UA67755C2 - Поліморф дофетиліду (варіанти) - Google Patents
Поліморф дофетиліду (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA67755C2 UA67755C2 UA2000042087A UA00042087A UA67755C2 UA 67755 C2 UA67755 C2 UA 67755C2 UA 2000042087 A UA2000042087 A UA 2000042087A UA 00042087 A UA00042087 A UA 00042087A UA 67755 C2 UA67755 C2 UA 67755C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dofetilide
- polymorph
- differs
- heart failure
- essentially pure
- Prior art date
Links
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 152
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 title claims abstract description 152
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 11
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 4
- -1 their mixtures Chemical compound 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 101000659461 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Prephenate dehydrogenase [NADP(+)] Proteins 0.000 description 12
- 101000659460 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Probable prephenate dehydrogenase [NADP(+)] Proteins 0.000 description 12
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OBCFOPGCTNULTG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OCCCl)C=C1 OBCFOPGCTNULTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004889 1-methylethylamino group Chemical group CC(C)N* 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001072590 Homo sapiens POZ-, AT hook-, and zinc finger-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000850431 Homo sapiens Synaptic vesicle membrane protein VAT-1 homolog Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000800755 Naja oxiana Alpha-elapitoxin-Nno2a Proteins 0.000 description 1
- 102100036665 POZ-, AT hook-, and zinc finger-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 102100033475 Synaptic vesicle membrane protein VAT-1 homolog Human genes 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-NJFSPNSNSA-N tin-121 Chemical compound [121Sn] ATJFFYVFTNAWJD-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Abstract
Згідно з винаходом запропоновано поліморфи дофетиліду Р162, Р162а та Р143, способи їх виготовлення, композиції, що їх містять, та використання таких поліморфів.
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано поліморфи відомої як дофетилід сполуки. Точніше, винахід стосується нових поліморфів дофетиліду, відомих як Р162, Р1б2а та Р143, способів їх виготовлення, композицій, що їх містять, та використанню таких поліморфів.
Дофетилід, М-(4-(2-(2-(4-(метансульфонамідо)фенокси|-М-метилетиламіно|етил)феніл|метансульфонамід має таку будову: ї» снвоми--/ У осненденсн-О - ннзо
Дофетилід розкрито в ЕР-А-0245997, як антіаритмічний засіб, що збільшує тривалість дії потенціалу в серцевому м'язі та провідній тканині, посилюючи цим стійкість відносно передчасної стимуляції. Тому він є антіаритмічним засобом І класу за класифікацією Маднап УМіШатве ("Апіі-АтНуїтіс Асіоп", Е.М.Маднап
МУйШіатв, Асадетіс Ргезз, 1980). Він ефективний у передсердях, шлуночках та провідній тканині як іп міо, так і іп мімо, а тому міг би бути корисним для попередження і лікування широкого кола вентрикулярних та суправентрикулярних .3203, включаюч передсерцеву та шлуночкову фібриляцію. Оскільки він не змінює швидкості проходження імпульсу, то має меншу у порівнянні з іншими антіаритмічними ліками (головним чином класу) схильність до виклику чи загострення аритмії, а також призводить до зменшення побічного неврологічного впливу, він також не має негативної інотропної активності і тому виявляє переваги над іншими антіаритмічними засобами для пацієнтів з послабленою серцевою функцією. Використання дофетиліду при лікуванні серцевої нестачі описано в Європейській патентній заявці Ме98306188.8, зміст якої представлено тут як посилання.
Переважають зараз композиції дофетиліду в капсулах. Дофетилід є дуже потужним лікувальним засобом і с ов тому його використовують в дуже малих дозах. Внаслідок дуже малого завантаження його для композицій у капсулах важливо, щоб активний інгредієнт мав малий розмір частинок для забезпечення гомогенності суміші. і)
Відомі до цього способи виготовлення дофетиліду, що описані в ЕР-А-0245997, є погано відтворюваними і дають або суміш поліморфів дофетиліду Р162/Р162а, Р162Б/Р136 чи Р162Б/Р136/Р147, або в основному поліморф дофетиліду Р136 чи Р162Б, які всі мають тенденцію кристалізуватися у форму агломерату, яку слід ю зо деагломерувати (наприклад, розмелюванням чи мікронізацією) для отримання потрібних частинок малого розміру. Тому, жодний з них непридатний для безпосереднього використання в композиціях у капсулах. о
Згідно з винаходом запропоновано придатну, по суті чисту, кристалічну поліморфну форму дофетиліду, яку ї- можна легко, економічно та відтворювано виготовити з частинками потрібного розміру для використання в композиціях у капсулах, переважно без будь-якої необхідності розмелювання у процесі виробництва. -
Несподівано було виявлено, що цього можна дося/гти згідно з винаходом, яким запропоновано відому як Р162 со по суті чисту, кристалічну поліморфну форму дофетиліду та винайдено спосіб її виготовлення. Поліморф дофетиліду Р162 кристалізується з водного ацетонітрилу як пластівціллластинки з постійно невеликим розподілом частинок за розміром, 9096 частинок мають розмір менший за 45мкм. Тому ця форма перед використанням в композиціях у капсулах не потребує розмелювання. Вона також в широких межах відносної « вологості негігроскопічна, фізично та хімічно стійка швидко поглинається іп мімо і її можна легко та -о с відтворювано виготовити в промисловій кількості описаним тут способом кристалізації.
Таким чином, згідно з винаходом запропоновано по суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду Р162, :з» який характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК), як такий, що виявляє ендотермічний пік приблизно при 16270.
Крім того, поліморф дофетиліду Р162 характеризується отриманою на частоті випромінювання К-альфа міді б (довжина хвилі 1,5406 ангстрем) порошковою рентгенодифрактограмою (ПРДГ), яка дає головні піки з міжповерхневою відстанню при аА 21,303, 10,597, 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793, 4,569, 4,504, 4,430,
Ш- 4,256, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, -І 3,038, 3,021, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557, 2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 та 2,323.
Крім того, поліморф дофетиліду Р162 характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром зі смугами поглинання о при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, с 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 та 431см".
Поліморф дофетиліду Р1І62 було зроблено придатним до несподіваним відкриттям, що кристалізація будь-яких інших форм дофетиліду з водного ацетонітрилу дає в якості продукту цей поліморф.
Крім того, згідно з винаходом запропоновано по суті чисті, кристалічні поліморфи дофетиліду Р1б2а та іФ) Р143. Треба розуміти, що ці поліморфи треба вважати не тільки синтетичними інтерме-діатами, які далі можна ко перетворити в поліморф дофетиліду Р162 кристалізацією з водного ацетонітрилу, вони також мають ті ж самі терапевтичні властивості. Однак, поліморфи дофетиліду Рі1б2а та Р143, а також Р162р та Р136 не є такими бо придатними для використання при виготовленні лікарняних композицій у капсулах як поліморф дофетиліду
Р162, оскільки для досягнення потрібного розміру частинок часто необхідно розмелювання. Поліморфи дофетиліду Р1б2а та Р1626 мають подібні ПРДГ та ІЧ-спектри, але відмінні характеристики ДСК у порівнянні з поліморфом дофетиліду Р162. Різниця в температурі плавлення цих поліморфів обумовлена різним ступенем безладдя в кристалічній структурі поліморфів. 65 По суті чистий, 203 поліморф дофетиліду Р162а характеризується ДСК з ендотермічним піком приблизно при 16026.
Крім того, поліморф дофетиліду Р16б2а характеризується отриманою на частоті випромінювання К-альфа міді (довжина хвилі 1,5406 ангстрем) порошковою рентгенодифрактограмою (ПРДГ), яка дає головні піки з міжповерхневою відстанню при аА 21,306, 10,603, 7,054, 5,289, 5,114, 5,094, 4,860, 4,793, 4,572, 4,431, 2260, 4,247, 4,228, 4,153, 4,136, 3,957, 3,870, 3,676, 3,607, 3,524, 3,435, 3,421, 3,384, 3,176, 3,038, 2,895, 2,778, 2,684, 2,559, 2,501, 2,486, 2,433, 2,326, 2,283, 2,248, 2,216, 2,171, 2,119, 2,051, 1,989 та 1,948.
Крім того, поліморф дофетиліду Р16б2а характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром зі смугами поглинання при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 70 538, 528, 509, 499, 461 та 430см".
По суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду РІ1І43 характеризується ДСК з ендотермічним піком приблизно при 14426.
Крім того, поліморф дофетиліду Р143 характеризується отриманою на частоті випромінювання К-альфа міді (довжина хвилі 1,5406 ангстрем) порошковою рентгенодифрактограмою (ПРДГ), яка дає головні піки з 75 Мміжповерхневою відстанню при ЯА 10,993, 9,006, 8,243, 6,789, 5,807, 5,807, 5,530, 5,375, 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539, 4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682, 3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263, 3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905, 2,859, 2,830, 2,803, 2,769, 2,672, 2,608 та 2,567.
Крім того, поліморф дофетиліду Р143 характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром зі смугами поглинання при 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511, 1511, 1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 7856, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 та 429см7.
Вираз "по суті чистий" стосовно поліморфів дофетиліду Р162, Р16б62а та Р143 означає чистоту щонайменше 9595 за масою. Переважно, "по суті чистий" означає чистоту щонайменше 9895 за масою, а найкраще - чистоту щонайменше 9995 за масою. Ге
Поліморф дофетиліду Р162 можна виготовити кристалізацією будь-якої іншої форми дофетиліду, включаючи о суміші його поліморфів, з водного ацетонітрилу. Як розчинник для кристалізації використовують переважно ацетонітрил:воду у співвідношенні 98,5:1,5-99,5:0,5 за об'ємом. Найкраще використовувати ацетонітрил:воду у співвідношенні 99:1 за об'ємом.
Поліморф дофетиліду Р162а можна виготовити розчиненням будь-якої іншої форми дофетиліду у водному ІС о) розчині придатної основи, як-то гідроксиду натрію, доводячи рН розчину до приблизно 8,5 придатною мінеральною кислотою, наприклад, гідрохлоридною, і збираючи продукт. При цьому, коли використовують ю гідроксид натрію та гідрохлоридну кислоту, може співосаджуватися як забруднення хлорид натрію. -
Поліморф дофетиліду Р143 можна виготовити розчиненням будь-якої іншої форми дофетиліду у метанолі, перенесенням отриманого розчину у колонку з діоксидом силіцію, елююванням метанолом та концентруванням ге елюату досуха під зниженим тиском з отриманням кристалічного продукту. (Се)
Спосіб синтезу дофетиліду описано в ЕР-А-0245997 та представлених посилальних прикладах.
Для дослідження антіаритмічної фармакологічної дії поліморфів дофетиліду використовували ізольовану тканину серця собаки. Перетиночку правого шлуночка, папілярний м'яз чи волокна Пуркін'є виділяли з кожного « шлуночка, закріпляли в заповненій фізіологічним розчином бані для органів та електростимулювали. Одержані потенціали дії реєстрували внутрішньоклітинними мікроелектродами. Визначали вплив зростання концентрації - с поліморфу в розчині у бані на тривалість потенціалу дії та ефективний період резистентності (ЕПР). ЕПР а вимірювали подразненням тканини екстраподразненням при прогресуючому скороченні міхподразнювальних "» інтервалів, доки екстраподразнення не переставало викликати потенціал дії. По суті використано спосіб, описаний М.М .Е.Аггом/зтійй, К.).Віаскригп о еї а, "ОК-68798. А помеї, роїепі апа Ппідніу зеїесіїме сіазз
М апіцатнукфттіс адепі м/пісп Біоске роїазвішт спаппеів іп сагадіас сеїв" (Новий потужний та (о) висо-коселективний антіаритмічний засіб ПП класу, що блокує калієві канали в клітинах серця) ..Рпагтасої. -1 Ехр.Тпег. 256. 318-24 (1991).
Способи дослідження активності поліморфів дофетиліду при лікуванні серцевої нестачі описано в - і Європейській патентній заявці Ме98306188.8. сл 50 Поліморфи дофетиліду можна приймати поодинці але в основному їх слід приймати у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм, що вибрано з огляду на шлях прийому та звичайну сл фармацевтичну практику. Наприклад, їх можна приймати перорально у формі таблеток з такими ексципієнтами, як крохмаль чи лактоза, або в капсулах поодинці чи в суміші з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, або у формі еліксирів чи суспензій зі смаковими засобами чи барвниками. їх можна ін'єктувати парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово чи підшкірно. Для парентерального прийому їх найкраще використовувати у формі стерильних водних розчинів, які можуть містити інші розчинені речовини, наприклад,
ІФ) достатню для надання розчину ізотонічності з кров'ю кількість солі чи глюкози. іме) Поліморфи дофетиліду переважно приймають як композиції в капсулах. Такі композиції можна виготовити змішуванням поліморфу дофетиліду з такими придатними носіями чи ексципієнтами, як мікрокристалічна 60 целюлоза, висушений кукурудзяний крохмаль, колоїдний діоксид силіцію та стеарат магнію.
Для прийому людиною при лікуванні таких серцевих станів, як вентрикулярні та суправент-рикулярні аритмії, включаючи передсерцеву та шлуночкову фібриляцію, припускають, що пероральні дози сполуки формули (І) для пересічного дорослого пацієнта (7Окг) знаходитимуться в межах 0,125-1мг, переважно, 0,25-1мг на добу, розділеними на два прийоми на добу. Отже, для типового дорослого пацієнта окремі таблетки чи капсули 65 можуть містити, наприклад, межах 0,125-0,5мг активної сполуки разом з придатним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем чи ексципієнтом. Зміни можливі в залежності від маси та стану лікуємого суб'єкту і відомі медичним працівникам.
Прийнятне дозування поліморфів дофетиліду для лікування серцевої нестачі висвітлено в Європейській патентній заявці Мо98306188.8.
Слід зауважити, що посилання на медичне лікування означає лікування, полегшення стану чи профілактику. тому згідно з винаходом запропоновані: (ї) по суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду Р162, Р162а чи Р143, (і) спосіб виготовлення по суті чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р162, Р162а чи Р143, (ії) фармацевтична композиція, що містить по суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду Р162, Р162а 7/0. чи Р143 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм, (м) фармацевтична капсула, що містить по суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду Р162, Р162а чи
Р143 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм, (М) по суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду Р162, Р1б2а чи Р143 для використання в якості лікувального засобу, (мі) використання по суті чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р162, Р162а чи Р143 для виробництва антіаритмічного засобу, (мії) спосіб лікування серцевої аритмії що включає прийом потребуючою цього лікування твариною, включаючи людину, ефективної кількості по суті чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р162, Р162а чи
Р143, чи його фармацевтично прийнятної композиції, (мії) використання по суті чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р162, Р1Іб2а чи Р143 для виробництва лікувального засобу для лікування серцевої нестачі, зокрема, закупорювальної серцевої нестачі, (їх) спосіб лікування серцевої нестачі, зокрема, закупорювальної серцевої нестачі, що включає прийом потребуючою цього лікування твариною, включаючи людину, ефективної кількості по суті чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р162, Р162а чи Р143, чи його фармацевтично прийнятної композиції. сч
Нижченаведені приклади 1-8 ілюструють виготовлення нових по суті чистих, кристалічних поліморфів дофетиліду Р162, Р162а чи Р143 та відомого поліморфу дофетиліду Р162Б. Аналітичні дані з ПРДГ, ІЧ, ДСК та (8) розміру часток представлених зразків цих поліморфів представлені в таблицях 1-5.
Приклад 1 Поліморф дофетипіду Р162. До розчину 18л ацетонітрилу та 180мл води при перемішуванні додали 3,б2кг дофетиліду! і нагрівали суміш до повного розчинення твердого матеріалу. Гарячий розчин ю Ффільтрували крізь прошарок фільтрувального допоміжнику СіаксСЕІ-РГО (торгова марка, виготовлено як описано нижче у виносці) і промивали ацетонітрилом. Фільтрат перемішували та охолоджували до кімнатної о температури. Суспензію гранулювали при кімнатній температурі протягом 18 годин, тверду фазу рч- відфільтровували, двічі по 400мл промивали ацетонітрилом та сушили під зниженим тиском при 70"С, отримавши 3,043Зкг потрібного продукту. -
Виноска 1. Вихідний матеріал можна попередньо обробляти активованим вугіллям для видалення Ге) забруднень перед застосуванням наступного способу.
До розчину 10,145мл ацетонітрилу та 101мл води при перемішуванні додали 2028,9г дофетиліду і нагрівали суміш до повного розчинення твердого матеріалу. Додавали 202,9г обезбарвлювального вугілля (торгова марка «
ВОН) і гріли під зворотним холодильником протягом 15 хвилин.
Попередньо нанесений фільтрувальний прошарок готували суспендуванням 200г фільтрувального - с допоміжнику СіакСЕІ!-РГО (торгова марка) в 100О0мл ацетонітрилу та профільтровували суміш при ц відсмоктуванні через паперову мембрану. Фільтрат відкидали, а прошарок промивали 1000мл ацетонітрилу до "» прозорості фільтрату. Відсмоктування продовжували до досягнення щільного, але вологого прошарку, а промивну рідину відкидали.
Гарячий розчин дофетиліду фільтрували крізь прошарок при відсмоктуванні і охолоджували при
Ге») перемішуванні до кімнатної температури. Суспензію гранулювали при кімнатній температурі протягом 18 годин, тверду фазу відфільтровували, двічі по 200мл промивали ацетонітрилом та сушили під зниженим тиском при 7 707С, отримавши 1525,6бг потрібного продукту. -І Приклад 2 Поліморф дофетиліду Р162а. До розчину 25г гідроксиду натрію в 100О0мл води при перемішуванні додали 100г дофетиліду. Розчин протягом З0 хвилин обробляли 5г обезбарвлювального вугілля і і-й відфільтровували вугілля. рН фільтрату доводили до 8,5 концентрованою гідрохлоридною кислотою і сл гранулювали суміш протягом 90 хвилин. Тверду фазу розчиняли в розчині 25г гідроксиду натрію в 100Омл води і повторювали обробку обезбарвлювальним вугіллям. рН фільтрату доводили до 8,5 концентрованою гідрохлоридною кислотою і гранулювали суміш протягом 90 хвилин. Тверду фазу відфільтровували та промивали водою і сушили під зниженим тиском при 70"С, отримавши 93,Зкг потрібного продукту.
Приклад З (для посилання) Поліморф дофетиліду Р162Б5 37,0г дофетиліду при перемішуванні розчинили у
Ф, 75Омл ацетону додали і розчин фільтрували крізь прошарок фільтрувального допоміжнику СіаксЕїІ-РГ о ко (торгова марка). Фільтрат випарювали під зниженим тиском, слідкуючи, щоб температура не перевищувала 20"С. Утворений сироп кристалізували та додавали 100мл ацетону. Тверду фазу відфільтровували, двічі по бо 40О0мл промивали ацетонітрилом та сушили під зниженим тиском при 70"С, отримавши 29,1г потрібного продукту.
Приклад 4 (для посилання) Поліморф дофетиліду Р162р. Дофетилід нагрівали до температури приблизно на 5"С вище точки плавлення, а потім охолоджували до кімнатної температури, отримавши некристалічний склоподібний продукт, який далі нагрівали до 70-1257С, отримавши потрібний продукт як кристалічну речовину. 65 Приклад 5 Поліморф дофетиліду Р143 бог дофетиліду при перемішуванні розчинили у бОООмл метанолу і внесли розчин у колонку з 1000г діоксиду силіцію (торгова марка М/УОЕЇ М типу Т5С). Колонку елюювали метанолом і початкові 12л елюйованого розчину концентрували досуха під зниженим тиском при 60"С, отримавши 54,9г потрібного продукту як порошок.
Приклад б Поліморф дофетиліду РІ1І62 Поліморф дофетиліду Рі16б2а перекристалізовували з водного ацетонітрилу способом з прикладу 1, одержавши поліморф дофетиліду Р162.
Приклад 7 Поліморф дофетиліду РІ1І62 Поліморф дофетиліду Р1625 перекристалізовували з водного ацетонітрилу способом з прикладу 1, одержавши поліморф дофетиліду Р162.
Приклад 8 Поліморф дофетиліду Р1І62 Поліморф дофетиліду Р143 перекристалізовували з водного ацетонітрилу способом з прикладу 1, одержавши поліморф дофетиліду Р162. 70 Посилальні приклади 1, 1А, 2, 2А, З, ЗА та 4. У нижченаведених посилальних прикладах 1, 1А, 2, 2А, З та
ЗА повторено умови кристалізації з прикладів 7, 19, 20,21 та 22 ЕР-А-0245997. Фахівці зрозуміють, що використані в кожному з описаних в Р-А-0245997 прикладах способи синтезу дофетиліду не будуть ефективними у виробництві поліморф/поліморфної суміші. Це визначають лише застосовані умови кристалізації. Точку плавлення визначали на приладі ЕПІесігоїегтаї! ІА9100 з бензанілідом як зразковим еталоном.
Аналітичні дані з ПРДГ, ІЧ, ДСК та розміру часток продуктів з цих посилальних прикладів представлені в таблицях 1-5.
Жодний з прикладів 1, ТА, 2, 2А, З та ЗА не забезпечує по суті чистого поліморфу дофетиліду Р162,
Р1б2ачиР 143.
Посилальний приклад 4 описує виготовлення використаного як вихідний матеріал в прикладах 1-5 та посилальних прикладах 1, 1А, 2, 2А, З та ЗА дофетиліду.
Посилальний приклад 1 (відп. прикладам 21 та 22 з ЕР-А-0245997). Суміш поліморфів дофетиліду
Р136/Р1626 5г дофетиліду суспендували в 100мл етилацетату та нагрівали під зворотним холодильником до кипіння. Через 15 хвилин витримки під зворотним холодильником додавали ще 100мл етилацетату, а ще через 15 хвилин ще 100мл етилацетату. Гарячий розчин фільтрували та охолоджували, але без початку кристалізації. сч
Розчин гріли під зворотним холодильником, доводячи його об'єм приблизно до 100мл випарюванням розчиннику, охолоджували та залишали при кімнатній температурі на ніч. Кристалічний продукт і) відфільтровували, промивали холодним етилацетатом і сушили (1,7г). Т.пл. 160-177, "Бензанілідний еталон (Т.пл. за літературними даними 163"). Т.пл. 164-576.
Посилальний приклад ТА (відп. прикладам 21 та 22 з ЕР-А-0245997). Суміш поліморфів дофетиліду ю
Р162/Р162а Недоліки відтворюваності прикладів 21 та 22 з ЕР-А-0245997 продемонстровані тим фактом, що при повторенні умов кристалізації з посилального прикладу 1, використовуючи 20,0г дофетиліду, отримали суміш о поліморфів дофетиліду Р162/Р162а. М
Посилальний приклад 2 (відп. прикладам 19 та 20 з ЕР-А-0245997). Суміш поліморфів дофетиліду
РІ136/Р1625 5,0г дофетиліду додали до 100мл етилацетату та нагрівали під зворотним холодильником при в. перемішуванні до повного розчинення. Гарячий розчин фільтрували та обробляли фільтрат 100мл н-гексану. «о
Утворений білий осад та суспензію гранулювали при кімнатній температурі протягом ночі. Твердий продукт відфільтровували, промивали н-гексаном і сушили (3,7г). Т.пл. 158-607С7 "Бензанілідний еталон (Т.пл. за літературними даними 163"). Т.пл. 164-576.
Посилальний приклад 2А (віпп. прикладам 19 та 20 з ЕР-А-0245997). Суміш поліморфів дофетилду. «
Р162/Р162р/Р143. Недоліки відтворюваності прикладів 19 та 20 з ЕР-А-0245997 продемонстровані тим фактом, ств) с що при повторенні умов кристалізації з посилального прикладу 2, використовуючи 20,0г дофетиліду, отримали . суміш поліморфів дофетиліду Р162/Р162Б/Р143. и?» Посилальний приклад З (відп. прикладу 7 з ЕР-А-0245997) Полімррсь дофетиліду Р136б 10,0г дофетиліду додали до 200мл етилацетату та нагрівали під зворотним холодильником при перемішуванні. Утворену буспензію краплями обробляли метанолом до повного її розчинення. Гарячий розчин фільтрували та
Ге» охолоджували, не доводячи до кристалізації. Розчин гріли під зворотним холодильником для видалення розчиннику до початку кристалізації. Суміш охолоджували, гранулювали протягом 4 годин, фільтрували і сушили
Ш- (2,6г). Т.пл. 147-82СУ, -І "Бензанілідний еталон (Т.пл. за літературними даними 163"). Т.пл. 164-576.
Посилальний приклад ЗА Гвідп. прикладу 7 з ЕР-А-0245997). Поліморф досфетиліду Р162р. Недоліки о відтворюваності прикладу 7 з ЕР-А-0245997 продемонстровані тим фактом, що при повторенні умов сп кристалізації з посилального прикладу З, використовуючи 20,0г дофетиліду, отримали поліморф дофетиліду
РІ162Ь.
Посилальний приклад 4 550 М-І4-(2-(2-(4-(метансульфонамідо)фенікси|-ІМ 1-метилетиламіно|етил)феніл|метансульфонамід (дофетилід)
Ф) іме) 60 б5 ол--0 У. спсняноненої - од-0 З осненої а їж он-0 осн сн | -У.
Х сн, нен, сн; мо, її 70 в | зв, на-Й У оснсндснюни-і У-не, . га) | сь, снвомн--/ 7) -осненденсни-0 )-ннводн, () М-метил-М-(2-(4-нітрофенокси)етилі|-4-нітрофенетиламін. До бОмл деіонізованої води додали при перемішуванні 20г гідрохлориду М-метил-2-(4-нітрофеніл)етиламіну!, 18,61г 4-(2-хлоретокси)нітробензолу?, 14,04г безводного карбонату калію, 3,0бг йодиду калію та 1,70г йодиду тетра-н-бутиламонію. Суміш гріли під зворотним холодильником протягом З годин, охолоджували приблизно до 40"С, додавали 100мл етилацетату і перемішували 10 хвилин. Органічну фазу відділяли, а водну двічі по 100мл промивали етилацетатом. Поєднані органічні фази промивали 5Омл води?, концентрували під зниженим тиском до співвідношення об'єм/маса 2мл на г потрібної сполуки (на основі теоретичного виходу), а потім додавали два об'єми етанолу. Суміш перемішували та гранулювали при кімнатній температурі протягом ночі. Твердий продукт відфільтровували, двічі по 100мл с промивали етанолом та сушили під зниженим тиском при 402С, отримавши 21,34г (6795) потрібної сполуки. Ге)
Виноски 1. ЮУ.Мед.Спет., 32 873-7 (1990) 2. У.Огд.Спет.,49 3114-21 (1984)
З. Можна використовувати розсіл (і). М-метил-М-(2-(4-амінофенокси)етил|-4-нітрофенетиламін До 2000мл метанолу додали 200г сполуки з о розділу (ї) та 20г 595 за масою паладію на вуглеці (з вмістом 5095 води). Суміш перемішували та гідрували при ю 414кПа, доки водень не перестав поглинатися. Каталізатор відділяли, двічі по 10О0мл промивали метанолом і поєднані фільтрат та промивки випарювали до невеликого об'єму під зниженим тиском. Залишок розчинників - заміщували толуолом при азеотропній перегонці, а по завершенню цього об'єм розчину доводили приблизно до (М 400мл толуолом (загалом було використано приблизно 800мл толуолу). Розчин охолоджували до кімнатної 32 температури та гранулювали протягом приблизно 90 хвилин. Твердий продукт відфільтровували, промивали ісе) 100мл толуолу та сушили під зниженим тиском при 40"С, отримавши 152,3г (9395) потрібної сполуки. (й). М-І4-(2-(2-(4-(метансульфонамідо)фенокси|-М' -метилетиламіно|етил)феніл|-метансульфонамід (дофетилід) «
До 235мл ацетонітрилу додали при перемішуванні 57,0г сполуки з розділу (ії), а потім 50,5 тріетиламіну. - то До суміші повільно, протягом 30 хвилин! додавали розчин 57,2г метансульфонілхлориду в 5Омл ацетонітрилу. с Суміш перемішували протягом 90 хвилин та гасили 200мл води. Додавали 26,7 карбонату натрію і суміш :з» перемішували протягом 20 хвилин. Об'єм суміші зменшували наполовину відгонкою?, додавали 200мл води та знов відгонкою зменшували об'єм суміші наполовину. Суміш охолоджували, додавали 16,0г гідроксиду натрію і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин У. Краплями, протягом 30 хвилин, додавали ЗБмл
Ге» концентрованої гідрохлоридної кислоти і гранулювали протягом 90 хвилин. Твердий продукт відфільтровували, двічі по 7Омл промивали водою та сушили під зниженим тиском при 60"С, отримавши 87,4г (99905) потрібної 7 сполуки". -І Виноски 1. Температура реакційної суміші не повинна підвищуватись протягом додавання вище 507С. 2. Цього також можна досягти випарюванням під зниженим тиском. і-й З. Треба слідкувати, щоб рН суміші після цього був 213, в іншому разі треба додавати ще основу для с досягнення цього рН. 4. ВЕРХ свідчить про чистоту продукту 29995. Далі його можна очистити обробкою вуглецем (див. приклад 1, виноска Її.
Результати аналізу а) ПРДГ Порошкові рентгенодифрактограми одержували на рентгенодифрактометрі Зіетепе О5000 з о автоматичною заміною зразків, тета-тета гоніометром, щілинами автоматичного розходження пучка, вторинним ко монохроматором та сцинтиляційним рахівником.
Зразки для аналізу готували пакуванням порошку в порожнини діаметром 12мм та глибиною 0,25мм, бор висічених в підкладці для зразків в силіцієвій вафлі. Кожний зразок обертали при опромінюванні частотою
К-альфа міді (довжина хвилі 1,5406 ангстрем) при роботі рентгенівської трубки при 40кБ/20мА. Аналіз проводили на гоніометрі з поетапним скануванням по 5с підрахунку на 0,027 2-тета в межах 2-55".
Фіг.1 показує ПРДГ поліморфу дофетиліду Р162.
Фіг.2 показує ПРДГ поліморфу дофетиліду Р162а. 65 Фіг.3 показує ПРДГ поліморфу дофетиліду Р162р.
Фіг.4 показує ПРДГ поліморфу дофетиліду Р143.
Фіг.5 показує ПРДГ продукту з посилального прикладу 1.
Фіг.5А показує ПРДГ продукту з посилального прикладу 1А.
Фіг. 6 показує ПРДГ продукту з посилального прикладу 2.
Фіг.бА показує ПРДГ продукту з посилального прикладу 2А.
Фіг.7 показує ПРДГ продукту з посилального прикладу 3.
Фіг.7А показує ПРДГ продукту з посилального прикладу ЗА.
Фіг.7В показує ПРДГ продукту з прикладу 6.
Фіг.7С показує ПРДГ продукту з прикладу 7. 70 Фіг.7О показує ПРДГ продукту з прикладу 8.
Перелік піків для вищенаведених фіг.фіг. надано в таблиці 1, де аА - виміри міжповерхневої відстані, а ІЛ; - виміри відносної інтенсивності. я сч о ю зо Зевв ов 413616 зво 417925. ю
Земов зе зо зт 415941 м зва 15 365 9 (34255 ЗвБА я м зво з зв0т 4 ззвв| в З3т05| 4. з Ф
Зав в за|6 зою| 8 звб2 5. 3309 з зви 5 (28957 3482 0. « щі замоз о зозв|в 2782 4 з3а3 18. З с- :» зов 9 лів з ово в з263| 5. зом в звва з (о504|5 3227. 5. звоз в ово 5 24925 317510.
Фо зва Б ам 5 2482 т 3135 т. олтв 2 2486 6 43110 308210 - щі знов 4 2326 5 (22835 2946 В. й авт 4 22834 2250 5 28058. с звох Б 228 5 /2215|8 ов5о 15. сл заво|в зм в отв я ово 9. 2436 12 21742119 5 2803 6. зле т ам в(207|5 2769 6. ов о 2323 Б теме)! - |. 257 в іме) 7 5 оловоє 121 12 1вем1 6 9.937 г 10.567 2 9.183 2 тя 080000 70200100201вв84 тов 1021 вв 269 ' вем 01001601 вив 100800 5410019 вик 01080015 12101056 ово 118 раб 1ББО 046316 ї5 ява 18 яв | 19001 44616 сч о за в6ю1008000 36406 звю лю | зв 9 за 3 ю зо ю важ 1001 взи 1006001 ам 1013 т зав ва 18001619 м з о з 10191 зов 10800130» 3 влоя ло ав 09 012ею | «
Виноски
І й с 2. Суміш поліморфів дофетиліду Р1З36/Р1625. 3. Суміш поліморфів дофетиліду Р1З36/Р1625. ; з 4. Поліморф дофетиліду Р136. 4 о -
В.
Фо сл пт; и ИН т НН ОН ЕН
Ф. ю з зе 10401499 3458 вв 3.420 6 4.5АВ8 28 3.173 5 зв | 8 | 245 | мо | зов | в зе 10301 аю0м0зов 18 зв 1008001 42401501 в зв 851 в1ж0вю 5 зюв1ямі 011 2в 03 вв лова 04 ю т 1401 в100м4000аюю 08 ве 004001 зви 000008 ав 15013116 023216 вою 10051 ззю0й1 ом в ів 18001 82ю00080002яв 18001190 лі 5 вв 08001 вмв0100ю60002мв 08 14001603 2 мк 00800103 шт и ше ни и Но ОН 14012100 в 1861 зви 1610013
АЙ ? 25 5. Суміш поліморфів дофетиліду Р162/Р162а. о 6. Суміш поліморфів дофетиліду Р136/Р162Б/Р143. 7. Поліморф дофетиліду Р162р ю зо ю т
Слово в лов 2 (ов 5. ща тою в тот | з | то то зв вже т вхо | 5 | вм в Ф « ю з с :» ам в ама | то аю вв зевв в зем | 8 | 3955 29
Ф зе |в звів 5 | зт в звю 6 звів | 15 | зв в в - з звмо тв зам во зв мо
Фі зав ло зи | в за» в сл зав в зв з | ази в зв о
Які Зою 8 028 63023 9 сви мо отв) зо | ов в во зви в ово я ом в свт я ов | 6 оп з ово в ово | 6 | ово 4 бо 2.504 | 6 2А39 | 13 | 2503 | 5
2482 2419. | 8 | 2482 | 6 2438 2400 2431 241619. 2346 2.398 2.398 2328.| 6 | 23471 2.346 2284 2.323 2.325 2241 2.280 2.281 2.218 2.244 70 в) ДСК Диференціальну скануючу калориметрію (ДСК) проводили на приладі Регкіп-ЕІтег О5ОС-7 з автоматичною заміною зразків. Приблизно 2мг кожного зразку акуратно зважували в алюмінієву чашку на 5Омкл і загвинчували перфорованою кришкою.
Зразки нагрівали зі швидкістю 20"С/хвилину в межах 40-2007С з продуванням азотом.
Фіг.8 показує термограму ДСК для поліморфу дофетиліду Р162. 75 Фіг.9 показує термограму ДСК для поліморфу дофетиліду Р162а.
Фіг.10 показує термограму ДСК для поліморфу дофетиліду Р162р.
Фіг.11 показує термограму ДСК для поліморфу дофетиліду Р143.
Фіг.12 показує термограму ДСК для посилального прикладу 1.
Фіг.12А показує термограму ДСК для посилального прикладу 1А.
Фіг.13 показує термограму ДСК для посилального прикладу 2.
Фіг.1ЗА показує ПРДГ продукту з посилального прикладу 2А.
Фіг.14 показує термограму ДСК для з посилального прикладу 3.
Фіг.14А показує термограму ДСК для посилального прикладу ЗА.
Фіг.148 показує термограму ДСК для прикладу 6. с
Фіг.14С показує термограму ДСК для прикладу 7.
Фіг.140 показує термограму ДСК для прикладу 8. (8)
Таблиця 2
Термічні характеристики ю
РІв2 Піктв2, 5 (ендотермічний) юю
Початок 160,27
Ентальпія 114, 6Дж/г у
РІвга Пікт59,8"с (ендотермічний) в.
Початок 157,57
Зо Ентальпія 104 9Дж/г ісе)
РІв2Ь Пік144,37С (ендотермічний)
Початок 141,67
Ентальпія 138,2Дж/г «
РІАЗ Піктв2, 5
Дн - (ендотермічний) с Початок 160,270 и Ентальпія 114, 6Дж/г й » Посилальний | Пік!36,37С Пік 139,47 Пік141,27С Пік!56,87С (ендотермічний) Початок 153,870 приклад 1 (ендотермічний) (екзотермічний) (ендотермічний) |Ентальпія 67, 1Дж/г
Початок 132,07
Ентальпія 56,3Дж/г
Ме. Посилальний | Пік!34 47 Пік 137,47 Пік139,87С Пік!53,37С (ендотермічний) Початок 148,770 -І приклад 2 (ендотермічний) (екзотермічний) (ендотермічний) |Ентальпія 86,3Дж/г
Початок 131,37 -і Ентальпія 17,7Дж/г
Посилальний | Пік!37,0С Пік 140,77С ие Ве 1 приклад З (ендотермічний) (ендотермічний)
Початок 134,77С сл Ентальпія 129 4Дж/г
Посилальний | Пік 160,47 приклад ТА /(ендотермічний)
Початок 158,37 :
Ентальпія 106 8Дж/г
ГФ) Посилальний | Пік!36,37С Пік 143,57С (ендотермічний) Пік153,47С (ендотермічний) Початок 149,37 приклад 2А (ендотермічний) Початок 140,17 Ентальпія 50,7Дж/г ко Початок 132,872 Ентальпія 12,6Дж/г
Ентальпія 13,2Дж/г во Посилальний | Пік159,87С приклад ЗА /(ендотермічний)
Початок 157,77С
Ентальпія 106, 1Дж/г
Приклад 6 Пік16б62,07"С (ендотермічний) 65 Початок 160,17
Ентальпія 115,2 Дж/г
Приклад 7 Пік 164,17 (ендотермічний)
Початок 161,77С
Ентальпія 111,8Дж/г
Приклад 8 Пік 162,87С (ендотермічний)
Початок 160,77С
Ентальпія 115,2Дж/г
Інфрачервону (ІЧ) спектроскопію проводили на спектрометрі Місоіїеї 800 ЕТ-ІК з детектором МСТ-В. Всі 710 спектри отримані при розділенні 2см"!. Зразки для отримання спектру розташовували поміж двома пластинами
КВ".
Фіг.15 показує ІЧ-спектр поліморфу дофетиліду Р162.
Фіг.16 показує ІЧ-спектр поліморфу дофетиліду Р162а.
Фіг.17 показує ІЧ-спектр поліморфу дофетиліду Р162р. 12 Фіг.18 показує ІЧ-спектр поліморфу дофетиліду Р143.
Фіг.19 показує ІЧ-спектр для посилального прикладу 1.
Фіг.20 показує ІЧ-спектр для посилального прикладу 2.
Фіг.21 показує ІЧ-спектр для посилального прикладу 2.
Перелік піків для фіг.фіг.15-21 надано в таблиці 3, в якій надано хвильове число (см) кожного піку.
Перелік піків для фіг.фіг.15-18 показано також в таблиці 4, де надано хвильове число (см") та процент пропускання (907) для кожного піку.
Таблиця 3 опрнкад | пред стели иклад
РІЄгЬ те ще в о родин рин скеДоехянк ст | 32848 | 32863 а и Б НН 324561 245.6) ЗРЯ57| 0000 ве | ЗМБО| о пох ян о ен нео В и ВШ 1280
ЩО ПИ МАННЯ Мф МИНА ВАДА Ден о кв р тм вода От кволо в "- поиня понидя уння Мис» стій рн пн КДД ховаю в ЗОВ ЗОВ 3010 їч- 2950-2850 смуги-Також дивись смуги позначені "7 р авг І ВОЛІ еВ | супи 06.8 | 28070) 28084 ї-оі ответ олив губ ові ТВ 2765.5 шеф о не о 28101 2670| 2670| 2670 « 2: коневі дод ходив дод ок. | сширок.| УшШшИрок.| , шиИрок. то |в ротою хво З с потен кине о ВО | 18948) 18948. й ши во пе Ор чметиву -» -80,7 | 16106) 16105 ннекждячі конк дк лк нерж ліевня шт ав ВН в вові боб ет вових НК ВоБІВ 15929 | 15829 15928 |і ВІЇ и шен НО
Ф -0о 5099) 1097 | 15112) 15104 | 351041 15106, -1 яву еТИБИ Яб ее Яви Бе МЯбоМ У тив ях ния дова ннио іо сдед конк допо в | 4415,6 /) 141553 | 14160 - виввлви пизви еоветтня: ней ше я о 50000 сікосня вксвнннянніснтакнюнь нн | 13954 | 39559| 13943
Ф пи Б шенні с ОВ шві | 136611 13062 Ї юне нен вктв нта я с пеоБе вена ав вив зве ееувввв тятиви ннені ння З | 138.5 | 13381 138.8 поки Ак я с: ВИННИХ КИ ук МАКСА Анд ВИНКННОМ кни ниж попе втеч о скажнне снидвянеко нинядкн нн 3015| ЄЗО0ї8) 43010) 13029, юю пива хаб во ПННН свв не скат дод коди на авт, І 1288.0) 12861. вин о 60 1251.5 12512 12511 Ши шо Он ші з ше нин в ев шнй б5
Таблиця 3, продовження п осилальниай! ІПосилальни Оосилальний
Р1бга 170 Дня Он МН ПАН у ле ПОМАННИЯ МИ МАК ЗАЛИЙ повів рн еВ ор ЯН ши | 1197 00000 1197 ху о у в км ВВІВ ТВ З НАІВВ ОЧІ сллхоеаяицо ро я От ав дя ев: Ін В УМ В3І6 сив яв ра лява рон ЯВИ ро 6 1Л4БЗ ванн Хна я Мак с ВДАННЯ МАН Ме А го ОВ ла во ов в МОВ -.1106.4 | 11064 ге пд ВИКй Дена Кос МАННЯ ареиз обов сов ве шин А ши вн ня Мн НА ПИ п М КИ ов мовна товка нови т у овов т нвво с ря однини нннкжндсннншиі042.0| 1042.9 | 1042.9| 10429. (в) лоза ви в ав о 1022,7 (10228 10227 | | 1028.7 | 023 2, шен ово ба; 09 зо | 888:5.: 9888 І 9535. ве все Ж ою ви еп рвтвю пвуВ р виВБ вуУ3 5 т- 966.0 | 965.7 | 96566 | 00000000 ЯБбЛІ зво пам то нота теза Зтвав у 5855 о--и934.1 1 9340 | 933.9 Їй неннткднинн скнсннння вві ВВ я я п НН ПНЯ МО А МОХ х АД НКАУ СІК « з МВовів мвов Я тво ер тева А пове тов -
ПОДА МОХИ МО МИНА МИ Я МИКИЦАННННЯ МН
- свв ев вва вва ро вва Вт з» Ї 8444 й
Ге) -І -І сл 50 сл (Ф) ко бо 65
Таблиця 3, продовження
Посилальний|Посилальний|Посилальний
РІ43 приклад приклад приклад 10) ог Кн свв вдоскона твою сь 881.8 | 83151 8320. пвзяв азе гвЯв с рвябв у Ва пода дн Манн ДИКА ННЯ МАН ан вн си ЯК нн се ШЕ Є Б тононн нене нсвотос1 25803 | 804.0 | ВО4же|, 803.6 то пен Увести Ввя ттал 1 140 | 773, Ми МАСО НИ Мікс А ин ки я ее в ов р ШИ жи ще Мои ом Ж ЧА КАМИ Мас вини р киян Не Шк ВК я ОНИ ще пн а КА М. ше ние ти ев я а Нв і ВИНИ сві ПИКНОШННЯ НИКА ПОЧНИ ДНА нау ПИЩИК 657.3 | 657.3 656.0 | А | боб | 6568| ЖЮ хе 658,7 659815 563952 15-638:5. 3 своем пове ееве ев 80265 | 6024 | 6023 Сон |ннтнтння ля дно шинше неє и пн мншеИ овеоно шов | 9858 БВ нн Їли с
Бо ве не о 552.7 же остео Б оовав вн ВИтв вве ОБ ВВІ 538.4 538.3 538.2 їй 537.9 537.9
Ду В Я с Ви Я В ВК АЙ
ЕН ю зо Шива | Б2ВЗ | 5282 | 01 ношу
ЕВ син ни АС о
ПОМ КИКЦКАНННОЯ МАМИН ДИНЯ НИКИ КН Дн м ер вив ее ЖИ БЕ р 4992 | 4992 | 4990 | 4992| «98.5 | 4986) 4950. їм пиву ав вет явив оз яви ит евноваєт лет 459.7 460.0 | 4596 со нн А 430,7 430.4 430.1 430.5 431.1 432.8 ие веще леее бен наввв вет зони и «
Виноски | | - с 1. Суміш поліморфів дофетиліду РІЗВ/Р1625. хз 2. Суміш поліморфів дофетиліду Р1ЗВ/Р1625. " З. Поліморф дофетиліду Р136. (е)) -І -І сло о сл (Ф. ко бо 65
Таблиця 4 | я | ст т | сп 1 ж | ст 1
Н ї " Її як енд ра ен корові дого 3245,6 ІВ 28.38 | 32456 | 24.48 (32457 2887 | пд ПД
Ен а В В то те АВК п лах Ме прояв мтввія ши ши і ни ДН В ЕК 301258: 52515445, 3012:9. 145531: 13012.6: 47:55 І З012:8.: 39407 2950 - 2850 смупи-Також дивись смуги позначені "7 авоти «Пов вВ.Тевоти і ваванравот о гео Я 2776.2: Б440|27763 6001 |2776.2 16117 )ІЦ27665.5, 8325 ши ЕП ов
Ї і | са. 2610 57.13 1907 ее Вол вав прлеббл вія дн и біб: 16107 і ваз І6106 |В45и ДІб105 Ва хе редак У бовв. вОБИВВ 45929 623 |15вов |ВБої 115928 | ВББа | стек ши вЕРОф ту М бета т тв 510.0 | з5о|ч509е 2847 15087 3345 Ц|15112 | 860
Я63 67 19380» ливих івов нива в затв) пава Я ЯВИ см ши ки о що пня М Диня ИНА Яа1а3 6653, вена А Кс о ен сер ши щі чия вунклнув явки ня й вбере нов. алу в ЗУЙ и гаО5В 45577 490 То 8860 зо тн о о ах І Б 1366.1 : 66:03 413661 162.58 |1366б.2 : 64.98 і ю пфан пи у пивеннкя Дололнве плен Панін зерня Ди дЕвуя іа5Бе От ЗБ вл ши
ПИ пада МИ М ЗД МИНА НСС ДЕН НАС Л т и ши кн ща 1319.0 10,65 ші пн покрив Ф зоб ве «оборки кв я ве и хв « собів 0 базо|і2о2 явво |і2бл вав 0 рн Еш а ев ев й ЕВ во ЗБІВИИ: -в с ;» (22) -І -І с 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 4, продовження
РІб2 | РІб2а | РІ1626 | РІ43
Іа ст тету сто т | ся То преп грузов
Н Н ! і і : они и рн шину р и і В А На нтоївви п изіва | 15158, оБ | с и и Бе
Б
' п п ання ИН НН Пон ВО А БИ та и а ен кво ре шен нан еВ 6550 ррурерця стем: я в У, Ку КЗ я рідня г ик жу Таке ПО а нен о МАО ев о о. 115701 7.06 рен и о ши а ре в я
ІЕМ реве ниж нн с в кути Бе Б: в с в вища пи ПН ня КН КІННИХ, МК ол ДЕ ИН го МАЯЯБИ ЛОВИ ВО в БЕ во зт і і 9: 33.72 курю енер пет ви Д спеон и р сстевеняй Ек песдоц п в а 11064: 63.351 11064: 57.85 І 11062 і 59.14 ї заважав в аеро ев ев ово ув УЗ вони забежв виб тоб Вб ПОВ В сч ри | : |. 10597 72.50
Кир у ВАТИ Ин КЕ тини я "Б че СН тьн А о еВ ие
Я вола Мові вив ВВ вв о ше я и 1022.7ї 73.40 10228 й 72.44 ! 40227 1 171.73 ! ю зо НТ Я ою і і і 1004.91 39,30
Ми в и.
Пвван зга Звяй р ба а ї- : | | 9796, 14.24 щ
Ева жо вени я р ен и ин вит уп м ттеуво чув 966.0: 54.49| 965.7) 49.36 й 965.6 І 51.81 ! (Се) и Я ООН Кон ПО оо МИ ві те в а, Те ше ее т рвав оБвиВ : Й Н І : вве ве во енер рент ен ши « 934.1: 79,98 9340 ! 79.14 933.9: 77,31 | і
БЕ ат сити КН трі иа жи и Во Вияв М В я то яв теб3І Б то и ВВ Я ОВ 8 с : ! | ! 0917 і 30.82
Н Н , : ск оду рий 4 оку и КН Кия і: дово лених ковне в иея. тиф вика с, «Бест и всмря вБта тояе ВБІт и ви І Не БББО вве ЗА в і ! ! | 8444 57.06 -І -І 1 сл ко 60 б5
Таблиця 4, продовження ст 1 97 | ст" ! б у) ст ! 97 | ст ! Я | 831.5 1 50.93 волів слив ВА божа отв яв воля БВ.
Тл ПОН Мав МИ КОНЯ МАННЯ МАННА МН НИ
Тая 00035740 0 31981 7737 БІ. і Н . і ні лак ян тати ПКУ Ши ншакя ДАША пня Коен ре і см ри 3 ше а ж а УНК ин наш НИ щ п ня М ДН сь ви и Ж шин а в В М 722.6 | 77.86 І і | Е г НН нн 1 ОТИВО С ств га | 67416573 і 65236560 БОЛІ ши | | і 613.2 1 58.32 по ва ня МО ня ВО о ня ВИ НН ду вив ен нн ер оси с ов 16026 | 81.33 602.4 | 84031 602.3 7867 : ши 585.2 1 80.63 | 585.8 | в312| 585.7 А : ви Я І и М І В и ОН
ТБББю ва Бе т вои ПеБвв ИН Я с пеметеет и дно еврвнтю нене пошле вини се У 62.39. що зо и Не 538.4 і. 43.29 | 538.3 щі 39691 538.2 1 41721 ! юю
Пон Я Дон о В я ВО АК НИХ а В пи
ЕВ озени м
ВовЗ | 4085283 ) 6а37| Ба 0 6002| 00
БОБИ т Б, вдову ТБОВя у бБВИТ 508.0: 5306,» 4992 Б55б2|4002 5244)4990 5202| 4992 З897
ЯБТО хх ВБЯ8. ши ши: «
Ї : : Н І
ОК я МК оф нєттевкєня Пне к еля И е дя МН я вт НБК ВВ З 4307 ВЗ 4304 | ВІЇ 1 ВО - шли о НН ово взмої ;» " 4) Розмір частинок. Аналіз розміру частинок провели дифракцією лазерного світла на приладі Маїмегп
Мазвіегзізег 5. Приблизно 0О,5г кожного зразку додали у 100мл 2-пропанолу, утворений насичений розчин профільтрували, потім додавали зразок і диспергували його ультразвуком з наступним перемішуванням. З
Ме. трикратного визначення розраховували визначений як О розмір більшості частинок (м, 0,9). -І Розмір частинок, що отримали для поліморфу дофетиліду Р1І62 та для кожного продукту з посилальних прикладів 1А, 2А та ЗА, представлено в таблиці 5. -І сп сл 5
Виноски 1,2. На відміну від поліморфу дофетиліду Р162 кожний з продуктів з посилальних прикладів 1А, 2А де та ЗА містить суміш подрібненого матеріалу та великих грудок до 6-8мм. Після ультразвукової обробки кожного з продуктів з посилальних прикладів ТА, 2А та ЗА в насиченому розчині багато великих грудок залишилося в 60 продуктах з посилальних прикладів ТА та 2А і їх не включали при проведеному аналізі розміру частинок. В результаті розмір частинок в продуктах з посилальних прикладів ТАта 2А не є правильним, оскільки аналізували тільки дрібну фракцію.
Представлені в таблиці 5 результати показують, що на додаток до поліморфу дофетиліду Р162 тільки продукт з посилального прикладу ЗА мав 9095 своїх частинок розміром менше 45мкм. Однак, продукт з бо посилального прикладу ЗА мав розмір частинок менше 14мкм, які занадто малі, щоб бути придатними для використання в композиціях для капсул.
Слід зауважити, що для позбавлення від великих грудок матеріалу продуктів з посилальних прикладів ТА, 2А та ЗА у виробничому процесі необхідна операція розмелювання, в чому нема необхідності у випадку поліморфу дофетиліду Р162.
Claims (51)
- Формула винаходу 70 1. По суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду Р162, який відрізняється тим, що характеризується диференціальною скануючою калориметрією (ДСК) з ендотермічним перетворенням приблизно при 16276.
- 2. Поліморф дофетиліду Р162 за п. 1, який відрізняється тим, що характеризується отриманою на частоті випромінювання К-альфа міді (довжина хвилі 1,5406 ангстрем) порошковою рентгенодифрактограмою (ПРДГ), яка дає головні піки з міжплощинною відстанню при 4 А 21,303, 10,597, 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793, 4,569, 4,504, 4,430, 4,256, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, 3,038, 3,021, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557, 2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 та 2,323.
- 3. Поліморф дофетиліду Р162 за пп. 1 чи 2, який відрізняється тим, що характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром зі смугами поглинання при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 та 431 см".
- 4. Поліморф дофетиліду Р162 за пп. 1, 2 чи З, який відрізняється тим, що його використовують як лікувальний засіб.
- 5. Поліморф дофетиліду РІ162 за пп. 1, 2 чи З, який відрізняється тим, що його використовують як с ов антиаритмічний засіб.
- 6. Поліморф дофетиліду Р162 за пп. 1, 2 чи З, який відрізняється тим, що його використовують для і) виробництва лікувального засобу для лікування серцевої недостатності, зокрема закупорювальної серцевої недостатності.
- 7. Поліморф за будь-яким з пп. 1 - З, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту щонайменше му зр 95 бо за масою.
- 8. Поліморф за п. 7, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту щонайменше 98 95 за масою. о
- 9. Поліморф за п. 8, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту щонайменше 99 95 за масою. че
- 10. Спосіб одержання поліморфу дофетиліду Р162 за пп. 1, 2 чи 3, при якому проводять кристалізацію будь-якої іншої форми дофетиліду, включаючи суміші його поліморфів, з водного ацетонітрилу. -
- 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що використовують суміш ацетонітрил : вода у співвідношенні («у 98,5: 1,5 - 99,5: 0,5 за об'ємом.
- 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що використовують суміш ацетонітрил : вода у співвідношенні 99 :1 за об'ємом.
- 13. Фармацевтична композиція, що містить поліморф дофетиліду Р162 за будь-яким з пп. 1 - З разом з « фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм. шщ с
- 14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що придатна для дозованого прийому у формі капсул. .
- 15. Композиція за пп. 13 чи 14, яка відрізняється тим, що її використовують як лікувальний засіб. а
- 16. Композиція за пп. 13 чи 14, яка відрізняється тим, що її використовують як антиаритмічний засіб.
- 17. Композиція за пп. 13 чи 14, яка відрізняється тим, що її використовують для виробництва лікувального засобу для лікування серцевої недостатності, зокрема закупорювальної серцевої недостатності. Ф
- 18. Спосіб лікування серцевої аритмії, при якому призначають прийом потребуючому цього лікування ссавцю, включаючи людину, ефективної кількості по суті чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р162 за - будь-яким з пп. 1 - З або фармацевтичну композицію за пп. 13 чи 14. -і
- 19. Спосіб лікування серцевої недостатності, зокрема закупорювальної серцевої недостатності, при якому 5р призначають прийом потребуючому цього лікування ссавцю, включаючи людину, ефективної кількості по суті о чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р162 за будь-яким з пп. 1 - З або фармацевтичну композицію за с пп. 13 чи 14.
- 20. По суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду Р16б2а, який відрізняється тим, що характеризується ДСК з ендотермічним перетворенням приблизно при 1607С.
- 21. Поліморф дофетиліду Р162а за п. 20, який відрізняється тим, що характеризується отриманою на частоті випромінювання К-альфа міді (довжина хвилі 1,5406 ангстрем) порошковою рентгенодифрактограмою (ПРДГ), Ф) яка дає головні піки з міжплощинною відстанню при а А 21,306, 10,603, 7,054, 5,289, 5,114, 5,094, 4,860, ка 4,572, 4,431, 4,260, 4,247, 4,228, 4,153, 4,136, 3,955, 3,870, 3,676, 3,607, 3,524, 3435, 3,421, 3,384, 3,176, 3,038, 2,895, 2,778, 2,684, 2,559, 2,501, 2,486, 2,433, 2,326, 2,283, 2,248, 2,216, 2,171, 2,119, бо 2,051, 1,989 та 1,948.
- 22. Поліморф дофетиліду Р1б2а за пп. 20 чи 21, який відрізняється тим, що характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром зі смугами поглинання при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 та 430 см". 65
- 23.Поліморф дофетиліду Р162а за будь-яким з пп. 20 - 22, який відрізняється тим, що його використовують як лікувальний засіб.
- 24. Поліморф дофетиліду Р162а за будь-яким з пп. 20 - 22, який відрізняється тим, що його використовують як антиаритмічний засіб.
- 25. Поліморф дофетиліду Р162 а за будь-яким з пп. 20 - 22, який відрізняється тим, що його використовують Для виробництва лікувального засобу для лікування серцевої недостатності, зокрема закупорювальної серцевої недостатності.
- 26. Поліморф за будь-яким з пп. 20 - 22, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту щонайменше 95 95 за масою.
- 27. Поліморф за п. 26, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту щонайменше 98 95 за /о масою.
- 28. Поліморф за п. 27, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту щонайменше 99 95 за масою.
- 29. Спосіб одержання поліморфу дофетиліду РІ1Іб2а за будь-яким з пп. 20 - 22, при якому проводять розчинення будь-якої іншої форми дофетиліду, включаючи їх суміші, у водному розчині придатної основи з 7/5 доведенням рН розчину кислотою до приблизно 8,5 і збиранням продукту.
- 30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що як основу використовують гідроксид натрію.
- 31. Спосіб за пп. 29 чи 30, який відрізняється тим, що кислота є такою мінеральною кислотою, як гідрохлоридна.
- 32. Фармацевтична композиція, що містить поліморф дофетиліду Р16б2а за будь-яким з пп. 20 - 22 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм.
- 33. Композиція за п. 32, яка відрізняється тим, що її використовують як лікувальний засіб.
- 34. Композиція за п. 32, яка відрізняється тим, що її використовують як антиаритмічний засіб.
- 35. Композиція за п. 32, яка відрізняється тим, що її використовують для виробництва лікувального засобу для лікування серцевої недостатності, зокрема закупорювальної серцевої недостатності. сч
- 36. По суті чистий, кристалічний поліморф дофетиліду Р143, який відрізняється тим, що характеризується ДСК з ендотермічним піком приблизно при 14476. і)
- 37. Поліморф дофетиліду Р143 за п. 36, який відрізняється тим, що характеризується отриманою на частоті випромінювання К-альфа міді (довжина хвилі 1,5406 ангстрем) порошковою рентгенодифрактограмою (ПРДГ), яка дає головні піки з міжплощинною відстанню при 4 4 10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807, 5,530, 5,375, ю зо 2104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539, 4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682, 3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263, 3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905, 2,859, 2,830, 2,803, 2,769, М 2,672, 2,608 та 2,567. ї-
- 38. Поліморф дофетиліду Р143 за пп. 36 чи 37, який відрізняється тим, що характеризується інфрачервоним (ІЧ) спектром зі смугами поглинання при 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, в. з5 1607, 1587, 1511, 1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, «0 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 та 429 см".
- 39. Поліморф дофетиліду Р143 за будь-яким з пп. 36 - 38, який відрізняється тим, що його використовують як « лікувальний засіб.
- 40. Поліморф дофетиліду Р143 за будь-яким з пп. 36 - 38, який відрізняється тим, що його використовують як 2) с антиаритмічний засіб. ц
- 41. Поліморф дофетиліду Р143 за будь-яким з пп. 36 - 38, який відрізняється тим, що його використовують "» для виробництва лікувального засобу для лікування серцевої недостатності, зокрема закупорювальної серцевої недостатності.
- 42. Поліморф за будь-яким з пп. 36 - 38, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту Ге) щонайменше 95 95 за масою.
- 43. Поліморф за п. 42, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту щонайменше 98 95 за і масою. -І
- 44. Поліморф за п. 43, який відрізняється тим, що по суті чистий означає чистоту щонайменше 99 95 за 5о масою. і-й
- 45. Спосіб одержання поліморфу дофетиліду РІ1І43 за будь-яким з пп. 36 - 38, при якому проводять сл розчинення будь-якої іншої форми дофетиліду, включаючи їх суміші, у метанолі, перенесення отриманого розчину у колонку з діоксидом силіцію, елюювання метанолом та концентрування елюату досуха під зниженим тиском з отриманням кристалічного продукту.
- 46. Фармацевтична композиція, що містить поліморф дофетиліду Р143 за будь-яким з пп. 36 - 38 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм. Ф,
- 47. Композиція за п. 46, яка відрізняється тим, що її використовують як лікувальний засіб. ко
- 48. Композиція за п. 46, яка відрізняється тим, що її використовують як антиаритмічний засіб.
- 49. Композиція за п. 46, яка відрізняється тим, що її використовують для виробництва лікувального засобу бо для лікування серцевої недостатності, зокрема закупорювальної серцевої недостатності.
- 50. Спосіб лікування серцевої аритмії, при якому призначають прийом потребуючої цього лікування ссавцю, включаючи людину, ефективної кількості по суті чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р16б2а за будь-яким з пп. 20-22, або кристалічного поліморфу дофетиліду Р1І43 за будь-яким з пп. 36 - 38, або фармацевтичну композицію за п. 32, або фармацевтичну композицію за п. 46. 65
- 51. Спосіб лікування серцевої недостатності, зокрема закупорювальної серцевої недостатності, при якому призначають прийом потребуючому цього лікування ссавцю, включаючи людину, ефективної кількості по суті чистого, кристалічного поліморфу дофетиліду Р1б2а за будь-яким з пп. 20-22, або кристалічного поліморфу дофетиліду Р143 за будь-яким з пп. 36 - 38, або фармацевтичну композицію за п. 32, або фармацевтичну композицію за п. 46.с о ІС) ю ча ча (Се) ші с ;»(22) -І -І с 50 слФ) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9722662.5A GB9722662D0 (en) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | Polymorphs |
| PCT/EP1998/006641 WO1999021829A1 (en) | 1997-10-27 | 1998-10-09 | Dofetilide polymorphs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67755C2 true UA67755C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=10821150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000042087A UA67755C2 (uk) | 1997-10-27 | 1998-09-10 | Поліморф дофетиліду (варіанти) |
Country Status (47)
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10019067C1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System zur Abgabe von Dofetilid und seine Verwendung |
| US7326772B2 (en) * | 2005-05-12 | 2008-02-05 | Penta Biotech, Inc. | Peptide for assaying hERG channel binding |
| CZ2017772A3 (cs) | 2017-12-01 | 2019-05-29 | Farmak, A.S. | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) |
| US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
| US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| EP0898964A1 (en) * | 1997-08-19 | 1999-03-03 | Pfizer Inc. | Method for treating heart failure |
-
1997
- 1997-10-27 GB GBGB9722662.5A patent/GB9722662D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-10 UA UA2000042087A patent/UA67755C2/uk unknown
- 1998-10-08 TW TW087116747A patent/TW449589B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 DK DK98965638T patent/DK1027329T3/da active
- 1998-10-09 EA EA200000365A patent/EA002656B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 NZ NZ503785A patent/NZ503785A/en unknown
- 1998-10-09 EP EP98965638A patent/EP1027329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 CA CA002307121A patent/CA2307121C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 US US09/423,986 patent/US6124363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 JP JP2000517941A patent/JP3569495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 ES ES98965638T patent/ES2190620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 KR KR10-2000-7004471A patent/KR100366167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 HU HU0004735A patent/HUP0004735A3/hu unknown
- 1998-10-09 BR BR9813308-0A patent/BR9813308A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 AT AT98965638T patent/ATE232199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 CN CNB988106213A patent/CN1146537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 YU YU24000A patent/YU24000A/sh unknown
- 1998-10-09 PL PL340805A patent/PL197379B1/pl unknown
- 1998-10-09 SI SI9830347T patent/SI1027329T1/xx unknown
- 1998-10-09 DE DE69811256T patent/DE69811256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 TR TR2000/01135T patent/TR200001135T2/xx unknown
- 1998-10-09 WO PCT/EP1998/006641 patent/WO1999021829A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 ID IDW20000767A patent/ID24658A/id unknown
- 1998-10-09 AU AU21512/99A patent/AU737668B2/en not_active Ceased
- 1998-10-09 IL IL13543598A patent/IL135435A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 PT PT98965638T patent/PT1027329E/pt unknown
- 1998-10-09 SK SK586-2000A patent/SK5862000A3/sk unknown
- 1998-10-22 PA PA19988462001A patent/PA8462001A1/es unknown
- 1998-10-22 AP APAP/P/1998/001371A patent/AP906A/en active
- 1998-10-23 PE PE1998001003A patent/PE122199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-23 AR ARP980105310A patent/AR015193A1/es unknown
- 1998-10-23 MY MYPI98004829A patent/MY123352A/en unknown
- 1998-10-26 MA MA25313A patent/MA24683A1/fr unknown
- 1998-10-26 ZA ZA9809719A patent/ZA989719B/xx unknown
- 1998-10-26 HN HN1998000165A patent/HN1998000165A/es unknown
- 1998-10-26 UY UY25222A patent/UY25222A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 DZ DZ980242A patent/DZ2632A1/xx active
- 1998-10-26 TN TNTNSN98193A patent/TNSN98193A1/fr unknown
- 1998-10-27 GT GT199800165A patent/GT199800165A/es unknown
- 1998-10-27 CO CO98062885A patent/CO4970768A1/es unknown
- 1998-11-28 SA SA98190834A patent/SA98190834B1/ar unknown
-
1999
- 1999-01-08 UY UY25341A patent/UY25341A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 IS IS5426A patent/IS2179B/is unknown
- 2000-04-20 OA OA1200000117A patent/OA11350A/en unknown
- 2000-04-24 BG BG104373A patent/BG64125B1/bg unknown
- 2000-04-27 NO NO20002191A patent/NO325630B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-27 HR HR970680A patent/HRP20000247B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 HK HK01104340A patent/HK1033933A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180044366A1 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| EP3009442A1 (en) | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor | |
| US11072577B2 (en) | Crystalline form of triethylenetetramine tetrahydrochloride and its pharmaceutical use | |
| AU2016258388A1 (en) | Novel crystal of uracil compound | |
| TW201247680A (en) | Amorphous N-benzoyl-staurosporine, processes for the preparation, and use thereof | |
| NO172240B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye 2'-halometylidenderivater | |
| UA67755C2 (uk) | Поліморф дофетиліду (варіанти) | |
| EP0074014A1 (de) | 2-(2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-beta-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel | |
| US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP1070078B1 (en) | Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-beta-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole | |
| US4089861A (en) | (+)-(S)-Enantiomer of 3-{2-[4-(8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-2-oxazolidinone | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| KR100540021B1 (ko) | 신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의제조 방법 | |
| CN109721557A (zh) | 来曲唑晶ii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| MXPA00004059A (en) | Dofetilide polymorphs | |
| MXPA02004777A (es) | Tratamiento del lupus eritematoso sistemico con deshidroepiandroesterona. | |
| CZ20001516A3 (cs) | Polymorfy dofetilidu | |
| RU2171811C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ТРИГИДРОХЛОРИД ДЕОКСИСПЕРГУАЛИНА В β-ФОРМЕ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| WO2020072870A1 (en) | Co-crystal forms of baricitinib | |
| JP2002087962A (ja) | 水易溶性且つ安定性組成物 | |
| WO1996038439A1 (es) | Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen | |
| WO2000010571A1 (fr) | Antagonistes des canaux calciques | |
| JPH0373547B2 (uk) | ||
| JPS6360927A (ja) | 降圧剤 |