BG64125B1

BG64125B1 - Полиморфни форми на дофетилид

Info

Publication number: BG64125B1
Application number: BG104373A
Authority: BG
Inventors: Ian C. Appleby; Trevor J. Newbury; Gary Nichols
Original assignee: Pfizer Research And Development Company,N.V./S.A.
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 2000-04-24
Publication date: 2004-01-30
Also published as: NO20002191L; MA24683A1; HRP20000247A2; ES2190620T3; TW449589B; UY25222A1; DZ2632A1; AR015193A1; PL197379B1; YU24000A; MY123352A; PA8462001A1; PL340805A1; AP9801371A0; AP906A; HN1998000165A; IS2179B; CA2307121A1; IL135435A0; UY25341A1

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до полиморфни форми на съединението, известно като дофетилид. По-специално, изобретението се отнася до новите полиморфни форми на дофетилид, известни като Р162, Р162а и Р143, и до методи за получаването им, до състави, съдържащи такива полимери, и до тяхното използ5 ване.

Дофетилидьт, N- [4- (2- [2 [4- (метансулфонамидо) фенокси] -№-метилетиламино] етил) фенил] метансулфонамид, има следната структура

CH-pQNH

СН,

I

ОСН^КЙСНрНа

NHSQCHa

Предшестващо състояние на техниката

Дофетилидьт е известен от ЕР-А-0245997 като средство против аритмия, удължаващо продължителността на потенциала на действие на сърдечния мускул и проводящата тъкан, като чрез това повишава невъзприемчивостта към преждевременно стимулиране. Поради това той е средство против аритмия в клас III, съгласно класификацията на Vaughan Williams (“AntiArrhythmic Action”, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). Той е ефективен при тахикардия на вентрикуларната сърдечна и на проводящата тъкани както in vitro, така и in vivo, и поради това би могъл да се използва за предотвратяване и за лечение на различни вентрикуларни и суправентрикуларни аритмии, включително тахиаритмичните сърцебиения и трептения на сърдечния вентрикул. Тъй като той не изменя скоростта, с която се провеждат импулсите, той има по-малка склонност, отколкото други лекарства против аритмия (в повечето случай клас I) да ускорява или да влошава аритмиите, и освен това той причинява по-малко странични неврологични ефекти. Той също така не проявява инотропно действие и поради това има предимства пред други средства против аритмия при пациенти с влошено функциониране на сърдечната помпа.

Прилагането на дофетилид при лечението на сърдечна недостатъчност, по-специално конгестивна е описано в ЕР-А-98306188.8.

Обикновено се предпочитат лекарствени форми на дофетилид в капсули. Дофетилидьт е много силно лекарство и поради тази причина трябва да се използва в много ниски дози. Тъй като се препоръчва много малко количество от лекарството за пълнене на капсулована15 та лекарствена форма, от съществено значение е активната съставна част да има малък размер на частичките, за да се гарантира постигането на хомогенно смесване.

Познатите преди това методи за полу20 чаване на дофетилид, които са описани в ЕРА-0245997 са трудни за възпроизвеждане, и се получава или смес от полимерите на дофетилид Р162/Р162а, Р162Ь/Р136, или Р162Ь/Р136/ Р143, или, главно, полиморфен дофетилид Р136 25 или Р162Ь, като всички те имат тенденция да изкристализират в агломератна форма, която би трябвало да се деагломерира (например, посредством смилане, или микронизиране), за да се постигне нужният малък размер на час30 тичката. От това следва, че нито един от тези продукти не е подходящ да се използва директно за получаване на лекарствени форми в капсули.

Техническа същност на изобретението

Цел на настоящото изобретение е да осигури подходяща, по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид, която 40 може лесно, икономически и от гледна точка на възпроизводимост, да се получи с малък размер на частичките, какъвто се изисква за използване в лекарствени форми в капсули, за предпочитане без да е необходимо смилане 45 на лекарството в процеса на получаване.

Тази цел е постигната от настоящото изобретение, което осигурява по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид, известна като Р162, и метод за нейното 50 получаване. Полиморфният дофетилид Р162 изкристализира из воден ацетонитрил под формата на люспи/плочки с устойчиво разпреде ление на частици с малък размер, като 90% от частичките са с размер, по-малък от 45 pm. Поради това при тази форма не се изисква смилане преди използването й в лекарствени форми като капсули. Тя освен това не е хигроскопична в широки граници на относителна влажност, химически и физически е стабилна, бързо се абсорбира in vivo и е възможно рутинно да се възпроизвежда нейното получаване в търговски количества, с помощта на метода на изкристализиране, описан тук.

Имайки предвид всичко това, настоящото изобретение осигурява по същество чист, кристален, полиморфен дофетилид Р162, който се охарактеризира посредством диференциално сканираща калориметрия (DSC), при което той показва ендотермично топлинно явление при около 162°С.

Полиморфният дофетилид Р162 също така се охарактеризира чрез прахова дифракционна рентгенограма (PXRD), получена посредством облъчване с мед Κ-ος рентгенови лъчи (дължина на вълната = 1,540бА), като показва главни пикове с междуплоскостно разстояние при dA 21,303, 10,597, 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793, 4,569, 4,504, 4,430, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, 3,038, 3,21, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557, 2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 и 2,323.

Полиморфният дофетилид Р162 също така се охарактеризира посредством инфрачервена спектроскопия (IR) като mill in nujol, като показва абсорбционни ивици при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357,1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 и 431 cm-¹.

Полиморфният дофетилид Р162 е подходящ, т.к. е установено, че изкристализирането на която и да е друга форма на дофетилид из воден ацетонитрил води до получаването на тази полиморфна форма като продукт.

Настоящото изобретение също така осигурява по същество чисти, кристални, полиморфните форми на дофетилид Р162а и Р143. Трябва да се отбележи, че тези полиморфни форми не трябва да се разглеждат като синтетични междинни съединения, които могат понататък да доведат до получаването на полиморфен дофетилид Р162 посредством изкристализиране из воден ацетонитрил, а те самите също така притежават същите терапевтични свойства, като последния. Обаче, полиморфните форми на дофетилид Р162а и Р143, както и

Р162Ь и Р136 не са толкова подходящи, както полиморфната форма на дофетилид Р162 за използване при получаването на капсулованите лекарствени форми на лекарството, главно 10 поради това, че често се налага да се смилат, за да се постигнат необходимите размери на частичките. Полиморфните форми на дофетилид Р162а и Р162Ь имат подобни PXRD рентгенограми и IR спектри, но различни DSC ха15 рактеристики, в сравнение с полиморфната форма на дофетилид Р162. Разликите в точките на топене на тези полиморфни форми се дължат на различните степени на неправилност в кристалните структури на полиморфните форми.

По същество чистият, кристален, полиморфен дофетилид Р162а се охарактеризира чрез DSC, при което той показва ендотермично топлинно явление при около 162°С.

Полиморфният дофетилид Р162а също та25 ка се охарактеризира и с рентгенограма (PXRD), получена чрез облъчване с мед К-α, рентгенови лъчи (дължина на вълната = 1,5406 А), която показва главни пикове с междуплоскостно разстояние при dA 21,306, 10,603, 7,054, 5,289, 30 5,114, 5,094, 4,860, 4,572, 4,431, 4,260, 4,247, 4,228, 4,153, 4,136, 3,955, 3,870, 3,676, 3,607, 3,524, 3,435, 3,421, 3,384, 3,176, 3,038, 2,895, 2,778, 2,684, 2,559, 2,501, 2,486, 2,433, 2,326, 2,283, 2,248, 2,216, 2,171, 2,119, 2,051, 1,989 и 35 1,948.

Полиморфният дофетилид Р162а също така се охарактеризира посредством инфрачервена спектроскопия IR като mull in nujol, като показва абсорбционни ивици при 3246, 3013, 40 2807, 2776, 1907, 1611, 1593,1510,1397,1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251,1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 и 430 cm¹.

По същество чистият, кристален, полиморфен дофетилид Р143 се охарактеризира посредством DSC, при което той показва ендотермично топлинно явление при около 144°С.

Полиморфният дофетилид Р143 също та50 ка се охарактеризира посредством рентгенограма (PXRD), получен чрез облъчване с мед К-а, рентгенови лъчи (дължина на вълната =

1,5406 А), която показва главни пикове с междуплоскостно разстояние при dA 10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807, 5,530, 5,375, 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539, 4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682, 3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263, 3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905, 2,859, 2,830, 2,803, 2,769, 2,672, 2,608 и 2,567.

Полиморфният дофетилид Р143 също така се охарактеризира посредством инфрачервена спектроскопия IR като mull in nujol, като показва абсорбционни ивици при 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511, 1414,1395,1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187,1157,1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 и 429 cm *.

Изразът “по същество чист”, когато се използва заедно с полиморфните форми на дофетилид Р162, Р152а и Р143, означава чистота най-малко 95% тегл., за предпочитане най-малко 98% тегл., и най-предпочитано - най-малко 99% тегл.

Полиморфният дофетилид Р162 може да се получи чрез прекристализиране на която и да е друга форма на дофетилид, включително на смеси от неговите полиморфни форми, из воден ацетонитрил. За предпочитане, като разтворител за изкристализиране се използва ацетонитрил: вода в съотношение от 98,5:1 до 99,5:0,5 обемно. Най-предпочитано е да се използва ацетонитрил:вода в съотношение около 99:1 обемно.

Полиморфният дофетилид Р162а може да се получи чрез разтваряне на която и да е друга форма на дофетилид във воден разтвор на подходяща основа, например натриева основа, регулирайки разтвора приблизително до pH 8,5 с подходяща минерална киселина, например солна киселина, и се събира полученият продукт. При този метод, когато се използват натриева основа и солна киселина, възможно е да се съутаи натриев хлорид като онечистване.

Полиморфният дофетилид Р143 може да се получи чрез разтваряне на която и да е друга форма на дофетилид в метанол, като полученият разтвор се пропуска през колона със силициев диоксид, елуиране на колоната с метанол и концентриране на елуирания разтвор до сухо при понижено налягане, при което се получава кристален продукт.

Синтетичен метод за получаване на дофетилид е описан в ЕР-А-0245997 и в настоящия раздел за сравнителни примери.

За изследване на антиаритмичите фармакологични ефекти на полиморфните форми на дофетилид се използва сърдечна тъкан, изолирана от куче. Дясно вентрикуларни съединителнотъканни снопчета (трабекули), папиларен мускул, или фибри на Пуркиние се изолират от един от двата вентрикула, поставен в баня от разтвор за органи, съдържаща физиологичен разтвор и стимулиран чрез електричество. Получените потенциали на действие се записват, използвайки вътреклетъчни микроелектроди. Изследват се ефектът от повишаване концентрацията на полиморфната форма в разтвора на банята върху продължителността на потенциала на действие и върху ефективния период на невъзприемчивост (ERP). ERP се измерва, като се стимулира тъканта чрез екстра стимули при прогресивно намаляващи интервали между стимулите, докато екстра стимулите не сполучат да извлекат потенциал на действие. Методите, които се използват, са както са описани от Gwilt, М., Arrowsmith J. Е., Blackburn К. J. et al., “UK-68798. A novel, potent and highly selective class III antiarrythmic agent wich blocks potassium channels in cardiac cells”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 318-24 (1991).

Методите за изследване активността на полиморфните форми на дифетилид при лечението на сърдечна недостатъчност са описани в ЕР-А-983О6188.8.

Полиморфните форми на дофетилид могат да се използват самостоятелно, но обикновено се прилагат примесени с фармацевтично приемлив разредител, или носител, избран съгласно предполагаемия начин на приложение и на стандартната фармацевтична практика. Например, те могат да се прилагат перорално, под формата на таблетки, съдържащи такива инертни пълнители като нишесте, или лактоза, или под формата на капсули, самостоятелно или смесени с инертни пълнители, или под формата на еликсири, или суспензии, съдържащи средства за подобряване на вкуса, или оцветители. Те могат да се инжектират парентерално, например, венозно, мускулно, или подкожно. При парентерално приложение, най-добре е те да се прилагат под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други разтворени вещества, например, достатъчно соли, или глюкоза, за да бъде разтворът изотоничен с кръвта.

За предпочитане е полиморфните форми на дофетилид да се прилагат като лекарствени форми във вид на капсули. Такива лекарствени форми могат да се получат, като се смеси полиморфната форма на дофетилид с подходящ носител, или инертен пълнител, например микрокристална целулоза, сухо царевично нишесте, колоиден силициев диоксид и магнезиев стеарат.

За приложение върху човек при лечението на сърдечни заболявания, например вентрикуларна и суправентрикуларна аритмия, включително тахикардични и вентрикуларни фебрилации, се очаква, че оралните дозирания на съединенията с формула I са в границите от 0,125 до 1 mg, за предпочитане от 0,25 до 1 mg дневно, взимани до две отделни дози на ден, за пациент на средна възраст (70 kg). Така, за обикновен възрастен пациент, отделните таблетки или капсули могат, например, да съдържат от 0,125 до 0,5 mg активно съединение, заедно с подходящ фармацевтично приемлив разредител, инертен пълнител или носител. Възможно е да има различия, в зависимост от теглото и състоянието на пациента.

Подходящите дози на полиморфните форми на дофетилид за лечение на сърдечна недостатъчност са описани в ЕР-А-98306188.8.

Трябва да се отбележи, че литературната справка за медицинско лечение означава лечебно, палиативно, или профилактично лечение.

Следователно, изобретението осигурява: по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид Р162, Р162а или Р143, метод за нейното получаване, фармацевтичен състав, съдържащ по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид Р162, Р162а, или Р143, заедно с фармацевтично приемлив разредител, или носител, както и фармацевтичен състав в капсула, съдържащ по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид Р162, Р162а, или Р143, заедно с фармацевтично приемлив разредител, или носител. Изобретението осигурява също по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид Р162, Р162а, или Р143, за използване като лекарство, по-специално използ ването на тази форма за получаване на антиаритмично средство; метод за лечение на сърдечна аритмия, който се състои в прилагане на ефективно количество от по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид Р162, Р162а, или Р143, или на негов фармацевтично приемлив състав, върху животни, включително хора, нуждаещи се от такова лечение. В обхвата на изобретението влиза и използването на по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид Р 162, Р162а, или Р143 за получаването на лекарство за лечение на сърдечна недостатъчност, по-специално на конгестивна сърдечна недостатъчност; и метод за лечение на сърдечна недостатъчност, по-специално конгестивна, който се състои в приложение на ефективно количество от по същество чиста, кристална, полиморфна форма на дофетилид Р162, Р162а, или Р143, или на негов фармацевтично приемлив състав, върху животни, включително хора, нуждаещи се от такова лечение.

Примери за изпълнение на изобретението

Примери от 1 до 8 _:

Следващите примери илюстрират получаването на нови полиморфни форми на дофетилид Р162, Р162а, Р143, и на познатия полиморфен дофетилид Р162Ь. Данните от аналитичните изследвания на PXRD, IR, DSC и големината на частичките за представителните проби на тези полиморфни форми са дадени в таблиците от 1 до 5.

Пример 1. Полиморфен дофетилид Р162. Към разбъркван разтвор на ацетонитрил 18 1 и вода 180 ml се прибавя дофетилид¹3,62 kg и сместа се нагрява до постигане на пълно разтваряне на твърдия продукт.

Горещият разтвор се филтрира през филтриращо устройство с пълнеж от Clarcel-Flo® (получено съгласно описаното в забележка 1 по-долу) и пълнежът се промивна с ацетонитрил. Филтратът се разбърква и се охлажда до обикновена температура. Суспензията се гранулира в продължение на 18 h при обикновена температура, твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с ацетонитрил 2 х 400 ml и продуктът се суши при понижено налягане при 70“С, като се получава съединението съгласно заглавието (3,043 kg).

Забележка

1. Изходният материал може да се третира предварително с активен въглен, за да се отстранят онечистванията преди използването, съгласно следващия метод.

Към разбъркван разтвор на ацетонитрил 10,145 ml и вода 101 ml се прибавя дофетилид 2028,9 g и сместа се нагрява до пълното разтваряне на твърдия продукт. Прибавя се обезцветяващ въглен BDH® 202,9 g и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 15 min.

Предварително нанесената филтрираща набивка се приготвя чрез суспендиране на филтриращо средство Clarcel-Flo® 200 g в ацетонитрил 1000 ml и сместа се филтрира с изсмукване през хартиена мембрана. Филтратът се отстранява и набивката се промива с ацетонитрил 1000 ml, докато филтратът стане бистър. Набивката се изсмуква, докато се уплътни, но да остане влажна, и промивните течности се отстраняват.

Горещият разтвор на дофетилид се филтрира през набивката с всмукване и филтратът се охлажда до обикновена температура при разбъркване. Суспензията се гранулира в продължение на 18 h при обикновена температура. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с ацетонитрил (2 х 200 ml) продуктът се суши при понижено налягане при 70°С, като се получава 1525,6 g продукт.

Пример 2. Полиморфен дофетилид Р162.

Дофетилид 200 g се разтваря при разбъркване в разтвор на натриева основа 25 g във вода 1000 ml. На разтвора се действа с обезцветяващ въглен 5 g в продължение на 30 min при обикновена температура и въгленът се отфилтрира. Филтратът се регулира до pH 8,5 с концентрирана солна киселина и сместа се гранулира в продължение на 90 min. Твърдият продукт се събира чрез филтриране и се промива с вода (2 х 100 ml). Твърдият продукт се разтваря в разтвор на натриева основа 25 g във вода 1000 ml и му се действа повторно с обезцветяващ въглен, както по-горе. Филтратът се регулира до pH 8,5, както по-горе, и сместа се гранулира в продължение на 90 min. Твърдият продукт се отфилтрира, промива се с вода и се суши при понижено налягане при 70°С, като се получава съединението съгласно заглавието 93,3 g.

Пример 3 (за сравнение). Полиморфен дофетилид Р162Ь.

Дофетилид 37,9 g се разтваря при разбъркване в ацетон 750 ml при обикновена температура и разтворът се избистря чрез филтриране през филтриращо устройство с пълнеж от Clarcel-Flo®. Филтратът се изпарява при понижено налягане, което гарантира, че температурата няма да се повиши над 20°С. Полученият сироп изкристализира и се прибавя 100 ml ацетон. Твърдият продукт се събира чрез филтриране и се суши при понижено налягане при 70°С в продължение на една нощ, като се получава съединението съгласно заглавието 29,1 g.

Пример 4 (за сравнение). Полиморфен дофетилид Р162.

Дофетилид се загрява до около 5°С над точката на топене и след това се охлажда до обикновена температура, като се получава некристален стъклоповиден твърд продукт. След това тази стъклоповидна маса се загрява от около 70 до 125°С, като се получава съединението съгласно заглавието под формата на твърд кристален продукт.

Пример 5. Полиморфен дофетилид Р143.

Дофетилид 60 g се разтваря при разбъркване в метанол 6000 ml и полученият разтвор се пропуска през колона със силициев оксид Woelm Type TSC® 1000 ml. Колоната се елуира с метанол и първоначалните 12 1 от елуирания разтвор се концентрират до сухо при понижено налягане, като се получава съединението съгласно заглавието под формата на прах, който се суши при понижено налягане при 60°С 54,9 g.

Пример 6. Полиморфен дофетилид Р162.

Полиморфен дофетилид Р162а изкристализира из воден ацетонитрил. Използва се метод, подобен на описания в пример 1, за получаването на полиморфен дофетилид Р162.

Пример 7. Полиморфен дофетилид Р162. Полиморфен дофетилид Р162Ь изкристализира из воден ацетонитрил. Използва се метод, подобен на описания в пример 1, за получаването на полиморфен дофетилид Р162.

Пример 8. Полиморфен дофетилид Р162. Полиморфен дофетилид Р143 изкристализира из воден ацетонитрил. Използва се метод, подобен на описания в пример 1, за получаването на полиморфен дофетилид Р162.

Примери за сравнение 1, 1А, 2, 2А, 3, ЗА и 4

В примери 1, 1А, 2, 2А, 3, ЗА и 4 се повтарят условията на изкристализиране съгласно примери 7, 19, 20, 21 и 22 на ЕР-А-0245997. 5

Синтетичните методи за получаването на дофетилид във всеки един от примерите, описани в ЕР-А-0245997, не оказва никакъв ефект върху получената смес полиморфна форма/полиморфна форма. Единствено условията на изкристализиране определят това. Точките на топене се определят с помощта на апаратура от вида Electrothermal IA9100 заедно със стандартен образец бензанилид.

Данните за PXRD, IR, DSC и големината на частичките на продуктите съгласно тези примери за сравнение са дадени в таблиците от 1 до 5.

Нито един от примерите за сравнение 1, 1А, 2, 2А, 3 и ЗА не осигурява по същество чист полиморфен дофетилид Р162, Р162а, или Р143. В пример 4 се описва получаване на дофетилид, използван като изходен продукт в примери от 1 до 5, и в примери за сравнение 1, 1А, 2, 2А, 3 и ЗА.

Пример за сравнение 1 (литературна справка примери 21 и 22 съгласно ЕР-А-0245997. Смес от полиморфни форми на дофетилид Р136/Р162Ь.

Дофетилид 5,0 g се суспендира в етил ацетат 100 ml и сместа при разбъркване се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник. След 15 min нагряване под обратен хладник се прибавя допълнително етил ацетат 100 ml и след още 15 min се добавя отново етил ацетат 100 ml. Горещият разтвор се филтрира и се охлажда, но без да се наблюдава начало на изкристализиране. Разтворът се нагрява под обратен хладник, обемът му се намалява до 100 ml посредством изпаряване, охлажда се, и се оставя да престои при стайна температура в продължение на една нощ. Кристалният продукт се събира чрез филтриране, промива се със студен етил ацетат и се суши

1,7 g. Т.т. 160-16РС*.

* Стандартен образец бензанилид (по литературни данни т.т. 163°С). Т.т. 164-165°С.

Пример за сравнение 1А (литературна справка примери 21 и 22 съгласно ЕР-А0245997. Смес от полиморфни форми на дофетилид Р162/Р162а.

Недостатъкът при възпроизвеждане на примери 21 и 22 съгласно ЕР-А-0245997 е, че при повторно изпълнение на условията за изкристализиране съгласно пример за сравнение

1, използвайки дофетилид 20,0 g, се получава смес от полиморфни форми на дофетилид Р162/ 163а.

Пример за сравнение 2 (литературна справка примери 19 и 20 съгласно ЕР-А-0245997. Смес от полиморфни форми на дофетилид Р136/Р162Ь.

Дофетилид 5,0 g се прибавя към етил ацетат 300 ml и сместа при разбърква се нагрява при температура на кипене под обратен хладник. Горещият разтвор се филтрира и му се действува с п-хексан 100 ml. Получената бяла утайка и суспензията се гранулират при стайна температура в продължение на една нощ. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с n-хексан и се суши 3,7 g. Т.т. 158-160°С*.

Пример за сравнение 2А (литературна справка примери 19 и 20 съгласно ЕР-А0245997. Смес от полиморфни форми на дофетилид Р136/Р162Ь/Р143.

Недостатъкът при възпроизвеждане на примери 19 и 20 съгласно ЕР-А-0245997 е, че при повторно изпълнение на условията за изкристализиране съгласно пример за сравнение

2, използвайки дофетилид 20,0 g, се получава смес от полиморфни форми на дофетилид Р136/ 162Ь/Р143.

Пример за сравнение 3 (литературна справка пример 7 съгласно ЕР-А-0245997. Полиморфен дофетилид Р136.

Дофетилид 10,0 g се прибавя към етил ацетат 200 ml и сместа при разбъркване се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник. На получената суспензия се действа с метанол, на капки, до пълно завършване на разтварянето, което протича. Горещият разтвор се филтрира и се охлажда, но без да се стигне до начало на изкристализиране. Разтворът се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник, за да се изпари разтворителят, до начало на изкристализиране. Сместа се охлажда, гранулира се в продължение на 4 h, филтрира се и се суши 2,6 g. Т.т. 147-148°С*.

* Стандартен образец бензанилид (по литературни данни т.т. 163°С).Т.т. 164-165°С.

Пример за сравнение ЗА (литературна справка пример 7 съгласно ЕР-А-0245997. Полиморфен дофетилид Р162Ь.

Недостатъкът при възпроизвеждане на пример 7 съгласно ЕР-А-0245997 е, че при повторно изпълнение на условията за изкристализиране съгласно пример за сравнение 3, изпол звайки дофетилид 20,0 g, се получава полиморфна форма на дофетилид 162Ь.

Пример за сравнение 4. N- [4-(2- [2 [4-(метансулфонамидо) фенокси] -N¹ -метил етил ами5 но] етил) фенил] метансулфонамид (дофетилид) (i) М-метил-М-[2(4-нитрофенокси)етил]4-нитрофенетиламин.

СН,

CHjSQjNH--V у— OCH.GHJMCHPH7—« у--NHSQ£H₃

Към разбърквана дейонизирана вода 60 ml се прибавя в g: М-метил-2-(4-нитрофенил)етиламин хидрохлорид¹ 20,0, 4-(2-хлоретокси)нитробензен²18,61, безводен калиев карбонат 14,04, калиев йодид 3,06 и тетра-п-бутиламониев йодид - 1,70. Сместа се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник в продължение на 3 h, охлажда се до 40°С, прибавя се етил ацетат 100 ml и се разбърква в продълже ние на 10 min. Органичната фаза се отделя и водната фаза се промива с етил ацетат (2 х 100 ml). Комбинираните органични фази се промиват с вода³ 50 ml, концентрират се при намалено налягане до обем, съдържащ 2 ml/g от съединението съгласно заглавието (на база на теоретично изчислен добив), и след това се прибавят два обема етанол. Сместа се разбърква и се гранулира при обикновена темпе ратура в продължение на една нощ, твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с етанол (2 х 100 ml) и се суши при намалено налягане при 40°С, като се получава съединението съгласно заглавието 21,34 g, 67%.

Забележки:

1. J. Med. Chem., 33, 873-7 (1990)

2. J. Org. Chem., 49, 3114-21 (1984)

3. Може да се използва солна луга.

(ii) М-метил-Ь1-[2(4-аминофенокси)етил] 4-аминофенетиламин

Към метанол 2000 ml се прибавя съединението от част (i) 200 g и 5% обем/обем черен паладий (съдържащ 50% вода) 20 g. Сместа се разбърква и се хидрогенира при 60 p.s.i. (414 kPa), докато престане поглъщането на водород. Катализаторът се отфилтрира, промива се с метанол (2 х 100 ml) и комбинираните филтрати и промивни течности се изпаряват до малък обем при намалено налягане. Остатъчните разтворители се заместват с толуен посредством азеотропно дестилиране и при завършването на този процес обемът на разтвора се регулира до 400 ml с толуен (800 ml толуен се използва общо). Разтворът се охлажда до обикновена температура и се гранулира в продължение на 90 min. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с толуен 100 ml и се суши при намалено налягане при 40°С, като се получава съединението съгласно заглавието 152,3 g, 93%.

(iii) N- [4-(2- [2 [4-(метансулфонамидо) фенокси] -N¹-метил етиламино] етил) фенил] метансулфонамид (дофетилид)

Към ацетонитрил 235 ml при разбъркване се прибавя съединението от част (ii) 57,0 g и след това се прибавя триетиламин 50,5 g. Към тази смес бавно се прибавя разтвор на метансулфонил хлорид 50,5 g в ацетон 50 ml, в продължение на 30 min¹. Сместа се разбърква в продължение на 90 min и реакцията се потушава с вода 200 ml. Прибавя се натриев карбонат 26,7 g и сместа се разбърква в продължение на 20 min. Реакционната смес се редуцира до половината от обема й посредством дестилация², прибавя се вода 200 ml, и отново се дестилира до половината от обема. Сместа се охлажда, прибавят се пелети от натриев хидроокис 16,0 g, и сместа се разбърква в продължение на 3 h при обикновена температура³. Прибавя се на капки концентрирана солна киселина 35 ml в продължение на 30 min, и смес та се гранулира в продължение на 90 min. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода (2 х 70 ml) и се суши при намалено налягане при 60°С, като се получава съединението съгласно заглавието⁴ (87,4 g, 99%).

Забележки:

1. Температурата на реакционната смес не трябва да се повишава над 50°С по време на прибавянето.

2. Това може да се осъществи също така и при намалено налягане.

3. Трябва да се уверим, че сместа има рН>13 след този период. Ако не, трябва да се прибави допълнително количество основа, за да се достигне това pH.

4. HPLC показва, че този продукт има чистота >99%. Той може да бъде пречистен след това, като му се действа с въглен (виж пример 1, забележка 1).

Данни от анализите и описание на фигурите

a) PXRD

Праховата дифракционна рентгенограма се определя с помощта на Siemens D5000 прахов рентгенов дифрактометър, снабден с устройство за автоматично сменяне на пробите, тета-тета гониометър, автоматична дивергенция на процепите, вторичен монохроматор и сцинтилационен брояч.

Пробите се подготвят за анализ чрез затваряне на праха в кухини с 12 mm диаметър, 0,25 mm дълбочина, които са прорязани в силиконови образци-държатели. Всеки образец се върти, докато бъде облъчен с мед К-α, рентгенови лъчи (дължина на вълната = 1,5406 А) с рентгенова тръба, действаща при 40 kV/40 mA. Анализите се осъществяват с гониометъра, работещ по метода на степенен режим на сканиране в продължение на 5 s, броени през 0,02° интервал за две-тета, в интервал от 2 до 552°.

Фигура 1 показва PXRD рентгенограма на полиморфен дофетилид Р162;

фигура 2 - PXRD рентгенограма на полиморфен дофетилид Р162а;

фигура 3 - PXRD рентгенограма на полиморфен дофетилид Р162Ь;

фигура 4 - PXRD рентгенограма на полиморфен дофетилид Р143;

фигура 5 - PXRD рентгенограма на продукта съгласно пример за сравнение 1;

фигура 5А - PXRD рентгенограма на про дукта съгласно пример за сравнение 1А; фигура 6 - PXRD рентгенограма на продукта съгласно пример за сравнение 2;

фигура 6А - PXRD рентгенограма на продукта съгласно пример за сравнение 2А;

фигура 7 - PXRD рентгенограма на продукта съгласно пример за сравнение 3;

фигура 7А - PXRD рентгенограма на продукта съгласно пример за сравнение ЗА;

фигура 7В - PXRD рентгенограма на продукта съгласно пример за сравнение 6;

фигура 7С - PXRD рентгенограма на продукта съгласно пример за сравнение 7;

фигура 7D - PXRD рентгенограма на 5 продукта съгласно пример за сравнение 8;

Пиковете за посочените по-горе фигури са представени в таблица 1, където dA е големината на междуплоскостното пространство, а I/Ι. е големината на относителния интензи10 тет.

ТАБЛИЦА 1

Р162	Р162а‘^<!	Pt 62b	P143
—ЗА	И;	ύΧ	М<	dA	Mi	dA	Mi
21.303	74	21.306	40	21.508	24	10.993	5
10.597	5	10.603	2	10.640	2	9-006	3
7.053	4	7.054	2	7.073	3	8.243	12
5288	4	5.289	2	5.292	3	6.769	5
5.088	18	5.114	16	5.098	20	5Я07	7
4.856	3S	5.094	19	4.868	37	5.530	18
4.793	3	4.860	34	4.560	17	5.375	100
4.559	15	4.572	16	4.436	100	5-104	5
4.504	3	4.431	100	4.270	16 ‘	4.998	54
4.430	100	4.260	15	4.250	17	4.735	11
4.258	. 17	4.247	14	4.234	20	4.575	62
4.230	36	4.228	16	4.140	17	4.539	33
4.133	18 -	4.153	11	3.961	23	4.237	20
3.956	28	4.136	16	3.921	9	4.179	25
3-911	8	3.955	20	3.679	11	4.159	41
3.866	5	3-870	4	3.528	19	. 4.019	46
3.674	15	3.676	9	3.426	6	3.854	24
3.606	3	3.607	4	3.388	6	3.705	4
3.524	24	3.624	17	3.172	4	3.682	7
3.424	7	3.435	5	3.090	4	3.801	18
3.384	8	3.421	6	3.040	8	3.562	5
3.309	3	3.384	6	2.S95	7	3.482	9
3.255	2	3.176	3	2.842	5	3,392	40
3.171	3	3.038	6	2.782	4	3.343	18
3.083	4	2.895	7	2.684	3	3.331	22
3.038	9	2.77В	3	2.569	6	3.263	6
3.021	6	2.684	3	2.504	5	3.227	5
2.893	8	2.559	5	2.492	6	3.173	TO
2-842	5	2.501	6	2.482	7	3.135	7
2.776	2	2.486	6	2.431	1O	3.082	10
2.679	3	2.433	10	2.326	5	3.009	12
2.598	4	2.326	5	2.283	5	2.946	8
2.557	4	2.283	4	2.250	5	2.905	8
2.503	5	2.248	5	2-216	8	2.859	13
2.482	6	2.216	8	2.164	4	2.830	9
2.436	12	2.171	4	2.119	5	2.803	6
2.419	7	2.119	5	2.047	5	2.769	6
2-399	4	2.051	5	1.798	5	2.672	11
2.345	3	1.989	7	1.748	3	2.608	17
2.323	5	1.948	3	•	•	2.567	9

ТАБЛИЦА 1 (продължение)

Пример за сравнение 1(2)	Пример за срзВнение 1(³)	Пример епаВнсние зО¹)
dA	I «'И	dA	<Л\|	dA
21.243	26	21.252	25	11.793	3
11.80$	3	12.384	1	11.028	1
10.606	2	11.815	2	9.911	6
9.937	6	10.567	2	9,183	2
9.2Q7	2	9.925	4	B.S13	1
8.540	2	9.135	2	8.262 '	1
8.317	2	7.721	4	7.715	5
7.7S5	8	7.042	2	6.638	4
7.049	2	6.633	2	6.260	9
6.658	4	6.300	7	6.237	10
6.309	10	6.229	7	5,874	1
6.243	1G	5.603	7	5.610	'11
5.624	10	5.418	8	5.4-11	12
5.426	9	5.147	21 '	5.159	. 25
5.170	22	5.078	20	4,966	100
5.051	18	4.966	55	4.653	6
4.977	84	4.850	31	4.686	20
4.857	26	4.569	24	4.516	12
4.662	8	4.546	19	4.426	46
4.533	26	4.426	100	4.263	24
4.516	13	4.255	29	4.144	19
4,432	100	4.137	26	4.082	43
4-263	44	4.088	28	4,025	23
4.145	28	4.027	18	3.924	12
4.093	39	3-969	14	3.857	13
4.031	24	3.936	19	3.835	10
3.966	15	3.859	13	3.783	22
3.943	21	3.840	12	3.760	16
3.858	19	3.779	17	3,655	3
3.782	22	3.670	8	3.614	6
3.670	10	3.617	9	3,495	3
3.628	7	3.520	16	3.420	18
3.612	7	3.422	16	3-363	12
3.522	14	3.368	12	3.317	3
3.425	20	3.311	6	3-216	13
3.370	16	3-217	9	3.155	12
3.222	11	3.158	10	3.113	7
3.164	13	3.116	7	3.063	5
3.123	10	3.048	8	3.022	3
3.109	1D	2.901	9	2.950	5

Забележки тилид Р136/Р162Ь.

1. Пиковете, дължащи се на каквото и 3. Смес от полиморфни форми на дофе- да е онечистване на натриев хлорид, не са вклю- тилид Р136/Р162Ь.

чени. 4. Полиморфен дофетилид Р136.

2. Смес от полиморфни форми на дофе11

ТАБЛИЦА 1 (продължение)

Пример 3.*t

Пример зд ирябневде 1 а(^)

Пример за . _г _г

СраВнсние 2А^ Сравнение Зд(⁷)

dX	Wi	ПГ	l/lj	“ST”	Ml
21,415	20	21.514	15	21.346	29
10.615	2	8.838	3	10.617	2
7.DS4	3	8.302	3	7,064	4
5.286	3	7.755	3	5.295	4
5.087	18	7.039	3	5.093	17
4.859	34	6.819	3	4.857 '	34
4.775	4	6.299	6	4.573	‘ 18
4.571	17	5.865	4	4.431	100
4.430	100	6.607	5	4237	28
4.237	20	5.409	23	4.137	17
4.135	16	5.163	13	3.856	23
3.958	22	5.080	22	3.857	‘5
3.807	7	5,025	28	3.676	11
3.861	4	4.975	40 ’	3.602	. 4
3.675	10	4.852	34	3.524	20
3.607	4	4.749	9	3.423	8
3.524	19	4.S77	26	3.384	7
3.420	6	4.548	28	3,173	5
3.386	β	4.429	100	3.088	6
3.309	3	4259	31	3.038	9
3-175	3	4.214	25	2.892	8
3.076	5	4.158	24	2.850	6
3.038	8	4.141	27	2.778	3
2.895	8	4.087	26	2.682	4
2.848	5	4.031	22	2.588	4
2.836	5·	3.866	17	2.555	5
2.777	4	3.782	14	2.503	6
2.682	4	3.687	11	2.483	7
2.588	4	3.521	20	2.433	9
2.556	5	3.417	16	2.322	6
2-500	5	3,340	11	2245	6
2.481	6	3229	8	2.218	11
2-431	9	3.161	9	2.163	5
2.398	5	3.018	10	2,118	6
2.324	5	2.910	10	2.052	5
2.277	4	2.899	10	-
2.245	6	2.844	11	1
2.215	8	2.744	8	-
2.161	4	2-714	7
2-116	6	2.881	10	-

Забележки

5. Смес от полиморфни форми на дофетилид Р162/Р162а.

6. Смес от полиморфни форми на дофе- тилид Р136/Р162Ь/Р143.

7. Полиморфен дофетилид Р162Ь.

ТАБЛИЦА 1 (продължение)

. Р162	Р1.62	Р162
Пример б	Пример 7	Пример 8
dR	l/l>	аД	l/lj	dA	ΙΛί
21,318	76	21.547	Г 14	21-422	5Ϊ
Ю.5В0	6	10.630	2	10.622	6
7.042	6	7.067	3	7.054	7
5282	7	5.300	5	5491	8
5,095	18	5.104	15	S.091	16
4.861	33	4471	29	4.856	37
4.790	4	4.798	3	4.782	3
4.574	15	4.438	100	4.588	15
4.501	5	4479	15	4.505	5
4.429	100	4237	34	4.429	100
4.224	S2	4.143	20	4230	66
4.137	19	3.964	28	4.132	'19
2,956	28	3.921	9	3,956	29
3.9D7	8	3,876	5 ‘	3.90?	. 9
3.870	6	3.678	15	3.866	6
3.672	18	3.611	4	3.673	16
3.807	4	3.530	26	3.606	4
3.S24	28	3.431	8	3.523	34
3.425	10	3.391	8	3.422	8
3.385	0	3.316	3	3.382	8
3.307	3	3.264	3	3.307	3
3252	3	3.178	5	3.256	3
3.172	5	3.087	4	3.172	5
3.083	5	3.043	11	3.083	4
3.038	12	2-896	ю	3.041	12
3,019	8	2.849	6	3.023	9
2.894	11	2.778	3	2493	9
2.847	6	2.684	4	2.847	5
2.777	3	2.601	5	242В	5
2.679	4	2.859	6	2.775	3
2.602	5	2.508	6	2.882	4
2,559	5	2.486	7	2.556	4
2.504	‘6	2.439	13	2.503	5
2.482	7	2.419	8	2.482	6
2.438	13	2.400	5	2-437	12
2.416	9	2.346	5	2.398	5
2.398	5	2.328	6	2-347	5
2.346	5	2484	5	2.323	5
2.325	7	2447	7	2,280	4
2-287	4	2.218	13	2.244	7

b) DSC

Диференциално сканиращо калориметрично изследване (DSC) се осъществява с устройство на Perkin Elmer DSC-7, оборудвано с устройство за автоматично сменяне на пробите.

Приблизително 2 mg от всяка проба, претеглени точно в 50 микролитрова алуминиева ладийка и запечатана зигзагообразно с перфориран капак.

Пробите се нагряват при 20°С/min в граници от 40 до 200°С чрез продухване с азот.

Фигура 8 показва DSC термограма с полиморфен дофетилид Р162;

фигура 9 - DSC термограма с полиморфен дофетилид Р162а;

фигура 10 - DSC термограма с полиморфен дофетилид Р162Ь;

фигура 11 - DSC термограма с полиморфен дофетилид Р143;

фигура 12 - DSC термограма на пример за сравнение 1;

фигура 12А - DSC термограма на пример за сравнение 1А;

фигура 13 - DSC термограма на пример 5 за сравнение 2;

фигура 13А - DSC термограма на пример за сравнение 2А;

фигура 14 - DSC термограма на пример за сравнение 3;

фигура 14А - DSC термограма на пример за сравнение ЗА;

фигура 14В - DSC термограма на пример 6;

фигура 14С - DSC термограма на при15 мер 7;

фигура 14D - DSC термограма на пример 8;

Термичните явления за посочените погоре фигури са обобщени и показани на таб20 лица 2.

ТАБЛИЦА 2

проба	Термични	.явления
Р162	nuk=162,5°C (ендотерм) начало= 160,2°С енталпия= 114,6 J/g
Р162а	пик=159,8°С (ендотерм) начало= 157,5°С енталпия= 104,9 J/g
162Ь	пик=158,2°С (ендотерм) начало= 155,8°С енталпия= 108,3 J/g
Р143	пик= 144,3°С (ендотерм) начало= 141,б’С енталпия= 138,2 J/g

Пример за сравнение 1	лик»136,3°С (ендотерм) начало» 132,0°С енталпия» 56,3 J/g	Пик=139,4°С (екзотерм)	Пик» 141,2’0 (ендотерм)	Пик=15б,8°С (ендотерм) начало» 153,6°С енталпия= 67,1 J/g
Пример за сравнение 2	пик=134,4°С (ендотерм) начало= 131,3°С енталпия» 17,7 J/g	Пик=137,4°С (екзотерм)	Пик=139,8^е>С (ендотерм)	Пик=153,3°С (ендотерм) начало» 148,7°С енталпия» 86,3 J/g
Пример за сравнение 3	пик=137,0°С (ендотерм начало» 134,7°С енталпия» 129,4J/g	Пик=140,7°С (ендотерм)	-

ТАБЛИЦА 2 (продължение)

Проба	Термични явления
Пример за сравнение 1А	пик=160,4°С (ендотерм) начало= 158,34’ енталпия= 106,8 J/g
Пример за сравнение 2А	пик=136,3°С (ендотерм) начало = 132,8^ енталпия13,2 J/g -	пикв1433’С (ендотерм) начало= 140Д°С енй1алпия= 12,6 J/g	пик = 153,4° С (ендотерм) начало= 149,3°С енталпия^ 50,7 J/g
Пример за сравнение 3Λ	пик=159,8°С (ендотерм) начало = 157,7°С енталпия— 106,1 J/g
Пример 6	mik=162,0°C (ендотерм) начало=160Д°С енталпия= 115,2 J/g
Пример 7	пик=164Д*С (ендотерм) начало=161,7°С енталпия= 111,8 J/g
11ример 8	пик=162,8°С (ендотерм) начало=?160,7°С енталпия=: 115,2 J/g

с) IR

Инфрачервена спектроскопия (IR) се осъществява със спектрометър от вида Nicolet 800 FT-IR, оборудван с МСТ-В детектор. Всички спектри са при 2 спг¹ разделителна способност. Пробите се подготвят като nujol mulls и се поставят между две КВг пластини преди усвояването на спектрите.

Фигура 15 показва IR спектър на полиморфен дофетилид Р162;

Фигура 16 - IR спектър на полиморфен дофетилид Р162а;

Фигура 17 - IR спектър на полиморфен дофетилид Р162Ь;

Фигура 18 - IR спектър на полиморфен дофетилид Р143;

Фигура 19 - IR спектър на пример за сравнение 1;

Фигура 20 - IR спектър на пример за сравнение 2;

Фигура 21 - IR спектър на пример за сравнение 3;

Списъкът на пиковете за фигури от 15 до 21 е представен в таблица 3, където е записано вълновото чисто (спг¹) на всеки пик.

Описанието на пиковете за фигури от 15 до 18 е представено в таблица 4, където са записани и вълновото число (cm¹) на всеки пик, и трансмисионният процент (пропускане) (%Т) на всеки пик.

ТАБЛИЦА 3

P162	P162a	Pi62b	P143	Пример зя срабиение 1(4)	Пример 31 с^ВнйМие	f——-----1 t Пример за сравнение S®‘ [
ξ··&ΐ ;..;·. .·;··1·*ίν!.'! ‘fcrfi>4 .	' ' «г	·»··..* ·. ·.. ‘‘W:‘·.*.’·^!··		32859	3284.8	3286.3
3245,6 A?.··.'	3245.6	.3245.7 .		3246Д^	3246.0 л»?% .·>· . >.. , ·. >.·χ. .·; .·?.,. _J.	;.3ΐ23ί&·
	?. ·		3106.7	ϋ.· .’AV	ЙЙ*	3105.9 ^042^:-
--.3^:2,8.,	... ЗО12Й'^;	:'ШЙ2.6 .	3026.7	^3041,5?·	Wk	•k3ow^·.

2950-2850 muiol bands -Виж също иВици

2806.8 '

2607,1 « ····?·?«!

2807.1 277613.

2807.0 :¾. 27754.

ν·*Λ S* >0 .

t

2607,0

2^6^ • 2308.4 ^774,^:

:.ϋ ί йж: ... α;·4

Ж721:9 №<L*4W. · са. 2670 № ЪУ«.··«??’/

1907^ ^907.1:-.

*·.· ·?5····ν4··.,4. · .!ь.

•ЖО1 broad .r.™· . ’ AW •4Ϊ.;

.

1610.7

...

^1592.9 ^Λ 1510.(/ ^*β£β* :

• SVWCTB ' !··Μ.χίνΊ{8| ..•rf· ..?

1610-6

1SV *μ·&μ ·. .·? * ffj₽:P :<j₽s*!··! · .*··<λ<Ι;<·? *

1592.9 ww

.. ,, .·.<,.:<·'!(:

1509.9 w®.

1610.5 ¹ > ν. ν 'VXrfi^S . Д592-3 ^:1509?· _;aJ463^ ;>

1511.2

Rv.v >>

137757*

1366.1

1414.3*

1395.4 *

132® ,^ί.300/3

Λ. %.·.· .. .... , .

Ί276ΪΡ

1251.5

Я|1276.8 “1251.2

V?

1366.2

/..1356.8

13QQ-0.·

1251.1 »;»&>{>*· saSSSiA¹“S® УЖ*

1694,8 .wigff fw/F%£%A.. ‘j

1592.7 • ν муум¹. . л::158Ζί2 ”·? ••wJJr ·* « * ·

1510,4

1415.6 ^X 139ЙГ ,_: .::1377:8^ .133¾ ^:?κ>’ΐ3ΐ£ο^! _Ь*;УЙЙ$

1301.5 ’•‘•'j*

IWA ,, j 4 · ’·£« ЖХ7*

1301.8

1287.1 •Sri

1248$?^;

I*¹ broad ‘ Ji;!.·?'· • ’ .· J^w ?$&·?>· ^л'

1894.8 wap ffiwSSiWiwW <‘^v· .’^wwTfβ£ί

1592.8 bread ' ’'•W «κώ

1694.B_

W4<*Hw.1WWprArf'

1510.4 ''^1415.3 ' **Μ^βΊ'1ίΰί&$ίΚί;8χέ

1395.9

Жзвд

1338.1

1301.0 'ЗДОДИ

WisftiWSsi

1288.0 ?··?·· mj ^ГЛ<

ж;

1510.6 :W52Ji* • .¼ ·ν/....·ν.ν>.

1416.0 '

ibivhu&'Z.. '

1394,3

1369.3 •^^ί:··0ϊίϊδ·:ίί,

1338.6 _: >:· •?л

Wil

1302.9

Ч;4Й;

1286.1 ’

ТАБЛИЦА 3 (продължение)

Р162	P162a	Р162Ь	Пример за Р143 срлВнение \| 1^п\|	Пример за. Пример за сравнение сравнение
2«>	₃W\|
				1246.0	1246.3	1245.8
'/Η'	'		и '.1230.5	·<φ>		,₄ . , .'хД
						1227.6
.,1219.9	^219.8.,..	,Ί219.6 ’		£1220.0¾	·.. $219.9
	1214.9			1215.1
.,/*ί· 4»<·' ·· ‘,„f ,	·!··Χ.··4 • ·, 4>”«U_a		С :.4201-6	1197.7	i ·<.·? гг	·:·ν ·. ^-xtf * 1197.5
: ·:	χ. ·· .. ....... ·.··.:	'ΐ?»·.· ..··.. ί Ί7'ί ΧΓ$	118628		£.:'А118£0	• ·1:188;3·< 1177.4
1170.9^	?4471-Ο	? ·/νζ··, „·	:..1370:7	,1170.9	.-.i -
			1157.0
		Ш^;7Ж	.'..А . .		• ··· .ча·.^ ... ... · ’ '‘Чч“'.· ,Цд -·:·.:Άς	=:/1115316^
			1148.3		е .1146.3 •Чм......	$1463/
	λϊϊ^ο^	4145.9 ·.	.W- '
		1129.9			1130.1
' 1й	.. : U·	'WE':' ·λ”·^4· Ящ·.:	//-,:1110.0	..1109:7.
1106.4	1106.4	1106.2			1107.6
-109,1.3	Ж'Φ^!:	адШ' :	•..х^л··· _ч · ·,·.·^ rf:’.:: * ‘	йг?Я\|	,53*·· ‘W··	: ',..·.»!^ζ. ;.ЖЙ;
		1059.7			1059.7
. .1061.4		$051.3>		βέ
			1042.0	1042.9	1042.9	1042.9
• ·' 103011		...103123^		ι·νν·» '··::.· /.‘‘’Г.'	⁴:<032р>
1022.7	1022.8	1022-7		1023.7	1023.1	1024.1
ίΆ ^;ίϊ·ϊ&ώ	. Λ*·. ' . '·' ^•’W		/.чода	М1Й»	^ЗД19.7	iow’;'3 :
			1004.9	1004.9	1004.8	1005.1
.! ’AW·’· >SAV -993.9.3		./993-¾		.,Л .093.9.:' Iw ·?, .. ..,.ς r ·,		ИКМЙ
			979.6
	л'. ,,Χ,χ' '.«νί¹ kfc.>. ’.-		„975.0 •χί· :.<7..· .	; Θ73^:	$^97315 .’*·· . ...Λ<ν. »	·;>:-/973.5. :л> 7>л%шк ,. .:.. :
965.0	955.7	966.6			966.1
, ··. . < ·4#,. , , ,-<ус«4м^:	;_!ξ, ^·ϊ		·· :.'958.9 Λ ·. >	• ' 5л8»		• ··,.»· . ' . ·Ρ··^ · Ί
				949.0	949.2	948.8
..··..* ·ί·Λ· ·.		». . =’'·'		;$9!39;>Ц&	hs X.·; . >* ..
934.1	934.0	933,9
			Ь^:;ЙЙЕ - у··	··. ' ;,0*.:А		’* . »··· ·'
			917.1	917.7	917.8	917.4
•903.5	'«®Ε	^9034¾	^χίχ···< . $*у ν.. ' '	::/904.1	./β Λν.Λ., 4...V//.V	j; ::^.90418^
			853.3		854.3
	ЙЙЖ'⁴		..=8526		:_;?-'-.:.:...852Л⁴Ite .<··*: ·· t.
		844.4

ТАБЛИЦА 3 (продължение)

Р162

P1S2a

Р162Ь

Р143 йрим^р >а

Пример >>а

LpU^EME срАВ^ИЕ.

£ίΖ)

Йрим«р зй .^824.8^

W/ι· . *V’W

831.5 ,wr >·'·

831.5 '^!Ш5,3

774.4 ·/,

W·...···' :

773.7 :,. · ·^Λ:^Α:ί;«·ν . .

•«ΧςίΓ,Υ

X'.::·&Х ,:,^!*ΛνΛ .· is

804,0

А______ ”··':й ί>·

ζ.

•>А ·>*

7255(?ί) frWW· ?<?я νίί >:ί.

й ^:'ί·:ί ·*Μ·« ••/Λ

Ηίήκ.. >

S38.3 ;V,· .

52&3^ .%;

W4Y ·#< 4. am •Л/. ΑΜ?Μ··ι •И·

430.7 жляда

439,0

5i№t

498.5 ?ί%Λ»·Λ fT*

498.6

W’L 11

460.0 ϋτί^:Λ, . •’i-ieSRiS

431.1

4vSa- *·/.· · ν :з::

h:

520.8

498.0 ifc/w

459.6

432.8 .;.· ЛЖ:

Забележки

1. Смес от полиморфни форми на дофетилид Р136/Р162Ь.

2. Смес от полиморфни форми на дофетилид Р136/Р162Ь.

3. Полиморфен дофетилид Р136.

ТАБЛИЦА 4

Ρ162	Р162а ч	Р162Ь	Р143
αΫ^Ή %Τ“	cm^-1 i %f	спГ	%т	pcm⁴ I %T
	ί ; ^:Ж1		‘ · ·λ /!	Гз^гЙйаг?:...
3245.6 ΐ 26-38 .Λ . ·^:·ί . ; :··.« ····>»	3245.6 1 24.48	! 3245.7	28,87	I
^: 4,.ί’/·.., Н' А ^{: :}<ν·>>·...	* лч. ·»:♦%·»> ^л • Α·,ΑΠ»«ζ	ν« V · ·μ'7./:Α	.3*23:5 T eiw.
				3106.7 i 60.37
\ ;· = ϊ.·. J ·· ·’ ’? >?·?>.’·. · \|	..' &'·'! : ^! ' ?.'·:::.= ? <л...... ·«	F...·-:. ·.. ’ί,. ^::ί··ΐΉζ.ϊ:ϊίΚ.	·,Λ·ί’. * ,·,
: I	{			3026.7 Г 43.83
.3012,8 ^!Κΐ51Μ4·:\|	i-3012'9 ’ЖЗ^	3pi2i6 I	47:85^1·	::3012.8... [ 39,10 '
2950-2850 mujol bands - Виж също иВици ’

2776.2 1 /· ·^; :<,.· . . ?

” ‘ ίί V :

2807,1 1^63.58,.12807.:1 ψ59132..« ^! 64.40 I 2776.3 (60.01

2аО7Ю-$6р-3$!ф

2776.2 1 61.17' . Λ · .

χ ϊ . «><: ....¹

57.13 . 'W .··>!·:.< :·ί·υ .A., ”

1610.7 j 84.73

Γ'^!>31^0' ^23¾.

>·, ν···.·Α·< ·ί. ·

1592.9 , * · ' A

1510.0 1463#·<χ:. ···

1.3777'i^S

1366.1 i 66.03 1356.9 ГЗДИ vf.<

1276.В

1251.5 I 54.32

·..»· ·4ί .···* A! . ч ,*

190721^:^^41Вб. ^: ΐ

ιμ.!«Α!'Λ да .

* Ш^:....... 1610.6 84.54

Αί.* · ’’’ ·= >|·Α^ν·^:·κ?ά^Μ

1592.9 J 86.04

1509.9 28.47 h^.'.· ' ' Τ :WB i

·1906^?ψ91Μ3;?··ί ·.. f„ I · , tfAV.aA J '*· ,.

,x .*. · ,· s . '%>·” .·:&:* ·φ>Α_α· jb · ' ·„

1610.5 j 84.22

1502LB i 85.52 ‘15097 >>* ·ν »v

I ;·1377^»^ ^Ййь····^· ’'^:йй '1366.T ] 82,58*' ^356:'8‘T67^> '.(wunVA'AiVA* ν ·♦,··. «АСТиЛКч .\wkSs ,S7.>

1606.6 .IVV./V · •••A.vw .1587^

Ϊ611 i i.f«

... iie:··· .·’•,ίί·. . :;Λ:. .·

КЧ

.νί 'И дачи %и ·ί w , ·· ’ *

13662 = 64.96 .jase'S'Wseg &ή .JSi.J

U14j I 68.53 №№:

1395.4

Л37&9*

;·νϊ .Ί !>v л · Λ ί№ρ<θΜΙ^:.[ ,³⁸-® -Ί 127вз4ма.·. «тевЛййа» 1251.2 I 48,86 I 1251.1 I 52,56

H ,4w (KKifoi:

*v.

ζ · ^Л‘ , I

U&'bw.·.* .1337.3

1319.0

1301.5^.

1287.4 *««=:>:: · ',™ , · л<, · ΤΓν ·<&... * ·· :1248^ ^ЦОб^’ ,ίν’ ' ‘ ,Ж i 23.80 .=.. ν ·^;·'ΐ^

4j·;:: , ЛИЛ,

Wil;

i 35,37 η •sKj:·.

ί«&ίχ&»ίί·>·.·.

I

ТАБЛИЦА4 (продължение)

Р162Ь

Р162и

%Т

1186.8

Π <«·χ:·;ίίί*ί ·!/.:,',**·,

1214.9 i 44.47 )®Й8Й^Ш ,·.· t I дач.о

66162?

•'••VW

43:84

I .7::... ϊ ΊΙ;· k io:'87ii ν#Κ··’.«/Α

...

'sr ·

63-35

1091131.1ШО5 • да <> ,v..^M·..^ 1 ί'ϊίί&Ο&ΐΑ,.ϊ’

1106.4 109« I •••wEStm ,ί.»

1230.5 шиля

ЛОЗО.^^ШЗЖ Ίρ22.7 ]_и 73Л0

I

Fwwvv» ·· ^!: ; _fi1p22.S I 72.44 ι® s I ''Wife

9g7 J.^49.36^ ' 984,0 χ· л-П-jfc-gH

J11·--.·: ШШ1

Г.:$^:И ΐ 79.14 аг

W, йй..

ЗШазгпБЯ

'. 4..W 4. · . Ά..'f i 851.3 :

3!®И Ж

ШШ *11062 i 59.14 ‘ ^ШЖ»?з·· isjpsi ;з

1148.3 i *·Μ>№*η·>Μΐ:*ΚΪΙ

1129.9 I

ОШ.-.' ,·λ·^: .. .1157.0 | 7.06 >··'.. *··| · ·.

8.69 ’J !}<·«·# ·*,· «ν ОДимад*/· у!!«е'

33.72

42.7^

·)χ|. > νίι . И ίί

10227 [ м!

.·« Λ.Α··/Λ 9>«·

1059,7

'.' ' ' * 1042.01 йййг|^;?*2ж ^965.6^ 51Ό1

·. .., ·*>.,.> . X . % >чк»Ж.ЯЬЬЙ

933.91 77.31 «ладм»’.'

Ηί

Й«5

25.15 j №H*WA · ίΠ^ίΓίϊΜίΙΙ&κίΛΛ'::'...’ ^979^6 '

9757$ <

•VJAVi.V. “W.. ·

ЯЗ· .9402' mw mtm < j

844.4 j

ТАБЛИЦА 4 (продължение)

Р162 cm‘^! %т

Р162Ь ί

%Т

%т

807,8 :62.02 at

831.5 ••A ·ι<ΜΛ.· .

50.93

I

78.76

803.1

X

35,34

774.0

752.3 f

742.7

57,54

31.38 l· ' i· -51.78 ^: ^807:4 :.=1:

774.4 <-807.4;,·.

6i:&3

602.3

78.67

83.12

78.20:-.

·. ,‘/t

602.4

Й&й·

585.8

639.7

6Ϊ3.2 Ϊ 58.32

722.6

77.В6

856.0

528.3

499.2 I aasak,^

55*62' νν.ί!'

430.7 ^Ll

85,33'

538.2 41.72 ·/<„· f’”W

528.2 Γ 60-02

3.&535.8

W'· · .M 'X .Arf.

.39.14...

:. **>ч*м₍

499Ό

461.0 fedl «·. -½. ^: ···

86.761 430.1 i 80,77 ;У>!:йл^: . .

__ ’· · ·»4*9 Λ·7 .. ·____________ »;· / <S’ ^83:40^’

d) Големина на частичките

Изследването за големината на частичките се осъществява чрез лазерна светлинна дифракция с апаратура от вида Malvern Mastersizer S. Приблизително 0,5 g от всяка проба се прибавят към 100 ml пропан-2-ол, полученият наситен разтвор се филтрира, прибавя се допълнително проба и се диспергира чрез третиране с ултразвук, а след това се раз бърква. От трикратното определение се изчисляват средните стойности за големината на частичките, дадени от D (v, 0,9).

Големината на частичките от това из5 следване, получени за полиморфен дофетилид Р162 и за всеки един от продуктите съгласно примери ΙΑ, 2А и ЗА, са представени на таблица 5.

ТАБЛИЦА5

Проба	Резултат
Полиморфен дофетилид Р162	90 % от частичките са помалки от 45 рт
Пример за сравнение 1АД	90 % от частичките са помалки от 53 μτη
Пример за сравнение 2А² '	90 % от частичките са помалки от 368 рт
Пример за сравнение ЗА	90 % от частичките са помалки от 14 рт

Забележки

1,2. С изключение на полиморфен дофетилид Р162, всеки един от продуктите съгласно примери за сравнение ΙΑ, 2А и ЗА съдържат смес от ситни продукти и големи бучки, които са със сечение до 6-8 mm. След като всеки един от продуктите съгласно примери за сравнение ΙΑ, 2А и ЗА в наситения разтвор се подложи на действието на ултразвук, голям брой бучки остават в продуктите съгласно примери за сравнение 1А и 2А, и те не са включени в изследването на големината на частичките, което се провежда. В резултат на това, данните за големината на частичките, получени за продуктите съгласно примери за сравнение 1А и 2А, не са точни, тъй като само найситните фракции се изследват.

Резултатите, представени в таблица 5, показват, че освен полиморфен дофетилид Р162, само продуктът съгласно пример за сравнение ЗА има 90% от неговите частички с големина, по-малка от 45 μπι. Обаче, продуктът съгласно пример за сравнение ЗА има 90% от неговите частички с големина, по-малка от 14 μηι, които се смятат за много малки, за да бъдат подходящи за прилагане в лекарствени средства в капсули.

Трябва да се отбележи, че с цел да се отстранят големите бучки от продуктите съг30 ласно примери за сравнение ΙΑ, 2А и ЗА, се препоръчва етап на смилане в метода за получаване, което не е необходимо за полиморфен дофетилид Р162.

Claims

35 Патентни претенции

1. Полиморфен дофетилид Р162, който се характеризира посредством диференциално сканираща калориметрия (DSC), при което той

40 показва ендотермично топлинно явление при около 162°С.
2. Полиморфен дофетилид Р162, съгласно претенция 1, който се характеризира посредством прахова дифракционна рентгенограма

45 (PXRD), получена чрез облъчване с мед К-а₁рентгенови лъчи (дължина на вълната = 1,5406 А), характеризиращ се с това, че показва главни пикове с междуплоскостно разстояние при dA 21,303, 10,597, 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793, 50 4,569, 4,504, 4,430, 4,256, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, 3,038, 3,021, 2,893,

2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557, 2,503, 2,482, 2,436, 2,419, 2,399, 2,345 и 2,323.
3. Полиморфен дофетилид Р162 съгласно претенция 1 или 2, който след това се характеризира посредством инфрачервен спектър (IR) като mull in nujol, характеризиращ се с това, че показва абсорбционни ивици при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357,1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 и 431 cm¹.
4. Метод за получаване на полиморфен дофетилид Р162 съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че се състои в изкристализиране на която и да е друга форма на дофетилид, включително смеси от тях, из воден ацетонитрил.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се използва обемно съотношение ацетонитрил:вода от 98,5:1,5 до 99,5:0,5.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че се използва обемно съотношение ацетонитрил:вода около 99:1.
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа полиморфен дофетилид Р162, съгласно претенция 1, 2 или 3, заедно с фармацевтично приемлив разредител, или носител.
8. Състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че е подходящ да се прилага за дозиране под формата на капсула.
9. Използване на полиморфен дофетилид Р162 съгласно претенция 1, 2 или 3 или на негов фармацевтично приемлив състав съгласно претенция 7 или 8, като лекарствено средство.
10. Използване на полиморфен дофетилид Р162 съгласно претенция 1, 2 или 3 или на негов фармацевтично приемлив състав съгласно претенция 7 или 8, за получаване на антиаритмично средство.
11. Използване на полиморфен дофетилид Р162 съгласно претенция 1, 2 или 3 или на негов фармацевтично приемлив състав, съгласно претенция 7 или 8, за получаването на лекарствено средство за лечение на сърдечна недостатъчност, по-специално конгестивна сърдечна недостатъчност.
12. Използване на полиморфен дофетилид Р162 съгласно претенция 1, 2 или 3 за получаване на лекарствено средство за лечение на сърдечна аритмия, като същият се дава в ефективно количество на животни, включително хора, нуждаещи се от такова лечение.
13. Използване на полиморфен дофетилид Р162 съгласно претенция 1, 2 или 3 за получаване на лекарствено средство за лечение на сърдечна недостатъчност по-специално на конгестивна сърдечна недостатъчност като същият се дава в ефективно количество на животни, включително хора, нуждаещи се от такова лечение.
14. По същество чист, кристален, полиморфен дофетилид Р162а, който се охарактеризира посредством DSC, при което показва ендотермично топлинно явление при около 160°С.
15. Полиморфен дофетилид Р162а съгласно претенция 14, който след това се охарактеризира посредством PXRD рентгенограма, получена чрез облъчване с мед Κ-ος рентгенови лъчи (дължина на вълната = 1,5406 А), характеризиращ се с това, че показва главни пикове с междуплоскостно разстояние при dA 21,306,10,603, 7,054, 5,289, 5,114,5,094, 4,860, 4,572, 4,431, 4,260, 4,247, 4,228, 4,153, 4,136, 3,955, 3,870, 3,676, 3,607, 3,524, 3,435, 3,421, 3,384, 3,176, 3,038, 2,895, 2,778, 2,684, 2,559, 2,501, 2,486, 2,433, 2,326, 2,283, 2,248, 2,216, 2,171, 2,119, 2,051, 1,989 и 1,948.
16. Полиморфен дофетилид Р162а съгласно претенция 14, който след това се охарактеризира в инфрачервен спектър IR като mull in nujol, характеризиращ се с това, че показва абсорбционни ивици при 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 и 430 cm¹.
17. Метод за получаване на полиморфен дофетилид Р162а съгласно претенция 14, 15 или 16, характеризиращ се с това, че се състои в разтваряне на която и да е друга форма на дофетилид, включително и на смеси от тях, във воден разтвор на основа, регулиране на разтвора приблизително до pH 8,5, като се използва киселина, и събиране на продукта.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че основата е натриев хидроксид.
19. Метод съгласно претенция 17 или 18, характеризиращ се с това, че киселината е минерална киселина, например солна киселина.
20. По същество чист, кристален, полиморфен дофетилид Р143, който се охарактеризира посредством DSC, при което показва ендотермично топлинно явление при около 144°С.
21. Полиморфен дофетилид Р143 съгласно претенция 20, който след това се охарактеризира посредством PXRD рентгенограма, получена чрез облъчване с мед K-a_t рентгенови лъчи (дължина на вълната = 1,5406 А), характеризиращ се с това, че показва главни пикове с междуплоскостни разстояния при dA 10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807, 5,530, 5,375, 15 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539, 4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682, 3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263, 3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905, 2,859, 2,830, 2,803, 2,769, 2,672, 2,608 и 2,567. 20
22. Полиморфен дофетилид Р143 съгласно претенция 20 или 21, който след това се охарактеризира в инфрачервен спектър IR като mull in nujol, характеризиращ се с това, че показва абсорбционни ивици при 3266, 3123, 25 3107, 3041,3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607,1587, 1511, 1414,1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975, 959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 30 766, 752, 743, 718, 640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 и 429 cm¹.
23. Метод за получаване на полиморфен дофетилид Р143 съгласно претенция 20, 21 или 22, характеризиращ се с това, че се състои в разтваряне на която и да е друга форма на дофетилид, включително и на смес от тях, в метанол, пропускайки получения разтвор през колона със силициев диоксид, елуиране на колоната с метанол и концентриране на елуирания разтвор до сухо, при което се получава продуктът.
24. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа полиморфен дофетилид Р162а или полиморфен дофетилид 45 Р143, съгласно която и да е претенция от 14 до 16 и от 20 до 22, съответно, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
25. Използване на полиморфен дофетилид Р162а или на полиморфен дофетилид Р143, 50 съгласно която и да е претенция от 14 до 16 и от 20 до 22, съответно, или на техен фармацевтично приемлив състав, съгласно претенция 24, като лекарствено средство.

5
26. Използване на полиморфен дофетилид Р162а или на полиморфен дофетилид Р143, съгласно която и да е претенция от 14 до 16 и от 20 до 22, съответно, или на техен фармацевтично приемлив състав съгласно претенция 24 10 за получаването на антиаритмично средство.
27. Използване на полиморфен дофетилид Р162а или на полиморфен дофетилид Р143, съгласно която и да е претенция от 14 до 16 и от 20 до 22, съответно, или на техен фармацевтично приемлив състав съгласно претенция 24 за получаването на лекарствено средство за лечение на сърдечна недостатъчност, по-специално на конгестивна сърдечна недостатъчност.
28. Използване на полиморфен дофетилид Р162а или на полиморфен дофетилид Р143, съгласно която и да е претенция от 14 до 16 и от 20 до 22 за получаването на лекарствено средство за лечение на сърдечна аритмия, като същите се дават в ефективно количество на животни, включително хора, нуждаещи се от такова лечение.
29. Използване на полиморфен дофетилид Р162а или на полиморфен дофетилид Р143, съгласно която и да е претенция от 14 до 16 и от 20 до 22 за получаване на лекарствено средство за лечение на сърдечна недостатъчност, по-специално на конгестивна сърдечна недостатъчност, като същите се дават в ефективно количество на животни, включително хора, нуж-

35 даещи се от такова лечение.
30. Полиморфна форма съгласно претенция 1, 2, 3, 14, 15, 16, 20, 21 или 22, характеризираща се с това, че по същество чиста означава чистота, най-малко 95 % тегловни.

40
31. Полиморфна форма съгласно претенция 30, характеризираща се с това, че по същество чиста означава чистота, най-малко 98% тегловни.
32. Полиморфна форма съгласно претенция 31, характеризираща се с това, че по същество чиста означава чистота, най-малко 99% тегловни.