CN116348459A - 多取代苯环化合物马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用 - Google Patents

多取代苯环化合物马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

一种多取代苯环化合物马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用。如式(II)所示的多取代苯环化合物盐的晶型物理化学稳定性好、溶解度高且不易吸湿、流动性好、制剂工艺选择更多、更适合工业化生产，对药物的优化和开发具有重要的价值。
Figure DDA0004164348440000011

Description

多取代苯环化合物马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用
本申请要求申请日为2020年10月13日的中国专利申请2020110887642的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及多取代苯环化合物马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用。
背景技术
一种多取代苯环化合物，其结构如式I所示
Figure PCTCN2021123172-APPB-000001
该化合物已经公开于专利WO2020020374A1中，是一种EZH2(Zeste同源物增强子2，Enhancer Of Zeste Homolog 2)抑制剂，可以用来预防或治疗EZH2介导的疾病，包括脑癌、甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、口腔癌、胃癌和其他各种癌症。
物质可以以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。鉴于此，开发具有优势性能的如式I所示的多取代苯环化合物盐的优势晶型具有十分重要的意义。
在药物研发过程中，溶解度和吸湿性均为药物研发时需要考虑的因素，但溶解度和吸湿性这两个指标之间通常具有一定的相关性，易溶于水的活性原料本身也可能吸收水分，所以通常溶解度高的物质较易吸湿。因此，开发溶解度较高且吸湿性较低的化合物对药物研发具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中如式I所示的多取代苯环化合物在用于制备药物过程中溶解度低、易吸湿的缺陷，从而提供了一种如式II所示的多取代苯环化合物盐的晶型、其制备方法及其应用。该晶型物理化学稳定性好、溶解度高且不易吸湿、流动性好、制剂工艺选择更多、更适合工业化生产，对药物的优化和开发具有重要的价值。
本发明提供了一种如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在7.39±0.2°、8.78±0.2°、13.99±0.2°、15.21±0.2°、15.73±0.2°、17.75±0.2°、18.51±0.2°和21.06±0.2°处有衍射峰；
Figure PCTCN2021123172-APPB-000002
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：8.51±0.2°和16.06±0.2°。
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：18.20±0.2°和20.68±0.2°。
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：22.81±0.2°和25.28±0.2°
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰和相对强度还可如表1所示；
表1
衍射峰序号 2θ角(°) 相对强度(％)
1 7.39±0.2 42.64
2 8.51±0.2 12.59
3 8.78±0.2 37.91
4 11.79±0.2 4.22
5 12.73±0.2 3.84
6 13.99±0.2 56.77
7 15.21±0.2 100.00
8 15.73±0.2 88.27
9 16.06±0.2 17.68
10 17.75±0.2 67.49
11 17.91±0.2 32.21
12 18.20±0.2 25.80
13 18.51±0.2 42.40
14 19.13±0.2 1.87
15 19.80±0.2 1.17
16 20.68±0.2 24.70
17 21.06±0.2 66.84
18 21.32±0.2 13.09
19 22.11±0.2 9.65
20 22.81±0.2 22.28
21 23.07±0.2 5.24
22 23.66±0.2 9.98
23 23.84±0.2 8.90
24 24.41±0.2 5.27
25 24.68±0.2 12.31
26 25.28±0.2 57.69
27 25.62±0.2 23.51
28 26.23±0.2 10.60
29 26.68±0.2 16.79
30 26.84±0.2 12.91
31 28.06±0.2 20.35
32 29.11±0.2 3.72
33 29.41±0.2 10.37
34 29.67±0.2 5.16
35 29.99±0.2 16.33
36 30.86±0.2 3.90
37 32.44±0.2 1.66
38 33.38±0.2 4.28
39 34.46±0.2 1.45
40 35.33±0.2 2.75
41 36.50±0.2 2.36
42 37.08±0.2 4.26
43 38.33±0.2 4.65
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还可基本上如图1所示。
本发明中，所述的X-射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
本发明中，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的差示扫描量热图(DSC)中可在185.3℃±3℃和204.4℃±3℃处有主要吸热峰。
本发明中，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的DSC还可基本如图2所示。
本发明中，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的热重分析图(TGA)还可基本如图3所示。
本发明还提供了所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备方法，其为方法1、方法2、方法3、方法4、方法5或方法6：
方法1：溶剂A中，将如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与马来酸反应，即可；
所述溶剂A选自甲基异丁酮、2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；
方法2：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B在溶剂B中形成悬浮溶液，搅拌，即可；
所述溶剂B选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、苯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；
方法3：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B在二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合溶剂中形成饱和溶液，析晶，即可；
方法4：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B溶解在溶剂C中，加入溶剂D，析晶，即可；
所述溶剂C选自甲醇、二甲基亚砜和三氯甲烷中的一种或多种，当所述溶剂C为甲醇时，所述溶剂D为乙酸乙酯；当所述溶剂C为二甲基亚砜时，所述溶剂D为乙酸异丙酯；当所述溶剂C为三氯甲烷时，所述溶剂D为乙酸乙酯、乙腈和丁酮中的一种或多种；
方法5：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B进行气液渗透析晶实验，即可；
其中，正溶剂为甲醇，反溶剂选自丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；
方法6：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B置于溶剂E的环境中进行气固渗透实验，即可；
所述溶剂E为甲醇、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、异丙醇和二甲基甲酰胺中的一种或多种。
以上方法2-6中，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
方法1中，所述反应的温度可为本领域常规，优选为室温。
方法1中，所述反应的时间可为本领域常规，优选为2-4天。
方法1中，所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与所述马来酸的摩尔比可为本领域常规，优选为1：(1-1.2)，例如为1：1.07。
方法1中，所述溶剂A与所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的体积质量比可为本领域常规，优选为15-40ml/g，例如为17.6ml/g。
方法2中，所述搅拌可为本领域常规，优选为磁力搅拌。
方法2中，所述搅拌的温度可为本领域常规，优选为0-50℃，例如为室温、50℃或在50℃-5℃、0.1℃/min的条件下进行温度循环。当所述搅拌的温度为50℃，所述搅拌的时间为5-8天；当所述搅拌的温度为室温时，所述搅拌的时间为25-35天；当所述搅拌的温度为温度循环，所述温度循环的条件为50℃-5℃，0.1℃/min，2-4个循环。
方法2中，所述醇类溶剂可为本领域常规，优选为乙醇和/或异丙醇。
方法2中，所述酯类溶剂可为本领域常规，优选为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
方法2中，所述酮类溶剂可为本领域常规，优选为丙酮、丁酮和甲基异丁酮中的一种或多种。
方法2中，所述醚类溶剂可为本领域常规，优选为苯甲醚、环戊基甲醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，更优选为苯甲醚和/或环戊基甲醚。
方法2中，所述苯类溶剂可为本领域常规，优选为甲苯。
方法2中，所述腈类溶剂可为本领域常规，优选为乙腈。
方法2中，所述溶剂B与所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的体积质量比可为本领域常规，优选为20-50ml/g，例如为25ml/g。
方法3中，所述混合溶剂中二甲基亚砜和乙酸乙酯的体积比可为本领域常规，优选为1：(2-5)，例如为1：3。
方法3中，所述混合溶剂与所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的体积质量比可为可为本领域常规，优选为20-50ml/g，例如为25ml/g。
方法4中，所述溶剂D的加入方式可为本领域常规，优选为滴加。
方法4中，所述溶剂D与所述溶剂C的体积比可为本领域常规，优选为(7-15)：1，例如为9：1。
方法5中，所述气液渗透实验的温度可为本领域常规，优选为室温。
方法5中，所述反溶剂与所述正溶剂的体积比可为本领域常规，优选为(7-15)：1，例如为8：1。
方法6中，所述气固渗透实验的温度可为本领域常规，优选为室温。
方法6中，所述气固渗透实验的时间可为本领域常规，优选为20-50天，例如为30天。
方法6中，所述溶剂E与如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的体积质量比可为本领域常规，优选为100-400ml/g，例如为200ml/g。
所述方法3-5中，溶液配制方法可参考本领域的常规配制方法，例如采用饱和溶液的配制方法，较佳地，所述饱和溶液经过滤处理，较佳地为滤膜过滤。
所述方法3-5中，所述析晶可为本领域此类操作的常规方式。
例如，方法3中，所述析晶的方式优选为缓慢降温，所述缓慢降温的方式较佳地为从50℃降温至5℃，所述缓慢降温的速度为0.1-0.5℃/min，较佳地为0.1℃/min，若所述溶液仍然澄清，则转移至室温挥发。
例如，方法4中，较佳地，加入溶剂D后有固体析出，无固体析出则降温至5℃，如仍无固体，则转至室温挥发或50℃真空干燥。
例如，方法5中，所述析晶的方式优选为室温析晶或50℃真空干燥。
所述方法1-6中还可包括以下后处理步骤：分离和干燥。所述分离的方式可为本领域常规，优选为离心或过滤。所述干燥可为本领域常规，优选为真空干燥。
较佳地，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B通过以下方法制备：将如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与马来酸溶解在乙醇中，降温析晶，加入甲基叔丁基醚，即可。
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法中，所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与所述马来酸的摩尔比可为本领域常规，优选为1：(0.95-0.98)，例如为1：0.978。
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法中，所述乙醇与所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的质量比可为本领域常规，优选为(7-9)：1，例如为6.9：1。
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法中，所述降温析晶的温度可为本领域常规，优选为15-25℃，例如为20℃。
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法中，所述甲基叔丁基醚与所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的质量比可为本领域常规，优选为(12-15)：1，例如为13：1。
所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法还可包括以下后处理步骤：过滤与干燥，所述过滤可为本领域此类操作的常规条件和操作，较佳地，过滤后得到的滤饼进一步加入甲基叔丁基醚洗涤；所述干燥可为本领域此类操作的常规条件和操作。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，和药学上可接受的载体。
本发明上述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A或上述的药物组合物可用于治疗和/或预防EZH2介导的疾病。较佳地，所述EZH2介导的疾病包括：癌症、肺动脉高血压、骨髓纤维化、人免疫缺陷病毒(HIV)疾病、移植物抗宿主疾病(GVHD)、Weaver综合征、银屑病、肝纤维化。更佳地，所述EZH2介导的疾病是癌症。
较佳地，所述癌症包括转移性或恶性肿瘤。
较佳地，所述癌症包括脑癌、甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、食道癌、鼻咽癌、喉癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、血癌、肾上腺神经母细胞瘤、皮肤癌、星形细胞瘤等。
本发明中，所述如式II所示多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A也可以与一种或多种其他活性成分组合使用；当组合使用时，活性成分可以是分开的组合物，用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别施用，或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药；例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药 到直肠。
在一些实例中，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A不会在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时发生转化。
本发明中，室温指10-35℃。
本发明中，使用的溶剂的水活度a w<0.2。
本发明中，“防治”指“预防”。“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。
本发明中，“治疗”指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少表现、其临床症状的程度或严重性)；或者，改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉；或者减缓疾病进展。
本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析方法进行鉴定。如X射线粉末衍射、单晶X-射线衍射、红外吸光光谱、差示扫描量热、热重曲线等。本领域技术人员知道，X射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约±0.2°的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的X射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。在红外光谱测定中，由于各种型号的仪器性能不同、供试品制备时研磨程度的差异或吸水程度不同等原因，对光谱的形状及吸收峰的位置均会有一定程度的影响。而在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测获得的吸热峰的初始温度、最高温度和熔化热数据均具有一定程度的可变性。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A制备方法简单，且具有较好的物理化学稳定性(在60℃下敞口放置一天以及25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下敞口放置一周均未发生晶型转变及化学纯度降低)、较好的溶解度(在水中和SGF中溶解度达到6mg/ml，在FaSSIF和FeSSIF中溶解度达到4mg/ml)、且不易吸湿(在25℃/80％RH的水分吸附为0.4％，几乎无引湿性)、流动性好(D90控制在200um时，单API的休止角在40°左右)，作为原料药更有利于制剂工艺的开发，具有重要的价值。
附图说明
图1为如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图2为如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的差示扫描量热图(DSC)。
图3为如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的热重分析图(TGA)。
图4为如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射图。
图5为如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型A的X-射线粉末衍射图。
图6为如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型B的X-射线粉末衍射图。
图7为如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C的X-射线粉末衍射图。
图8为如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型D的X-射线粉末衍射图。
图9为如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型E的X-射线粉末衍射图。
图10为如式III所示的多取代苯环化合物丁二酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图11为如Ⅳ所示的多取代苯环化合物氢溴酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图12为式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型D的X-射线粉末衍射图。
图13为式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型C的X-射线粉末衍射图。
图14为式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型E的X-射线粉末衍射图。
图15为式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型F的X-射线粉末衍射图。
图16为式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型G的X-射线粉末衍射图。
图17为式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型H的X-射线粉末衍射图。
图18为式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型I的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中使用到的仪器如表2所示：
表2
Figure PCTCN2021123172-APPB-000003
粉末X-射线衍射分析(XRPD)：
XRPD图在Empyrean和PANalytical X’Pert3射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表3：
表3
Figure PCTCN2021123172-APPB-000004
Figure PCTCN2021123172-APPB-000005
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)：
TGA和DSC图分别在Discovery 5500热重分析仪和Discovery 2500差示扫描量热仪上采集，参数如表4：
表4
参数 TGA DSC
方法 线性升温 线性升温
样品盘 铝盘，敞开 铝盘，压盖
温度范围 室温-350℃ 25℃-300℃
扫描速率(℃/分钟) 10 50
保护气体 氮气 氮气
动态水分吸附(DVS)
动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO 3) 2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表5：
表5
参数 设定值
温度 25℃
样品量 10-20mg
保护气体及流量 N 2，200mL/min
dm/dt 0.002％/min
最小dm/dt平衡时间 10min
最大平衡时间 180min
RH范围 0％RH-95％RH-0％RH
RH梯度 10％
氢谱液态核磁( 1H Solution NMR)
氢谱液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d 6作为溶剂。
超高效液相色谱(UPLC)
试验中样品的纯度和溶解度由沃特世超高效液相色谱测试，条件如表6：
表6
Figure PCTCN2021123172-APPB-000006
实施例1：如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的晶型A的制备(参照WO2020/020374A1)
室温下，向3-氨甲基-4-甲基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(1g，5.3mmol，1.05eq)，EDC·HCl(1.2g，6.6mmol，1.25eq)，HOBt·H 2O(0.97g，6.6mmol，1.25eq)，3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酸(2.1g，5.0mmol，1eq)的10mlDMF溶液中加入DIPEA(1.9g，15.1mmol，3eq)，反应结束后，加入80ml水，过滤取滤饼，烘干后得到1.7g N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基-5-(反式-3(哌啶-1-基)环丁氧基)苯甲酰胺。m/z(ES+),[M+H] +＝551.40；HPLC tR＝6.901min. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),8.02(t,J＝4.8Hz,1H),6.59(d,J＝1.9Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),5.85(s,1H),4.70-4.63(m,1H),4.25(d,J＝4.0Hz,2H),3.83(d,J＝12Hz,2H),3.24(d,J＝8Hz,2H),3.00-2.85(m,3H),2.32-2.23(m,10H),2.10(d,J＝8Hz,8H),1.6-1.59(m,2H),1.50(m,6H),1.38(s,2H),0.78(t,J＝8.0Hz,1H).
经X-射线粉末衍射图谱测定所得样品为如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型A，X-射线粉末衍射图如图5所示。
实施例2：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
称取397.4mg实施例1中得到的如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的晶型A于20-mL玻璃小瓶中；加入87.5mg马来酸；加入7.0mL乙酸乙酯形成悬浊液，室温磁力搅拌约3天；抽滤分离所得固体， 室温真空干燥过夜，得到443.8mg固体样品。
经X-射线粉末衍射图谱测定所得样品为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰、相对强度、晶面间距、峰高和左半高峰宽(FWHM Left)还可如表7所示，X-射线粉末衍射图如图1所示。
表7
衍射峰序号 2θ角(°) 相对强度(％) d(A) 峰高(cts) 左半高峰宽[°2θ]
1 7.39 42.64 11.96 874.60 0.1023
2 8.51 12.59 10.39 258.19 0.1279
3 8.78 37.91 10.08 777.54 0.0768
4 11.79 4.22 7.51 86.66 0.0768
5 12.73 3.84 6.95 78.75 0.0768
6 13.99 56.77 6.33 1164.38 0.1279
7 15.21 100.00 5.83 2051.22 0.1023
8 15.73 88.27 5.63 1810.70 0.1023
9 16.06 17.68 5.52 362.71 0.0768
10 17.75 67.49 5.00 1384.39 0.1023
11 17.91 32.21 4.95 660.71 0.0512
12 18.20 25.80 4.88 529.20 0.1023
13 18.51 42.40 4.79 869.71 0.1535
14 19.13 1.87 4.64 38.29 0.2047
15 19.80 1.17 4.48 24.10 0.1535
16 20.68 24.70 4.29 506.60 0.1279
17 21.06 66.84 4.22 1371.13 0.1023
18 21.32 13.09 4.17 268.57 0.1023
19 22.11 9.65 4.02 197.99 0.1535
20 22.81 22.28 3.90 456.96 0.1023
21 23.07 5.24 3.86 107.47 0.1535
22 23.66 9.98 3.76 204.75 0.0768
23 23.84 8.90 3.73 182.56 0.1023
24 24.41 5.27 3.65 108.03 0.0768
25 24.68 12.31 3.61 252.44 0.1535
26 25.28 57.69 3.52 1183.41 0.1279
27 25.62 23.51 3.48 482.25 0.1279
28 26.23 10.60 3.40 217.40 0.1023
29 26.68 16.79 3.34 344.30 0.1023
30 26.84 12.91 3.32 264.74 0.1023
31 28.06 20.35 3.18 417.33 0.0768
32 29.11 3.72 3.07 76.27 0.1023
33 29.41 10.37 3.04 212.76 0.1279
34 29.67 5.16 3.01 105.94 0.1023
35 29.99 16.33 2.98 334.96 0.0768
36 30.86 3.90 2.90 79.96 0.1279
37 32.44 1.66 2.76 34.05 0.6140
38 33.38 4.28 2.68 87.81 0.0768
39 34.46 1.45 2.60 29.72 0.1535
40 35.33 2.75 2.54 56.49 0.1535
41 36.50 2.36 2.46 48.41 0.1535
42 37.08 4.26 2.42 87.29 0.0768
43 38.33 4.65 2.35 95.32 0.1023
图2中，DSC谱图显示如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A在185.3℃和204.4℃观察到吸热信号。
图3中，TGA图谱显示如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A在160℃失重1.58％。
如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的 1H NMR数据为： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),9.22(brs,1H),8.03(t,J＝4.8Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.02(s,2H),5.86(s,1H),4.80(t,J＝6.4Hz,1H),4.25(d,J＝4.8Hz,2H),3.83(d,J＝11.2Hz,3H),3.32–3.20(m,4H),2.99(dd,J＝6.8,14.0Hz,2H),2.97–2.92(m,1H),2.70–2.67(m,4H),2.40–2.38(m,2H),2.20(s,3H),2.11(s,3H),2.10(s,1H),1.81–1.46(m,10H),0.79(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.
结果显示，如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A中，如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与马来酸的摩尔比为1：1，如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态与乙酸乙酯摩尔比为1:0.08，乙酸乙酯残留质量分数约为1.0％。
实施例3：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
与实施例2相比，区别仅在于溶剂的种类不同，将实施例2中的乙酸乙酯分别替换为甲基异丁酮和2-甲基四氢呋喃。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
实施例4：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备
向反应釜中加入如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的晶型A 19.89g，加入无水乙醇137.4g，搅拌升温至75℃，控制内温在75℃，通过加料漏斗向反应罐中加入马来酸4.0g，搅拌至溶清。将反应釜内温 降至20℃，搅拌，直至析出大量固体，控制内温在20℃，加入甲基叔丁基醚257.8g。滴加完毕，搅拌0.5-3小时。将料液放入压滤器中，母液滤干后，滤饼用60.1g的甲基叔丁基醚洗涤，滤干，得固体湿品，烘干后得到21.16g固体样品。
经X-射线粉末衍射图谱测定所得样品为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B。其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图如图4所示。
实施例5：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
称量约20mg实施例4中得到的如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B至HPLC小瓶中，加入0.5mL异丙醇，得到的悬浊液置于50℃下磁力搅拌(-1000rpm)，6天后，离心分离得到样品。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
实施例6：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
与实施例5相比，区别仅在于溶剂的种类不同，将实施例5中的异丙醇分别替换为异丙醇/水(a w＝0.2)、丁酮、乙酸异丙酯、苯甲醚、乙腈、二氯甲烷/环戊基甲醚(v:v＝1:4)、甲苯、甲基异丁酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙醇、甲基异丁酮/乙酸异丙酯(v:v＝1：1)、异丙醇/甲基叔丁基醚(v:v＝1：1)或乙腈/甲苯(v:v＝1：1)。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
实施例7：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
与实施例5相比，区别仅在于温度不同，将实施例5中的50℃替换为温度循环，即50℃-5℃，0.1℃/min，3个循环。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
实施例8：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
与实施例5相比，区别在于温度和反应时间不同，将实施例5中的50℃替换为室温，反应时间6天替换为30天。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
实施例9：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
称取20mg实施例4中得到的如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B于3-mL小瓶中，加入0.5mL二甲基亚砜与乙酸乙酯混合溶液(v:v＝1:3)，在50℃下搅拌约2小时后过滤(孔径0.45μm的PTFE滤膜)取滤液，将所得滤液放置在生化培养箱中，以0.1℃/min的降温速度从50℃降温至5℃。将样品转移至室温下挥发。析出固体过滤得到样品。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
实施例10：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
称取实施例4中得到的如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B，分别用表8中的正溶剂配成接近饱和的储备液。向20-mL小瓶中加入1mL储备液，在磁力搅拌下加入表8中相应的反溶剂。边滴加边搅拌至有固体析出，其中表8中“*”表示在加入约9mL反溶剂后仍无固体，转移至5℃下得到固体。具体的正反溶剂见表8：
表8
Figure PCTCN2021123172-APPB-000007
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
实施例11：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
称取实施例4中得到的如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B，用正溶剂甲醇配成接近饱和的储备液，向3-mL小瓶中加入0.5mL储备液，另取20-mL的小瓶向其中加入约4mL的反溶剂丙酮，将3-mL小瓶敞口置于20-mL小瓶后，密封20-mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体并进行XRPD测试。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
实施例12：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备
与实施例11相比，区别仅在于反溶剂的种类不同，将实施例11中的反溶剂丙酮分别替换为乙酸乙酯或四氢呋喃。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与实施例2样品图谱比对，确定为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A。
对比实施例1：与实施例5相比，区别仅在于溶剂的种类不同，将实施例5中异丙醇分别替换为表9所示的溶剂，其中“*”表示：搅拌后澄清，转至室温挥发得到固体。
表9
编号 溶剂(v:v) 结果
1 IPA/H 2O(a w＝0.4) 马来酸盐的晶型C *
2 IPA/H 2O(a w＝0.6) 马来酸盐的晶型C *
3 IPA/H 2O(a w＝0.8) 马来酸盐的晶型C *
4 H 2O 马来酸盐的晶型C
经X-射线粉末衍射图谱测定编号1-4所得样品均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C。X-射线粉末衍射图如图7所示：
对比实施例2：与实施例7相比，区别仅在于溶剂的种类不同，将实施例7中的溶剂替换为水。
此方法所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例1样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C。
对比实施例3：与实施例8相比，区别仅在于溶剂的种类不同，将实施例8中的溶剂替换为下表所示的溶剂，其中“*”表示在室温挥发下得到固体，结果如表10：
表10
编号 溶剂(v:v) 结果
1 Acetone/H 2O(a w＝0.4) 马来酸盐的晶型C
2 Acetone/H 2O(a w＝0.6) 马来酸盐的晶型C
3 Acetone/H 2O(a w＝0.8) 马来酸盐的晶型C *
4 H 2O 马来酸盐的晶型C
5 CHCl 3/n-Heptane(1：4) 马来酸盐的晶型B
经X-射线粉末衍射图谱测定编号5所得样品为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B。编号1-4所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例1样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C。
对比实施例4：与实施例9相比，区别仅在于溶剂的种类不同，将实施例9中的溶剂二甲基亚砜与乙酸乙酯混合溶液(v：v＝1：3)替换为表11所示的溶剂，其中“*”表示：降温至5℃之后，固体直接析出，结果如表11：
表11
编号 溶剂(v:v) 结果
1 MeOH/H 2O 马来酸盐的晶型C *
2 EtOH/ACN 马来酸盐的晶型C
3 NMP/THF(1：3) 马来酸盐的晶型C
4 CHCl 3/Acetone(1：2) 马来酸盐的晶型C *
编号1-4所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例1样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C。
对比实施例5：与实施例10相比，区别仅在于溶剂的种类不同，将实施例10中的正溶剂和反溶剂分别替换为表12所示的溶剂，其中**表示转移至5℃下澄清，转至室温挥发得到固体； #表示5℃下澄清，因溶剂沸点高，转至50℃真空干燥得到固体，具体结果如表12：
表12
Figure PCTCN2021123172-APPB-000008
Figure PCTCN2021123172-APPB-000009
编号1-11所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例1样品图谱比对，确定为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C；编号12所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例3编号5样品图谱比对，确定为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B。
对比实施例6：与实施例11相比，区别仅在于溶剂的种类不同，将实施例11中的正溶剂和反溶剂分别替换为表13所示的溶剂，其中 *表示：因溶剂沸点高，转至50℃真空干燥得到固体，得到的结果如表13：
表13
Figure PCTCN2021123172-APPB-000010
编号1-6所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例1样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C。
对比实施例7：称取实施例4中得到的如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B于3-mL小瓶中，另在20-mL小瓶中加入约4mL下表所示的溶剂，将3-mL小瓶敞口置于20-mL小瓶中后，将20-mL小瓶密封。室温下放置30天后进行XRPD测试，结果如表14所示：
表14
编号 溶剂 结果
1 H 2O 马来酸盐的晶型C
2 DCM 马来酸盐的晶型D
3 EtOH 马来酸盐的晶型B
4 THF 马来酸盐的晶型B
5 IPAc 马来酸盐的晶型B
6 EtOAc 马来酸盐的晶型B
编号1所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例1样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C；经X-射线粉末衍射图谱测定编号2所得样品为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型D。X-射线粉末衍射图如图8所示；编号3-6所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例3编号5样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B。
对比实施例8：称取约20mg实施例4中得到的如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B于3-mL小瓶中，另在20-mL小瓶中加入约4mL饱和盐溶液(40-90％RH)，将3-mL小瓶敞口置于20-mL小瓶中后，将20-mL小瓶密封。室温下放置30天后进行XRPD测试。结果如表15所示：
表15
编号 溶剂 结果
1 K 2CO 3饱和(-40％RH) 马来酸盐的晶型B
2 Mg(NO 3) 2饱和(-50％RH) 马来酸盐的晶型B
3 NaCl饱和溶液(-70％RH) 马来酸盐的晶型C
4 KNO 3饱和溶液(-90％RH) 马来酸盐的晶型C
编号1-2所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例3编号5样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B；编号3-4所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例1样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C。
对比实施例9：称取20mg实施例3中得到的如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物的马来酸盐的晶型B于3-mL玻璃小瓶中，分别加入1.0-2.0mL下表中的溶剂溶解，过滤(孔径0.45μm的PTFE滤膜)后取其滤液。用封口膜将装有澄清溶液的小瓶封口，并在封口膜上扎数个小孔，放置在室温下缓慢挥发。当有固体析出时，收集所得固体并进行XRPD测试，结果如表16所示。
表16
编号 溶剂(v:v) 结果
1 CHCl 3/THF(2:1) 马来酸盐的晶型B
2 MeOH 马来酸盐的晶型C
3 MeOH/EtOAc(2:1) 马来酸盐的晶型C
4 EtOH/H 2O(4:1) 马来酸盐的晶型C
5 MeOH/ACN(2:1) 马来酸盐的晶型C
6 DCM/Acetone(2:1) 马来酸盐的晶型D
7 CHCl 3 马来酸盐的晶型D
8 DCM 马来酸盐的晶型D
编号1所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例3编号5样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B；编号2-5所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例1样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型C；编号6-8所得样品的X射线粉末衍射图谱经与对比实施例7中编号2样品图谱比对，确定均为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型D。
对比实施例10：将实施例2中得到的如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A在N 2保护下加热至187℃即可，经X-射线粉末衍射图谱所得样品为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型E。X-射线粉末衍射图如图9所示。
对比实施例11：如式III所示的多取代苯环化合物丁二酸盐的晶型A的制备
Figure PCTCN2021123172-APPB-000011
称取395.8mg实施例1中得到的如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的晶型A于20-mL玻璃小瓶中；加入88.0mg丁二酸；加入7.0-mL乙酸乙酯形成悬浊液，室温磁力搅拌约3天；抽滤分离所得固体，室温真空干燥过夜，得到418.9mg固体。经X-射线粉末衍射图谱测定所得样品为如式III所示的多取代苯环化合物丁二酸盐的晶型A，X-射线粉末衍射图如图10所示， 1H NMR数据为： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),8.10(t,J＝5.2Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.89(s,1H),4.89–4.84(m,1H),4.27(d,J＝5.2Hz,2H),3.85(d,J＝10.4Hz,2H),3.33(t,J＝10.8Hz,2H),3.01(dd,J＝6.8,13.6Hz,2H),2.93–2.89(m,1H),2.85–2.76(m,1H),2.42(s,4H)2.42–2.35(m,4H),2.22(s,3H),2.13(d,J＝4.0,6H),1.63–1.46(m,10H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
对比实施例12:如式Ⅳ所示的多取代苯环化合物氢溴酸盐的晶型A的制备
Figure PCTCN2021123172-APPB-000012
称取400.7mg实施例1中得到的如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的晶型A于20-mL玻璃小瓶中，加入3.5-mL乙酸乙酯混合；称取156.7mg氢溴酸，加入3.5-mL乙酸乙酯混合；将两份乙酸乙酯混合形成悬浊液，室温磁力搅拌约3天；离心分离所得固体，室温真空干燥过夜，得到318.6mg固体。经X-射线粉末衍射图谱测定所得样品为如Ⅳ所示的多取代苯环化合物氢溴酸盐的晶型A，X-射线粉末衍射图如图11所示， 1H NMR数据为： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),8.10(t,J＝5.2Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.89(s,1H),4.89–4.84(m,1H),4.27(d,J＝5.2Hz,2H),3.85(d,J＝10.4Hz,2H),3.33(t,J＝10.8Hz,2H),3.01(dd,J＝6.8,13.6Hz,2H),2.93–2.89(m,1H),2.85–2.76(m,4H),2.42–2.35(m,2H),2.22(s,3H),2.13(d,J＝4.0,6H),1.87–1.46(m,10H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
对比实施例13：如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型D的制备
称取400.7mg实施例1中得到的如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的晶型A在7-mL乙酸异丙酯中室温搅拌5天后，抽滤分离所得固体并室温真空干燥过夜，得到330.0mg固体。经X-射线粉末衍射图谱测定所得样品为如式Ⅰ所示的游离态晶型D。X-射线粉末衍射图如图12所示， 1H NMR数据为： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.48(s,1H),8.05(t,J＝5.2Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),5.68(s,1H),4.68–4.68(m,1H),4.24(d,J＝5.2Hz,2H),3.82(d,J＝10.4Hz,2H),3.23(t,J＝10.8Hz,2H),2.98(dd,J＝6.8,13.6Hz,2H),2.93–2.92(m,1H),2.91–2.90(m,1H),2.29–2.26(m,8H),2.19(s,3H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),1.61–1.39(m,10H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
对比实施例14：如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态多晶型筛选
与对比实施例12相比，区别仅在于溶剂和温度的不同，将对比实施例中的乙酸异丙酯和室温分别替换为表17中的溶剂和温度，得到的结果如表17所示：
表17
Figure PCTCN2021123172-APPB-000013
Figure PCTCN2021123172-APPB-000014
经X-射线粉末衍射图谱测定所得样品分别为如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型A、B、C、E、F、G及I，所得样品的X-射线粉末衍射图分别如图5-6、图13-16和图18所示。
对比实施例15：如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态多晶型筛选
与对比实施例13编号5相比，区别仅在于将实施例13编号5中得到如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型G加热至160℃，即可得到如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的游离态晶型H。所得样品的X-射线粉末衍射图如图17所示。
效果实施例1：如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的多晶型筛选
如前述实施例5-12以及对比实施例1-10，在筛选及晶型鉴定过程中共发现5种晶型，分别命名为马来酸盐的晶型A、B、C、D和E，其中A，B和E为无水晶型，C和D为水合物晶型；其中，马来酸盐的晶型E仅在高温得到，冷却至室温重新转变为马来酸盐的晶型A。
为了进一步探究各晶型间的相互转化关系，筛选出更稳定的晶型，对马来酸盐的无水晶型A、B进行混悬竞争实验，对优势马来酸盐的无水晶型A和马来酸盐的水合物晶型C、D进行不同水活度的混悬竞争实验。
马来酸盐的无水晶型A、B混悬竞争实验：取4个5-ml小瓶，分别加入IPA和IPAc各2ml，加入过量马来酸盐的晶型B，在室温/50℃下搅拌24h后过滤，得到马来酸盐的IPA和IPAc饱和溶液。在各饱和溶液中分别加入马来酸盐的晶型A/B各约10mg，室温/50℃悬浮搅拌3天后测试XRPD。结果见表18。
表18
Figure PCTCN2021123172-APPB-000015
结果显示所有体系均得到马来酸盐的晶型A，马来酸盐的晶型A在室温/50℃条件下较晶型B更稳定。
马来酸盐的无水晶型A与马来酸盐的水合物晶型C、D的混悬竞争实验：取6个5-ml小瓶，分别加入2ml不同水活度(a w＝0/0.2/0.4/0.6/0.8/1)的乙醇溶液中，加入过量马来酸盐的晶型B，在室温下搅拌24h后过滤，得到饱和溶液。在各饱和溶液中分别加入马来酸盐的晶型A/C/D各约10mg，室温悬浮搅拌2天后测试XRPD。取2个5-ml小瓶，各加入2ml水后，加入过量马来酸盐的晶型B，分别置于50℃/80℃搅拌20h/2h后过滤，得到饱和溶液。在各饱和溶液中分别加入马来酸盐的晶型A/C/D各约10mg，在50℃/80℃下悬浮搅拌1天/3.5h后测试XRPD。结果见表19。
表19
Figure PCTCN2021123172-APPB-000016
结果显示：水活度小于等于0.2时得到马来酸盐的晶型A，水活度大于等于0.4时及在水中50℃/80℃下得到马来酸盐的晶型C。马来酸盐的晶型C和马来酸盐的晶型D在室温下水活度为0.2的乙醇溶液或无水乙醇中悬浮搅拌均转化为晶型A。
由上述实施例及混悬竞争实验发现：马来酸盐的五种晶型中，晶型E仅在高温得到，冷却至室温重新转变为晶型A；晶型A和晶型B溶解度相似，但晶型A的固态性质更好，为颗粒状固体(而晶型B为粉末状固体)，且晶型A比晶型B更稳定，在多种溶剂和多种条件下晶型B均会转化为晶型A；晶型C、晶型D易转化为晶型A，且晶型C为水合物在170℃下烘干后转化为晶型A。因此在马来酸盐的5种晶型中，马来酸盐的晶型A最稳定。
效果实施例2：物理化学稳定性
分别称取适量如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A在60℃下敞口放置一天以及25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下敞口放置一周。将不同条件下放置后的固体样品，分别通过HPLC测试纯度以评估化学稳定性，通过XRPD测试晶型以评估物理稳定性。评估结果汇总于表20中。
表20
Figure PCTCN2021123172-APPB-000017
结果发现：在三种测试条件下，如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A均未发生晶型转变及化学纯度降低，表明其具有较好的物理和化学稳定性。
效果实施例3：引湿性
通过盐型筛选实验，得到了如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的多种盐型，在不同盐型中，综合考虑结晶度、TGA失重、DSC热信号、成盐摩尔比，筛选出如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶 型A、如式III所示的多取代苯环化合物丁二酸盐的晶型A和如式Ⅳ所示的多取代苯环化合物氢溴酸盐的晶型A，进行以下效果实验：
分别取如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A、如式III所示的多取代苯环化合物丁二酸盐的晶型A、如式Ⅳ所示的多取代苯环化合物氢溴酸盐的晶型A和如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物游离态的晶型D约10mg，温度设定25℃，湿度0％RH条件下干燥，待质量随时间的变化率小于0.002％后，测试湿度从0％RH-95％RH变化时样品的吸湿特征，以及湿度从0％RH-95％RH-0％RH变化时样品的去湿特征，湿度变化步长10％RH，当质量变化率dm/dt的值小于0.002％时视为天平平衡，当10分钟内质量变化率小于0.002％/分钟为检测过程中的平衡标准，最长平衡时间为3小时。测定该测试条件下的等温吸附/脱附水的特征，并对DVS测试后的样品进行XRPD检测。结果如表21所示：
表21
Figure PCTCN2021123172-APPB-000018
结果发现：四种晶型中，马来酸盐的晶型A的吸湿性最低，在25℃/80％RH的水分吸附为0.4％，几乎无引湿性，且DVS测试后晶型未发生转变。
效果实施例4：动态溶解度
对如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A、如式III所示的多取代苯环化合物丁二酸盐的晶型A、如式Ⅳ所示的多取代苯环化合物氢溴酸盐的晶型A和如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物游离态的晶型D四个样品在三种生物溶媒(SGF、FaSSIF和FeSSIF)和水中37℃条件下的动态溶解度进行了测试。试验中，分别将45毫克固体与4.5毫升溶媒在5毫升离心管中混合，再将离心管密封固定在转速为40转/分钟的旋转盘上，并将旋转盘放置于37℃恒温箱中。分别在平衡1、2、4和24小时四个时间点取样，每个取样点分离滤液测试浓度及pH，对固体测试晶型。
结果发现：在水中，丁二酸盐的晶型A溶清(>8.44mg/mL)，马来酸盐的晶型A和氢溴酸盐的晶型A溶解度接近(6.99mg/mL和4.26mg/mL)，游离态晶型D溶解度较低(0.016mg/mL)。
在SGF中，三种盐型均溶清(>7.83mg/mL)，游离态晶型D溶解度相对较低(6.98mg/mL)。
在FaSSIF中，丁二酸盐的晶型A和马来酸盐的晶型A溶解度较高(5.39mg/mL和4.15mg/mL)，氢溴酸盐的晶型A和游离态晶型D溶解度较低(1.39mg/mL和0.42mg/mL)。
在FeSSIF中，丁二酸盐的晶型A、马来酸盐的晶型A和的游离态晶型D溶清(>7.35mg/mL)，氢溴酸盐的晶型A溶解度相对较低(5.33mg/mL)。
总结以上结果发现：从4种介质的溶解度来看，马来酸盐的晶型A与丁二酸盐的晶型A溶解度相对更好，在水中和SGF中溶解度达到6mg/ml，对于制剂规格不超过600mg都满足溶出的漏槽条件，体外 能释放完全，在FaSSIF和FeSSIF中溶解度达到4mg/ml，但综合引湿性效果比较发现，丁二酸盐的晶型A的吸湿性较高，不利于后续制剂工艺的开展，而马来酸盐的晶型A的吸湿性较低，D90控制在200μm时，API的流动性很好，单API的休止角在40°左右，制剂工艺都可以考虑干混直压工艺，更适合作为原料药用于制剂工艺的开发。

Claims (13)

  1. 一种如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在7.39±0.2°、8.78±0.2°、13.99±0.2°、15.21±0.2°、15.73±0.2°、17.75±0.2°、18.51±0.2°和21.06±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021123172-APPB-100001
  2. 如权利要求1所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：8.51±0.2°和16.06±0.2°；
    和/或，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的差示扫描量热图中在185.3℃±3℃和204.4℃±3℃处有主要吸热峰；
    和/或，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的热重分析图基本如图3所示。
  3. 如权利要求1所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：18.20±0.2°和20.68±0.2°；
    和/或，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的DSC基本如图2所示。
  4. 如权利要求1所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：22.81±0.2°和25.28±0.2°。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法为以下方法1、方法2、方法3、方法4、方法5或方法6：
    方法1：溶剂A中，将如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与马来酸反应，即可；
    Figure PCTCN2021123172-APPB-100002
    Figure PCTCN2021123172-APPB-100003
    所述溶剂A选自甲基异丁酮、2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；
    方法2：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B在溶剂B中形成悬浮溶液，搅拌，即可；
    所述溶剂B选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、苯类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；
    方法3：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B在二甲基亚砜和乙酸乙酯的混合溶剂中形成饱和溶液，析晶，即可；
    方法4：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B溶解在溶剂C中，加入溶剂D，析晶，即可；
    所述溶剂C选自甲醇、二甲基亚砜和三氯甲烷中的一种或多种，当所述溶剂C为甲醇时，所述溶剂D为乙酸乙酯；当所述溶剂C为二甲基亚砜时，所述溶剂D为乙酸异丙酯；当所述溶剂C为三氯甲烷时，所述溶剂D为乙酸乙酯、乙腈和丁酮中的一种或多种；
    方法5：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B进行气液渗透析晶实验，即可；
    其中，正溶剂为甲醇，反溶剂选自丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；
    方法6：将如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B置于溶剂E的环境中进行气固渗透实验，即可；
    所述溶剂E为甲醇、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、异丙醇和二甲基甲酰胺中的一种或多种；
    所述方法2-6中，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
  7. 如权利要求6所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，
    方法1中，所述反应的温度为室温；
    和/或，方法1中，所述反应的时间为2-4天；
    和/或，方法1中，所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与所述马来酸的摩尔比为1：(1-1.2)，例如为1：1.07；
    和/或，方法1中，所述溶剂A与所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的体积质量比为15-40ml/g，例如为17.6ml/g；
    和/或，方法2中，所述搅拌为磁力搅拌；
    和/或，方法2中，所述搅拌的温度为0-50℃，例如为室温、50℃或在50℃-5℃、0.1℃/min的条件下进行温度循环，当所述搅拌的温度为50℃，所述搅拌的时间为5-8天；当所述搅拌的温度为室温时，所述搅拌的时间为25-35天；当所述搅拌的温度为温度循环，所述温度循环的条件为50℃-5℃，0.1℃/min，2-4个循环；
    和/或，方法2中，所述醇类溶剂为乙醇和/或异丙醇；
    和/或，方法2中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯；
    和/或，方法2中，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮和甲基异丁酮中的一种或多种；
    和/或，方法2中，所述醚类溶剂为苯甲醚、环戊基甲醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选为苯甲醚和/或环戊基甲醚；
    和/或，方法2中，所述苯类溶剂为甲苯；
    和/或，方法2中，所述腈类溶剂为乙腈；
    和/或，方法2中，所述溶剂B与所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的体积质量比为20-50ml/g，例如为25ml/g；
    和/或，方法3中，所述混合溶剂中二甲基亚砜和乙酸乙酯的体积比为1：(2-5)，例如为1：3；
    和/或，方法3中，所述混合溶剂与所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的体积质量比为20-50ml/g，例如为25ml/g；
    和/或，方法4中，所述溶剂D的加入方式为滴加；
    和/或，方法4中，所述溶剂D与所述溶剂C的体积比为(7-15)：1，例如为9：1；
    和/或，方法5中，所述气液渗透析晶实验的温度为室温；
    和/或，方法5中，所述反溶剂与所述正溶剂的体积比为(7-15)：1，例如为8：1；
    和/或，方法6中，所述气固渗透实验的温度为室温；
    和/或，方法6中，所述气固渗透实验的时间为20-50天，例如为30天；
    和/或，方法6中，所述溶剂E与如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的体积质量比为100-400ml/g，例如为200ml/g；
    和/或，所述方法3-5中，溶液配制方法为饱和溶液的配制方法，较佳地，所述饱和溶液经过滤处理，较佳地为滤膜过滤；
    和/或，方法3中，所述析晶的方式为缓慢降温，所述缓慢降温的方式较佳地为从50℃降温至5℃，所述缓慢降温的速度为0.1-0.5℃/min，较佳地为0.1℃/min，若所述溶液仍然澄清，则转移至室温挥发；
    和/或，方法4中，较佳地，加入溶剂D后有固体析出，无固体析出则降温至5℃，如仍无固体，则转至室温挥发或50℃真空干燥；
    和/或，方法5中，所述析晶的方式为室温析晶或50℃真空干燥；
    和/或，所述方法1-6中包括以下后处理步骤：分离和干燥，所述分离的方式为离心或过滤，所述干燥为真空干燥。
  8. 如权利要求6或7所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法包括以下步骤：将如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与马来酸溶解在乙醇中，降温析晶，加入甲基叔丁基醚，即可。
  9. 如权利要求8所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，
    所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法中，所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物与所述马来酸的摩尔比为1：(0.95-0.98)，例如为1：0.978；
    和/或，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法中，所述乙醇与所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的质量比为(7-9)：1，例如为6.9：1；
    和/或，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法中，所述降温析晶的温度为15-25℃，例如为20℃；
    和/或，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法中，所述甲基叔丁基醚与所述如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的质量比为(12-15)：1，例如为13：1；
    和/或，所述如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B的制备方法包括以下后处理步骤：过滤与干燥，较佳地，过滤后得到的滤饼进一步加入甲基叔丁基醚洗涤。
  10. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1-5任一项所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A，和药学上可接受的载体。
  11. 如权利要求1-5任一项所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型A或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防或治疗EZH2介导的疾病的药物中的用途。
  12. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述EZH2介导的疾病包括癌症。
  13. 如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述癌症包括脑癌、甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、食道癌、鼻咽癌、喉癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、血癌、肾上腺神经母细胞瘤、皮肤癌、星形细胞瘤。
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