SK5862000A3 - Dofetilide polymorphs - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka polymorfov zlúčeniny, ktorá je známa ako dofetilid. Vynález sa hlavne týka nových polymorfov dofetilidu známych ako P162, P162a a P143, spôsobov ich výroby, kompozícií na ich báze a použitia takých polymorfov.

Doterajší stav techniky

Dofetilid, N-£4-(2- [2- [4-(metánsulf onamido) f enoxyjN¹-metyletylamínoJetyl) f enyljmetánsulfónamid,zodpovedá nasledujúcemu štruktúrnemu vzorcu

CH,

Dofetilid je opísaný v EP-A-0 245 997 ako antiarytmické činidlo, ktoré predlžuje dobu trvania akčného potenciálu v srdcovom svale a tkanive vedenia, čím zvyšuje refrakteritu k predčasnému vzruchu. Dofetilid teda patrí do triedy III antiarytmických činidiel podlá klasifikácie Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E.M.Vaughan Williams, Academic Press, 1980).Účinkuje v átriách, ventrikuloch a tkanive vedenia ako in vitro,tak in vivo a môže teda byt užitočný pri prevencii a liečení rad rôznych ventrikulárnych a supravent rikulárnych arytmií,včítane atriálnej a ventrikulárnej fibrilá / cie. Pretože nemení rýchlosť vedenia impulzov, má na rozdiel od iných antiarytmických liečiv (väčšinou z triedy I), menšiu tendenciu k precipitácii alebo zhoršení arytmií a tiež vyvoláva menej neurologických vedlajších účinkov. Tiež nemá negatívnu inotropickú účinnosť, a u pacientov s poškodenou funkciou srdcovej pumpy je oproti iným antiarytmickým činidlám výhodný.

• ·· ·· · · • · • · • · ··· ···· ·· ·· • · · • · ··· ·· • · • · • · · ·· ··

Použitie dofetilidu pri liečení zlyhania srdca, hlavne kongestívneho srdcového zlyhania, je opísané v európskej patentovej prihláške č.98306188.8, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.

* V súčasnej dobe sa dáva prednosť dofetilidu vo forme toboliek. Dofetilid je liečivo s vysokou účinnosťou, takže sa používa vo velmi nízkych dávkach. Pretože pri príprave takých toboliek bude potrebné velmi malé množstvo liečiva, je nevyhnutné, aby častice účinnej zložky boli malé, aby sa zaistila príprava homogénnej zmesi.

Doteraz známe spôsoby prípravy dofetilidu, ktoré sú opísané v EP-A-O 245 997 sú ťažko reprodukovateľné a bola nimi vyrobená zmes polymorfov dofetilidu P162/P162a, P162b/P136 alebo P162b/P136/P143, alebo v podstate polymorf P136 alebo P162b, z ktorých všetky majú sklon vykryštalovať v aglmerovanej forme, ktorú by bolo potrebné rozdrobiť ( napríklad mletím alebo mikronizáciou), aby sa získali požadované malé častice. Žiaden z týchto produktov by teda nebol vhodný na priame použitie pri príprave toboliek .

Úlohou tohto vynálezu je poskytnúť vhodnú, v podstate čistú kryštalickú polymorfnú formu dofetilidu, ktorú by bolo možno lahko, úsporne a reprodukovatelne pripravovať vo forme malých častíc s velkostou potrebnou na použitie v tobolkách,

J výhodne tak, aby sa pri výrobnom procese nemuselo liečivo mlieť.

Podstata vynálezu

Teraz sa s prekvapením zistilo, že splnenie takej úlohy sa dosiahne podlá tohto vynálezu, ktorý poskytuje v podstate čistú kryštalickú polymorfnú formu dofetilidu, známu ako P162 a spôsob jej výroby. Polymorf dofetilidu P162 kryštaluje z vodného acetonitrilu vo forme vločiek/doštičiek s konztistennou distribúciou velkosti malých častíc, 'pričom 90 % častíc je menších ako 45 um. Táto forma teda pred použitím pri formulácii toboliek nevyžaduje mletie. Je taktiež nehygroskopická v širokom rozmedzí hodnôt relatívnej vlhkosti, je chemicky a fyzikálne stabilná, rýchlo sa vivo a v komerčných množstvách ju možno rutinným a reprodukovatelným spôsobom absorbuje in pripravovať kryštalizácie podlá tohto vynálezu.

Predmetom vynálezu je teda v podstate čistý kryštalický polymorf dofetilidu P162, ktorý je charakterizovaný diferenciálnou skanovacou kalorimetriou (DSC), pri ktorej vykazuje endotermický termálny jav asi pri 162° C.

Polymorf dofetilidu P162 je ďalej charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramom (PXRD) získaným ožiarením medenými rentgenovými lúčmi K-alfa₁ ( vlnová dĺžka =1,5406 m.lO^-10). Tento difraktogram vykazuje hlavné piky s medzirovinnými vzdialenosťami pri d(m.l0^-10) 21,303, 10,597,

7,053,	5,288, 5,088, 4,856, 4,	793, 4,569	, 4,504	,4,430,	4,256,
4,230,	4,133, 3,956, 3,911,	3,866,	3,674,	3,606,	3,524 ,
3,424,	3,384, 3,309, 3,255,	3,171,	3,083,	3,038,	3,021,
2,893,	2,842, 2,776, 2,679,	2,598,	2,557,	2,503,	2,482,
2,436,	2,419, 2,399, 2,345 a 2	,323.

Polymorf dofetilidu P162 je ďalej charakterizovaný infračerveným (IR) spektrom (suspenzia v nujole), ktoré vykazuje absorpčné pásy pri 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, • ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • · · · ··« · β • · · · · · · · ··· ···« ·· ·· ·

538, 528, 509, 499, 461 a 431 cm“¹.

Polymorf dofetilidu P162 sa stal' dostupným vďaka prekvapujúcemu zisteniu, že sa vykryštalizovaním akejkolvek inej formy dofetilidu z vodného acetonitrilu získa ako produkt tento polymorf.

Predmetom vynálezu sú ďalej v podstate čisté, kryštalické polymorfy dofetilidu P162a a P143. Tieto polymorfy nie sú považované len za syntetické medziprodukty, ktoré možno ďalej spracovať za polymorf dofetilidu P136 vykryštalizovaním z vodného acetonitrilu, pretože tiež majú rovnaké terapeutické vlastnosti. Polymorfy dofetilidu P162a a P143 a P162b a P136 však pri príprave liečiva vo forme toboliek nie sú tak vhodné ako polymorf dofetilidu P162, a to predovšetkým preto, že na dosiahnutie požadovanej velkosti častíc je často potrebné mletie. Polymorfy dofetilidu P162a a P162b majú pri porovnaní s polymorfom dofetilidu P162 podobné práškové rentgenové difraktogramy (PXRD) a IR spektrá, ale rozdielne charakteristiky DSC. Rozdiely v teplotách topenia týchto polymorfov sú vyvolané rôznymi stupňami porúch v kryštálových štruktúrach týchto polymorfov.

V podstate čistý kryštalický polymorf dofetilidu P162a je charakterizovaný diferenciálnou skanovacou kalorimetriou (DSC), pri ktorej vykazuje endotermický termálny jav asi pri 160° C.

Polymorf dofetilidu P162a je ďalej charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramom (PXRD), získaným ožiarením medenými rentgenovými lúčmi K-alfa·^ vlanová dĺžka - 1,5406 m.io”¹⁰), ktorý vykazuje hlavné piky s

• · · ·· · ·	·· •	•	• · •	·· •	• ·
• ·	•	•	···	•	•
• ·	•	•	• ·	•	•
··· ····	··		• ·	• ·	•

medzirovinnými	vzdialenosťami pri d (m	.1010)	21,306,	10,603,
7,054,	5,289,	5,114,	5,094,	4,860,	4,572	, 4,431,	4,260,
4,247,	4,228,	4,153,	4,136,	3,955,	3,870	, 3,676,	3,607,
3,524,	3,435,	3,421,	3,384,	3,176,	3,038	, 2,895,	2,778,
2,684 ,	2,559,	2,501,	2,486,	2,433,	2,326	, 2,283,	2,248,
2,216,	, 2,171,	2,119,	2,051, 1,	989 a 1	,948.
	Polymorf	dofetilidu P162a je	ďalej	charakterizovaný
infračerveným	(IR)	spektrom	(suspenzia v	nujole),	ktoré

vykazuje absorpčné pásy pri 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 a 430 cm“¹.

V podstate čistý, kryštalický polymorf dofetilidu P143 je charakterizovaný diferenciálnou skanovacou kalorimetriou (DSC), pri ktorej vykazuje endotermický termálny jav asi pri 144° c.

Polymorf dofetilidu P143 je ďalej charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramom (PXRD) získaným ožiarením medenými rentgenovými lúčmi K-alfa·^ vlnová dĺžka = 1,5406 m.10 ^-1°), ktorý vykazuje hlavné piky s medzirovinnými

vzdialenosťami pri	d	(m.	10-10)	10,993,	9,006,	8,243,	6,769
5,807,	5,530,	5,	375,	5	,104,	4,998,	4,735,	4,575,	4,539
4,237,	4,179,	4,	159,	4	,019,	3,854,	3,705,	3,682,	3,601
3,562,	3,482,	3,	392,	3	,343,	3,331,	3,263,	3,227,	3,173
3,135,	3,082,	3,	009,	2	,946,	2,905,	2,859,	2,830,	2,803

2,769, 2,672, 2,608 a 2,567.

• ··· • ♦ «

Polymorf dofetilidu P143 je ďalej charakterizovaný infračerveným (IR) spektrom (suspenzia v nujole), ktoré vykazuje absorpčené pásy pri 3266, 3123, 3107, 3041, 3027, 3013, 2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1607, 1587, 1511, 1414, 1395, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1230, 1215, 1202, 1187, 1157, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 1018, 1005, 980, 975,

959, 940, 917, 853, 844, 831, 803, 785, 766, 752, 743, 718,

640, 613, 553, 536, 526, 509, 499, 455 a 429 cm ^-1.

Pod prívlastkom v podstate čistý sa v súvislosti s polymorfami dofetilidu P162a a P143 rozumie aspoň 95% (hmotn).čistota. Výhodnejšie sa pod pojmom v podstate čistý rozumie aspoň 98 % (hmotn.) čistota a najvýhodnejšie aspoň 99 % (hmotn.) čistota.

Polymorf dofetilidu P162 možno pripraviť kryštalizáciou akejkolvek formy dofetilidu, včítane jeho polymorfných zmesí, z vodného acetonitrilu. Ako kryštalizačnému rozpúšťadlu sa dáva prednosť zmesi acetonitrilu a vody v objemovom pomere od 98,5 : 1,5 do 99,5 : 0,5. Výhodnejšie sa používa zmes acetonitrilu avody v objemovom pomere asi 99 : 1.

Polymorf dofetilidu P162a možno pripraviť tak, že sa akákoľvek iná forma dofetilidu rozpustí vo vodnom roztoku vhodnej bázy, ako hydroxidu sodného, hodnota pH vzniknutého roztoku sa nastaví asi na 8,5 za použitia vhodnej minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, a zhromaždí sa produkt. Ked sa pri tomto postupe použije hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková, môže dôjsť k súčasnému vyzrážaniu chloridu sodného ako nečistoty.

Polymorf dofetilidu P143 možno pripraviť tak, že sa ·· akákoľvek iná forma dofetilidu rozpustí v metanole, získaný roztok sa aplikuje na stĺpec silikagélu, ktorý sa eluuje metanolom a eluovaný roztok sa za zníženého tlaku skoncentruje do sucha za vzniku kryštlického produktu.

Syntetické spôsoby prípravy dofetilidu sú opísané v EP-A-0 245 997 a dalej v referenčných príkladoch.

Na stanovenie antiarytmických farmakologických účinkov polymorfov dofetilidu sa použije izolované srdcové tkanivo psa. Z oboch predsiení sa izoluje pravá ventrikulárna trabekula, papilárny sval alebo Purkyňove vlákna, uloží sa do kúpela pre orgány obsahujúce fyziologický solný roztok a elektricky sa stimulujú. Výsledný akčný potenciál sa meria za použitia intracelulárnych mikroelektród. Stanoví sa účinok zvýšenia koncentrácie polymorfu v roztoku tvoriacim kúpe! na trvanie akčného potenciálu a na efektívnu refrakternú fázu (ERP). ERP sa meria stimuláciou tkaniva extrastimulmi, pričom sa intervaly medzi stimulmi progresívne skracujú, až do doby, kedy sa extrastimulom nepodarí vyvolať akčný potenciál. Tieto postupy sú v podstate opísané v Gwilt M., Arrowsmith J. E., Blackburn K.J et al., UK-68798. A novel potent and highly selective class III antiarrhythmic agent which blocks potassium channels in cardiac cells, J.Pharmacol.Exp Ther., 256 318 až 324 (1991).

Spôsoby stanovenia účinnosti polymorfov dofetilidu na liečenie srdcového zlyhania sú opísané v európskej patentovej prihláške č. 98306188. 8.

Polymorfy dofetilidu možno podávať samotné, obyčajne sa však podávajú v zmesi s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, ktoré sa volia s prihliadnutím na zamýšlaný spôsob ⁹ 99 ·· · · · · ·· · · ··· ··· • · · · ··· · · · · · ·· · · · · ·· ···· ·· ··· ···· ·· ·· ·· φ podávania s štandardnú farmaceutickú prax. Napríklad je možné podávať ich perorálne vo forme tabliet, ktoré obsahujú také excipienty, ako je škrob alebo laktózu/ alebo vo forme toboliek, ktoré obsahujú tieto polymorfy samotné alebo v zmesi s excipientami, alebo vo forme elixírov alebo suspenzií obsahujúcich aromatizačné alebo farbiace činidlá. Taktiež ich možno podávať parenteráInými injekciami, napríklad • intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pri parenterálnom podávaní sa najvýhodnejšie používajú sterilné vodné roztoky, ktoré môžu obsahovať aj iné soluty, ako je napríklad sol alebo glukóza v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku v krvi.

Polymorfy dofetilidu sa uprednostnené podávajú vo forme toboliek. Také prípravky možno pripraviť tak, že sa polymorf dofetilidu zmiesi s vhodnými nosičmi alebo excipientami, ako mikrokryštalickou celulózou, sušeným kukuričným škrobom, koloidným oxidom kremičitým a stearánom horečnatým.

Pri podávaní človeku s cielom liečenia srdcových stavov, ako sú ventrikulárne a supraventrikulárne arytmie, včítane atriálnej a ventrikulárnej fibrilácie, sa u priemerného dospelého pacienta (70 kg) predpokladá, že orálna denná dávka zlúčeniny bude v rozmedzí od 0,125 do 1 mg, vhodne od 0,25 do 1 mg za deň, ktorá môže byt rozdelená až do

J dvoch čiastkových dávok. Jednotlivé tablety alebo tobolky pre typického dospelého pacienta môžu napríklad obsahovať 0,125 ·* až 0,5 mg účnnej zlúčeniny spolu s farmaceutický vhodným riedidlom, excipientom alebo nosičom. V závislosti od hmotnosti a stavu liečeného subjektu však bude dochádzať k odchýlkam od vyššie uvedených údajov, čo je lekárskym praktikám jasné.

Vhodné dávky polymérov dofetiitu na liečenie srdcového ·· • · ···· ·· ·· ··

J · · · · · • · ··· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · zlyhania sú uvedené v európskej patentovej prihláške 98306188.8

Pod pojmom ”liečenie sa rozumie kurativne, paliatívne alebo profylaktické ošetrenie.

Predmetom vynálezu teda je:

(i) v podstate čistý, kryštalický polymorf dofetilidu P162, P162a a P143, (ii) spôsob výroby v podstate čistého, kryštalického polymorfu dofetilidu P162, P162a a P143, (iii) farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje v podstate čistý kryštalický polymorf dofetilidu P162, P162a alebo P143 spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, (iv) farmaceutická kompozícia vo forme toboliek, podstata ktorej sa zakladá na tom, že obsahuje v podstate čistý kryštalický polymorf dofetilidu P162, P162a alebo P143 spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, (v) v podstate čistý kryštalický polymorf dofetilidu P162a a P143 na použitie ako liečivo, (vi) použitie v podstate čistého kryštalického polymorfu dofetilidu P162, P162a a činidla, (vii) spôsob liečenia živočíchovi, ako človeku, podáva účinné množstvo v

P143 na výrobu antiarytmického srdcovej arytmie, pri ktorom sa ktorý také liečenie potrebuje, podstate čistého kryštalického

• ··		··		··	··
·· · ·	•		•	•	•	•	··
• ·	•		•	···	•	Φ
• ·	•		•	• ·	•	•
·······		··		··	··	• ·

polymorfu dofetilidu P162, P162a a P143 alebo farmaceutické kompozície na jeho báze, (viii) použitie v podstate čistého kryštalického polymorfu dofetilidu P162, P162a a P143 na výrobu liečiva na liečenie srdcového zlyhania, hlavne kongestívneho srdcového zlyhania, a (ix)spôsob liečeina srdcového zlyhania, hlavne kongestívneho srdcového zlyhania, pri ktorom sa živočíchovi, ako človeku, ktorý také liečenie potrebuje, podáva účinné množstvo v podstate čistého kryštalického polymorfu dofetilidu P162, P162a alebo P143 alebo farmaceutické kompozície na jeho báze.

V nasledujúcich príkladoch realizácie príprava nových polymorfov dofetilidu P162, známeho polymorfu dofetilidu P162b. Údaje z analýzy velkosti častíc reprezentatívnych polymorfov sú uvedené v tabulkách 1 až 5.

je ilustrovaná P162a a P143 a PXRD, IR, DSC a vzoriek týchto

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

Polymorf dofetilidu P162

K miešanému roztoku acetonitrilu ( 18 litrov) a vody (180 ml) sa pridá dofetilid¹ ( 3,62 kg). Výsledná zmes sa zahrieva, kým sa nedosiahne úplné rozpustenie pevnej látky.

Horúci roztok sa prefiltruje cez vrstvu s pomocnou • · ·· • · · • · ··· ·· • · · • · • · · · • · ·· • · ·· · filtračnou látkou CLARCEL-FLc/^R) (pripravenú postupom opísaným v poznámke 1 nižšie). Filtračná vrstva sa premyje acetónitrilom. Filtrát sa mieša a ochladí na teplotu okolia. Výsledná suspenzia sa nechá granulovať 18 -hodín pri teplote miestnosti. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje acetónitrilom ( 2 x 400 ml). Produkt sa vysuší za zníženého tlaku pri 70° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,043 kg).

Poznámka:

¹ Východiskovú látku je pred použitím možno prečistit aktívnym uhlím za použitia nasledujúceho postupu:

K miešanému roztoku acetonitrilu ( 10 145 ml) a vody (101 ml) sa pridá dofetilid (2028,9 g). Výsledná zmes sa zahrieva, kým sa nedosiahne úplné rozpustenie pevnej látky. K roztoku sa pridá odfarbovacie uhlie (BDH^^R\ 202,9 g) a vzniknutá zmes sa 15 minút zahrieva na spätný tok.

Dopredu potiahnutá filtračná vrstva sa pripraví tak, že sa pomocná filtračná látka CLARCEL-FLO^R(200 g) suspenduje v acetonitrile ( 1000 ml) a výsledmá zmes sa filtráciou za zníženého tlaku nanesie na papierovú membránu. Filtrát sa zahodí a vrstva sa premýva acetónitrilom ( 1000 ml), kým ňou neprechádza čistý filtrát a potom presakuje tak dlho, kým nie je pevná, ale je vlhká. Premývacie lúhy sa zahodia.

Horúci roztok dofetilidu sa za zníženého tlaku prefiltruje cez túto vrstvu a filtrát sa za miešania ochladí na teplotu miestnosti. Suspenzia sa nechá granulovat 18 hodín pri teplote miestnosti. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje sa acetónitrilom ( 2 x 200 ml) a produkt sa vysuší za zníženého tlaku pri 70° C. Získa sa 1525,6 g látky.

·· • · ··· ···· • · · · ·· ··

Príklad 2

Polymorf dofetilidu P162a

Dofetilid ( lOOg) sa za miešania rozpustí v roztoku hydroxidu sodného ( 25g) vo vode ( 1000 ml). Výsledný roztok sa 30 minút pri teplote okolia spracováva odfarbovacím uhlím ( 5 g), potom sa odfarbovacie uhlie odfiltruje. Hodnota pH filtrátu sa koncentrovanou kyselinou chlorvodíkovou nastaví na 8,5. Výsledná zmes sa 90 minút nechá granulovat. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou ( 2 x 100 ml) a rozpustí v roztoku hydroxidu sodného ( 52 g) vo vode ( 1000 ml) a zopakuje sa prečistenie odfarbovacím uhlím opísané vyššie. Hodnota pH filtrátu sa vyššie opísaným spôsobom nastaví na 8,5. Vzniknutá zmes sa 90 minút nechá granulovat. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší sa za zníženého tlaku pri 70 ° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ( 93,3 g).

Príklad 3 (referenčný)

Polymorf dofetilidu P162b

Dofetilid (37,0 g) sa za miešania pri teplote miestnosti rozpustí v acetóne ( 750 ml). Výsledný roztok sa vyčíri filtráciou cez vrstvu s pomocnou filtračnou látkou CLARCEL-FLC>(^r) . Filtrát sa za zníženého tlaku odparí, pričom sa zaistí, aby teplota neprekročila 20 °C. Výsledný sirup vykryštalizuje. Po prídavku acetónu ( 100 ml) sa filtráciou zhromaždí pevná látka, ktorá sa vysuší cez noc pri 70 ° C.

Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ( 29,1 g).

Príklad 4( referenčný)

Polymorf dofetilidu P162b

Dofetilid sa zahreje na teplotu asi o 5⁹ C vyššiu ako je jeho teplota topenia a potom sa ochladí na teplotu okolia, čím sa získa nekryštalická sklovitá látka. Táto sklovitá látka sa potom zahreje na 70 až 125 °C za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme kryštalickej pevnej látky.

Príklad 5

Polymorf dofetilidu P143

Dofetilid ( 60 g) sa za miešania rozpustí v metanole ( 6000 ml). Výsledný roztok sa umiestni na stĺpec silikagélu (WOELM typ TSC^^R\ 1000 g). Stĺpec sa eluuje metanolom.

Prvých 12 litrov eluovaného roztoku sa za zníženého tlaku skoncentruje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme prášku, ktorý sa vysuší za zníženého tlaku pri 60° C (54,9 g).

Príklad 6

Polymorf dofetilidu P162

Polymorf dofetilidu P162a sa nechá vykryštalizovat z vodného acetonitrilu podobným postupom, ako je opísaný v príklade 1, čím sa získa polymorf dofetilidu P162.

Príklad 7

Polymorf dofetilidu P162

Polymorf dofetilidu P162b sa nechá vykryštalizovat z vodného acetonitrilu podobným postupom, ako je opísaný v príklade 1, čím sa získa polymorf dofetilidu P162.

Príklad 8

Polymorf dofetilidu P162

Polymorf dofetilidu P143 sa nechá vykryštalizovať z vodného acetonitrilu podobným postupom, ako je opísaný v príklade 1, čím sa získa polymorf dofetilidu P162.

Referenčné príklady 1, IA, 2, 2A, 3, 3A a 4

V nasledujúcich referenčných príkladoch 1, IA, 2, 2A, 3 a 3A sa opakujú podmienky kryštalizácie opísanej v príkladoch 7, 19, 20, 21 a 22 EP-A-0 245 997. Odborníkovi v tomto odbore bude jasné, že spôsoby syntézy použité pri príprave difetilidu vo všetkých príkladoch opísaných v EP-A-0 245 997 nebudú mať žiaden vplyv na vzniknutý polymorf/zmes polymorfov. Ten je určený čisto použitými kryštalizačnými podmienkami. Teploty topenia boli stanovené za použitia prístroja Electrothermal IA9100 v spojení s benzanilidovým referenčným štandardom.

Údaje z PXRD, IR, DSC a analýzy veľkosti častíc produktov získaných podľa referenčných príkladov sú uvedené v tabuľkách 1 až 5.

Pri žiadnom z postupov podľa referenčných príkladov 1, IA, 2, 2A, 3 a 3A sa nezíska v podstate čistý polymorf dofetilidu P162, P162a alebo P143.

V referenčnom príklade 4 je opísaný spôsob prípravy • ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · ··· · · • · ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · dofetilidu, ktorý sa použije ako východiskové látky pri realizácii príkladov 1 až 5 a referenčných príkladov 1, IA, 2, 2A, 3 a 3A.

Referenčný príklad 1 ( vzťahuje sa k príkladom 21 a 22 EP-A-0 245 997)

Zmes polymorfov dofetilidu P136/P162b

Dofetilid (5,0 g) sa suspenduje v etylacetáte ( 100 ml). Výsledná zmes sa zahrieva k spätnému toku, pričom po 15 minútach tohto zahrievania sa k nej pridá ďalší etylacetát ( 100 ml) a po ďalších 15 minútach sa prídavok etylacetátu ( 100 ml) zopakuje. Horúci roztok sa prefiltruje a ochladí - ku žiadnej kryštalizácii však nedôjde. Roztok sa zahreje k spätnému toku, odparením rozpúšťadla skoncentruje asi na 100 ml, ochladí a cez noc nechá stáť pri teplote miestnosti. Kryštalický produkt sa zhromaždí filtráciou, premyje sa chladným etylacetátom a vysuší. Získa sa 1,7 g produktu o teplote topenia 160 až 161 ° C í *Benzanilidový štandard (literatúra: teplota tpenia 163 °C) teplota topenia : 164 až 165 °C

Referenčný príklad 1 A ( vzťahuje sa k príkladom 21 a 22 EP-A-0 245 997)

Zmes polymorfov dofetilidu P162/P162a

Nedostatok reprodukovateínosti spôsobu podía príkladov 21 a 22 EP-A-0 245 997 je doložený skutočnosťou, že za opätovného použitia kryštalizačných podmienok uvedených v referenčnom príklade 1 z 20 0 g dofetilidu získa zmes polymorfov dofetilidu P162/P162a.

• · · ·· ·· ·· ···· ··· · · · • · · · ··· · · ·· ···· ··· ······· ·· ·· ·· ···

Referenčný príklad 2 ( vzťahuje sa k príkladom 19 a 20 EP-A-O 245 997)

Zmes polymorfov dofetilidu P136/P162b

Dofetilid ( 5,0 g) sa pridá k etylacetátu ( 300 ml). Výsledná zmes sa mieša a zahrieva k spätnému toku, kým nedôjde k úplnému rozpusteniu. Horúci roztok sa prefiltruje a filtrát sa zmiesi s n-hexánom ( 100 ml). Vylúči sa biela zrazenina a vzniknutá suspenzia sa nechá granulovat cez noc pri teplote miestnosti. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje n-hexánom a vysuší. Získa sa 3,7 g produktu o teplote topenia 158 až 160 °C.

Benzalidinový štandard ( literatúra : teplota topenia 163°C) teplota topenia : 164 až 165 °C

Referenčný príklad 2A ( vzťahuje sa k príkladom 19 a 20 EP-A-O 245 997)

Zmes polymorfov dofetilidu P136/P162b//143

Nedostatok reprodukovatelnosti spôsobu podlá príkladov 19 a 20 EP-A-O 245 997 je doložený skutočnosťou, že sa za kryštalizačných podmienok uvedených v referenčnom príklade 2 za použitia 20,0 g dofetilidu získa zmes polymorfov dofetilidu P136/P162b/P143.

Referenčný príklad 3 ( vzťahuje sa k príkladu 7 EP-A-O 245 997 )

Polymorf dofetilidu P136 • ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ··· ·· ···· ·· ··· ···· ·· ·· ·· ·

Dofetilid ( 10,0 g) sa pridá k etylacetátu ( 200 ml). Výsledná zmes sa zahrieva k spätnému toku. Vzniknutá suspenzia sa po kvapkách miesi s metanolom, kým nedôjde k jej úplnému rozpusteniu. Horúci roztok sa prefiltruje a ochladí. K žiadnej kryštalizácii však nedôjde. Roztok sa zahieva k spätnému chodu, aby sa odparilo rozpúšťadlo, až do začatia kryštalizáie. Výsledná zmes sa ochladí, 4 hodiny nechá granulovať, potom sa prefiltruje a filtrát sa vysuší. Získa sa 2,6 g produktu o trplote topenia 147 až 148 ° C f *Benzanilidový štandard ( literatúra: teplotatopenia 163° C) teplota topenia : 164 až 165 ° C

Referenčný príklad 3A ( vzťahuje sa k príkladu 7 EP-A-0 245 997 )

Polymorf dofetilidu P162b

Nedostatok reprodukovatelnosti spôsobu podía príkladov 7 EP-A-0 245 997 je doložený skutočnosťou, že sa za kryštalizačných podmienok uvedených v referenčnom príklade 3 za použitia 20,0 g dofetilidu získa polymorf dofetilidu P162b.

Referenčný príklad 4

N- £4- (2- Γ2- Í4- (metánsulfonamido) f enoxy] -N¹-metyletylamínoJ etyl)fenyl]metánsulfónamid (dofetilid) ·· ·· ·· • · ··· ··· • · · ··· · · • · · · · · · • ···· ·· ·· ·· ·

(i) N-Metyl-N- [2-(4-nitrofenoxy)ety 1J-4-nitrofenety 1amín

K miešanej deionizovanej vode ( 60 ml) sa pridá hydrochlorid N-metyl-2-(4-nitrofenyl)etylamínu (J.Med.Chem., 33, 873 až 877, 1990) (20,0 g), 4-(2-chlóretoxyJnitrobenzén (J.Org.Chem., 49, 3114 až 3121, 1984) ( 18,61 g) , bezvodý uhličitan draselný ( 14,04 g), jodid draselný (3,06 g) a tetra-n-butylamóniumjodid (1,70 g). Výsledná zmes sa 3 hodiny • ·· ·· ·· ·· ·· · · ··· ··· • · · · ··· · · • · · · ·· ··· · ·· · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· · zahrieva k spätnému toku, ochladí sa asi na 40° C a pridá sa k nej etylacetát ( 100 ml). Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa premyje etylacetátom ( 2x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou ( 50 ml) ( je možné použiť vodný roztok chloridu sodného), skoncentrujú za zníženého tlaku na objem obsahujúci 2 ml na 1 g titulnej zlúčeniny ( na základe teoretického výťažku) a pridajú sa k nim dva objemy etanolu. Výsledná zmes sa mieša a cez noc sa nechá granulovať pri teplote okolia. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje etanolom ( 2 x 100 ml)a vysuší za zníženého tlaku pri 40 ° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. ( 21,34 g, 67 %).

(ii) N-metyl-N-£2-(4-amínofenoxy)etyl] -4-amínofenetylamín

K metanolu ( 2000 ml) sa pridá zlúčenina získaná v stupni (i) (200 g) a 5 % (hmotn.) paládium na uhlíku (obsahujúci 50 % vody) ( 20 g). Vzniknutá zmes sa mieša a hydrodénuje za tlaku 414kPa až do ukončenia absorpcie vodíka. Potom sa odfiltruje katalyzátor, ktorý sa premyje metanolom ( 2 x 100 ml). Filtrát a premývavie lúhy sa spoja a odparia za zníženého tlaku na malý objem. Zvyšok rozpúšťadiel sa odstráni azeotropickou destiláciou s toluénom a na záver tohto procesu sa objem roztoku doplnia toluénom asi na 400 ml (celkovo sa použije asi 800 ml). Reakčný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a asi 90 minút sa nechá granulovať. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje toluénom ( 100 ml) a vysuší za zníženého tlaku pri 40 ° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ( 152,3 g, 93 %).

(iii) N-£4-(2-C2- £4-(metánsulfonamido)fenoxyj-N¹-metyletylamínojetyl)fenylJmetánsulfonamid (dofetilid)

K miešanému acetonitrilu ( 235 ml) sa pridá zlúčenina • ·· ·· ·· ·· ·· · · ··· ··· • · · · ··· · · ·· ···· ·· ··· ···· ·· ·· ·· · získaná v stupni (ii) ( 57,0 g) a potom trietylamín ( 50,5 g). Ku vzniknutej zmesi sa pomaly počas 30 minút pridá roztok metánsulfonylchloridu ( 57, 2 g) v acetonitrile ( 50 ml)¹. Vzniknutá zmes sa 90 minút mieša a potom sa rozloží vodou ( 200 ml). K vodnej zmesi sa pridá uhličitan sodný ( 26,7 g). Výsledná zmes sa 20 minút mieša a destiláciou sa jej objem zmenší na polovicu ², pridá sa k nej voda(200 ml) a jej objem sa opát zmenší na polovicu. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej hydroxid sodný vo forme peliet ( 16,0 g). Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote okolia³, počas 30 minút sa k nej prikvapká koncentrovaná kyselina chlorovodíková ( 35 ml). Vzniknutá zmes sa 90 minút nechá granulovať. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, premyje vdou ( 2 x 70 ml) a vysuší za zníženého tlaku pri 60 ° C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ⁴ ( 87, 4 g, 99 %).

Poznámky:

¹ Počas prípravku sa teplota reakčnej zmesi nechá vzrást nad 50 °c.

² To možno tiež dosiahnuť odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku.

³ Malo by sa zaistiť, že zmes po tomto období má pH>13. Ak nemá, je potrebné pridať ďalšiu bázu, aby sa také pH dosiahlo.

⁴ Podlá HPLC ju ďalej príklad 1).

má táto látka prečistiť za viac ako 99 % čistotu a možno použitia aktívneho uhlia ( viď

Analytické údaje

a. PXRD

Práškové rentgénové difraktogramy boli stanovené za

• ·· • · · • ·	• ·	• · • ···	• · • · • ·	• ·
• •	• •
• ·	•	•	• ·	•
·· ····	··		• ·	··	• ·

použitia práškového rentgénového difraktográmu Siemens D5000 vybaveného automatickým meničom vzoriek, théta-théta goniometrom, automatickými štrbinami na divergenciu lúčov, sekundárnym monochromátorom a scintilačným čítačom.

Vzorky na analýzu sa pripravia tak, že sa prášok naplní do dutiniek o priemere 12 mm a o hĺbke 0,25 mm, ktoré boli vyrezané do silikónovéj základovej doštičky na vzorky. Každou vzorkou sa otáča za ožarovania rentgénovými lúčmi medi K-alfají vlnová dĺžka = 1,5406 m.10 ^_1° ) rentgenovej trubice, ktorá pracuje pri 40 kV/40mA. Analýza sa realizuje za použitia goniometra nastaveného na režim snímania 5 sekúnd/0,02⁰ v rozmedzí 2° až 55° uhla 2-théta.

Na obr. 1 dofetilidu P162.	je	znázornený	PXRD	difraktogram	polymorfu
Na obr. 2 dofetilidu P162a.	je	znázornený	PXRD	difraktogram	polymorfu
Na obr. 3 dofetilidu P162b.	je	znázornený	PXRD	difraktogram	polymorfu
Na obr. 4 dofetilidu P143.	je	znázornený	PXRD	difraktogram	polymorfu
Na obr. 5	je	znázornený	PXRD difraktogram produktu z

referenčného príkladu 1.

Na obr.	5A je	znázornený	PXRD difraktogram produktu
referenčného	príkladu	IA.
Na obr. referenčného	6 je príkladu	znázornený 2.	PXRD	difraktogram	produktu
Na obr.	6A je	znázornený	PXRD	difraktogram	produktu

• ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · ··· · · • ········· ·· ···· ·· ··· ···· ·· ·· ·· ·

PXRD difraktogram produktu referenčného príkladu 2A.

Na obr. referenčného je znázornený príkladu 3.

Na obr. 7A je znázornený PXRD difraktogram produktu referenčného príkladu 3A.

Na obr. 7B je znázornený PXRD difraktogram produktu z príkladu 6.

Na obr. 7C je znázornený PXRD difraktogram produktu z príkladu 7.

Na obr. 7D je znázornený PXRD difraktogram produktu z príkladu 8.

Zoznam píkov z vyššie uvedených obrázkov je uvedený v tabulke 1, kde d predstavuje medzirovinnú vzdialenost v

m.io“¹⁰ a I/Ij predstavuje relatívnu intenzitu.

·· ·· ·· • · • ··· • · · • · · · ·· ·· ····

Tabulka 1

P162	P162a‘	P162b	P143
d	l/lj	d	l/lj	d	I/I,	d	l/lj
21,303	74	21,306	40	21,508 10,640	24	10,993	5
10,597	5	10,603	2	2	9,006	3
7,053	4	7,054	2	7,073	3	8,243	12
5,288	4	5,289	2	5,292	3	6,769	5
5,088	18	5,114	16	5,098	20	5,807	7
4,856	36	5,094	19	4,868	37	5,530	18
4,793	3	4,860	34	4,580 4,436	17	5,375	100
4,569	15	4,572	16	100	5,104	5
4,504	3	4,431	100	4,270	16	4,998	54
4,430	100	4,260	15	4,250	17	4,735	11
4,256	17	4,247	14	4,234	20	4,575	62
4,230	36	4,228	16	4,140	17	4,539	33
4,133	18	4,153	11	3,961	23	/,237	20
3,956	28	4,136	16	3,921	9	4,179	25
3,911	8	3,955	20	3,679	11	4,159	41
3,866	5	3,870	4	3,528	19	. 4,019	45
3,674	15	3,676	9	3,426	6	3,854	24
3,606	3	3,607	4	3,388	6	3,705	4
3,524	24	3,524	17	3,172	4	3,682	7
3,424	7	3,435	5	3,090	4	3,601	18
3,384	8	3,421	6	3,040	8	3,562	5
3,309	3	3,384	6	2,895	7	3,482	9
3,255	2	3,176	3	2,842	5	3,392	40
3,171 3,083	3	3,038	6	2,782 2,684	4	3,343	18
4	2,895	7	3	3,331	22
3,038	9	2,778	3	2,559	6	3,263	6
3,021	6	2,684	3	2,504 2,492 2482 2,431	5	3,227	5
2,893	8	2,559	5	6	3,173	10
2,842	5	2,501	6	7	3,135 3,082	7
2,776	2	2,486	6	10	10
2,679	3	2,433	10	2,326	5	3,009	12
2,598	4	2,326	5	2,283	5	2,946	8
2,557	4	2,283	4	2,250	5	2,905	8
2,503	5	2,248	5	2,216	8	2,859	13
2,482	6	2,216	8	2,164	4	2,830	9
2,436	12	2,171	4	2,119	5	2,803	6
2,419	7	2,119	5	2,047 1,798	5	2,769	6
2,399	4	2,051	5	5	2,672	11
2,345	3	1,989	7	1,748	3	2,608	17
2,323	5	1,948	3	-	>	2ŕ567	9

• ···· • ··· • · · • · ·

B ··

T a b u 1 k a i - pokračovanie

Referend» . príklad1 P>	Referend·	Referend» .
príklad	2W	príklad	3' '
d	l/lj	dA	l/lj	dA	l/lj
21,243	26	21,252	25	11,793	3
11,808	3	12,384	1	11,028	1
10,606	2	11,815	2	9,911	6
9,937	6	10.567	2	9,183	2
9,207	2	9,925	4	8,513	1
8,540	2	9,135	2	8,262	1
8,317	2	7,721	4	7,715	5
7,755	8	7,042	2	6,638	4
7,049	2	6,633 6,300	2	6,280 6,237	9
6,658 6,309	4	7	10
10	6,229	7	5,874	1
6,243	10	5,603	7	5,610	'11
5,624	10	5,418 5,147	8	5,411 5,159	12
5,428	9	21 '	. 25
5,170	22	5,078	20	4,968	100
5,081	18	4,966	55	4,653	6
4,977	84	4,850	31	4,586	20
4,857	26	4,569	24	4,516	12
4,662	8	4,546	19	4,426	46
4,583 4,518	26	4,426	100	4,263	24
13	4,255	29	4,144	19
4,432 4,263	100	4,137	26	4,082	43
44	4,088	28	4,025	23
4,145 4,093	28	4,027	18	3,924	12
39	3,969	14	3,857	13
4,031	24	3,936	19	3,835	10
3,966	15	3,859	13	3,783	22
3,943	21	3,840	12	3,760	16
3,858	19	3,779	17	3,655	3
3,782	22	3,670	8	3,614	6
3,670	10	3,617	9	3,495	3
3,628 3,612	7	3,520	16	3,420	18
7	3,422 3,368	16	3,363	12
3,522	14	12	3,317 3 216	3
3425 3,370 3,222	20	3,311	6	13
15	3,217	9	3,155	12
11	3,158	10	3,113	7
3,164 3,123	13	3,116	7	3,063	5
10	3,048	8	3,022	3
3,109	10	2,901	9	2,950	5

Poznámky:

ipíky vplyvom znečistenia chloridom sodným boli vypustené. ^Zmes polymorfov dofetilidu Pl>6/P162b

ŽffléŠ polymorf ov dofetilidu P136/P162b ^Polymorf dofetilidu Plí6

Tabuľka 1 pokračovanie

49 ·· 99

9 4 9 9 9 9 9

9 4 944 4 4

4 4 9 9 9 4 4 4

944 9499 44 99 44 944

Referenč»	Referenč.	Referenč.
príklad 1A(S)	príklad	2A,S|	príklad	3A*7
d	l/lj	d	l/lj	d	l/lj
21,415	20	21,514	15	21,346	29
10,615	2	9,939	3	10,617	2
7,054	3	8,302	3	7,064	4
5,286	3	7,755	3	5,295	4
5,087	18	7,039	3	5,093	17
4,859	34	6,819 6,299	3	4,857	34
4,775	4	6	4,573	18
4,571	17	5,865	4	4,431	100
4,430 4,237 4,135	100	5,607	5	4,237	28
20	5,409	23	4,137 3,956 3,867	17
16	5,163	13	23
3,958	22	5,080	22	'5
3,907	7	5,025	26	3,676	11
3,861	4	4,975	40 ‘	3,602	. 4
3,675	10	4,852	34	3,524	20
3,607	4	4,749	9	3,423	8
3,524	19	4,577	26	3,384	7
3,420 3,386	6	4,548	28	3,173	5
6	4,429	100	3,088	6
3,309	3	4,259	31	3,038	9
3,175	3	4,214	25	2,892	8
3,076 3,039	5	4,156	24	2,850	6
8	4,141	27	2,778	3
2,895	8	4,097	26	2,682	4
2,848	5	4,031	22	2,599	4
2,836	5	3,866	17	2,555	5
2,777 2,682	4	3,782	14	2,503	6
4	3,687	11	2,483	7
2,599	4	3,521 '	20	2,433	9
2,556	5	3,417	16	2,322	6
2,500	5	3,340	11	2,245 2,216	6
2,481	6	3,229	8	11
2,431	9	3,161	9	2,163	5
2,398	5	3,018	10	2,118	6
2,324	5	2,910	10	2,052	5
2,277	4	2,899	10	•	-
2,245	6	2,844	11	-	-
2,215	9	2,744	8	-	-
2,161	4	2,714	7	-	-
2,116	6	2,681	10	-	-

Poznámky:

⁵Zmes polymorfov dofetilidu Pló2/Plô2a ^Zrnes polymorfov dofetilidu Pl'3ó/P162b/Pl43 ⁷ Polymorf dofetilidu Pló2b

25·

Tabulka 1 - pokračovanie • ·· ·· · · • · • · • · ··«···· ·· ·· ·· · • · · · · ·· • · ··· · · · • · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ···

P162 príklad 6	P162 príklad 7	P162 príklad 8
d	l/lj	d.	l/lj	d	l/lj
21,318	76	21,547	14	21,422	51
10,580	6	10,630	2	10,622	5
7,042	6	7,067	3	7,054	7
5,282	7	5,300	5	5,291	8
5,095	16	5,104	15	5,091	16
4,861	33	4,871	29	4856 4,782	37
4,790	4	4,798	3	3
4,574	15	4,438	100	4,568	15
4,501	5	4,279	15	4,505	5
4,429	100	4,237	34	4,429	100
4,224	52	4,143	20	4,230	66
4,137	19	3,964	28	4,132	'19
3,956 3,907 3,870	28	3,921	9	3,956	29
8	3,876	5 '	3,907	. 9
6	3,678 3,611	15	3,866	6
3,672	16	4	3,673	16
3,607	4	3,530 3,431	26	3,606	4
3,524	28	8	3523	34
3,425 3,386	10	3,391 3,315	8	3,422	8
9	3	3,382 3,307	8
3,307 3,252	3	3,264	3	3
3	3,178	5	3,256	3
3,172	5	3,087	4	3,172 3,083	5
3,083	5	3,043	11	4
3,038	12	2,896	10	3,041	12
3,019	8	2,849	6	3,023 2,893	9
2,894	11	2,778 2,684 2,601	3	9
2,847 2,777	6	4	2847 2828	5
3	5	5
2,679	4	2,559 2,508	6	2,775	3
2,602 2,559	5	6	2,682	4
5	2,486	7	2,556	4
2504 2,482	'6	2,439 2,419	13	2,503 2,482 2,437 2,398	5
7	8	6
2,438	13	2,400	5	12
2416	9	2,346	5	5
2,398	5	2,328	6	2,347	5
2,346	5	2,284	5	2,323	5
2,325	7	2,247	7	2,280	4
2,287	4	2,218	13	2,244	7

Diferenciálna skanovacia kalorimetria (DSC) sa realizuje za použitia zariadenia Perkin Elmer DSC-7 s automatickým meničom vzoriek. Približne 2 mg každej vzorky sa presne naváži do 50 ajI hliníkových misiek, ktoré sa obrubovaním uzavrú perforovaným viečkom.

Vzorky sa zahrievajú na 40 až 200° C, pričom teplota sa zvyšuje rýchlosťou 20° C/min, za premývania plynným dusíkom.

• ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · t··· • · 9 9 9 9

999 9999 99 99

9

9 b DSC

Na obr. 8 dofetilidu P162.	je	znázornený	DSC	termogram	pre	polymorf
Na obr. 9 dofetilidu P162a.	je	znázornený	DSC	termogram	pre	polymorf
Na obr. 10 dofetilidu P162b.	je	znázornený	DSC	termogram	pre	polymorf
Na obr. 11	je	znázornený	DSC	termogram	pre	polymorf

dofetilidu P143.

Na obr. 12 je znázornený DSC termogram pre produkt z referenčného príkladu 1.

Na obr. 12A je znázornený DSC termogram na produkt z referenčného príkladu IA.

Na obr. 13 je znázornený DSC termogram na produkt z referenčného príkladu 2.

Na obr. referenčného

13A je znázornený príkladu 2Ά.

DSC termogram na produkt z • ·· ·· ·· ·· ·· · · ··· ··· • · · · ··· · · • ········· • · ···· ·· ··· ···· ·· ·· ·· ·

Na obr. 14 je znázornený referenčného príkladu 3.	DSC termogram	na produkt
Na obr. 14A je znázornený referenčného príkladu 3A.	DSC termogram	na produkt
Na obr. 14B je znázornený príkladu 6.	DSC termogram	na produkt
Na obr. 14C je znázornený príkladu 7.	DSC termogram	na produkt
Na obr. 14D je znázornený príkladu 8.	DSC termogram	na produkt

Tepelné javy z vyššie uvedených obrázkov sú súhrnne uvedené v tabulke 2.

·· ·· • · • · · · · • · · ··· · · • ·· ·· ··· · • · · · · · · ····· ·· ·· · · vzorka tepelný jav

P162 pík=162,5° C (endoterm) začiatok=160,2°C entalpia=114,6J/g

P162a pík=159,8°C (endoterm) začiatok=157,5°C entalpia=104,9J/g

P162b pík=158,2°C (endoterm) začiatok=155,8°C entalpia=108,3J/g

P143 pík=144,3°C (endoterm) začiatok=141,6°C entalpia=138,2J/g

Produkt pík=136,3°C pík=139,4°C z ref.pr.(endoterm) (exoterm) začiatok=132,0°C entalp.=56,3J/g pík =141,2°C pík =156,8°C (endoterm) (endoterm) zač.=153,6°C ental.=67,1J/g

Produkt pík=134,4°C pík=137,4°C z ref.pr.(endoterm) (exoterm) začiatok=131,3°C entalp.=17,7J/g pík=139,8°C (endoterm) pík=153,3^uC (endoterm) zač.=148,7°C ental.=86,3J/g • ·

Produkt z ref.pr. 3	pík=137,0°C pík= 140,7 °C (endoterm) (endoterm) začiat=l34,7°C entalpia=129,4J/g
Produkt	pík=160,4°C
z ref.pr.	(endoterm)
IA	začiatok=158,3°C entalpia=106,8J/g
Produkt	pík=136,3°C pík=143,5°c	pík=153,4°C
z ref.pr.	(endoterm) (endoterm)	(endoterm)
2A	zač.=132,8°C zač.=140,l°C	zač.=149,3°C
	ental.=13,2 J/g ental.=12,6J/g	ental.=50,7J/g
Produkt	pík=159,8°C
z ref.pr.	(endoterm)
3A	zač.=157,7°C entalp.=106,lJ/g
Produkt	pík=162,0°C
z pr.6	(endoterm) zač.=160,l°C ental.=115,2J/g

Produkt z pr. 7	pík=164,l°C (endoterm) zač.=161,7°C entalp.=111,8J/g
Produkt	pík=162,8°c

z pr. 8 (endoterm) zač.=160,7°C entalp.=115,2J/g ·· ·· » · · » · ··· · · « • · « ·· ·· c IR

Infračervená (IR) spektroskopia sa robí na spektrometri Nicolet 800 FT-IR vybavenom MCT-B detektorom'. Všetky spektrá boli získané pri rozlíšení 2 cm^-1. Vzorky boli pripravené ako suspenzia v nujole a pred zoradením spektier umiestnené medzi

dve dosky KBr.
Na obr. 15	je	znázornené	IR spektrum	polymorfu
dofetilidu P162.
Na obr. 16	je	znázornené	IR spektrum	polymorfu
dofetilidu P162a.
Na obr. 17	je	znázornené	IR spektrum	polymorfu
dofetilidu P162b.
Na obr. 18	je	znázornené	IR spektrum	polymorfu
dofetilidu P143.
Na obr. 19	je	znázornené	IR spektrum	produktu	z
referenčného príkladu	1.
Na obr. 20	je	znázornené	IR spektrum	produktu	z
referenčného príkladu	2.
Na obr. 21	je	znázornené	IR spektrum	produktu	z
referenčného príkladu	3.

Zoznam píkov z obrázkov 15 až 21 je uvedený v tabulke 3, kde je zaznamenaný vlnočet všetkých píkov (cm^-1).

Zoznam píkov z obrázkov 15 až 18 je tiež uvedený v tabuíke 4, kde je pri každom piku zaznamenaný ako vlnočet (cm^-1), tak aj percento transmisie (%T).

• ·

·· ···· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ··

Tabuľka 3

P162	P162a	P162b	P143	Refer. príklad 1<υ	Refer. príklad 2(2)	Refer. príklad 3P)
				3285,9	3284,8	3286,3
* · · ’ S.	• <		' 3266,4'
3245,6	3245,6	3245,7		3246,2	3246,0
	. ' z	; 3123,5			3123,0/
			3106,7			3105,9
	s ,		3041,3			3042,8'
			3026,7
3012,8	3012,9	' :3012,6	3012,8	301 i ;5	3011,8	301Ô;i
	2950	-2850= pásy riujolu, vid	tiež ozn.K
2807,1	2807,1	2807,0		2806,8	2807,0	• 2808,4 2774,4
2776,2 '	.2776,3	/ 2776,2		. 2776-4,	2776,6
			2766,5	*	e
- '	* φ *		,2722,6	/2721,4	2721,9	ľ
			asi2610	asi 2670	asi 2670	asi 2670
1907,1			široký	široký	široký	široký
1907,1'	1906,7		S' *.
		1894,6	1894,8 1613,6.	1894,8	1894,8
J .. ' ·%’·*	S 2 ·.		16Ϊ4,0		1614,6j
1610,7	1610,6	1610,5
		1606,6	1606,0	1606,4	1605,97
1592,9 ' ·, v/ > , < s *· ŕ· «·	1592,9	1592,8 •Λ · > .	1587,1	1592,7 .1587,2.	1592,8 : 1587,6	1586^¾
1510,0	1509,9	1509,7	1511,2	1510,4	1510,4	1510,6
. '1463,6* . f zw	/ <1463,7*	1463,5*	1464,4*.	/1462,6*	1462,7*	1462,3*
			1414,3	1415,6	1415,3	1416,0
' 1397,6;	i 1397,3	.. . 1397,1	s ’ν/ζ ; z. .\ \·/	'
			1395,4 i 1376,9*	1395,4	1395,9	1394,3 1377,1^
'1377(7;	·,1377,7*	/ 1377,7*	-137,7,8*	1377,7*
1366,1	1366,1	1366,2			1369,3
: /1356,9 ?	/1356,8	1356,8	\ .z>: ., ' 1337,3 i''.	á1356;5 1338,5 ϊ v í - ' Z . . % A	'< 1356,8 1338,1	1338,8
••4321X	• >1321,3:	/1321,2	-
1319.0 . s···.
	Í . .Λ '· .< z	* ••ŕ· XVAZ .	/.Í316;3Í	; d 316,6	:1315^
			1301,5	1301,8	1301,0	1302,9
*/'1300,3'	ŕ /1300,2	ž/1300,0,	> > ' · v 'Ý •.•,Λ	- '//;	• % X 'x \ ,<	ŕ ' - Λ*· ÍS:
		1287,4	1287,1	1288,0	1286,1
/Í 276,8 '	*1276,8	ŕ/'1276,6	?; · > .		S- */.	ΐ—Ζ S
1251,5	1251,2	1251,1
	• * z ·	. 1248,0	. ŕ		ť/

• ·

Tabuľka 3 - pokračovanie • ·· ·· ·· ·· · · · · · * · · · ··· • · · · · ··· ···· ·· ··

P162	P 162a	P162b	P143	Refer. prípad	Refer. prípad	Refer. Prí^ad
				1246,0	1246,3	1245,8
			‘ 1230,5		1227,6
• 1219,9	1219,8 ;	'1219,6 f	1214,9	1220,0 '	1219,9	‘í .·£:« 1215,1
		r	1201,6	1197,7		' / ’/ť' 1197,5
			1186,8	1186,1	1186,0	1186,3. 1177,4
1170,9	1171,0	1171,0 '	1157,0	1170,7	1170,9
			1148,3		··.	1153,6
1146,1	1146,0 '	1145,9	1129,9	1146,2 ;	1146/3	. 1146,’3> 1130,1
1106,4	1106,4	1106,2	. 1110,0	1 í 09,7,	1107,6	moč/
1091,3	í 090,6 , . (sh)	Ί 089,6 .			s	Λ.
	<' <sh) -	1059,7			1059,7 > - J Jŕ-
1051,4	1051,4	1051,3	1050,6' 1042,9	' 1051,0
1031,3'	1042,0	1042,9	1042,9
1030,8	1031,4	í s	f	1032,6	. . % Λ?· v.
1022,7	1022,8	1022,7		1023,7	1023,1	1024,1
r (· ·.	/101.8,2 100ή9 979,6	1019,5 ,. 1004,9	1019,.7 1004,8	1019,3/ 1005,< • f / / .· s Λ·,'.·
993,9	993,8	/993,5/	993,9	/, 993,9
966,0	965,7	s s : ; 965,6	/975,0	;973,4;	973,5 966,1	~ .973,5;
		Λ'*?.	• 958,9	% s s	s· . * .	. ' íi/;'
	\ Λ*.*'			949,0	949,2 '939,1	948,8
934,1	\ > -\- 934,0	f e : , * \A *933,9	940,2	/'939/1 λ	939,5|
/925,5t	£925,6'/	/925 4 / •f . \ f f. ..	/'4· /* . 917,1	t t fr f s,/ ť ? 917,7	ú *' 92J,6 917,8 //903,9	v < .j1'···;··;: 917/
. 903,5	/903,4/,	/903,2/.		/904.1;/ 853,3 '	* 904j8g 854,3
ľ 851,3,	/851/2/	.:851/21	' /852,6 844,4	í / \\	; /852/	s ·. s s ' ‘ ϊ.-Λί

• · · ·

Tabuľka 3 - Pokračovanie ·· ·· • ♦ · • · ··· • · · · • · · · ·· ··

. P162	P162a	P162b	P143	Refer. prípad	Refer. príklad 2P)	Refer. príklad 3P>
		. 824,8 '	831,5	831,8	831,5	832,0
7 824,8	824,9/	s . · .· ’ ŕ -í	825,6 -.	- 825,3 .	., ·' -r F
		820,1
807,8,;	> 807,4.	1807,4 í	s·,. .		• · X z	Í Z , s
		803,1	804,0	804,5	803,6
	s <.	·. s	. 784,8	-	„ 786,4/
774,4	774,0	773,7	773,9	774,0
	* ' · ·.	• 765,9			<*
						762,2
		-.	• .752,3 742?7			·
	. 725,-7(br)	v 725,5(br)		í	• ŕ :
722,6(^			718,0 .		722,8	718,6;
	, ....	718,8
657,3	657,3	656,0		656,5	656,8	' /(639,3./
.	, '' s	1. .639,7	'639,3,	. 639,3
			613,2		/61.1,3/
z ’·		% z	. * ·	.611,3 .	611,2
602,6	602,4	602,3
-		ý -<· 1	z		;; ;;590;l^
585,9	585,8	585,7		586,4	586,2 ; : · ·
, 559,0 -	559,1	/559,0/;'	: s < ' . ·, «		'Λ'-'
	552,7
*	\ s ;	' > < t v·· ' S- .Λ	Η·.·χ· % , / . -- - í·	-.549,6	. 549,5	//549,8/¾
538,4 s s·	538,3	538,2 ·. i í	</535,8/	537,9 A ' '	537,9 .f Γ ' 1 , s	/< <
528,3	528,3	528,2
s f f f s .	' í-:- % S ΛS s 5	<520,2.	/.526,6	526,7	.526,5/ f· ·..
						520,8
(509,2 ,z	’ .5O9;o;·;	//508/9/	/ '-1508,9	//508,0/ ,	508,1:	i’* 507,9^
499,2	499,2 /460,8./.	499,0 /461,0:/	499,2	498,5	498.6	498,0
461,0·				' ris.
			459,7	460,0	459,6
* / · Λ	s ...	’ J ŕ ·* ·*< Λ *’	1./454,7/	%< * .A * % -v/	• í./ ./ ·. > ' · Ψ . s ?·	/'í. ., .
430.7 t · • /· JÄ f 1 ·.. ··$ S·. ->Λ·-	430.4	430,1		430,5	431,1 < λ.·\* r /	432,8
·, = ' -L·;. í . ·	F ?>/·-/ r	T. ./428/6*		AT? AÄ .;.v , ··

Poznámky:

^Zmes polymorfov dofetilidu P1^6/P162b o

Zmes polymorfov dofetilidu P136/P162b ^Polymorf dofetilidu Pl3ó ·· 99 ·· ·· • · · · · 9 9 9

9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 • 99 9999 99 99 99

Tabuľka

P162	I P162a	P162b	P143
cm	%T	Tliľ^i cm	%T	cm	%T	cm	%T
			' /S S	-		3266,4	20,29/'
3245,6	26,38	3245,6 t	24,48	3245,7	28,87
					3123,5 ' 3106,7	61,047 60,37 47,85 / 43,83
	•					3041,3
						30267 3012)8 .
3012,8	51,44	3012,9	45,31 1 3012,6	47,55 .	39,1 Q ?
2950- 2850:pásy nujolu viď	tiež ozn.k-
2807,1	63,58	2807,1 2776,3	59,32	2807,0	60,75 ;		A. f ,
2776,2	64,40	60,01	2776,2	61,17	2766,5	63,25 58,68
			' ·.			2722,6
						asi 2610	57,13
						(Br)
1907,1	( 93/41 .	1907,1'	94,68 f	1906,7	91,43 '
			1894,6 1614,0	82,75
			' I			65,51/
1610,7	84,73 | í	1610,6	84,54 í	1610,5	84,22
	S			.1606,6	54.,9.9 /
1592,9	86,23	1592,9	86,04	1592,8	85,52
					.1587,1	78,98./
1510,0'	31,50 j	1509,9 Ί 463.7	28,47	1509,7	33,45	1511,2	8,60
1463,6:·	1 23,69	16,35 ;	1463,5	22,79 :	1464.4*^	13,-2^
*· c· .		* ' · v s	'V·· Λ'	*	1414,3 ’ s	H · Ž Ζΐλ. 66,53 ·. ·. ^Ψ5· \
1397,6 -	>48,6 V	i 397,3	42,16	1397,1 1	46,46 ,
			1395,4	35,58
1377,7 1	45,67-	1377,7	'39,58 ,	1377,7	44,30 '	'4376,9*	38/607^
*	''.'s Χζ-ί	*·> Úc. f v	í '			/	••s «/Í. --·
1366,1	66,03	1366,1	62,58 67,92/>	1366,2	64,98
1356,9 \	071,07:1	4356,81	1356.8 ; Ί	69,75 '· •’-f	f 't · A
					1337,3 *' v / ?	12,86
,1321,4/	/'18,68',	4321,3.	47,69/,	1321,2	22,36 ,	s > 5 ŕ.·' ' ·* -/5-/.
				1319,0	10,65 .·.· yvíy'v Ί
	SA	; Λ	? / -.-z S· . %<*-. W	< ·		'J··. :
						1301,5	23,60
1300,3	139,81^ >?{ «. Z.·.·:·	1300,2 x	w;	1300,0	38,527:	y / 1287,4	33,75 s <.. I. ľ·:··· <»
1276,8 ;	¥57,92/	1276,8/	52,77 . . 1 VA i	1276,6'	55,61
1251,5	54,32 . ' ' ' '	1251,2	48,86	1251,1	52,56		• 35)37/
	<	- ’	/		1 1248,0

• ·· ·· · · • · • · • · ··· ···· • · • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·

Tabuľka 4 — pokračovanie

P162	P162a	P162b	P143
cm’’	%T	cm'’	%T	cm'1	%T	cm	%T
S ŕ	> z ·			....	>	1230,5	27,28 ' z k-
1219,9;	' 43,84	1219,8	37,96,	1219,6	42,27		ZZ · ·. s
				1214,9	44.47 61,98 <:<
	ŕ S		í s J		:	1201(6
						1186,8	65,50.
;1170,9.	66,62	1171,0	' 62,74	1171,0	65,32		Z z
					1157.0 r«	7,06 ’ z.
						1148.3	8,69
1146,1	, 10,87- * f	1146,0 .	11,76,	1145,9 f	15,56	, v z	> £ t · .· : . s\ v
						1129,9 -Ί 110,0	33,72
	A	. í Z'				'' 4271/
1106,4	63,35	1106,4	57,85	1106,2	59,14
1091,3	81,66	1090,6;	:80,59/	;1089,6.	78,73	1059,7	' 'K*/ 72,50 ‘'
1051/L·	'62/12.	1051.4 · / '	57t891í	1,051,3	59,7.6	1042,0
25,15 · - • ·,<
1030,8	'> 68/18.	>1031,<	65:66 ;	:1031,3	/66j08 “	*. Λ
1022,7	73,40	1022,8 , V , z . . % · , s '	72,44	1022,7	71,73
-	z ·z ,, ÍS-S	/ í ΓΛ’ s V-\	• S · .		1018.2 F	65/16$
						1004,9	39,30
'993,9; ' í	43,34 Λ F .	.993,8'	' 38/47 <	„·: 993,5 Λ f ’ · % <	, 42,33:	*	·· s ' • Z . Z Z Z. Z. A
					979,6	14,24 <16,684
		....... ’	--y	* / ;	. <£ > ;	'975,0
966,0	54,49 f	965,7	49.36	965,6	51,61
• Z	’/Ύ»	ŕ. t λ z. : , v. . ΐ'		958,9	' 56/46://
< > ·	ŕ si,·· ' s. ·\ ‘ % % Z ! Z.// • · z.-z	. ΐ	s . .·. <z->	J i'; ΐ '. z/%· / .	-.· - z- «· . ·, z-'vN. s.· N .	940,2	’ 55,22//
934,1 /,925,5 ŕ 'v.	79,38 ~ 72,03;	934,0 /ΐ.925,6;	79,14 l ''70,33 e .rt’z .J·	933,9 <925,4 1 Z ZZ z/	77,31 /70,06	917f1 I ·Λ% ŕ < I .. z S s	30,82
'♦&03&	6o;i$'	//903,4:	,.5800//	R903#	</56/70/
?í851ŕ3	-70,46.	..851/2	- 68,87.v	’.WČ	^68,50 .	^852,6	//53/44^
		844,4	57,06

·· ·· • · · • · ··· ···· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· · · • · • · • · ·· ·

Tabúl* ka 4 - pokračovanie

P162	I P162a	P162b	P143
cm’1	%T	cm’1	%T	cm1 i	%T	cm	%T
				i		831,5	50,93
824,'8 ·'	-64,37	.824,9/	61,56^	/824,8 |	/62,02	*	, ·?
807,8	' .78,81/	807,4,	(78,76	807,4 |	.7.6,12	803,1	56,74
		1 ' ŕ				784,8	68,95
774,4	36,35	774,0	31,38	773,7 |	35,34
		i	Ϊ		765.9 f .	57,9$\
	.			:Í	-	752,3 742,7 * ·	51,78-( 57,54
’ ..		725.7	79,71	.725,5 Í	75,5
		-. (br)	' (br) |
722,6	77,86			í
(br)				:
* y . > v		*				718,0	78,20’ '
657,3	67,41	657,3 1	65,23	656,0 |	64,07	'639,7 f
•Z	’ S «. .		1	61,93 i*
						613,2	58,32
· ΑΪ \	• - v/;	' s *;		’ ’h S	í '	í	í- · / ' í
602,6	81,33	602,4	84,03	602,3 i	78r67
f- \':λ·			’ . s j	i	s ť . %		• ’ · <
585,9	80,63J	585,8	83,12	585,7 !	77,98
559,0. ΗΛ 'Λ f	78,39 í	559/1	, 80,71 J	/559,0 j	- 76,17	>	. VA* '·
					552,7	62,39
s s ·	?	·· t · · z	• N	»	ϊ
538,4 C v . -s s s ·' .· ‘ s.	43,29 f '· · · .... .· Íbí	538,3 ??»'	39,69 . -... r- j.·· |	538,2 i	41,72	..535,8'	39rÍ4Ä
528.3 íh ..í·'?..'.	64,08 < '.-Yy; s : x Λ s	528,3 (V*	62,37 I • * . %· 7¾ ŕ H .	528,2 i í s · j ‘ Ί	60,02 'í í í Λ ζ · -s s$	.. 526,2 .	18,6/·;
509,2 .,	í;69r57Í	509,0 j;	·' /70,43	508,9	66,94	ý 508,9-	53,06J
499,2 ... . r. . 461,0(,	55,62 ; 85,33/	499,2 460,8 4	52,44 • 90,56	499,0 | 461;0 ? S. f ,	52,02 -'82:53 f	499,2 Ý-' >,	38,97 ’ j Λζ,· t
.«·' * ?.i · P..·. * ** ·>’·<%’-s	(-ť-..	^.7.. ;í-<	Λ, < - 5¾ . í s ·. <* w Λ ·. . S Λ	, * Ϊ	·· t *’ ? .. y.jŕ ·<. · i-v .	4547 << ..A }·. f
430,7	83,14	430,4	86,76	430,1 j	80,77
		-A·-...·	< .í		'••428,6.-	•83,40 J

• ···· ·· ·· • · · • · ··· ·· t · I • · • · · · ·· ·· • · ·· · d Velkosť častíc

Analýza velkosti častíc sa robí rozptylom laserového svetla za použitia zariadenia Malvern ' Mastersizer s. Približne 0,5 g každej vzorky sa pridá do 100 ml propan-2-olu. Výsledný nasýtený roztok sa prefiltruje, pridá sa ďalšia vzorka a disperguje sa ultrasonikáciou a potom miešaním. Z troch stanovení sa vypočíta priemerná hodnota velkosti častice ako D (v, 0,9).

Výsledky analýzy velkosti častíc polymorfu dofetilidu P162 a všetkých produktov z referenčných príkladov ΙΑ, 2A a 3A sú uvedené v tabulke 5.

Tabulka 5 vzorka výsledok

polymorf	dofet.P162	90%	častíc	je	menších	ako	45	um
produkt	Ί z ref. pr. IA	90%	častíc	je	menších	ako	53	um
produkt	z ref.pr. 2A2	90%	častíc	je	menších	ako	368	um
produkt	z ref.pr. 3A	90%	častíc	je	menších	ako	14	um

Poznámky:

^1,2 Na rozdiel od polymorfu dofetilidu P162 každý z produktov z referenčných príkladov ΙΑ, 2A a 3A obsahuje zmes jemnej látky a velkých hrudiek o velkosti 6 až 8 mm. Po sonikácii každého z produktov z referenčného príkladu ΙΑ, 2A a 3A v nasýtenom roztoku v produktoch z referenčných príkladov IA a 2A zostáva mnoho velkých hrudiek, ktoré neboli zahrnuté do robenej analýzy velkosti častíc. Výsledky tejto analýzy pre produkt z referenčných príkladov lAa 2A teda nie sú presné, pretože boli analyzované len jemnejšie frakcie.

Z výsledkov uvedených v tabulke 5 vyplýva, že okrem polymorfu dofetilidu P162 len produkt z referenčného príkladu 3A mal 90 % častíc menších ako 45 Aim. Tento produkt z referenčného príkladu 3A mal však 90 % svojich častíc menších ako 14 /um, ktoré sú považované za príliš malé na to, aby boli vhodné na použitie v tobolkách.

Je potrebné poznamenať, že odstránenie velkých hrudiek u produktov z referenčných príkladov ΙΑ, 2A a 3A by vyžadovalo do výrobného procesu zaradiť stupeň mletia, čo u polymorfu dofetilidu nie je potrebné.

Claims (30)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. V podstate čistý kryštalický polymorf dofetilidu P162, ktorý je charakterizovaný diferenciálnou skanovacou kalorimetriou (DSC), pri ktorej vykazuje endotermický termálny jav asi pri 162° C.
2. 2. Polymorf dofetilidu P162 podlá nároku 1,, ktorý je ďalej charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramom (PXRD) získaným ožiarením medenými rentgenovými lúčmi K-alfajívlnová dĺžka = 1,5406 rn.lO^-10), ktorý vykazuje hlavné piky s medzirovinnými vzdialenosťami pri d ( m.lO^-1^) 21,303,

   10,597 , 7,053, 5,288, 5,088, 4,856, 4,793 , 4,569, 4,504, 4,430, 4,256, 4,230, 4,133, 3,956, 3,911, 3,866, 3,674, 3,606, 3,524, 3,424, 3,384, 3,309, 3,255, 3,171, 3,083, 3,038, 3,021, 2,893, 2,842, 2,776, 2,679, 2,598, 2,557, 2,503 , 2,482, 2 ,436, 2, 419, 2,399, 2,345 a 2, 323. 3. Polymorf dofetilidu P162 podlá nároku 1 alebo 2 , ktorý

   je charakterizovaný infračerveným (IR) spektrom (suspenzia v nujole), ktoré vykazuje absorpčné pásy pri 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1398, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031, 1023, 994, 966, 934, 925, 903, 851, 825, 808, 774, 723, 657, 603, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 a 431 cm^-1.
3. 4. Spôsob výroby polymorfu dofetilidu P162 podlá nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕ ňa kryštalizáciu akejkolvek inej formy dofetilidu alebo zmesi takých foriem z vodného acetonitrilu.

   • ·· ·· · · • · • · • · ··· ···· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
4. 5. Spôsob podía nároku 4,vyznačujúci sa t ý m, že sa používa zmes acetonitrilu a vody v objemovom pomere 98,5 : 1,5 až 99,5 : 0,5.
5. 6. Spôsob podía nároku 5,vyznačujúci sa t ý m, že sa používa zmes acetonitrilu a vody v objemovom pomere 99 : 1.
6. 7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje polymorf dofetilidu P162 podía nároku 1, 2 alebo 3 spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
7. 8. Kompozícia podía nároku 7, vyznačuj úca sa tým, že je vhodná na podávanie vo forme toboliek.
8. 9. Polymorf dofetilidu P162 podía nároku 1, 2 alebo 3 alebo farmaceutická kompozícia na jeho báze podía nároku 7 alebo 8 na použitie ako liečivo.
9. 10. Použitie polymorfu dofetilidu P162 podía nároku 1, 2 alebo 3 alebo farmaceutické kompozície na jeho báze podía nároku 7 alebo 8 na výrobu antiarytmického činidla.
10. 11.Použitie polymorfu dofetilidu P162 podía nároku 1, 2 alebo 3 alebo farmaceutické kompozície na jeho báze podía nároku 7 alebo 8 na výrobu liečiva na liečenie srdcového zlyhania, hlavne kongestívneho zlyhania.

    liečenia srdcovej arytmie, v y z n a č uý m, že sa živočíchu, včítane človeka, ktorý potrebuje, podáva účinné množstvo polymorfu podlá nároku 1, 2 alebo 3 alebo farmaceutické jeho báze podlá nároku 7 alebo 8.

    • ···· ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · • · · ·· ···
11. 12. Spôsob júci sa t také liečenie dofetilidu P162 kompozície na
12. 13. Spôsob liečenia srdvoého zlyhania, hlavne kongestívneho srdcového zlyhania, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchu, včítane človeka, ktorý také liečenie potrebuje, podáva účinné množstvo polymorfu dofetilidu P162 podlá nároku 1, 2 alebo 3 alebo farmaceutické kompozície na jeho báze podlá nároku 7 alebo 8.
13. 14. v podstate čistý kryštalický polymorf dofetilidu P162a, ktorý je charakterizovaný difrenciálnou skanovacou kalorimetriou (DSC), pri ktorej vykazuje endotermický termálny jav asi pri 160θ C.
14. 15. Polymorf dofetilidu P162a podlá nároku 14, ktorý je dalej charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramom (PXRD) získaným ožiarením medenými rentgenovými lúčmi K-alfají vlnová dĺžka = 1,5406 m.10^-10 ), ktorý vykazuje

    hlavné piky s medzirovinnými vzdialenosťami pri d (m. 10¹⁰) 21,306 , 10,603 , 7,054, 5,289 , 5,114, 5,094 , 4,860, 4,572, 4,431, 4,260, 4,247, 4,228, 4,153, 4,136 , 3,955, 3,870, 3,676, 3,607, 3,524, 3,435, 3,421, 3,384 , 3,176, 3,038, 2,895, 2,778, 2,684, 2,559, 2,501, 2,486 , 2,433, 2,326,

    2,283, 2,248, 2,216, 2,171, 2,119, 2,051, 1,989 a 1,948.
15. 16. Polymorf dofetilidu P162a podlá nároku 14 alebo 15, ktorý je ďalej charakterizovaný infračerveným (IR) spektrom (suspenzia v nujole), ktorý vykazuje absorpčné pásy pri 3246, 3013, 2807, 2776, 1907, 1611, 1593, 1510, 1397, 1366, 1357, 1321, 1300, 1277, 1251, 1220, 1171, 1146, 1106, 1091, 1051, 1031,1023, 994, 966, 934, 926, 903, 851, 825, 807, 774, 726, 657, 602, 586, 559, 538, 528, 509, 499, 461 a 430 cm”¹.
16. 17. Spôsob výroby polymorfu dofetilidu P162a pódia nároku 14, 15 alebo 16,vyznačujúci sa tým, že sa akákolvek iná forma dofetilidu, včítane zmesi týchto foriem, rozpustí vo vodnom roztoku bázy, hodnota pH roztoku sa za použitia kyseliny nastaví asi na 8,5 a zhromaždí sa produkt.
17. 18. Spôsob pódia nároku 17,vyznačujúci sa tým, že bázou je hydroxid sodný.
18. 19. Spôsob pódia nároku 17 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je minerálna kyselina, ako kyselina chlorovodíková.
19. 20. V podstate čistý kryštalický polymorf dofetlidu P143, ktorý je charakterizovaný diferenciálnou skanovacou kalorimetriou (DSC), pri ktorej vykazuje endotermický termálny jav asi pri 144° C.
20. 21. Polymorf dofetilidu P143 pódia nároku 20, ktorý je ďalej charakteriyovaný práškovým rentgenovým difraktogramom (PXRD), získaným ožiarením medenými rentgenovými lúčmi K-alfají vlnová dĺžka = 1,5406 m.lO^-1® ), ktorý vykazuje

    • ·· ·· · · • · • • ·· • • ·· • ··« ·· • · • · • ·· • • · ··· ···· • • ·· • » ·· • · ·· 9 ···

    hlavné piky s medzirovinnými vzdialenosťami pri d (m.10“¹⁰)

    10,993, 9,006, 8,243, 6,769, 5,807, 5,530, 5,375, 5,104, 4,998, 4,735, 4,575, 4,539, 4,237, 4,179, 4,159, 4,019, 3,854, 3,705, 3,682, 3,601, 3,562, 3,482, 3,392, 3,343, 3,331, 3,263, 3,227, 3,173, 3,135, 3,082, 3,009, 2,946, 2,905, 2,859, 2 ,830, 2, 803, 2,769, 2,672 , 2,608 a 2,567
21. 22. Polymorf dofetilidu P143 podlá nároku 20 alebo 21, ktorý je ďalej charakterizovaný infračerveným (IR) spektrom (suspenzia v nujole), ktoré vykazuje absorpčné pásy pri 3266,

    3123, 3107, 3041, 3027, 3013 1607, 1587, 1511, 1414, 1395 1230, 1215, 1202, 1187, 1157 1018, 1005, 980, 975, 959, 785, 766, 752 , 743 , 718 , 640

    455 a 429 cm¹.

    2766, 2723, 2610, 1895, 1614, 1337, 1319, 1301, 1287, 1248, 1148, 1130, 1110, 1060, 1042, 940, 917 , 853 , 844 , , 831 , 803,

    613, 553, 536, 526, 509, 499, t ý m, ze ktoréhokoľvek ktoréhokoľvek
22. 23. Spôsob výroby polymorfu dofetilidu P143 podía nároku 20, 21 alebo 22,vyznačujúci sa tým, že sa akákoľvek iná forma dofetilidu, včítane zmesí takých foriem, rozpustí v metanole, získaný roztok sa aplikuje na stĺpec silikagélu, ktorý sa eluuje metanolom a eluovaný roztok sa skoncentruje do sucha za vzniku produktu.
23. 24. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa P162a podía

    P143 podía farmaceutický obsahuje polymorf dofetilidu z nárokov 14 až 16 alebo z nárokov 20 až 22 spolu s vhodným riedidlom alebo nosičom.

    Polymorf dofetilidu P162a podľa ktoréhokoľvek z ···· ·· ·· • · • ··· • · • · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · nárokov 14 až 16 alebo P143 podlá ktoréhokolvek z nárokov 20 až 22 alebo farmaceutický vhodná kompozícia na ich báze podlá nároku 24 na použitie ako liečivo.

    dofetilidu P162a 16 alebo P143 alebo farmaceutický nároku 24 na
24. 26. Použitie polymorfu ktoréhokolvek z nárokov 14 až ktoréhokolvek z nárokov 20 až 22 kompozície na ich báze podlá antiarytmického činidla.

    podlá podlá vhodné výrobu
25. 27. Použitie polymorfu dofetilidu P162a podlá ktoréhokolvek z nárokov 14 až 16 alebo P143 podlá ktoréhokolvek z nárokov 20 až 22 alebo farmaceutický vhodné kompozície na ich báze podlá nároku 24 na výrobu liečiva na liečenie srdcového zlyhania, hlavne kongestívneho zlyhania.
26. 28. Spôsob liečenia srdcovej arytmie, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchu včítane človeka, ktorý také liečenie potrebuje, podáva účinné množstvo polymorfu dofetilidu P162a podlá ktoréhokolvek z nárokov 14 až 16 alebo P143 podlá ktoréhkolvek z nárokov 20 až 22 alebo farmaceutický vhodné kompozície na ich báze podlá nároku 24.
27. 29. Spôsob liečenia srdcového zlyhania, hlavne kongestívneho srdcového zlyhania, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchu, včítane človeka, ktorý také liečenie potrebuje, podáva účinné množstvo polymorfu dofetilidu P162a podlá ktoréhokolvek z nárokov 14 až 16 alebo P143 podlá ktoréhokolvek z nárokov 20 až 22 alebo farmaceutický vhodné kompozície na ich báze podlá nároku 24.

    • ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · ··· · · ·· ···· ··· ··· ···· ·· ·· ·· ···
28. 30. Polymorf podlá nároku 1, 2, 3, 14, 15, 16, 20, 21 alebo 22, kde v podstate čistý znamená prinajmenšom 95 % hmotn. čistotu.
29. 31. Polymorf podlá nároku 30, kde v podstate čistý znamená prinajmenšom 98 % hmotn. čistotu.
30. 32. Polymorf podlá nároku 31, kde v podstate čistý znamená prinajmenšom 99 % hmotn. čistotu.