KR20100108346A - 폐 및 심장혈관 질병의 치료를 위한 바이아릴 ｐｄｅ4 억제제 - Google Patents

폐 및 심장혈관 질병의 치료를 위한 바이아릴 ｐｄｅ4 억제제 Download PDF

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마크 거니
알렉스 버긴
알렉산더 키셀료프
무나갈라 라오
티모시 하겐
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디코드 제네틱스 이에이치에프
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Abstract

본 발명은 적어도 하나 이상의 추가의 환을 포함하는 바이아릴(biaryl) 화합물들의 속(genus)에 관한 것이다. 상기 화합물들은 뇌졸증, 심근경색 및 심혈관 염증상태 및 장애들의 치료 및 방지에 유용한 PDE4 저해제들이다. 상기 화합물들은 일반식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)들을 갖는다. 특정의 구체예는 화학식 (I)이다.
Figure pct00242

Description

폐 및 심장혈관 질병의 치료를 위한 바이아릴 ＰＤＥ4 억제제{BIARYL PDE4 INHIBITORS FOR TREATING PULMONARY AND CARDIOVASCULAR DISORDERS}
본 발명은 뇌졸증, 심근 경색증, 심혈관 염증성 질환 및 질병의 치료 및 예방에 유용한 포스포디에스테라제-4(PDE4)의 바이아릴 억제제의 화학적 속에 관한 것이다.
PDE4는 염증성 및 면역 세포에 존재하는 주요 cAMP-대사 효소이다. PDE4 억제제는 특히 염증성 폐 질환, 예컨대 천식, COPD 및 비염에서의 항염증성 약물로서의 가능성이 입증되었다. 이들은 시토킨의 방출 및 기타의 염증성 신호를 억제하며, 반응성 산소 종의 생성을 억제한다. 다수의 PDE4 억제제는 각종 임상적 징후에 대하여 개발되어 왔다. 문헌[Torphy and Page. 2000. TIPS 21, 157-159; Burnouf and Pruniaux. 2002. Curr . Pharm . Design 8, 1255-1296; Lipworth. 2005. Lancet 365, 167-175]. 문헌[British Journal of Pharmacology]의 최근 논문을 인용하자면, "PDE4 억제제는 1980년대 이후로 신규한 항염증성 치료제로서 개발되어 왔으며, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD)이 주요 징후이다. 초기의 낙관적인 전망에도 불구하고, 어느 것도 시판되지는 않았다. 대부분의 경우에서, 실로밀라스트, 필라미나스트, 리리밀라스트, 피클라밀라스트, 토피밀라스트....를 비롯한 각종 구조적 유형의 PDE4 억제제의 개발은 효능의 결여로 인하여 중단되었다. 제공될 수 있는 투약을 크게 제한하는 이들 화합물의 낮은 치료적 비율이 주요한 문제점이다. 사실상, 다수의 이들 화합물의 경우, 최대로 용인되는 투약량은 치료량 이하이거나 또는 효능 투약량-반응 곡선의 거의 하부에 위치할 것으로 보인다. 그러므로, 이러한 제약점을 극복하고자 하는 시도가 이루어졌다". 문헌[Giembycz, Brit . J. Pharmacol. 155, 288-290 (2008)]. 종래 기술의 다수의 PDE4 억제제는 구토의 심각한 부작용으로 인하여 시판되지 못하였다. 문헌[Giembycz 2005. Curr . Opin . Pharm . 5, 238-244]. 모든 공지의 PDE4 억제제의 분석은 이들이 cAMP와 경쟁적이며, 활성 부위내에서 결합된다는 것을 시사하고 있으며(Houslay et al., 2005. DDT 10, 1503-1519); 이는 좁은 치료적 비율을 설명할 수 있다. 본 발명의 화합물은 cAMP의 비경쟁적 억제제이면서 유전자 특이성 억제제(PDE4D)이며, 목표로 하는 이론적 설명 및 시험관내 효능에 기초하여 당업자라면 염증성 질환 및 이로부터 야기하는 합병증의 치료, 개선 또는 예방을 위한 항염증제로서 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id를 갖는 PDE4 효소 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 화합물에서,
R1은 3 개 이하의 고리를 갖는 임의로 치환된 탄소환 또는 임의로 치환된 복소환이고;
R1a는
(a) 하기로부터 선택되는 잔기, 여기서, R40은 H, 할로겐, OH, NH2 및 CH3로부터 선택된다;
Figure pct00002
(b) 3 개 이하의 고리를 갖는 치환된 복소환 또는 3 개 이하의 고리를 갖는 치환된 탄소환; 및
(c) 그 자신이 추가의 치환체를 가지는 복소환으로 치환된 복소환;
으로부터 선택되고,
여기서, 복소환 또는 탄소환 상의 치환체는 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬카르보닐아미노, 카르복시알킬아미노카르보닐아미노, 구아니디노, 5-테트라졸릴, 아미노산의 잔기 및 N-메틸화된 아미노산의 잔기로부터 선택되며;
R2는 2 개 이하의 고리를 갖는 임의로 치환된 탄소환 또는 임의로 치환된 복소환이고;
R3은 H, -C(=O)NH2, -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-R30, -(C2-C6)알킬-R31 및, 메틸로 임의로 치환된 포화 4- 또는 5-원 복소환로부터 선택되며;
R30은 -C(=O)NH2 및, 메틸로 임의로 치환된 4- 또는 5-원 복소환으로부터 선택되며;
R31은 (C1-C4)알콕시, 아미노, 히드록시, (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택되며;
R4는 H 및 F로부터 선택되며;
R6은 H, (C1-C6)알킬 및 할로겐으로부터 선택되며;
X는 N, N→O 또는 C-R5이고;
R5는 H, 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CF3, CN, NH2, CH2OH, CH2NH2 및 C≡CH로부터 선택되며;
M은 직접 결합,
Figure pct00003
로부터 선택되며;
Figure pct00004
은 메틸로 임의로 치환된 5 또는 6원 고리이고;
n은 0, 1 또는 2 이고;
R20, R21 및 R22는 독립적으로 각각의 경우에서 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 약학적 허용 가능한 담체 및 치료적 유효량의 상기 기재된 화학식 I(즉, Ia, Ib, Ic, 또는 Id)의 화합물 1 이상을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 화합물이 염으로서 존재할 경우, 염은 약학적 허용 가능한 염이어야 한다.
제3의 구체예에서, 본 발명은 말초의(즉, CNS의 외부) 포스포디에스테라제-4에 의하여 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하는 것으로 나타나지 않으며, 따라서 구토와 같은 핵심 부작용의 책임 없이, 말초적으로 PDE4가 매개하는 질환들의 치료에 특히 유용하다. 질환 또는 상태는 알러지, 급성 또는 만성 염증에 관한 것일 수 있다. 질환의 예로는 죽상동맥경화증, 혈전증, 뇌졸증, 급성 관상동맥 증후군, 안정성 협심증, 말초 혈관 질환, 임계 다리 허혈, 간헐성 파행증, 복부 대동맥류 또는 심근 경색증을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 선택적 PDE4 억제제는 천식 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD)의 치료에 유용하다. 종양 성장 및 전이를 억제하는 본 발명의 화합물은 또한 식도암, 뇌암, 췌장암 및 직장암을 비롯한 암의 치료 및 예방에서의 유용성을 갖는다.
본 발명의 화합물들은 또한 골 손실, 방광염, 방광 과민성, 또는 방광염에 의한 통증의 치료 및 예방에서의 유용성을 갖는다.
본 발명에 의한 상기 및 기타의 실시태양은 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위에 의하면 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서, 치환체는 이를 도입할 경우 이를 정의하고, 이러한 정의를 유지한다.
반대의 의미로 명시하지 않는다면, 알킬은 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 구조 및 이의 조합을 포함시키고자 한다. 조합의 예로는 시클로프로필메틸을 들 수 있다. 저급 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등을 들 수 있다. 바람직한 알킬 기로는 C20 이하의 것이며, C1-C8이 더욱 바람직하다. 시클로알킬은 알킬의 하부예이며, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 고리형 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예로는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보르닐 등을 들 수 있다.
C1-C20 탄화수소의 예로는 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이의 조합을 들 수 있다. 이의 예로는 벤질, 펜에틸, 시클로헥실메틸, 캄포릴 및 나프틸에틸을 들 수 있다. 탄화수소는 단독의 원소 구성으로서 수소 및 탄소로 이루어진 임의의 치환체를 지칭한다.
반대의 의미로 명시하지 않는다면, 용어 "탄소환"이라는 것은 고리 원자가 임의의 산화 상태를 갖는 것을 제외하고 모두 탄소인 고리계를 포함하고자 한다. 그래서, (C3-C10) 탄소환은 시클로프로판, 벤젠, 시클로펜텐 및 시클로헥센과 같은 계를 비롯한 비-방향족 및 방향족 계 모두를 지칭하며; (C8-C12) 탄소다중환은 노르보르난, 데칼린, 인단 및 나프탈렌과 같은 계를 지칭한다. 탄소환이 반대의 의미로 한정되지 않는다면 이는 단일환, 이중환 및 다중환을 지칭한다.
알콕시 또는 알콕실은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고, 산소를 통하여 모구조에 결합된 직선형, 분지형 또는 고리형 구조 및 이의 조합의 기를 지칭한다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있다. 저급-알콕시는 1 내지 4 개의 탄소를 포함하는 기를 지칭한다. 본 출원의 경우, 알콕시 및 저급 알콕시의 예로는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 들 수 있다. 알콕시알킬은 3 내지 8 개의 원자를 갖고, 알킬을 통하여 모구조에 결합된 직선형, 분지형, 고리형 구조 및 이의 조합의 기를 지칭한다. 이의 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시프로필 등을 들 수 있다. 알콕시아릴은 아릴에 결합된 알콕시 치환체를 지칭하며, 여기서 아릴이 모구조에 결합되어 있다. 아릴알콕시는 산소에 결합된 아릴 치환체를 지칭하며, 여기서 산소는 모구조에 결합되어 있다. 치환된 아릴알콕시는 산소에 결합된 치환된 아릴 치환체를 지칭하며, 여기서 산소가 모구조에 결합되어 있다.
옥사알킬은 1 이상의 탄소(및 이의 결합된 수소)가 산소로 치환된 알킬 잔기를 지칭한다. 이의 예로는 메톡시프로폭시; 3,6,9-트리옥사데실; 2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄 등을 들 수 있다. 용어 옥사알킬은 종래 기술[Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, 196, 127(a)에 의한 예외 규정은 제외함]에서 이해되는 바와 같이, 즉 산소가 이의 이웃하는 원자에 단일 결합으로 결합된(에테르 결합을 형성함) 화합물을 지칭하고자 하며; 이는 카르보닐 기에서 존재하는 바와 같이 이중 결합된 산소를 지칭하지는 않는다. 유사하게, 티아알킬 및 아자알킬은 1 이상의 탄소가 황 또는 질소로 각각 치환된 알킬 잔기를 지칭한다. 이의 예로는 에틸아미노에틸 및 메틸티오프로필을 들 수 있다.
반대의 의미로 명시하지 않는다면, 아실은 포르밀을 지칭하며, 카르보닐 작용기를 통하여 모구조에 결합된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 개의 탄소 원자를 갖고, 직선형, 분지형, 고리형 구조, 포화, 불포화 및 방향족 및 이의 조합의 기를 지칭한다. 아실 잔기에서의 1 이상의 탄소는, 모구조로의 결합점이 카르보닐에서 잔존하는 한 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있다. 이의 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다. 저급-아실은 1 내지 4 개의 탄소를 포함하는 기를 지칭한다. 이중 결합된 산소가 치환체 자체로서 언급될 경우, 이를 "옥소"로 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴은 (i) O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 페닐 기(또는 벤젠) 또는 단일환 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리; (ii) O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 이중환 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리계; 또는 (iii) O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 삼중환 13- 또는 14-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리계이다. 본 명세서에서 이해되는 바와 같이 아릴은 1 이상의 고리가 방향족이기는 하나, 전부 다가 방향족일 필요는 없는 잔기를 포함한다. 그래서, 방향족 6- 내지 14-원 탄소환 고리의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린 및 플루오렌을 들 수 있으며, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭 고리의 예로는 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 푸란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 들 수 있다.
아릴알킬은 아릴 잔기가 알킬을 통하여 모구조에 결합된 치환체를 지칭한다. 이의 예로는 벤질, 펜에틸 등을 들 수 있다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 잔기가 알킬을 통하여 모구조에 결합된 치환체를 지칭한다. 하나의 실시태양에서, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬의 알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 이의 예로는 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 들 수 있다.
복소환이라는 것은 1 내지 3 개의 탄소가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 이종원자로 치환된 시클로알킬 또는 아릴 탄소환 잔기를 의미한다. 질소 및 황 이종원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 이종원자는 임의로 4차화될 수 있다. 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 복소환은 비-방향족 또는 방향족일 수 있다. 헤테로아릴은 복소환이 방향족인 복소환의 하부예라는 것에 유의한다. 본 발명의 범위에 포함되는 헤테로시클릭 잔기의 예로는 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔(치환체로서 존재할 경우 통상적으로 메틸렌디옥시페닐로 지칭함), 모르폴린, 티아졸, 피리딘(2-옥소피리딘 포함), 피리딘 N-옥시드, 피리미딘, 티오펜(즉, 티엔), 푸란, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 이속사졸, 디옥산, 아제티딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 피리다진, 아제핀, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸로피리딘, 피라진, 티아졸리딘, 이소티아졸, 1,2-티아진-1,1-디옥시드, 퀴누클리딘, 이소티아졸리딘, 벤즈이미다졸, 티아디아졸, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 벤조티엔, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭시드, 티아모르폴린 설폰, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 이사틴(디옥소인돌), 프탈이미드(디옥소이소인돌), 피롤로피리딘, 트리아졸로피리딘 및 상기 중에서 완전 불포화 고리계의 디히드로 및 테트라히드로 동류물을 들 수 있다.
산소 복소환은 고리에서 1 이상의 산소를 포함하는 복소환이며, 이는 기타의 이종원자뿐 아니라, 추가의 산소를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에서의 산소 복소환의 예로는 테트라히드로푸란, 벤조디옥솔, 모르폴린, 이속사졸 및 2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄을 들 수 있다. 황 복소환은 고리에서 1 이상의 황을 포함하는 복소환이며, 이는 기타의 이종원자뿐 아니라, 추가의 황을 포함할 수 있다. 질소 복소환은 고리에서 1 이상의 질소를 포함하는 복소환이며, 이는 기타의 이종원자뿐 아니라, 추가의 질소를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 "비치환 또는 치환된"과 번갈아 사용하였다. 용어 "치환된"은 명시된 기에서 1 이상의 수소 원자가 명시된 라디칼로 대체되는 것을 지칭한다. 예를 들면, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 등은 각각의 잔기에서 3개 이하의 H 원자가 할로겐, 할로알킬, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 카르보닐(예, 옥소), 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 옥사알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시알콕시, 카르복시알킬티오, 알콕시카르보닐[-C(=O)O-알킬], 알콕시카르보닐아미노[-NHC(=O)O-알킬], 알콕시카르보닐아미노알킬[-알킬-NHC(=O)O-알킬], 카르복시알킬카르보닐아미노[-NHC(=O)-알킬-COOH], 카르복스아미도[-C(=O)NH2], 아미노카르보닐옥시[-OC(=O)NH2], 알킬아미노카르보닐[-C(=O)NH-알킬], 디알킬아미노카르보닐[-C(=O)N(알킬)2], 아미노카르보닐알킬[-알킬-C(=O)NH2], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬(시클로알킬아미노알킬 포함), 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 알킬(히드록시알킬)아미노, 헤테로시클릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아실아미노, 아미디노, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 펜옥시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 옥사알킬, 아미노설포닐, 트리틸, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)NH-헤테로시클릴, -알킬-NHC(=O)N(알킬)2, 헤테로시클릴알킬카르보닐아미노, 벤질옥시페닐 및 벤질옥시로 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 지칭한다. 옥소가 "임의로 치환된"에서 언급된 치환체중에 포함되기는 하나, 당업자라면 옥소가 2가 라디칼이어서 치환체로서(예, 페닐상에서) 적절하지 않을 수도 있다는 상황이 존재한다는 것을 숙지할 것이다. 이러한 용어, 특히 R1의 범위내에 포함되는 것으로 간주되는 추가의 치환체로는 아미노산의 잔기, 아미노산 아미드, 아미노산의 보호된 잔기 및 이의 아미드 및 N-메틸화 (적절하게는 모노- 또는 디-) 아미노산 및 아미노산 아미드를 들 수 있다.
R1의 경우, 치환체 알킬, 아실, 알콕시알킬, 히드록시저급알킬, 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 저급알콕시, 할로알콕시, 옥사알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 카르복스아미도, 알킬아미노카르보닐, 아미노, 알킬아미노, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로시클릴알콕시, 알킬티오, 설포닐아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아실아미노, 아미디노, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알콕시, 펜옥시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 옥사알킬, 아미노설포닐, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 벤질옥시페닐 및 벤질옥시가 상기 제시된 치환체로부터의 1 또는 2 개의 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 용어, 특히 R1의 범위내에 포함되는 것으로 간주되는 추가의 치환체로는 아미노산의 잔기, 아미노산 아미드 및 아미노산의 보호된 잔기 및 이의 아미드뿐 아니라,
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
와 같은 특정의 잔기를 들 수 있다.
용어 "아미노산의 잔기, 아미노산 아미드" 등은 아미노산 등에서 모구조로의 결합의 일부로 간주되는 작용기를 제거한 것을 지칭한다. 예를 들면, 하기
Figure pct00008
로 예시되는 분자는, N-메틸 알라닌을 페닐 고리에 결합시키는 수소를 제거한 후 남아 있는 A의 구조체가
Figure pct00009
이 된다.
이는 엄격하게는 아미노 말단에 수소가 없으므로 N-메틸 아미노산이 아니다. 결합 지점에서 원자가 결여되어 있는 이와 같은 그리고 유사한 구조(예, NH2로부터 H)는 이의 각각의 모구조의 "잔기"로서 본 명세서에서 지칭한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"라는 것은 각각 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "알킬카르보닐" 및 "알콕시카르보닐"이라는 것은 각각 -C(=O)알킬 또는 -C(O)알콕시를 의미한다.
용어 "할로겐"이라는 것은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 하나의 실시태양에서, 할로겐은 불소 또는 염소가 될 수 있다.
치환체 Rn은 일반적으로 이를 도입할 경우 정의되며, 상세한 설명 및 모든 독립청구항에서의 정의를 유지한다.
일부 치환체의 특정에서, 특정 치환체는 합하여 고리를 형성할 수 있는 것으로 기재하고 있다. 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 이와 같은 고리는 다양한 정도의 불포화(완전 포화로부터 완전 불포화까지)를 나타낼 수 있으며, 이종원자를 포함할 수 있으며, 저급 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있는 것을 의미하고자 한다.
본 발명의 화합물은 방사성 표지된 형태로 존재할 수 있으며, 즉 화합물은 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 포함하는 1 이상의 원자를 포함할 수 있는 것으로 이해한다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 동위원소로는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F 및 36Cl을 각각 들 수 있다. 이들 방사성 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타의 방사성 동위원소를 포함하는 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 방사성 동위원소는 제조 및 검출 가능성에서의 편의를 위하여 특히 바람직하다. 동위원소 11C, 13N, 15O 및 18F를 포함하는 화합물은 양전자 방사 단층 촬영에 적합하다. 본 발명의 화학식 I의 방사성 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 편의상, 이러한 방사성 표지된 화합물은 비-방사성 표지된 제제 대신에 입수가 용이한 방사성 표지된 제제를 대체하여 실시예 및 반응식에 개시된 절차를 실시하여 생성될 수 있다.
본 명세서(특히 청구의 범위)에서 사용한 바와 같이 그리고 당업자가 숙지하고 있는 바와 같이, "화합물"의 언급은 염, 용매화물, 공-결정 및 화합물의 포접체뿐 아니라, 임의의 입체이성체 형태 및 임의의 비의 상기 화합물의 임의의 상기 형태의 혼합물을 포함시키고자 한다. 그래서, 본 발명의 특정의 실시태양에 의하면, 약학적 조성물, 치료 방법 및 화합물 자체의 기재를 비롯한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 염 형태로 제공된다. 그래서, 예를 들면 상기에 제시한 바와 같이 R1이 이미다졸릴인 "화학식 I의 화합물"은 이미다졸륨 염을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 용어 "화학식 I의 화합물"이라는 것은 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 그리하여 거울상 이성체, 부분입체 이성질체 및 기타의 입체이성체 형태가 생성된다. 각각의 키랄 중심은 절대 입체화학 용어로 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 라세미로부터 광학적으로 순수한 형태까지 임의의 비로 모든 가능한 이성체를 포함하고자 한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 제제를 사용하여 생성될 수 있거나 또는 통상의 기법을 사용하여 분해될 수 있다. 접두어 "rac"는 라세메이트를 지칭한다. 본 명세서에 기재한 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 포함하며 그리고 반대의 의미로 명시하지 않을 경우, 화합물은 E 및 Z 기하 이성체 모두를 포함시키고자 한다. 본 명세서에서 제시한 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 구조의 표시는 편의상 선택한 것이며, 명백하게 명시하지 않았을 경우 특정의 구조를 지정하고자 하는 것이 아니다. 그래서, E로서 임의로 도시한 탄소-탄소 이중 결합은 Z, E 또는 임의의 비율의 2 가지의 혼합물이 될 수 있다. 마찬가지로, 모든 호변이성체 형태도 또한 포함시키고자 한다.
용어 "용매화물"은 고체 상태의 화학식 I의 화합물을 지칭하며, 여기서 적절한 용매의 분자는 결정 격자내에 혼입된다. 치료적 투여에 적절한 용매는 투여된 투약으로 생리적으로 용인된다. 치료적 투여에 적절한 용매의 예로는 에탄올 및 물이 있다. 물이 용매인 경우, 용매화물은 수화물로서 지칭한다. 일반적으로, 용매화물은 화합물을 적절한 용매에 용해시키고, 냉각시키거나 또는 역용매를 사용하여 용매화물을 분리하여 형성된다. 용매화물은 통상적으로 주위 조건하에서 건조 또는 공비시킨다. 포접 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1, page 176-177]에 기재되어 있다. 가장 통상적으로 사용되는 포접 화합물은 시클로덱스트린을 사용한 것이 있으며, 천연 및 합성의 모든 시클로덱스트린 복합체는 청구의 범위에서 구체적으로 포함된다.
용어 "약학적 허용 가능한 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 약학적 허용 가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 생성된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 약학적 허용 가능한 비-독성 산으로부터 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적절한 약학적 허용 가능한 음이온의 예로는 아세테이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 카보네이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 브로마이드, 클로라이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 무케이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 트리플루오로아세테이트, p-톨루엔설포네이트, 아세트아미도벤조에이트, 아디페이트, 알기네이트, 아미노살리실레이트, 안히드로메틸렌시트레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄실레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 시클라메이트, 디클로로아세테이트, 에데테이트(EDTA), 에디실레이트, 엠보네이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 플루오라이드, 포르메이트, 겐티세이트, 글루셉테이트, 글루쿠로네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히푸레이트, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 락토비오네이트, 말로네이트, 메실레이트, 나파디실레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 옥소글루타레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 펙티네이트, 폴리머, 페닐에틸바르비투레이트, 피크레이트, 피돌레이트, 프로피오네이트, 로다니드, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 토실레이트 등을 들 수 있다. 목적하는 염은 쿼에트(quqt)의 합성에서 어떠한 반대이온이든 간에 이의 이온 교환에 의하여 얻을 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 약학적 허용 가능한 반대이온이 약학적 제제의 제조에 바람직하긴 하더라도, 기타의 음이온이 합성 중간체로서 꽤 허용 가능하다. 화합물이 산성 측쇄를 포함할 경우, 본 발명의 화합물에 적절한 약학적 허용 가능한 염기 첨가 염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 생성된 금속 염 또는, 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 생성된 유기 염을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용한 라세믹, 앰비스칼레믹 및 스칼레믹 또는 거울상 순수한 화합물의 그래픽 표시는 문헌[Maehr J. Chem . Ed. 62, 114-120 (1985)]에서 얻으며; 실선 및 파선 쐐기꼴은 키랄 원소의 절대 구조를 나타내는데 사용하며, 파상선 및 얇은 단일선은 이것이 나타내는 결합이 생성될 수 있는 임의의 입체화학 포함의 부정을 나타내며; 실선 및 파선의 굵은 선은 상대적 구조를 나타내지만 라세미 성질을 나타내는 기하 설명자이며; 쐐기꼴 외곽선 및 점선 또는 파선은 애매한 절대 구조의 거울상 이성체 순수한 화합물을 나타낸다.
"보호하는", "탈보호하는" 및 "보호된" 작용기와 관련된 용어는 본원의 도처에 나타난다. 이러한 용어는 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있고 일련의 제제를 순차적으로 처리하는 것과 관련된 공정의 문맥에서 사용된다. 상기 문맥에서, 보호 기는, 보호하지 않으면 반응이 일어나지만 그 반응이 바람직하지 않은 공정 단계 중에서 작용기를 차단하는데 사용되는 기를 지칭한다. 상기 보호 기는 상기 단계에서 반응을 방지하지만, 그 후에 본래의 작용기가 노출되도록 제거될 수 있다. 상기 제거 또는 "탈보호"는 작용기가 방해할 수 있는 반응 또는 반응들이 완료된 후 일어난다. 따라서, 본 발명의 공정에서와 같이 제제의 순서가 명시되는 경우, 숙련자는 "보호기"로서 적절한 기를 용이하게 계획할 수 있다. 그 목적에 대한 적합한 기는, 화학 분야의 표준 교과서, 예컨대, 본원에서 참고문헌으로 인용된 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]에서 논의된다.
유기 화학자에 의해 활용되는 약어에 대한 종합적인 목록은 문헌[Journal of Organic Chemisty]의 각 서적의 첫 간행물에서 나타난다. "약어 표준 목록"이라 표제된 표에 전형적으로 표시된 목록은 본원에서 참조로서 인용한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 제제 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 일반적인 반응식, 예를 들어 하기 설명한 반응식에 도시된 방법 또는 이를 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 그 자체로 공지되었으나 본원에 언급되지 않은 변형을 활용하는 것도 역시 가능하다. 출발 물질은 입수가능하거나, 실시예에 기술된 바와 같이 합성되거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
PDE4 억제제는 임상 연구에서 유효한 치료제인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면 천식 및 COPD를 앓고 있는 환자에게 실로밀라스트 및 로플루밀라스트(PDE4 억제제)의 투여는, 실로밀라스트의 효과가 장시간 실험에서는 소실되기는 하나, 초기에는 우수한 결과를 나타낸다. 문헌[Lipworth, Lancet 365, 167-175 (2005)]. 유전자 실험에 의하면 PDE4D 및 허혈성 뇌졸증 사이의 연관성이 명백하게 입증되었다. 문헌[Gretarsdottir et al., 2003. Nature Genetics. 35, 1-8]. 선택적 PDE4 억제제(예, 롤리프람)도 또한 골 손실을 치료하는데 유효하다[Yao et al., J. Musculoskelet. Neuronal Interact . 7, 119-130 (2007)].
또한, PDE4 억제제인 YM976은 래트에서의 실험으로 유도된 간질성 방광염의 효과를 개선시켜 배뇨의 빈도를 감소시키고, 배뇨시마다 소변의 양을 증가시키는 것으로 밝혀졌다[Kitta et al., BJU Int . 102, 1472-1476 (2008)]. 또다른 PDE4 억제제인 IC485는 폐쇄성 방광의 설치류 모델에서의 과활성 방광의 치료를 위한 시판되는 약물인 톨테라딘 타르트레이트로서 동등하게 유효한 것으로 밝혀졌다[Kaiho et al., BJU Int . 101, 615-20 (2008)]. 이러한 발견은 PDE4 억제제가 방광 과활성, 염증 및 통증의 징후를 치료하는데 유효하다는 것을 시사한다.
게다가, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 암의 치료에 유용할 수 있다. 포스포디에스테라제 활성은 혈액암과 관련된 것으로 밝혀졌다[Lerner et al., Biochem. J. 393, 21-41 (2006); Ogawa et al., Blood 99, 3390-3397 (2002)].
게다가, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 특히 전술한 바와 같이 방사성표지시키거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 플로레센트 및 스핀 표지를 사용하여 표지시킬 경우, 조영제로서 그리고 진단 및/또는 치료를 위한 기타의 방법으로 사용될 수 있다. 게다가, 고형 지지체상에서의 본 발명의 화합물의 고정은 친화성 정제에 대한 유용성을 지닐 수 있으며, 화학적 활성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 변형은 단백질 표지에 사용될 수 있다.
전술한 다수의 유용성의 경우, 화학식 I의 화합물을 콜린에스테라아제 억제제(예, 타크린, 후페르진, 도네페질); NMDA 길항제(예, 라니세민, 레마세미드, 네라멕산, 메만틴); 칼파인 억제제(예, CEP-3122); 항산화제(예, 비타민 E, 보조효소 Q10) 및, 기전은 명확하지 않으나 임상적 효능을 갖는 제제(예, 디메본)과 함께 투여하는 것이 이로울 수 있다.
용어 "치료 또는 예방 방법"은 질병과 관련된 증상 및/또는 효과로부터 향상, 예방 또는 경감하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 "예방"이라는 용어는 약제를 사전에 투여하여 급성 에피소드(episode)를 막거나 완화시키는 것을 지칭한다. (본 방법 청구항과 관련되는) 의약 분야의 통상의 숙련자는 용어 "예방"이 절대적인 용어가 아니라는 것을 인지한다. 의약 분야에서 이는 상태의 가능성 또는 중대함을 실질적으로 경감시키기 위해 약을 예방 투여하는 것을 지칭하는 것으로 이해되고, 출원인의 특허청구범위에서도 상기 의미로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 환자의 "치료"에 관한 것은 예방을 포함시키고자 한다.
용어 "포유동물"은 사전적 의미로 사용된다. 사람은 포유동물의 그룹에 포함되며, 사람은 방법의 바람직한 대상이 된다.
화학식 I의 화합물이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있지만, 그것들을 약학적 조성물의 일부로서 제공하는 것이 바람직하다. 추가적인 실시태양에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 이들의 하나 이상의 약학적 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료적 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 담체는 제형의 다른 성분과 상용될 수 있다는 의미에서 "허용가능"하여야 하며, 이의 수용체에 유해하지 않아야 한다. 게다가, 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 독립 청구항에서 언급할 경우, 이는 상기 화합물을 지칭하는 독립 청구항을 인용하는 청구항이, 종속 청구항에서 염을 명백하게 언급하지 않았더라도 화합물의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
제형은 경구적, 비경구적(피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함), 직장 및 국소(피부, 구강, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적절한 것을 포함한다. 가장 적합한 경로는 수용체의 상태 및 장애에 따라 결정된다. 상기 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 제약 기술분야에서 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 모든 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물("활성 성분")을, 하나 이상의 보조적인 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 양쪽 모두와 균일하고 친밀하게 연합시키고, 만일 필요하다면, 생성물을 원하는 제형의 형태로 성형하여 상기 제형이 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 개별 단위, 예컨대 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 유중수 액체 에멀젼 또는 수중유 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 또한 활성 성분은 환약, 연약 또는 페이스트로서 나타낼 수도 있다.
정제는 압축 또는 몰딩에 의해, 임의로 하나 이상의 보조 성분을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 적절한 기기에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태로, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 활택제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는, 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨, 분말화된 화합물의 혼합물을 적절한 기기에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링(scoring)될 수 있으며, 활성 성분의 지체된 방출, 지연 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 "약학적으로 허용가능한 불활성 담체"를 포함할 수 있고, 이러한 표현은 전분, 폴리올, 과립화제, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함하는 하나 이상의 불활성 부형제를 포함시키고자 한다. 원하는 경우, 개시된 조성물의 정제 투약량은 표준 수성 또는 비수성 기법으로 코팅될 수 있고, "약학적으로 허용가능한 담체" 또한 제어 방출 수단을 포함한다.
또한 약학적 조성물은 임의로 기타의 치료학적 성분, 고화방지제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미료, 건조제, 가소제, 염료 등을 포함할 수 있다. 이러한 임의의 성분 중 어떤 것이든 제형의 안정성을 보장하기 위해 본 발명의 화합물과 상용성을 지녀야 한다. 조성물은 예를 들면 락토스, 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 트레할로스, 수크로스, 말토스, 라피노스, 말티톨, 멜레지토스, 스타키오스, 락티톨, 팔라티나이트, 전분, 자일리톨, 만니톨, 마이오노시톨 등 및 이의 수화물 및 아미노산, 예를 들면 알라닌, 글리신 및 베타인 및 펩티드 및 단백질, 에를 들면 알부멘을 비롯한 필요한 바에 따라 기타의 첨가제를 포함할 수 있다.
약학적 허용 가능한 담체 및 약학적 허용 가능한 불활성 담체 및 전술한 추가의 성분으로서 사용하기 위한 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 항균제 및 코팅제를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
성인의 투약량 범위는 일반적으로 경구 투여시 1일 0.005 ㎎ 내지 10 g이다. 정제 또는 별도의 단위로 제공되는 형태의 다른 유형은 상기 용량에서 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 함유하거나 또는 예를 들어 5 ㎎ 내지 500 mg, 일반적으로는 약 10 ㎎ 내지 200 ㎎을 함유하는 동일한 단위의 배율로서 함유한다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의가 결정한다. 그러나, 사용된 투약량은 환자의 나이 및 성별, 정확한 치료 대상 장애 및 이의 중증도를 포함하는 다수의 요인에 좌우된다.
투약량 단위(예, 경구 투약 단위)는 예를 들면 본 명세서에 개시된 화합물 1 내지 30 ㎎, 1 내지 40 ㎎, 1 내지 100 ㎎, 1 내지 300 ㎎, 1 내지 500 ㎎, 2 내지 500 ㎎, 3 내지 100 ㎎, 5 내지 20 ㎎, 5 내지 100 ㎎(예, 1 ㎎, 2 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎, 5 ㎎, 6 ㎎, 7 ㎎, 8 ㎎, 9 ㎎, 10 ㎎, 11 ㎎, 12 ㎎, 13 ㎎, 14 ㎎, 15 ㎎, 16 ㎎, 17 ㎎, 18 ㎎, 19 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 350 ㎎, 400 ㎎, 450 ㎎, 500 ㎎)을 포함할 수 있다.
약학적 조성물 및 이의 제형에 대한 추가의 정보는 예를 들면 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20.sup.th Edition, 2000]을 참조한다. 제제는 예를 들면 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 복강내 주사, 국소, 설하, 관절내(관절중에), 피내, 협측, 눈(안내 포함), 비내(캐뉼라 사용 포함)에 의하여 또는 기타의 경로에 의하여 투여될 수 있다. 제제는 경구 투여될 수 있으며, 예를 들면 소정량의 활성 성분, 겔, 펠릿, 페이스트, 시럽, 환약, 연약, 슬러리, 캡슐, 분말, 과립으로서, 수성 액체 또는 비-수성 액체중의 액제 또는 현탁제로서, 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 마이셀 제제(예, WO97/11682)중에서 리포좀 제형(예를 들면 EP 736299, WO99/59550 및 WO97/13500 참조)을 통하여, WO03/094886에 개시된 제형 또는 특정의 기타 제형을 통하여 투여될 수 있다. 또한, 제제는 경피(즉, 저장소형 또는 매트릭스형 패취, 미세바늘, 열 천공, 피하 바늘, 이온 삼투 요법, 전기 천공법, 초음파 또는 기타 형태의 초음파 치료, 제트 주사 또는 임의의 선행 방법의 조합으로 (Prausnitz et al., 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3:115)) 투여될 수 있다. 제제는 예를 들면 손상된 혈관으로의 손상 부위에서 국소 투여될 수 있다. 제제는 스텐트상에서 코팅될 수 있다. 제제는 미국 특허 출원 공개 제20020061336호에 기재된 하이드로겔 입자 제형을 사용하는 고속 경피 입자 주사를 사용하여 투여될 수 있다. 추가의 입자 제형은 WO00/45792, WO00/53160 및 WO02/19989에 기재되어 있다. 석고 및 흡수 촉진제 디메틸이소소르비드를 포함하는 경피 제형의 예는 WO89/04179에서 찾을 수 있다. WO96/11705에는 경피 투여에 적절한 제형이 제공된다. 제제는 좌제의 형태로 또는 기타의 질 또는 직장 수단에 의하여 투여될 수 있다. 제제는 WO90/07923에 기재된 바와 같이 경막 제형으로 투여될 수 있다. 제제는 미국 특허 제6,485,706호에 기재된 바와 같은 탈수 입자에 의한 비침입성으로 투여될 수 있다. 제제는 WO02/49621에 기재된 바와 같이 장용피 약물 제형으로 투여될 수 있다. 제제는 미국 특허 제5,179,079호에 기재된 제형을 사용하여 비내 투여될 수 있다. 비경구 주사에 적절한 제형은 WO00/62759에 기재되어 있다. 제제는 미국 특허 출원 공개 공보 제20030206939호 및 WO00/06108에 기재된 카제인 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 제제는 미국 특허 출원 공개 공보 제20020034536호에 기재된 입상 제형을 사용하여 투여될 수 있다.
제제는 단독으로 또는 기타의 적절한 성분과 조합하여 기관내 장치(주사기에 의하여 폐에 액제를 전달함), 리포좀의 기관내 전달, 흡입(주사기 또는 임의의 기타 유사 장치에 의하여 폐에 분말 제형을 투여함) 및 에어로졸 흡입을 비롯한 여러 기법(이에 한정되지 않음)을 사용하여 폐 경로로 투여될 수 있다. 에어로졸(예, 제트 또는 초음파 흡입기, 계량 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI))도 또한 비내 적용에 사용될 수 있다. 에어로졸 제형은 고체 물질의 안정한 분산물 또는 현탁액 그리고 기체 매체중에서 액적이며, 가압 허용 가능한 추진체, 예컨대 히드로플루오로알칸(HFA, 즉 HFA-134a 및 HFA-227 또는 이의 혼합물), 디클로로디플루오로메탄 (또는 기타의 클로로플루오로카본 추진체, 예컨대 추진체 11, 12 및/또는 114의 혼합물), 프로판, 질소 등에 배치될 수 있다. 폐 제형은 침투 개선제, 예컨대 지방산 및 당류, 킬레이트제, 효소 억제제(예, 프로테아제 억제제), 아주번트(예, 글리코콜레이트, 서팩틴, 스판 85 및 나파모스타트), 방부제(예, 염화벤잘코늄 또는 클로로부탄올) 및 에탄올(통상적으로 5 중량% 이하이지만, 가능하게는 20 중량% 이하)을 포함할 수 있다. 에탄올은 계측 밸브의 기능을 개선시킬 수 있으며, 일부 경우에서는 분산액의 안정성을 개선시킬 수 있으므로 에어로졸 조성물에 통상적으로 포함된다. 폐 제형은 또한 담즙산염 및, 미국 특허 제6,524,557호 및 이에 인용된 문헌에 기재된 것을 비롯한(이에 한정되지 않음) 게면활성제를 포함할 수 있다. 미국 특허 제6,524,557호에 개시된 계면활성제, 예를 들면 C8-C16 지방산 염, 담즙산염, 인지질 또는 알킬 당류는 이들중 일부가 제형중의 화합물의 흡수를 개선시키는 것으로 보고되어 있어서 이롭다. 또한, 적절한 담체와 혼합되고 그리고 본 발명에서는 건조 분말 흡입기와 관련하여 사용하기에 적절한 치료적 유효량의 활성 화합물을 포함하는 건조 분말 제형이 적절하다. 본 발명의 건조 분말 제형에 첨가될 수 있는 흡수 개선제의 예로는 미국 특허 제6,632,456호에 기재된 것을 들 수 있다. WO02/080884에는 분말의 표면 변형을 위한 신규한 방법이 개시되어 있다. 에어로졸 제형은 미국 특허 제5,230,884호, 미국 특허 제5,292,499호, WO017/8694, WO01/78696, 미국 특허 출원 공개 공보 제2003019437호, 미국 특허 출원 공개 공보 제20030165436호 및 WO96/40089(식물성유를 포함함)를 포함한다. 흡입에 적절한 지연 방출 제형은 미국 특허 출원 공개 공보 제20010036481A1호, 20030232019A1호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제20040018243A1호뿐 아니라, WO01/13891, WO02/067902, WO03/072080 및 WO03/079885에 개시되어 있다. 미립자를 포함하는 폐 제형은 WO03/015750, 미국 특허 출원 공개 공보 제20030008013호 및 WO00/00176에 개시되어 있다. 안정한 유리 상태 분말을 포함하는 폐 제형은 미국 특허 출원 공개 공보 제20020141945호 및 미국 특허 제6,309,671호에 개시되어 있다. 기타의 에어로졸 제형은 유럽 특허 출원 공개 공보 제1338272A1호, WO90/09781, 미국 특허 제5,348,730호, 미국 특허 제6,436,367호, WO91/04011 및 미국 특허 제6,294,153호에 기재되어 있다. 미국 특허 제6,290,987호에는 에어로졸 또는 기타의 수단에 의하여 투여될 수 있는 리포좀계 제형이 기재되어 있다. 흡입용 분말 제형은 미국 특허 출원 공개 공보 제20030053960호 및 WO01/60341에 기재되어 있다. 제제는 미국 특허 출원 공개 공보 제20010038824호에 기재된 바와 같이 비내 투여될 수 있다.
완충 염수 및 유사한 비이클중의 약제의 액제는 통상적으로 흡입기중의 에어로졸을 생성하기 위하여 통상적으로 사용된다. 단순 흡입기는 베르누이 원리에 의하여 작동하며, 공기 또는 산소 흐름을 사용하여 분무 입자를 생성한다. 다소 복잡한 흡입기는 초음파를 사용하여 분무 입자를 생성한다. 2 가지 유형 모두 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[Sprowls' American Pharmacy] 및 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy]와 같은 표준 약학 문헌에 기재되어 있다. 에어로졸을 생성하기 위한 기타의 장치는 가압 용기내에서 약제 및 임의의 필수 부형제와 혼합된, 압축 기체, 일반적으로 히드로플루오로카본 및 클로로플루오로카본을 사용하며, 이들 장치는 문헌[Sprowls and Remington]와 같은 표준 문헌에 기재되어 있다.
제제는 반감기를 개선시키기 위하여 리포좀에 혼입시킬 수 있다. 이러한 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 쇄에 공액결합될 수 있다. 페르길화 방법 및 PEG-공액물을 포함하는 추가의 제형(PEG계 히드로겔, PEG 개질된 리포좀)은 문헌[Harris and Chess, Nature Reviews Drug Discovery 2:214-221] 및 이의 인용 문헌에서 찾아볼 수 있다. 제제는 나노코클리에이트 또는 코클리에이트 전달 비이클을 통하여 투여될 수 있다(BioDelivery Sciences International). 제제는 미국 특허 제5,204,108호에 기재된 바와 같은 제형을 사용하여 경점막(즉, 질, 눈 또는 코와 같은 점막 표면을 가로질러) 전달될 수 있다. 제제는 WO88/01165에 기재된 바와 같은 마이크로캡슐로 제제화될 수 있다. 제제는 미국 특허 출원 공개 공보 제20020055496호, WO00/47203 및 미국 특허 제6,495,120호에 기재된 제형을 사용하여 구강내 투여될 수 있다. 제제는 WO01/91728A2에 기재된 나노에멀젼 제형을 사용하여 전달될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 예를 들면 하기에 기재되어 있는 반응식에 예시되어 있는 방법 또는 이의 변형에 의하여, 입수가 용이한 출발 물질, 제제 및 통상의 합성 절차를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 반응에서, 본 명세서에서는 언급하지 않았으나, 그 자체로서 공지된 변형예를 사용할 수도 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 PDE4 효소 억제를 나타내는 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00010
Ia 또는 Ic의 일부 실시태양에서, X는 N 또는 N→O이고; 이외에는, X는 CR5이다. 또다른 실시태양에서, M은 직접 결합,
Figure pct00011
Figure pct00012
로부터 선택된다.
하나의 실시태양에서, R1 또는 R1a는 치환된 페닐이다. 또다른 실시태양에서, R1은 불포화된 복소환이다. 또다른 실시태양에서, R1 또는 R1a는 치환된 복소환이다. 2 가지 복소환 실시태양 모두에서, 복소환은 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔, 모르폴린, 티아졸, 피리딘, 피리딘 N-옥시드, 피리미딘, 티엔, 푸란, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 이속사졸, 디옥산, 아제티딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 피리다진, 아제핀, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 푸린, 이미다졸로피리딘, 피라진, 티아졸리딘, 이소티아졸, 1,2-티아진-1,1-디옥시드, 2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄, 퀴누클리딘, 이소티아졸리딘, 벤즈이미다졸, 티아디아졸, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 벤족사디아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 벤조티엔, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭시드, 티아모르폴린 설폰, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 이소인돌, 피롤로피리딘, 트리아졸로피리딘 및, 구체적으로 명명하거나 또는 그렇지 않건 간에 이의 디히드로 및 테트라히드로 동류물로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 인돌의 디히드로 동류물은 인돌린 또는 디히드로인돌이며; 피리딘의 테트라히드로 동류물은 피페리딘이다. 추가의 실시태양에서, R1은 피라졸, 벤조디옥솔, 모르폴린, 티아졸, 피리딘, 피리딘 N-옥시드, 피리미딘, 티엔, 옥사졸리딘, 이속사졸, 아제티딘, 피페라진, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 이미다졸로피리딘, 피라진, 1,2-티아진-1,1-디옥시드, 벤즈이미다졸, 티아디아졸, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 이소인돌, 피롤로피리딘, 트리아졸로피리딘 및 이의 디히드로 및 테트라히드로 동류물로부터 선택된 임의로 치환된 복소환이다.
하나의 실시태양에서, 치환된 페닐 또는 치환된 복소환은 할로겐, 할로알킬, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 카르보닐, 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 옥사알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐아미노, 카르복시알킬, 카르복시알콕시, 카르복시알킬티오, 알콕시카르보닐아미노알킬, 카르복시알킬카르보닐아미노, 카르복스아미도, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 알킬(히드록시알킬)아미노, 헤테로시클릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아실아미노, 아미디노, 아릴, 벤질, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 펜옥시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 옥사알킬, 아미노설포닐, 트리틸, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)NH-헤테로시클릴, -알킬-NHC(=O)N(알킬)2, 헤테로시클릴알킬카르보닐아미노, 벤질옥시페닐, 벤질옥시, 아미노산의 잔기, 아미노산 아미드, 아미노산의 보호된 잔기, 아미노산 아미드의 보호된 잔기, N-메틸화 아미노산 및 N-메틸화 아미노산 아미드로부터 선택된 치환체로 치환된다. 예시의 아미노산은 글리신, 알라닌 및 프롤린이다. 예시적인 카르복시알콕시 및 카르복시알킬티오는 각각 락트산 및 티오글리콜산이다.
또다른 실시태양에서, 치환된 페닐 또는 치환된 복소환은
Figure pct00013
Figure pct00014
로부터 선택된 치환체로 치환된다.
화학식 Ia의 하나의 실시태양에서, R1a는 (1) 3 개 이하의 고리를 갖는 치환된 복소환; (2) 치환된 단일환 복소환에 결합된 단일환 복소환; 또는 (3) 3 개 이하의 고리를 갖는 치환된 탄소환이 될 수 있다. 상기 복소환 또는 탄소환 상의 치환체들은
Figure pct00015
및 5-테트라졸릴로부터 선택될 수 있다. 실시태양의 제2의 부류의 예는, 카르복실산으로 치환된 단일환 복소환에 결합된 단일환 복소환이 하기 A053의 양태의 R1a 잔기인 것이다:
Figure pct00016
하나의 실시태양에서, R2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 단일환 불포화 복소환, 비치환 이중환 불포화 복소환 및 플루오로-치환된 이중환 불포화 복소환으로부터 선택된다. 추가의 실시태양에서, R2는 임의로 치환된 페닐, 인돌, 벤조디옥솔, 벤족사디아졸, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 옥사디아졸, 피라졸, 피리딘 및 피리딘 N-옥시드로부터 선택된다. 추가의 실시태양에서, R2는 메타-치환된 페닐, 인돌, 벤조디옥솔, 2,2-디플루오로벤조디옥솔, 벤조옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 5-(피리딘-4-일)[1,2,4]옥사디아졸, 5-(피리딘-4-일)[1,3,4]옥사디아졸, 벤조디옥산, 4-클로로피라졸, 4-(피리딘-4-일)피라졸, 6-클로로피리딘, 3-(트리플루오로메틸)피라졸 및 피리딘 N-옥시드로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, R2는 치환된 페닐이며:
Figure pct00017
상기 화학식에서, R7은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(-CONH2), (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아실, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴, 펜옥시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되며; R8 및 R13은 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다. 추가의 실시태양에서, R8 및 R13은 H이고, R7은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 메틸티오, 메탄설피닐, 메탄설포닐, 메탄설폰아미도, 아미노, 메톡시메틸, 히드록시에틸 및 모르폴리닐로부터 선택된다.
화학식 Ib 및 Ic의 실시태양에서, R1은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 4-7 원 비-아릴 복소환 및 임의로 치환된 융합된 이중환으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, R1은 임의로 치환된 페닐; 티아졸, 티아디아졸, 피라졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸, 티오펜, 테트라졸 및 옥사졸로부터 선택된 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴; 피리딘, 피리미딘, 피리다지논, 피리미디논, 피리디논, 피라진 및 디아진으로부터 선택된 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴; 테트라히드로티오펜, 피페라진, 옥사졸리디논, 이미다졸리디논, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리디논, 피롤리딘디온, 피롤리딘, 피페리디논, 피페리딘디온 및 트리옥사-비시클로[2.2.2]옥탄으로부터 선택된 임의로 치환된 5- 및 6-원 비-아릴 복소환; 및 벤족사졸론, 인돌, 이소인돌린디온, 2H-피롤로피리딘디온, 푸린, 인돌린디온, 트리아졸로피리디논, 벤즈이미다졸, 벤족사디아졸, 퀴놀린 및 퀴놀론으로부터 선택된 임의로 치환된 융합된 이중환으로부터 선택될 수 있으며; 여기서 치환체는 독립적으로 수소, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(-CONH2), (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 시아노, 카르보닐(옥소), 아실, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 설폭시드, 설폰, 설포네이트, 설폰이미드, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 펜옥시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 포르밀아미노(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬아미노, -(CH2)p-NR12CO-(CH2)q-NR9R10, -NHSO2R11, -OCH2CH2NR9R10-NHSO2NR9R10, -SO2NR9R10, -(CH2)p-NHCOR9, OCONR9R10 및 NR12COOR11로부터 선택되며;
R3은 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2 및 -CH2F로부터 선택되며;
R5는 H, -F, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, -NH2 및 -C≡CH로부터 선택되며;
R2는
(a) 페닐이고, R7은 H, 할로겐, 니트로, 아세틸, 히드록시에틸, -NH2, -SCH3, 메톡시카르보닐, -SOCH3, -SO2CH3, -OCH3, -OCF3, -CN, -CF3, -CH2OCH3로부터 선택되거나; 또는
(b) 벤족사디아졸, 벤조디옥솔, 2,2-디플루오로벤조디옥솔, 벤족사디아졸, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 옥사디아졸, 피라졸, 피리딘 및 피리딘 N-옥시드이며;
R9은 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르복시(C1-C6)알킬로부터 선택되며;
R10은 H, (C1-C6)알킬이거나 또는
함께 취하여 R9 및 R10은 함께 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 복소환을 형성하며;
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R11은 선형 (C1-C6)알킬이고;
R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
2 개의 이웃하는 치환체가 함께 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 Ib 및 Ic의 실시태양에서, R1a는 치환된 페닐; 티아졸, 티아디아졸, 피라졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸, 티오펜, 테트라졸 및 옥사졸로부터 선택되는 치환된 5-원 헤테로아릴; 피리딘, 피리미딘, 피리다지논, 피리미디논, 피리디논, 피라진 및 디아진으로부터 선택되는 치환된 6-원 헤테로아릴; 테트라히드로티오펜, 피페라진, 옥사졸리디논, 이미다졸리디논, 몰폴린, 피페리딘, 피롤리디논, 피롤리딘디온, 피롤리딘, 피페리디논, 피페리딘디온 및 트리옥사-바이시클로[2.2.2]옥탄으로부터 선택되는 치환된 5- 및 6-원 비-아릴 복소환; 및 벤즈옥사졸론, 인돌, 이소인돌린디온, 2H-피롤로피리딘디온, 퓨린, 인돌린디온, 트리아졸로피리디논, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사디아졸, 퀴놀린 및 퀴놀론으로부터 선택되는 치환된 융합된 이중환으로부터 선택될 수 있다. 이 때, 치환체들은
Figure pct00018
및 5-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3 는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2 및 -CH2F로부터 선택되고;
R5 는 H, -F, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, -NH2 및 -C≡CH로부터 선택되고;
R2는
(a) 페닐이고, R7은 H, 할로겐, 니트로, 아세틸, 히드록시에틸, -NH2, -SCH3, 메톡시카르보닐, -SOCH3, -SO2CH3, -OCH3, -OCF3, -CN, -CF3, -CH2OCH3로부터 선택되거나; 또는
(b) 벤족사디아졸, 벤조디옥솔, 2,2-디플루오로벤조디옥솔, 벤족사디아졸, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 옥사디아졸, 피라졸, 피리딘 및 피리딘 N-옥시드이며;
R9은 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르복시(C1-C6)알킬로부터 선택되며;
R10은 H, (C1-C6)알킬이거나 또는
함께 취하여 R9 및 R10은 함께 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 복소환을 형성하며;
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R11은 선형 (C1-C6)알킬이고;
R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
2 개의 이웃하는 치환체가 함께 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Ia의 일반적 부류의 실시태양은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00019
상기 화학식에서,
R1b는 페닐, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 4-7원 비-아릴 복소환 또는 융합된 이중환이고;
R14는
Figure pct00020
5-테트라졸릴 및 상기 중 임의의 것으로 치환된 단일환 복소환으로부터 선택되며;
R27은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(-CONH2), (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아실, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴, 펜옥시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되며;
R28은 H 및 F로부터 선택되거나, 또는
R27은 R28과 함께 5원 고리를 형성한다.
R14가 "상기 중 임의의 것으로 치환된 단일환 복소환"인 것의 예는 R14가
인 하기 양태 A063이다.
Ib 및 Ic의 일반적 부류의 실시태양은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00022

상기 식에서,
R1c는 페닐, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 4-7 원 비-아릴 헤테로아릴 또는 융합된 이중환이고;
R14는
Figure pct00023
3'-니트로-6-메톡시바이페닐-3-일메틸, 테트라히드로이미다졸-2-온-1-일, 3-메틸테트라히드로이미다졸-2-온-1-일, 피라졸-1-일,
Figure pct00024
로부터 선택되고;
R15는 H, NO2, OH, NH2 및 -NHSO2NH2로부터 선택되거나; 또는
R15는 R14와 함께 메틸렌 디옥시를 형성하며;
R27은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(-CONH2), (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아실, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴, 펜옥시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시로부터 선택되며;
R28은 H 및 F로부터 선택되거나 또는
R27은 R28과 함께 5-원 고리를 형성한다.
추가의 실시태양에서, R27 및 R28은, R27 및 R28로부터 형성된 잔기가 이들이 결합되어 있는 페닐과 함께
Figure pct00025
로부터 선택되도록 3- 및 4-위치에서 융합된 복소환을 나타낸다.
기타의 실시태양에서, R27은 할로겐, 니트로, 아세틸, 히드록시에틸, 아미노, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 메톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택되거나 또는 R7 및 R8은 함께 취하여 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시이다. 상기 실시태양에서, R1a는 벤젠 고리, 트리아졸, 피리딘 또는 피리딘-N-옥시드, 피라졸, 테트라히드로티오펜, 이미다졸, 피리미딘, 티아디아졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R5는 플루오로, H, CN 또는 OH이다. 기타의 실시태양에서, R3은 메틸 또는 플루오로메틸이다.
본 발명의 화합물의 또다른 실시태양은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00026
상기 화합물에서, R3a는 메틸, 불소화 메틸 또는 HSO3이고; Y는 CH 또는 N→O이고; R27a은 할로겐, 시아노, 아세틸, 메틸티오, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며; R16은 -NR17C(=O)NR18R19 및
Figure pct00027
로부터 선택되며,
여기서
Figure pct00028
은 질소를 통하여 결합된 4-7 원 고리 복소환이며; R17 및 R18은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R19는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, -[(C1-C6)알킬]COOH 및 -[(C1-C6)알킬]COO(C1-C6)알킬로부터 선택되며; R20은 카르복실산, 카르복스아미드, 카르복실산 에스테르, 1차, 2차 또는 3차 알콜 및 1차, 2차 또는 3차 아민으로부터 선택된다. 카르복실산, 카르복스아미드, 카르복실산 에스테르, 1차, 2차 또는 3차 알콜 및 1차, 2차 또는 3차 아민의 예로는
Figure pct00029
를 들 수 있다.
상기 모구조 Ia, Ib, 및 Ic에 포함되는 모든 화합물은 말초 PDE4 억제제로서 유용하다. 심사시, 현재 제외되지 않은 종 및 하부예들은, 공지된 것이기 때문에 본 발명자에게 특허로 허여가능하지 않은 것을 알 수 있다. 이 경우, 본 출원인의 청구의 범위에서의 종 및 하부예의 제외는 특허 수행의 인공 산물로 간주하며, 발명자의 개념 또는 본 발명의 설명을 나타내지는 않는다. 본 발명은 조성물 구체예에서 공공의 소유인 것을 제외하고 화학식 Ia, Ib, 및 Ic의 모든 활성 화합물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들면 하기에 기재된 반응식에 예시된 방법 또는 이의 변형예에 의하여 입수가 용이한 출발 물질, 제제 및 통상의 합성 절차를 사용하여 생성될 수 있다.
일반적으로, R2는 치환된 아릴/헤테로아릴이고, 2 개의 바이아릴 기가 C-C 결합에 의하여 결합된 화학식 I의 화합물은 바람직한 작용기 W를 포함하고, 여기서 W는 예를 들면 CH, N, COH, CF 등이 될 수 있는 적절하게 작용화된 알콕시-아릴 에테르 유도체로부터 생성될 수 있다(경로 A, 반응식 A1). 바이아릴 부분은 우선 통상적으로 Suzuki 또는 Stille 커플링(G1→G2)에 의하여 구조될 수 있다. 이러한 경우에서, Y=할로겐 또는 OSO2R(OTf, ONf)이고, 기타의 제제는 R2-B(OR)2 또는 R2-SnR3' 또는 그 반대일 수 있으며, 여기서 R2-할로겐은 Y로서 보로네이트/보론산 또는 트리알킬주석을 포함하는 G1으로 커플링된다. A가 탄소 유래 치환체, 예를 들어 CH3, CH2OH, CO2R", CN 등인 경우, 이들 기는 전환되어 중간체 G3를 제공하며, 여기서 D는 할로겐 또는 OTf, ONf 또는 OCOOR"(카보네이트)이어서 치환체(R1)는 Suzuki, Stille 또는 Negishi 반응과 같은 전이금속 촉매화 커플링 반응을 사용하여 도입된다. 유형 G4의 화합물로의 또다른 경로는 실질적으로 R1 및 R2 분절의 도입 순서를 거꾸로 하는 것을 포함한다. 반응식 A1에서 강조한 바와 같이 경로 B는 G6를 형성하며, 여기서 R2 분절은 G1-G2에 사용된 화학, 예를 들면 Suzuki, Stille 커플링과 유사한 순서로 차후의 단계에서 도입된다.
반응식 A1
Figure pct00030
아릴, 헤테로시클릭, 비고리형, 지방족 또는 임의의 기타 적절한 다양한 작용기가 될 수 있는 R1을 중앙 방향족 고리(Ar)에 각종 테터(tether) 기 M에 의하여 결합시킬 수 있다. 중앙 방향족 고리(Ar)는 이미 결합되어 있는 R2 기를 갖는 바이아릴 고리계일 수 있거나 또는 R2 기는 R1 이후에 결합될 수 있다. 링커 기 M은 C, N, O 또는 S로 구성된 1 이상의 원자의 선형 쇄가 될 수 있다. 링커 기 M은 또한 아미드, 설폰아미드, 설폰 또는 케톤을 비롯한(이에 한정되지 않음) 작용기로 이루어질 수 있다. 이들 예시된 작용기 다수는 1보다 많은 방식, 예를 들면 Ar-CH2-O-R1 또는 Ar-O-CH2-R1으로 결합될 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. S 또는 O와 같은 M 기를 갖는 화합물을 고려하면, 이종원자는 초기에 Ar 또는 R1 기에 존재할 수 있다. 2 개의 기가 결합될 수 있는 방법의 일부 예로는 친핵성 방향족 치환, 금속 촉진된 커플링 및 친핵성 치환을 들 수 있다(반응식 A2). Ar 및 R1 기의 화학적 반응성은 물론 파트너가 링커 이종원자를 포함하는지 그리고 반응 파트너로서 작용하여야 하는지를 결정할 때 간주되어야 한다. 예를 들면, 방향족 고리계에서 이탈기(예, 할로겐)에 대하여 파라- 또는 오르토-인 전자 끌개 기가 방향족 할로겐을 친핵성 치환이 가능하게 하는 것으로 이해하여야 한다. 그래서, NO2, CO2R, 케톤 CN 등을 포함하는 Ar1 기는 아릴-M-아릴(헤테로아릴) 중간체를 형성하게 된다. 링커 기 M은 또한 추가로 설명할 수 있다. 예를 들면, 설피드는 설폭시드 및 설폰으로 산화될 수 있으며, 아민은 알킬화 또는 환원성 아민화될 수 있다. 공지된 합성 변형을 사용하여 에테르 아미드, 설폰아미드 등과 같은 테터 기 M을 생성할 수 있다. 전구체 Ar 및 R1 기에서의 작용기의 위치는 전술한 바와 같이 결합(예, 또다른 에테르)의 성질 및 유형을 나타내는데 사용될 수 있다.
반응식 A2
Figure pct00031
또한, Ar 및 R1의 핵심 분절은 비-전이 금속 촉매화 C-C 결합 형성 커플링 반응을 사용하여 결합될 수 있다. A=H인 경우, Fridele-Crafts 아실화 또는 알킬화는 Ar 및 R1 기를 합하는데 사용될 수 있다. Ar 고리에서 방향족 파라-메톡시 기의 화학적 반응성을 고려하면, Friedel-Crafts 아실화는 통상적으로 적절하게 생성된 R1-COCl(산 염화물)을 포함하여 화합물 G10을 형성한다. 이러한 경우, J=CO는 (통상적으로 수소화물계 환원제를 사용하여) 2차 알콜로 환원될 수 있다. R'MgX 또는 기타의 상기 유기금속 제제를 사용할 경우, J=CO 기는 R' 기의 동시 첨가와 함께 3차 알콜로 전환될 수 있다. 또다른 변형에서, J=CO 기는 표준의 절차를 사용하여 이민 또는 옥심으로 전환되고, R'MgX-형 제제의 첨가로 3차 아민 유도체를 생성할 수 있다. 필요할 경우, J=CO 기는 다수의 공지된 방법을 사용하여 CH2 기(M)로 환원될 수 있다. 또다른 변형에서, A=H인 경우, 알데히드 기는 Vilsmeier 반응을 사용하거나 또는 디클로로메틸메틸을 사용한 루이스산(TiCl4, BF3.OEt2 등) 매개된 반응을 사용하여 도입될 수 있다. 알데히드 작용기는 적절한 전이금속 촉매화 커플링 반응 파트너로 전환될 수 있다. 대안으로, 알데히드는 올레핀을 형성하는 Wittig 반응 또는 R1을 혼입시키기 위한 CH2CH2 결합에 사용될 수 있다. 또다른 변형에서, 치환체 "A"는 각종 유형의 카르보닐(알데히드 또는 케톤) 또는 이민 기가 될 수 있다. 일례에서, 적절하게 명시한 유기금속 R1 기(예, R1-MgX)를 알데히드 G9(A=CHO)에 첨가하면 J=C(H)OH인 G10이 생성된다. 이러한 알콜의 환원은 M=CH2인 G11을 생성한다. G9가 A=케톤 또는 이민을 포함할 경우 당업자에 의하여 유사한 유형의 전환을 사용할 수 있다.
반응식 A3
Figure pct00032
대안으로, Ar 및 R1 기 사이의 C-C 결합 형성 반응은 G12의 테터 구역 M(반응식 G4)에서 존재하는 친핵체에 의하여 R1상에서 이탈기의 치환에 의하여 형성될 수 있다. 활성화 기는 제거되어 Z=H(Z=CO2R-탈카르복실화 또는 Z=CN, 탈시안화)를 제공할 수 있거나 또는 기타의 작용기, 예를 들면 Z=CH2)H 또는 CH2NH2로 추가로 전환될 수 있다. M-Z가 CH2-할로겐화물 또는 CH2-O-설포네이트인 경우, R1 분절은 에테르 결합의 형성에 의하여 도입될 수 있다. 이는 각종 길이 및 조성을 갖는 스페이서(M)에 의하여 R1을 중앙 방향족 고리에 결합시킨다(반응식 A4)
반응식 A4
Figure pct00033
R1 기는 또한 조합되어 비고리형 중간체를 형성하고, 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있다. 이러한 화학의 예로는 5-원 헤테로아릴, 예컨대 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 (G17) 형태 아실 히드라지드(G16)의 형성; 5-원 복소환 또는 5-원 헤테로아릴(G18)을 형성하기 위한 올레핀 또는 아세틸 기로부터 양극성 시클로첨가 반응 또는 2-할로-케톤으로부터의 티아졸을 들 수 있다(반응식 A5). 대안으로, 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 친디엔체 또는 디엔 작용기를 갖는 적절하게 치환된 알킬 아릴 에테르를 사용하는 Diels-Alder 또는 헤테로-Diels-Alder 화학을 사용하여 형성된다. 필수 비고리형 전구체는 이미 기재된 중간체(예, 알데히드, 알킬 할로겐화물)에 의한 표준 방법으로 합성될 수 있다.
반응식 A5
Figure pct00034
R2 기가 이종원자(N)을 통하여 Ar 기에 결합될 경우, 이들 바이아릴 계는 유기금속 매개된 아자-커플링 반응 또는 기타의 친핵체 방향족 치환에 기초한 절차에 의하여 생성될 수 있다(반응식 G6). Ar-(N)R2 바이아릴은 R1 기가 이미 적소에 위치하는 중간체 G6로부터 형성될 수 있다. 대안으로, (N)R2 고리는 우선 중앙의 Ar 고리에 첨가될 수 있으며, R1은 상기의 반응식에 기재된 접근법을 사용하는 각종 방법을 통하여 결합될 수 있다. (HN)R2 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리의 비제한적인 예로는 이미다졸, 피롤, 피라졸, 피롤리딘 또는 트리아졸을 들 수 있다. R2 작용기는 (N)R2를 Ar에 첨가하기 이전에 충분히 생성되거나 또는 핵심 C-N 결합의 형성후 충분히 생성될 수 있다.
반응식 A6
Figure pct00035
R1 및 R2에 존재하는 치환체의 다양한 선택은 당업계에 공지된 표준 작용기 전환에 의하여 형성될 수 있다. 이들 일부는 적절한 아민, 카르복실산, 알콜 또는 페놀 기를 갖는 Ar 고리 분절 또는 R2, R3로부터 아미드, 설폰아미드, 우레아, 이미다졸론, 옥사졸론, 카르바메이트의 형성을 포함한다. R2 또는 R1 고리를 사용할 수 있는 특히 유용한 방향족 고리 작용화 기법에는 오르토-할로 N-함유 방향족 고리의 친핵성 치환이 있다(G20, 반응식 A7). 이러한 유형의 전환에서 유용한 고리 기재의 예로는 2-할로-피리딘, 2-할로-피리미딘 및 2-할로-이미다졸을 들 수 있다. 추가로, 할로겐(X)을 제외한 기타의 이탈기, 예컨대 설포네이트 에스테르(OTf, ONf)를 사용할 수 있다. 이들 치환 반응은 알칼리 또는 3차 아민 염기를 사용하여 실시할 수 있거나 또는 팔라듐 또는 알루미늄 제제와 같은 유기금속 제제를 사용하여 매개될 수 있다. 이러한 유형의 전환에 유용한 친핵체(R")의 예로는 친핵성 치환을 실시할 수 있는 아민(1차, 2차, 비고리형 또는 고리형) 알콜, 페놀, NH-함유 복소환 기(이미다졸 또는 피라졸) 기를 들 수 있다.
반응식 A7
Figure pct00036
R1 기가 이전의 단계에서 차폐 또는 보호될 수 있는 다수의 추가의 작용기, 예컨대 아민, 에스테르/산/알콜을 포함할 경우, 이는 추가의 작용기 조작에 사용될 수 있다. R1 작용기의 각종 변형은 알킬화, 환원성 아민화, 친핵성 치환, 고리화, 비누화 및 산화/환원을 비롯한(이에 한정되지 않음) 공지의 합성 절차를 사용하여 달성될 수 있다. 또한, 이들 작용기 조작과 마찬가지로, Ar1 단일환은 이중환 고리로 추가로 전환될 수 있다. 이와 같은 고리 전환의 예로는 피리딘 유도체의 이미다조[1,2-a]피리딘 및 이미다조[1,5-a]피리딘으로의 합성에 의하여 나타날 수 있다. 이들 작용기 조작 및 이중환 고리 합성은 R2 또는 기타의 합성 전환의 혼입 이전 또는 이후에 합성에서의 임의의 화학적으로 적절한 지점에서 달성될 수 있다.
상기 전환은 중앙의 Ar 고리에서 플루오로 치환체를 포함하거나 또는 플루오로 치환체가 결여되어 있는 알킬화 페놀로부터 실시될 수 있다. 이들 여러 접근법은 Ar 고리 출발 물질로서 3-알콕시 피리딘에 적용 가능하다. 차후의 반응식에서 설명된 비제한적인 특정예라는 것은 가능한 반응의 넓은 범위의 예로서 작용한다는 것을 의미한다. 유사하게, W=CH2OH, COOH, CN, CONH2 등(또는 적절하게 보호된 전구체)인 유사체는 이후의 유사한 단계(반응식 A1-A7)에 의하여 유도되며, 이들 유도 가능한 작용기는 에스테르 또는 아미드 유도된 출발 물질을 형성한다.
화합물들의 하기의 실시예들을 제조하였다.
Figure pct00037
*Rb-페닐은 3-피리딜 N-옥시드로 치환된다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
PDE4 효소들에 대한 시험관내 분석(세포외 분석 ; in-vitro assay). PDE4 효소들의 시험관내 활성(in-vitro activity) 및 본 발명에서 기술되는 치료제(therapeutic agents)들의 시험관내 효능(in-vitro potency)을 실시간, 효소-커플링 분광광도분석(real-time, enzyme-coupled spectrophotometric assay)를 사용하여 측정하였다. 3개의 서로 다른 커플링효소(coupling enzyme)들을 사용하는 것에 의하여, 상기 PDE4 반응의 생성물을 그의 소멸을 340nM에서 분광광도학적으로 감시할 수 있는 환원된 형태(reduced form)의 베타-니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드(β-nicotinamide adenine dinucleotide ; NADH)의 산화에 커플링시켰다.
분석에 대한 설명. 50mM의 트리스(Tris), pH 8.0, 16mM의 MgCl2 및 80mM의 KCl을 포함하는 완충제 A를 제조하고 그리고 실온에서 저장하였다. 50mM 트리스, pH 8.0을 포함하는 완충제 B를 제조하고 그리고 실온에서 저장하였다. 하기의 시약(reagents)들 즉, 아데노신-5'-트리포스페이트(Adenosine-5'-triphosphate ; ATP), 고리형 아데노신-5'-모노포스페이트(cyclic adenosine-5'-monophosphate ; cAMP), 포스포에놀피루베이트(phosphoenolpyruvate ; PEP) 및 NADH들의 모액(stock solution)들을 완충제 B 내에서 제조하고 그리고 -20℃에서 저장하였다. 완충제 A, 트리클로로에틸포스파인(trichloroethylphosphine ; TCEP), ATP, PEP, NADH, 미오키나아제(myokinase ; MK), 피루베이트 키나아제(pyruvate kinase ; PK), 젖산탈수소효소(lactate dehydroganese ; LDH) 및 PDE4들을 20㎖의 최종 용적(final volume)으로 혼합하는 것에 의하여 분석혼합물(assay mix)를 제조하였으며, 이는 단일 96-웰 분석플레이트(96-well assay plate)에 대하여 충분한 양이다. 1 : 1의 DMSO/H2O 혼합물 내의 분석혼합물(180㎕) 및 시험물품(test article)(10㎕)을 실온에서 10분간 사전배양(pre-incubate) 시켰다. cAMP(10㎕)의 첨가에 의하여 효소반응을 개시시켰다. 상기 분석(200㎕/웰) 내의 모든 구성성분들의 최종농도는 다음과 같다: 10mM MgCl2, 50mM KCl, 5mM TCEP, 2.5% DMSO, 0.4mM NADH, 1mM PEP, 0.04mM ATP, 5단위(units)의 MK, 1단위의 PK, 1단위의 LDH 및 적량(appropriate amount)의 PDE4. 340nM에서의 흡광도(light absorbance)를 측정할 수 있는 플레이트리더(plate reader) 내에서 반응진행곡선(reaction progress curves)들을 감시하였다. 340㎚에서의 흡광도에서의 감소는 NADH의 산화로 인한 것이다. 시험물품을 포함하지 않는 양성대조(positive controls)들 및 시험물품과 cAMP를 포함하지 않는 음성대조(negative controls)들을 매 분석플레이트(assay plate) 상에 포함시켰다. 상기 진행곡선의 직선부분(linear portions)들의 경사(slope)들로부터 반응속도들이 결정되었다. 모든 데이터는 대조들에 대하여 정규화된 백분율이며, 저해율(percent inhibition)으로 나타내었다.
대표적인 종들의 시험의 결과들을 하기 표 A 및 표 B들에 나타내었다. 활성들은 A =< 5μM, B = 5 내지 20μM, C = 20 내지 40μM로 표시하였다.
[표 A]
Figure pct00042
[표 B]
Figure pct00043
Figure pct00044
세파덱스 자극(Sephadex stimulation) 후의 인간의 전혈액(human whole blood)에서의 류코트리엔(leukotriene E4 ; leukotriene E4(LTE4))를 측정하는 생체외 분석(ex-vivo assay)을 사용하여 본 발명에서 기술되는 PDE4 저해제(PDE4 inhibitors)들의 활성이 또한 측정되었다. 인간 전혈액 내에서의 세파덱스 비드 자극 LTE4 생산에 의해 측정되는 바와 같은 호산구 활성화(eosinophil activation)의 저해에 의해 본 발명의 치료제들의 항염증 활성(anti-inflammatory activity)이 입증되었다. 각 샘플에 대하여는, 356㎕의 헤파린처리된 인간 전혈액(heparinized human whole blood ; 베큐테이너관 6480번(Vacutainer tube #6480))이 96웰 플레이트의 웰들에 첨가되었다. 계속해서, 4㎕의 일련의 화합물 희석물들(DMSO에 희석된)을 3중으로 첨가하고, 현탁 혼합(suspension mix)시키고 그리고 37℃에서 15분간 부드럽게 교반하면서 배양되도록 하였다. 그 후, 40㎕의 세파덱스 지-15 비드(Sephadex G- 15 beads ; 스웨덴 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 첨가하는 것에 의하여 혈액 샘플들을 자극시켰다. 상기 비드들을 PBS 내에 사전용해시켰다(0.16g/㎖ PBS). 혼합 후, 현탁액(suspension)을 37℃에서 90분간 배양시켰다. 계속해서, 8㎕의 15% EDTA/PBS를 각 샘플에 첨가하고, 혼합하고 그리고 21℃에서 115Ｘg에서 5분간 판원심분리(plate centrifuge)시켰으며, 상청액들을 취하였다. 각 플레이트에 있어서, 화합물 용액 대신 DMSO를 포함하는 10개의 양성대조들 및 10개의 음성대조들이 사용되었다. 상기 샘플들에 대하여 기술한 바와 같이 상기 양성대조들을 세파덱스로 자극시켰으며, 음성대조들(미자극된)에 있어서는, 세파덱스 용액이 PBS로 대체되었다. 그 결과의 혈장 샘플들(plasma samples)들 내의 LTE4 수준들이 제조업자의 지시들에 따라 상용적인 면역효소법(enzyme-linked immunoassay ; 미시간주 앤 아버(Ann Arbor) 소재의 카이만 케미컬 컴퍼니(Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI))을 사용하여 결정되었다. 이 생체외 분석에서 A-008, A-016, A-035, A-037, A-054, A-066 및 B-080의 실시예들은 IC50 < 1μM를 나타낸 반면에, A-028 및 A-055들은 IC50 > lμM을 나타내었다. 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 PDE4 모델들에서의 긍정적인 결과들이 앞서 기술한 바와 같인 치료적인 유용성(therapeutic uitility)을 예견할 수 있다는 것을 받아들일 수 있을 것이다.
본 발명의 실시예들의 합성들을 이하에 나타내었다:
Figure pct00045

2- 메톡시 -5- 메틸 -3'-니트로-비페닐(2- Methoxy -5- methyl -3'- nitro - biphenyl ; INT -I):
메탄올(150㎖) 및 물(30㎖) 내의 2-메톡시-5-메텔페닐보론산(2-methoxy-5-methylphenyl boronic acid ; 5g, 30.3mmol), 3-니트로-요오도벤젠(3-nitro- iodobenzen ; 7.5g, 30.3mmol), K2CO3(8.36g, 60.6mmol), Pd(OAc)2(339㎎, 1.52mmol)의 반응혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물을 에틸아세테이트(600㎖)로 희석시키고, 희석된 NaHSO3 수용액, 물, 염수(brine)들로 세척하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 6.7g의 조생성물(crude product) INT -1을 수득하였다. 수율: 91%.
5- 브로모메틸 -2- 메톡시 -3'-니트로-비페닐(5- Bromomethyl -2- methoxy -3'-nitro-biphenyl ; INT -2):
사염화탄소(350㎖) 내의 화합물 INT-1(6.95g, 28.5mmol)의 혼합물에, 염소(1.54㎖, 29.9mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응혼합물을 80℃에서 선램프(sun lamp ; 포물면 거울이 있는 큰 전등) 하에서 2시간 동안 질소(N2)의 보호 하에서 교반시켰다. 용매의 제거 후, 용리액(eluent)으로서 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 150g의 실리카겔 컬럼크로마토그래피(silica gel column chromatography)에 의하여 잔사(residue)를 정제하여 5.6g의 생성물 INT -2를 수득하였다. 수율: 61%.
Figure pct00046

A-003. 6- 클로로 -9-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )-9H- 푸린 -2-일아민(6- Chloro -9-(6- methoxy -3'- nitro - biphenyl -3- ylmethyl )-9H- purin -2- ylamine )의 합성. 디메틸포름아미드(10㎖) 내의 INT-2(322㎎, 1.00mmol), 2-아미노-6-클로로푸린(2-amino-6-chloropurine ; 169㎎, 1.00mmol) 및 고체 탄산칼륨(276㎎, 2.00mmol)들의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 물(100㎖) 위로 부어넣고, 10분간 교반시키고, 그리고 그 결과의 침전물을 수집하였다. 조물질(crude material)을 에틸아세테이트(30㎖) 내에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 조잔사(crude residue)를 헥산/에틸아세테이트(100㎖ : 30㎖) 내에서 수회 분쇄시키는 것에 의하여 정제하여 황색 고체로서 A-003(58.5㎎, 14% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00047

A-004. 2-아미노-9-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )-l,9- 디히드로 - 푸린 -6-온(2- Amino -9-(6- methoxy -3'- nitro - biphenyl -3- ylmethyl )- l,9-dihydro-purin-6-one)의 합성. 물(6㎖) 및 디메틸포름아미드(6㎖) 내의 A-003(60㎎, 0.15mmol) 및 무수수산화나트륨(1.2g, 30mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반시켰다. 물(50㎖)의 첨가로 황색 용액을 퀀칭(quench)시켰다. 그 결과의 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸아세테이트(10㎖) 내에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 황색 고체로서 A-004(29.9㎎, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00048

A-005 MCLS1363 -018-1
Figure pct00049

(2R,4S)-4-히드록시-l-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산메틸에스테르 ((2R,4S)-4- Hydroxy -l-(6- methoxy -3'- nitro - biphenyl -3-ylmethyl)- pyrrolidine -2- carboxylic acid methyl ester )
교반막대(stir bar)가 구비된 20㎖ 바이알(vial) 내로 INT-2(0.30g, 0.93mmol), (2R,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산메틸에스테르의 염산염((2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride ; 0.62mmol), Cs2CO3(0.20g, 0.62mmol) 및 디메틸포름아미드(DMF ; 2㎖)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4일간 교반시키고, 계속해서 10㎖의 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출(10㎖씩 3회)하고, 그리고 유기물층들을 합하고 그리고 농축시켰다. 잔사를 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 플래쉬 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)로 정제하여 36㎎(8%)의 A-005를 수득하였다.
Figure pct00050

A-006A [ MCLS1354 -035-2].
Figure pct00051

Int -3 MCLS1354 -034-2
3-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )-펜탄-2,4-디온(3-(6- Methoxy -3'- nitro - biphenyl -3- ylmethyl )- pentane -2,4- dione )의 합성. 디메톡시에탄(dimethoxyethane ; 5㎖) 내의 2,4-펜타디온(2,4-pentadione)의 용액에 수소화나트륨(NaH ; 80㎎, 1.2mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 후, Int-2(322㎎, 1.0mmol)을 첨가하고 그리고 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 상기 반응혼합물에 30㎖의 물을 첨가하고 그리고 생성물을 30㎖의 에틸아세테이트(EtOAc)로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 잔사를 2 : 1의 헥산 : 에틸아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(106㎎, 31%)을 얻었다.
[4-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )-3,5-디메틸- 피라졸 -l-일]-아세트산 에틸에스테르([4-(6- Methoxy -3'- nitro - biphenyl -3- ylmethyl )-3,5- dimethyl - pyrazol -l-yl]-acetic acid ethyl ester )의 합성. 1,2-디메톡시에탄(1,2 -dimethoxyethane 5㎖) 내의 INT-3(102㎎, 0.300mmol)의 용액에 에틸히드라진아세테이트 염산염(ethyl hydrazinoacetate hydrochloride ; 93㎎, 0.60mmol) 및 4Å의 분자체(molecular sieves ; 200㎎)을 첨가하고, 그리고 반응혼합물을 3시간 동안 환류 하에서 교반시켰다. 뜨거운 현탁액을 여과하고 그리고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 그리고 물(30㎖)로 세척하였다. 수성의 세척물(aqueous wash)을 디클로로메탄(30㎖로 2회)으로 추출하고, 그리고 추출물들을 결합시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 A-006A(97.1㎎, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00052
A-006.
[4-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )-3,5-디메틸- 피라졸 -l-일]- 아세트산 ([4-(6- Methoxy -3'- nitro - biphenyl -3- ylmethyl )-3,5- dimethyl - pyrazol -l- yl ]- ace tic acid ).
에탄올(1㎖) 내의 A-006A(105㎎, 0.25mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액(0.625㎖, 1.25mmol)을 첨가하고, 그리고 반응혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물을 10% 염산수용액으로 pH 6으로 산성화시켰다. 현탁액을 디에틸에테르(5㎖)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄 내의 10% 메탄올)로 정제시켜 백색 분말로서 A-006(33.1㎎, 34% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00053

Figure pct00054
Int -3 MCLS1363 -200-1
l-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )-2-옥소-l,2- 디히드로 -피리딘-4- 카르보니트릴 (l-(6- Methoxy -3'- nitro - biphenyl -3- ylmethyl )-2- oxo -l,2- dihydro - pyrid ine- 4- carbonitrile ).
교반막대가 구비된 100㎖ 둥근바닥플라스크(RBF) 내로 Int-2(2.76g, 8.55mmol), 2-히드록시-이소니코티노니트릴(2-Hydroxy-isonicotinonitrile ; 934㎎, 7.78mmol), K2CO3(2.36g, 17.11mmol) 및 디메틸에테르(DME ; 30㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 결과의 고체를 에테르와 함께 분쇄시켜 황색 고체로서 2.12g(75%)의 Int-3을 수득하였다.
Figure pct00055

Figure pct00056
A-007 MCLS1404 -010-1
l-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )-2-옥소-l,2- 디히드로 -피리딘-4- 카르복실산 (l-(6- Methoxy -3'- nitro - biphenyl -3- ylmethyl )-2- oxo -l,2- dihydro - pyridin e-4-carboxylic acid )
교반막대가 구비된 20㎖ 바이알 내로 Int-3(480㎎, 1.33mmol), 3㎖의 에탄올 및 3㎖의 수산화나트륨(수용액)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반시키고, 계속해서 실온으로 냉각시켰다. 용매의 용적의 대략 절반을 증발시키고, 그리고 그 용액을 디클로로메탄(DCM)으로 2회 세척하였다. 잔류하는 수성부(aqueous portion)을 6N 염산용액에 첨가하고 그리고 1시간 동안 교반시키고, 그 후, 고체들을 여과해내고, 그리고 물로 세척하였다. 그 고체를 진공 데시케이터(vacuum dessicator) 내에서 3일간 건조시켜 미황색의 고체(light-yellow solid)로서 366㎎(72%)의 A-007을 수득하였다.
Figure pct00057

A-016의 합성
Figure pct00058

( Int -4) [ MCLS1374 -115-1] 3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 메톡시 -벤즈알데히드(3-Bromo-2-fluoro-4-methoxy- benzaldehyde )의 합성:
질소라인(nitrogen lines) 및 교반막대가 구비된 3-목(3-neck)의 250㎖ 둥근바닥플라스크 내에 2-브로모-l-플루오로-3-메톡시-벤젠(2-bromo-l-fluoro-3-methoxy-benzene ; 2.0g, 9.75mmol) 및 디클로로메탄(48㎖)을 넣었다. 그 용액을 빙수조(ice water bath) 내에서 15분간 냉각시키고, 계속해서 사염화티탄(titanium tetrachloride ; 5.02㎖, 45.8mmol) 및 디클로로메틸메틸에테르(dichloromethyl methyl ether ; 1.32㎖, 14.6mmol)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온까지 가열되도록 방치하고 그리고 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응혼합물을 천천히 빙수(250㎖)에 첨가하고 그리고 디클로로메탄(100㎖, 2회)으로 추출하였다. 그 유기부(organic portions)들을 결합시키고, 포화 중탄산나트륨(saturated sodium bicarbonate solution ; 75㎖) 물(75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 조물질을 헥산(15㎖)과 함께 분쇄시켜서 회백색의 고체(off-white solid)로서 1.67g의 Int-4가 74%의 수율로 생성하였다. 질량분석기(MS)(ESI+): 233.2 (M+)
( Int -5) [ MCLS1374 -119-1] (3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-메탄올((3- Bromo -2- fluoro -4- methoxy - phenyl )- methanol )의 합성:
교반막대가 구비된 100㎖ 둥근바닥플라스크에 Int-4(1.67g, 7.17mmol) 및 메탄올(12㎖), 디클로로메탄(12㎖) 및 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)을 넣었다. 그 반응혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰으며, 물(10㎖) 및 1M 염산(5㎖)으로 퀀칭시켰으며, 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 헥산(15㎖)과 함께 분쇄하여 백색의 고체로서 955㎎의 Int-5가 57%의 수율로 생산되었다.
( Int -6) MCLS1374 -121-2] 1-(2'- 플루오로 -3'- 히드록시메틸 -6'- 메톡시 -비페닐-3-일)-에타논(1-(2'- fluoro -3'- hydroxymethyl -6'- methoxy - biphenyl -3- yl )-ethanone)의 합성:
교반막대가 구비된 40㎖의 바이알 내에 Int-5(950㎎, 4.04mmol), 3-아세틸페닐보론산(3-acetlylphenylboronic acid ; 729㎎, 4.44mmol), 탄산칼륨(1.68g, 12.1mmol), 트리페닐포스페이트(triphenylphosphine ; 318㎎, 1.21mmol), 1,4-디옥산(1,4-dioxane ; 8㎖), 50% 에탄올수용액(aqueous ethanol ; 8㎖)을 넣고, 후속하여 아세트산팔라듐(Ⅱ)(palladium (Ⅱ) acetate ; 90.7㎎, 0.404mmol)를 넣었다. 그 혼합물을 68℃까지 72시간 동안 가열시키고, 계속해서 실온까지 냉각시켰다. 셀라이트(Celite)를 통한 여과를 통하여 상기 팔라듐 촉매를 제거하였다. 여과액(filtrate)에 1M 염산(30㎖) 및 물(30㎖)을 첨가하였다. 그 수성부(aqueous portion)를 에틸아세테이트(30㎖, 2회)로 추출하고, 그 유기부들을 결합시키고, 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 용리액으로서 50% 에틸아세테이트/헥산을 활용하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색의 고체로서 614㎎의 Int-6가 55%의 수율로 생산되었다.
( Int -7) [ MCLS1374 -123-2] 탄산 3'-아세틸-2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 에스테르 메틸 에스테르( carbonic acid 3'- acetyl -2- fluoro -6- methoxy -biphenyl-3-ylmethyl ester methyl ester )의 합성:
교반막대가 구비된 18㎖ 바이알 내에 Int-6(400㎎, 1.46mmol), 무수 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran ; 4.9㎖) 및 피리딘(154㎕, 1.90mmol)들을 넣었다. 그 결과의 투명한 용액을 빙수조 내에서 10분간 냉각시키고, 계속해서 메틸클로로포르메이트(methyl chloroformate ; 124㎕, 1.61mmol)을 첨가하고 그리고 반응혼합물을 천천히 실온까지 가열시키고 17시간 동안 반응시켰다. 별도의 피리딘(154㎕, 1.90mmol) 및 메틸클로로포르메이트(124㎕, 1.61mmol)들을 도입하고 그리고 그 반응혼합물을 별도의 17시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 반응혼합물을 1M 염산으로 pH 1까지 산성화시키고, 물(30㎖)을 첨가하고 후속하여 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 용리액으로서 에틸아세테이트/헥산을 활용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 점성의 오일로서 346㎎의 Int-7이 71%의 수율로 생산되었다.
( Int -8) [ MCLS1374 -131-1] [4-(3'-아세틸-2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)- 페닐 ]- 카르밤산 3차-부틸에스테르([4-(3'- Acetyl -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl-3-ylmethyl)-phenyl]-carbamic acid tert - butyl ester )의 합성:
교반막대가 구비된 8㎖의 바이알 내에 Int-7(295㎎, 0.888mmol), 4-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-페닐보론산(4-[(tert- butoxycarbonyl)amino]-phenylboronic acid ; 232㎎, 0.977mmol), 탄산칼륨(270㎎, 1.95mmol), l,5-비스(디페닐포스피노)펜탄(l,5-bis(diphenylphosphino)pentane ; 39.1㎎, 0.0888mmol), 알릴팔라듐(Ⅱ)클로라이드 이량체(allylpalladium(Ⅱ) chloride dimer ; 16.2㎎, 0.0444mmol) 및 디메틸포름아미드(1.5㎖)들을 넣었다. 그 반응혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열시켰다. 잔류하는 Int-7을 소모하기 위하여, 별도의 알릴팔라듐(Ⅱ)클로라이드 이량체(32.5㎎, 0.0888mmol) 및 l,5-비스(디페닐포스피노)펜탄(78.2㎎, 0.178mmol)들을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 상기 반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 그리고 그 여과액에 물(40㎖) 및 포화 염화암모늄용액(40㎖)을 첨가하였다. 에틸아세테이트(50㎖, 2회)로 추출한 후, 그 유기부들을 결합시키고, 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 30% 에틸아세테이트/헥산을 활용하는 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하여 연한 황색의 고체(pale yellow solid)로서 365㎎의 Int-8이 91%의 수율로 생산되었다.
( Int -9) [ MCLS1374 -135-1]. l-[3'-(4-아미노-벤질)-2'- 플루오로 -6'- 메톡시 -비페닐-3-일]-에타논(l-[3'-(4- amino - benzyl )-2'- fluoro - 6'- methoxy - biphenyl -3-yl]-ethanone); 염산염의 합성:
교반막대가 구비된 8㎖의 바이알 내에 Int-8(265㎎, 0.590mmol), 디클로로메탄(2.0㎖) 및 트리플루오로아세트산(438㎕, 5.90mmol)들을 넣었다. 그 반응혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 그리고 계속해서 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 7로 퀀칭시켰다. 물(30㎖)의 첨가 및 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로의 추출 후, 그 유기부들을 결합시키고, 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 디에틸에테르(3㎖) 및 디에틸에테르(1㎖) 내의 2.0M 염산으로 처리하고, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 수집하고, 디에틸에테르(2㎖, 3회)로 세척하여 연한 오렌지색 분말(pale orange powder)로서 Int-9을 61%의 수율로 생산하였다.
A-Ol6 [MCLS1374-173-2].
l-[3'-(4-아미노-벤질)-2'- 플루오로 -6'- 메톡시 -비페닐-3-일]-에타논(l-[3'-(4-amino-benzyl)-2'-fluoro-6'-methoxy-biphenyl-3-yl]-ethanone); 염산염의 설파모일화( sulfamoylation ):
교반막대가 구비된 8㎖의 바이알 내에 디클로로메탄(400㎕) 및 클로로설포닐이소시아네이트(chlorosulfonyl isocyanate ; 13.5㎕, 0.155mmol)을 넣었다. 그 용액을 빙수조 내에서 5분간 냉각시키고, 계속해서 3차-부탄올(15.9㎕, 0.167mmol)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온까지 25분간 가열시켰다. 계속해서, Int-9(46㎎, 0.119mmol), 피리딘(106㎕, 0.131mmol) 및 디클로로메탄(300㎕)을 첨가하고, 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 상기 반응을 물(30㎖)로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 1M 염산(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 이 부톡사이드 보호된 중간체(Boc protected intermediate)에 1,4-디옥산(600㎕) 및 1,4-디옥산(400 ㎕) 내의 4.0M 염산을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시키고, 계속해서 물(30㎖)로 퀀칭시키고, 그리고 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켜서 오렌지색의 점성의 오일로서 12㎎의 A-016을 24%의 수율로 생산하였다.
Figure pct00059
A-017의 합성
Figure pct00060
( Int -10) [ MCLS1374 -155-1]. 1-[3'-(2-아미노-피리미딘-5- 일메틸 )-2'- 플루오로 -6'- 메톡시 -비페닐-3-일]- 에타논 염산염(1-[3'-(2- amino - pyrimidin -5- ylmethyl )-2'- fluoro -6'- methoxy - biphenyl -3- y l]-ethanone hydrochloride )의 합성:
교반막대가 구비된 18㎖의 바이알 내에 Int-7(704㎎, 2.12mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(5-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2-ylamine ; 515㎎, 2.33mmol), 탄산칼륨(879㎎, 6.36mmol), l,5-비스(디페닐포스피노)펜탄(280㎎, 0.636mmol), 알릴팔라듐(Ⅱ)클로라이드 이량체(116㎎, 0.318mmol) 및 디메틸포름아미드(4.2㎖)들을 넣었다. 그 반응혼합물을 70℃까지 65시간 동안 가열시켰다. 상기 반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 그리고 그 여과액에 물(40㎖) 및 포화 염화암모늄 용액(40㎖)을 첨가하였다. 에틸아세테이트(50㎖, 2회)로의 추출 후, 그 유기부들을 결합시키고, 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 용리액으로서 20% 아세톤/디클로로메탄(30%까지, 계속해서 40% 아세톤/디클로로메탄으로 증가되는 경사 용리(gradient elution))을 활용하는 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하여 회백색(off-white)의 고체로서 341㎎의 Int-10(유리염기(free base))을 46%의 수율로 생산하였다. 계속해서, Int-10(유리염기 ; 20㎎, 0.0569mmol)을 1,4-디옥산(1㎖)으로 처리하고 그리고 그 혼합물을 가열시켜 용액을 형성시켰다. 이 용액에 1,4-디옥산(1㎖) 내의 4.0M 염산을 첨가하고 그리고 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 질소기류(nitrogen stream)을 통하여 용매를 제거하고, 그리고 그 결과의 고체를 디에틸에테르(1㎖)와 함께 분쇄시키고, 흡입여과(suction filtration)를 통하여 수집하고, 그리고 디에틸에테르(1㎖, 3회)로 세척하여 연한 황색의 고체로서 12㎎의 Int-10을 55%의 수율로 생산하였다.
A-017 MCLS1374 -175-3]. l-[3'-(2-아미노-피리미딘-5- 일메틸 )-2'- 플루오로 -6'-메톡시-비페닐-3-일]-에타논(l-[3'-(2- amino - pyrimidin -5- ylmethyl )-2'-fluoro-6'-methoxy-biphenyl-3-yl]-ethanone)의 설파모일화 :
교반막대가 구비된 8㎖의 바이알 내에 디클로로메탄(500㎕) 및 클로로설포닐이소시아네이트(32.2㎕, 0.371mmol)를 넣었다. 그 용액을 빙수조 내에서 5분간 냉각시키고, 계속해서 3차-부탄올(38.2㎕, 0.399mmol)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온까지 25분간 가열시켰다. 계속해서 Int-10(유리염기)(100㎎, 0.285mmol), 피리딘(254㎕, 3.14mmol) 및 디클로로메탄(500㎕)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응을 물(30㎖)로 퀀칭시키고 그리고 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 1M 염산(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 이 부톡사이드 보호된 중간체에 1,4-디옥산(1.5㎖) 및 1,4-디옥산(1.0㎖) 내의 4.0M 염산을 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시키고, 계속해서 물(30㎖)로 퀀칭시키고 그리고 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 20% 아세톤/디클로로메탄과 함께 분쇄시켜서 백색 고체로서 9.5㎎의 A-017을 8%의 수율로 생산하였다.
Figure pct00061
Figure pct00062
A-018. 4-(3'-아세틸-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-벤조산메틸에스테르(4-(3'-acetyl-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)- benzoic acid methyl ester)의 합성.
Figure pct00063
디메틸포름아미드(2㎖) 내의 Int-7(300㎎, 0.928mmol), 4-메톡시카르보닐벤질보론산(4-methoxycarbonylbenzylboronic acid ; 184㎎, 1.02mmol) 및 탄산칼륨(385㎎, 2.78mmol)의 현탁액을 질소로 퍼지(purge)시키고 그리고 알릴팔라듐클로라이드 이량체(50.9㎎, 0.139mmol) 및 비스(디페닐포스피노)펜탄(123㎎, 0.278mmol)들을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 65℃까지 밤새도록 가열시켰다. 이 반응혼합물에 에틸아세테이트(5㎖) 및 물(5㎖)을 첨가하고, 그 층들을 셀라이트를 통하여 여과하고, 상기 셀라이트를 에틸아세테이트(15㎖) 및 물(15㎖)로 세척하고, 그리고 그 층들을 분리시켰다. 그 수성층을 에틸아세테이트(50㎖, 2회)로 추출하고, 그리고 그 유기추출물들을 결합시키고 그리고 염수(100㎖)로 세척하였다. 그 유기용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 용매를 진공하에서 제거하여 조생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산 내의 25% 에틸아세테이트) 및 후속하여 분취실리카겔 박막크로마토그래피판(preparatory silica gel TLC plate ; 헥산 내의 25% 에틸아세테이트로 용리)에 의해 정제하고, 그리고 디에틸에테르(5㎖) 내에서 분쇄시켜 백색 분말로서 A-018(72.4㎎, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00064
A-020 ( PR162 ) [ MCLS1376 -184-4]. 5-(3'-아세틸-2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2- 카르복실산 메틸에스테르(5-(3'- acetyl -2- fluoro -6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester )의 합성.
Figure pct00065
디메틸포름아미드(3.5㎖) 내의 Int-7(500㎎, 1.50mmol), 2-메틸카르복시피리딘-5-보론산 피노콜에스테르(2-methylcarboxypyridine-5-boronic acid pinocol ester ; 435㎎, 1.65mmol) 및 탄산칼륨(624㎎, 4.51mmol)의 현탁액을 질소기류 하에서 15분간 탈기(degassed)시켰다. 이 용액에 비스(디페닐포스피노)펜테이트(bis(diphenylphosphino)pentate ; 199㎎, 0.451mmol) 및 알릴팔라듐클로라이드 이량체(82.7㎎, 0.226mmol)들을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 65℃까지 50시간 동안 가열시켰다. 그 반응혼합물을 에틸아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 그리고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 그 여과액에 물(50㎖)을 첨가하고, 그리고 그 층들을 분리하였다. 수성의 세척물(aqueous wash)을 에틸아세테이트(50㎖, 2회)로 추출하고, 그리고 3개의 유기 추출물들을 모두 결합시키고 그리고 염수(100㎖)로 세척하였다. 그 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄 내의 5% 아세톤)로 정제하고, 그리고 디에틸에테르(15㎖) 내에서 분쇄시키고, 여과하고, 그리고 디에틸에테르(5㎖)로 세척하여 백색 분말로서 A-020(190.6㎎, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00066
A-019 및 A-021의 합성
Figure pct00067
A-019 (PR164) [MCLS1376-188-1]. 4-(3'-아세틸-2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-벤조산(4-(3'- acetyl -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-benzoic acid )의 합성.
메탄올(750㎕), 물(750㎕), 및 1N 수산화나트륨 수용액(231㎕, 0.231mmol) 내의 A-018(65.0㎎, 0.166mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 결과의 백색 현탁액을 테트라하이드로퓨란(1㎖)으로 용해시키고, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 실리카 박막크로마토그래피(silica TLC ; 헥산 내의 50% 에틸아세테이트 내에서의 Rf = 0.07)로 반응의 종결을 확인하였다. 진공 하에서 테트라하이드로퓨란 및 메탄올을 제거하고, 그리고 1N 염산 수용액(2㎖)을 첨가하였다. 그 수성 현탁액을 에틸아세테이트(25㎖, 2회)로 추출하고, 그 유기 추출물들을 결합시키고, 그리고 1N 염산 수용액(3㎖)로 산성화시킨 염수(10㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 진공하에서 용매를 제거하여 백색 분말로서 A-019(42.6㎎, 68% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00068

A-021 ( PR165 ) [MCLS 1376-192-2]. 5-(3'-아세틸-2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-카르복실산(5-(3'- acetyl -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid )의 합성.
테트라하이드로퓨란(1㎖), 메탄올(1㎖), 물(1㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(0.763㎖)들 내의 A-020(150㎎, 0.381mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매의 대략 절반을 진공 하에서 제거하였다. 빙초산(glacial acetic acid)의 첨가에 의하여 잔류하는 용액을 pH 3으로 조정하였다. 그 현탁액을 디클로로메탄(10㎖)으로 추출하고, 그 세척물에 물(5㎖)을 첨가하고, 수성의 세척물을 별도의 디클로로메탄(10㎖, 2회)으로 추출하였다. 3개의 유기 추출물들 모두를 결합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하고, 그리고 그 잔사를 고진공 하에서 24시간 동안 건조시켰다. 그 결과의 베이지색의 시럽(beige syrup)은 에틸아세테이트 및 초산으로 순수하지 않으며, 따라서 그 잔사를 디에틸에테르(5㎖) 내에서 결정화시키고, 30분간 교반시키고, 여과하고, 그리고 헥산(2㎖, 2회)으로 세척하여 백색 분말로서 A-021(90.6㎎, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00069
Figure pct00070
A-022의 합성
Figure pct00071

( Int -11) [ MCLS1277 -195-01] 3'- 브로모 -6- 플루오로 -2- 메톡시 -비페닐(3'-bromo-6-fluoro-2-methoxy-biphenyl)의 합성.
2-플루오로-5-메톡시페닐보론산(2-fluoro-5-methoxyphenyl boronic acid ; 1g, 5.9mmol, 1당량), Pd(PPh3)4(340㎎, 0.3mmol, 0.05당량)의 혼합물에 톨루엔(48㎖) 및 에탄올(EtOH ; 12㎖)을 첨가하고 후속하여 1-브로모-3-요오도벤젠(l-bromo-3-iodo benzene ; 2g, 7.1mmol, 1.2당량) 및 2N Na2CO3 수용액(6㎖, 2당량)을 첨가하였다. 그 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산에 후속하여 헥산/에틸아세테이트(20:1)를 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 1.37g의 소정의 생성물 Int-11을 83%의 수율로 수득하였다.
( Int -12) [ MCLS1277 -197-01] N-[4-(3'- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-카르보닐)- 페닐 ]- 아세트아미드 (N-[4-(3'- bromo -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-carbonyl)-phenyl]-acetamide)의 합성.
실온에서 AlCl3(400㎎, 3.3mmol, 3당량)에 니트로벤젠(2㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 계속해서, 4-아세틸아미노-벤조일클로라이드(4-acetylamino-benzoyl chloride ; 200㎎, 1mmol, 1당량)을 일부(one portion)에 첨가하고 그리고 후속하여 디클로로메탄(2㎖) 내의 Int-11의 용액을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 3시간 이내에서 산염화물(acid chloride)가 소모될 때까지 실온에서 교반시켰다. 그 혼합물에 물을 첨가하고 그리고 계속해서 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 분리하고 그리고 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 얻었으며, 이를 용리액으로서 에틸아세테이트/헥산(1:1 및 후속하여 2:1)을 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 221㎎의 소정의 생성물 Int-12를 50%의 수율로 수득하였다.
( Int -13) [ MCLS1277 -200-01] N-[4-(3'- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)- 페닐 ]-아세트아미드(N-[4-(3'- bromo -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-phenyl]-acetamide)의 합성.
트리플루오로아세트산(1㎖) 내의 Int-12(170㎎, 0.38mmol, 1당량)의 용액에 트리에틸실란(triethylsilane ; 0.5㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰으며, 계속해서, 감압하에서 휘발성물질을 제거하여 잔사를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄/헥산(1:2)과 함께 분쇄시켰다. 그 고체를 여과하고 그리고 헥산으로 세척하였다. 건조 후, 190㎎의 Int-13을 정량적인 수율로 수득하였다.
( Int -14) [ MCLS1277 -201-01] 4-(3'- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-페닐아민(4-(3'- bromo -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-phenylamine)의 합성.
40㎖의 바이알 내에 Int-13(230㎎, 0.54mmol, 1당량), 진한 염산(8㎖) 및 에탄올(8㎖)을 충전시켰다. 그 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 이어서 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 분리하고 그리고 건조시켰다. 더 이상의 정제 없이 용매의 제거로 176㎎의 소정의 생성물 Int-14를 수득하였다(85% 수율).
( Int -15) [ MCLS1435 -055-1] {3-[4-(3'- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)- 페닐 ]- 우레이도 }-아세트산에틸에스테르({3-[4-(3'- bromo -2- fluoro -6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-phenyl]-ureido}-acetic acid ethyl ester )의 합성.
Int-14(108㎎, 0.280mmol)을 포함하는 8㎖ 바이알에 자석교반막대(magnetic stir bar) 및 피리딘(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 교반용액(stirring solution)에 에틸이소시아나토아세테이트(ethyl isocyanatoacetate ; 62㎕, 72㎎, 0.56mmol)를 15초에 걸쳐 한 방울씩 적가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, 실온에서 2시간 동안 빠르게 교반시켰다. 그 결과의 고체를 여과하고, 물(3㎖, 2회)로 헹구고, 건조시켜서 고체로서 120㎎(83%)의 Int-15를 수득하였다.
Figure pct00072
A-022 [ MCLS1435 -059-1] {3-[4-(3'- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)- 페닐 ]- 우레이도 }-아세트산({3-[4-(3'- bromo -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- phenyl ]- urei do}-acetic acid )의 합성.
Figure pct00073
Int-15(70㎎, 0.136mmol) 및 자석교반막대를 포함하는 8㎖의 바이알에 무수 테트라하이드로퓨란(2㎖) 및 후속하여 1M 수산화리튬 수용액(aqueous lithium hydroxide ; 408㎕, 0.408mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 그 반응혼합물을 질소가스의 기류 하에서 약 0.4㎖의 최종용적으로 농축시키고, 계속해서 물로 희석시켜 3㎖의 총용적이 되도록 하였다. 교반하면서, 2N 염산수용액(250㎕, 0.5mmol)을 약 1분간에 걸쳐 한 방울씩 적가하여 투박한 고체를 수득하였다. 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 여과 및 건조시켜 자유 유동성 고체(free-flowing solid)인 50㎎(76%)의 수율의 A-022를 수득하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
A-023 [MCLS1435-063-1] 3-{3-[4-(3'- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- 페닐 ]- 우레이도 }-프로피온산(3-{3-[4-(3'- bromo -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- phenyl ]-ureido}-propionic acid )의 합성.
Figure pct00076
[MCLS1435-056-1] 3-{3-[4-(3'- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- 페닐 ]- 우레이도 }-프로피온산에틸에스테르(3-{3-[4-(3'- Bromo -2- fluoro -6-methoxy- biphenyl -3- ylmethyl )- phenyl ]- ureido }- propionic acid ethyl ester )의 합성.
Int-14(101㎎, 0.26mmol) 및 에틸이소시아나토아세테이트 대신 에틸이소시아나토프로피오네이트를 사용하여 화합물 Int-15의 합성에 대하여 기술한 바와 유사한 방법으로 화합물 Int-16을 합성하여 회백색의 고체로서 117㎎(85%)의 Int-16을 수득하였다.
Figure pct00077
Int-16(73㎎, 0.26mmol)을 사용하여 화합물 A-022의 합성에 대하여 기술한 바와 유사한 방법으로 화합물 A-023을 합성하여 고체로서 46㎎(67%)의 A-023을 수득하였다.
Figure pct00078
Figure pct00079
A-024, A-025, A-026, A-027의 합성:
Figure pct00080

( Int -17) [MCLS1379-166-1] 티타늄(Ⅳ)클로라이드를 사용하는 3- 브로모 -2-플루오로-4- 메톡시 -벤즈알데히드(3- bromo -2- fluoro -4- methoxy - benzaldehyde )의 합성.
디클로로메탄(120㎖) 내의 2-브로모-3-플루오로아니솔(2-bromo-3-fluoroanisol ; 5.00g, 24.3mmol)의 용액을 염빙조(salt-ice bath) 내에서 0℃로 냉각시키고, 질소로 퍼지(purge)시켰다. 질소 하에서 15분간 교반시켜 반응을 허용하였다. 0℃에서 질소 하에서 그 반응혼합물에 티타늄(Ⅳ)클로라이드(23.1g, 122mmol)를 그리고 후속하여 a,a-디클로로메틸-메틸에테르(a,a-dichloromethyl-methylether ; 4.21g, 36.6mmol)를 첨가하였다. 그 반응혼합물이 실온까지 가열되도록 하고 그리고 22시간 동안 교반시켰다. 그 적색 용액을 빙수(ice water ; 600㎖)에 부어넣고, 그리고 디클로로메탄(200㎖, 3회)으로 추출하였다. 그 유기 추출물들을 결합시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(400㎖, 2회), 물(400㎖, 2회) 및 염수(400㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 젖은 상태의 생성물을 수득하였다. 그 생성물을 진공오븐 내에서 80℃에서 밤새도록 건조시켜 Int-17(5.75g, 정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure pct00081
( Int -18) [MCLS1489-130-1] 3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-카르보알데히드(3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- carbaldehyde )의 합성.
디메틸포름아미드(20㎖) 내의 Int-17(2.0g, 7.98mmol), 3-클로로페닐보론산(1.4g, 8.76mmol) 및 탄산세슘(cesium carbonate ; 5.2g, 15.9mmol)의 혼합물을 질소기류로 4분간 탈기시켰다. 그 반응혼합물에 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(89㎎, 0.398mmol)를 첨가하고, 그리고 그 반응혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시키고 그리고 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 별도의 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(89㎎, 0.398mmol)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 그리고 에틸아세테이트로 세척하였다. 그 반응혼합물을 에틸아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)로 구획(partitioned)하고, 그리고 염수(20㎖)를 첨가하였다. 그 수성층을 에틸아세테이트(75㎖, 2회)로 추출하고, 그리고 결합된 추출물들을 5% 염화리튬 수용액(50㎖), 0.5N 염산 수용액(50㎖), 물(50㎖, 2회) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 그 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 조Int-18(crude Int-18 ; 2.2g, 98% 수율)을 수득하고 이를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
( Int -19) [MCLS1489-132] (3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일)-메탄올((3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- yl )- methanol )의 합성.
테트라하이드로퓨란(18㎖) 및 물(6㎖) 내의 Int-18(2.00g, 6.8mmol)의 용액을 빙수조 내에서 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(388㎎, 10mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 10분간 교반하고, 완료됨에 따라 물(10㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(40㎖)으로 희석시켰다. 그 반응혼합물을 에틸아세테이트(50㎖, 100㎖)로 추출하고, 그리고 결합된 추출물들을 물(50㎖, 2회) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 그 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 Int-19(2.1g)를 수득하고 이를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
( Int -20) [MCLS 1426-103-1] 3- 브로모메틸 -3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐(3- bromomethyl -3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl )의 합성:
Int-19(5.44mmol; 1.0당량) 및 트리페닐포스파인(triphenylphosphine ; 5.98mmol; 1.1당량)의 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 그리고 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide ; 5.98mmol; 1.1당량)를 첨가하였다. 교반시켜 반응을 허용하고, 그리고 실온까지 h시간 동안 가열시켰다. 별도의 N-브로모숙신이미드(0.54mmol; 0.1당량) 및 트리페닐포스파인(0.54mmol; 0.1당량)을 첨가하고, 그리고 그 반응혼합물을 별도의 1시간 동안 교반시켰다. 계속해서 그 반응혼합물을 물로 희석시키고, 그리고 그 층들을 분리하였다. 그 유기부를 물과 염수의 연속적인 부분(successive portions)들로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 실리카겔의 쇼트패드(short pad)를 통하여 여과하였다. 그 여과액을 농축시키고, 그리고 그 잔사를 용리액으로서 1% 아세톤/헥산을 사용하는 실리카겔 플러그 여과(silica gel plug filtration)를 통하여 정제하여 백색 침상체(white needles)로서 표제의 화합물을 78%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00082
( Int -21) 탄산 3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸에스테르메틸에스테르( Carbonic acid 3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl ester methyl ester )의 합성.
피리딘(2.31g, 29.3mmol) 및 테트라하이드로퓨란(40㎖) 내의 (3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-메탄올((3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-methanol ; Int -19 ; 3.00g, 11.3mmol)의 용액을 빙수조 내에서 0℃까지 냉각시켰다. 반응용기를 질소로 퍼지시키고, 그리고 클로로포름산메틸(methyl chloroformate ; 2.34g, 24.8mmol)을 첨가하였다. 상기 빙수조를 제거하고 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 1N 염산 수용액(약 25㎖)의 첨가에 의하여 백색 현탁액을 pH 2로 조정하고, 그리고 황색의 이상(二相)형의 용액(yellow biphasic solution)을 디클로로메탄(200㎖) 및 물(150㎖)로 희석시켰다. 그 층들을 분리하고, 그리고 수성층을 디클로로메탄(100㎖, 2회)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물들을 결합시키고, 물(200㎖, 2회) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 Int-21(3.84g, 정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure pct00083
Figure pct00084
( Int -22) [MCLS1426-077-1] (3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일)-아세토니트릴((3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- yl )- acetonitrile )의 합성:
이소프로필알코올 내의 Int -20(15.2mmol; 1.0당량) 및 시안화나트륨(sodium cyanide ; 22.8mmol; 1.5당량)의 현탁액을 1시간 동안 환류(refluxed)시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜 상기 이소프로필알코올을 제거하였다. 그 결과의 수성층을 2부분들의 에틸아세테이트로 추출하고, 그리고 그 유기물들을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 그리고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그 잔사를 용리액으로서 10% 아세톤/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하여 백색의 고체로서 표제의 화합물(Int -22)을 57%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00085
Int -23의 합성
Figure pct00086
Int -23 [MCLS1426-108-1]. 5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-[l,3,4] 티아디아졸 -2-일아민(5-(3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-ylamine)의 합성:
트리플루오로아세트산 내의 Int-22(0.91mmol; 1.0당량) 및 티오세미카바지드(thiosemicarbazide ; 1.03mmol; 1.1당량)의 혼합물을 60℃까지 6시간 동안 가열시키고, 그리고 실온까지 냉각되도록 하였다. 그 혼합물을 빙수에 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 그리고 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 물로 세척하고, 그리고 그 고체를 45 내지 50℃에서 진공 하에서 5시간 동안 건조시켜 표제의 화합물을 99%의 수율로 수득하였다.
A-024 [MCLS1426-127-1]. {3-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-[l,3,4] 티아디아졸 -2-일]- 우레이도 }-아세트산에틸에스테르({3-[5-(3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-ureido}-acetic acid ethyl ester )의 합성:
Figure pct00087
피리딘 내의 Int-23의 용액에 상기 이소시아네이트를 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그리고 물을 첨가하였다. 그 결과의 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 여과하고, 그리고 물로 세척하였다. 그 고체를 진공 중에서 에틸아세테이트 증기 상에서 건조시켜 백색 고체로서 소정의 생성물을 67%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00088
A-025 [MCLS1426-128-1]. 3-{3-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-[l,3,4] 티아디아졸 -2-일]- 우레이도 }- 프로피온산에틸에스테르 (3-{3-[5-(3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-[l,3,4] thiadiazol -2- yl ]-ureido}-propionic acid ethyl ester )의 합성:
이 화합물은 A-024와 유사하게 51%의 수율로 제조되었다.
Figure pct00089
A-026 [MCLS1426-130-1]. {3-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-우레이도}-아세트산({3-[5-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-ureido}-acetic acid)의 합성:
테트라하이드로퓨란(THF) 내의 출발에스테르(starting ester)의 용액에 과량의 1M 수산화리튬 수용액을 첨가하였다. 그 이상형의 혼합물을 박막크로마토그래피(TLC)가 출발물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 실온에서 교반시켰다. 질소의 기류로 상기 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 그리고 그 결과의 수용액을 3N 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 그 결과의 고체들을 여과하고, 물로 세척하고, 그리고 진공 중에서 에틸아세테이트 증기 상에서 건조시켜 백색 고체로서 소정의 생성물을 70%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00090
A-027 [MCLS1426-131-1]. 3-{3-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-[l,3,4] 티아디아졸 -2-일]- 우레이도 }-프로피온산(3-{3-[5-(3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-ureido}-propionic acid )의 합성: 이 화합물을 A-026과 유사하게 68%의 수율로 제조하였다.
Figure pct00091
Figure pct00092
A-033 및 A-034의 합성
Figure pct00093
( Int -22) [MCLS1458-041-3] 5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리딘-2- 카르복실산메틸에스테르 (5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester )의 합성. A-020과 동일한 절차를 사용하여 Int-21(516㎎, 1.59mmol) 및 2-메틸카르복시피리딘-5-보론산피노콜에스테르(2-methylcarboxypyridine-5-boronic acid pinocol ester ; 460㎎, 1.75mmol)들로부터 Int-22를 합성하였다. 그 조물질을 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄 내의 0 내지 5% 아세톤)로 정제하여 오렌지색 시럽으로서 Int-22(381.4㎎, 62% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00094
( Int -23) [MCLS 1458-043-2] 5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-카르복실산(5-(3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid )의 합성.
테트라하이드로퓨란(2.2㎖), 메탄올(2.2㎖) 및 물(2.2㎖) 내의 Int-22(317㎎, 0.822mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.64㎖, 1.64mmol)을 첨가하였다. 그 결과의 용액을 실온에서 23시간 동안 교반시켰다. 빙초산으로 pH를 pH 4로 조정하였다. 용매의 대략 3/4을 진공 하에서 제거하고 그리고 잔류하는 현탁액을 물(10㎖)로 희석시켰다. 그 현탁액을 디클로로메탄(10㎖, 3회)으로 추출하고, 그리고 결합된 추출물들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 베이지색의 고체로서 조Int-23(250.8㎎, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00095
A-033 [MCLS 1458-057-2]. l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일 메 틸)-피리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4- 카르복실산에틸에스테르 (l-[5-(3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridine -2- carbonyl ]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester )의 합성.
테트라하이드로퓨란(2㎖) 내의 Int -23(75.0㎎, 0.202mmol), 피페리딘-4-카르복실산에틸에스테르(34.9㎎, 0.222mmol), EDCI(42.6㎎, 0.222mol) 및 히드록시벤조트리아졸(HOBt ; 30.0㎎, 0.222mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하고 그리고 그 잔사를 에틸아세테이트(20㎖) 내에 현탁시켰다. 유기 현탁액(organic suspension)을 1:1 포화 중탄산나트륨의 수용액 및 물(20㎖)로 세척하고, 그리고 그 세척물을 에틸아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 그 유기 추출물들을 결합시키고, 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 황색 그리스(yellow grease)로서 조생성물을 수득하였다. 그 생성물을 실리카겔 제조 박층크로마토그래피(silica gel preparatory thin layer chromatography ; 디클로로메탄 내의 10% 메탄올)에 의하여 정제하여 A-033(88.3㎎, 86% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00096
A-034 [MCLS1458-073-1]. l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridine-2-carbonyl]-piperidine-4-carboxylic acid)의 합성.
테트라하이드로퓨란(2㎖), 물(2㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(0.176㎖, 0.176mmol) 내의 A-033(60.0㎎, 0.117mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 진공 하에서 상기 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 그리고 빙초산(0.5㎖)을 첨가하였다. 그 수성 현탁액을 디클로로메탄(5㎖)으로 추출하고, 계속해서 물(10㎖)로 희석시키고, 그리고 디클로로메탄(10㎖)으로 추출하였다. 그 유기 추출물들을 결합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 검과 같은 물질(gummy material)로서 생성물을 수득하였다. 검과 같은 고체(gummy solid)를 고진공 하에서 실온에서 1시간 동안 건조시켜 A-034(43.7㎎, 77% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00097
A-038의 합성
Figure pct00098
( Int -24) [MCLS 1458-081-2] l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-카르보닐]- 피롤리딘 -3- 카르복실산메틸에스테르 (l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridine -2- carbonyl ]-pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester )의 합성.
테트라하이드로퓨란(3㎖) 내의 Int -23(100㎎, 0.269mmol) 및 피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르(pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester ; 49.0㎎, 0.296mmol)의 용액에 히드록시벤조트리아졸(40.0㎎, 0.296mmol) 및 EDCI(56.7㎎, 0.296mmol)을 첨가하였다. 디메틸포름아미드(1㎖)를 첨가하고, 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 별도의 피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르(25.0㎎)를 첨가하고, 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하고, 그리고 디클로로메탄(10㎖) 및 물(10㎖)을 첨가하였다. 그 층들을 분리시키고, 그리고 수층을 디클로로메탄(10㎖)으로 추출하였다. 그 유기 추출물들을 결합시키고, 물(20㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 조생성물을 수득하였다. 그 조물질을 실리카겔 제조 박막크로마토그래피(디클로로메탄 내의 10% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여 깨끗한 오일로서 Int -24 (28.4㎎, 22% 수율)를 수득하였다.
A-038 [MCLS1458-091-1]. l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-카르보닐]- 피롤리딘 -3-카르복실산(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridine-2-carbonyl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid)의 합성.
테트라하이드로퓨란(1㎖) 및 물(1㎖) 내의 Int -24(25.0㎎, 0.0518mmol) 및 1N 수산화나트륨 수용액(77.7㎕, 0.0777mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하고 그리고 그 잔사를 10방울의 빙초산으로 중화시켰다. 그 조물질을 물(5㎖) 및 디클로로메탄(5㎖) 내에 용해시키고 그리고 그 두 층들을 분리시켰다. 그 수성 용액을 디클로로메탄(5㎖)으로 추출하고 그리고 결합된 디클로로메탄 층들을 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 질소기류 하에서 용매를 제거하여 베이지색 분말로서 조생성물을 수득하였다. 그 생성물을 실리카겔 제조 박층크로마토그래피(3 전개(developments)들로 디클로로메탄 내의 25% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여 A-038(11.6㎎, 48% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00099

Figure pct00100
Int -25 [MCLS1471-064-1] 5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-일아민(5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridin -2- ylamine )
250㎖ 둥근바닥플라스크 내로 Int -21(8.04g, 24.76mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일아민(5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamine ; 4.09g, 18.57mmol), K2CO3(10.27g, 74.27mmol) 및 디메틸포름아미드(DMF ; 100㎖)를 첨가하였다. 질소로 20분간 탈기시킨 후, 알릴팔라듐(Ⅱ)클로라이드 이량체(1.36g, 3.71mmol) 및 1,5-비스(디페닐포스파노)펜탄(1,5-bis(diphenylphosphano)pentane ; 3.27g, 7.43mmol)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 18시간 동안 80℃에서 그리고 실온에서 2일간 교반시켰다. 물을 첨가하고 그리고 그 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물들을 농축시키고, 계속해서 그 잔사를 플래쉬 컬럼크로마토그래피(0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 적색 오일로서 Int -25(4.1 g, 48%)를 수득하였다. 상기 화합물을 다음의 반응에서 그대로 사용하였다.
A-039 MCLS 1471-072-2
Figure pct00101
6-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- 이미다조[l,2-a]피리딘 -2-카 르복실산에틸에스테 르(6-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester )
18㎖의 바이알 내로 Int -25(565㎎, 1.65mmol), 3-브로모-2-옥소-프로피온산에틸에스테르(3-Bromo-2-oxo-propionic acid ethyl ester ; 0.52㎖, 4.12mmol) 및 디메톡시에탄(dimethoxyethane ; DME, 5㎖)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3(수용액)을 첨가하고, 그리고 그 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기물들을 농축시키고, 그리고 플래쉬 컬럼크로마토그래피(5% 아세톤/디클로로메탄)로 정제하여 갈색의 고체(tan solid)를 수득하였다. 상기 고체를 에테르와 함께 분쇄시켜 회백색의 고체로서 A-039(198㎎, 26%)를 수득하였다.
Figure pct00102
A-043 MCLS1471-078-1
Figure pct00103
6-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- 이미다조[l,2-a]피리딘 -2-카르복실산(6-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ).
8㎖의 바이알 내로 A-039(39㎎, 0.089mmol), 1N 수산화나트륨(1㎖) 및 1㎖의 에탄올(EtOH)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 그리고 계속해서 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 pH를 1N 염산으로 약 5로 조정하였으며, 밝은 색상의 침전물이 형성되었다. 그 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켜 회백색의 고체로서 A-043(22.2㎎, 61%)을 수득하였다.
Figure pct00104
Figure pct00105
Int -26 MCLS1430-173-1
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-피리딘-2-카르보니트릴(5-(4,4,5,5- Tetramethyl -[l,3,2] dioxaborolan -2- yl )- pyridine -2- carbonitrile )
250㎖ 둥근바닥플라스크 내로 3.0g의 5-브로모-피리딘-2-카르보니트릴(5-Bromo-pyridine-2-carbonitrile ; 3.0 g, 16.39mmol), 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron ; 4.58g, 18.03mmol), 아세트산칼륨(KOAc ; 5.47g, 55.74mmol) 및 디메틸설폭사이드(DMSO ; 100㎖)들을 첨가하였다. 20분간 탈기시킨 후, PdCl2dppf-CH2Cl2(1.39g, 1.64mmol)을 첨가하고, 그리고 그 용액을 24시간 동안 80℃에서 그리고 계속해서 실온에서 3일간 교반시켰다. 50㎖의 물을 첨가하고, 그리고 그 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기물들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 짙은 색상의 잔사를 20%의 아세톤/헥산으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피(FCC)로 정제하여 적색의 고체를 수득하였다. 그 고체를 헥산과 함께 분쇄시켜 밝은-핑크색(light-pink)의 고체로서 1.72g(46%)의 Int -26를 수득하였다.
Int -27 MCLS1430-126-1
[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2- 일메틸 ]- 카르밤산3차 -부틸에스테르([5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridin -2-ylmethyl]-carbamic acid tert - butyl ester )
20㎖의 바이알 내로 Int -26(401㎎, 1.22mmol), Int -20(336㎎, 1.46mmol), K2CO3(504㎎, 3.65mmol), 디메틸에테르(5㎖), 물(0.5㎖), 에탄올(0.5㎖)들을 첨가하고, 그리고 그 현탁액을 15분간 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(141㎎, 0.12mmol)를 첨가하고, 그리고 그 반응혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 물로 희석시키고, 그리고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기물들을 농축시키고, 그리고 15 내지 20% 에틸아세테이트/헥산으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색(light-yellow)의 오일로서 Int - 27(64㎎, 15%)를 수득하였다.
Figure pct00106
A-042 MCLS 1471-075-4 (Ex-428)
5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-2-( lH - 테트라졸 -5-일)-피리딘(5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-2-( lH - tetrazol -5- yl )- pyridine )
20㎖의 바이알 내로 Int -27(129㎎, 0.37mmol), NH4Cl(137㎎, 2.56mmol), NaN3(119㎎, 1.83mmol) 및 디메틸포름아미드(3㎖)들을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반시키고, 계속해서 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 25 내지 75% 아세톤/디클로로메탄으로 그리고 계속해서 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에테르로 처리하여 갈색의 고체로서 A-042(13㎎, 9%)를 수득하였다.
Figure pct00107
A-047의 합성
Figure pct00108
( Int -28) [MCLS1448-146-1] 2- 클로로 -피리미딘-5-보론산(2- chloro -pyrimidine-5-boronic acid )의 합성.
질소 하에서 20O㎖ 둥근바닥플라스크를 5-브로모-2-클로로피리미딘(5-bromo-2-chloro pyrimidine ; 30mmol, 5.79g), 톨루엔(48㎖), 테트라하이드로퓨란(12㎖) 및 트리이소프로필보레이트(triisopropyl borate ; 36mmol, 8.4㎖)로 채웠다. 그 혼합물을 -70℃에서 교반시키고, 그리고 n-부틸리튬(헥산 내의 2.5M 용액, 36mmol, 14.4㎖)을 천천히(1.5시간 동안) 첨가하였다. -70℃에서의 2시간의 교반 후, 그 반응혼합물을 -20℃까지 가열한 후, 2N 염산(3O㎖)을 첨가하였다. 염산의 첨가에 의해, 상기 반응혼합물이 엷은 균질한 용액에서 백색의 이상의 용액으로 전환되었다. 상기 혼합물이 실온에 도달하였을 때, 이를 분액깔때기(reparatory funnel)로 옮기고 그리고 층들을 분리하였다. 그 수성층을 1N 수산화나트륨으로 pH = 7로 중화시키고 후속하여 테트라하이드로퓨란(15O㎖, 3회)으로 추출하였다. 결합된 유기츠을을 Na2SO4 상에서 건조시키고 그리고 농축시켰다. 그 조생성물을 테트라하이드로퓨란(5㎖) 내에 용해시키고 그리고 에테르(10O㎖)를 첨가하였다. 황색의 고체가 침전되었다. 그 고체를 수집하고 건조시켜 엷은 황색 고체로서 Int - 28(3.79g)를 수득하였다.
( Int -29) [MCLS1226-099-1] 3'- 클로로 -2- 플루오로 -3-(4- 요오도 -벤질)-6- 메톡시 -비페닐(3'- Chloro -2- fluoro -3-(4- iodo - benzyl )-6- methoxy - biphenyl )의 합성:
Int -20(2.5mmol, 824㎎) 및 Int - 28(2.5mmol, 400㎎)들을 톨루엔(1O㎖) 및 에탄올(2.5㎖)에 용해시켰다. Pd(PPh3)4(144㎎, 0.125mmol)를 첨가하고 후속하여 물 내의 Na2CO3(2M, 5㎖, 2.5mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 밤새도록 85℃까지 가열시켰다. 그 결과의 혼합물을 에틸아세테이트(25㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 그리고 계속해서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 유기 용액을 여과하고 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 그 조생성물을 헥산/에틸아세테이트(9:1)로 용리시키는 실리카겔(40g) 컬럼(1/2인치 직경)크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색의 고체로서 표제의 화합물(297.4㎎)을 수득하였다.
A-047 [MCLS1457-144-1]. {[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2-일]- 메틸 -아미노}-아세트산({[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl]-methyl-amino}-acetic acid )의 합성:
교반막대가 구비된 8㎖의 바이알 내에 Int -29(120㎎, 0.330mmol), N-메틸글리신(N-methylglycine ; 44.1㎎, 0.495mmol), 이소프로판올(1.5㎖) 및 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine ; 172㎕, 0.990mmol)들을 넣었다. 그 반응혼합물을 80℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 이 물질을 20㎎ 규모(scale) 상에서 시행되는 동일한 반응의 반응혼합물과 결합시켰다. 그 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(60㎖), 물(30㎖), (pH 8)로 처리하고 그리고 에틸아세테이트(50㎖, 2회)로 추출하여 유기 불순물(organic impurities)들을 제거하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(75㎖)으로 세척하고, 그리고 계속해서 그 수성부들 전부를 결합시키고 그리고 3M 염산으로 pH 1로 산성화시켰다. 그 수성부를 에틸아세테이트(75㎖, 3회)로 추출하고 그리고 그 유기부들을 결합시키고, 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 그리고 농축시켜서 백색 분말로서 44㎎의 A-047을 27%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00109
Figure pct00110
Int -30 MCLS1430-114-3
C-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-일]- 메틸아민 (C-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridin -2- yl ]- methylamine )
100㎖의 둥근바닥플라스크 내로 Int -27(0.55g, 1.56mmol), 메탄올(20㎖), 농염산(0.65㎖, 7.79mmol) 및 10% Pd/C(100㎎)들을 첨가하였다. 그 현탁액을 수소 풍선 하에서 18시간 동안 교반시켰으며, 계속해서 셀라이트를 통하여 여과하였다. 그 여과액을 농축시켰다. 그 고체에 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 그리고 그 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 농축시키고 그리고 5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 Int -30(89㎎, 16%)을 수득하였다.
Figure pct00111
A-048 MCLS1471-115-2
Figure pct00112
N-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2- 일메틸 ]-옥살람산에틸에스테르(N-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-pyridin-2-ylmethyl]-oxalamic acid ethyl ester )
18㎖의 바이알 내로 Int -30(152㎎, 0.43mmol), 트리에틸아민(TEA ; 0.11㎖, 0.85mmol) 및 디클로로메탄(4㎖)들을 첨가하였다. 그 용액을 0℃까지 냉각시키고, 그리고 에틸클로로옥소아세테이트(Ethyl chlorooxoacetate ; 71㎕, 0.64mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 후, 그 반응혼합물을 염수로 세척하고 그리고 그 유기물들을 농축시켰다. 그 반-고체(semi-solid)를 1:1 에테르:에틸아세테이트와 함께 분쇄시키고, 여과하고, 그리고 에틸아세테이트로 세척하여 회청색(gray-blue)의 고체로서 표제의 화합물(69㎎, 35%)을 수득하였다.
Figure pct00113
A-050 MCLS1471-143-2
Figure pct00114
N-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-카르보닐]-메탄설폰아미드(N-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridine -2- carbonyl ]- methanesulfonamide )
8㎖의 바이알 내로 Int -23(85㎎, 0.23mmol), 메탄설폰아미드(26㎎, 0.27mmol), EDCI(88㎎, 0.46mmol), 디메틸아미노피리딘(DMAP ; 56㎎, 0.46mmol), 디클로로메탄(2㎖) 및 0.5㎖의 디메틸설폭사이드들을 첨가하였다. 3일간 실온에서 교반시킨 후, 2㎖의 물을 첨가하고 그리고 그 층들을 분리시켰다. 그 유기층을 2㎖ NH4Cl(2회)(포화)로 세척하고 계속해서 농축시켰다. 그 잔사를 50% 아세톤/디클로로메탄으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 이 물질을 에테르와 함께 분쇄시켜 백색의 고체로서 표제의 화합물(27.2㎎, 26%)을 수득하였다.
Figure pct00115
Figure pct00116
Int-31 MCLS1471-127-1
6-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- 이미다조[l,5-a]피리딘 -3-카르복실산에틸에스테르(6-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-imidazo[l,5-a]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester )
4㎖의 바이알 내로 A-048(44㎎, 0.096mmol), 디클로로메탄(1㎖), 피리딘(31㎕, 0.48mmol) 및 POCl3(13㎕, 0.14mmol)들을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 그 후 2㎖의 물을 첨가하였다. 그 층들을 분리하고, 그리고 그 생성물을 2㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 유기물들을 결합시키고, 농축시키고, 그리고 20% 아세톤/헥산으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색의 반-고체를 수득하였다. 그 잔사를 헥산과 함께 분쇄시켜 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고 그리고 건조시켰다. 표제의 화합물이 갈색의 고체로서 수득되었다(8.2㎎, 19%).
A-051 MCLS1471-140-1
Figure pct00117
6-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- 이미다조[l,5-a]피리딘 -3-카 르복실 산 염산염(6-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-imidazo[l,5-a]pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride )
8㎖의 바이알 내로 Int -31(42㎎, 0.14mmol), 에탄올(1㎖) 및 1N 수산화나트륨(1㎖)들을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 일부의 불용물질(insoluble matter)을 나일론필터(nylon filter)를 통한 여과에 의하여 제거하였다. 에탄올을 증발시키고 그리고 잔류하는 수성상의 pH를 1N 염산으로 pH = 1로 조정하였다. 형성되는 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 그리고 진공 하에서 건조시켜 황색의 고체로서 표제의 화합물(A-051)(14.2㎎, 23%)을 수득하였다.
Figure pct00118
A-052의 합성
Figure pct00119
A-052 MCLS1471-075-4
5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-2-( lH - 테트라졸 -5-일)-피리딘(5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-2-( lH - tetrazol -5- yl )- pyridine )
20㎖의 바이알 내로 Int -27(129㎎, 0.37mmol), NH4Cl(137㎎, 2.56mmol), NaN3(119㎎, 1.83mmol) 및 디메틸포름아미드(3㎖)들을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반시키고, 계속해서 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 25 내지 75% 아세톤/디클로로메탄 및 계속해서 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에테르로 처리하여 갈색의 고체로서 A-052(13㎎, 9%)를 수득하였다.
Figure pct00120
A-055의 합성
Figure pct00121
Int-32 [MCLS1448-171-1]. 5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine)의 합성.
톨루엔(10㎖) 및 에탄올(2.5㎖) 내의 Int -20(824㎎, 2.50mmol), 2-플루오로피리딘-5-보론산(2-fluoropyridin-5-boronic acid ; 352㎎, 2.50mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(2.5㎖, 5.00mmol) 및 팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스파인)(palladium(0)tetrakis(triphenylphosphine) ; 144㎎, 0.125mmol)의 현탁액을 고압의 질소대기 하에서 80℃에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10㎖)로 희석시키고, 그리고 에틸아세테이트(20㎖, 2회)로 추출하였다. 결합된 추출물들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(4:1 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 Int -32(694.7㎎, 78% 수율)을 수득하였다.
A-055 [MCLS1486-102-1] l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아제티딘-2-카르복실산(l-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-azetidine-2-carboxylic acid)의 합성:
5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int -32) (0.2 g, 0.58mmol)) 및 아제티딘-2-카르복실산(azetidine-2-carboxylic acid (2) (0.18 g, 1.74mmol)에 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene ; DBU) (0.44 g, 2.89mmol))을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 160℃에서 20분간 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 내의 3% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 0.19g(77%)의 A-055를 수득하였다.
Figure pct00122
A-062의 합성
Figure pct00123
Int-33 MCLS1435-080-1
[4-(3- 브로모 -4- 메톡시 -벤질)- 페닐 ]-우레아([4-(3- Bromo -4- methoxy - benzyl )- phenyl ]- urea ; Int -33)의 합성
테프론 스크류캡(teflon screw cap) 및 자석교반막대가 구비된 40㎖의 바이알에 2-브로모-4-브로모메틸-l-메톡시벤젠(2-bromo-4-bromomethyl-l-methoxybenzene ; 649㎎, 2.32mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-우레아([4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-urea ; 577㎎, 2.20mmol) 및 인산칼륨(potassium phosphate ; 933㎎, 4.40mmol)들을 첨가하였다. 계속해서 이 바이알에 디메톡시에탄(15㎖), 에탄올(3.7㎖) 및 물(3.7㎖)을 첨가하였다. 이 교반되는 용액에 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(tetrakis(triphenylphosphine) palladium ; 127㎎, 0.11mmol)을 첨가하고, 그리고 그 용액을 통하여 발포되는(bubbling) 질소 가스로 그 용액을 20분간 탈기시켰다. 상기 바이알을 뚜껑으로 막고(capped) 그리고 유조(oil bath) 내에서 교반하면서 65℃에서 12.5시간 동안 정치시켰다. 냉각된 반응혼합물을 질소 가스의 기류 하에서 약 5㎖의 총용적으로 농축시키고 계속해서 에틸아세테이트(20㎖) 및 물(10㎖)로 희석시켰다. 진탕(shaking)에 의하여 백색의 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과하고 그리고 건조시켜 백색 고체로서 272㎎(34%)의 화합물 Int -33을 수득하였다.
Figure pct00124
Int -34 MCLS1435-084-1
[4-(3'- 클로로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- 페닐 ]-우레아([4-(3'- Chloro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- phenyl ]- urea )의 합성.
자석교반막대 및 스크류캡이 구비된 20㎖의 바이알에 화합물 Int -33(250㎎, 0.746mmol), 디메톡시에탄(5㎖), 에탄올(1㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 3-클로로페닐보론산(140㎎, 0.895mmol), 인산칼륨(316㎎, 1.49mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(30㎎, 0.0254mmol)을 첨가하였다. 이 교반되는 반응혼합물을 통하여 발포되는 질소 가스로 그 용액을 10분간 탈기시켰다. 상기 바이알을 뚜껑으로 막고 그리고 교반하면서 유조내에서 80℃에서 16시간 동안 정치시켰다. 냉각된 반응혼합물을 농축시켜 건조시키고, 계속해서 물(5㎖) 및 에틸아세테이트(15㎖)로 희석시켰다. 그 수성층을 에틸아세테이트(5㎖, 2회)로 추출하고, 그리고 그 결합된 유기 추출물들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 그리고 질소 가스의 기류 하에서 농축시켰다. 그 잔사를 용리액으로서 9:1 디클로로메탄/아세톤을 활용하는 실리카겔(35g) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 박막크로마토그래피(TLC)에 의해 순수하게 된 분획들을 결합시키고 그리고 농축시켜 회백색의 고체로서 139㎎(51%)의 Int -34를 수득하였다.
Figure pct00125
Int -35 MCLS1489-012-1
-70℃에서 디클로로메탄 내의 Int -34(2.2mmol, 1.0당량)의 현탁액에 디클로로메탄 내의 1.0M 삼브롬화붕소(boron tribromide)용액(6.6 mmol, 3당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 교반시키고 그리고 주변온도까지 가열하고 그리고 20분간 교반시켰다. 그 반응혼합물을 빙수(100㎖) 내로 부어넣고, 30분간 교반시키고, 여과하고, 그리고 그 케이크를 물과 헥산들의 연속적인 부분들로 세척하였다. 그 고체들을 진공 중에서 에틸아세테이트 증기 상에서 4시간 동안 건조시켜 표제의 화합물을 수득하고, 이를 그 상태대로 후속의 반응들 내로 도입시켰다. 상기 표제의 화합물의 일부를 용리액으로서 디클로로메탄 내의 아세톤을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통하여 더 정제하고, 후속하여 디클로로메탄과 함께 분쇄시켜 백색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
A-062 [MCLS1457-189-4]. [4-(3'-클로로-6-히드록시-비페닐-3-일메틸)-페닐]-우레아([4-(3'-Chloro-6-hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl)-phenyl]-urea)의 황산나트륨 염(sodium sulfate)의 합성:
교반막대 및 질소의 대기가 구비된 18㎖의 바이알 내에 Int -35(250㎎, 0.709mmol), 피리딘(2.5㎖) 및 삼산화황-피리딘 착물(sulfur trioxide-pyridine complex ; 226㎎, 1.42mmol)들을 넣었다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 별도의 삼산화황-피리딘 착물(100㎎)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 반응혼합물을 질소의 기류로 농축시키고, 메탄올(2.5㎖)을 첨가하고 그리고 계속해서 1M 수산화나트륨을 첨가하여 pH 8로 되도록 하였다. 백색 고체가 형성되었으며, 이를 흡입여과를 통하여 제거하였다. 그 여과액을 농축시키고 그리고 디에틸에테르(3㎖)를 첨가하여 황색의 반-고체가 수득되었다. 그 고체를 수집하고, 그리고 고진공 내에서 35℃에서 5시간 동안 건조시켜 회백색의 분말을 수득하였다. 그 조물질을 물(4㎖, 이는 수 방울들의 농축된 수산화암모늄의 첨가하여 염기성으로 만들어진 것) 내에서 용해시키고 그리고 에틸아세테이트(4㎖, 3회)로 세척하는 것에 의하여 그 물질을 정제하였다. 그 수성부를 밤새도록 감압동결건조(lyophilized)시켜 솜털같은 백색의 고체(fluffy white solid)로서 56㎎의 A-062를 17%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00128
A-064 및 A-065의 합성
Figure pct00129
Int-37 MCLS 1475-078-2] (4-아미노-페닐)-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일)-메타논((4-amino-phenyl)-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-methanone)의 합성.
실온에서 에탄올-물(1:1, 15㎖) 내의 (3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일)-(4-니트로-페닐)-메타논((3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-(4-nitro-phenyl)-methanone ; Int-36(Int-12와 유사한 방법으로 제조된 것), 500㎎, 1.3mmole)을 포함하는 25㎖의 바이알에 NH4C1(200㎎, 4mmole) 및 후속하여 철(Fe ; 150㎎, 3mmole)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반되도록 하였다. 그 혼합물을 50㎖의 물 위로 부어넣고, 에틸아세테이트(30㎖, 3회)로 추출하고, 물(20㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 420㎎의 (4-아미노-페닐)-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일)-메타논((4-amino-phenyl)-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-methanone ; Int -37)을 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct00130
A-064 [MCLS 1475-079-3] 1-아세틱아미도-3-[4-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-카르보닐)-페닐]-우레아(1-acetic amido-3-[4-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-carbonyl)-phenyl]-urea)의 합성.
실온에서 피리딘(2㎖) 및 테트라하이드로퓨란(8㎖) 내의 (4-아미노-페닐)-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일)-메타논((4-amino-phenyl)-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-methanone ; Int-37, 420㎎, 1.3mmol))을 포함하는 25㎖의 바이알에 트리메틸실란-이소시아네이트(TMS-isocyanate ; 1.7㎖, 과량)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 100시간 동안 교반되도록 허용하였다. 그 혼합물을 25㎖의 빙수 용액(ice-water solution) 상으로 부어넣고, 5㎖의 포화 NaHCO3를 첨가하고, 그리고 형성된 혼합물이 실온에서 2시간 동안 교반되도록 허용하였다. 그 혼합물을 에틸아세테이트(30㎖, 3회)로 추출하고, 물(20㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서의 에틸아세테이트-헥산으로의 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 250㎎의 1-아세틱아미도-3-[4-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-카르보닐)-페닐]-우레아(A-064)를 48.4%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00131
A-065 [MCLS1475-080-1]. 1-아세틱아미도-3-{4-[(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-히드록시-듀테로-메틸]-페닐}-우레아(1-acetic amido-3-{4-[(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-hydroxy-deutero-methyl]-phenyl}-urea)의 합성.
0℃에서 테트라하이드로퓨란(7㎖) 및 중수(D2O ; 3㎖) 내의 1-아세틱아미도-3-[4-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-카르보닐)-페닐]-우레아(1-acetic amido-3-[4-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-carbonyl)-phenyl]-urea ; A-064, 100㎎ , 0.3mmole)를 포함하는 50㎖의 플라스크에 NaBD4(130㎎, 0.7mmole)를 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온까지 가열되도록 허용하고 그리고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 40㎖의 빙수 상으로 부어넣고, NH4C1(포화. 4㎖)로 중화시키고, 에틸아세테이트(30㎖, 3회)로 추출하고, 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 그 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트-헥산으로의 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 70㎎의 1-아세틱아미도-3-{4-[(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-히드록시-듀테로-메틸]-페닐}-우레아를 26%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00132
A-035, A-056, A-037 및 A-057의 합성
Figure pct00133
( Int -38) [MCLS 1316-161-4] 5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일아민(5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-ylamine)의 합성
질소 기류 하에서 디메틸에테르/에탄올/물(4/1/1, 12㎖) 내의 Int -20(0.3g, 0.91mmol) 및 2-아미노피리딘-5-보론산피나콜(2-aminopyridine-5-boronic acid pinacol ; 0.24 g, 1.1mmol)의 혼합물에 인산칼륨(0.39g, 1.82mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(53㎎, 0.046mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 80℃까지 2시간 동안 가열시켰다. 그 반응혼합물을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후, 그 잔사를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 소정의 생성물을 수득하고, 이를 그의 염산염Int - 38(0.165g, 50%)으로 전환시켰다.
(Int-39) [MCLS1325-188-1] N-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아세트아미드(N-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-acetamide)의 합성
0℃에서 피리딘(2㎖) 내의 5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일아민(5-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-ylamine ; Int -38, 420㎎, 1.2mmol)의 혼합물을 포함하는 20㎖의 바이알에 Ac2O(2㎖, 과량)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 가열되도록 허용하고 그리고 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 계속해서 50㎖의 빙수 용액 상으로 부어넣었다. 형성되는 고체를 여과해내고, 물(15㎖, 3회)로 세척하고, 공기 상에서 건조시켜 360㎎(85% 수율)의 표제의 화합물(Int -39)을 수득하였다.
(Int-40) [MCLS 1325-201-2] {아세틸-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미노}-아세트산메틸에스테르({acetyl-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6- methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-amino}-acetic acid methyl ester)의 합성
0℃에서 디메틸포름아미드(2㎖) 내의 NaH(광유 내의 40%, 40㎎, 1mmol)를 포함하는 25㎖의 바이알에 N-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아세트아미드(N-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-acetamide ; Int -39, 77㎎, 0.2mmol)를 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온까지 가열되도록 허용하고 그리고 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 브로모-아세트산메틸에스테르(153㎎ , 1.0mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 가열되도록 허용하고, 그리고 실온에서 16기간 동안 교반시키고, 계속해서 25㎖의 빙수용액 상으로 부어넣고 에틸아세테이트(20㎖, 3회)로 추출하고, 물(20㎖, 3회), 염수(20㎖)로 세척하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 그 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트-헥산으로의 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 68㎎의 표제의 화합물을 74%의 수율로 수득하였다.
A-035, [MCLS1325-207-1] [5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-아세트산([5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-ylamino]-acetic acid)의 합성
실온에서 메탄올(2㎖) 내의 Int -40(37㎎, 0.08mmol)을 포함하는 20㎖의 바이알에 수산화리튬(LiOH ; 1N 수용액, 2㎖, 2mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 허용하였다. 그 혼합물을 25㎖ 빙수용액 상으로 부어넣고, 2N 염산의 첨가로 pH = 1 내지 2로 산성화시키고, 계속해서 에틸아세테이트(20㎖, 3회)로 추출하고, 물(20㎖, 3회), 염수(20㎖)로 세척하고 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 그 조생성물을 아세톤에 용해시키고, 30㎖의 1:9 에틸아세테이트-헥산을 첨가하는 것에 의하여 정제하고 그리고 계속해서 아세톤을 천천히 제거하여 반-고체를 수득하고, 이를 수성층으로부터 분리하고 그리고 진공 하에서 건조시켜 20㎎의 A-035를 60% 수율로 수득하였다.
Figure pct00134
A-056 [MCLS 1475-056-3] {l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-3-에틸-우레이도}-아세트산({l-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-3-ethyl-ureido}-acetic acid)의 합성
실온에서 피리딘(2㎖) 내의 A-035(18㎎, 0.05mmol)를 포함하는 20㎖의 바이알에 에틸이소시아네이트(0.2㎖, 과량)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 허용하였다. 그 혼합물을 20㎖의 빙수 용액 상으로 부어넣고 그리고 형성되는 고체를 여과해내고, 물(20㎖)로 세척하고 그리고 디옥산-물(1:1, 10㎖)에 용해시켰다. 실온에서 250㎎의 수산화칼륨을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 허용하고, 계속해서 그 용액을 2N 염산의 첨가로 pH = 1로 조정하고, 에틸아세테이트(20㎖, 3회)로 추출하고, 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 조생성물을 용리액으로서 에틸아세테이트-헥산으로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 17㎎의 A-056를 50% 수율로 수득하였다.
Figure pct00135
A-057 [MCLS 1475-62-2] {l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-우레이도}-아세트산({l-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-ureido}-acetic acid)의 합성
실온에서 피리딘(5㎖) 내의 A-035(80㎎, 0.2mmol)를 포함하는 20㎖의 바이알에 트리메틸실란-이소시아네이트(0.5㎖, 과량)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 허용하였다. 그 혼합물을 20㎖ 빙수용액 상으로 부어넣고, 형성되는 고체를 여과해내고, 물(20㎖)로 세척하고 그리고 디옥산-5%NaHCO3(1:1, 10㎖) 내에 용해시켰다. 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 허용하였다. 2N 염산의 첨가로 용매를 pH = 1로 조정한 후, 형성되는 고체를 여과해내고, 물(20㎖)로 세척하고, 공기를 통하여 건조시켜 20㎎의 소정의 A-057를 22%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00136
Figure pct00137
A-037 [MCLS1475-013-1] {아세틸-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아미노}-아세트산({acetyl-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-amino}-acetic acid)의 합성.
0℃에서 메탄올(2㎖) 내의 Int -40(150㎎, 0.34mmol)을 포함하는 20㎖의 바이알에 수산화칼륨(1N 수용액, 2㎖, 2mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온까지 가열되도록 허용하고 그리고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2N 염산의 첨가로 pH = 1 내지2로 산성화시키고, 그리고 계속해서 20㎖의 물을 첨가하였다. 그 혼합물을 디클로로메탄-메탄올(CH2C12-MeOH (20:1, 20㎖, 5회)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 염수(20㎖)로 세척하고 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 120㎎의 표제의 화합물(A-037)을 77%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00138
A-061의 합성
Figure pct00139
A-061 [MCLS1486-111-1]. (R)-l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아제티딘-2-카르복실산((R)-l-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-azetidine-2-carboxylic acid)의 합성:
5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int -32 ; 0.2g, 0.58mmol) 및 D-아제티딘-2-카르복실산(D-azetidine-2-carboxylic acid(2) ; 0.18g, 1.74mmol)에 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene ; DBU ; 0.44g, 2.89mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 160℃에서 20분간 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 내의 3% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 0.1g(40%)의 A- 061를 수득하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
A-063의 합성
Figure pct00142
A-063 [MCLS1486-137-1]. (S)-l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-l-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid)의 합성:
5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int -32; 0.15g, 0.43mmol)) 및 (S)-피롤리딘-2-카르복실산((S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid (2) ; 0.15g, 1.3mmol))에 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU ; 0.33g, 2.17mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 160℃에서 20분간 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 내의 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 0.04g(21%)의 A-063을 수득하였다.
Figure pct00143
A-066의 합성
Figure pct00144
A-066 [MCLS1486-130-2]. (S)-1-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아제티딘-2-카르복실산((S)-1-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-azetidine-2-carboxylic acid)의 합성:
5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int -32 ; 0.2g, 0.58mmol) 및 L-아제티딘-2-카르복실산(L-azetidine-2-carboxylic acid(2) ; 0.18g, 1.74mmol) was added l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU ; 0.44g, 2.89mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 160℃에서 20분간 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 내의 5% 메탄올을 이용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 0.042g(17%)의 A-066을 수득하였다.
Figure pct00145
A-067의 합성
Figure pct00146
A-067 [MCLS1486-143-1]. l-[5-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-아제티딘-2-카르복실산 아세테이트염(l-[5-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-azetidine-2-carboxylic acid acetate salt)의 합성:
5-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int-41, Int -32와 유사한 방법으로 제조됨 ; 0.27g, 0.82mmol) 및 아제티딘-2-카르복실산(0.12g, 1.24mmol)에 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU ; 0.63g, 4.12mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 160℃에서 30분간 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 내의 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 0.1g의 회백색의 고체를 수득하였다. 그 고체를 아세트산(5㎖)에 용해시키고, 감압동결건조시켜 회백색의 고체로서 0.102g(30%)의 A-067을 수득하였다.
Figure pct00147
Figure pct00148
A-068의 합성
Figure pct00149
A-068 [MCLS 1486-147-2]. (S)-l-[5-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-피롤리딘-2-카르복실산((S)-l-[5-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3 -ylmethyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid)의 합성:
5-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int -41 ; 0.15g, 0.46mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-카르복실산(0.11g, 0.92mmol)에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU ; 0.35g, 2.29mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 160℃에서 20분간 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 밝은 황색 고체로서 0.19g(98%)의 A-068을 수득하였다.
Figure pct00150
A-069의 합성
Figure pct00151
A-069 [MCLS1486-144-1]. (S)-l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-피롤리딘-2-카르복실산메틸에스테르((S)-l-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester)의 합성:
메탄올(2.5㎖) 내의 A-063(0.1g, 0.22mmol)에 진한 황산(0.1㎖)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반하고 그리고 60℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 물(5㎖)을 첨가하고, 그리고 그 생성물을 디클로로메탄(6㎖, 2회)으로 추출하고, 염수(4㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 백색 고체로서 0.088g(90%)의 A-069를 수득하였다.
Figure pct00152
A-072의 합성
Figure pct00153
A-072 [MCLS1486-184-1]. (R)-l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-피롤리딘-2-카르복실산((R)-l-[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid)의 합성:
5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int -32 ; 0.15g, 0.43mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-카르복실산(2)(0.1g, 0.87mmol)에 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU ; 0.33g, 2.17mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 160℃에서 20분간 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 내의 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.14g(73%)의 A-072를 수득하였다.
Figure pct00154
A-074의 합성
Figure pct00155
A-074 [MCLS 1621-033 -2]. {[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-아세트산({[5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-methyl-amino}-acetic acid)의 합성:
5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int-32 ; 0.15g, 0.43mmol) 및 사르코신(2)(sarcosine(2) ; 0.08g, 0.87mmol)에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU ; 0.33g, 2.17mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 160℃에서 35분간 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 내의 5 내지 10% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 0.09g(50%)의 A-074를 수득하였다.
Figure pct00156
A-077의 합성
Figure pct00157
A-077 [MCLS1621-059-1]. {[5-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-아세트산({[5-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-methyl-amino}-acetic acid)의 합성:
5-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine ; Int -41 ; 0.12g, 0.37mmol) 및 사르코신(2)(sarcosine(2) ; 0.07g, 0.73mmol)에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU ; 0.283g, 1.8mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 교반시키고 그리고 150℃에서 40분간 가열시켰다. 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8㎖)으로 희석시키고, 0.5N 염산(4㎖, 2회)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 내의 5 내지 10% 메탄올을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 연한 녹색의 고체로서 0.11g(74%)의 A- 077를 수득하였다.
Figure pct00158
A-070의 합성
Figure pct00159
A-070 [MCLS1546-013-2]. 5'-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[l,2']비피리디닐-3-카르복실산(5'-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-3-carboxylic acid)의 합성:
교반막대가 구비된 8㎖의 바이알 내에 Int -32(200㎎, 0.578mmol), 피페리딘-3-카르복실산(224㎎, 1.73mmol) 및 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(407㎕, 2.89mmol)들을 넣었다. 그 혼합물을 160℃까지 1시간 동안 가열시키고, 계속해서 실온으로 냉각시켰다. 그 반응혼합물을 물(4㎖) 및 1M 염산(6㎖)으로 처리하였다. 그 수성부를 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하고, 그 유기부들을 결합시키고, 염수(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 용리액으로서 10% 이소프로판올/디클로로메탄을 활용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색의 점성의 오일로서 100㎎의 A-070을 38%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00160
A-075의 합성
Figure pct00161
( Int -42) [MCLS 1544-032-4]
3- 브로모 -4- 디플루오로메톡시 -벤즈알데히드(3- Bromo -4- difluoromethoxy - benzaldehyde )
기계식 교반기(mechanical stirrer) 및 가열맨틀(heating mantle)이 구비된 5ℓ 둥근바닥플라스크 내로 3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드(3-bromo-4-hydroxy benzaldehyde ; 100.5g, 0.50 mol), Cs2CO3(244.4g, 0.75mol), 소듐클로로디플루오로아세테이트(Sodium chlorodifluoroacetate ; 190.6g, 1.25mol) 및 디메틸포름아미드(1ℓ)를 첨가하였다. 그 반응혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반시키고, 계속해서 약 35℃로 냉각시켰다. 그 반응혼합물을 10분간에 걸쳐 분액깔때기에 의하여 12ℓ의 빙수 상으로 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 계속해서 그 고체를 글래스프릿(glass frit)을 통하여 여과하였다. 그 여과케이크를 500㎖의 물로 2회 세척하고, 계속해서 40℃의 진공 중에서 18시간 동안 그리고 후속하여 진공데시케이터로 5일 동안 건조시켰다. 표제의 생성물(65.7g, 52%)을 갈색의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
( Int -43) [MCLS1544-058-1]
3'- 클로로 -6- 디플루오로메톡시 -비페닐-3-카르보알데히드(3'- Chloro -6- difluoromethoxy - biphenyl -3- carbaldehyde )
5ℓ의 3-목 둥근바닥플라스크 내로 Int -42(58.4g, 232.6mmol), 3-클로로페닐보론산(40.0g, 255.9mmol), 디메틸포름아미드(1.17ℓ) 및 2M Cs2CO3 수용액(233㎖, 464.2mmol)들을 첨가하였다. 그 현탁액을 발포되는 질소 가스로 30분간 탈기시키고, 계속해서 Pd(OAc)2(5.3g, 23.3mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 50℃까지 1시간에 걸쳐 천천히 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 계속해서 셀라이트를 통하여 여과시키고, 디메틸포름아미드로 세척하였다. 그 여과액에 2ℓ의 물을 첨가하고 그리고 그 생성물을 750㎖의 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 결합된 유기물들을 1ℓ의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 계속해서 농축시켰다. 그 잔사를 15% 아세톤/헥산으로 용리하는 200g의 SiO2 플러그(plug)를 통하여 통과시키고, 계속해서 농축시켜 적색 오일로서 표제의 화합물을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
( Int -44) [MCLS 1544-063 - 1 and MCLS 1544-063-2]
(3'- 클로로 -6- 디플루오로메톡시 -비페닐-3-일)-메탄올((3'- Chloro -6- difluoromethoxy - biphenyl -3- yl )- methanol )
자석교반막대가 구비된 3ℓ의 둥근바닥플라스크 내로 Int -43(78.1g, 276.5mmol), 테트라하이드로퓨란(500㎖) 및 물(500㎖)을 첨가하였다. 흐린 용액을 0℃로 냉각시키고, 계속해서 NaBH4(15.7g, 414.8mmol)을 4부분으로 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 별도의 15분간의 교반 후, 그 층들을 분리시켰다. 그 수성층을 500㎖ 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 그 유기물들을 결합시키고, 염수로 세척하고, 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 5-20% 아세톤/헥산으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 거의 무색의 오일로서 표제의 화합물(43.3g, 65% 2단계들)을 수득하였다.
Figure pct00163
(Int-45) [MCLS1546-097-1] 탄산3'-클로로-6-디플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸에스테르메틸에스테르(carbonic acid 3'-chloro-6-difluoromethoxy-biphenyl-3-ylmethyl ester methyl ester)의 합성
Int -21에 대하여 기술한 바와 동일한 절차를 따랐다. 백색 고체로서 단리된 1.55g의 Int -45를 75%의 수율로 수득하였다.
A-075 [MCLS 1546-083-1]. 5-(3'-클로로-6-디플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(5-(3'-Chloro-6-difluoromethoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester)의 합성:
교반막대가 구비된 40㎖의 바이알 내로 Int -45(700㎎, 2.04mmol), 5-(4,4,5, 5-테트라메틸-[l,3,2]디옥소보로란-2-일)-피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(590㎎, 2.24mmol), 탄산칼륨(846㎎, 6.12mmol), 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄(270㎎, 0.612mmol) 및 디메틸포름아미드(10㎖)들을 넣었다. 15분간 질소를 발포시키는 것에 의하여 상기 반응혼합물을 탈기시키고, 계속해서 알릴팔라듐(Ⅱ)클로라이드 이량체(112㎎, 0.306mmol)를 첨가하였다. 그 반응혼합물을 85℃까지 4시간 동안 가열시켰다. 그 반응혼합물에 물(40㎖) 및 에틸아세테이트(40㎖)를 첨가하고, 그 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상기 여과액의 층들을 분리하고 그리고 그 수성부를 에틸아세테이트(40㎖)로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 염수(40㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 12 내지 100% 에틸아세테이트/헥산의 경사 용리(gradient elution)를 활용하는 50g 실리카겔 에스엔에이피 카트릿지(50g silica gel SNAP cartridge ; 바이오테이지 에스피4 플래쉬 크로마토그래피 기기(Biotage SP4 Flash Chromatography instrument)로 정제하여 점성의 황색 고체로서 458㎎의 A-075를 56% 수율로 수득하였다.
Figure pct00164
A-076의 합성
Figure pct00165
( Int -46) [MCLS2544-064-1]
5- 브로모메틸 -3'- 클로로 -2- 디플루오로메톡시 -비페닐(5- Bromomethyl -3'- chloro -2- difluoromethoxy - biphenyl )
자석교반막대를 구비한 2ℓ 둥근바닥플라스크 내로 Int -44(39.6g, 139.1mmol), 디클로로메탄(500㎖)을 첨가하고, 그리고 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. PPh3(73.0g, 278.2mmol) 및 NBS(49.5g, 278.2mmol)들을 첨가하고 그리고 그 용액을 30분간 교반시켰다. 그 용액을 500㎖ 물로 2회, 500㎖ 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼크로마토그래피(15% 아세톤/헥산)에 의한 정제에 의하여 무색의 오일로서 표제의 화합물(43.5g, 90%)이 수득되었다.
Figure pct00166
(Int-47) [MCLS 1546-052-2] 5-(3'-클로로-6-디플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-카르보니트릴(5-(3'-Chloro-6-difluoromethoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridine-2-carbonitrile)의 합성:
교반막대가 구비된 40㎖의 바이알 내에 Int -46(1.0g, 2.88mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-카르보니트릴(729㎎, 3.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(166㎎, 0.144mmol), 에탄올(4.4㎖) 및 톨루엔(17.6㎖)들을 넣었다. 5분간의 교반 후, 2M 탄산나트륨 수용액(2.88㎖)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 그 혼합물을 통한 질소의 발포에 의하여 탈기시켰다. 80℃에서 2.5시간 동안 가열한 후, 그 반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 그리고 그 여과액을 물(40㎖)로 희석시키고 그리고 에틸아세테이트(60㎖, 2회)로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고 그리고 용리액으로서 40% 에틸아세테이트/헥산을 활용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하여 황색의 점성의 오일로서 859㎎의 Int - 47를 80%의 수율로 수득하였다.
A-076 [MCLS1546-084-2]. 5-(3'-클로로-6-디플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-(lH-테트라졸-5-일)-피리딘 염산염(5-(3'-Chloro-6-difluoromethoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-pyridine hydrochloride salt)의 합성:
교반막대가 구비된 8㎖ 바이알 내에 Int -47(150㎎, 0405mmol), 소듐아지드(29.0㎎, 0.466mmol), 염화암모늄(23.9㎎, 0.466mmol) 및 디메틸포름아미드(700㎕)를 넣었다. 그 용액을 100℃까지 5시간 동안 가열시키고, 계속해서 그 무기염들을 여과해냈다. 그 반응혼합물을 농축시킨 후, 물(3㎖) 및 1M 염산(3㎖)을 첨가하였다. 반-고체를 수집하고 그리고 건조시켜 회백색의 고체로서 167㎎의 A-076(유리염기)를 정량적인 수율로 수득하였다. A-076(유리염기)(140㎎, 0.341mmol)에 디에틸에테르(3㎖) 및 디에틸에테르(800㎕) 내의 2M 염산을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 10분간 교반되도록 허용하고, 농축시키고 그리고 건조시켜 백색 고체로 131㎎의 A-076을 86%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00167
A-078 및 A-079의 합성
Figure pct00168
(Int-48) [MCLS 1546-091-1] 5-(3'-클로로-6-디플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸)-2-플루오로-피리딘(5-(3'-Chloro-6-difluoromethoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-2-fluoro-pyridine)의 합성:
A-075와 유사한 방법으로 제조하였다. 약간 짙은 황색이 도는(slight dark yellow tinge)의 점성의 오일로서 372㎎의 Int -48이 70%의 수율로 단리되었다.
A-078 [MCLS1546-096-1]. {[5-(3'-클로로-6-디플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-아세트산({[5-(3'-Chloro-6-difluoromethoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-methyl-amino}-acetic acid)의 합성:
교반막대가 구비된 8㎖의 바이알 내에 Int -48(190㎎, 0.522mmol), N-메틸글리신(140㎎, 1.57mmol) 및 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(368㎕, 2.61mmol)들을 넣었다. 그 혼합물을 160℃까지 35분간 가열시키고, 계속해서 디클로로메탄(15㎖)으로 희석시켰다. 그 유기부를 0.5M 염산(10㎖, 3회)으로 세척하고 그리고 그 수성 세척물들을 결합시키고 그리고 디클로로메탄(15㎖)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 용리액으로서 10% 이소프로판올/디클로로메탄(1% 아세트산(AcOH)과 함께)을 활용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 밝은 녹색 고체로서 17㎎의 A-078을 8%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00169
A-079 [MCLS1546-101-1]. (R)-2-{[5-(3'-클로로-6-디플루오로메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-프로피온산((R)-2-{[5-(3'-Chloro-6-difluoromethoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-methyl-amino}-propionic acid)의 합성:
교반막대를 구비한 8㎖의 바이알 내에 Int -48(173㎎, 0.476mmol), N-α-메틸-D-알라닌 염산염(N-α-methyl-D-alanine HCl ; 199㎎, 1.43mmol) 및 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(403 uL, 2.86mmol)을 넣었다. 그 혼합물을 160℃까지 35분간 가열시키고 계속해서 디클로로메탄(15㎖)으로 희석시켰다. 그 유기부를 0.5M 염산(10㎖, 3회)으로 세척하고 그리고 그 수성 세척물들을 결합시키고 그리고 디클로로메탄(15㎖)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 용리액으로서 10% 이소프로판올/디클로로메탄(1% 아세트산과 함께)을 활용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 여전히 불순물들을 포함하는 56㎎의 황색 고체를 수득하였다. 그 순수하지 않은 물질(impure material)을 용리액으로서 10% 이소프로판올/디클로로메탄을 사용하는 분취 박층크로마토그래피(20x20㎝, 1500미크론)로 정제하여 황색 고체로서 18㎎의 A-079를 4%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00170
A-073의 합성
Figure pct00171
A-073 MCLS1475-133-2] 5-(3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리딘-2-카르복실메틸에스테르(5-(3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3- ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic methyl ester)의 합성.
실온에서 질소 하에서 디메틸에테르(30㎖) 내의 탄산 3'-클로로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸에스테르메틸에스테르(carbonic acid 3'-chloro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl ester methyl ester ; Int -49, Int -021과 유사한 방법으로 제조됨, 2.0 g, 6.6mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(5-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester ; 1.6g, 6mmol)의 혼합물을 포함하는 250㎖ 플라스크에 K2CO3(2.5g, 18mmol), [Pd(y3C3H5Cl)]2(300㎎, 0.8mmol) 및 DPPPent(800㎎, 1.9mmol)들을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 85℃까지 가열시키고 그리고 85℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙수(200㎖) 상으로 부어넣었다. 형성되는 반-고체를 수성층으로부터 분리하여 조생성물을 수득하고 이를 용리액으로서 디클로로메탄-아세톤으로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제의 화합물(1200㎎, 50%)을 수득하였다.
Figure pct00172
A-058의 합성
Figure pct00173
Int-50 [MCLS 1426-077-1 ] (3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-아세토니트릴((3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3 -yl)-acetonitrile)의 합성:
수성 이소프로필알코올(aqueous isopropyl alcohol) 내의 Int -20(15.2mmol; 1.0당량) 및 시안화나트륨(22.8mmol; 1.5당량)의 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그리고 농축시켜서 상기 이소프로필알코올을 제거하였다. 그 결과의 수성층을 2부의 에틸아세테이트로 추출하고, 그 유기물들을 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 그리고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그 잔사를 용리액으로서 10% 아세톤/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물을 57%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00174
A-058 MCLS1471-166-1
5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- lH -테트라졸(5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- lH - tetrazole )
18㎖ 바이알 내로 Int -50(138㎎, 0.50mmol), NH4Cl(187㎎, 3.50mmol), NaN3(65㎎, 1.00mmol) 및 디메틸포름아미드(4㎖)들을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 80℃에서 4시간 동안 그리고 계속해서 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 현탁액을 글래스프릿 및 SiO2 플러그를 통하여 여과하고 그리고 계속해서 농축시켰다. 그 잔사를 25 내지 50% 아세톤/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 그 고체를 50℃ 진공오븐 상에서 8시간 동안 그리고 실온에서 18시간 동안 건조시켰다. 표제의 화합물(25㎎, 16%)이 갈색 고체로서 수득되었다.
Figure pct00175
A-071의 합성
Figure pct00176
Int-52 MCLS 1544-062-1
5-(3'- 클로로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(5-(3'-Chloro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester )
250㎖ 둥근바닥플라스크 내로 5-브로모메틸-3'-클로로-2-메톡시-비페닐(5-Bromomethyl-3'-chloro-2-methoxy- biphenyl ; Int -51, Int -20과 유사한 방법으로 제조됨, 4.89g, 15.69mmol), 5-(l,5-디메틸-2,4-디옥사-3-보라-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-피리딘-2-카르복실산메틸에스테르(5-(l,5-Dimethyl-2,4-dioxa-3-bora-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester ; 4.52g, 17.26mmol), 톨루엔(120㎖), 에탄올(20㎖), 물(20㎖) 및 K3PO4(6.66 g, 31.38mmol)들을 첨가하였다. 그 현탁액을 질소로 15분간 탈기시키고, 그리고 계속해서 Pd(PPh3)4(1.81g, 1.57mmol)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 층들을 분리시키고 그리고 수성층을 50㎖ 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기물들을 결합시키고 그리고 50㎖ 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 10% 아세톤/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제의 화합물(0.89g, 15%)을 수득하였다.
A-071 MCLS1544-068-1
5-(3'- 클로로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-카르복실산(5-(3'-Chloro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid )
18㎖ 바이알 내로 Int -52(185㎎, 0.50mmol), 에탄올(4㎖) 및 1N 수산화나트륨(4㎖)들을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 에탄올을 증발시켰다. 그 pH를 진한 염산으로 약 4로 조정하고 그리고 그 결과의 고체들을 여과하고 그리고 50℃ 진공오븐 내에서 4시간 동안 건조시켰다. 백색 고체로서 표제의 화합물(99㎎, 56%)이 수득되었다.
Figure pct00177
A-059 및 A-060의 합성
Figure pct00178
Int-53 및 Int-54
( Int -53) l-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- lH - 이미다졸 -4-카르복실산메틸에스테르(l-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-lH-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester )
( Int -54) l-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- lH - 이미다졸 -2-카르복실산메틸에스테르(l-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-lH-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester )
18㎖ 바이알 내로 메틸 4-이미다졸카르복실레이트(Methyl 4-imidazolecarboxylate ; 113㎎, 0.90mmol), 디메틸포름아미드(3㎖) 및 NaH(43㎎, 1.08mmol)들을 첨가하였다. 실온에서 20분 후에 Int -20(295㎎, 0.90mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고 그리고 계속해서 물을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 그리고 그 유기물들을 농축시켰다. 그 잔사를 6 내지 10% 아세톤/디클로로메탄으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 그 구조이성체(regioisomers)들을 분리하였다. 4-치환된 에스테르(Int -53, 67㎎, 20%) 및 2-치환된 에스테르(Int -54, 79㎎, 23%)들을 무색의 오일들로서 수득하였다.
Figure pct00179
A-059
l-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )- lH - 이미다졸 -4- 카르복실산 (l-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- lH - imidazole -4-carboxylic acid )
8㎖ 바이알 내로 Int -53(31㎎, 0.08mmol), 에탄올(1㎖) 및 2N 수산화나트륨(1㎖)들을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 상기 에탄올을 증발시켰다. 그 pH를 진한 염산으로 약 5로 조정하였으며 백색 침전물이 생성되었다. 그 고체를 여과하고 그리고 50℃ 진공오븐 내에서 2시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 표제의 화합물(6㎎, 20%)을 수득하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
A-060 MCLS1471-180-1
3-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-3H- 이미다졸 -4- 카르복실산 (3-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-3H- imidazole -4-carboxylic acid )
8㎖ 바이알 내로 Int -54(38㎎, 0.10mmol), 에탄올(1㎖) 및 2N 수산화나트륨(1㎖)들을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 상기 에탄올을 증발시켰다. 그 pH를 진한 염산으로 약 5로 조정하였으며 백색 침전물이 생성되었다. 그 고체를 여과하고 그리고 50℃ 진공오븐 내에서 2시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 표제의 화합물(17㎎, 47%)을 수득하였다.
Figure pct00182
A-030 및 A-031의 합성
Figure pct00183
Int-55 [MCLS 1426-108-1] 5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-[l,3,4]티아디아졸-2-일아민(5-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-ylamine)의 합성:
과량의 옥시염화인(phosphorous oxychloride) 내의 Int -50(0.998mmol, 1.0당량) 및 티오세미카바지드(thiosemicarbazide ; 2.99mmol; 3당량)의 혼합물을 120℃까지 45분간 가열시키고 그리고 실온까지 냉각되도록 하였다. 그 결과의 혼합물을 물에 첨가하고 그리고 2부의 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기물들을 염수로 세척하고 그리고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄 내의 5%(메탄올 내의 1N NH3)를 사용하는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 39%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00184
A-030 MCLS1430-143-1
4-{3-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-[l,3,4] 티아디아졸 -2-일]- 우레이도 }-부틸산에틸에스테르(4-{3-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy -biphenyl-3-ylmethyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-ureido}-butyric acid ethyl ester )
실온에서 피리딘(0.5㎖) 내의 Int -55(125㎎, 0.36mmol) 용액에 4-이소시아네이토-부틸산에틸에스테르(4-Isocyanato-butyric acid ethyl ester ; 136㎕, 0.89mmol)을 첨가하였다. 그 결과의 용액을 실온에서 18시간 동안 그리고 계속해서 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 용액에 10㎖의 물을 첨가하고 그리고 그 생성물을 15㎖ 에틸아세테이트로 3회 추출하고 결합된 유기물들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 5㎖의 에테르를 황색의 오일에 첨가하고 그리고 그 용액을 실온에서 18시간 동안 방치시켰다. 그 결과의 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 그리고 건조시켜 백색 고체로서 표제의 화합물(66㎎, 36%)을 수득하였다.
Figure pct00185
A-031 MCLS1430-150-1
4-{3-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-[l,3,4] 티아디아졸 -2-일]- 우레이도 }-부틸산(4-{3-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3-ylmethyl)-[l,3,4]thiadiazol-2-yl]-ureido}-butyric acid )
테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 내의 A-030(35㎎, 0.069mmol)의 용액에 1M 수산화리튬 수용액(345㎕, 0.35mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 테트라하이드로퓨란을 질소의 기류로 제거하고, 그리고 그 결과의 수성용액을 6N 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 30분간 실온에서 교반한 후, 그 결과의 고체들을 여과하고, 물로 세척하고, 그리고 50℃ 진공오븐 내에서 4시간 동안 건조시켰다. 갈색 고체로서 표제의 화합물(19.8㎎, 60%)이 수득되었다.
Figure pct00186
A-002의 합성
Figure pct00187
A-002 [ MCLS1226 -178-1]. 2-(6- 메톡시 -3'-니트로-비페닐-3- 일메틸 )-l,l- 디옥소 -l,2- 디히드로 -l 람다 *6*- 벤조[d]이소티아졸 -3-온(2-(6-Methoxy-3'-nitro- biphenyl -3- ylmethyl )-l,l- dioxo -l,2- dihydro - llambda *6*- benzo [d]isothiazol-3-one)의 합성.
-78℃에서 디메틸포름아미드(1.5㎖) 내의 Int -02(161㎎, 0.500mmol) 및 사카린(saccharin ; 183㎎, 1.00mmol)의 용액에 수소화나트륨(60중량% 분산액, 40㎎, 1.00mmol)을 첨가하였다. 수소가스의 방출이 종료된 후, 그 반응혼합물을 120℃에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응혼합물을 여과하고, 그리고 그 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 잔사를 에틸아세테이트(15㎖)로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 그 생성물을 헥산(50㎖) 및 에틸아세테이트(5㎖)와 함께 분쇄시키는 것에 의하여 정제하여 A-002(190㎎, 90% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00188
A-040의 합성
Figure pct00189
A-040 [MCLS1448-152-1]. 1-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피롤리딘-2-카르복실산(l-[5-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid)의 합성.
2-메틸-1-프로판올(1㎖) 내의 Int -29(100㎎, 0.28mmol), 피롤리딘-2-카르복실산3차부틸에스테르(pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ; 72㎎, 0.42mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.84mmol)의 용액을 80℃에서 4일간 교반시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 그 조물질에 테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 1M 수산화리튬 수용액(0.56㎖, 0.56mmol)을 첨가하고 그리고 그 용액을 80℃까지 밤새도록 가열시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그리고 2N 염산 수용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 그 반응혼합물에 트리플루오로아세트산(0.84mmol)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 80℃까지 밤새도록 가열시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공 하에서 농축시키고 그리고 그 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(2:1 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 A-040(49.1㎎, 35% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00190
A-044의 합성
Figure pct00191
A-041 [ MCLS1448 .155-3]. l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피페리딘-2-카르복실산(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl]-piperidine-2-carboxylic acid )의 합성.
2-메틸-1-프로판올(1㎖) 내의 Int -29(100㎎, 0.28mmol), 니페코틴산(nipecotic acid ; 54㎎, 0.42mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.84mmol)의 용액을 80℃에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 그 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20:1 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하고, 디클로로메탄/헥산 내에서 분쇄시켜 크림색상의 고체로서 A-041(36.5㎎, 29% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00192
A-044의 합성
Figure pct00193
A-045 [MCLS1448-154-4]. l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산메틸에스테르(l-[5-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester)의 합성.
2-메틸-1-프로판올(1㎖) 내의 Int -29(100㎎, 0.28mmol), 피롤리딘-2-카르복실산메틸에스테르(70㎎, 0.42mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.84mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응혼합물을 냉각시키고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 그 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(4:1 헥산/에틸아세테이트, 2:1 헥산/에틸아세테이트)로 2회 정제하여 A-045(44.7㎎, 35% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00194
A-044 [MCLS1448-162-1]. l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-카르복실산(l-[5-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl]-pyrrolidine-3-carboxylic acid)의 합성.
물(0.5㎖) 및 디클로로메탄(2㎖) 내의 Int -29(35㎎, 0.075mmol) 및 트리플루오로아세트산(85㎎, 0.75mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응혼합물을 80℃까지 3일 동안 가열시켰다. 그 반응혼합물을 디클로로메탄(2㎖) 및 물(1㎖)로 희석시키고, 분리하고, 그리고 그 수성부를 디클로로메탄(2㎖, 2회)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(40:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 A-044(30.7㎎, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00195
A-053의 합성
Figure pct00196
A-053 [ MCLS1448 -159-4]. l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2-일]- 아제티딘 -3-카르복실산(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl]-azetidine-3-carboxylic acid )의 합성.
2-메틸-1-프로판올(1㎖) 내의 Int -29(100㎎, 0.28mmol), 아제티딘-3-카르복실산(42㎎, 0.42mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.84mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응혼합물을 냉각시키고, 그 용매를 진공 하에서 제거하였다. 그 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(18: 헥산/에틸아세테이트)로 2회 정제하고,디에틸에테르/디클로로메탄과 함께 분쇄시키고, 그리고 실리카겔 제조 박층크로마토그래피(9:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 A-053(11.5㎎, 9.6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00197
A-049의 합성
Figure pct00198
A-049 [ MCLS1448 -180-1]. l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3-일메틸)-피리미딘-2-일]- 아제티딘 -2-카르복실산(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl]-azetidine-2-carboxylic acid )의 합성.
디메틸포름아미드(1㎖) 내의 아제티딘-2-카르복실산(azetidine-2-carboxylic acid ; 56㎎, 0.56mmol) 및 수소화나트륨(60중량% 분산물, 33㎎, 0.84mmol)의 혼합물을 가스 방출이 종료될 때까지 교반시켰다. 교반 2분 후에 Int -29(102㎎, 0.28mmol)를 첨가하고, 그리고 그 반응혼합물을 120℃에서 밤새도록 가열시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(15㎖)로 희석시키고, 그리고 에틸아세테이트(5㎖, 3회)로 추출하였다. 결합된 추출물들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 그 용매를 진공 하에서 제거하였다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(9:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 크림색 고체로서 A-049(65.3㎎, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00199
B-080의 제조
Figure pct00200
2- 요오도 -3- 메톡시 -6- 메틸 -피리딘(2- iodo -3- methoxy -6- methyl - pyridine ; I-95)의 합성. 아세톤(20㎖) 내의 2-요오도-6-메틸-피리딘-3-올(2-iodo-6-methyl-pyridin-3-ol ; 1.0 g, 4.25mmol) 및 K2CO3(1.18 g, 8.51mmol)에 요오드화메탄(MeI ; 0.91 g, 6.38mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 45℃에서 질소 하에서 20시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하여 엷은 황색 고체로서 1.04g(98%)의 I-95를 수득하였다.
3- 메톡시 -6- 메틸 -2-(3-니트로- 페닐 )-피리딘(3- methoxy -6- methyl -2-(3- nitro - phenyl )- pyridine ; I-113)의 합성. I-95(0.5g, 2.0mmol), 3-니트로페닐보론산(0.5g, 3.06mmol), 트리페닐포스파인(0.11g, 0.4mmol), K2CO3(0.83g, 6.0mmol) 및 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.045g, 0.2mmol)에 디메틸에테르(16㎖) 및 에탄올-물(1:1, 4㎖)들을 첨가하였다. 교반되는 반응혼합물을 통하여 5분간 아르곤 가스를 발포시켰다. 그 반응혼합물을 60℃에서 아르곤 하에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 그리고 물 및 디클로로메탄(각각 40㎖)을 첨가하였다. 그 유기층을 분리하고 그리고 그 수성층을 디클로로메탄(25㎖, 2회)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 1:1 디클로로메탄-헥산 및 후속하여 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 0.22g(44%)의 I-113을 수득하였다.
6- 브로모메틸 -3- 메톡시 -2-(3-니트로- 페닐 )-피리딘(6- bromomethyl -3- methoxy -2-(3-nitro-phenyl)-pyridine ; I-114)의 합성. 사염화탄소(CCl4 ; 10㎖) 내의 I-113(0.21g, 0.86mmol) 및 NBS(0.17g, 0.95mmol)에 벤조일퍼옥사이드(benzoylperoxide ; 0.02g, 0.08mmol)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 60℃에서 질소 하에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄과 헥산의 혼합물(1:1, 8㎖) 내에 용해시키고, 1:1 디클로로메탄:헥산 및 후속하여 디클로로메탄을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 0.15g(55%)의 I-114를 수득하였다.
6-(4- 플루오로 -벤질)-3- 메톡시 -2-(3-니트로- 페닐 )-피리딘(6-(4- fluoro - benzyl )-3- methoxy -2-(3- nitro - phenyl )- pyridine ; P-023)의 합성. I-114(0.05g, 0.15mmol), 4-플루오로페닐보론산(1)(0.032g, 0.23mmol), 트리페닐포스파인(0.004g, 0.015mmol), K3PO4(0.066g, 0.31mmol) 및 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.002g, 0.008mmol)에 디메틸에테르(1.8㎖) 및 에탄올-물(1:1, 0.6㎖)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 바이오테이지-60 마이크로웨이브 합성기(Biotage-60 Microwave Synthsizer)를 사용하여 160℃에서 5분간 교반시켰다. 그 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 1:1 디클로로메탄-헥산 및 후속하여 디클로로메탄을 이용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색의 점성 액체로서 0.024g(46%)의 P-023을 수득하였다.
Figure pct00201
6-(4- 플루오로 -벤질)-3- 메톡시 -2-(3-니트로- 페닐 )-피리딘 1-옥사이드(6-(4- Fluoro - benzyl )-3- methoxy -2-(3- nitro - phenyl )- pyridine 1- oxide ; B-080)의 합성. 디클로로메탄(10㎖) 내의 화합물 P-023(100㎎, 0.3mmole) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(101㎎, 0.45mmole)의 반응혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그 반응혼합물을 포화 NaHCO3(6㎖, 3회), 물(8㎖, 2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 그 잔사를 에테르(5㎖)/헥산(5㎖)으로 세척하여 66㎎의 생성물 B-080을 수득하였다.
Figure pct00202
B-081의 합성
Figure pct00203
l-[5-(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일메틸)-l-옥시-피리딘-2-일]-3-에틸-우레아(l-[5-(3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-ylmethyl)-l-oxy-pyridin-2-yl]-3-ethyl-urea ; P-397)의 합성. 디에틸에테르(5㎖) 내의 P-356(82.7㎎, 0.200mmol)의 용액을 실온에서 과초산(peracetic acid ; 32중량%, 0.06㎖, 0.300mmol)과 함께 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 농축시키고 그리고 그 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(19:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 P-397(27.6㎎, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00204
B-082의 합성
Figure pct00205
3-브로모-2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(3-bromo-2-fluoro-4-methoxy-benzaldehyde ; I-30)의 합성. 질소라인 및 교반막대를 구비하는 3-목의 250㎖ 둥근바닥플라스크 내에 2-브로모-l-플루오로-3-메톡시-벤젠(2-bromo-l-fluoro-3-methoxy-benzene ; I-29, 2.0 g, 9.75mmol) 및 디클로로메탄(48㎖)를 넣었다. 그 용액을 빙수조 내에서 15분간 냉각시키고 그리고 계속해서 사염화티타늄(titanium tetrachloride ; 5.02㎖, 45.8mmol) 및 디클로로메틸메틸에테르(1.32㎖, 14.6mmol)들을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온까지 가열되도록 그리고 2시간 반응되도록 허용하였다. 그 반응혼합물을 천천히 빙수(250㎖)에로 첨가하고 그리고 디클로로메탄(100㎖, 2회)으로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(75㎖), 물(75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 헥산(15㎖)과 함께 분쇄시켜 회백색의 고체로서 1.67g의 3-브로모-2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(I-30)를 74%의 수율로 수득하였다. 질량분석(MS)(ESI+): 233.2(M+).
(3-브로모-2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올((3-bromo-2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-methanol ; 1-31)의 합성. 교반막대를 구비하는 100㎖ 둥근바닥플라스크 내에 3-브로모-2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(3-bromo-2-fluoro-4-methoxy-benzaldehyde ; I-30, 1.67g, 7.17mmol), 메탄올(12㎖), 디클로로메탄(12㎖) 및 수소화붕소나트륨을 넣었다. 그 반응혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반되도록 허용하고, 물(10㎖) 및 1M 염산(5㎖)으로 퀀칭시키고, 그리고 디클로로메탄(30㎖, 2회)로 추출하였다. 그 유기부들을 결합시키고, 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 농축시켰다. 그 조물질을 헥산(15㎖)과 함께 분쇄시켜 백색 고체로서 955㎎(57%)의 (3-브로모-2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올((3-bromo-2-fluoro-4-methoxy-phenyl)-methanol ; I-31)을 수득하였다.
(3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-메탄올((3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-methanol ; I-32)의 합성. 100㎖ 둥근바닥플라스크 내로 (3-브로모-2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올(I-31, 1.04g, 4.0mmol), 3-클로로페닐보론산(0.76g, 4.8mmol), Pd(PPh3)4(0.45g, 0.41mmol), Na2CO3(6㎖, 2M 수용액), 톨루엔(32㎖) 및 에탄올(11㎖)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 질소로 탈기시키고, 계속해서 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 그 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기물들을 농축시키고 그리고 50% 에틸아세테이트/헥산으로 용리하는 SiO2 플러그를 통하여 여과하였다. 그 고체를 에테르와 함께 분쇄시키고 그리고 여과하였다. 그 여과액을 농축시키고 그리고 에테르와 함께 분쇄시키고 그리고 여과하였다. 그 필터케이크를 결합시키고 그리고 20% 아세톤/헥산으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-메탄올(I-32, 0.79 g, 67%)을 수득하였다.
3-브로모메틸-3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐(3-bromomethyl-3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl ; I-33)의 합성. 250㎖ 둥근바닥플라스크 내로 앞서 합성한 (3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐-3-일)-메탄올((3'-Chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl-3-yl)-methanol ; 1.21g, 4.54mmol), 디클로로메탄(20㎖), PPh3(1.19g, 4.54mmol)들을 첨가하고, 그리고 그 용액을 0℃까지 냉각시켰다. NBS(0.81g, 4.54mmol)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 그 유기물들을 물로 세척하고 그리고 농축시켰다. 그 잔사를 8% 에틸아세테이트/헥산으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 3-브로모메틸-3'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-비페닐(3-bromomethyl-3'-chloro-2-fluoro-6-methoxy-biphenyl ; I-33, 956㎎, 64%)을 수득하였다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-카르보니트릴(5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridine-2-carbonitrile ; I-238)의 합성. 250㎖ 둥근바닥플라스크 내로 3.0g의 5-브로모-피리딘-2-카르보니트릴(5-bromo-pyridine-2-carbonitrile ; 3.0g, 16.39mmol), 비스(피니아콜라토)디보론(bis(piniacolato)diboron ; 4.58g, 18.03mmol), 초산칼륨(KOAc ; 5.47g, 55.74mmol) 및 디메틸설폭사이드(100㎖)를 첨가하였다. 20분간 탈기시킨 후, PdCl2dppf-CH2Cl2(1.39g, 1.64mmol)을 첨가하고 그리고 그 용액을 24시간 동안 80℃에서 그리고 계속해서 실온에서 3일간 교반시켰다. 50㎖의 물을 첨가하고 그리고 그 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기물들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켰다. 짙은 색상의 잔사를 20% 아세톤/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 적색 고체를 수득하였다. 그 고체를 헥산과 함께 분쇄시켜 옅은 핑크색의 고체로서 1.72g(46%)의 I-238을 수득하였다.
[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2- 일메틸 ]- 카르밤산3차 -부틸에스테르([5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridin -2-ylmethyl]-carbamic acid tert - butyl ester ; P-355)의 합성. 20㎖ 바이알 내로 I-33(401㎎, 1.22mmol), I-238(336㎎, 1.46mmol), K2CO3(504㎎, 3.65mmol), 디메틸에테르(5㎖), 물(0.5㎖), 에탄올(0.5㎖)을 첨가하고 그리고 그 현탁액을 15분간 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)(Tetrakis(triphenylphosphine) palladium(O) ; 141㎎, 0.12mmol)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 물로 희석시키고, 그리고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기물들을 농축시키고 그리고 15 내지 20% 에틸아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 밝은-황색의 오일로서 P-355(64㎎, 15%)을 수득하였다.
Figure pct00206
C-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-일]- 메틸아민 (C-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridin -2- yl ]- me thylamine ; P-344)의 합성. 100㎖ 둥근바닥플라스크 내로 P-355(0.55g, 1.56mmol), 메탄올(20㎖), 농염산(0.65㎖, 7.79mmol) 및 10% Pd/C(100㎎)를 첨가하였다. 그 현탁액을 수소 풍선 하에서 18시간 동안 교반시키고, 계속해서 셀라이트를 통하여 여과하였다. 그 여과액을 농축시켰다. 그 고체에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 그리고 그 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄을 농축시키고 그리고 5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 P-344(89㎎, 16%)를 수득하였다.
Figure pct00207
C-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-일]- 메틸아민 (C-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridin -2- yl ]- methylamine ; P-344)의 합성. 100㎖ 둥근바닥플라스크 내로 P-355(0.55g, 1.56mmol), 메탄올(20㎖), 농염산(0.65㎖, 7.79mmol) 및 10% Pd/C(100㎎)를 첨가하였다. 그 현탁액을 수소 풍선 하에서 18시간 동안 교반시키고, 계속해서 셀라이트를 통하여 여과하였다. 그 여과액을 농축시켰다. 그 고체에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 그리고 그 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 디클로로메탄을 농축시키고 그리고 5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 P-344(89㎎, 16%)를 수득하였다.
Figure pct00208
l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2-일메틸]-3-에틸-우레아(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridin -2- ylmethyl ]-3-ethyl-urea ; P-372)의 합성. 8㎖ 바이알 내로 P-344(23㎎, 0.064mmol), 디클로로메탄(1.5㎖)을 첨가하고, 그리고 그 용액을 실온까지 냉각시켰다. 에틸이소시아네이트(8㎕, 0.097mmol)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시키고 계속해서 농축시켰다. 그 결과의 고체에 4.0M 염산/디옥산을 첨가하고 그리고 그 용액을 18시간 동안 실온에서 교반시키고 그리고 계속해서 농축시켰다. 수득되는 오일을 에테르로 처리하여 고체를 형성시키고, 이를 여과하여 백색 고체로서 P-372(15.1㎎, 50%)를 수득하였다.
Figure pct00209
l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-l- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 ]-3-에틸-우레아(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-l- oxy - pyridin -2-ylmethyl]-3-ethyl-urea ; B-082). 18㎖ 바이알 내로 P-372(66㎎, 0.15mmol), 디클로로메탄(4㎖)을 첨가하고, 그리고 그 용액을 0℃까지 냉각시켰다. mCPBA(69㎎, 0.31mmol)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 그 후 5㎖의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 그 층들을 분리하고 그리고 그 유기층을 각각 5㎖의 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 계속해서 그 잔사를 1N 수산화나트륨(5㎖, 2회), 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 그 생성물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 그리고 농축시켜 백색 고체로서 B-082(14.8㎎, 22%)를 수득하였다.
Figure pct00210
B-083의 합성
Figure pct00211
l-(2- 클로로 -에틸)-3-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2- 일메틸 ]-우레아(l-(2- Chloro - ethyl )-3-[5-(3'- chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmet hyl)-pyridin-2-ylmethyl]-urea ; I-239)의 합성. 8㎖ 바이알 내로 P-344(63㎎, 0.177mmol), 디클로로메탄(2㎖)을 첨가하고, 그리고 그 반응혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 클로로에틸이소시아네이트(19㎎, 0.177mmol)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 그리고 계속해서 농축시켜 I-239를 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-피리딘-2- 일메틸 ]-이미다졸리딘-2-온(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )- pyridin -2- ylmethyl ]-imidazolidin-2-one ; P-374)의 합성. 8㎖ 바이알 내로 I-239(82㎎, 0.177mmol), 테트라하이드로퓨란(2㎖)을 첨가하고, 그리고 그 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(8㎎, 0.212mmol)을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 3일간 교반시켰다. 별도의 4㎎의 수소화나트륨을 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 그리고 그 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기물들을 농축시키고 그리고 25 내지 50% 아세톤/디클로로메탄으로 용리시키는 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 P-374(35㎎, 47%, 2단계들)를 수득하였다.
Figure pct00212
l-[5-(3'- 클로로 -2- 플루오로 -6- 메톡시 -비페닐-3- 일메틸 )-l- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2-온(l-[5-(3'- Chloro -2- fluoro -6- methoxy - biphenyl -3- ylmethyl )-l- oxy - pyridin -2- ylmethyl ]-imidazolidin-2-one ; B-083). 18㎖ 바이알 내로 P-374(62㎎, 0.15mmol), 디클로로메탄(4㎖)을 첨가하고, 그리고 그 용액을 0℃까지 냉각시켰다. mCPBA(82㎎, 0.36mmol)를 첨가하고 그리고 그 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 그 후 5㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 그 층들을 분리하고 그리고 그 수성층을 디클로로메탄(3㎖, 2회)로 추출하였다. 그 유기물들을 결합시키고 그리고 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하고, 그리고 계속해서 농축시켰다. 그 잔사를 5㎖의 에틸아세테이트로 취하고 그리고 이를 5㎖의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체로 농축시켰다. 그 잔사를 에테르와 함께 분쇄시켜 백색 고체로서 B-083(23.5㎎, 35%)를 수득하였다.
Figure pct00213
B-084의 합성
Figure pct00214
3-[5-(4- 플루오로 -벤질)-2- 메톡시 - 페닐 ]-피리딘(3-[5-(4- Fluoro - benzyl )-2-methoxy-phenyl]-pyridine ; P-474)의 합성.
디메틸포름아미드(5㎖) 내의 I-168(158㎎, 0.53mmol), 3-피리딘보론산(61.5㎎, 0.50mmol), 팔라듐(0)비스(디벤질리덴아세톤(palladium(0)bis(dibenzylideneacetone ; 14.4㎎, 0.025mmol) 및 트리페닐포스파인(13.1㎎, 0.050mmol)의 현탁액 및 1M 탄산나트륨 수용액(1.5㎖, 1.5mmol)을 85℃까지 교반하면서 밤새도록 가열시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하고 그리고 그 잔사를 에틸아세테이트(15㎖) 내에 현탁시켰다. 그 유기 현탁액을 물(15㎖, 3회) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 조물질을 수득하였다. 그 잔사를 실리카겔 제조 박층크로마토그래피로 정제하여 69.1㎎(47%)의 P-474를 수득하였다.
3-[5-(4- 플루오로 -벤질)-2- 메톡시 - 페닐 ]-피리딘 1-옥사이드(3-[5-(4- Fluoro - benzyl )-2- methoxy - phenyl ]- pyridine 1- oxide ; B-084)의 합성. 바이알을 P-474(60㎎, 0.20mmol), 메틸루테늄옥사이드(methyl ruthenium oxide ; 2.5㎎, 0.010mmol), 30% 과산화수소수(30% aqueous hydrogen peroxide ; 0.5㎖) 및 디클로로메탄(1.0㎖)으로 채웠다. 그 반응혼합물을 실온에서 3일간 교반되도록 허용하였다. 그 이상의 혼합물을 촉매량(catalytic amount)의 이산화망간(manganese dioxide ; 1.7㎎, 0.02mmol)로 처리하고 그리고 산소 방출이 종결될 때까지(1시간) 주의깊게 교반시켰다. 그 상들을 분리하고, 그 수성상을 디클로로메탄(1㎖, 2회) 내로 추출하고, 그 유기층들을 결합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 진공 하에서 용매를 제거하여 20.9㎎의 B-084를 34% 수율로 수득하였다.
Figure pct00215
Figure pct00216
하기의 화합물들을 앞서 기술한 것들과 유사한 방법들에 의하여 제조하였다.
양성자 핵자기공명 분광분석 데이터의 표(Table of 1HNMR data):
Figure pct00217

Claims (44)

  1. 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이들의 염:
    Figure pct00218

    여기에서, R1은 3 또는 그 이하의 환(rings)들의 선택적으로(optionally) 치환된 카르보사이클(carbocycle) 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클(heterocycle)이고;
    R1a는 (a)
    Figure pct00219

    들로부터 선택되는 잔기, 여기에서, R40은 H, 할로겐, OH, NH2 및 CH3로부터 선택되는 것이고; (b) 3 또는 그 이하의 치환된 헤테로사이클 또는 3 또는 그 이하의 치환된 카르보사이클; 및 (c) 그 자체가 다른 치환체를 수반하는 헤테로사이클로 치환된 헤테로사이클;들로부터 선택되는 것이고,
    여기에서, 상기 헤테로사이클 또는 카르보사이클 상의 치환체들은 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬카르보닐아미노, 카르복시알킬, 카르복시알콕시, 카르복실알킬티오, 카르복실알킬아미노카르보닐아미노, 구아니디노, 아미노산의 잔기 및 N-메틸화 아미노산의 잔기들로부터 선택되는 것이고;
    R2는 2 또는 그 이하의 환들의 선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고;
    R3은 H, -C(=O)NH2, -(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-R30, -(C2-C6)알킬-R31 및 메틸로 치환된 포화 4원(4-membered) 또는 5원헤테로사이클(5-membered heterocycle)로부터 선택되는 것이고;
    R30은 -C(=O)NH2 및 메틸로 선택적으로 치환된 4원 또는 5원헤테로사이클로부터 선택되는 것이고;
    R31은 (C1-C4)알콕시, 아미노, 히드록시, (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택되는 것이고;
    R4는 H 및 F로부터 선택되는 것이고;
    R6은 H, (C1-C6)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 것이고;
    X는 N, N→O 또는 C-R5이고;
    R5는 H, 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, CF3, CN, NH2, CH2OH, CH2NH2 및 C≡CH로부터 선택되는 것이고; 그리고
    M은 직접결합(direct bond),
    Figure pct00220

    Figure pct00221

    들로부터 선택되는 것이고;
    Figure pct00222

    은 메틸로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원환이고; n은 0, 1 또는 2이고; 그리고 R20, R21 및 R22들은 매 경우에서 H 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 것임.
  2. X가 N 또는 N→O임을 특징으로 하는 청구항 제 1 항의 화학식 Ia 또는 Ic의 화합물 또는 염.
  3. X가 CR5임을 특징으로 하는 청구항 제 1 항의 화학식 Ia 또는 Ic의 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 직접결합,
    Figure pct00223

    Figure pct00224

    들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R1a가 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R1a가 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔, 몰포린(morpholine), 티아졸, 피리딘, 피리딘 N-옥사이드, 피리미딘, 티엔(thiene), 퓨란(furan), 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 이소옥사졸, 디옥산, 아제티딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 피리다진, 아제핀, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 퓨린, 이미다졸로피리딘, 피라진, 티아졸리딘, 이소티아졸, 1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄, 퀴누클리딘(quinuclidine), 이소티아졸리딘(isothiazolidine), 벤즈이미다졸, 티아디아졸, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사디아졸(benzoxadiazole), 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 벤조티엔(benzothiene), 티아몰포린(thiamorpholine), 티아몰포린설폭사이드(thiamorpholine sulfoxide), 티아몰포린설폰(thiamorpholine sulfone), 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 이소인돌, 피롤로피리딘(pyrrolopyridine), 트리아졸로피리딘(triazolopyridine) 및 이들의 디히드로 및 테트라히드로 동질체들(dihydro and tetrahydro congeners)로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로사이클임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1 및 R1a가 피라졸, 벤조디옥솔, 몰포린, 티아졸, 피리딘, 피리딘 N-옥사이드, 피리미딘, 티엔, 옥사졸리딘, 이소옥사졸, 아제티딘, 피페라진, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 이미다졸로피리딘, 피라진, 1,2-티아진-1,1-디옥사이드, 벤즈이미다졸, 티아디아졸, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 이소인돌, 피롤로피리딘, 트리아졸로피리딘 및 이들의 디히드로 및 테트라히드로 동질체들로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로사이클임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 할로알킬, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 카르보닐, 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 옥사알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐아미노, 카르복시알킬, 카르복시알콕시, 카르복시알킬티오, 알콕시카르보닐아미노알킬, 카르복시알킬카르보닐아미노, 카르복사미도(carboxamido), 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 알킬(히드록시알킬)아미노, 헤테로사이클리알콕시(heterocyclylalkoxy), 머캅토(mercapto), 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아실아미노, 아미디노, 아릴, 벤질, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 헤테로사이클릴알킬, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 옥사알킬, 아미노설포닐, 트리틸(trityl), 아미디노, 구아니디노(guanidino), 우레이도, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)NH-헤테로사이클릴, -알킬-NHC(=O)N(알킬)2, 헤테로사이클릴알킬카르보닐아미노(heterocyclylalkylcarbonylamino), 벤질옥시페닐, 벤질옥시, 아미노산들의 잔기들, 아미노산 아미드류(amino acid amides), 아미노산들의 보호된 잔기들, 아미노산 아미드류의 보호된 잔기들, N-메틸화 아미노산들 및 N-메틸화 아미노산 아미드류들로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00225

    Figure pct00226

    들로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  10. 제 6 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 할로알킬, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 카르보닐, 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 옥사알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬, 카르복시알킬, 카르복시알콕시, 카르복시알킬티오, 카르복시알킬카르보닐아미노, 카르복사미도, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 알킬(히드록시알킬)아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아실아미노, 아미디노, 아릴, 벤질, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 옥사알킬, 아미노설포닐, 트리틸, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, -NHC(=O)NH알킬, -NHC(=O)NH헤테로사이클릴, -알킬-NHC(=O)N(알킬)2, 헤테로사이클릴알킬카르보닐아미노, 벤질옥시페닐, 벤질옥시, 아미노산들의 잔기들, 아미노산 아미드류, 아미노산들의 보호된 잔기들, 아미노산 아미드류의 보호된 잔기들, N-메틸화 아미노산들 및 N-메틸화 아미노산 아미드류들로부터 선택되는 치환체로 치환된 헤테로사이클임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  11. 제 6 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00227

    Figure pct00228

    들로부터 선택되는 치환체로 치환된 헤테로사이클임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  12. R1a가 3 또는 그 이하의 환들의 치환된 헤테로사이클; 치환된 모노시클릭 헤테로사이클(monocyclic heterocycle)에 부착되는 모노시클릭 헤테로사이클; 및
    3 또는 그 이하의 환들의 치환된 카르보사이클;들로부터 선택되며,
    여기에서 상기 헤테로사이클 또는 카르보사이클 상의 치환체들이
    Figure pct00229

    및 5-테트라졸릴들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 청구항 제 1 항의 화학식 Ia의 화합물 또는 염.
  13. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 모노시클릭 불포화 헤테로사이클, 비치환의 비시클릭 불포화 헤테로사이클(unsubstituted bicyclic unsaturated heterocycle) 및 불소-치환된 비시클릭 불포화 헤테로사이클들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R2가 선택적으로 치환된 페닐, 인돌, 벤조디옥솔, 벤즈옥사디아졸, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 옥사디아졸, 피라졸, 피리딘 및 피리딘 N-옥사이드들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R2가 메타-치환된(meta-substituted) 페닐, 인돌, 벤조디옥솔, 2,2-디플루오로벤조디옥솔, 벤조옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 5-(피리딘-4-일)[1,2,4]옥사디아졸(5-(pyridin-4-yl)[1,2,4]oxadiazole), 5-(피리딘-4-일)[1,3,4]옥사디아졸(5-(pyridin-4-yl)[1,3,4]oxadiazole), 벤조디옥산, 4-클로로피라졸, 4-(피리딘-4-일)피라졸, 6-클로로피리딘, 3-(트리플루오로메틸)피라졸 및 피리딘 N-옥사이드들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐:
    Figure pct00230

    이며,
    여기에서, R7이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(-CONH2), (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아실, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로사이클릴, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시들로부터 선택되는 것이고; 그리고
    R8 및 R13들이 독립적으로 H 및 F로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R8 및 R13들이 수소이고, 그리고 R7이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 메틸티오, 메탄설피닐, 메탄설포닐, 메탄설폰아미도, 아미노, 메톡시메틸, 히드록시에틸 및 몰포리닐들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  18. R1이 선택적으로 치환된 페닐류; 티아졸, 티아디아졸, 피라졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 이미다졸, 티오펜, 테트라졸 및 옥사졸들로부터 선택되는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴류; 피리딘, 피리미딘, 피리다지논, 피리미디논, 피리디논, 피라진 및 디아진들로부터 선택되는 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴류; 테트라히드로티오펜, 피페라진, 옥사졸리디논, 이미다졸리디논, 몰포린, 피페리딘, 피롤리디논, 피롤리딘디온, 피롤리딘, 피페리디논, 피페리딘디온 및 트리옥사-비시클로[2.2.2]옥탄들로부터 선택되는 선택적으로 치환된 5원 및 6원의 비아릴 헤테로사이클류; 및
    벤즈옥사졸론, 인돌, 이소인돌린디온, 2H-피롤로피리딘디온, 퓨린, 인돌린디온, 트리아졸로피리디논, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사디아졸, 퀴놀린 및 퀴놀론들로부터 선택되는 선택적으로 치환된 융합된 바이사이클류(optionally substituted fused bicycles);들로부터 선택되는 것이고; 여기에서, 상기 치환체들이 수소, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(-CONH2), (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 시아노, 카르보닐(옥소), 아실, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 설폭시드, 설폰, 설포네이트, 설폰이미드, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 포밀아미노(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬아미노, -(CH2)p-NR12CO-(CH2)q-NR9R10, -NHSO2R11, -OCH2CH2NR9R10, -NHSO2NR9R10, -SO2NR9R10, -(CH2)p-NHCOR9, OCONR9R10 및 NR12COOR11들로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    R3이 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2 및 -CH2F들로부터 선택되는 것이고;
    R5가 H, -F, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, -NH2 및 -C≡CH들로부터 선택되는 것이고;
    R2가
    (a) 페닐 및 R7이 H, 할로겐, 니트로, 아세틸, 히드록시에틸, -NH2, -SCH3, 메톡시카르보닐, -SOCH3, -SO2CH3, -OCH3, -OCF3, -CN, -CF3, -CH2OCH3 ; 또는
    (b) 벤즈옥사디아졸, 벤조디옥솔, 2,2-디플루오로벤조디옥솔, 벤즈옥사디아졸, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 옥사디아졸, 피라졸, 피리딘 및 피리딘 N-옥사이드이고;
    R9가 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르복시(C1-C6)알킬들로부터 선택되는 것이고;
    R10이 H, (C1-C6)알킬 또는 이들을 함께 포함하거나, 또는
    R9 및 R10이 함께 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    p는 0 또는 1이고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    R11은 선형의 (C1-C6)알킬이고,
    R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 2개의 인접하는 치환체들이 함께 선택적으로 치환된 융합된 헤테로사이클릭환을 형성하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항의 화학식 Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 염.
  19. R1a가 치환된 페닐; 티아졸, 티아디아졸, 피라졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸, 티오펜, 테트라졸 및 옥사졸들로부터 선택되는 치환된 5원 헤테로아릴류; 피리딘, 피리미딘, 피리다지논, 피리미디논, 피리디논, 피라진 및 디아진들로부터 선택되는 치환된 6원 헤테로아릴류; 테트라히드로티오펜, 피페라진, 옥사졸리디논, 이미다졸리디논, 몰포린, 피페리딘, 피롤리디논, 피롤리딘디온, 피롤리딘, 피페리디논, 피페리딘디온 및 트리옥사-비시클로[2.2.2]옥탄들로부터 선택되는 치환된 5원 및 6원 비-아릴의 헤테로사이클류; 벤즈옥사졸론, 인돌, 이소인돌린디온, 2H-피롤로피리딘디온, 퓨린, 인돌린디온, 트리아졸로피리디논, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사디아졸, 퀴놀린 및 퀴놀론들로부터 선택되는 치환된 융합된 바이사이클류 및 아제티디닐피리미딘, 피롤리디닐피리미딘, 피페리디닐피리미딘, 아제티디닐피리딘, 피롤리디닐피리딘 및 피페리디닐피리딘들로부터 선택되는 치환된 헤테로시클릴헤테로사이클류들로부터 선택되는 치환된 융합된 바이사이클류;들로부터 선택되는 것이고;
    여기에서 상기 치환체들이
    Figure pct00231

    및 5-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    R3이 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2 및 -CH2F들로부터 선택되는 것이고;
    R5가 H, -F, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, -NH2 및 -C≡CH들로부터 선택되는 것이고;
    R2가
    (a) 페닐 및 R7이 H, 할로겐, 니트로, 아세틸, 히드록시에틸, -NH2, -SCH3, 메톡시카르보닐, -SOCH3, -SO2CH3, -OCH3, -OCF3, -CN, -CF3, -CH2OCH3 ; 또는
    (b) 벤즈옥사디아졸, 벤조디옥솔, 2,2-디플루오로벤조디옥솔, 벤즈옥사디아졸, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 옥사디아졸, 피라졸, 피리딘 및 피리딘 N-옥사이드이고;
    R9가 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르복시(C1-C6)알킬들로부터 선택되는 것이고;
    R10이 H, (C1-C6)알킬 또는 이들을 함께 포함하거나, 또는
    R9 및 R10이 함께 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    p는 0 또는 1이고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    R11은 선형의 (C1-C6)알킬이고,
    R12는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 2개의 인접하는 치환체들이 함께 선택적으로 치환된 융합된 헤테로사이클릭환을 형성하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항의 화학식 Ia의 화합물 또는 염.
  20. R1b가 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4 내지 7원 비-아릴 헤테로사이클 또는 융합된 바이사이클이고;
    R14가
    Figure pct00232

    5-테트라졸릴 및 앞서의 임의의 것으로 치환된 모노시클릭 헤테로사이클들로부터 선택되는 것이고;
    R27이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(-CONH2), (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아실, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시들로부터 선택되는 것이고;
    R28이 H 및 F로부터 선택되는 것이거나, 또는
    R27이 R28과 함께 5원환을 형성하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항의 하기 화학식
    Figure pct00233

    의 화합물 또는 염.
  21. R1c가 페닐, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 4 내지 7원 비-아릴 헤테로사이클 또는 융합된 바이사이클이고;
    R14가
    Figure pct00234

    Figure pct00235

    3'-니트로-6-메톡시비페닐-3-일메틸, 테트라히드로이미다졸-2-온-1-일, 3-메틸테트라히드로이미다졸-2-온-1-일, 피라졸-1-일,
    Figure pct00236

    들로부터 선택되는 것이고;
    R15가 H, NO2, OH, NH2 및-NHSO2NH2로부터 선택되는 것이거나; 또는
    R15가 R14와 함께 메틸렌디옥시(methylene dioxy)를 형성하거나;
    R27이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(-CONH2), (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아실, 히드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디[(C1-C6)알킬]아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설폰아미도, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로시클릴, 페녹시, 벤질옥시 및 헤테로아릴옥시들로부터 선택되는 것이고;
    R28이 H 및 F로부터 선택되는 것이거나, 또는
    R27이 R28과 함께 5원환을 형성하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항의 화학식
    Figure pct00237

    의 화합물 또는 염.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    R27및 R28은 R27및 R28로 부터 형성된 잔기가 이들이 결합되어 있는 페닐과 함께
    Figure pct00238

    로부터 선택되도록 3- 및 4- 위치에서의 융합된 복소환을 나타내는 것인 화합물 또는 염.
  23. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    R27이 할로겐, 니트로, 아세틸, 히드록시에틸, 아미노, 메틸티오, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 메톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 1,3,4-티아디아졸-2-일들로부터 선택되는 것이거나 또는 R7 및 R8들과 함께 메틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R1b 또는 R1c가 벤젠환, 트리아졸, 피리딘 또는 피리딘-N-옥사이드, 피라졸, 테트라히드로티오펜, 이미다졸, 피리미딘, 티아디아졸 및 이미다조피리딘들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  25. 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5가 플루오로, H, CN 또는 OH임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  26. 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸 또는 플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  27. R3a가 메틸, 불소화 메틸 또는 HSO3이고,
    Y가CH, CF 또는 N→O이고;
    R27a가 할로겐, 시아노, 아세틸, 메틸티오, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 것이고; 그리고
    R16이 -NR17C(=O)NR18R19 및
    Figure pct00239
    들로부터 선택되는 것이고;
    여기에서,
    Figure pct00240
    이 그의 질소를 통하여 부착되는 4 내지 7원환 헤테로사이클이고;
    R17 및 R18들이 H, (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬들로부터 독립적으로 선택되는 것이고;
    R19가 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, -[(C1-C6)알킬]COOH 및 -[(C1-C6)알킬]COO(C1-C6)알킬들로부터 선택되는 것이고; 그리고
    R20이 카르복실산, 카르복사미드, 카르복실에스테르, 1차알코올, 2차알코올 또는 3차알코올 및 1차아민, 2차아민 또는 3차아민들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 청구항 제 1 항의 화학식
    Figure pct00241

    의 화합물 또는 염.
  28. 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 염이 약제학적으로 허용가능한 염임을 특징으로 하는 화합물의 염.
  29. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. (a) 약제학적으로 허용가능한 담체;
    (b) 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (c) 콜린에스테라제 저해제들(cholinesterase inhibitors), NMDA 길항제들, 칼파인 저해제들(calpain inhibitors) 및 항산화제들로부터 선택되는 제2약제(second agent)
    를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 제2약제가 타크린(tacrine), 휴페르진(huperzine), 도네페질(donepezil), 라니세민(lanicemine), 라메세마이드(remacemide), 네라멕산(neramexane), 메만틴(memantine), 비타민 E 및 코엔자임 QlO들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  32. 포유동물에 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 말초 포스포디에스테라제-4(peripheral phosphodiesterase-4)에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 질병 또는 상태가 뇌졸증(stroke), 심근경색(myocardial infarct) 및 심혈관 염증상태(cardiovascular inflammatory conditions)들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서,
    상기 질병 또는 상태가 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 32 항에 있어서,
    상기 질병 또는 상태가 천식(asthma) 및 만성폐색성폐질환(COPD)들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  36. 포유동물에 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 골손실의 치료 또는 방지하는 방법.
  37. 포유동물에 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 방광염(bladder inflammation), 방광 과민성(bladder overactivity) 및 방광염으로부터 야기되는 통증을 치료하는 방법.
  38. 치료가 요구되는 대상체에서의 말초 포스포디에스테라제-4의 저해에 응답하는 장애의 치료, 방지 또는 개선을 위한 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 장애가 뇌졸증, 심근경색 및 심혈관 염증상태들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 용도.
  40. 제 38 항에 있어서,
    상기 장애가 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 제 38 항에 있어서,
    상기 장애가 천식 및 만성폐색성폐질환들로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 용도.
  42. 골손실의 치료 또는 방지를 위한 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  43. 방광염, 방광 과민성 및 방광염으로부터 야기되는 통증을 치료, 방지 또는 개선하기 위한 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  44. 뇌졸증, 심근경색 및 심혈관 염증상태, 암, 천식, 만성폐색성폐질환, 골손실, 방광염, 방광 과민성 또는 방광염으로부터 야기되는 통증의 치료, 방지 또는 개선을 위한 약물의 제조를 위한 청구항 제 1 항 내지 제 3 항들 중의 어느 한 항의 화합물 또는 염의 용도.

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