MXPA02004777A - Tratamiento del lupus eritematoso sistemico con deshidroepiandroesterona. - Google Patents
Tratamiento del lupus eritematoso sistemico con deshidroepiandroesterona.Info
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Abstract
La invencion proporciona un metodo para tratar el lupus eritematoso sistemico (SLE) con (DHEA) y un producto farmaceutico relacionado.
Description
TRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO CON DESHIDROEPIANDROESTBRONA
CAMPO DE LA INVENCIÓN El campo ae esta invención se relaciona con mejoras en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (SLE) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Referencias Alcocer-Várela, et ai., J. Clin. Invest. 69: 1388, (1982) . Bar reL-Coimo , el al. New Engl. J. Med.
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SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método
10 para tratar el lupus eritematoso sistémico (SLE) . El método implica administrar una cantidad efectiva de una forma farmacéuticamente activa de la DHEA a un individuo con SLE, y al menos aproximadamente 4 semanas después de iniciar la administración de DHEA, determinar las
15 siguientes variables de actividad de la enfermedad y síntomas constitucionales que caracterizan la condición del SLE del individuo: el índice de actividad de la aenfermadad SLE (SLEDA1) , la Medición de la Actividad del Lupus Sistémico (SLAM) , la Escala Analógica Visual del
20 Paciente (VAS del paciente) y el Puntaje de Severidad de Fatiga de Krupp (KFSS) . Las diferencias entre los valores para S EDAI , KFSS, VAS, y SLAM después de iniciar la administración de DHEA y los valores básales para SLEDAI, KFSS, VAS, y SLAM antes de iniciar la administración de
25 DHEA son entonces determinados. Una disminución en tres de esas cuatro variable y cualquiera de una disminución,
ausencia de cambio, o un incremento de no más de aproximadamente 5% de un valor basal en al cuarta variable indica que el individuo esta respondiendo a la administración de DHEA. De manera preferible, el individuo es un paciente humano con SLE, y de manera más preferible un paciente humano con SLE con un valor de SLEDAI mayor de 2. Los polimorfos de la DHEA conocidos como las formas I y II son las preferidas para utilizarse en el método de tratamiento de la invención. En consecuencia, en las modalidades preferidas, al menos aproximadamente el 85%, y de manera más preferible al menos aproximadamente el 95% de la DHEA administrada esta presente como el polimorfo de forma I, polimorfo de forma II, o una combinación de los mismos. En una modalidad, la DHEA es administrada en una dosis y durante un periodo efectivo para producir una disminución en tres de las cuatro variables de actividad de la enfermedad y síntomas constitucionales que caracteriza una condición de SLE del individuo y cualquiera de una disminución, ausencia de cambio, o un incremento de no más de aproximadamente 3% de un valor basal de pretratamiento de la cuarta variable. En otra modalidad, la DHEA es administrada a una dosis efectiva para reducir el riesgo de un estallido de SLE a aproximadamente 200 días de la administración de DHEA en
al menos aproximadamente 5%. De manera preferible, el método implica administrar una dosis oral diaria de al menos aproximadamente 100 mg, y de manera más preferible aproximadamente 200 mg, de una DHEA farmacéuticamente activa. En una modalidad, la administración de DHEA continua durante un periodo de al menos aproximadamente 40 semanas. Una ventaja del método del tratamiento de la invención es que puede ser combinado con otras terapias. Por ejemplo, el método de tratamiento puede llevarse a cabo con un paciente con SLE recibiendo un fármaco administrado oralmente, tal como la glucocorticoide, un agente antinflamatorio no esteroideo, un inmunosupresor, o un agente antimalaria. En este caso, el método de tratamiento incluye continuar la administración del fármaco durante le periodo de administración de DHEA. La invención también proporciona un producto farmacéutico para utilizarse en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (SLE) en un individuo. El producto farmacéutico incluye una pluralidad de dosis de una forma farmacéuticamente activa de la DHEA, e instrucciones para efectuar el método de tratamiento de la invención. La invención incluye el uso del producto farmacéutico de la invención, para tratar el lupus eritematoso sistémico (SLE) en un paciente humano.
En otro aspecto de la invención es el uso de un ácido, sal o forma de ester farmacéuticamente activa de la aesma oepianaroesterona (DHEA; en ia preparación ae un medicamento en forma de tableta para utilizarse en el uratairtierito di xupus erxtematoso s-.5teiri_.co LE; en un f ^L t???ors s ios
CÍT 3.1 rn?nos " ITS
]a< vari a ni de rivinari e entermeriad ointoitido CLiibL Lüciuiidie que
a una condición del CLE aei paciente que consisten de SLELAI, KFSS, VAS, y SLAM, y un incremento no mayor del 5% de un valor basal de preparamiento en la cuarta variable, donde ei camoio en caaa vapaole es aetermmaao a partir ae ia diferencia entre un valor basai de preLratainienL? y vaxores urante e tratamxento, cusnuo 6? pac±ßnte tiene
tratado con una dosis de ai msnos aproximadamente lOü tnr por ía dp DhF?, ariminisrrapa oralmente, en una variaci n preferida de esta moaaiidad, el paciente es tratado con tlo dCold de si i .íl o aplO.Ii ??darrlcM_fe -*- _• O IPCf J-i DK?A p l día por un periodo de al menos aproximadamente 40 semanas . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 uiuesura los ib ulidd?b de un feíibay? u
ixiu^ ??uauu u µsia uc ciitiinax c:x t xc^uw uci
describe más adelante en relación con las Tablas 6-8. Los pacientes recibieron 200 mg de DHEA por dia administrado oralmente en forma de cápsula, o con una cápsula sin fármaco (placebo) . La Figura 1 muestra una gráfica dei porcentaje de pacientes que SOU SVÍVÍSGO? sin un
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se relaciona con el tratamiento del lupus eritematoso sistemico (SLE; con deshidroepiandroesterona (DHEA) . Fn modalidades preferidas, ei método emplea cuarto crxterios de
enfermedad SLE (Í3LEDAI) , la Medición de ia Actividad del Lupus sistémico (8LAM) , ia Escala Analógica visual del Paciente ( v?S del acienle), y el Puntaje de Sevepdaü de Fatiga de Krapp ( FS3) . De manera preferible, ios individuos con un valor de SLEDAI mayor de 2.0 son seleccionados para le tratamiento con DHEA. Además, el método de tratamiento implica comparar ios valores para esas variables de la actividad de la enfermedad y síntomas constitucionales antes y después de iniciar x t a la administración de DHEA.
Criterio de Evaluación del SLE
A. índice de Actividad de la Enfermedad SLE El SLEDAI (índice de Actividad de la Enfermedad SLE) fue desarrollado como un índice clínico para la medición de la actividad de la enfermedad (Bombardier) . Este consiste de un índice ponderado de 24 preguntas que cubren 9 sistemas de órganos para la actividad de la enfermedad en el SLE. La tabla 1 muestra el cuestionario SLEDAI empleado en el presente estudio. Como se observa, el puntaje del SLEDAI es ponderado, siendo asignados 8 puntos para el sistema nervioso central y vascular, 4 puntos para el renal y músculo esquelético, 2 puntos para el serosal, dérmico e inmunológico, y 1 punto para hallazgos constitucionales y hematológicos . Cada sistema es valorado como presente o ausente durante el periodo de 10 días antes e incluyendo el día de la evaluación. De este modo el SLEDAI, como una medida cuantitativa de la actividad de la enfermedad SLE, evalúa únicamente la actividad reciente de la enfermedad, la cual debe estar presente dentro de los 10 días previos como una indicación del estado actual de la enfermedad.
B. La Medición de la Actividad del Lupus
Sistéptico La SLAM (Medición de la Actividad del Lupus Sistémico) cubre los síntomas que ocurren durante el mes anterior e incluye 24 manifestaciones químicas y 8
parámetros de laboratorio (Liang) . Los parámetros cl inicos y de laboratorio son calificados tanto por su actividad como por su severidad. Se deterrruna que una manifestación o síntoma esta activa o no activa; ia es entonces utixiza a para expandir las
J?GÍ ^ -_ ? de r ?f"s di con arfer?tes ?nt.?u os? '?r sor La ec si^^d ^c? s g ir al naciente mas estrechamente/ o las consecuencias funcionales o de pronostico de las manifes aciones'"' is q] . La tabla 2 más adelante muestra el cuestionario de la SLAM utilizada en el presente estudio. El intervalo teórico para eL SLAM es de 0 a tíb, con los puntajes en ios pacientes con SLE típicamente cayendo en ei intervalo
Escala Analógica Visual del Paciente ira c ÍT?< .-.> i
Analógica Visual dei Paciente) , toda ia valu ción (o "siobai") del pac enre se nasa en una esc la an lógica visual, con un intervalo de "'sin oblema dei Lodo" (0) hasta "lo peor que nunca me he sentido" (100). La escala se muestra en le fondo (pregunta 2) en Ja tabla 3. Se le solicita ai paciente marcar en ia escala como se siente al paso de una semana. Es medida la distancia en mm desde v pdia dxlxuax ax UiíLajo.
D. El Puntaje de Severidad de Fatiga de Krupp
El KFSS (Puntaje de Severidad de Fatiga de Krupp) es un puntaje compuesto basado en la media de 9 preguntas, con un intervalo posible de 1-7, donde el puntaje mayor indica mayor fatiga (Krupp) , como se muestra en la parte superior (pregunta 1) en al tabla 3. El intervalo teórico del KFSS es de 0 a 7, con los puntajes fluctuando típicamente en los pacientes cpn SLE entre 4 y 7.
E. Cambios en los Valores de los Criterios de
Evaluación Para las cuatro variables, un incremento en el valor medido determinado representa una condición o evaluación más severa, y una disminución en el valor representa una mejora en la condición o evaluación. Para cada una de las variables de actividad de la enfermedad (SLEDAI y SLAM) y las variables de los síntomas constitucionales (VAS del paciente KFSS) , el valor de interés para cada paciente es determinado como la diferencia entre un valor basal pretratamiento, calculado como la media de dos valores básales, tomado antes de cualquier tratamiento con DHEA) , y los valores tomados durante el tratamiento, calculados como la media de todos los valores obtenidos durante las visitas programadas sin tratamiento por ejemplo, 13, 26, 39, y 52 semanas de tratamiento.
• f
Para cada una de las variables, una mejora de la variable se define como (i) sin cambio en la variable o (ii) una disminución en la variable. De este modo, por ejemplo, una mejora en el puntaje del SLEDAI basal de 5.00 sería cualquier valor de 5.00 o menor. Un cambio en una variable que representa un empeoramiento del estado o condiciones cualquier incremento en el valor medido. Un respondedor exitoso en los estudios del ensayo clínico que se llevaron a cabo, de acuerdo con la invención, se define como un paciente que muestra una mejora en tres de las cuatro variables (es decir, SLEDAI , SLAM, VAS del paciente y KFSS) y un incremento en la cuarta variable que no es mayor del 5% del valor basal del pretratamiento. De este modo, para un valor de SLEDAI basal de 5.0, y un cap del 3%, el incremento máximo permitido en el valor de SLEDAI, para la clasificación como respondedor de 3% es de 0.15. Tabla 1 Puntaje SLEDAI Visita: O Antecedente O Calificación Di D2 0.3 D Terminación/terminación temprana Qotro
Semana: (0) (13) (26) (39) (52) Marcar cuadro: si el descriptor esta presenté al momento de la visita o a los 10 días precedentes . Peso Presente Descriptor Definición 8 Q Ataque - Ataque reciente, incluyendo causas metabólicas infecciosas o por fármacos . 8 D Psicosis - Capacidad alterada de funcionar en actividades normales debido a perturbación severa en la percepción de la realidad. Incluye alucinaciones, incoherencia, pérdida
11
12
D Vaciadííi urinarios - Vaciado de células sanguíneas rojas o granulares . a Hematuria - >5 células sanguíneas rojas/campo de alta potencia. Se excluyen calculo, infección un otras causas. D Protemuria - >0.5 gm/2 horas . Nuevo ataque o incremento reciente de más de 0.5 gm/2 horas . Piuría >5 células sanguíneas blancas (campo de alta potencia) . Se excluye infección. D Nuevo Salpullido Nuevo ataque o recurrencia de salpullido tipo inflamatorio. D Alopecia Nuevo ataque o recurrencia de pérdida de cabella desigual o difusa anormal . Úlceras Mucosas Nuevo ataque o recurrencia de ulceraciones orales o nasales. Pleurisis Dolor de pecho pleurítico con rozadura o efusión pleural, o engrosamiento pleural . Pericarditis - Dolor pericárdico con al menos 1 de las siguientes: rozadura, efusión o confirmación por electrocardiograma. Complemento Bajo - Disminución en CH50, C3 o Ci por debajo del límite inferior de lo normal para pruebas de laboratorio . 0nión de ADN - >2S% de unión por ensayo de Farr incrementada por encima del intervalo normal para pruebas de laboratorio. a Fiebre >38 °C. Se incluyen causas por infección. D Trobocitopenia - <100,000 plaquetas/mm3 D Leucopenia «:2000 células sanguíneas blancas/mm3. Se excluyen las causas por fármacos . Puntaje total (suma de los pesos después de las descripciones marcadas como presentes)
Tabla 2 Página 1 de la Evaluación de SLAM Visita - a Antecedente a Calificación Di CJ2 D3 a Terminación/terminación temprana DOtro
Semana: (0) (13) (26) (39) (52) Constitucional Ausente o Media/ Severa No Registrada Normal Moderada 1 Pérdida de © © p Peso <10% del peso 10% corporal 2 Fatiga ffi © Limitación a
sin limite funcional sobre la actividad 3 Fiebre <ü> © F a 37 5-38 5 °C >38 5°C Integumento Ausente Media Moderado Severa Caso No Registrado
4 Ulceras © © D orales/nasales Presente o eritema permgal, salpullido malar, salpullido fotosensible, o infarto de dobles de uña 5 Alopecia F © © ® ® D Pérdida de Pérdida de pelo con pelo trauma espontánea © © F Er tematoso, < 20% de la 20 50% de TBA >50% TBA salpullido superficie maculopapular, corporal total lupus (TBA) discoide, lupus profundo, lesiones bulosas 7 Vasculitis f (vasculitis < 20% (TBA) 20-50% de TBA >50% de TBA o leucositostáti necrosis ca, urticaria, purpura papipable, li edo reticular, ulcera o paniculit s Ojo Media Moderado Severa Caso No Registrado
8 Cuerpos © Citoides Presente Agudeza Visual «20/200 9 Hemorragia © (retinal o Presente Agudeza visual coroidal) o <20/200 episcleritis 10 PapilitiS © F o cerebro Presente Agudeza visual pseudo otor <20/200 o corte de campo
PAGINA 2 DE EVALUACIÓN DE SLAM Visita: D Antecedente D Calificación Di Q2 ?3 O Terminación/terminación temprana Dotro Semana: (0) (13) (26) (391 (52) Retículo Ausente o Media Moderado Severa Caso No endotelial normal Registrado
ll.Linfodenopa © F <2> O tia difusa Breve > 1 cm x 1.5 (cervical, cm auxiliar, epitroclear) 12. Hepato o © F F a esplenomegalia Palpable Palpable sin únicamente con inspiración inspiración Pulmonar Ausente o Media Moderado Severa Caso No normal Registrado 13. Efusión © © F F a pleural/pleuri Acortamiento Acortamiento Acortamiento sis de la de la de la respiración o respiración o respiración o dolor dolor con dolor en el únicamente con ejercicio. reposo, solicitud de dilución de disminución de examen normal los sonidos de los sonidos de o casi normal la respiración la respiración y el lóbulo glóbulos medio inferior sordo e inferior sordos 14. Neumonitis F D Infiltrados Acortamiento Acortamiento por rayos x de la de la únicamente respiración respiración en con el el reposo ejercicio 15. Raynaud F Presente 16 . © F Hipertensión Diast . 90-105 Diast . Diast . > US 105-115 17. carditis © f f Pericarditis Dolor de pecho Miocarditis por EKG y/o o arritmia con compromiso
RUB y/o hemodinémico efusión por y/o arritmia eco; sin sx GastroAusente o Media Moderado Severa Caso No intestinal normal Registrado
18. Dolor © © F F D abdominal Queja Dolor Signos (serositis. limitante panteonales/ pancreatitis, ascitos intestino iquémico, etc.) Neuromotor Ausente o Media Moderado Severa Caso No normal Registrado
19. Síndrome F © F CVA/mielitis, D de apoplejía TÍA simple TIA/RIND oclusión (incluye múltiple o vascular monoeuritis mononeuritis retinal múltiple, múltiple de ataque neuropatia isquémico craneal o transitorio cornea (TÍA) , déficit neuroldgico isquémico reversible (RIND) , trombosis vascular por accidente cerebro vascular (CVA) '
20. Ataque F F F F O 1-2 meses > 2 meses Estado epiléptico PAGINA 3 DE EVALUACIÓN DE SLAM Visita: 0 Antecedente D Calificación Di D2 D3 D Terminación/terminación temprana DOtro Semana: (0) (13) (26) (39) (52) Neuromotor Ausente o Media Moderada Severa No Registrada
(continuación) Normal 21. Disfunción © © F F D cortical Depresión ? sensorial, Psicosis, moderada/1ras - de presión demencia o
Tabla 3 CUESTIONARIO DE AUTOEVALUACION DEL PACIENTE
e) La fatiga me causa 1 2 3 4 5 6 7 problemas frecuentes f) Mi fatiga evita el 1 2 3 4 5 6 7 el funcionamiento físico sostenido g) La fatiga interfiere para 1 2 3 4 5 6 7 llevar a cabo ciertos trabajos y responsabilidades h) La fatiga está entre mis 1 2 3 4 5 6 7 tres síntomas más discapacitantes i) La fatiga interfiere con 1 2 3 4 5 6 7 mi trabajo, familia o vida social
2) Por favor indique en la siguiente escala, utilizando una línea vertical, como se ha sentido en la última semana (incluyendo factores sicológicos y físicos) .
Sin problemas del todo Lo peor que me he sentido jamas Puntaje (Para uso exclusivo únicamente)
II. Datos del Ensayo Clínico A. Efecto del Tratamiento con DHEA sobre SLEDAI, SALM, VAS del Paciente y KFSS La Tabla 4 muestra las características básales de dos grupos ae pacientes empleados en un estudio de ensayo clínico, un grupo con piace o ae 176 pacientes y an grupo e tiatdiruento con 1/(3 pacientes. Como se ooserva, —.os eos grupos son corTi ?; SG paxa od s u3 caractei ..stxcas ff tUTiOP o ^ rr ?r das ?r oiuu nü les untajes de _->LL hLI, AM, vAS dex Paciente j el medico y fatiga basaic medioo . oi^ puntaje:-, cas les medios representan la media de dos determina o es del va oi hechas antes del tratamiento.
Tabla 4 Comparación Basal (Población por Protocolo)
la selección (sd) SLEDAI total (sd) 5.9 (4.4) 6.5 (4.3) SLAM (sd) 12.0 (2.9) 12.3 (2.8)
VAS del Paciente 55.1 (18.8) 55.2 (18.6) (sd) VAS del Médico 30.6 (13.5; 30.4 (13.2; (sd) Puntaje de la 5.6 (1.2) 5.5 (1.2) fatiga (sd) Puntaje de SLICC 1.3 (1.5) 1.2 (1.5) (sd) SF36-Mental (sd) * 42.1 (11.8; 43.3 (10.4)
SF36-F£sico (sd)* 31.3 (8.4) 31.5 (8.4)
N = 174 y N = 169 para los grupos con placebo y GL170, respectivamente .
Cada grupo, a su vez, puede ser dividido en tres subgrupos (I) población total de pacientes (II) todos los pacientes con valores de SLEDAI mayores de 2 , y (III) pacientes que tienen valores de SLEDAI mayores de 2 y que están siendo tratados actualmente con prednisona (a una dosis mayor de 2 mg/prednisona/día) , donde el número de pacientes en cada grupo es indicado por N en la Tabla 5. La Tabla 5 muestra los resultados de un ensayo clínico en el cual fueron tratados tres subgrupos con
placebo y tres con tratamiento con DHEA durante un periodo prolongado. El tratamiento fue con 200 mg de DHEA por día, administrados oralmente en forma de cápsula, o con una cápsula sin fármaco (placebo) . La duración media del tratamiento para cada grupo fue un tanto mayor para el grupo con placebo (308 para el placebo contra 288.4 días para la DHEA, pero las duraciones medias fueron casi idénticas (362 contra 359 días, respectivamente) . Las tres columnas en la tabla representan el total de los tres subgrupos de ambos grupos de placebo y tratamiento. Los tres renglones representan los encuestados, en los cuales se observó una mejora (sin cambio o disminución en el valor) en tres de las cuatro variables, y un incremento en la cuarta variable de no más del 3% (primer renglón) , 5% (segundo renglón) y 10% (tercer renglón) del valor basal de pretratamiento.
Tabla 5 Análisis de Ventana (3%, 5% y 10%)
* Media basal + 3%, 5% ó 10% de la media basal de los pacientes . ** Valor de P no válido debido al tratamiento estadísticamente significativo por la interacción de SLEDAI .
Como puede observarse, los pacientes en los subgrupos de tratamiento II (valores de SLEDAI mayores de 2) y III (valores de SLEDAI mayores de 2 y tratamiento con prednisona diario) , mostraron un porcentaje de encuestados mayor del 50%, de acuerdo a lo definido por cualquiera de un "incremento" del 3%, 5% ó 10% en la cuarta variable, en comparación con porcentajes de encuestados sustancialmente menores del 50% para los mismos dos grupos de placebo.
De este modo, de acuerdo con un aspecto de la invención, el porcentaje de encuestados en el tratamiento con DHEA puede ser mejorado sustancialmente, tanto en el tratamiento con DHEA sola, o en combinación con un segundo fármaco anti-SLE, tal como la prednisona, (i) preseleccionando los pacientes con SLE para el valor de SLEDAI (ii) seleccionando para el tratamiento con DHEA, a aquellos pacientes con un valor de SLEDAI mayor de 2.0, y (iii) tratando al paciente seleccionado con una dosis oral diaria de DHEA. En particular, este método puede ser practicado con una expectativa de más del 50% de lograr una mejora en los valores medidos de al menos tres de las variables de actividad de la enfermedad y síntomas constitucionales que caracterizan la condición de SLE de un paciente que consisten de SLEDAI , KFSS, VAS y SLAM, con un incremento no mayor del 5% de un valor basal de pretratamiento en la cuarta variable, donde los cambios en cada variable son determinados a partir de la diferencia entre un valor basal de pretratamiento y la media de todos los valores obtenidos a intervalos programados regularmente durante el tratamiento.
B, Efecto del Tratamiento con DHEA sobre Ataques de SLE
Se condujo un ensayo clínico para determinar el efecto del tratamiento con DHEA sobre ataques de SLE. Un ataque de SLE es una manifestación clínica nueva significativa de la enfermedad (es decir, una que previamente no estaba presente en el paciente o previamente no era tan severa) y/o una intervención clínica. La Tabla 6 identifica los descubrimientos o intervenciones clínicas que fueron calificadas como ataques en el presente estudio. Cualquier paciente que tenga al menos uno de esos descubrimientos o intervenciones fue calificado como poseedor de un ataque.
Hematológica Plaquetas < 60,000 o hemoglobina < 7 mg/dL o disminución de al menos 3 mg/dL. Nefritis Proteinuria con piuría y/o hematuria tratada con una dosis nueva/incrementada de corticosteroides o inmunosupresores . Esteroides Un incremento de >2.25 mg durante al menos 7 días por razones relacionadas con el SLE. Inmunosupresores Nuevo uso o incremento en antimalariales la dosis durante al menos 7 días por razones relacionadas con el SLE. Hospitalización Hospitalización por una nueva manifestación de SLE.
La Tabla 7 muestra las características básales de dos grupos de pacientes empleados en un estudio de ensayo clínico que incluye un grupo con placebo de 109 pacientes y un grupo con tratamiento de 189 pacientes. Como se observa, los dos grupos son comparables para fueron determinadas,
incluyendo el SLEDAI, SLAM, VAS del Paciente (indicado como "Puntaje de Evaluación Global del Paciente"), y KFSS basal medio. (Esta tabla muestra los puntajes básales medios del grupo determinados antes del tratamiento) .
TABLA 7. CARACTERÍSTICAS BÁSALES DE PACIENTES FEMENINAS CON SLE
POR GRUPO DE TRATAMIENTO
PLACEBO DHEA (N=192)* (N=189)* Edad Promedio (años) 43.8 44.4 Caucásica (si) 71.4% 77.2% Posmenopáusica (si) 47.9% 43.9% Dosis de Prednisona Media 3.7(2.5)mg/d 3.5(3.8)mg/d (Mediana) Uso de Prednisona en el 53.7% 54.5! Estado Basal (si) Uso de Inmunosupresor en 14.6% 16.9% el Estado Basal (si) Uso de Antimalarial en el 25.0% 23.3% Estado Basal (si) Puntaje de SLEDAIt 5.8 (5. o; 6.5 (6.0) Medio (Mediana) Puntaje de SLAMt 12.0 (12.0) 12.2 (12.0) Medio (Mediana)
Puntaje de la Evaluación 55.4 (57.0) 55.2 (57.0) global media (Mediana) del Paciente§ Puntaje de KFSS§ 5.6 (5.7) 5.5 (5.9) Medio (Mediana) DHEA-S Media (Mediana) 103(50)µg/dl 107 (61)µg/dl Complemento C3 Medio 103.0(102.0)mg/dl 102.8 (100.0) g/dl (Mediana) Complemento C4 Medio 18.0 (16.0) g/dl 17.9 (17.0) g/dl (Mediana) ADN de Doble Hebra 24.4 (1.9) IU/dl 34.8 (2.6) IU/dl Medio (Mediana) Anticuerpo * Se obtuvieron los valores básales en todos los pacientes para algunas pruebas clínicas de laboratorio. Para DHEA-S, N = 163, placebo, y N = 165, DHEA. Para C3 , C4 y anticuerpo de ADN de doble hebra, N = 178, placebo, y N = 169, DHEA. t índice de Actividad de la Enfermedad de Lupus Eritematoso Sistémico. t Medición de la Actividad de Lupus Sistémico. § Escala de Severidad de Fatiga de Krupp Sulfato de Deshidroepiandrosterona.
Para convertir DHEA-S a µmol/litro, multiplicar por 0.027. Para convertir al complemento C3 y C4 a g/litro, multiplicar por 0.01.
Fueron analizados los resultados del ensayo clínico para cada grupo (tratados con placebo y DHEA) como un todo ( "preprotocolo" ) , así como divididos en tres subgrupos : todos los pacientes con valores de SLEDAI mayores de 2 ("SLE activo"), y pacientes que tienen valores de SLEDAI mayores de 2 y que recibían corticosteroides y/o inmunosupresores ("SLE más severo"). La Tabla 8 muestra los resultados de un ensayo clínico, en el cual los pacientes fueron tratados con DHEA o placebo durante un periodo prolongado. Los pacientes recibieron 200 mg de DHEA por día, administrada oralmente en forma de cápsula, o con una cápsula sin fármaco (placebo) . La duración media de tratamiento para cada grupo fue un tanto mayor para el grupo placebo (308.4 días para el placebo contra 288.4 días para la DHEA, pero las duraciones medias fueron casi idénticas (362 contra 359 días, respectivamente) . La primera columna de la tabla muestra la población o subpoblación de pacientes analizadas, las siguientes tres columnas muestran los resultados del estudio para pacientes identificados como encuestados de acuerdo a los siguientes criterios: (1) cambio promedio
ponderado del basal para la medición de la actividad de lupus sistémico (SLAM)<1; para el índice de Actividad de la Enfermedad de Lupus Eritematoso sistémico (SLEDAI) <0.5; para la Escala de Severidad de Fatiga de Krupp (KFSS)<0.5; para la evaluación global del paciente <10; y (2) sin deterioro clínico. Las últimas tres columnas de la tabla muestran los resultados del estudio para pacientes que experimentaron al menos un ataque durante el estudio. Los resultados indicaron que la magnitud de la respuesta al tratamiento con DHEA se incrementó con la severidad de la enfermedad (es decir, de la categoría del "SLE activo" menos severo a la categoría del "más severo" a la categoría de "SLE" en la cual los pacientes estaban recibiendo corticosteroides y/o inmunosupresores) . Además, el tratamiento con DHEA redujo la ocurrencia de ataques, y la magnitud de este efecto también se incremento con la severidad de la enfermedad. Los resultados de este ensayo también se muestran en la Figura 1, la cual es una gráfica del porcentaje de pacientes que no experimentaron un ataque sobre la duración indicada del estudio. La Figura 1 demuestra que el tratamiento con DHEA reduce el riesgo de ataque en pacientes con SLE activo, en comparación con los grupos con placebo, comenzando a aproximadamente 85 días del tratamiento. A aproximadamente 200 días del
tratamxento, la incidencia de ataques es al menos aproximadamente 5% menor en los pacientes tratados, y aesae este punto en adelante, la diferencia en la incidencia de ataques entie los pacientes tratados con pxaceoo C - C-S hasta al menos ap>roxuñadamente 10^ .
~TABLA 8. POR~C?EÑTO DE RESPONDENDORES* Y PACIENTES CON AL MENOS UN ATAQUE DEFINIDO VARIABLE "RESPONDEDORES* PACIENTES CON AL MENOS UN ATAQUE Población Placebo DHEA Valor Placebo DHEA Valor de Pt de Pt
Por 45% 58% 0.018 27% 995- 0.335
Protocolo
\p?/ X / O) 1»/ 1 IV) (I I / I ID) • X / ?
¿ activo |' (65/133) (87/132) (4i/±33) (31/13 ) Ma Severo SLEU (3//85) (51/80) (33/85) ( 1/bü)
+ ün respondedor se define como un paciente que satisface las siguientes condiciones: (1) Cambio promedio
ponderado del valor basal para la medición de la actividad de Lupus Sistémico (SLAM)<1; para el índice de Actividad de la Enfermedad de Lupus Eritematoso Sistémico (SLEDAI) <0.5; para la Escala de Severidad de Fatiga de Krupp (KFSS)<0.5; para la evaluación global del paciente <10; y (2) sin deterioro clínico. t El valor de P para el encuestador es una análisis de regresión logístico con el tratamiento como un factor; el valor de P para el ataque es de una prueba de log-rango para el tiempo para el primer ataque definido. t Sobre el fármaco de estudio para > 60 días, se tuvieron mediciones de los puntajes de SLE u otros datos, pertinentes para la determinación de un ataque y deterioro clínico) más allá de 60 días) , y no tuvo violaciones de protocolo mayores. § Se notó una interacción de tratamiento significativa con el SLEDAI (SLEDAI basal > 2 y < 2), p= 0.003, Por lo tanto, los pacientes con un SLEDAI basal de 0-2 no fueron reunidos con aquellos con un SLEDAI basal de >2 para determinar el efecto del tratamiento. Pacientes por protocolo con SLEDAI>2 en el estado basal . íl Pacientes por protocolo con SLEDAI>2 y que recibían corticosteroides y/o inmunosupresores en el estado basal.
De este modo, de acuerdo con un aspecto de la invención, el tratamiento con DHEA puede reducir sustancialmente el riesgo de un ataque, especialmente en pacientes con un valor de SLEDAI mayor de 2.0.
III. Método de Tratamiento La invención proporciona un método para tratar el SLE en un individuo. El individuo puede ser cualquiera animal que tenga SLE o una condición similar al SLE. De manera general, el individuo es un mamífero, y de manera preferible, un paciente humano con SLE. De manera preferible, el individuo tiene un valor de SLEDAI de más de 2.0. De acuerdo al método, la DHEA es administrada al individuo y a continuación son determinadas las cuatro variables de actividad de la enfermedad y síntomas constitucionales discutidas anteriormente (SLEDAI, KFSS, VAS y SLAM) y comparadas con los valores básales determinados antes de iniciar la administración de DHEA. Una disminución en tres de esas cuatro variables y cualquiera de una disminución, ausencia de cambio, un incremento de no más de aproximadamente el 5% de un valor basal en la cuarta variable indica que el individuo responde a la administración de DHEA.
A^ DHEA En el método de tratamiento del SLE de la invención, se administra una cantidad efectiva de una forma farmacéuticamente activa de deshidroepiandrosterona (DHEA) a un individuo con SLE. Como se utiliza aquí, el término "forma farmacéuticamente activa de la DHEA" incluye las formas de ácido, sal y éster farmacéuticamente activas de la DHEA, tales como el sulfato de DHEA (sulfato de 7-alfa-3H-DHEA por ejemplo, Heinz) . La DHEA puede ser aislada en al menos 6 formas poliméricas diferentes, de acuerdo a lo descrito con detalle en la Solicitud PCT coposeída No. PCT/US/00/06987
(Publicación Internacional No. WO 00/54763) . Ya se sabía anteriormente que la DHEA, vía técnicas analíticas tales como la difracción de rayos x, espectroscopia infrarroja
(IR) , y calorimetría de exploración diferencial (DSC) , se encuentra en varias formas cristalinas de hidrato y anhidrato diferentes. Las formas de anhidrato incluyen las formas I, II, II, IV y V, aunque las dos últimas formas han sido observadas únicamente transitoriamente por DSC. Los hidratos (solvatos) incluyen las formas SI
(1/4 de hidrato) , S2 (monohidrato) , S3 (monohidrato) , y
S4 (1/2 de metanolato) . La Solicitud PCT No. PCT/US/00/06987 describe una forma adicional, la forma
VI, la cual es detectable únicamente por RMN es estado sólido. En las modalidades preferidas de la presente invención, la DHEA empleada tiene biodisponibilidad y propiedades farmacocinéticas definidas, las cuales pueden ser logradas utilizando preparaciones que contienen polimorfos que proporcionan las propiedades deseadas. En un aspecto, los métodos de tratamiento de la invención emplean una preparación de DHEA que es al menos aproximadamente 85%, de manera preferible al menos aproximadamente 90%, de manera más preferible al menos aproximadamente 95% y de manera más preferible al menos aproximadamente 99%, forma I. El polimorfo de forma I tiene las siguientes características: (1) Picos únicos de Difracción del Polvo por
Rayos X a 15.0 (s) , 16.8 (w) , 18.0 (m) , 18.7 (m) , 19.1 ( ) , 19.3 ( ) , 20.2 (w) , 24.8 (w) , 25.0 (w) , 25.2 (w) (las posiciones de los picos se dan en grados 2?; s = fuerte, m = medio, w = débil) ; y (2) Picos de 13C-RMN en Estado Sólido: 14.8,
14.1 ppm de carbono no. 18, 120.4, 118.9 ppm de carbono no. 6, donde esas características se midieron como se describe en la Solicitud PCT No. PCT/US/00/06987. Las preparaciones que contienen DHEA de la forma I exhiben buena absorción por el tracto Gl tras la administración oral, muestran buena actividad
terapéutica, y son altamente estables bajo condiciones ambientales . En otro aspecto, la preparación de DHEA es al menos aproximadamente 85%, de manera preferible al menos aproximadamente 90%, de manera más preferible al menos aproximadamente 95%, y de manera más preferible al menos aproximadamente 99%, forma II. El polimorfo de la forma II tiene las siguientes características: (1) Picos únicos de Difracción del Polvo por Rayos X a 8.6 (w) , 17.3 (w) , 20.9 (m) , 22.0 (w) , 22.2
(w) , 27.1 (w) (las posiciones de los picos se dan en grados 2?; s = fuerte, m = medio, w = débil) ; y (2) Picos de 13C-RMN en Estado Sólido: 13.1 ppm de carbono no. 18, 119.9 ppm de carbono no. 6, donde esas características se midieron como se describe en la
Solicitud PCT No. PCT/US/00/06987. Las preparaciones que contienen DHEA de la forma II exhiben buena absorción por el tracto Gl tras la administración oral, una rápida velocidad de absorción (mayor que la del polimorfo de forma I) y buena actividad terapéutica, y también son estables bajo condiciones ambientales . Adicionalmente, las preparaciones de DHEA útiles en los métodos de tratamiento pueden contener mezclas de polimorfos de las formas I y II. De manera general, los polimorfos de las formas I y II combinados
contribuyen a al menos aproximadamente 85%, de manera preferible al menos aproximadamente 90%, de manera más preferible al menos aproximadamente 95%, y de manera más preferible al menos aproximadamente 99% de la DHEA en tales preparaciones. Las preparaciones enriquecidas en forma I y/ forma II, como se describe aquí, proporcionan perfiles farmacocinéticos más predecibles que los proporcionados por formulaciones que tienen composiciones polimórficas aleatorias. Tales formulaciones, incluyendo la DHEA y los precursores tales como el acetato de DHEA, se encuentran comercialmente disponibles de varias fuentes (por ejemplo, Sigma Chemical Co., St . Louis, MO; Aldrich Chemical Company, Inc.; Diosynth, Inc.; Pfaltz & Bauer, Inc.; Schering AG) . Las formulaciones de DHEA enriquecidas para polimorfos seleccionados pueden ser preparadas por cristalización a partir de DHEA comercial en solvente seleccionados bajo condiciones de enfriamiento y evaporación apropiadas . En un método preferido, la forma I es preparada
(a) cristalizando la DHEA de 2-propanil anhidro (o, de manera alternativa, acetona o acetonitrilo) bajo un flujo de nitrógeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días, produciendo un precipitado cristalino que contiene la forma I y alguna cantidad de forma VI, seguida por (b) suspensión de precipitado en
acetato de etilo (aproximadamente 100 mL/30 g de DHEA) y agitando la suspensión resultante a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 semana, seguida por filtración. La torta de filtración se deja secar a temperatura ambiente durante la noche. El análisis 13C-SSRMN (discutido más adelante) mostró que el producto preparado por este método consistió de forma I pura o casi pura (>99%) ; no se detectaron otras formas por 13C-SSRMN. La DHEA altamente enriquecida en forma II puede ser obtenida mediante la cristalización rápida de tetrahidrofurano (THF) , dioxano, cloroformo o mezclas de cloroformo y THF. El Ejemplo 1 de la Solicitud PCT No. PCT/US/00/06987 proporciona un procedimiento específico para la cristalización de THF, que produce un producto mostrado por difracción del polvo por rayos X es forma II pura .
B. Formulación y Administración de la DHEA La DHEA puede ser administrada en una variedad de formas, incluyendo oralmente, parenteralmente, transcutáneamente, transmucosal o por inhalación, aunque la administración oral es generalmente la preferida. Dependiendo de la forma de introducción, la
DHEA puede ser formulada en una variedad de formas. Las formulaciones de DHEA pueden ser preparadas en varias formas farmacéuticas, tales como granulos, tabletas,
cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones de liberación controlada, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, pomadas, lociones o aerosoles y similares. De manera preferible, las formulaciones de DHEA son empleadas en formas de dosificación sólidas adecuadas para una administración simple, y de manera preferible oral de dosis precisas. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral son preferiblemente tabletas, cápsulas o similares. Las formulaciones de DHEA útiles en la invención pueden incluir uno o más portadores, excipientes y/o diluentes orgánicos o inorgánicos grado farmacéutico, especialmente aquellos adecuados para uso oral o tópico. Tales portadores incluyen tocoferol, dimetil sulfóxido, y similares. Para la administración oral, los excipientes adecuados incluyen lactosa, manitol, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, gelatina, sucrosa, carbonato de magnesio y similares. Para preparar tabletas liberables oralmente, la
DHEA es mezclada con al menos un excipiente farmacéutico y la formulación sólida es comprimida para formar una tableta de acuerdo a métodos conocidos para liberación al tracto gastrointestinal. Las composiciones en forma de tabletas son formuladas típicamente con adhesivos, por ejemplo, un portador de sacárido o celulosa, un
aglutinante tal como la pasta de almidón o metil celulosa, una carga, un desintegrador, u otros aditivos típicamente utilizados de manera usual en la manufactura de preparaciones médicas. Para preparar cápsulas liberables oralmente, la DHEA es mezclada con al menos un excipiente farmacéutico, y la formulación sólida es colocada en un recipiente encapsular adecuado para ser liberado al tracto gastrointestinal. Los diluentes conocidos en al técnica incluyen, por ejemplo, aceites y grasas vegetales y animales. Pueden ser utilizados agentes estabilizadores, agentes humectantes y emulsificantes, sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores para asegurar un valor de pH adecuado y/o mejoradores de la penetración de la piel como agentes auxiliares en las formulaciones de DHEA. Los métodos para preparar varias formas de dosificación convencionales son conocidas o serán evidentes a aquellos expertos en la técnica; por ejemplo, véase Re inton ' s Pharmaceutical Sciences (19a. Ed., Williams & Wilkins, 1995) . La proporción de DHEA farmacéuticamente activa a portador, y/o otras sustancias puede variar de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100% en peso
(por ciento en peso) . Para uso oral, la formulación farmacéutica generalmente contendrá de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100% en peso del material activo.
Para otros usos, la formulación generalmente tendrá de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 50% en peso del material activo. Las formulaciones de DHEA empleadas en la invención proporcionan una cantidad efectiva de DHEA tras la administración a un individuo. Como se utiliza en este contexto, "cantidad efectiva" de DHEA es una cantidad que es efectiva para aliviar un síntoma del SLE. Tal efecto es generalmente observado dentro de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6 semanas del inicio de la administración de una cantidad efectiva de DHEA. Las formulaciones objeto son preferiblemente, aunque no necesariamente administradas diariamente, en una cantidad para proporcionar al menos aproximadamente 10%, y de manera más usual al menos aproximadamente 25% de incremento en el nivel de DHEA en sangre. De manera general, la dosis diaria total será de al menos aproximadamente 50 mg, de manera preferible de al menos aproximadamente 100 mg, y de manera más preferible de al menos aproximadamente 200 mg, y de manera preferible de no más de 500 mg por día, administrada oralmente, por ejemplo, en 4 cápsulas o tabletas, cada una conteniendo 50 mg de DHEA. Las cápsulas o tabletas para la liberación oral pueden contener convenientemente una-dosis oral diaria completa, por ejemplo 200 mg o más.
Cuando es administrada por otra ruta diferente a la oral, la DHEA puede ser liberada durante un periodo prolongado, por ejemplo, 3-10 días, en una cantidad efectiva para producir al menos una dosis diaria promedio de, por ejemplo, 50 mg. El tratamiento con DHEA se lleva a cabo durante un periodo prolongado, típicamente de al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 40, o al menos aproximadamente 60 semanas, y de manera preferible, en tanto el paciente este recibiendo un beneficio notable del método de tratamiento. En modalidades preferidas, la DHEA es administrada a una dosis y durante un periodo efectivo para producir una disminución en tres de las cuatro variables de actividad de la enfermedad y síntomas constitucionales caracterizantes de la condición del SLE de un individuo, y cualquiera de una disminución, ausencia de cambio o incremento de no más de aproximadamente el 3% de un valor basal de pretratamiento en la cuarta variable. De manera preferible, la DHEA es administrada a una dosis efectiva para reducir el riesgo de que un individuo experimente un ataque de SLE a aproximadamente 200 días de la administración de DHEA de al menos aproximadamente el 5%. Se dice que el riesgo de un ataque de SLE se reduce en al menos aproximadamente el 5% si a los 200 días del tratamiento con DHEA, la
incidencia del ataque es al menos aproximadamente 5% menor en una población tratada con DHEA, en comparación con una población tratada con placebo. Las poblaciones relevantes son aquellas en las cuales la severidad de la enfermedad es igual a la del individuo objeto, es decir, la reducción en el riesgo de que un individuo experimentará un ataque se define en términos de las poblaciones tratadas con DHEA y placebo que tiene la misma severidad de enfermedad del individuo. Para este propósito, la severidad de la enfermedad es la misma si el individuo y dos poblaciones caen en uno de los grupos de población identificados en al Tabla 8 anterior. El tratamiento con DHEA puede ser combinado con la administración de uno o más de otros fármacos que sean utilizados de acuerdo con los tratamientos de SLE convencionales, los cuales incluyen corticosteroides, tales como glucocorticoides; agentes antiinflamatorios no esteroideos; inmunosupresores; y antimalariales . Los ejemplos de tales fármacos incluyen a la hidroxicloroquinona, prednisona, quinacrina, azatioprina, e inmunosupresores, tales como anticitocinas, incluyendo anti-TNF-2, antagonistas del receptor de TNF-2, anti-IL-1, anti-IL-6, y antiligando de CD40. Las dosis para la prednisona glucocorticoide, por ejemplo, son generalmente de aproximadamente 1-15, de manera más usual de aproximadamente 1-12 mg/día, y típicamente mayores de 2mg
por día. Los fármacos adicionales pueden ser administrados por separado o en conjunto con la DHEA y pueden, si se desea, ser formulados en al misma formulación con DHEA.
IV. Producto farmacéutico La invención también proporciona un producto farmacéutico para utilizarse en el tratamiento de SLE en un individuo que incluye una pluralidad de dosis de una forma farmacéuticamente de la DHEA, e instrucciones para efectuar el método del tratamiento de la invención específicamente, las instrucciones directas de que: 1) debe ser administrada una cantidad efectiva de una forma farmacéuticamente activa de DHEA a un individuo con SLE; 2) se han determinado las siguientes variables de la actividad de la enfermedad y síntomas constitucionales que caracterizan la condición del SLE del individuo: SLEDAI , KFSS, VAS y SLAM al menos aproximadamente después de iniciar la administración de DHEA; y 3) deben ser determinadas las diferencias entre los valores para SLEDAI, KFSS, VAS y SLAM después de iniciar la administración de DHEA y los valores básales para SLEDAI, KFSS, VAS y SLAM antes de iniciar la administración de DHEA, donde una disminución en tres de
esas cuatro variables y cualquiera de una disminución, ausencia de cambio o un incremento de no más de aproximadamente 5% de un valor basal en la cuarta variable indica que el individuo está respondiendo a la administración de DHEA. La DHEA farmacéuticamente activa puede ser formulada como se describió anteriormente con referencia al método de tratamiento de la invención y puede ser empaquetada en cualquier forma conveniente. De manera general, las instrucciones dirigen la administración de DHEA como se describió anteriormente con referencia al método de tratamiento. La administración oral es la preferida. En una modalidad preferida, las instrucciones especifican la selección de aquellos individuos que tienen un valor de SLEDAI mayor de 2.0 de DHEA para la administración. Las instrucciones pueden ser fijadas a un material de empaquetamiento o pueden ser incluidas con un inserto del paquete. Aunque las instrucciones típicamente incluyen materiales escritos o impresos no se limitan a tales. Cualquier medio capaz de almacenar tales instrucciones y comunicarlas al usuario final está contemplado por esta invención. Tales medios incluyen, pero no se limitan a, medios de almacenamiento electrónicos (por ejemplo, discos magnéticos, cintas, cartuchos, microcircuitos integrados) medios ópticos,
(por ejemplo, CD ROM) y similares. Como se utiliza aquí, el término, "instrucciones" puede incluir la dirección de un sitio de la Internet que proporcione las instrucciones . La invención también incluye el uso del producto farmacéutico descrito anteriormente para el tratamiento del SLE en un paciente humano.
Todas las publicaciones y patentes citadas en esta especificación se incorporan aquí como referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera indicada específica e individualmente como incorporada como referencia. Aunque la invención anterior ha sido descrita con algún detalle por medio de la ilustración de un ejemplo para propósitos de claridad y comprensión, será fácilmente evidente a aquellos expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de la invención que pueden hacerse ciertos cambios y modificaciones a éste sin apartarse del alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, un mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (8)
1. Un método para tratar el lupus eritomatoso sistémico (SLE), caracterizado porque comprende: a) administrar una cantidad efectiva de una forma farmacéuticamente activa de DHEA a un individuo con i -^ 1 administ ación de DHEA determinar las -i 11 ? üfi i variables de la actividad de la enfermedad y síntomas cons LiLüCiona es que caracce x an a ia condición del S E del individuo: 3LEDAI, KES3, VAS y SLAI-í; y c) determinar las diferencias entre los valores para SLEDAI, KFSS, VAS y SLAM después de iniciar la administración de DHEA y los valores básales para SLEDAI, KFSS, VAS y SLAM antes de iniciar ia administración de iiíA, onae una disminución en tres de esas cuatro r-i -i -^ ^I . . r lí "i \ ^-fi i "i rs 1 Hí^ cambio o íncrement* dt¡ no ipás ae apro im m nt % de un valor nasal en la pnrra variable i nm ra que ei mpivi uo está respondiendo a ia administración de DHEA.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el individuo es un paciente humano con SLE.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el paciente con SLE tiene un valor de SLEDAI mayor de 2.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos el 85% de la DHEA administrada está presente como el polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, o una combinación de los mismos.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque al menos el 95% de la DHEA administrada está presente como el polimorfo de forma I, el polimorfo de forma II, o una combinación de los mismos.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque al menos el 95% de la DHEA administrada está presente como el polimorfo de forma I.
7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque al menos el 95% de la DHEA administrada está presente como el polimorfo de forma II. 8., El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la DHEA es administrada a una dosis y durante un periodo efectivo para producir una disminución en tres de las cuatro variables de actividad ae ia enfermedad y síntomas constitucionales que caracterizan ia condición dei SLE del individuo y cualquiera de una disminución, ausencia de cambio, o un incremento de no más de aproximadamente 3% de un valor basal de retratamisuto en la cuarta vapabl e. 9. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la DHEA es administrada a una dosis efectiva para reducir ei riesgo de un estallido de SLE a aproximadamente 200 días de la administración de DHEA en al menos aproximadamente ex _/%. reivindicación 3, caracterizado porque la administración comprende administrar una dosis oral diaria de al menos aproximadamente 10ü mg de una DHEA farmacéuticamente activa ai paciente con SLE. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la dosis es de al menos aproximadamente 200 mg de DHEA/día por un periodo de 40 semanas. -__.'. El método de conformidad con la SLE está recibiendo un fármaco administrado oralmente seleccionado del grupo que consiste de: un glucocorticoide, un agente antinfla atorio no esteroideo, un inmunosupresor, y un fármaco antimalapal antes de la administración de ia DHEA, y ei método incluye continuar la administración del fármaco durante el periodo de administración de DHEA. 13. El método do conformidad con ia prednisona, a una dosis diaria pe al menos ? mg. 14. un pr?uuct? farmac utico para utilizarse en ib el tratamiento de lupus eritematosos sis é i o (SLE; en un individuo, caracterizado porque comprende: a) una pluralidad de dosis de una forma farmacéuticamente activa ae ia DHEA, y b) íiibtrucoioneb que dirigen a que: i ) auffiípistrar una ca tidad efectiva de una -*-* -v~rn -Ti t-A p v n 11 -i tH~- rlJ -*. *rVt . 11) fiprprmí nadas las siguientes van ab í de la activiaaa ue ia enfermedad y síntomas constitucionales 20 que caracterizan a ia -ond ción dei SLE del individuo: SLEDAI, KFSS, VAS y SLAM, al menos aproximadamente después de iniciar la administración de DHEA; y 3) determinar las diferencias entre ios valores para SLEDAI, KFSS, VAS y SLAM después ue iniciar la ¿~*j auIHiIUoLiaoiu i ixts un ? y J UÍ «ai?leS Jjaaaic pala ?L/Uj-s. , ? rl , >0 DHEA, donde una disminución en tres de esas cuatro variables y cualquiera de una disminución, ausencia de cambio o incremento de no más de aproximadamente 5% de un vaior basa! en ia cuarta variable indica que el individuo está respondiendo a la administración de DHEA. 15. El producto farmacéutico de conformidad con ia r ivindicación 14 caracterizado ?OI UT el individuo es un naciente Humano con SLE. 16. Ei producto farmacéutico de conformidad con ia reivindicación 15, caracterizado porque las instrucciones especifican seleccionar aquellos pacientes con SLE que tienen un valor de SLEDA1 mayor de 2 para la administración de DHEA. 17. El producto farmacéutico de confoimídad con xa reivindicación u, caracterizado porque ax menos 6 S, el polimorfo de forma II, o una combinación de los i s os . 1
8. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque al menos el 95% de la DHEA está presente como ei polimorfo ae forma I, el polimorfo de forma II, o una combinación de los mismos . ?ri??rt-n f.i i i -t- i i-n Hf \f\ f vrm i — i rA la reivindicación 18 / ca-cact? rizado ^OIG ÜS al G?T?OS ßl 95% de la DHEA está presente como el polimorfo de forma I. 20. El producto farmacéutico de conformidad con ia reivindicación .18, caracterizado porque ai menos el 5 95% de la DHEA está presente como el polimorfo de forma II. 21. El r,roducto rarmacéutico dß conformidad con la reí vmm cacion 14, caracter zado porque las dosis de DHE son c osuias o tabletas que comprenden 50 mgs ae 10 DKEA por cápsula o tableta respectivamente. 22. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque las instrucciones especifican administrar oralmente DHEA a una dosis de ai menos aproximadamente 100 mg de DHEA por 1- dla . 23. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque las i strucciones especifican admini trar oralmente DHEA a una dosis ae al menos aproximadamente 200 mg de DHEA por ¿. \J oía. 24. EL uso del producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, para tratar el lupus eritematoso (SLE) en un paciente numano.
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