CN1409635A - 使用脱氢表雄酮治疗系统性红斑狼疮 - Google Patents

使用脱氢表雄酮治疗系统性红斑狼疮 Download PDF

Info

Publication number
CN1409635A
CN1409635A CN00817002A CN00817002A CN1409635A CN 1409635 A CN1409635 A CN 1409635A CN 00817002 A CN00817002 A CN 00817002A CN 00817002 A CN00817002 A CN 00817002A CN 1409635 A CN1409635 A CN 1409635A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dhea
sle
administration
polymorph
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00817002A
Other languages
English (en)
Inventor
K·E·施瓦茨
M·J·格威斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genelabs Technologies Inc
Original Assignee
Genelabs Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genelabs Technologies Inc filed Critical Genelabs Technologies Inc
Publication of CN1409635A publication Critical patent/CN1409635A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了用DHEA和相关药物产品治疗系统性红斑狼疮的方法。

Description

使用脱氢表雄酮治疗系统性红斑狼疮
相关申请的交叉对照
本申请要求享有于1999年12月12日提出的美国临时申请60/165,108的权益，申请名称为“使用脱氢表雄酮治疗系统性红斑狼疮”，Kenneth Schwartz为发明人。特此，将该先前申请完整的引用在此作为参考文献。
发明领域
本发明所属领域涉及治疗系统性红斑狼疮(SLE)方面的改进。
发明背景
参考文献：
Alcocer-Varela，等，J.Clin.Invest.69：1388，(1982).
Barrett-Connor，等，New Engl.J.Med.315：1519，(1986).
Gutierrez-Ramos，等，自然(Nature)346：27，(1990).
Heinz，D.，等，Steroids Lip Res.5(4)：216(1974).
Jungers，等，Arthritis Rheum.25：454，(1982).
Krupp，LP，等，Arch Neurol，46：1121(1989).
Lahita，等，Arthritis Rheum 26：1517，(1983).
Liang，等，Arthritis Rheum 32：1107，(1989).
Linker-Israeli，等，J.Immunol.130：2651，(1983).
Lucas，等，J.Clin.Invest.75：2091，(1985).
Murakawy，等，J.Immunol 134：187，(1985).
Roubinian，等，Arthritis Rheum.22：1399，(1979).
Steinberg，等，Arthritis Rheum.22：1170，(1979).
Vande Wiele，等，Recent Prog.Horm.Res.19：75，(1963).
发明概述
本发明为治疗系统性红斑狼疮(SLE)提供了一种方法。本方法必需对患有系统性红斑狼疮的个体施用有效量的具药物活性形式的脱氢表雄酮(DHEA)进行治疗，并且至少在开始施用DHEA四个星期后，确定下面的疾病活动指标和全身症状变量，这些量标志着个体SLE的状况：SLE疾病活动指数(SLEDAI)，系统性狼疮活动测量(SLAM)，患者感觉模拟分值(患者VAS)，克鲁普疲劳强度分值(Krupp FatigueSeverity Score，KFSS)。开始施用DHEA后的SLEDI，KFSS，VAS，SLAM的值与施用DHEA之前的SLEDI，KFSS，VAS，SLAM基线值之间的区别就被确定了。这四种变量中有三种出现降低，第四种变量或者出现降低，无变化，或上升不足约基线值5％的情况意味着个体正对施用的DHEA进行应答。优选地，个体是人类的SLE患者，更优选地，人类SLE患者的SLEDAI值大于2。
在本发明的治疗方法中优先使用DHEA多形体中的I型和II型。相应的，在优选实施方案中，目前施用的DHEA中至少约85％，更优选地至少约95％是I型多形体，II型多形体或两者的混合物。
在一个实施方案中，施用一段时间的一定剂量DHEA，能使四种标志着个体SLE状况的疾病活动指标和全身症状变量中的三个有效地下降，第四种变量或者下降，无变化，或者上升不超过治疗前基线值的约3％。在另一实施方案中，在服用DHEA约200天时，DHEA的施用剂量有效地将SLE斑风险至少降低了大约5％。优选的是，本方法要求每日口服具有药物活性的DHEA剂量至少大约100mg，更优选的是大约200mg。在一个实施方案中，DHEA的施用至少持续了大约40周。
本发明治疗方法的一个优点是能与其他治疗相结合。例如，SLE患者在接受本治疗时可以接受口服药物，如糖皮质激素，非甾类消炎剂，免疫抑制剂，或抗疟疾药物。.既然这样，治疗方法包括在服用DHEA期间可以持续施用该药物。
本发明同时也为个人治疗SLE提供了有用的药物产品。该药物产品包括多种剂量的DHEA药物活性形式，和进行本发明所述治疗方法的使用说明。
本发明包括用于人类SLE患者治疗的、本发明所述药物产品的用途。
本发明的另一个方面是脱氢表雄酮的活性酸，盐或酯在制备用于治疗人类SLE患者的片剂药物中的用途，其中当患者治疗前SLEDAI值大于2时，治疗剂量是每日至少口服DHEA大约100mg；每一种变量的改变由治疗前基线值和治疗中的值的差别决定时，该片剂药物可使病人在由SLEDAI，KFSS，VAS，SLAM组成的、标志着患者的SLE状况的疾病活动指标和全身症状变量中至少三种测量值得以改善，并且超过期望值的50％，而且第四种变量的增加不超过治疗前基线值的5％。在本实施方案的一个优选改体中，患者每天至少服用大约200mg DHEA，持续至少大约40周。
附图简述
图1表示确定DHEA治疗SLE斑效果的临床试验结果，该结果连同表6-8描述于下。患者每天口服胶囊形式DHEA200mg，或者口服无药物胶囊(安慰剂)。图1是在该研究指示期内，无斑存活患者的百分率图。
发明详述
本发明涉及用脱氢表雄酮(DHEA)治疗系统性红斑狼疮(SLE)。在优选的实施方案中，本方法采用四个SLE评价标准：SLE疾病活动指数(SLEDAI)，系统性红斑狼疮活动测量值(SLAM)，患者感觉模拟分值(患者VAS)，克鲁普疲劳强度分值(KFSS)。优选的是，选择SLEDAI值大于2的个体进行DHEA治疗。此外，治疗方法需要比较开始施用DHEA之前和之后的疾病活动指标和全身症状变量值作为对DHEA施用的响应指标。
I.SLE评价标准
A.SLE疾病活动指数
SLEDAI(SLE疾病活动指数)已经发展为测量疾病活动的临床指数(Bombardier)。它包括一个涉及SLE疾病活动的9个器官系统的由24个调查问题的加权指数。表1显示本研究采用的SLEDAI调查表。正如所见，SLEDAI的记分是加权的，中枢神经系统和血管指定了8分，肾脏和肌肉骨骼的结果4分，浆膜、皮肤和免疫学的结果2分，全身和血液学的结果1分。每一系统以评定前十天，包括评定当天按照存在或不存在进行评定。这样，SLEDAI作为SLE疾病活动的定量测量，只评定疾病新的活动，其必定在该前十天内作为目前疾病状态的特征而存在。
B.系统性狼疮活动测量
SLAM(系统性狼疮活动测量)涉及在前一个月内就出现的症状，包括24个临床表现和8个实验参数(Liang)。临床和实验参数根据活性和严重程度打分。临床表现或症状确定为活性的或非活性的；因而，严重程度用于扩大等级分度，是根据“是否需要免疫抑制剂治疗，是否需要更密切陪护患者，或表现的功能性或预后性结果”(Liang)来判断。下表2表示目前研究中使用的SLAM调查表。SLAM的理论值范围是0到86，SLE患者的分值一般落在5到20之间的范围。
C.患者感觉模拟分值
为测定患者VAS(患者感觉模拟分值)，患者全面(或整体)评估是基于感觉模拟分值，范围从“根本无问题”(0)，到“我感到最糟”(100)。得分显示在表3的底部(问题2)。患者被要求就上星期他们的感觉在记分表上打分。根据距离“0”的mm值来表明测定的分值。
D.克鲁普疲劳强度分值
KFSS(克鲁普疲劳强度分值)是基于9个问题的平均数的综合得分，可能的范围从1到7，如表3顶部(问题1)所示，高分值表示高疲劳(Krupp)。KFSS的理论值范围从0到7，SLE患者的分值一般在4到7之间。
E.评定标准值的改变
对于所有这四个变量中，测量或测定值的上升表示更严重的情况或评估，值的下降表示情况或评估好转。
对于每一个疾病活动指标变量(SLEDAI和SLAM)和全身症状变量(患者VAS和KFSS)，每个病人的相关值是被确定为治疗前基线值和治疗中的值的差别，其中治疗前基线值是以用任何DHEA治疗前的两个基线值平均数计算的，而治疗中的值是以在治疗中预定出诊时所得的全部值的平均数计算而来，例如治疗13，26，39，52周时的出诊中。
对于每一个变量，变量值的改善定义为或者(i)变量值不变化，或(ii)变量值下降。所以，例如，SLEDAI基线值分数是5的改善将是任何等于5.00或低于5.00。显示情况或状况更糟的变量改变是测定值上升。
根据本发明，在进行的临床试验研究中，成功的响应者是指在四个变量(即SLEDAI，SLAM，患者VAS，KFSS)中的三个上表现改善，并且第四个变量的增加不大于治疗前基线值的5％的患者。这样，对于SLEDAI基线值是5，以3％作为上限，SLEDAI值最大的可允许上升值分类为3％的响应者是0.15。
                                              表1
                                           SLEDAI分值
        出诊：□筛查  □合格   □1   □2   □3    □完成/提前结束  □其他周：(0)                13    26    39     52
        在方框上打勾：如果描述词在出诊时或评定前十天存在
  权数   存在     描述词                             定义
    8     □     癫痫发作             新发作。排除新陈代谢，感染性或药物原因
    8     □     精神异常 感知现实方面严重障碍导致正常活动的功能的能力发生变化。包括幻觉，不连贯，显著松散联想，思维内容贫乏，显著不合逻辑思考，奇特，无组织或紧张性行为。排除尿毒症或药物原因。
    8     □     器质性脑综合症 具有急剧发作和波动性临床特征，并且具有定向、记忆或其他智力功能损伤的心理功能变化。包括集中能力下降的意识混浊，不能对环境持久注意，加上下述症状中的至少2个：知觉障碍，说话不连贯，失眠或白天嗜睡，或增加或减少心理活动。排除新陈代谢，感染或药物原因。
    8     □     视觉障碍 SLE视网膜改变。包括细胞样小体，视网膜出血，脉络膜浆液分泌物或出血，或视神经炎。排除高血压，感染或药物原因。
    8     □     颅神经不调 新发作感觉或运动性神经病，涉及颅神经。
    8     □     狼疮头痛         严重的持续性头痛；可能是偏头痛的，但一定对麻醉止痛法无反应。
    8     □     脑血管意外(CVA) 新发作脑血管意外。排除动脉硬化。
    8     □     脉管炎 溃疡，坏疽，压痛的指小结，甲周梗塞，裂开出血，或脉管炎的活体检查或血管造影片证据。
    4     □     关节炎 两个以上关节发生疼痛或炎症症状(如，触痛，肿溢出)。
    4     □     肌炎 近端肌肉疼痛/无力，伴有高肌酸磷酸激酶/adolase或肌电图改变，或表明肌炎的活体检查。
    4     □     泌尿脱落物 粒状亚铁血红素或红血球脱落物。
    4     □     血尿 ＞5个红血球/高倍视野。排除结石，感染或其他原因。
    4     □     蛋白尿 ＞0.5mg/24小时。新发作或最近增加大于0.5mg/24小时。
    4     □     脓尿 ＞0.5个白血球/高倍视野。排除感染。
    2     □     新皮疹 新发作或复发发炎性皮疹。
    2     □     秃头症 新发作或复发反常的，片状的，或弥散性脱发。
    2     □     粘膜溃疡 新发作或复发口腔或鼻部溃疡。
    2     □     胸膜炎 伴有胸膜摩擦或溢出，或胸膜增厚的胸膜炎胸部疼痛。
    2     □     心包炎 伴有至少下述情况之一的心包疼痛：摩擦，溢出，心电图确定。
    2     □     补体降低 CH50，C3，或C4下降到低于实验室检验正常值下限。
    2     □     DNA结合增加 法尔法测定结合＞25％或高于实验室检验的正常值范围。
    1     □     发热 ＞38℃。排除感染原因。
    1     □     血小板减少 ＜100000血小板/mm3。
    1     □     白细胞减少 ＜3000白细胞/mm3。排除药物原因。
＿总分(为标记为存在的描述词旁边的权数之和)
                         表2
                    SLAM评估第1页
    出诊：□筛查  □合格  □1  □2  □3  □完成/提前结束  □其他周：(0)               13   26   39   52
全身                    无或正常   轻微/中等              严重    无记录1体重下降             □0         □1                  □3      □＜体重的10％              ＞10％2疲劳                 □0        □1                   □3      □对活动无限制          功能性限制3发热                 □0        □1                   □3      □37.5-38.5℃            ＞38.5℃
皮肤                          无    轻微     中等          严重   无记录4 腔/鼻部溃疡，或甲周狼疮 □0    □1                            □，颧骨皮疹，光敏感皮疹或         存在甲褶梗塞5 秃头症                  □0    □1     □2                    □外伤脱发 自然脱发6 红斑，斑丘疹皮疹，      □0    □1     □2           □3      □盘状狼疮，深度狼疮，     ＜总体表(TBA)的20％TBA的20-50％＞TBA的50％大泡性损害7 脉管炎(白细胞破碎性     □0    □1     □2           □3      □血管炎，荨麻疹             ＜TBA的20％ TBA的20-50％＞TBA的50％或坏死，乳头状紫癜，网状青斑，溃疡，脂膜炎
眼无    轻微      中等         严重    无记录8 细胞样小体             □0    □1                    □3      □存在                 视觉分辨能力＜20/2009 出血(视网膜或脉络膜)   □0    □1                    □3      □或巩膜外层炎                 存在                视觉分辨能力＜20/20010视神经乳头炎或假性脑瘤 □0    □1                    □3      □存在                 视觉分辨能力＜20/200或视野缩小
                   SLAM评估第2页
    出诊：□筛查 □合格 □1 □2  □3  □完成/提前结束  □其他周：(0)             13  26   39   52
网状内皮                无或正常  轻微    中等              严重      无记录11弥漫性的淋巴结病   □0      □1      □2                          □(颈，腋，肱骨内上髁)        弹丸样的  ＞1cm×1.5cm                    □12肝，或脾肿大         □0      □1      □2                          □吸气可触 不吸气可触
肺                      无或正常  轻微     中等            严重       无记录13胸膜腔积液/胸膜炎  □0      □1      □2             □3          □呼吸变短或刺激  呼吸变短或运动时疼  呼吸变短或疼痛，检查正常  痛，呼吸声音降低和  静止时疼痛或近正常        低肺叶音浊          呼吸声音降低和中低肺叶音浊14肺炎               □0      □1      □2             □3          □只有X-射线渗透 运动时呼吸变短  静止时呼吸变短
心血管                  无或正常  轻微     中等             严重       无记录15雷诺病             □0      □1                                   □存在16高血压             □0      □1      □2             □3          □舒张压90-105 舒张压105-115   舒张压＞11517心肌炎             □0      □1      □2             □3          □用心电图和/或   胸痛，        具有血液动力RUB诊断的心包炎 心律不齐  危害和/或和/或用回声诊断的         脉律不齐的心肌炎积液，无SX
肠胃                    无或正常  轻微     中等            严重        无记录18腹部疼痛           □0      □1      □2             □3          □(浆膜炎，胰腺炎，               抱怨  有限疼痛         paritoneal肠缺血等)                                              征/腹水
运动神经                无或正常  轻微     中等           严重        无记录19中风综合征(包括    □0      □1      □2            □3           □复合性单神经炎，                单一TIA    复合TIA/RIND   CVA/脊髓炎，暂时性缺血性发作(TIA)，                 或复合性单神经炎 视网膜血管闭锁可逆缺血性神经缺失(RIND)，              或颅神经病症脑血管的意外伤害(CVA)，                 或舞蹈病视网膜血管血栓形成20癫痫发作          □0      □1       □2            □3          □1-2/每月   ＞2/每月     癫痫持续状态
                              SLAM评估第3页
      出诊：□筛查  □合格  □1   □2  □3  □完成/提前结束   □其他周：(0)               13    26   39   52
运动神经(续上页)               无或正常      轻微        中等        严重      无记录21皮质区功能紊乱         □0           □1         □2          □3       □轻微抑郁  感觉中枢存在△  精神病人格紊乱   严重抑郁或   痴呆或昏迷或认知缺陷 有限的认知损伤22头痛(包括          □0        □1          □2            □3           □相当的偏头痛)                    症状或     对正常活动有  丧失劳动能力暂时神经缺损  某种程度的干扰    脑膜炎23肌痛/肌炎          □0        □1          □2            □3           □抱怨      有些行动受限   丧失劳动能力
关节                    无或正常     轻微         中等            严重       无记录24关节膜炎           □0        □1          □2            □3         □和/或腱鞘炎引起                 只关节痛      真发炎        功能受限的关节痛
实验正常            轻微           中等          严重         无记录未知25血细胞比容         □0             口1            □2           □3            口＞35           30-35         25-29.9        ＜2526白血球             □0             □1            □2           □3            □＞3500         3500-2000     2000-1000      ＜100027淋巴细胞记数       □0             □1            □2           □3            □1500-4000      1499-1000     999-500        ＜49928血小板记数         □0             □1            □2           □3            □＞150T         100-150T      99-50T＜5      ＜50T29(ESR)韦斯特格伦氏法□0             □1            □2           □3            □＜25           25-50          51-75         ＞7530血清肌酸或肌酸清 除□0             □1            □2           □3            □0.5-I.3mg/dl    1.4-2mg/dl      2.1-4mg/dl   ＞4mg/dl或80-100％CrCl   79-60％CrCl    30-60％CrCl   ＜30％CrCl31尿沉   □0            □1                □2                □3                □尿蛋白          ＞5红细胞和/或     ＞10红细胞和/或    ＞25红细胞和/或≤150mg/24小时   白细胞/高倍视野    白细胞/高倍视野    白细胞/高倍视野和/或0至1-3        和/或＞3粒状的     和/或红细胞脱落物粒状的和/或细胞    和/或细胞脱落      和/或＞4蛋白尿脱落物/高倍视野    物/高倍视野和/或   和/或＞3.5g/L和/或1-2蛋白尿     3或4蛋白尿         24°尿蛋白和/或＜500mg/L     和/或500mg/L至24°尿蛋白         3.5g/L24°尿蛋白
   表3患者自我评估调查表
Figure A0081700200141
II.临床实验数据
A.DHEA治疗对SLEDAI，SLAM，患者VAS和KFSS的影响
表4显示临床实验研究的两组患者的基准特征，一组176人服用安慰剂，一组170人接受治疗。如所示，两组在所有被测定特性是可以相比较的，包括平均基准SLEDAI，SLAM，患者和医生VAS以及疲劳得分。平均基准得分表示治疗前两个测定值的平均值。
                         表4
         基准相似性(以每个处理群为比较对象)
    变量     安慰剂(N＝176)     GL701(N＝170)
    绝经期     86(49％)     74(44％)
    使用强的松     98(56％)     91(54％)
    SLEDAI总值＞2     133(76％)     132(78％)
    人种(白)     125(71％)     132(78％)
    现在吸烟     25(14％)     32(18％)
    筛查时年龄(sd)     43.8(10.5)     44.1(11.1)
    SLEDAI总值(sd)     5.9(4.4)     6.5(4.3)
    SLAM(sd)     12.0(2.9)     12.3(2.8)
    患者VAS(sd)     55.1(18.8)     55.2(18.6)
    医生VAS(sd)     30.6(13.5)     30.4(13.2)
    疲劳得分(sd)     5.6(1.2)     5.5(1.2)
    SLICC得分(sd)     1.3(1.5)     1.2(1.5)
    SF36-心理(sd)*     42.1(11.8)     43.3(10.4)
    SF36-身体(sd)*     31.3(8.4)     31.5(8.4)
N＝174和N＝169分别为安慰剂组和GL170组。
按顺序，每一组可以分为三个亚组：(I)总患者群(II)所有SLEDAI值大于2的患者，和(III)SLEDAI值大于2，目前正接受强的松治疗的患者(剂量大于2mg/强的松/天)，其中在表5中每一亚组的患者人数用N表示。
表5表示三个安慰剂亚组和三个用DHEA治疗延长一段时间的亚组的临床实验结果。治疗采用口服胶囊，每天服用200mg DHEA，或者无药物胶囊(安慰剂)。每组的治疗平均持续时间高于安慰剂组(服用安慰剂308天对服用DHEA 288.4天，但持续时间的中间值是几乎相同的(分别为362天对359天)。
表中的三栏代表安慰剂组和治疗组的三个亚组的总和，三行代表观察到四个变量中有三个变量有好转反应(无变化或值降低)的患者，且第四个变量的增加量不大于治疗前基线值的3％(第一行)，5％(第二行)，10％(第三行)。
                                                       表5
                                          Window分析(3％，5％，和10％)
    变量            组I：所有患者      组II：SLEDAI＞2的所有患者       组III：SLEDAI＞2，强的松＞0
安慰剂(N＝176) GL701(N＝170) P值   安慰剂(N＝133) GL701(N＝132) P值  安慰剂(N＝80) GL701(N＝73) P值
好转 好转 好转
有反应患者(3％windows)* 5732.4％ 7745.3％ **p＝0.014  4735.3％ 7254.5％ p＝0.002  2632.5％ 3953.4％ p＝0.010
39.8％ 54.4％ 64.3％
有反应患者(5％windows)* 6235.2％ 7946.5％ **p＝0.034  5037.6％ 7355.3％ p＝0.004  2632.5％ 4054.8％ p＝0.006
32.1％ 47.1％ 68.6％
有反应患者(10％windows)* 6939.2％ 9254.1％ **p＝0.006  5642.1％ 8463.6％ p＝0.001  2733.8％ 4561.6％ p＝0.001
38.0％ 51.1％ 82.2％
*基准平均值+患者基准平均值3％，5％或10％**因为SLEDAI相互作用，P值由于统计学的显著性处理而无效。
如所见，在第四个变量的增加量定义为或者3％，5％或10％的“增加”的话，治疗亚组II(SLEDAI值大于2)和治疗亚组III(SLEDAI值大于2且每日用强的松治疗)的患者与两个同样服用安慰剂的亚组患者的有反应比率显著小于50％相比较，其有反应的患者的比率大于50％。
所以，依据本发明的一个方面，通过(i)预先筛查SLE患者的SLEDAI值，(ii)选择SLEDAI值大于2的患者进行DHEA治疗，(iii)选出的患者每天口服DHEA，发现用DHEA治疗，无论是单独用DHEA治疗，或者与第二种对抗SLE的药物，如强的松相结合治疗，有反应患者的比率有确实的提高。
特别地，本方法能使表示患者的SLE状况、由SLEDAI，KFSS，VAS和SLAM组成的疾病活动指标和全身症状变量中至少3个的测定值上得到好转，且达到大于50％的期望值；并且第四个变量上上升不超过治疗前基线值的5％，其中每一个变量的变化决定于治疗前基线值和在治疗中按计划间隔获得的所有值的平均值之间的差异。
B.DHEA治疗SLE斑效果
为了确定DHEA治疗SLE斑的效果进行了临床实验。SLE斑是疾病重要的新的临床表现(也就是，患者中之前未表现的症状和之前不严重的症状)和/或临床妨碍。表6确定了在目前的研究中被评价为斑的临床发现或妨碍。任何有至少具有一个这些发现或妨碍的患者被评价为具有斑。
                        表6 SLE斑
    临床发现/妨碍的类型     斑的定义
    新/较坏CNS狼疮     以SLEDAI计分并且在以前的出诊中不存在
    脉管炎     以SLEDAI计分并且在以前的出诊中不存在
    肌炎     以SLEDAI计分并且在以前的出诊中不存在
    血液     血小板＜60,000或血红蛋白＜7mg/dl或减少至少3mg/dl
    肾炎     伴随脓尿和/或血尿的蛋白尿，用新/增加剂量的皮质类固醇或免疫抑制剂治疗
    类固醇     由于SLE相关原因，给予≥2.5mg的增加量至少进行7天的治疗
    免疫抑制或抗疟疾     由于SLE相关原因，给予的新施用或增大剂量进行至少7天的治疗
    住院     对新SLE表现给予住院治疗
表7显示进行临床实验研究的两组患者，一组109个患者服用安慰剂，一组189患者进行治疗。如所见，两组在所有确定的特征上是可比较的，包括平均基准SLEDA，SLAM，患者VAS(表示为“患者全面评估分值”)，和KFSS，(此表显示治疗前确定的该组平均基准分值)
                表7.治疗组女性SLE患者的基准特征
                         安慰剂                DHEA
                         (N＝192)*           (N＝189)*
平均年龄(年)             43.8                 44.4
白种人(是)               71.4％               77.2％
已过绝经期(是)           47.9％               43.9％
平均(中间值)强的松剂     3.7(2.5)mg/d         3.5(3.8)mg/d量
使用强的松作为基准       53.7％               54.5％(是)
使用免疫抑制剂作为基     14.6％               16.9％准(是)
使用抗疟疾药物作为基     25.0％               23.3％准(是)
平均(中间值)SLEDA+得分  5.8(5.0)             6.5(6.0)
平均(中间值)SLAM++得分  12.0(12.0)           12.2(12.0)
平均(中间值)患者全面     55.4(57.0)           55.2(57.0)评估§得分
平均(中间值)KFSS§得     5.6(5.7)             5.5(5.9)分
平均(中间值)DHEA-S‖     103(50)ug/dl         107(61)ug/dl
平均(中间值)C3补体       103.0(102.0)mg/dl    102.8(100.0)mg/dl
平均(中间值)C4补体       18.0(16.0)mg/dl      17.9(17.0)mg/dl
平均(中间值)双链DNA抗    24.4(1.9)IU/dl       34.8(2.6)IU/DL体
*对一些临床实验测试没有获得所有患者的基准值。对于DHEA-S，N＝163，安慰剂；N＝165，DHEA。对于C3，C4和双链DNA抗体，N＝178，安慰剂；N＝169，DHEA。
+系统性红斑狼疮疾病活动指数
++系统性狼疮活动测定
§克鲁普疲劳强度尺
‖硫酸脱氢表雄酮
把DHEA-S转换成微摩/升，乘以0.027。把C3，C4补体转换成克/升，乘以0.01。
临床试验结果分析以每一组(安慰剂和DHEA治疗)作为一个总体(“每一处理群”)，同时也分为三个亚组：所有SLEDAI值大于2的患者(“活动性SLE”)，SLEDAI值大于2且接受皮质类固醇和/或免疫抑制剂治疗的患者(“更严重SLE”)。
表8显示患者用DHEA或安慰剂治疗延长了一段时间的试验结果。患者每天口服DHEA胶囊200mg，或无药物胶囊(安慰剂)。每一组治疗的平均持续时间是安慰剂组略高(安慰剂308.4天对DHEA288.4天)，但持续时间的中间值是几乎相同的(分别是362对359天)。
表的第一栏显示被分析的患者群或亚群，接着三栏显示被确认为有反应的患者的研究结果，有反应的患者根据以下标准确定：(1)以基准值而言，加权平均变化，系统性狼疮活动量(SLAM)＜1；系统性红斑狼疮活动指数(SLEDAI)＜0.5；克鲁普疲劳强度分值(KFSS)＜0.5，患者总体评估＜10；和(2)无临床恶化。表的最后三栏显示在研究期间至少有一个斑的患者的研究结果。
结果表明随着疾病的严重度增加(也就是，从不严重“活性SLE”类到“更严重”类到接受皮质类固醇和或免疫抑制剂治疗的“SLE”分类)，用DHEA治疗有反应人数增加的情况。而且，DHEA治疗降低了斑的发生，效果随疾病的严重度而增加。
实验结果也在图1中显示，此图表示在指定的研究期间无斑患者的百分率。图1表明与安慰剂组相比较，从开始治疗约85天起，DHEA治疗减少了“活性SLE”患者生斑的危险性。在大约200天的治疗后，斑的发生几率在治疗患者中至少降低了5％左右，从这发面来说，治疗和服用安慰剂的患者间的斑的发生率差异上升到至少大约10％。
Figure A0081700200231
*有反应的患者定义为满足以下情况的患者：(1)加权平均数相对于基线值发生的改变，其中系统性狼疮活动量(SLAM)＜1；系统性红斑狼疮活动指数(SLEDAI)＜0.5；克鲁普疲劳强度分值(KFSS)＜0.5，患者总体评估＜10；且(2)无临床恶化。
+有反应的患者的P值计算是以治疗作为一个因子的对数回归分析；斑的P值是来自对第一个确定的斑进行时间日志分级实验。
++研究服药＞60天，测量SLE的分值或其他数据(与斑的确定和临床恶化相关的)超过60天，且无重大的违规处理。
§记录到以基准值SLEDAI而言的一个重要相互作用治疗情况(基线值SLEDAI大于2和小于等于2)，P＝0.0003。所以，基线值SLEDAI0-2的患者不与基线值SLEDAI＞2的患者混合以便确定治疗效果。
‖每一处理群的患者基线值SLEDAI＞2
Figure A0081700200232
每一处理群的患者基线值SLEDAI＞2并接受皮质类固醇和/或免疫抑制剂治疗。
所以，根据本发明的一个方面，DHEA治疗能确实减少斑的危险，特别是在SLEDAI值大于2的患者中。
III  治疗方法
本发明为治疗SLE个体提供了一种方法。个体可以是有SLE或似SLE情况的任何动物。一般的，个体是哺乳动物，优选的是人类SLE患者。优选地，个体的SLEDAI值大于2。根据本方法，对个体服用DHEA，测定以上讨论的四个疾病活动指标和全身症状变量(SLEDAI，KFSS，VAS，和SLAM)，与开始服用DHEA治疗前确定的基线值进行比较。这四个变量中的三个下降或或第四个变量发生下降、不变或增加值不大于基线值的5％，表明个体对所述DHEA服用有反应。
A DHEA
在本发明的SLE治疗方法中，对SLE个体服用脱氢表雄酮(DHEA)药物活性形式的有效量。在此所用，术语“脱氢表雄酮(DHEA)药物活性形式”包括DHEA的药物活性酸，盐和酯，如硫酸脱氢表雄酮(举例来说，7α-3H-DHEA硫酸盐，Heinz)。
DHEA能以至少6种不同多型物的形式分离，在共享的PCT申请PCT/US/100/06987(国际出版号.WO/00/54763))中已详细描述。通过分析技术如X光衍射，红外光谱和差示扫描量热法(DSC)，DHEA如先前所知，发现有几种不同的水合和脱水晶体形式。脱水形式包括型I，II，III，IV和V，虽然后两种形式仅通过DSC瞬时观察到。水合形式(溶剂化物)包括形态SI(1/4水合)，S2(一水合物)，S3(一水合物)，S4(1/2甲醇化物)。PCT申请PCT/US/00/06987描述了另一种形式，型VI，该型仅通过固态核磁共振检出。
在本发明一个优选实施方案中，所用的DHEA有确定的生物药效率和药物动力学特性，这可以通过使用包含有提供理想特性的多型物制剂而实现。
一方面，本治疗方法采用的DHEA制剂，其包含至少约85％，优选的至少约90％，更优选的至少约95％，最优选的是至少约99％的型I。型I多晶型物有以下特性：
(1)X-射线粉末衍射在15.0(s)，16.8(w)，18.0(m)，18.7(m)，19.1(w)，19.3(w)，20.2(w)，24.8(w)，25.0(w)，25.2(w)有单峰(峰位置用2θ度表示，s＝强，m＝中等，w＝弱。)
(2)固态13C-NMR峰：14.8，14.1ppm，碳数18；120.4，18.9ppm，碳数6。其中这些特性按照PCT申请书PCT/US/00/06987所述进行测量。
口服含DHEA型I的制剂在胃肠道表现出良好的吸收情况，好的治疗活性和环境中高稳定性。
另一方面，DHEA制剂，其包含至少约85％，优选的至少约90％，更优选的至少约95％，最优选的至少约99％的型II。型II多晶型物有以下特性：
(1)X-射线粉末衍射在8.6(w)，17.3(w)，20.9(m)，22.0(w)，22.2(w)，27.1(w)有单峰(单峰位置用2θ度表示，s＝强，m＝中等，w＝弱。)
(2)固态13C-NMR峰：13.1ppm，碳数18，119.9ppm，碳数6。其中这些特性按照PCT申请书PCT/US/00/06987中所述进行测量。
口服含DHEA型II的制剂在胃肠道表现出好的吸收情况，快速吸收率(大于型I多晶型物)和好的治疗活性，并且也在环境中是稳定的。
而且，用于本治疗方法中的DHEA制剂可以含有型1和型II多晶型物的混合物。一般的，在这些制剂中，型1和型II多晶型物的混合物至少占约85％，优选的至少约90％，更优选的至少约95％，最优选的至少约99％。如在此所述，富含型I和/或型II的制剂比随机组成的多晶型成分的组合物提供具有更可预测的药物动力学性质。
这样的组合物，包括DHEA和前体如DHEA乙酸盐，可以有很多不同渠道的商业来源(如，sigma chemical Co.，St.Louis，密苏里；AldrichChemical Company，Inc.；Diosynth，Inc，；Pfaltz & Bauer.；Schering AG)。富集所选定的多晶型物的DHEA组合物可以用选择溶剂在合适的冷却或蒸发的条件下从商业来源的DHEA中结晶出来。
在一优选的方法中，制备纯的型I可以通过(a)在氮气流中、室温下从无水2-丙醇(或，可替代地，丙酮，甲基氰)中将DHEA结晶出来，处理两天后，产生结晶沉淀，其主要包含型I和一些型VI，然后(b)用乙酸乙酯悬浮沉淀(大约100ml/30gDHEA)在室温下搅拌所得的浆液一星期，然后过滤。滤饼在室温下干燥过夜。13C-SSNMR分析(讨论如下)表明用这种方法制备的产物含有纯的或近乎纯(＞99％)的型I；13C-SSNMR未检出其他形态。
富集型II的DHEA可以用从四氢呋喃(THF)，二氧杂环己烷，氯仿或氯仿和四氢呋喃的混合物快速结晶获得。如PCT申请书PCT/US/00/06987的实施例1提供了一种特别的从四氢呋喃中结晶的程序，该方法产生一种用X-射线粉末衍射发现是纯的型II的产物。
B DHEA配制和给药
DHEA可以以不同的方法给药，口服，包括口服，不经肠道，经皮肤，经粘膜，或通过吸入，虽然口服是常用的方法。
基于不同的引进方式，DHEA可以有不同的配置方法。DHEA配制有很多药物形式，包括粒剂，片剂，胶囊，栓剂，粉末，缓释配方，悬浮剂，乳化液，霜，软膏，油膏剂，洗液，或气体溶胶和类似物。
优选地，由于简单可行，DHEA配制采用固体用药形式，优选采用口服，给药量精确。用于口服的固体用药形式，优选是片剂，胶囊或类似物。
本发明所用的DHEA配制品可包括一个或多个药物等级的有机或无机载体，赋形剂，和/或稀释剂，特别是那些适合口服或局部使用的。这些载体包括生育酚，二甲亚砜和类似物等等。对于口服给药，合适的赋形剂包括乳糖，甘露醇，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石粉，纤维素，葡萄糖，明胶，蔗糖，碳酸镁和类似物。
为制备口服时易于服用的片剂，DHEA与至少一种药物赋形剂混合，根据已知方法，固态配方压制成药片形式，以便被送入到肠胃。片剂组合物一般与添加剂配制在一起，如，糖类或纤维素载体，结合剂如淀粉糊，甲基纤维素，填充物，崩解剂，或别的典型的经常用于药物制备的添加剂。为制备口服胶囊，DHEA至少与一种药物赋形剂混合，固态制剂置于胶囊中，易于到达肠胃。
在技术上已知的稀释剂包括，如，植物油和动物油和脂肪。稳定剂，浸湿和乳化剂，用于改变渗透压的盐，用以保证足够的pH值的缓冲剂，和/或皮肤渗透增强剂能作为DHEA制剂的附加剂。制备不同的常规的药剂的方法已经被人们所了解，或者对本技术领域的技术人员来说是显而易见的；例如，见Remington’s pharmaceutical Sciences(19th Ed.，Williams & Wilkins，1995)。
药物活性DHEA与载体和/或其他物质的比例从大约0.5到大约100％(重量百分比)。对于口服，药物制剂含有的活性物质的重量一般从5到大约100。对于其他的用途，制剂含有活性物质的重量一般从大约0.5到大约50％。
本发明采用的DHEA制剂对服用个体提供了有效量的DHEA。应用于本文中，，“有效量”的DHEA是指一个对SLE症状有改善作用的量。这样的治疗效果一般在开始给以有效量的DHEA后4到6星期中就可以观察出来。
虽然不必每天服药，但主题制剂优选地以可以提供血液中DHEA水平增加至少至少大约10％，更通常是至少约25％的用量施用。一般的，每天总用药量至少大约50mg，优选的是至少大约100mg，更优选的是至少大约200mg，但是优选的是每天不大于500mg，口服给药，例如，4个胶囊或药片，每个含50mgDHEA。口服胶囊或药片能方便地含有服用一天的剂量，如200mg或更多。通过除常规口服外的给药方式，在延长的时间里，如3到10天，DHEA能以有效产生至少一个平均日剂量的用量释放，例如，至少每天平均剂量50mg。
DHEA的治疗需要一段较长的时间，一般至少大约20星期，至少大约40星期或至少大约60星期，优选的是只要采用本治疗方法患者获得明显的益处。
在一个优选的实施方案中，DHEA以一定剂量给药一段时间，能够有效地在四个表示个体的SLE状况的疾病活动指标和全身症状变量中使其中三个下降并且第四个变量发生下降，不改变，或其增加不大于治疗前基线值的3％。优选地，DHEA所给剂量可以在给药200天有效地降低了个体经历SLE斑的危险性至少大约5％的剂量施用。所谓SLE斑的危险性减少了至少约5％是指在DHEA治疗200天后，与安慰剂治疗人群比较，DHEA治疗人群中斑的发生率至少降低5％。相关人群是指那些疾病严重性与主题个体相当的人群，即，个体经历斑的危险性减少被限定为用DHEA治疗和安慰剂治疗的人群作为个体具有一样的疾病严重性。为此，个体和如上表8所示被分为两组的人群疾病严重性是一样的。
DHEA治疗可以与一种或多种用于常规的SLE治疗的药物联合使用，这些药物包括皮质类固醇，如糖皮质激素；非甾体抗发炎剂；免疫抑制剂；和抗疟疾药。这些药物的实例包括羟氯奎，强的松，阿的平，硝基咪唑硫嘌呤，免疫抑制剂，如抗细胞因子，包括抗-TNF-2，TNF-2受体拮抗剂，抗-IL-1，抗-IL-6，和抗-CD40配体。例如，糖皮质激素强的松的剂量一般从约1-15，更一般1-12mg/天，典型的每天大于2mg。附加用药可以分开给药或与DHEA联合给药，假如希望的话，可以与DHEA配制于同一制剂中。
IV药剂产品
本发明也提供用于治疗SLE个体的药剂产品，该产品包括DHEA药物活性形式的多种剂量，和实施本发明治疗方法的说明书。特别地，说明书指明：
    1)对SLE个体施与有效剂量的DHEA药物活性形式。
    2)至少开始DHEA给药后，标志着个体SLE的状况的
以下疾病活动指标和全身症状变量：SLEDAI，KFSS，VAS，和
SLAM被予以确定。
    3)开始DHEA给药后SLEDAI，KFSS，VAS，SLAM
的值和开始DHEA给药前SLEDAI，KFSS，VAS，SLAM的基
线值之间的区别可以确定，其中四种变量中有三种降低和第四种
变量或者降低，无变化，或者增加不超过基线值的5％，就意味
着个体对所述DHEA给药进行应答。
参考本发明的治疗方法，如上所述配制药物活性DHEA，并用方便的方法包装。
一般的，参考本发明的治疗方法，说明书指导如上所述的DHEA给药方法。优选口服给药。在一优选的实施方案中，说明书特别选择那些SLEDAI值大于2的个体进行DHEA给药。
说明书可以附加于包装材料或作为一个包装插入物包括在内。虽然说明书一般情况下包括书面的或印刷的材料，但它们不受这一限制。本发明认为任何可以存储这些说明书并把它们传递到最终使用者的媒体都有可能性。这样的媒体包括，但不仅限于此，电储存媒介(如，磁盘，磁带，盒式磁带，芯片)，光学媒介(如CD ROM)，和类似物。在此所用，术语“说明书”包括提供说明书的互联网地址。
本发明也包括治疗SLE的人类患者上述药剂产品的用途。
                         * * *
本说明书所引用的全部出版物和专利在此被合并为参考文献，好象每个单独出版物或专利申请被明确地，单独地指出合并为参考文献。
为了清晰易懂，前述的本发明虽然通过图表和实施例进行了详细描绘，但是对于本技术领域的技术人员来说显而易见，按照本发明的宗旨，由此产生的变化和修改是不背离本附加权利要求的范围的。

Claims (24)

1.一种治疗系统性红斑狼疮(SLE)的方法，该方法包括：
(a)对患有SLE的个体给以有效量的药物活性形式的DHEA，
(b)开始DHEA给药后至少四星期，测定以下标志个体SLE状况的疾病活动指标和全身症状变量：SLEDAI，KFSS，VAS，SLAM；并且
(c)确定开始DHEA给药后的SLEDI，KFSS，VAS，SLAM的值与DHEA给药前的SLEDI，KFSS，VAS，SLAM基线值之间的区别，其中这四种变量中有三种降低和第四种变量降低，无变化，或者上升不超过基线值的约5％，就意味着个体正对所述的DHEA给药进行应答。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的个体是人类SLE患者。
3.如权利要求2所述的方法，其中SLE患者的SLEDAI值大于2。
4.如权利要求3所述的方法，其中至少约85％的DHEA给药是型I多晶型物，型II多晶型物，或它们的混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中至少约95％的DHEA给药是型I多晶型物，型I1多晶型物，或它们的混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中至少约95％的DHEA给药是型I多晶型物。
7.如权利要求5所述的方法，其中至少约95％的DHEA给药是型II多晶型物。
8.如权利要求3所述的方法，其中DHEA以一定剂量给药一段时间，能够有效地使四个表示个体的SLE状况的疾病活动指标和全身症状变量中的三个下降，第四个变量或下降，不改变，或其增加不大于基线值的3％。
9.如权利要求3所述的方法，其中DHEA以一定剂量给药200天，有效地减少了个体发生SLE斑的危险性至少大约5％。
10.如权利要求3所述的方法，其中所述给药包括对SLE患者施用每日口服至少100mg的药物活性的DHEA。
11.如权利要求10所述的方法，其中剂量至少200mgDHEA/天，时间至少为40星期。
12.如权利要求10所述的方法，其中SLE患者在DHEA给药前口服药物选自：糖皮质激素，非甾体抗发炎剂；免疫抑制剂；和抗疟疾药；并且所述方法包括在DHEA给药期间继续服用所述药物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述药物是强的松，每日剂量至少2mg。
14.一种用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)个体的药物产品包括：
a)多种剂量药物活性形式的DHEA，和
b)指导下述情况的说明书：
i)对于SLE个体施用DHEA药物活性形式的有效量，
ii)至少开始DHEA给药后，可以测定以下表示个体的SLE状况的疾病活动指标度和全身症状变量；SLEDI，KFSS，VAS，SLAM，并且
iii)确定开始DHEA给药后的SLEDI，KFSS，VAS，SLAM的值与DHEA给药前的SLEDI，KFSS，VAS，SLAM基线值之间的区别，其中这四种变量中有三种降低和第四种变量降低，无变化，或者上升不超过基线值约5％，就意味着个体正对所述DHEA给药进行应答。
15.如权利要求14所述的药物产品，其中所述的个体是人类SLE患者。
16.如权利要求15所述的药物产品，其中说明书规定选出SLEDAI值大于2的SLE患者进行DHEA给药。
17.如权利要求16所述的药物产品，其中至少大约85％的DHEA给药是型I多晶型物，型II多晶型物，或它们的混合物。
18.如权利要求17所述的药物产品，其中至少大约95％的DHEA给药是型I多晶型物，型II多晶型物，或它们的混合物。
19.如权利要求18所述的药物产品，其中至少大约95％的DHEA给药是型I多晶型物。
20.如权利要求18所述的药物产品，其中至少大约95％的DHEA给药是型II多晶型物。
21.如权利要求14所述的药物产品，其中DHEA剂量是每个胶囊或片剂分别为50mg。
22.如权利要求14所述的药物产品，其中说明书规定DHEA口服给药剂量至少是每天大约100mg DHEA。
23.如权利要求24所述的药物产品，其中说明书规定DHEA口服给药剂量至少是每天大约200mgDHEA。
24.如权利要求14所述的药物产品在治疗人类患者中系统性红斑狼疮(SLE)中的应用。
CN00817002A 1999-11-12 2000-11-13 使用脱氢表雄酮治疗系统性红斑狼疮 Pending CN1409635A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16510899P 1999-11-12 1999-11-12
US60/165,108 1999-11-12
US09/710,754 2000-11-10
US09/710,754 US6552010B1 (en) 1999-11-12 2000-11-10 Treatment of SLE with dehydroepiandrosterone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1409635A true CN1409635A (zh) 2003-04-09

Family

ID=26861117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00817002A Pending CN1409635A (zh) 1999-11-12 2000-11-13 使用脱氢表雄酮治疗系统性红斑狼疮

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6552010B1 (zh)
EP (1) EP1231924A2 (zh)
JP (1) JP2003514016A (zh)
KR (1) KR20020068344A (zh)
CN (1) CN1409635A (zh)
AU (1) AU784190B2 (zh)
BR (1) BR0015531A (zh)
CA (1) CA2388705A1 (zh)
IL (1) IL149533A0 (zh)
MX (1) MXPA02004777A (zh)
NO (1) NO20022244L (zh)
RU (1) RU2248207C2 (zh)
WO (1) WO2001035949A2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050014734A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Genovate Biotechnology Co., Ltd. Modulation of interleukin-10 by DHEA
US8084444B2 (en) * 2004-09-24 2011-12-27 Rxdino, Llc Treatment of dermatitis with dehydroepiandrosterone-glucocorticoid combinations
US20100204192A1 (en) * 2007-06-11 2010-08-12 University Of Sourthern California Agents, compositions and methods for enhancing neurological function
WO2008154579A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 University Of Southern California Allopregnanolone in a method for enhancing neurological function (alzheimer disease)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994008589A1 (en) 1992-10-09 1994-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of systemic lupus erythematosus with dehydroepiandrosterone
CN100544726C (zh) 1999-03-18 2009-09-30 基因实验室技术公司 Dhea制剂及方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002115814A (ru) 2004-03-10
JP2003514016A (ja) 2003-04-15
NO20022244D0 (no) 2002-05-10
WO2001035949A2 (en) 2001-05-25
AU1754301A (en) 2001-05-30
WO2001035949A3 (en) 2002-05-02
NO20022244L (no) 2002-07-03
EP1231924A2 (en) 2002-08-21
RU2248207C2 (ru) 2005-03-20
IL149533A0 (en) 2002-11-10
CA2388705A1 (en) 2001-05-25
AU784190B2 (en) 2006-02-16
BR0015531A (pt) 2002-12-31
US6552010B1 (en) 2003-04-22
KR20020068344A (ko) 2002-08-27
MXPA02004777A (es) 2003-01-28
US20030181435A1 (en) 2003-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10980812B2 (en) 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1 -oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus
EP3582814B1 (en) Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CN1130200C (zh) 用于治疗痴呆的糖皮质激素受体拮抗剂
CN1350453A (zh) 治疗运动诱导型哮喘的方法
US20140343058A1 (en) Treatment of systemic lupus erythematosus
CN1820756A (zh) 使用糖皮质激素受体特效拮抗剂治疗压力症的方法
CN109045009A (zh) 治疗痛风急性发作的方法
JP2020503242A (ja) Ｓａｉｃａｒの蓄積を減少させる化合物及び使用
CN1409635A (zh) 使用脱氢表雄酮治疗系统性红斑狼疮
CN106278907A (zh) 一种盐酸曲恩汀化合物
CN1556708A (zh) 抑制成年唐氏综合症患者认知退化的方法
CN109908124A (zh) 利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法
AU2021221333A1 (en) Novel medicament for treating inflammatory disease
JP6684374B2 (ja) 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
JPH11315019A (ja) 腎透析に伴うそう痒の治療剤
US20230051268A1 (en) Use of lemborexant for treating insomnia
CN1527713A (zh) 使用糖皮质激素受体特效拮抗剂治疗谵妄症的方法
CN113332439A (zh) 包含双重PI3Kδ-γ激酶抑制剂和皮质类固醇的治疗方法及组合物
TW202346257A (zh) 全身性硬化症及特發性肺纖維化之治療方法
ZA200203529B (en) Treatment of SLE with dehydroepiandrosterone.
CN1853638A (zh) 使用糖皮质激素受体特效拮抗剂治疗谵妄症的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication