KR20010031439A - 도페틸리드 다형태 - Google Patents

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KR20010031439A
KR20010031439A KR1020007004471A KR20007004471A KR20010031439A KR 20010031439 A KR20010031439 A KR 20010031439A KR 1020007004471 A KR1020007004471 A KR 1020007004471A KR 20007004471 A KR20007004471 A KR 20007004471A KR 20010031439 A KR20010031439 A KR 20010031439A
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이안 콜린 어플레비
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개리 니콜스
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디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유
화이자 리써치 앤드 디벨로프먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이.
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Abstract

본 발명은 실질적으로 순수한 도페틸리드 다형태 P162, P162a 및 P143, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그러한 다형태의 용도에 관한 것이다.

Description

도페틸리드 다형태 {Dofetilide Polymorphs}
본 발명은 도페틸리드로 알려져 있는 화합물의 다형태에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 P162, P162a 및 P143라고 알려진 신규한 도페틸리드 다형태, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
N-[4-(2-[2-[4-(메탄술폰아미도)페녹시]-N1-메틸에틸아미노]에틸)페닐]메탄술폰아미드인 도페틸리드는 하기의 구조를 갖는다:
도페틸리드는 유럽 특허 출원 공개 제0245997호에서 심근 및 통도조직에서 활동 전위의 지속 기간을 연장시킴으로써 조발성 자극에 대한 불응성을 증가시키는 항부정맥제로 개시되어 있다. 따라서, 벅핸 윌리암스(Vaughan Williams)의 분류 [″Anti-Arrhythmic Action″, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980]에 따르면 도페틸리드는 III류 항부정맥제이다. 도페틸리드는 시험관내 및 생체내 모두에서 심방, 심실 및 통도조직에 효과적이고, 따라서 심방 및 심실 세동을 비롯한 다양한 종류의 심실 및 상심실 부정맥의 예방 및 치료를 위해 유용할 수 있다. 이것은 자극이 전도되는 속도를 변경시키지 않기 때문에, 다른 항부정맥 약물 (대부분 I류)에 비해 부정맥을 촉진하거나 악화시키는 경향이 적고, 또한 신경학적 부작용을 덜 발생시킨다. 또한, 이것은 네가티브 근수축 활성이 없으므로, 심장 펌프 기능이 손상된 환자에게 있어 다른 항부정맥제에 비해 잇점을 제공한다.
심부전, 특히 울혈성 심부전의 치료에 있어서 도페틸리드의 용도는 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 유럽 특허 출원 제98306188.8호에 기재되어 있다.
도페틸리드의 캡슐 제제가 통상 바람직하다. 도페틸리드는 매우 강력한 약물이므로, 매우 낮은 용량으로 사용해야 한다. 캡슐 제제용으로 매우 낮은 약물 충전량이 요구되므로, 균일한 배합물을 얻기 위해서는 활성 성분이 작은 입도를 갖는 것이 필수이다.
유럽 특허 출원 공개 제0245997호에 기재된, 도페틸리드를 제조하기 위한 종전에 공지된 방법들은 재현하기 곤란하고, 도페틸리드 다형태 P162/P162a, P162b/P136 또는 P162b/P136/P143의 혼합물을 생성하거나, 또는 본질적으로 도페틸리드 다형태 P136 또는 P162b를 생성하는데, 이들은 모두 응집된 형태로 결정화되는 경향이 있으므로 요구되는 작은 입도를 얻기 위해서는 (예를 들어 분쇄 또는 초미립화에 의해) 붕괴시켜야 한다. 따라서, 이들 생성물 중 어느 것도 캡슐 제제에 사용하기에 전적으로 적합하지는 않다.
본 발명의 목적은, 바람직하게는 제조 공정에서 약물을 분쇄할 필요 없이, 캡슐 제제로 사용하기 위해 요구되는 작은 입도로 용이하고, 경제적이고, 재현가능하게 제조할 수 있는 도페틸리드의 실질적으로 순수한 결정성인 적합한 다형태를 제공하는 데 있다.
놀랍게도, P162로 공지된 도페틸리드의 실질적으로 순수한 결정성의 다형태 및 그의 제조 방법을 제공하는 본 발명에 의하여 상기 목적이 달성된다는 것이 밝혀졌다. 도페틸리드 다형태 P162는 수성 아세토니트릴로부터 입자의 90%가 45 ㎛ 미만의 크기를 갖는 일정하게 작은 입도 분포를 갖는 플레이크/플레이트로서 결정화된다. 따라서, 이 형태는 캡슐 제제에 사용하기 전에 분쇄할 필요가 없다. 또한, 넓은 상대 습도 범위에 걸쳐 비흡습성이고, 화학적 및 물리적으로 안정하고, 생체내에서 빠르게 흡수되며, 본원에 기재된 결정화 공정에 의해 상업적 규모로 일상적이고 재현가능하게 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 시차 주사 열량법 (DSC)에 의해 측정시 약 162 ℃에서 흡열 현상을 나타내는 특징이 있는 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162를 제공한다.
도페틸리드 다형태 P162는 또한 구리 K-알파1X-선 (파장 = 1.5406 Å)의 조사에 의해 얻어지는 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴에서 결정면간 거리 dÅ가 21.303, 10.597, 7.053, 5.288, 5.088, 4.856, 4.793, 4.569, 4.504, 4.430, 4.256, 4.230, 4.133, 3.956, 3.911, 3.866, 3.674, 3.606, 3.524, 3.424, 3.384, 3.309, 3.255, 3.171, 3.083, 3.038, 3.021, 2.893, 2.842, 2.776, 2.679, 2.598, 2.557, 2.503, 2.482, 2.436, 2.419, 2.399, 2.345 및 2.323인 주 피크를 나타내는 특징이 있다.
도페틸리드 다형태 P162는 또한 뉴졸 중의 멀로 IR 스펙트럼 측정시 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 및 431 cm-1에서 흡수띠를 나타내는 특징이 있다.
도페틸리드 다형태 P162는 임의의 다른 형태의 도페틸리드를 수성 아세토니트릴로부터 결정화하면 생성물로서 이 다형태가 생성된다는 놀라운 발견에 의해 이용할 수 있게 되었다.
본 발명은 또한 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162a 및 P143을 제공한다. 이러한 다형태는 수성 아세토니트릴로부터 결정화에 의해 도페틸리드 다형태 P162로 추가 가공될 수 있는 합성 중간체로 여겨질 뿐만 아니라 이와 동일한 치료 특성을 갖는 것으로 생각된다. 그러나, 도페틸리드 다형태 P162a 및 P143, 및 P162b 및 P136은, 요구되는 입도를 달성하기 위해서는 대체로 분쇄가 종종 요구되기 때문에, 약물의 캡슐 제제의 제조에 사용하기 위해서는 도페틸리드 다형태 P162만큼 적합하지는 않다. 도페틸리드 다형태 P162a 및 P162b는 도페틸리드 다형태 P162와 유사한 PXRD 패턴 및 IR 스펙트럼을 갖지만, DSC 특징은 이와 상이하다. 이들 다형태들의 융점이 상이한 것은 다형태의 결정 구조내의 무질서도가 서로 다르기 때문이다.
실질적으로 순수한 결정성인 도페틸리드 다형태 P162a는 DSC에 의해 측정시 약 160 ℃에서 흡열 현상을 나타내는 특징이 있다.
도페틸리드 다형태 P162a는 또한 구리 K-알파1X-선 (파장 = 1.5406 Å)의 조사에 의해 얻어지는 PXRD 패턴에서 결정면간 거리 dÅ가 21.306, 10.603, 7.054, 5.289, 5.114, 5.094, 4.860, 4.572, 4.431, 4.260, 4.247, 4.228, 4.153, 4.136, 3.955, 3.870, 3.676, 3.607, 3.524, 3.435, 3.421, 3.384, 3.176, 3.038, 2.895, 2.778, 2.684, 2.559, 2.501, 2.486, 2.433, 2.326, 2.283, 2.248, 2.216, 2.171, 2.119, 2.051, 1.989 및 1.948인 주 피크를 나타내는 특징이 있다.
도페틸리드 다형태 P162a는 또한 뉴졸 중의 멀로 IR 스펙트럼 측정시 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 및 430 cm-1에서 흡수띠를 나타내는 특징이 있다.
실질적으로 순수한 결정성인 도페틸리드 다형태 P143는 DSC에 의해 측정시 약 144 ℃에서 흡열 현상을 나타내는 특징이 있다.
도페틸리드 다형태 P143는 또한 구리 K-알파1X-선 (파장 = 1.5406 Å)의 조사에 의해 얻어지는 PXRD 패턴에서 결정면간 거리 dÅ가 10.993, 9.006, 8.243, 6.769, 5.807, 5.530, 5.375, 5.104, 4.998, 4.735, 4.575, 4.539, 4.237, 4.179, 4.159, 4.019, 3.854, 3.705, 3.682, 3.601, 3.562, 3.482, 3.392, 3.343, 3.331, 3.263, 3.227, 3.173, 3.135, 3.082, 3.009, 2.946, 2.905, 2.859, 2.830, 2.803, 2.769, 2.672, 2.608 및 2.567인 주 피크를 나타내는 특징이 있다.
도페틸리드 다형태 P143은 또한 뉴졸 중의 멀로 IR 스펙트럼 측정시 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511, 1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 및 429cm-1에서 흡수띠를 나타내는 특징이 있다.
도페틸리드 다형태 P162, P162a 및 P143과 연관되어 사용된 표현 ″실질적으로 순수한″이란 95 중량% 이상 순수함을 의미한다. 더욱 바람직하게는, ″실질적으로 순수한″이란 98 중량% 이상 순수함을 의미하고, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상 순수함을 의미한다.
도페틸리드 다형태 P162는 그의 다형태 혼합물을 비롯하여 임의의 다른 형태의 도페틸리드를 수성 아세토니트릴로부터 결정화함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 부피비 98.5:1.5 내지 99.5:0.5의 아세토니트릴:물을 결정화 용매로 사용한다. 가장 바람직하게는 부피비 약 99:1의 아세토니트릴:물을 사용한다.
도페틸리드 다형태 P162a는 임의의 기타 형태의 도페틸리드를 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 수용액에 용해시키고, 이 용액을 적합한 무기산, 예를 들어 염산을 사용하여 약 pH 8.5로 조절하고, 생성물을 수집함으로써 제조될 수 있다. 이 방법에서, 수산화나트륨과 염산이 사용되는 경우, 염화나트륨이 불순물로서 공침될 수 있다.
도페틸리드 다형태 P143은 임의의 다른 형태의 도페틸리드를 메탄올에 용해시키고, 수득된 용액을 실리카 컬럼에 가하고, 컬럼을 메탄올로 용출시키고, 용출된 용액을 감압하에 농축 건조시켜 결정성 생성물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
도페틸리드를 제조하기 위한 합성 경로는 유럽 특허 출원 공개 제0245997호 및 본 발명의 참고예 부분에 기재되어 있다.
도페틸리드 다형태의 항부정맥 약리 효과를 평가하기 위해, 개에서 분리된 심장 조직을 사용한다. 우심실 소주, 유두상 근육 또는 푸르키니에 섬유를 심실로부터 단리하고, 생리염 용액을 함유하는 기관 배쓰상에 올려 놓고, 전기적으로 자극시킨다. 얻어진 활동 전위를 세포내 미세전극을 사용하여 기록한다. 배쓰 용액 중 다형태의 농도를 증가시키는 것이 활동 전위 지속기간 및 실효 불응 기간 (ERP)에 대해 미치는 효과를 평가한다. ERP는 외부 자극이 활동전위를 끌어내지 못할 때까지 점차적으로 자극간 간격을 짧게하면서 조직을 외부 자극으로 자극함으로써 측정된다. 기본적으로, 문헌 [Gwilt M., Arrowsmith J.E., Blackburn K.J. 등, ″UK-68798, A novel, potent and highly selective class III antiarrhythmic agent which blocks potassium channels in cardiac cells″, J.Pharmacol.Exp.Ther., 256, 318-24 (1991)]에 기재된 방법을 이용한다.
심부전 치료에서 도페틸리드 다형태의 활성을 평가하기 위한 방법이 유럽 특허 출원 제 98306188.8호에 기재되어 있다.
도페틸리드 다형태는 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준적인 제약 관행에 따라 선택되는 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여된다. 예를 들면, 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독으로서 또는 부형제와의 혼합물로서 캡슐로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 이들은 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하로 주입될 수 있다. 비경구 투여용으로, 다른 용질, 예를 들면 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염류 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 좋다.
도페틸리드 다형태는 캡슐 제제로 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 도페틸리드 다형태를 미세결정성 셀룰로스, 건조된 옥수수 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 적합한 담체 또는 부형제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다.
심방 및 심실 세동을 비롯한 심실 또는 상심실 부정맥과 같은 심장 질환의 치료시 사람 투여용으로, 화학식 I의 화합물의 1 일 경구 투여량은 평균적인 성인 환자 (70 kg)의 경우 0.125 내지 1 mg, 바람직하게는 0.25 내지 1mg의 범위로, 이를 1 일당 2 회까지 나누어 복용하면 될 것이다. 즉, 전형적인 성인 환자에 있어, 각각의 정제 또는 캡슐은 예를 들어 제약학상 허용가능한 적합한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 0.125 내지 0.5 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 의사들에게 공지되어 있는 바와 같이, 치료하고자 하는 환자의 체중 및 상태에 따라 달라질 수도 있다.
심부전을 치료하기 위한 도페틸리드 다형태의 적합한 투여량이 유럽 특허 출원 제98306188.8호에 기재되어 있다.
″의학적 치료″라는 용어는 치유, 완화 또는 예방적인 치료를 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 (i) 내지 (ix)을 제공한다:
(i) 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143;
(ii) 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143의 제조 방법;
(iii) 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143을 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물;
(iv) 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143을 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약학적 캡슐 조성물;
(v) 약제로 사용하기 위한 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143;
(vi) 항부정맥제의 제조를 위한 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143의 용도;
(vii) 유효량의 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143 또는 제약학상 허용가능한 그의 조성물을 심장 부정맥 치료가 필요한 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법;
(viii) 심부전, 특히 울혈성 심부전 치료용 약제의 제조를 위한, 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143의 용도;
(ix) 유효량의 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143 또는 제약학상 허용가능한 그의 조성물을 심부전, 특히 울혈성 심부전 치료가 필요한 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
실시예 1 - 8
하기 실시예는 신규한 도페틸리드 다형태 P162, P162a 및 P143과 공지된 도페틸리드 다형태 P162b의 제법을 설명한다. 이러한 다형태들의 대표적인 시료에 대한 PXRD, IR, DSC 및 입도 분석 데이타를 하기 표 1 내지 5에 나타낸다.
실시예 1
도페틸리드 다형태 P162
아세토니트릴 (18 리터)과 물 (180 ml)의 교반 용액에 도페틸리드1(3.62 kg)을 가하고, 이 혼합물을 가열하여 고상 물질을 완전히 용해시켰다.
뜨거운 용액을 크라셀-프로(CLARCEL-FLO: 상표명) 필터 보조물 (하기 각주 1에 기재된 바와 같이 제조)의 패드를 통해 여과시키고, 패드를 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 교반하고 주변 온도로 식혔다. 이 현탁액을 주변 온도에서 18 시간 동안 과립화하고, 여과에 의해 고형물을 수집하고 아세토니트릴 (2×400 ml)로 세척하고, 생성물을 70 ℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (3.043 kg)을 얻었다.
각주:
1. 하기 방법을 사용하여 출발 물질을 목탄으로 예비처리하여 사용전에 불순물을 제거할 수 있다.
아세토니트릴 (10,145 ml)과 물 (101 ml)의 교반 용액에 도페틸리드 (2028.9 g)를 가하고, 혼합물을 가열하여 고형 물질을 완전히 용해시켰다. 탈색 카본 (BDH [상표명], 202.9 g)을 가하고 혼합물을 15 분 동안 가열 환류시켰다.
크라셀-프로 (상표명) 필터 보조물 (200 g)을 아세토니트릴 (1000 ml)에 현탁시키고, 이 혼합물을 종이막 상으로 흡인하면서 여과함으로써 예비-코팅된 필터 보조물을 제조하였다. 이 여액을 버리고, 여액이 투명해질 때까지 패드를 아세토니트릴 (1000 ml)로 세척하였다. 패드를 축축하기는 하지만 단단해질 때까지 흡인하고 세척물을 버렸다.
뜨거운 도페틸리드 용액을 패드를 통해 흡인하면서 여과하고, 여액을 교반하면서 주변 온도로 냉각하였다. 현탁액을 주변 온도에서 18 시간 동안 과립화하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 아세토니트릴 (2×200 ml)로 세척하고, 생성물을 70 ℃에서 감압하에 건조시켜 1525.6 g의 물질을 제공하였다.
실시예 2
도페틸리드 다형태 P162a
물 (1000 ml)중의 수산화나트륨 (25 g)의 용액에 도페틸리드 (100 g)를 교반하에 용해시켰다. 용액을 주변 온도에서 30 분 동안 탈색 카본 (5 g)으로 처리하고, 카본을 여과 제거하였다. 여액을 진한 염산으로 pH 8.5로 조정하고, 혼합물을 90 분 동안 과립화하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 물 (2×100 ml)로 세척하였다. 고형물을 물 (1000 ml)중의 수산화나트륨 (25 g)의 용액에 용해시키고, 앞에서와 같이 탈색 카본으로의 처리를 반복하였다. 여액을 앞에서와 같이 pH 8.5로 조절하고 혼합물을 90 분 동안 과립화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 감압하에 70 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (93.3 g)을 수득하였다.
실시예 3 (참조)
도페틸리드 다형태 P162b
도페틸리드 (37.0 g)를 주변 온도에서 교반하면서 아세톤 (750 ml)에 용해시키고, 용액을 크라셀-프로 (상표명)필터 보조물 패드를 통해 여과시켜 정제하였다. 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 하면서 여액을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 시럽을 결정화하고 아세톤 (100 ml)을 가하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고 70 ℃에서 감압하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (29.1 g)을 수득하였다.
실시예 4 (참조)
도페틸리드 다형태 P162b
도페틸리드를 융점보다 약 5 ℃ 높게 가열한 다음, 주변 온도로 식혀서 비결정성 유리질 고형물을 제공하였다. 이 유리질을 70 ℃ 내지 125 ℃로 가열하여 결정성 고형물로서의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
도페틸리드 다형태 P143
도페틸리드 (60 g)를 교반하면서 메탄올 (6000 ml)에 용해시키고, 얻어진 용액을 실리카 컬럼 (WOELM 타입 TSC [상표명])(1000 g)에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 용출시키고, 용출된 용액의 처음 12 리터를 감압하에 농축 건조시켜 분말로서의 표제 화합물을 수득하고, 이것을 감압하에 60 ℃에서 건조시켰다 (54.9 g).
실시예 6
도페틸리드 다형태 P162
실시예 1에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 도페틸리드 다형태 P162a를 수성 아세토니트릴로부터 결정화하여 도페틸리드 다형태 P162를 얻었다.
실시예 7
도페틸리드 다형태 P162
실시예 1에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 수성 아세토니트릴로부터 도페틸리드 다형태 P162b를 결정화하여 도페틸리드 다형태 P162를 얻었다.
실시예 8
도페틸리드 다형태 P162
실시예 1에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 수성 아세토니트릴로부터 도페틸리드 다형태 P143를 결정화하여 도페틸리드 다형태 P162를 얻었다.
참고예 1, 1A, 2, 2A, 3, 3A 및 4
하기 참고예 1, 1A, 2, 2A, 3 및 3A에서는, 유럽 특허 출원 공개 제0245997호의 실시예 7, 19, 20, 21 및 22의 결정화 조건을 되풀이하였다. 당 분야의 숙련가라면, 유럽 특허 출원 공개 제0245997호에 기재된 각각의 실시예에서 도페틸리드를 제조하기 위해 사용된 합성 경로는 생성되는 다형태/다형태 혼합물에 영향을 미치지 않음을 알 것이다. 이러한 다형태를 결정하는 것은 오로지 사용되는 결정화 조건 뿐이다. 벤즈아닐리드 대조용 표준 물질과 함께 일렉트로써말 (Electrothermal) IA 9100 장치를 사용하여 융점을 측정하였다.
이들 참고예의 생성물에 대한 PXRD, IR, DSC 및 입도 데이타를 표 1 내지 5에 나타낸다.
참고예 1, 1A, 2, 2A, 3 및 3A의 어느 것도 실질적으로 순수한 도페틸리드 다형태 P162, P162a 또는 P143을 제공하지 않는다.
참고예 4는 실시예 1 내지 5 및 참고예 1, 1A, 2, 2A, 3 및 3A에서 출발 물질로서 사용된 도페틸리드의 제조를 기재하고 있다.
참고예 1 (유럽 특허 출원 공개 제0245997호의 실시예 21 및 22 참조)
도페틸리드 다형태 P136/P162b 혼합물
도페틸리드 (5.0 g)를 에틸 아세테이트 (100 ml)에 현탁시키고, 교반 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 환류하에 15 분 후에, 추가의 에틸 아세테이트 (100 ml)를 가하고, 다시 15 분후에 에틸 아세테이트 (100 ml)를 더 가하였다. 뜨거운 용액을 여과하고, 냉각시켰으나 결정화가 일어나지 않았다. 이 용액을 가열 환류시키고, 용매의 증발에 의해 약 100 ml의 부피로 감소시키고, 냉각시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 결정성 생성물을 여과에 의해 모으고, 냉 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다 (1.7 g). 융점 160 내지 161 ℃*
* 벤즈아닐리드 표준 물질 (문헌상의 융점 163 ℃) 융점 164 내지 165 ℃
참고예 1A (유럽 특허 출원 공개 제0245997의 실시예 21 및 22 참조)
도페틸리드 다형태 P162/P162a 혼합물
도페틸리드 (20.0 g)을 사용하여 참고예 1의 결정화 조건을 반복했을 때 도페틸리드 다형태 P162/P162a의 혼합물이 수득되었다는 사실에 의해 유럽 특허 출원 공개 제0245997호의 실시예 21 및 22는 재현성이 없음이 증명되었다.
참고예 2 (유럽 특허 출원 공개 제0245997의 실시예 19 및 20 참조)
도페틸리드 다형태 P136/P162b 혼합물
도페틸리드 (5.0 g)를 에틸 아세테이트 (300 ml)에 가하고, 혼합물을 교반하고 가열 환류시켜 완전히 용해시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고, 여액을 n-헥산 (100 ml)으로 처리하였다. 백색 침전물이 생성되었으며, 현탁액을 실온에서 밤새 과립화하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, n-헥산으로 세척하고 건조시켰다 (3. 7g). 융점 158 내지 160 ℃*
* 벤즈아닐리드 표준 물질 (문헌상의 융점 163 ℃) 융점 164 내지 165 ℃
참고예 2A (유럽 특허 출원 공개 제0245997의 실시예 19 및 20 참조)
도페틸리드 다형태 P136/P162b/P143 혼합물
도페틸리드 (20.0 g)을 사용하여 참고예 2의 결정화 조건을 반복했을 때 도페틸리드 다형태 P136/P162b/P143의 혼합물이 수득되었다는 사실에 의해 유럽 특허 출원 공개 제0245997호의 실시예 19 및 20은 재현성이 없음이 증명되었다.
참고예 3 (유럽 특허 출원 공개 제0245997의 실시예 7 참조)
도페틸리드 다형태 P136
도페틸리드 (10.0 g)를 에틸 아세테이트 (200 ml)에 가하고, 혼합물을 교반하고 가열 환류시켰다. 얻어진 현탁액을 완전히 용해될 때까지 메탄올로 조금씩 처리하였다. 뜨거운 용액을 여과하고 냉각하였으나 결정화는 일어나지 않았다. 용액을 가열 환류하여 결정화가 시작될때까지 용매를 증발시켰다. 혼합물을 식히고, 4 시간 동안 과립화하고, 여과하고 건조시켰다 (2.6 g). 융점 147 내지 148 ℃*
* 벤즈아닐리드 표준 물질 (문헌상의 융점 163 ℃) 융점 164 내지 165 ℃
참고예 3A (유럽 특허 출원 공개 제0245997의 실시예 7 참조)
도페틸리드 다형태 P162b
도페틸리드 (20.0 g)을 사용하여 참고예 3의 결정화 조건을 반복했을 때 도페틸리드 다형태 P162b가 수득되었다는 사실에 의해 유럽 특허 출원 공개 제0245997호의 실시예 7은 재현성이 없음이 증명되었다.
참고예 4
N-[4-(2-[2-[4-(메탄술폰아미도)페녹시]-N1-메틸에틸아미노]에틸)페닐]메탄술폰아미드 (도페틸리드)
(i) N-메틸-N-[2-(4-니트로페녹시)에틸]-4-니트로펜에틸아민
교반되는 탈이온수 (60 ml)에 N-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민 히드로클로라이드1(20.0 g), 4-(2-클로로에톡시)니트로벤젠2(18.61 g), 무수 탄산 칼륨 (14.04 g), 요오드화 칼륨 (3.06 g) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (1.70 g)를 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 약 40 ℃로 식히고, 에틸 아테세이트 (100 ml)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (2×100 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 물3(50 ml)로 세척하고, 감압하에 (이론적 수율을 근거로) 표제 화합물 그램당 2ml를 함유하는 부피로 농축한 다음 2배 부피의 에탄올을 가하였다. 혼합물을 교반하고 주변 온도에서 밤새 과립화하고, 여과에 의해 고형물을 수거하고, 에탄올 (2×100 ml)로 세척하고, 40 ℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (21.34 g, 67%)을 수득하였다.
각주:
1. J.Med.Chem., 33, 873-7 (1990).
2. J.Org.Chem., 49, 3114-21 (1984).
3. 염수를 사용할 수 있음.
(ii) N-메틸-N-[2-(4-아미노페녹시)에틸]-4-아미노펜에틸아민
메탄올 (2000 ml)에 (i)의 화합물 (200 g) 및 (50 % 물 함유하는) 5% w/w 탄소상 팔라듐 (20 g)을 가하였다. 혼합물을 교반하고 수소 흡수가 멈출때까지 60 p.s.i. (414 kPa)에서 수소화반응시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올 (2×100 ml)로 세척하고, 합한 여액 및 세척물을 감압하에 증발시켜 부피를 줄였다. 잔류 용매를 공비 증류에 의해 톨루엔으로 대체하고, 이 과정의 완료시에 용액의 부피를 톨루엔으로 약 400 ml로 조절하였다 (총 약 800 ml의 톨루엔이 사용되었음). 용액을 주변 온도로 식히고, 약 90 분 동안 과립화하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 톨루엔 (100 ml)으로 세척하고 40 ℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (152.3g, 93 %)을 수득하였다.
(iii) N-[4-(2-[2-[4-(메탄술폰아미도)페녹시]-N1-메틸에틸아미노]에틸)페틸]메탄술폰아미드 (도페틸리드)
교반되는 아세토니트릴 (235 ml)에 (ii)의 화합물 (57.0 g)를 가한 다음 트리에틸아민 (50.5 g)을 가하였다. 이 혼합물에 아세토니트릴 (50 ml)중의 염화 메탄술포닐 (57.2 g)의 용액을 30 분1에 걸쳐 서서히 가하였다. 혼합물을 90 분 동안 교반하고 물 (200 ml)로 반응을 켄칭하였다. 탄산나트륨 (26.7 g)을 가하고 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류2에 의해 1/2 부피로 감소시키고, 물 (200 ml)을 가하고 다시 1/2부피로 증류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 수산화나트륨 펠릿 (16.0 g)을 가하고 혼합물을 주변 온도3에서 3 시간 동안 교반하였다. 진한 염산 (35 ml)을 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 90 분 동안 과립화하였다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 물 (2×70 ml)로 세척하고 60 ℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물4(87.4 g, 99 %)을 수득하였다.
각주:
1. 첨가 동안에 반응 혼합물의 온도가 50 ℃ 이상으로 올라가지 않도록 한다.
2. 이는 감압하에 증발에 의해 달성될 수도 있다.
3. 이 기간이 지나면 혼합물의 pH가 13을 넘어야 한다. 그렇지 않다면, 이 pH를 달성하기 위하여 추가의 염기를 가해야 한다.
4. HPLC에 의하면 이 물질의 순도가 99 %를 넘는 것으로 나타났다. 이는 탄소 처리에 의해 더욱 정제될 수 있다 (실시예 1, 각주 1 참조).
분석 데이타
a) PXRD
자동 시료 교환기, θ-θ 측각기, 자동 비임 발산 슬릿, 2차 단색화 장치 및 섬광 계수기가 장착된 지멘스(Siemens) D5000 분말 X-선 회절분석계를 사용하여 분말 X-선 회절 패턴을 측정하였다.
실리콘 웨이퍼 견본 마운트에 파인 직경 12 mm, 깊이 0.25 mm의 공동내에 분말을 패킹함으로써 분석용 시료를 제조하였다. 40 kV/40 mA로 가동되는 X-선 관을 사용하여 구리 K-알파1X-선 (파장=1.5406 Å)으로 조사하면서 각각의 견본을 회전시켰다. 2°내지 55°의 2-세타 범위에 걸쳐 0.02°단위 당 5 초 카운트로 설정된 불연속-스캔 방식으로 가동되는 측각기를 사용하여 분석을 수행하였다.
도 1은 도페틸리드 다형태 P162의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 도페틸리드 다형태 P162a의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 3은 도페틸리드 다형태 P162b의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 4는 도페틸리드 다형태 P143의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 참고예 1의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 5A는 참고예 1A의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 6은 참고예 2의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 6A는 참고예 2A의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 7은 참고예 3의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 7A는 참고예 3A의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 7B는 참고예 6의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 7C는 참고예 7의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 7D는 참고예 8의 생성물의 PXRD 패턴을 나타낸다.
상기 도면에 대한 피크 목록을 표 1에 나타내었으며, 여기에서 dÅ는 결정면간 거리의 치수이고, I/Ii는 상대 강도의 치수이다.
b) DSC
자동 시료 교환기가 장착된 퍼킨 엘머(Perkin-Elmer) DSC-7 기기를 사용하여 시차 주사 열량측정법을 수행하였다. 약 2 mg의 각각의 시료를 50 마이크로리터 알루미늄 팬에 정확하게 계량 투입하고 다공 리드를 사용하여 크림프-밀봉하였다.
시료를 질소 기체로 퍼징하면서 40 ℃ 내지 200 ℃의 범위에 걸쳐 20 ℃/분으로 가열하였다.
도 8은 도페틸리드 다형태 P162의 DSC 열분석도이다.
도 9은 도페틸리드 다형태 P162a의 DSC 열분석도이다.
도 10은 도페틸리드 다형태 P162b의 DSC 열분석도이다.
도 11은 도페틸리드 다형태 P143의 DSC 열분석도이다.
도 12는 참고예 1에 대한 DSC 열분석도이다.
도 12A는 참고예 1A에 대한 DSC 열분석도이다.
도 13은 참고예 2에 대한 DSC 열분석도이다.
도 13A는 참고예 2A에 대한 DSC 열분석도이다.
도 14는 참고예 3에 대한 DSC 열분석도이다.
도 14A는 참고예 3A에 대한 DSC 열분석도이다.
도 14B는 실시예 6에 대한 DSC 열분석도이다.
도 14C는 실시예 7에 대한 DSC 열분석도이다.
도 14D는 실시예 8에 대한 DSC 열분석도이다.
상기 도면에 대한 열적 현상을 하기 표 2에 요약하였다.
시료 열적 현상
P162 피크=162.5℃(흡열)개시=160.2℃엔탈피=114.6 J/g
P162a 피크=159.8℃(흡열)개시=157.5℃엔탈피=104.9 J/g
P162b 피크=158.2℃(흡열)개시=155.8℃엔탈피=108.3 J/g
P143 피크=144.3℃(흡열)개시=141.6℃엔탈피=138.2 J/g
참고예 1 피크=136.3℃(흡열)개시=132.0℃엔탈피=56.3 J/g 피크=139.4℃(발열) 피크=141.2℃(흡열) 피크=156.8℃(흡열)개시=153.6℃엔탈피=67.1 J/g
참고예 2 피크=134.4℃(흡열)개시=131.3℃엔탈피=17.7 J/g 피크=137.4℃(발열) 피크=139.8℃(흡열) 피크=153.3℃(흡열)개시=148.7℃엔탈피=86.3 J/g
참고예 3 피크=137.0℃(흡열)개시=134.7℃엔탈피=129.4 J/g 피크=140.7℃(흡열)
참고예 1A 피크=160.4℃(흡열)개시=158.3℃엔탈피=106.8 J/g
참고예 2A 피크=136.3℃(흡열)개시=132.8℃엔탈피=13.2 J/g 피크=143.5℃(흡열)개시=140.1℃엔탈피=12.6 J/g 피크=153.4℃(흡열)개시=149.3℃엔탈피=50.7 J/g
참고예 3A 피크=159.8℃(흡열)개시=157.7℃엔탈피=106.1 J/g
실시예 6 피크=162.0℃(흡열)개시=160.1℃엔탈피=115.2 J/g
실시예 7 피크=164.1℃(흡열)개시=161.7℃엔탈피=111.8 J/g
실시예 8 피크=162.8℃(흡열)개시=160.7℃엔탈피=115.2 J/g
c) IR
MCT-B 검출기가 장착된 니콜레트(Nicolet) 800 FT-IR 분광계상에서 IR 분광분석을 수행하였다. 모든 스펙트럼은 2 cm-1해상도로 얻어졌다. 시료를 뉴졸 뮬로 제조하고, 스펙트럼을 얻기 전에 2개의 KBr 플레이트 사이에 장착하였다.
도 15는 도페틸리드 다형태 P162에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 도페틸리드 다형태 P162a에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 17은 도페틸리드 다형태 P162b에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 18은 도페틸리드 다형태 P143에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 19는 참고예 1에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 참고예 2에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 21은 참고예 3에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 15 내지 도 21에 대한 피크 목록은 표 3에 나타냈으며, 여기에는 각 피크의 파동수 (cm-1)가 기록되어 있다.
도 15 내지 도 18에 대한 피크 목록은 표 4에도 나타냈으며, 여기에는 각 피크의 파동수 (cm-1) 및 퍼센트 투과율 (% T)이 기록되어 있다.
d) 입도
말번 마스터사이저 (Malvern Mastersizer) S 기기를 사용하는 레이저 광 회절에 의해 입도 분석을 수행하였다. 약 0.5 g의 각각의 시료를 100 ml의 프로판-2-올에 가하고, 얻어진 포화 용액을 여과하고, 추가의 시료를 가하고, 초음파에 의해 분산시킨 다음 교반하였다. 3번의 측정으로부터, D(v, 0.9)에 의해 주어진 입도에 대한 평균값을 계산하였다.
도페틸리드 다형태 P162 및 참고예 1A, 2A 및 3A의 각각의 생성물에 대해 얻어진 입도 분석을 하기 표 5에 나타내었다.
시료 결과
도페틸리드 다형태 P162 입자의 90%가 45 ㎛미만
참고예 1A1 입자의 90%가 53 ㎛미만
참고예 2A2 입자의 90%가 368 ㎛미만
참고예 3A 입자의 90%가 14 ㎛미만
각주:
1, 2 : 도페틸리드 다형태 P162와는 달리, 참고예 1A, 2A 및 3A의 각각의 생성물은 미세한 물질과 직경 6∼8 mm 까지의 큰 덩어리의 혼합물을 함유하였다. 포화 용액중에서 참고예 1A, 2A 및 3A의 각각의 생성물을 음파파쇄한 후, 참고예 1A 및 2A의 생성물에서는 큰 덩어리가 많이 남아 있었으며, 이들은 수행되는 입도 분석에 포함되지 않았다. 그 결과, 참고예 1A 및 2A의 생성물에 대해 수득된 입도 데이타는 미세한 분획만이 분석되었기 때문에 정확한 것이 아니다.
표 5에 나타낸 결과는, 도페틸리드 다형태 P162를 제외하고는, 참고예 3A의 생성물만이 입자의 90%가 45 ㎛미만의 크기를 갖고 있음을 나타낸다. 그러나, 참고예 3A의 생성물은 그의 입자의 90%가 14 ㎛미만이며, 이는 너무 작아서 캡슐 제제에서 사용하기에 적합하지 않은 것으로 생각된다.
참고예 1A, 2A 및 3A의 생성물로부터 큰 덩어리 물질을 제거하기 위해서는, 제조 공정에서 분쇄 단계가 요구되며, 이는 도페틸리드 다형태 P162에 대해서는 불필요한 것임을 주목해야 한다.

Claims (32)

  1. 시차 주사 열량법 (DSC)에 의해 측정시 약 162 ℃에서 흡열 현상을 나타내는 특징이 있는, 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162.
  2. 제1항에 있어서, 구리 K-알파1X-선 (파장 = 1.5406 Å)의 조사에 의해 얻어지는 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴에서 결정면간 거리 dÅ가 21.303, 10.597, 7.053, 5.288, 5.088, 4.856, 4.793, 4.569, 4.504, 4.430, 4.256, 4.230, 4.133, 3.956, 3.911, 3.866, 3.674, 3.606, 3.524, 3.424, 3.384, 3.309, 3.255, 3.171, 3.083, 3.038, 3.021, 2.893, 2.842, 2.776, 2.679, 2.598, 2.557, 2.503, 2.482, 2.436, 2.419, 2.399, 2.345 및 2.323인 주 피크를 나타내는 추가의 특징이 있는 도페틸리드 다형태 P162.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 뉴졸 중의 멀로 IR 스펙트럼 측정시 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 및 431 cm-1에서 흡수띠를 나타내는 추가의 특징이 있는 도페틸리드 다형태 P162.
  4. 혼합물을 포함하여 임의의 다른 형태의 도페틸리드를 수성 아세토니트릴로부터 결정화하는 것을 포함하는, 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 도페틸리드 다형태 P162의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 부피비 98.5:1.5 내지 99.5:0.5의 아세토니트릴:물을 사용하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 부피비 약 99:1의 아세토니트릴:물을 사용하는 방법.
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 도페틸리드 다형태 P162를 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 캡슐 투여형으로 투여하기에 적합한 조성물.
  9. 약제로 사용하기 위한, 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 도페틸리드 다형태 P162, 또는 제7항 또는 제8항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물.
  10. 항부정맥제의 제조를 위한, 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 도페틸리드 다형태 P162, 또는 제7항 또는 제8항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물의 용도.
  11. 심부전, 특히 울혈성 심부전 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 도페틸리드 다형태 P162, 또는 제7항 또는 제8항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물의 용도.
  12. 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 도페틸리드 다형태 P162, 또는 제7항 또는 제8항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물의 유효량을 심장 부정맥 치료가 필요한 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
  13. 제1항, 제2항 또는 제3항에 기재된 도페틸리드 다형태 P162, 또는 제7항 또는 제8항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물의 유효량을 심부전, 특히 울혈성 심부전 치료가 필요한 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
  14. 시차 주사 열량법 (DSC)에 의해 측정시 약 160 ℃에서 흡열 현상을 나타내는 특징이 있는, 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P162a.
  15. 제14항에 있어서, 구리 K-알파1X-선 (파장 = 1.5406 Å)의 조사에 의해 얻어지는 PXRD 패턴에서 결정면간 거리 dÅ가 21.306, 10.603, 7.054, 5.289, 5.114, 5.094, 4.860, 4.572, 4.431, 4.260, 4.247, 4.228, 4.153, 4.136, 3.955, 3.870, 3.676, 3.607, 3.524, 3.435, 3.421, 3.384, 3.176, 3.038, 2.895, 2.778, 2.684, 2.559, 2.501, 2.486, 2.433, 2.326, 2.283, 2.248, 2.216, 2.171, 2.119, 2.051, 1.989 및 1.948인 주 피크를 나타내는 추가의 특징이 있는 도페틸리드 다형태 P162a.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 뉴졸 중의 멀로 IR 스펙트럼 측정시 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 및 430 cm-1에서 흡수띠를 나타내는 추가의 특징이 있는 도페틸리드 다형태 P162a.
  17. 혼합물을 포함하여 임의의 다른 형태의 도페틸리드를 염기의 수용액에 용해시키고, 산을 사용하여 용액을 약 pH 8.5로 조정하고, 생성물을 수집하는 것을 포함하는, 제14항, 제15항 또는 제16항에 기재된 도페틸리드 다형태 P162a의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 산이 염산과 같은 무기산인 방법.
  20. 시차 주사 열량법 (DSC)에 의해 측정시 약 144 ℃에서 흡열 현상을 나타내는 특징이 있는, 실질적으로 순수한 결정성의 도페틸리드 다형태 P143.
  21. 제20항에 있어서, 구리 K-알파1X-선 (파장 = 1.5406 Å)의 조사에 의해 얻어지는 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴에서 결정면간 거리 dÅ가 10.993, 9.006, 8.243, 6.769, 5.807, 5.530, 5.375, 5.104, 4.998, 4.735, 4.575, 4.539, 4.237, 4.179, 4.159, 4.019, 3.854, 3.705, 3.682, 3.601, 3.562, 3.482, 3.392, 3.343, 3.331, 3.263, 3.227, 3.173, 3.135, 3.082, 3.009, 2.946, 2.905, 2.859, 2.830, 2.803, 2.769, 2.672, 2.608 및 2.567인 주 피크를 나타내는 추가의 특징이 있는 도페틸리드 다형태 P143.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 뉴졸 중의 멀로 IR 스펙트럼 측정시 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511, 1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 및 429 cm-1에서 흡수띠를 나타내는 추가의 특징이 있는 도페틸리드 다형태 P143.
  23. 혼합물을 포함하여 임의의 다른 형태의 도페틸리드를 메탄올에 용해시키고, 수득된 용액을 실리카 컬럼에 가하고, 컬럼을 메탄올로 용출시키고, 용출된 용액을 농축 건조시켜 생성물을 제공하는 것을 포함하는, 제20항, 제21항 또는 제22항에 기재된 도페틸리드 다형태 P143의 제조 방법.
  24. 제14항 내지 제16항 및 제20항 내지 제22항의 어느 한 항에 각각 기재된 도페틸리드 다형태 P162a 또는 P143을 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  25. 약제로 사용하기 위한, 제14항 내지 제16항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 각각 기재된 도페틸리드 다형태 P162a 또는 P143, 또는 제24항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물.
  26. 항부정맥제의 제조를 위한, 제14항 내지 제16항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 각각 기재된 도페틸리드 다형태 P162a 또는 P143, 또는 제24항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물의 용도.
  27. 심부전, 특히 울혈성 심부전 치료용 약제 제조를 위한, 제14항 내지 제16항 및 제20항 내지 제22항에 각각 기재된 도페틸리드 다형태 P162a 또는 P143, 또는 제24항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물의 용도.
  28. 제14항 내지 제16항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 각각 기재된 도페틸리드 다형태 P162a 또는 P143, 또는 제24항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물의 유효량을 심장 부정맥의 치료가 필요한 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
  29. 제14항 내지 제16항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 각각 기재된 도페틸리드 다형태 P162a 또는 P143, 또는 제24항에 기재된 그의 제약학상 허용가능한 조성물의 유효량을 심부전, 특히 울혈성 심부전의 치료가 필요한 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
  30. 제1항, 제2항, 제3항, 제14항, 제15항, 제16항, 제20항, 제21항 또는 제22항에 있어서, 실질적으로 순수함이 95 중량% 이상 순수함을 의미하는 것인 다형태.
  31. 제30항에 있어서, 실질적으로 순수함이 98 중량% 이상 순수함을 의미하는 것인 다형태.
  32. 제31항에 있어서, 실질적으로 순수함이 99 중량% 이상 순수함을 의미하는 것인 다형태.
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