I）化合物的甲磺酸鹽；
(2) 析晶。
另一方面，本申請還提供了式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°和23.03±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8或更多個繞射峰：6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、12.37±0.20°、14.53±0.20°、15.46±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、17.40±0.20°、18.30±0.20°、18.78±0.20°、19.23±0.20°、19.71±0.20°、20.19±0.20°、20.74±0.20°、21.05±0.20°、22.19±0.20°和23.03±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在6.17°、8.76°、12.16°、12.37°、14.53°、15.46°、16.12°、17.18°、17.40°、18.30°、18.78°、19.23°、19.71°、20.19°、20.74°、21.05°、22.19°和23.03°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置及相對強度由下表6表示：
表
6
式（
I
）化合物的甲磺酸鹽的
II
型結晶的繞射峰的峰位置及相對強度
| 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] | 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] |
| 1 | 6.17 | 100 | 10 | 18.3 | 4.78 |
| 2 | 8.76 | 20.11 | 11 | 18.78 | 2.35 |
| 3 | 12.16 | 10.48 | 12 | 19.23 | 5.56 |
| 4 | 12.37 | 7.44 | 13 | 19.71 | 4.55 |
| 5 | 14.53 | 2.52 | 14 | 20.19 | 5.94 |
| 6 | 15.46 | 2.38 | 15 | 20.74 | 5.51 |
| 7 | 16.12 | 14.16 | 16 | 21.05 | 5.29 |
| 8 | 17.18 | 14.45 | 17 | 22.19 | 2.67 |
| 9 | 17.4 | 11.49 | 18 | 23.03 | 14.77 |
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射（XRPD）圖譜具有如圖12所示。
另一方面，本申請提供製備所述式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶的方法：包括將式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶在丙酮溶劑中析出的步驟。
在本申請的一些實施方案中，本申請式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶通過如下方法製備：
(1) 將式（I）化合物與甲烷磺酸在丙酮存在下反應得到式（I）化合物的甲磺酸鹽；
(2) 析晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的甲磺酸鹽、式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶或式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶中，其中式（I）化合物與甲磺酸的莫耳比為1:2，或式（I）化合物的甲磺酸鹽為式（V）化合物：
。
另一方面，本申請還提供式（I）化合物的氫溴酸鹽。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽為結晶形式。
另一方面，本申請還提供了式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在7.59±0.20°、17.62±0.20°和23.84±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8或更多個繞射峰：3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、9.76±0.20°、11.11±0.20°、12.78±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、18.44±0.20°、19.57±0.20°、20.69±0.20°、21.16±0.20°、22.16±0.20°、22.77±0.20°、23.84±0.20°、24.31±0.20°、24.54±0.20°、25.15±0.20°、26.07±0.20°、27.31±0.20°、27.83±0.20°、28.91±0.20°、30.30±0.20°和31.74±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在3.12°、5.96°、7.59°、9.76°、11.11°、12.78°、16.49°、17.62°、18.44°、19.57°、20.69°、21.16°、22.16°、22.77°、23.84°、24.31°、24.54°、25.15°、26.07°、27.31°、27.83°、28.91°、30.30°和31.74°處有繞射峰。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置及相對強度由下表7表示：
表
7
式（
I
）化合物的氫溴酸鹽的結晶的繞射峰的峰位置及相對強度
| 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] | 編號 | 2θ[°]±0.20° | 相對強度 [%] |
| 1 | 5.96 | 20.18 | 13 | 22.77 | 9.6 |
| 2 | 7.59 | 100 | 14 | 23.84 | 55.62 |
| 3 | 9.76 | 8.08 | 15 | 24.31 | 17.23 |
| 4 | 11.11 | 12.41 | 16 | 24.54 | 28.87 |
| 5 | 12.78 | 8.2 | 17 | 25.15 | 5.35 |
| 6 | 16.49 | 29.84 | 18 | 26.07 | 6.27 |
| 7 | 17.62 | 36.58 | 19 | 27.31 | 8.24 |
| 8 | 18.44 | 9.26 | 20 | 27.83 | 5.72 |
| 9 | 19.57 | 8.24 | 21 | 28.91 | 7.79 |
| 10 | 20.69 | 7.49 | 22 | 30.3 | 14.96 |
| 11 | 21.16 | 11.38 | 23 | 31.74 | 11.81 |
| 12 | 22.16 | 4.85 | / | / | / |
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射（XRPD）圖譜具有如圖13所示。
另一方面，本申請提供製備所述式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶的方法：包括將式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶在丙酮和水的混合溶劑中析出的步驟。
在本申請的一些實施方案中，本申請式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶通過如下方法製備：
(1) 將式（I）化合物與氫溴酸在丙酮和水的存在下反應得到式（I）化合物的氫溴酸鹽；
(2) 析晶。
在本申請的一些實施方案中，所述式（I）化合物的氫溴酸鹽或式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其中式（I）化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1，或式（I）化合物的氫溴酸鹽為式（VI）化合物：
。
又一方面，本申請提供了包含式（I）化合物的結晶、式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶或II型結晶、式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶、式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶、式（I）化合物的甲磺酸鹽的I型結晶、式（I）化合物的甲磺酸鹽的II型結晶、式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶的結晶組合物，其中，所述結晶占結晶組合物重量的50%以上，較好為80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
又一方面，本申請提供了一種藥物組合物，該藥物組合物中包含治療或預防有效量的本申請所述式（I）化合物的結晶、式（I）化合物的鹽酸鹽或其I型結晶或II型結晶、式（I）化合物的富馬酸鹽或其結晶、式（I）化合物的馬來酸鹽或其結晶、式（I）化合物的甲磺酸鹽或其I型或II型結晶、式（I）化合物的氫溴酸鹽或其結晶、或上述結晶組合物。本申請的藥物組合物中可含有或不含有藥學上可接受的輔劑。此外，本申請的藥物組合物可進一步包括一種或多種其他治療劑。
又一方面，本申請提供了一種治療或預防與雌激素受體相關病症的方法，所述方法包括給予有需要的個體治療或預防有效量的所述式（I）化合物的結晶、式（I）化合物的鹽酸鹽或其I型結晶或II型結晶、式（I）化合物的富馬酸鹽或其結晶、式（I）化合物的馬來酸鹽或其結晶、式（I）化合物的甲磺酸鹽或其I型或II型結晶、式（I）化合物的氫溴酸鹽或其結晶、或上述結晶組合物、或上述藥物組合物。
又一方面，本申請提供了上述所述式（I）化合物的結晶、式（I）化合物的鹽酸鹽或其I型結晶或II型結晶、式（I）化合物的富馬酸鹽或其結晶、式（I）化合物的馬來酸鹽或其結晶、式（I）化合物的甲磺酸鹽或其I型或II型結晶、式（I）化合物的氫溴酸鹽或其結晶、或上述結晶組合物、或上述藥物組合物在製備用於治療或預防與雌激素受體相關病症的藥物中的用途。
又一方面，本申請提供了所述式（I）化合物的結晶、式（I）化合物的鹽酸鹽或其I型結晶或II型結晶、式（I）化合物的富馬酸鹽或其結晶、式（I）化合物的馬來酸鹽或其結晶、式（I）化合物的甲磺酸鹽或其I型或II型結晶、式（I）化合物的氫溴酸鹽或其結晶、或上述結晶組合物、或上述藥物組合物在治療或預防與雌激素受體相關病症中的用途。
又一方面，本申請提供了用於治療或預防與雌激素受體相關病症的所述式（I）化合物的結晶、式（I）化合物的鹽酸鹽或其I型結晶或II型結晶、式（I）化合物的富馬酸鹽或其結晶、式（I）化合物的馬來酸鹽或其結晶、式（I）化合物的甲磺酸鹽或其I型或II型結晶、式（I）化合物的氫溴酸鹽或其結晶、或上述結晶組合物、或上述藥物組合物。
在本申請的一些實施方案中，所述雌激素受體相關病症為乳腺癌。
在本申請的一些實施方案中，所述雌激素受體相關病症為雌激素受體陽性乳腺癌。
本申請的化合物及其結晶製備簡單，具有良好的溶解度、物理穩定性和化學穩定性，同時具備良好口服暴露量，具有良好的藥代動力學性質，適合作為藥物使用。本申請的化合物及其結晶在酸、鹼、氧化條件下具有良好的化學穩定性，使其便於儲存，以及在製劑中更容易避免因輔劑引起藥物的不穩定，便於處方篩選。本申請的化合物及其結晶吸濕性低，例如通過DVS譜圖可知，本申請的式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶和II型結晶的吸濕性均低於式（I）化合物一鹽酸鹽的無定型，尤其是式（I）化合物的鹽酸鹽的I型結晶。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
對於任何給定的結晶形式而言，由於例如結晶形態等因素引起的優選取向，繞射峰的相對強度可以改變，這在結晶學領域中是公知的。存在優選取向影響的地方，峰強度是改變的，但是晶型的繞射峰位置是無法改變的。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在結晶學領域中也是公知的。例如，由於分析樣品時溫度的變化、樣品的移動、或儀器的標定等，峰的位置可以移動，2θ值的測量誤差有時約為±0.2度，因此，本領域具有通常知識者公知在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考慮在內。
DSC測定當結晶由於其結晶結構發生變化或結晶熔融而吸收或釋放熱時的轉變溫度。對於同種化合物的同種晶型，在連續的分析中，熱轉變溫度和熔點誤差典型的在約5℃之內，當我們說一個化合物具有一給定的DSC峰或熔點時，這是指該DSC峰或熔點±5℃。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的結晶形態可根據其不同的轉變溫度特徵而加以識別。需要指出的是對於混合物而言，其DSC峰或熔點可能會在更大的範圍內變動。此外，由於在物質熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相關。
所述“藥學上可接受的輔劑”是指與活性成份一同給藥的、有利於活性成份給藥的惰性物質，包括但不限於國家食品藥品監督管理局許可的可接受的用於人或動物（例如家畜）的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
術語“結晶組合物”是指本申請的式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）或式（V）或式（VI）化合物的結晶與該化合物的其他晶型或無定形物或其他雜質組成的混合物。例如，式（I）化合物的結晶組合物是指除了含有本申請的式（I）化合物的結晶之外，還包含式（I）化合物的其他晶型或無定形物或者其他雜質的混合物。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔劑組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
本申請化合物的治療劑量可根據例如以下而定：治療的具體用途、給予化合物的方式、患者的健康和狀態，以及簽處方醫師的判斷。本申請化合物在藥用組合物中的比例或濃度可不固定，取決於多種因素，它們包括劑量、化學特性(例如疏水性)和給藥途徑。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
(i) 抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；
(ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“預防”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以預防所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
本申請所述晶型的治療有效量為從約0.0001到20mg/Kg體重/天，例如從0.001到10mg/Kg體重/天。
術語“治療或預防有效量”意指(i)治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本申請化合物的用量。構成“治療有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域具有通常知識者根據其自身的知識及本公開內容而確定。
除非本申請中另外要求，在整個說明書和其後的申請專利範圍中，詞語“包括(comprise)”及其英文變體例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”應解釋為開放式的、含括式的意義，即“包括但不限於”。
在整個本說明書中提到的“一實施方案”或“實施方案”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”意指在至少一實施方案中包括與該實施方案所述的相關的具體參考要素、結構或特徵。因此，在整個說明書中不同位置出現的短語“在一實施方案中”或“在實施方案中”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”不必全部指同一實施方案。此外，具體要素、結構或特徵可以任何適當的方式在一個或多個實施方案中結合。
應當理解，在本申請說明書和附加的申請專利範圍中用到的單數形式的冠詞“一”(對應於英文“a”、“an”和“the”)包括複數的對象，除非文中另外明確地規定。因此，例如提到的包括“催化劑”的反應包括一種催化劑，或兩種或多種催化劑。還應當理解，術語“或”通常以其包括“和/或”的含義而使用，除非文中另外明確地規定。
本申請的中間體化合物可以通過本領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本領域具有通常知識者在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
下面會通過實施例具體描述本申請，這些實施例並不意味著對本申請的任何限制。
本申請所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本申請所使用的溶劑可經市售獲得。
本申請採用下述縮略詞：
N
2：氮氣；RH：相對濕度；mL：毫升；L：升；min：分鐘；℃：攝氏度；µm：微米；mm：毫米；μL：微升；moL/L：莫耳每升；mg：毫克；s：秒；nm：奈米；MPa：兆帕； lux：勒克斯；µw/cm
2：微瓦每平方釐米；h:小時；Kg：千克；nM：奈莫耳，RRT：相對保留時間；rpm：轉速。
本申請化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
儀器及分析方法
1.1
本申請
X-
射線粉末繞射（
X-ray powder diffractometer, XRPD
）方法
儀器型號：PANalytical X'Pert³型 X-射線繞射儀
測試方法：大約10 mg樣品用於XRPD檢測。
X射線類型：Cu, Kα，Kα1 (Å)：1.540598；Kα2 (Å)：1.544426，Kα2/Kα1 強度比例：0.50，電壓：45仟伏特（kV），電流：40毫安培（mA），發散狹縫：1/16度，掃描模式：連續，掃描範圍：自3.0至40.0度。
1.2
本申請差熱分析（
Differential Scanning Calorimeter, DSC
）方法
儀器型號：TA Instruments Discovery DSC 2500及Q200型差示掃描量熱儀
測試方法：取1~5毫克的樣品放置於加蓋的鋁坩堝內，以10℃/min的升溫速度在50mL/min乾燥N
2的保護下將樣品從室溫升至350℃，同時TA軟體記錄樣品在升溫過程中的熱量變化。
1.3
本申請熱重分析（
Thermal Gravimetric Analyzer, TGA
）方法
儀器型號：TA Instruments Q5000型及Discovery TGA 5500型熱重分析儀
測試方法：取2~5毫克的樣品放置於白金坩堝內，採用分段高分辨檢測的方式，以10℃/min的升溫速度在50mL/min乾燥N
2的保護下將樣品從室溫升至350℃，同時TA軟體記錄樣品在升溫過程中的重量變化。
1.4
本申請動態蒸汽吸附分析
(Dynamic Vapor Sorption, DVS)
方法
儀器型號：SMS (Surface Measurement Systems)公司的DVS Intrinsic儀器
DVS測試參數：
溫度：25°C，樣品量：10-30毫克，保護氣體及流量：N
2，200mL/min，dm/dt：0.002 %/min，最小dm/dt平衡時間：10 min，最大平衡時間：180 min，RH範圍：0%RH-95%RH-0%RH，RH梯度：10%（90%RH-0%RH-90%RH），5% (95%RH-90%RH and 90%RH-95%RH)。
1.5
本申請氯離子含量分析方法
儀器型號：SHIMADZU 公司的LC-20AD sp儀器
軟體類型：Lab Solution Version 5.92
層析柱及流動相：SHIMADZU Shim-pack IC-A3 4.6mm*15cm 5μm；8.0 mmol/L 對羥基苯甲酸+3.2mmol/L Bis-Tris緩衝液
流動相速度：1.5ml/min，柱內溫度：40攝氏度
測試方法：外標單點法，精密秤取供試品和對照品配製成水溶液，分別精密兩區一定量進樣，記錄則譜圖，測量對照品溶液和供試品溶液中待測物質的峰面積（或峰高），按照下式計算含量：
含量（c
x） = c
R× A
x/A
R
其中，上式中c
R：對照品濃度含量；A
x：供試品峰面積；A
R：對照品峰面積。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著對本申請任何不利限制。本申請的化合物可以通過本領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。對本領域具有通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例
1
：式（
I
）化合物及其一鹽酸鹽的製備
參照WO2020125640中實施例3公開的方法，得到式（I）化合物和式（I）化合物的一鹽酸鹽。
式（I）化合物的一鹽酸鹽為無定形，其XRPD、DSC、TGA和DVS譜圖見圖14-16，其DSC圖顯示在80.0℃處具有吸熱峰，其TGA圖顯示在120.0℃處失重達3.94%。
實施例
2
：式（
I
）化合物的結晶的製備
秤取式（I）化合物53 g置於1 升透明玻璃瓶中，加入500毫升乙酸乙酯，加熱到100攝氏度攪拌20分鐘至體系溶清，關閉加熱自然降溫到25攝氏度後繼續在25攝氏度下攪拌11小時40分鐘，過濾，濾餅減壓乾燥（45攝氏度，≤-0.1MPa）得到式（I）化合物的結晶，其XRPD、DSC和TGA譜圖見圖1-3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 11.46 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 7.6Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.08 (m, 6H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 4.14 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.29 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.02 (br s, 1H), 0.89 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
實施例
3
：式（
II
）化合物的
I
型結晶的製備
依次將實施例2製備的式（I）的結晶（57.5 g）和690毫升乙酸乙酯加入到玻璃瓶中，加熱至90攝氏度，體系變為澄清，再加入含有9.5毫升濃鹽酸（36-38%w，1.05 當量）的乙酸乙酯溶液（20毫升），並在90攝氏度攪拌17小時，冷卻到室溫後過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗兩次（20毫升），濾餅減壓乾燥（50攝氏度，≤-0.1MPa）得到式（II）化合物的結晶，其XRPD、DSC、TGA和DVS譜圖見圖4~6。經檢測分析，Cl離子平均含量為6.19%，確定成鹽係數為1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 11.55 (s, 1H), 9.31 (br s, 2H), 7.66 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.33 (m, 8H), 6.81 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 6.63 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.54-6.61 (m, 1H), 4.37 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.76 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 2H), 0.89 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
實施例
4
：式（
III
）化合物的結晶的製備
秤取實施例2製備的式（I）化合物的結晶（101.34毫克）加入8毫升透明玻璃瓶中，再加入1.4毫升丙酮，加熱到53攝氏度至體系溶清，向體系中加入富馬酸(23.83毫克，1.05當量)，在53攝氏度攪拌0.5小時後冷卻至室溫攪拌12小時，過濾，濾餅用減壓乾燥（45攝氏度，≤-0.1MPa）得到式（III）化合物的結晶，其XRPD、DSC和TGA譜圖見圖7~8。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 11.49 (br s, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.49 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.33 (m, 8H), 6.49-6.63 (m, 5H), 4.21 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 0.89 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例
5
：式（
IV
）化合物的結晶的製備
秤取實施例2製備的式（I）化合物的結晶（100.45毫克）加入8毫升玻璃瓶中，再加入1.2毫升乙酸乙酯，加熱到80攝氏度使溶解，再加入馬來酸（1.05當量，23.84毫克），78攝氏度攪拌1小時後關閉加熱自然降溫到室溫，繼續在室溫下攪拌12小時，過濾，濾餅減壓乾燥（45攝氏度，≤-0.1MPa）得到式（IV）化合物的結晶，其XRPD、DSC和TGA譜圖見圖9~10。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 11.50 (s, 1H), 7.66 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.33 (m, 8H), 6.77 (d,
J= 14.8 Hz, 1H), 6.50-6.67 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.33 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.77 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.25 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3 H), 2.42-2.48 (m, 2H), 0.89 ppm (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例
6
：式（
V
）化合物的
I
型結晶的製備
秤取實施例2製備的式（I）化合物的結晶（100.25毫克）加入8毫升玻璃瓶中，再加入1.4毫升乙酸乙酯，加熱到80攝氏度使溶解，再加入甲烷磺酸（1.05當量，14.5 μL），78攝氏度攪拌1小時後關閉加熱自然降溫到室溫，繼續在室溫下攪拌12小時，過濾，濾餅減壓乾燥（45攝氏度，≤-0.1MPa）得到式（V）化合物的II型結晶，其XRPD譜圖見圖11。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 11.51 (s, 1H), 8.87 (br s, 2H), 7.66 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 5H), 7.07-7.16 (m, 1H), 6.79 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 6.64 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.35 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.79 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 0.89 ppm (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例
7
：式（
V
）化合物的
II
型結晶的製備
秤取實施例2製備的式（I）化合物的結晶（100.39毫克）加入8毫升玻璃瓶中，再加入1.4毫升丙酮，加熱到53攝氏度使溶解，再加入甲烷磺酸（1.05當量，14.5 μL），53攝氏度攪拌0.5小時後關閉加熱自然降溫到室溫，繼續在室溫下攪拌12小時，過濾，濾餅減壓乾燥（50攝氏度）得到式（V）化合物的II型結晶，其XRPD譜圖見圖12。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 11.52 (s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 7.66 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 5H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.79 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 6.64 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.34 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.79 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 0.89 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例
8
：式（
VI
）化合物的結晶的製備
秤取實施例2製備的式（I）化合物的結晶（約1克）加入到玻璃瓶中，再加入14毫升丙酮，加熱到53攝氏度使溶解，再加入氫溴酸（48%w水溶液，1.05當量，225微升），53攝氏度攪拌0.5小時後關閉加熱自然降溫到室溫，繼續在室溫下攪拌12小時，過濾，濾餅減壓乾燥（50攝氏度）得到式（VI）化合物的結晶，其XRPD譜圖見圖13。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 11.47-11.61 (m, 1H), 8.94-9.23 (m, 2H), 7.66 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 5H), 7.09-7.16 (m, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 6.64 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 6.51-6.61 (m, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.78 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 2H), 0.89 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實施例
9
：式（
II
）化合物的
II
型結晶的製備
依次將式（II）化合物的I型結晶（1 g）和3毫升乙酸乙酯與3毫升水加入到玻璃瓶中，在油浴中加熱至60攝氏度後攪拌0.1小時，體系變為澄清，將油浴換成20攝氏度水浴冷卻至室溫，並在室溫下攪拌12小時，濾餅減壓乾燥（50攝氏度，≤-0.1MPa）得到式（II）化合物的II型結晶，其XRPD、DSC、TGA和DVS譜圖見圖16~18。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 11.58 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 7.67 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 6H), 6.83 (d,
J= 15.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.53 (m, 2H), 4.40 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.76 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 0.90 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)
實驗例
1
：晶型性質研究
取1~2毫克的樣品於半自動過濾小瓶中，加入450μL純水或FeSSIF模擬液（飽腹狀態腸模擬液）中獲得超飽和懸浮液，渦旋樣品至少2分鐘。將小瓶置於搖板機上振搖24小時，溫度37°C，轉速為 800 rpm 。離心過濾後樣品採用HPLC-UV線性定量分析樣品濃度。
FeSSIF（飽腹狀態腸模擬液）：含有0.282％（w / v）卵磷脂，0.806％（w / v）牛磺膽酸鈉，0.865％（w / v）乙酸，1.52％（w / v）氯化鉀的緩衝水溶液，pH 為5.0±0.05。
表
8
| 化合物 | 溶媒 | 溶解度 (mg/mL) |
| 式（I）化合物的結晶 | 水 | ＜0.0008 |
| 式（II）化合物的I型結晶 | 水 | 0.237 |
| 式（I）化合物的結晶 | FeSSIF | 0.316 |
| 式（II）化合物的I型結晶 | FeSSIF | 1.901 |
| 式（III）化合物的結晶 | FeSSIF | 1.946 |
| 式（VI）化合物的結晶 | FeSSIF | 1.368 |
實驗例
2
：式（
II
）化合物的
I
型結晶的體內藥代動力學
研究
實驗目的：
本實驗目的是評價化合物單次灌胃給藥後的藥代動力學行為，考察灌胃給藥後的生物利用度。
實驗操作：
2隻雌性小獵犬（Beagle）喂食後1小時給予單次口服100 mg/kg的式（II）化合物的I型結晶，並採集給藥後0.0833（5分鐘）、0.25（15分鐘）、0.5（30分鐘）、1、2、4、6、8、12和24小時採集血漿樣品，應用LC‑MS/MS方法測定血漿樣本中測試物的濃度。實驗結果如表9。
表 9 體內 PK 性質評價結果
T
1/2：半衰期； AUC
0-last：曲線下面積；C
0：起始濃度；C
max：最大濃度；T
max：濃度達峰時間。
| 藥動學 參數 | 均值 |
| C max(nM) | 14000 |
| T max(h) | 6.00 |
| T 1/2(h) | 14.9 |
| AUC 0-last(nM•h) | 228745 |
實驗例
3
：強制降解實驗
對照組：分別秤取20毫克樣品，加入適量稀釋劑（乙腈/水=1/1，v/v）使樣品溶解後，用稀釋劑（乙腈/水=1/1，v/v）將溶液定容至100毫升；取適量該溶液進行檢測。
酸降解：秤取20毫克樣品，加入1毫升1M HCl水溶液，在室溫條件下放置24小時後，用1毫升1M NaOH水溶液中和。用稀釋劑（乙腈/水=1/1，v/v）將溶液定容至100毫升；取適量該溶液進行檢測。
鹼降解：秤取20毫克樣品，加入1毫升1M NaOH水溶液，在室溫條件下放置24小時後，用1毫升1M HCl水溶液中和。用稀釋劑（乙腈/水=1/1，v/v）將溶液定容至100毫升；取適量該溶液進行檢測。
氧化降解：秤取20毫克樣品，加入1毫升3%雙氧水溶液，在室溫條件下放置24小時。用稀釋劑（乙腈/水=1/1，v/v）將溶液定容至100毫升；取適量該溶液進行檢測。
試驗結果如表10~11。
表
10
式（
II
）化合物的
I
型結晶的強制降解結果
| 降解類型 | 未降解 | 酸 | 鹼 | 氧化 |
| 總雜 （ % ） | 0.34 | 0.34 | 0.35 | 0.92 |
表
11
式（
I
）化合物的一鹽酸鹽（無定形）的強制降解結果
| 降解類型 | 未降解 | 酸 | 鹼 | 氧化 |
| 總雜 （ % ） | 0.60 | 0.56 | 0.54 | 3.5 |
無
圖1為式（I）化合物的結晶的XRPD譜圖。
圖2為式（I）化合物的結晶的DSC譜圖。
圖3為式（I）化合物的結晶的TGA譜圖。
圖4為式（II）化合物的I型結晶的XRPD譜圖。
圖5為式（II）化合物的I型結晶的DSC和TGA譜圖。
圖6為式（II）化合物的I型結晶的DVS譜圖。
圖7為式（III）化合物的結晶的XRPD譜圖。
圖8為式（III）化合物的結晶的DSC和TGA譜圖。
圖9為式（IV）化合物的結晶的XRPD譜圖。
圖10為式（IV）化合物的結晶的DSC和TGA譜圖。
圖11為式（V）化合物的I型結晶的XRPD譜圖。
圖12為式（V）化合物的II型結晶的XRPD譜圖。
圖13為式（VI）化合物的結晶的XRPD譜圖。
圖14為實施例1的式（I）化合物一鹽酸鹽的XRPD譜圖。
圖15為實施例1的式（I）化合物一鹽酸鹽的DSC和TGA譜圖。
圖16為實施例1的式（I）化合物一鹽酸鹽的DVS譜圖。
圖17為式（II）化合物的II型結晶的XRPD譜圖。
圖18為式（II）化合物的II型結晶的DSC和TGA譜圖。
圖19為式（II）化合物的II型結晶的DVS譜圖。
Claims (21)
- 一種式（I）化合物的結晶，。
- 如請求項1所述的式（I）化合物的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在17.60±0.20°、19.98±0.20°和23.41±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在13.14±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°和24.22±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在13.14±0.20°、14.68±0.20°、16.62±0.20°、17.60±0.20°、19.98±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、23.41±0.20°、24.22±0.20°、26.46±0.20°和28.84±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在8.56±0.20°、10.13±0.20°、12.16±0.20°、13.14±0.20°、13.54±0.20°、14.68±0.20°、15.68±0.20°、16.38±0.20°、16.62±0.20°、17.24±0.20°、17.60±0.20°、18.86±0.20°、19.22±0.20°、19.46±0.20°、19.98±0.20°、20.89±0.20°、21.32±0.20°、21.78±0.20°、22.38±0.20°、22.70±0.20°、23.08±0.20°、23.41±0.20°、23.70±0.20°、24.01±0.20°、24.22±0.20°、24.62±0.20°、24.89±0.20°、25.26±0.20°、25.92±0.20°、26.46±0.20°、26.92±0.20°、27.32±0.20°、28.18±0.20°、28.54±0.20°、28.84±0.20°、29.42±0.20°、30.24±0.20°、30.70±0.20°、30.94±0.20°、31.64±0.20°、32.71±0.20°、33.22±0.20°和34.84±0.20°處有繞射峰；或者，其使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
- 如請求項1或2所述的式（I）化合物的結晶，其差示掃描量熱曲線圖在144.92±3℃處具有吸熱峰。
- 一種式（I）化合物的鹽酸鹽的結晶，。
- 如請求項4所述的式（I）化合物的鹽酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個繞射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個繞射峰：5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°和17.63±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、20.25±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.97±0.20°、7.58±0.20°、9.83±0.20°、11.08±0.20°、11.38±0.20°、12.69±0.20°、14.14±0.20°、15.30±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、18.44±0.20°、19.72±0.20°、20.25±0.20°、20.66±0.20°、21.39±0.20°、21.88±0.20°、22.23±0.20°、22.84±0.20°、23.79±0.20°、23.99±0.20°和24.62±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
- 如請求項5所述的式（I）化合物的鹽酸鹽的結晶，其差示掃描量熱曲線圖在204.5±3℃處具有吸熱峰。
- 如請求項4所述的式（I）化合物的鹽酸鹽的結晶，其特徵在於，使用CuKα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°和25.32±0.20°；或者，使用CuKα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.76±0.20°和20.09±0.20°處有繞射峰；或者，使用CuKα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在9.84±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、20.09±0.20°、22.61±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°和25.32±0.20°處有繞射峰；或者，使用CuKα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在9.84±0.20°、10.59±0.20°、12.39±0.20°、12.61±0.20°、13.99±0.20°、16.31±0.20°、16.76±0.20°、18.31±0.20°、18.72±0.20°、19.06±0.20°、19.55±0.20°、19.72±0.20°、20.09±0.20°、20.77±0.20°、21.22±0.20°、22.61±0.20°、23.04±0.20°、23.41±0.20°、23.65±0.20°、24.55±0.20°、25.11±0.20°、25.32±0.20°、26.49±0.20°、26.90±0.20°、27.71±0.20°、28.27±0.20°、28.47±0.20°、29.22±0.20°、29.61±0.20°、30.22±0.20°、31.11±0.20°、31.47±0.20°、34.18±0.20°處有繞射峰；或者，使用CuKα輻射的X射線粉末繞射圖譜如圖17所示。
- 如請求項7所述的式（I）化合物的鹽酸鹽的結晶，其差示掃描量熱曲線圖在101.4±3℃、113.3±3℃和195.9±3℃處處具有吸熱峰。
- 如請求項4~8任意一項所述的式（I）化合物的鹽酸鹽的結晶，其中式（I）化合物與鹽酸的莫耳比為1:1。
- 一種式（I）化合物的富馬酸鹽或其結晶、馬來酸鹽或其結晶、甲磺酸鹽或其結晶、氫溴酸鹽或其結晶，。
- 如請求項10所述的式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.12±0.20°、14.99±0.20°和19.17±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.12±0.20°、9.20±0.20°、14.99±0.20°、18.08±0.20°、19.17±0.20°、21.39±0.20°、22.57±0.20°和25.15±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.12±0.20°、9.20±0.20°、12.03±0.20°、14.99±0.20°、15.31±0.20°、16.75±0.20°、17.62±0.20°、18.08±0.20°、18.83±0.20°、19.17±0.20°、20.80±0.20°、21.39±0.20°、22.21±0.20°、22.57±0.20°、23.09±0.20°、23.50±0.20°、24.42±0.20°、25.15±0.20°、25.78±0.20°、27.14±0.20°、28.25±0.20°、29.54±0.20°、30.50±0.20°、31.09±0.20°和32.16±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
- 如請求項10或11所述的式（I）化合物的富馬酸鹽的結晶，其差示掃描量熱曲線圖在164.5±3℃處具有吸熱峰。
- 如請求項10所述的式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在4.55±0.20°、18.12±0.20°和21.18±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在4.55±0.20°、12.85±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、22.71±0.20°和27.31±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在4.55±0.20°、18.12±0.20°、21.18±0.20°、9.06±0.20°、10.63±0.20°、11.00±0.20°、12.85±0.20°、13.75±0.20°、15.96±0.20°、16.19±0.20°、16.68±0.20°、16.99±0.20°、17.51±0.20°、20.12±0.20°、20.75±0.20°、22.71±0.20°、23.04±0.20°、24.13±0.20°、24.55±0.20°、25.32±0.20°、25.95±0.20°、27.31±0.20°、28.38±0.20°、28.97±0.20°、29.62±0.20°和34.09±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
- 如請求項10或13所述的式（I）化合物的馬來酸鹽的結晶，其差示掃描量熱曲線圖在160.3±3℃處具有吸熱峰。
- 如請求項10所述的式（I）化合物的甲磺酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°和16.11±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.25±0.20°、16.11±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、19.73±0.20°、24.22±0.20°和25.12±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在5.47±0.20°、6.00±0.20°、6.25±0.20°、8.29±0.20°、9.62±0.20°、10.88±0.20°、12.02±0.20°、12.46±0.20°、13.81±0.20°、16.11±0.20°、16.39±0.20°、16.64±0.20°、18.11±0.20°、18.72±0.20°、19.73±0.20°、20.21±0.20°、21.08±0.20°、21.41±0.20°、22.80±0.20°、23.45±0.20°、24.22±0.20°、24.55±0.20°、25.12±0.20°、25.64±0.20°、26.00±0.20°、26.99±0.20°、29.06±0.20°、29.88±0.20°和31.18±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜如圖11所示。
- 如請求項10所述的式（I）化合物的甲磺酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°和23.03±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、19.23±0.20°、20.19±0.20°和23.03±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在6.17±0.20°、8.76±0.20°、12.16±0.20°、12.37±0.20°、14.53±0.20°、15.46±0.20°、16.12±0.20°、17.18±0.20°、17.40±0.20°、18.30±0.20°、18.78±0.20°、19.23±0.20°、19.71±0.20°、20.19±0.20°、20.74±0.20°、21.05±0.20°、22.19±0.20°和23.03±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜如圖12所示。
- 如請求項10所述的式（I）化合物的氫溴酸鹽的結晶，其特徵在於，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示，包含選自下述中的3、4、5、6、7或8個繞射峰：3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在7.59±0.20°、17.62±0.20°和23.84±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、23.84±0.20°、24.54±0.20°和30.30±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜中，用2θ值表示在3.12±0.20°、5.96±0.20°、7.59±0.20°、9.76±0.20°、11.11±0.20°、12.78±0.20°、16.49±0.20°、17.62±0.20°、18.44±0.20°、19.57±0.20°、20.69±0.20°、21.16±0.20°、22.16±0.20°、22.77±0.20°、23.84±0.20°、24.31±0.20°、24.54±0.20°、25.15±0.20°、26.07±0.20°、27.31±0.20°、27.83±0.20°、28.91±0.20°、30.30±0.20°和31.74±0.20°處有繞射峰；或者，使用Cu Kα輻射的X射線粉末繞射圖譜如圖13所示。
- 如請求項10、11或12任意一項所述的式（I）化合物的富馬酸鹽或其結晶、如請求項10、13或14任意一項所述的式（I）化合物的馬來酸鹽或其結晶、如請求項10、15或16任意一項所述的式（I）化合物的甲磺酸鹽或其結晶或者如請求項10或17所述的式（I）化合物的氫溴酸鹽或其結晶，其中，式（I）化合物與富馬酸的莫耳比為1:1；或者，式（I）化合物與馬來酸的莫耳比為1:1；或者，式（I）化合物與甲磺酸的莫耳比為1:2；或者，式（I）化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1。
- 一種包含如請求項1~18任意一項所述的結晶的結晶組合物，所述結晶占結晶組合物重量的50%以上，較好為80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
- 一種藥物組合物，其包含治療或預防有效量的如請求項1~18任意一項所述的結晶、如請求項10所述的式（I）化合物的鹽或者如請求項19所述的結晶組合物。
- 一種如請求項1~18任意一項所述的結晶、如請求項10所述的式（I）化合物的鹽、如請求項19所述的結晶組合物或者如請求項20所述的藥物組合物在製備用於治療或預防與雌激素受體相關病症的藥物中的用途；優選地，所述雌激素受體相關病症為乳腺癌；更優選地，所述雌激素受體相關病症為雌激素受體陽性乳腺癌。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011613790.2 | 2020-12-30 | ||
| CN202011613790 | 2020-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202241861A true TW202241861A (zh) | 2022-11-01 |
Family
ID=82260280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110149761A TW202241861A (zh) | 2020-12-30 | 2021-12-30 | 四取代烯烴類化合物的鹽型、結晶及其用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240043401A1 (zh) |
| EP (1) | EP4273138A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024501202A (zh) |
| CN (1) | CN116669728A (zh) |
| AU (1) | AU2021413598A1 (zh) |
| CA (1) | CA3202779A1 (zh) |
| TW (1) | TW202241861A (zh) |
| WO (1) | WO2022143907A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190337921A1 (en) * | 2016-11-24 | 2019-11-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tetrasubstituted alkene compounds and their use |
| AU2019400398A1 (en) | 2018-12-17 | 2021-07-15 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Estrogen receptor antagonist |
-
2021
- 2021-12-30 EP EP21914638.8A patent/EP4273138A1/en active Pending
- 2021-12-30 WO PCT/CN2021/143129 patent/WO2022143907A1/zh active Application Filing
- 2021-12-30 JP JP2023535918A patent/JP2024501202A/ja active Pending
- 2021-12-30 US US18/268,818 patent/US20240043401A1/en active Pending
- 2021-12-30 CA CA3202779A patent/CA3202779A1/en active Pending
- 2021-12-30 CN CN202180085964.9A patent/CN116669728A/zh active Pending
- 2021-12-30 AU AU2021413598A patent/AU2021413598A1/en active Pending
- 2021-12-30 TW TW110149761A patent/TW202241861A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2021413598A1 (en) | 2023-07-27 |
| JP2024501202A (ja) | 2024-01-11 |
| WO2022143907A1 (zh) | 2022-07-07 |
| CN116669728A (zh) | 2023-08-29 |
| CA3202779A1 (en) | 2022-07-07 |
| EP4273138A1 (en) | 2023-11-08 |
| US20240043401A1 (en) | 2024-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3668859B1 (en) | Solid forms of an hiv capsid inhibitor | |
| EP3668860B1 (en) | Choline salt forms of an hiv capsid inhibitor | |
| CN104736526B (zh) | 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 | |
| EP3782998B1 (en) | Substituted pyrrolotriazine compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
| CN106458857A (zh) | AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用 | |
| EP2690087B1 (en) | New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| WO2021143954A2 (zh) | 一种氟伐替尼或其甲磺酸盐的晶型及其制备方法 | |
| US20140088197A1 (en) | Mixed crystal agomelatine (form viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| US9532993B2 (en) | Aprepitant L-proline solvates—compositions and cocrystals | |
| TW202241861A (zh) | 四取代烯烴類化合物的鹽型、結晶及其用途 | |
| KR20140040671A (ko) | 아프레피탄트 l-프롤린 조성물 및 공결정 | |
| US10906901B2 (en) | Crystal form and salt form of N-phenyl-2-aminopyrimidine compound, and preparation method therefor | |
| JP7453475B2 (ja) | オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 | |
| US9409857B2 (en) | Agomelatine sulfuric acid complex, and preparation method and application thereof | |
| WO2022105644A1 (zh) | 苯并噻唑类化合物的盐及其晶体形式和用途 | |
| JP2001151742A (ja) | アニリド誘導体及びそれを含有する抗不整脈剤 | |
| EP2345649A1 (en) | Benzimidazole compound in crystal form and salt thereof | |
| JP2019089822A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
| CN112851643B (zh) | 嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途 | |
| CN116478141B (zh) | 氘代kras抑制剂药物及用途 | |
| WO2023179758A1 (zh) | 稠合三并环衍生物或其可药用盐的结晶 | |
| US8871793B2 (en) | Metaxalone cocrystals | |
| WO2024125446A1 (zh) | 盐型的glp-1受体激动剂、其晶型和制备方法及其药物组合物和用途 | |
| KR20240063930A (ko) | 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1s)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시)-n-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의치료 공결정 | |
| CN117466898A (zh) | 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体 |